KR20130113348A - 미립자 코팅 제제 - Google Patents

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KR20130113348A
KR20130113348A KR1020127033960A KR20127033960A KR20130113348A KR 20130113348 A KR20130113348 A KR 20130113348A KR 1020127033960 A KR1020127033960 A KR 1020127033960A KR 20127033960 A KR20127033960 A KR 20127033960A KR 20130113348 A KR20130113348 A KR 20130113348A
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가즈히로 나카무라
뎃페이 오가와
도모야 아쿠타가와
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 유효 성분으로 하는 구강 내 속붕성 정제에 있어서, 구강 내나 인두에서의 자극감을 실질적으로 느끼지 않고, 또한 고온·고습도 조건하에서의 보존에 의해서도 양호한 용출성이나 구강 내 붕괴성이 유지되는 제제를 제공한다.
2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 함유하는 핵 입자가 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 층으로 피복되고, 추가로 40 ℃／75 ％ RH 개전 조건하에서 2 주간 보존한 후의 일본 약국방 패들법 매분 50 회전 (시험액 : pH 6.0 McIlvaine 완충액) 으로 평가한 용출 시험에 있어서의 10 분 후의 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 용출률이 70 ％ 이상인 수용성 당류를 함유하는 층으로 오버코트된 입자를 함유하여 이루어지는 구강 내 속붕성 정제.

Description

미립자 코팅 제제{PARTICLE COATING PREPARATION}
본 발명은 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산 (이하, 「화합물 I」라고 표기하는 경우가 있다) 을 유효 성분으로 하는 구강 내 속붕성 정제로서, 구강 내나 인두에서의 자극감을 실질적으로 느끼지 않고, 또한 고온·고습도 조건하에서의 보존에 의해서도 양호한 용출성이 유지되는 제제에 관한 것이다. 구체적으로는, 화합물 I 을 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 층으로 피복한 입자를, 추가로 수용성 당류로 오버코트한 입자를 함유하는 구강 내 속붕성 정제에 관한 것이다.
구강 내 속붕성 (速崩性) 정제는 구강 내에서 신속하게 붕괴되므로, 약물의 복용 용이성을 개선하여 환자의 컴플라이언스를 높이는 제형으로서 주목을 끌고 있으며, 다양한 구강 내 속붕성 정제가 알려져 있다. 구강 내에서의 신속한 붕괴는 약물 유래의 쓴 맛 등, 미각 면에서는 마이너스로 작용하므로, 쓴 맛 등의 마스킹이 자주 과제가 된다. 구강 내 속붕성 정제에 있어서의 구강 내에서의 쓴 맛 등의 마스킹 기술은 여러 가지 알려져 있으며, 예를 들어 멘톨과 감미제를 조합하여 배합하는 방법 (특허문헌 1), 정유와 고감미도 감미제를 조합하여 배합하는 방법 (특허문헌 2), 락트산칼슘을 마스킹제로서 배합하는 방법 (특허문헌 3) 등이 있다. 또, 서방성 고분자, 위용성 (胃溶性) 고분자나 장용성 (腸溶性) 고분자를 이용하여, 약물 자신 또는 약물을 함유하는 과립에 코팅하는 방법 등도 있다 (특허문헌 4).
한편, 화합물 I 은 구강 내 속붕성 정제로 했을 경우, 구강 혹은 인두에 화합물 I 에서 유래하는 독특한 자극감이 남을 염려가 있다. 그런데, 화합물 I 에 상기의 쓴 맛 등 마스킹 기술을 적용했을 경우, 특허문헌 1 ∼ 3 과 같은 감미제, 혹은 락트산칼슘 등의 마스킹제를 배합하는 방법에서는 마스킹이 불충분하였다. 또, 특허문헌 4 의 서방성 고분자나 위용성 고분자를 코팅하는 방법에서는 코팅량을 증대시킴으로써 약물의 자극을 충분히 마스킹할 수 있지만, 제제로부터의 화합물 I 의 용출이 극단적으로 억제되어, 약효에 대한 영향이 염려되었다.
또, 장용성 고분자를 코팅하는 방법 (특허문헌 5) 에서는, 양호한 마스킹성을 나타내고, 제제로부터의 화합물 I 의 용출에 대한 영향도 관찰되지 않았지만, 보존 후, 특히 고온·고습도 조건하에서 보존하면, 제제로부터의 화합물 I 의 용출성 불량, 또는 구강 내에서의 제제의 붕괴성 불량의 문제가 있는 것을 알 수 있었다.
또한, 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 장용성 고분자로 피복한 입자를, 추가로 수용성 당 알코올로 피복하는 기술이 특허문헌 6 에 개시되어 있는데, 유효 성분이 산에 불안정한 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 염으로 한정되고, 또한 수용성 당 알코올 피복의 효과는 구강 내 속붕성 정제의 경도의 향상이다.
일본 공개특허공보 2000-159691호 일본 공개특허공보 2001-072578호 일본 공개특허공보 2008-094837호 일본 공개특허공보 2005-060309호 일본 공개특허공보 2005-023058호 일본 공개특허공보 2000-281564호
본 발명의 목적은, 화합물 I 을 유효 성분으로 하는 구강 내 속붕성 정제에 있어서, 구강 내나 인두에서의 자극감을 실질적으로 느끼지 않고, 또한 고온·고습도 조건하에서의 보존에 의해서도 양호한 용출성이나 구강 내 속붕성이 유지되는 제제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 감안하여, 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 화합물 I 을 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 성분으로 피복한 입자를, 추가로 수용성 당류로 오버코트한 입자를 함유하는 제제로 함으로써, 화합물 I 을 유효 성분으로 하는 구강 내 속붕성 정제에 있어서, 구강 내나 인두에서의 자극감을 실질적으로 느끼지 않고, 또한 고온·고습도 조건하에서의 보존에 의해서도 양호한 용출성이나 구강 내 붕괴성이 유지되는 것을 알아내었다.
즉, 본 발명은 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 함유하는 핵 입자가 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 층으로 피복되고, 추가로 수용성 당류를 함유하는 층으로 오버코트된 입자를 함유하여 이루어지는 구강 내 속붕성 정제이다.
본 발명에 의하면, 구강 내나 인두에서의 자극감을 실질적으로 느끼지 않고, 또한 고온·고습도 조건하에서의 보존에 의해서도 양호한 용출성이나 구강 내 속붕성이 유지되는, 화합물 I 을 유효 성분으로 하는 복용성이 우수한 구강 내 속붕성 정제가 제공된다.
도 1 은 비교예 1 의 정제의 초기값 및 40 ℃／75 ％ RH 개전 (開栓) 보존 후의 용출성을 나타내는 도면이다.
도 2 는 실시예 1 의 정제의 초기값 및 40 ℃／75 ％ RH 개전 보존 후의 용출성을 나타내는 도면이다.
도 3 은 실시예 2 의 정제의 초기값 및 40 ℃／75 ％ RH 개전 보존 후의 용출성을 나타내는 도면이다.
도 4 는 참고예의 정제의 초기값 및 40 ℃／75 ％ RH 개전 보존 후의 용출성을 나타내는 도면이다.
본 발명은, 화합물 I 을 함유하는 핵 입자가 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 층으로 피복되고, 추가로 수용성 당류를 함유하는 층으로 오버코트된 입자를 함유하여 이루어지는 구강 내 속붕성 정제이다.
본 발명에 있어서 구강 내 속붕성 정제란, 구강 내의 타액으로만, 또는 소량의 물의 섭취로 60 초 이내, 바람직하게는 30 초 이내에 구강 내에서 붕괴되어 복용할 수 있는 정제를 의미한다. 무엇보다 구강 내 속붕성이 목적에 비추어 충분하면 되고, 이 절대값에 구애될 필요는 없다.
본 발명의 구강 내 속붕성 정제는, 실용적인 경도로서, 바람직하게는 29 N 이상, 더욱 바람직하게는 49 N 이상이다.
본 발명 정제의 바람직한 용출성은 pH 6.0 의 McIlvaine 완충액을 사용하고, 일본 약국방 패들법 매분 50 회전으로 평가한 60 분 후의 용출률이 80 ％ 이상이다. 이것보다 낮으면, 약효가 보증되어 있는 화합물 I 의 제제와의 용출성에 있어서의 동등성을 취할 수 없게 되어, 약효에 대한 영향이 염려된다.
본 발명의 구강 내 속붕성 정제는 화합물 I 을 함유하는 핵 입자가 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 피복층으로 피복되고, 추가로 수용성 당류로 오버코트되어 이루어지는 입자 (이하, 이 입자를 「화합물 I 함유 입자」라고 표기하는 경우가 있다) 를 함유한다.
바람직한 화합물 I 의 함량은 정제 전체에 대하여 5 ∼ 25 중량％ 이다. 구체적으로는, 예를 들어, 화합물 I 을 10 ㎎ 또는 20 ㎎ 함유하는 125 ㎎ 의 정제, 화합물 I 을 40 ㎎ 함유하는 250 ㎎ 의 정제를 들 수 있다. 함량이 이것보다 많으면, 마스킹성이나 구강 내 속붕성이 불량해지고, 또한 제조성이나 안정성이 악화되는 경우가 있다.
본 발명에 있어서의 핵 입자는, 화합물 I 외에, 경질 무수 규산, 탤크, 또는 스테아르산 또는 그 금속염 등의 유동화제를 함유하고 있어도 된다.
본 발명에 있어서의 핵 입자의 입경은 화합물 I 의 입경이나 유동화제의 유무나 종류 등에 따라 영향을 받지만, 레이저 회절법으로 측정했을 경우의 메디안 직경으로서, 통상적으로 1 ∼ 50 ㎛ 이고, 바람직하게는 3 ∼ 30 ㎛ 이다.
본 발명에 있어서의 핵 입자는 메타크릴산 코폴리머를 주성분으로 하는 층으로 피복된다. 메타크릴산 코폴리머로는 특별히 한정되지 않지만, 메타크릴산 코폴리머 LD (예를 들어, 상품명 : 유드라짓 L30D55, 에보닉사 제조), 메타크릴산 코폴리머 L (예를 들어, 상품명 : 유드라짓 L100, 에보닉사 제조), 메타크릴산 코폴리머 S (예를 들어, 상품명 : 유드라짓 S100, 에보닉사 제조) 등을 들 수 있다. 메타크릴산 코폴리머와 동일한 장용성 고분자인 아미노알킬메타크릴산 코폴리머나 메타크릴산에스테르 코폴리머는, 화합물 I 에 적용하면, 용출성이나 구강 내 속붕성이 불량해지기 때문에 바람직하지 않고, 또 동일한 정도의 마스킹성에 필요한 양이 많아져서 바람직하지 않다. 쓴 맛 등 마스킹을 위해서 종래 사용되고 있는 에틸셀룰로오스에서는, 화합물 I 에 적용하면 용출성이나 구강 내 속붕성이 불량해져 버려 바람직하지 않다.
바람직한 메타크릴산 코폴리머의 함량은 피복층에 대하여 50 ∼ 99 중량％, 특히 바람직하게는 80 ∼ 95 중량％ 이다.
메타크릴산 코폴리머를 함유하는 피복층에는, 장용성 제제의 피복제나 쓴 맛 마스킹의 피복제로 통상적으로 첨가되는 첨가물을 함유할 수 있다. 구체적으로는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸 등의 가소제, 탤크, 스테아르산 또는 그 금속염 등의 부착 방지제, 폴리소르베이트 80, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 등의 투수 (透水) 성 제어제를 들 수 있다. 가소제의 첨가량은 그 종류에 따라서도 다르지만, 피복층 전체에 대하여, 통상적으로 1 ∼ 30 중량％, 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％ 이다. 20 중량％ 를 초과하면, 보존 후, 특히 고습도/고온 조건하에서의 보존 후에 용출성이 불량해지는 경우가 있다. 1 중량％ 보다 적으면, 가소제로서의 작용이 불충분해진다.
메타크릴산 코폴리머를 함유하는 피복층의 핵 입자에 대한 함량 (코팅률) 은 화합물 I 의 함량이나 입경 등에 따라 영향을 받지만, 통상적으로 0 ∼ 60 중량％, 바람직하게는 30 ∼ 60 중량％ 이다. 20 중량％ 이하이면, 마스킹성이 불충분한 경우가 있고, 70 중량％ 이상이면, 용출성이 불량해지는 경우가 있다.
메타크릴산 코폴리머를 함유하는 피복층을 추가로 수용성 다당류로 오버코트한 화합물 I 함유 입자를 사용하여 제조한 제제에 있어서, 수용성 당류는, 당해 제제를 40 ℃／75 ％ RH 개전 조건하에서 2 주간 보존한 후의 일본 약국방 패들법 매분 50 회전 (시험액 : pH 6.0 McIlvaine 완충액) 으로 평가한 용출 시험에 있어서의 10 분 후의 화합물 I 의 용출률이 70 ％ 이상인 의약 제제에 사용되는 수용성 당류인 한 특별히 제한되지 않지만, 에리트리톨 또는 소르비톨 이외의 것이 바람직하고, 예를 들어, 만니톨, 자일리톨, 락티톨, 파라티니트, 팔라티노오스, 말티톨, 트레할로오스, 유당, 자당, 포도당, 올리고당, 과당, 및 맥아당으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 개 또는 2 개 이상을 사용할 수 있다. 특히 만니톨이 바람직하다.
오버코트하는 수용성 당류의 함량은 사용하는 수용성 당류의 종류, 화합물 I 의 함량 등에 따라 영향을 받지만, 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 층으로 피복 한 화합물 I 함유 입자에 대하여, 통상적으로 1 ∼ 30 중량％, 바람직하게는 5 ∼ 20 중량％ 이다. 1 ％ 보다 적으면 보존 후, 특히 고온/고습도 조건 (예를 들어 40 ℃, 상대습도 75 ％) 하에서 보존했을 경우의 제제로부터의 화합물 I 의 용출 또는 구강 내에서의 제제의 붕괴성이 불량해진다. 30 중량％ 를 초과하면 제제가 대형화되어 바람직하지 않다.
오버코트층에는 용출성이나 붕괴성에 영향을 주지 않는 범위에서 피복층에 첨가되는 일반적인 첨가물을 함유할 수 있다. 구체적으로는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸 등의 가소제, 탤크, 스테아르산 또는 그 금속염 등의 부착 방지제, 폴리소르베이트 80, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올 등의 투수성 제어제를 들 수 있다. 그 첨가물의 함량은, 수용성 당류에 대하여, 통상적으로 각각 30 중량％ 이하, 전체에서 50 중량％ 이하이다.
화합물 I 함유 입자는 통상적인 미립자 코팅 장치 또는 다소의 개변을 수반하는 미립자 코팅 장치를 사용하여 곤란하지 않게 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 I 을 유동화제와 함께 미립자 코팅 장치에 투입하고, 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 분산액을 분무하며, 계속해서 수용성 당류 용액을 분무함으로써 조제할 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕성 정제는, 화합물 I 함유 입자를 통상적인 구강 내 속붕성 정제 기술의 유효 성분 입자 대신에 사용함으로써, 통상적인 제조 기기 또는 다소의 개변을 수반하는 제조 기기를 사용하여 곤란하지 않게 제조할 수 있다.
본 발명의 구강 내 속붕성 정제에 적용되는 바람직한 구강 내 속붕성 정제 기술로서 일본 공표특허공보 2009-515871호에 개시되어 있는 기술을 들 수 있다. 구체적으로는, 만니톨 등의 부형제, 경질 무수 규산 등의 유동화제 및 크로스포비돈 등의 붕괴제를 함유하는 입자가 크로스포비돈 등의 붕괴제로 피복된 과립과, 화합물 I 함유 입자가 필요에 의해 스테아르산칼슘 등의 활택제와 함께 압축 성형되어 이루어지는 정제이다.
실시예
[비교예 1] (메타크릴산 코폴리머 피복 마스킹. 오버코트 없음)
정제수 650.2 g 에 마크로골 6000 (니치유, 상품명 ; 마크로골 6000P) 12.6 g 을 첨가하고 용해시킨 후, 메타크릴산 코폴리머 LD (에보닉사, 상품명 ; 유드라짓 L30D55) 420.0 g 을 첨가하고, 충분히 교반하여, 코팅 분산액을 조제하였다.
화합물 I 300 g 과 경질 무수 규산 (프로운드 산업) 15 g 을 미립자 코팅·조립 (造粒) 장치 (파우렉, MP-01SFP) 에 투입하고, 상기 코팅 분산액을 분무하여, 화합물 I 함유 입자를 얻었다.
D-만니톨 (미츠비시 상사 푸드텍) 870 g, 경질 무수 규산 (프로운드 산업) 40 g, 크로스포비돈 (ISP) 45 g 을 유동층 조립기 (파우렉, MP-01) 에 주입하고, 정제수를 분무하여 과립을 얻었다. 이 과립에 크로스포비돈 45 g 을 투입하고, 가루 코팅하여, 붕괴제 피복 과립을 조제하였다.
붕괴제 피복 과립 112.47 g 에 화합물 I 함유 입자 35.28 g 과 스테아르산칼슘 (니치유) 2.25 g 을 첨가하고 혼합한 후, 로터리 타정기 (打錠機) (하타 철공소, HT-AP6SS-U) 를 사용하여 압축 성형을 실시하여, 정제를 제조하였다. 성형 조건은 정제 중량 250 ㎎, φ8 ㎜ 할선 평저로 경도 약 78.5 N 이 되도록 타정하였다.
[비교예 2] (히프로멜로오스 피복 마스킹. 오버코트 없음)
정제수 1900 g 에 히프로멜로오스 (신에츠 화학 공업, 상품명 ; Tc-5R) 100 g 을 첨가하고 용해시킨 후, 경질 무수 규산 (닛폰 에어로질, 상품명 ; 에어로질 200) 15 g 을 첨가하고, 충분히 교반하여 코팅 분산액을 조제하였다. 이하, 비교예 1 과 동일한 방법으로 화합물 I 함유 입자를 조제하고, 계속해서 붕괴제 피복 과립, 스테아르산칼슘 (니치유) 과 혼합, 타정을 실시하여, 정제를 제조하였다.
[비교예 3] (아미노알킬메타크릴산 코폴리머 피복 마스킹. 오버코트 없음)
정제수 900 g 에 폴리소르베이트 80 (와코 준야쿠 공업) 40 g, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (다이이치 공업 제약, 상품명 ; 셀로겐 PR-S) 20 g, 경질 무수 규산 (닛폰 에어로질, 상품명 ; 에어로질 200) 40 g, 아미노알킬메타크릴산 코폴리머 (에보닉사, 상품명 ; 유드라짓 RL30D) 600 g 을 첨가하고, 충분히 교반하여 코팅 분산액을 조제하였다. 이하, 비교예 1 과 동일한 방법으로 화합물 I 함유 입자를 조제하고, 계속해서 붕괴제 피복 과립, 스테아르산칼슘 (닛폰 유지) 과 혼합, 타정을 실시하여, 정제를 제조하였다.
[비교예 4] (교미제 마스킹)
비교예 1 의 붕괴제 피복 과립 122.85 g 에 화합물 I 24 g, 아스파탐 (아지노모토) 0.75 g, l-멘톨 (스즈키 박하) 0.15 g 과 스테아르산칼슘 (닛폰 유지) 2.25 g 을 첨가하고 혼합한 후, 비교예 1 과 동일한 방법으로 타정을 실시하여, 정제를 제조하였다.
[시험예 1]
비교예 1 ∼ 4 의 정제에 대하여, 제조 직후의 초기값으로 구강 내 붕괴 시간과 마스킹성을 평가하였다. 평가 방법은 건강한 성인 남성 2 명으로 실시하고, 정제를 혀 위에 놓고, 붕괴시킨 후의 주약의 자극에 대한 마스킹성을 이하에 나타내는 기준으로 평가하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다.
0 : 분명하게 마스킹 효과가 있고, 자극을 전혀 느끼지 않는다
1 : 마스킹 효과는 있고, 거의 자극을 느끼지 않는다
2 : 마스킹 효과는 있지만, 자극을 느낀다
3 : 마스킹 효과는 약하고, 자극을 강하게 느낀다 (허용 가능)
4 : 마스킹 효과는 없고, 자극을 강하게 느낀다 (허용 불가)
Figure pct00001
이것에 의하면, 제조 직후의 초기값에 있어서, 비교예 1 의 메타크릴산 코폴리머만 붕괴성과 마스킹성의 양방이 양호하였다. 비교예 2 의 히프로멜로오스나, 메타크릴산 코폴리머와 동일한 아크릴계 폴리머이면서 비교예 3 의 아미노알킬메타크릴산 코폴리머에서는 붕괴성과 마스킹성이 함께 불충분하였다. 또, 비교예 4 의 아스파탐이나 멘톨의 첨가에서는 화합물 I 의 마스킹은 불충분하였다.
[실시예 1] (메타크릴산 코폴리머 피복 마스킹 + 만니톨 코트)
정제수 650.2 g 에 마크로골 6000 (니치유, 상품명 ; 마크로골 6000P) 12.6 g 을 첨가하고, 용해시킨 후, 메타크릴산 코폴리머 LD (에보닉사, 상품명 ; 유드라짓 L30D55) 420.0 g 을 첨가하고, 충분히 교반하여 코팅 분산액을 조제하였다. 계속해서, 정제수 630 g 에 D-만니톨 (미츠비시 상사 푸드텍) 70 g 을 첨가하고 용해시켜, 오버코트액을 조제하였다.
화합물 I 300 g 과 경질 무수 규산 (프로운드 산업) 15 g 을 미립자 코팅·조립 장치 (파우렉, MP-01SFP) 에 투입하고, 상기 코팅 분산액 984.0 g 을 분무하며, 계속해서 오버코트액 441.0 g 을 분무하여 화합물 I 함유 입자를 얻었다.
이하, 비교예 1 과 동일한 방법으로, 화합물 I 함유 입자, 붕괴제 피복 과립, 스테아르산칼슘 (니치유) 을 혼합, 타정하여 정제를 제조하였다.
[실시예 2] (실시예 1 과 비교하여 마크로골 6000 절반량)
정제수 607.3 g 에 마크로골 6000 (니치유, 상품명 ; 마크로골 6000P) 6.3 g 을 첨가하고 용해시킨 후, 메타크릴산 코폴리머 LD (에보닉사, 상품명 ; 유드라짓 L30D55) 420 g 을 첨가하고, 충분히 교반하여 코팅 분산액을 조제하였다. 계속해서 정제수 630 g 에 D-만니톨 (미츠비시 상사 푸드텍) 70 g 을 첨가하고 용해시켜, 오버코트액을 조제하였다.
화합물 I 300 g 과 경질 무수 규산 (프로운드 산업) 15.0 g 을 미립자 코팅·조립 장치 (파우렉, MP-01SFP) 에 투입하고, 상기 코팅 분산액 984.0 g 을 분무하며, 계속해서 오버코트액 441.0 g 을 분무하여 화합물 I 함유 입자를 얻었다.
이하, 비교예 1 과 동일한 방법으로, 화합물 I 함유 입자, 붕괴제 피복 과립, 스테아르산칼슘 (니치유) 을 혼합, 타정하여, 정제를 제조하였다.
[시험예 2]
비교예 1 및 실시예 1, 2 의 정제에 대하여, 40 ℃／75 ％ RH 개전 보존 후의 구강 내 붕괴 시간과 용출성을 평가하였다. 용출 시험은 시험액에 pH 6.0 McIlvaine 완충액을 사용하고, 일본 약국방 패들법 매분 50 회전으로 평가하였다. 그 결과를 표 2 에 나타낸다. 또한, 이들 제제의 마스킹성을 상기 시험예 1 에 따라 평가한 결과, 모두 1 이었다.
Figure pct00002
상기 결과로부터, 메타크릴산 코폴리머에 의한 피복만인 입자를 함유하는 정제 (비교예 1) 에서는, 붕괴성 및 용출성에 있어서, 제조 직후의 초기값은 양호했지만, 고온·고습도 조건하의 보존 후에 그것들이 지연되는 것을 알 수 있었다. 그러나, 추가로 D-만니톨에 의해 오버코트한 입자를 함유하는 정제 (실시예 1) 로 함으로써, 고온·고습도 조건하에서 보존 후의 붕괴성도 용출성도 양호해졌다.
또, 메타크릴산 코폴리머에 의한 피복에 있어서, 피복층에 있어서의 가소제 (폴리에틸렌글리콜) 의 함량이 보존 후의 붕괴성에 영향을 주고, 9.3 중량％ (실시예 1) 보다 낮은 4.7 중량％ (실시예 2) 쪽이 양호하였다.
[참고예]
D-만니톨 대신에 에리트리톨 (닛켄 화성) 또는 D-소르비톨 (미츠비시 상사 푸드텍, 소르비트 DP-50M) 을 사용하는 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 정제를 제조하고, 시험예 2 와 동일하게 용출성을 평가하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다. 도 4 에 나타내는 바와 같이, 에리트리톨이나 D-소르비톨에서는 D-만니톨에서 관찰된 바와 같은 고온·고습도 조건하에서 보존 후의 용출 지연의 개선 효과는 관찰되지 않았다.
이상으로부터, 화합물 I 을 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 층으로 피복한 입자를 추가로 수용성 당류로 오버코트한 입자를 함유하는 제제로 함으로써, 화합물 I 을 유효 성분으로 하는 구강 내 속붕성 정제에 있어서, 구강 내나 인두에서의 자극감을 실질적으로 느끼지 않고, 또한 고온·고습도 조건하에서의 보존에 의해서도 양호한 용출성이나 구강 내 붕괴성이 유지되는 것을 알 수 있었다.
산업상의 이용가능성
본 발명은 화합물 I 을 함유하는 구강 내 붕괴성 정제의 제조에 이용된다.

Claims (4)

  1. 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 함유하는 핵 입자가 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 층으로 피복되고, 추가로 40 ℃／75 ％ RH 개전 조건하에서 2 주간 보존한 후의 일본 약국방 패들법 매분 50 회전 (시험액 : pH 6.0 McIlvaine 완충액) 으로 평가한 용출 시험에 있어서의 10 분 후의 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산의 용출률이 70 ％ 이상인 수용성 당류를 함유하는 층으로 오버코트된 입자를 함유하여 이루어지는 구강 내 속붕성 정제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    수용성 당류가 만니톨인 정제.
  3. 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-5-티아졸카르복실산을 함유하는 핵 입자가 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 층으로 피복되고, 추가로 수용성 당류를 함유하는 층으로 오버코트된 입자와, 붕괴제를 함유하는 입자를 붕괴제로 피복한 과립을 압축 성형하여 이루어지는 구강 내 속붕성 정제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    붕괴제가 크로스포비돈인 정제.
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