TW201217001A - Particle coating preparation - Google Patents
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Description
201217001 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關以2_ ( 3·氰基-4-異丁氧基苯基)_4_甲 基-5 -噻哩竣酸(以下有時記做「化合物I」)爲有效成分 之口腔內速崩解性錠劑,其係於口腔內及喉頭實質上不會 感到刺激感,且即使保存於高溫•高濕條件下,亦可維持 良好的溶出性之製劑。具體而言,化合物I係有關包含以 含甲基丙烯酸聚合物之層進行被覆之粒子,再進而以含水 溶性糖類之層進行二次被覆之粒子之口腔內速崩解性錠劑 【先前技術】 由於口腔內速崩解性錠劑可於口腔內迅速崩解,爲可 改善藥物之易飲用度及提高患者之遵醫囑性而受到囑目, 已知有多種口腔內速崩解性錠劑。有關於口腔內迅速崩解 之藥劑,由於來自藥物的苦味等自味覺觀點而言造成減分 ’而使掩蔽矯正苦味等屢屢成爲課題。已知多種可矯味口 腔內速崩解性錠劑於口腔內之苦味之技術,例如摻混薄荷 醇與甜味劑之組合之方法(專利文件1 ),摻混精油與高 甜味度甜味劑之組合之方法(專利文件2 ),摻混乳酸鈣 作爲矯味劑之方法(專利文件3 )。另外,亦有利用緩釋 性高分子、胃溶性高分子及腸溶性高分子,被覆於藥物本 身或含有藥物之顆粒之方法等(專利文件4)。 另一方面,將化合物I作爲口腔內速崩解性錠劑時’
S 201217001 於口腔或咽喉會有殘留來自化合物I獨特的刺激感之疑慮 。而於化合物I可適用上述苦味等矯味技術之情況,摻混 如專利文件1〜3之甜味劑,或乳酸鈣等矯味劑之方法中, 矯味效果並不充分。而專利文件4利用緩釋性高分子及胃 溶性高分子進行被覆之方法,藉由使被覆量增大可充分掩 蔽藥物之刺激,但存在極端抑制化合物I自製劑之溶出而 影響藥效之疑慮。 另外,以腸溶性高分子被覆之方法(專利文件5 )顯 示具有良好的矯味性,亦未發現影響化合物〗自製劑之溶 出,但於保存後,特別係保存於高溫•高濕條件下,已知 化合物I自製劑之溶出性不佳,或於口腔內製劑之崩解性 不佳等問題點。 而專利文件6雖揭示將以含甲基丙烯酸聚合物之腸溶 性高分子進行被覆之粒子,再進而以含水溶性糖醇被覆之 技術,但有效成分限定於對酸不安定之苯並咪唑系化合物 或其鹽,且以水溶性糖醇被覆之效果係提高α腔內速崩解 性錠劑之硬度。 專利文件1 :特開2000-159691號公報 專利文件2 :特開2 0 0 1 - 0 7 2 5 7 8號公報 專利文件3 :特開2008-094837號公報 專利文件4:特開2005-060309號公報 專利文件5 :特開2005-023058號公報 專利文件6:特開2000-281564號公報 201217001 【發明內容】 [發明欲解決之課題] 本發明之目的係提供一種以化合物I爲有效成分之口 腔內速崩解性錠劑,其係於口腔內及喉頭實質上不會感到 刺激感’且即使保存於高溫.高濕條件下,亦可維持良好 的溶出性及口腔內崩解性之製劑。 [解決課題之手段] 有鑑於上述課題,本發明團隊專心檢討後,發現將化 合物I以含甲基丙烯酸聚合物之成分進行被覆之粒子,進 而藉由製成以含水溶性糖類進行二次被覆之粒子之製劑, 於以化合物I爲有效成分之口腔內速崩解性錠劑,於口腔 內及喉頭實質上不會感到刺激感,且即使保存於高溫.高 濕條件下,亦可維持良好的溶出性及口腔內崩解性之製劑 〇 亦即,本發明係將含2- ( 3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之核粒子以含甲基丙烯酸聚合物之層進 行被覆,進而包含以含水溶性糖類之層進行二次被覆之粒 子而成之口腔內速崩解性錠劑。 [發明的效果] 根據本發明,可提供一種於口腔內及喉頭實質上不會 感到刺激感,且即使保存於高溫•高濕條件下,亦可維持 良好的溶出性及口腔內速崩解性,且以化合物I爲有效成
S 201217001 分之服用性佳之口腔內速崩解性錠劑。 本發明係將含化合物I之核粒子以含甲基丙烯酸聚合 物之層進行被覆,進而包含以含水溶性糖類之層進行二次 被覆之粒子而成之口腔內速崩解性錠劑。 本發明中口腔內速崩解性錠劑係指僅以口腔內之唾液 ,或攝取少量的水,可於60秒內,30秒以內更佳,於口腔 內崩解後服用之錠劑。因而若口腔内速崩解性對照目的已 充分達成即可,無需拘泥於該絕對値。 本發明之口腔內速崩解性錠劑’實用之硬度以29N以 上爲佳,49N以上更佳。 本發明之錠劑較適合之溶出性係使用PH 6.0 Mcllvaine緩衝液,依據日本藥典槳式法以每分鐘旋轉50次 進行評價,60分鐘後溶出率爲8〇%以上。較該値爲低時, 可保證藥效之化合物I,無法達成與製劑具相同的溶出性 ,存在影響藥效之疑慮。 本發明之口腔內速崩解性錠劑係將含化合物I之核粒 子以含甲基丙烯酸聚合物之被覆層進行被覆,進而包含以 含水溶性糖類進行二次被覆而成之粒子(以下有時將該粒 子記做「含化合物I之粒子」)。 較佳之化合物I之含量’相對於錠劑全體爲5〜25重量 %。具體而言可舉出例如含1〇"^或2〇11^化合物1之12511^之 錠劑,或含40m g化合物I之25 Omg錠劑。含量較該値爲多時 ,矯味性及口腔內速崩解性變爲不佳,進而有時會使製造 性及安定性惡化。 -8- 201217001 本發明中核粒子除化合物I之外,亦可含有輕質無水 矽酸、滑石或硬酯酸或其之金屬鹽等流動化劑。 本發明中核粒子之粒徑由於會受到化合物I之粒徑、 有無流動化劑及種類等影響,以雷射折射法測定時之中位 數徑一般爲1〜50ym,以3〜30/ζηι爲佳。 本發明中核粒子係以含甲基丙烯_聚合物爲主成分之 層進行被覆。並未特別限定甲基丙烯酸聚合物,可舉出甲 基丙烯酸聚合物LD (例如商品名:Eudragit L30D55, EVONIK公司製)、甲基丙烯酸聚合物L (例如商品名: Eudragit L100,EVONIK公司製)、甲基丙烯酸聚合物S( 例如商品名:Eudragit S 1 00,EVONIK公司製)等。將與 甲基丙烯酸聚合物同爲腸溶性高分子之胺基烷基甲基丙烯 酸聚合物及甲基丙烯酸酯聚合物使用於化合物I時,由於 溶出性及口腔內速崩解性變爲不佳而不適用,另外因達到 相同程度之矯味性所需量變多,亦爲不佳。將爲了矯蔽苦 味等自以往即常用之乙基纖維素使用於化合物I時,溶出 性及口腔內速崩解性會變爲不佳而不適用。 較適當之甲基丙烯酸聚合物含量以相對於被覆層爲50 〜9 9重量%,8 0〜9 5重量%更佳。 於含甲基丙烯酸聚合物之被覆層中,可使其含有一般 添加作爲腸溶性製劑之被覆劑及苦味矯味劑之被覆劑等添 加物。具體可舉出例如聚乙二醇、聚丙二醇、三乙醯甘油 酯、檸檬酸三乙酯等可塑劑、滑石、硬酯酸或其金屬鹽等 防止黏著劑、聚山梨醇酯80'羥丙基纖維素、羥丙基甲基
S -9- 201217001 纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯基醇等透水性控制劑。可 塑劑之添加量依其種類而定,但以相對於被覆層全體一般 爲1〜30重量%爲佳,1〜20重量%更佳。超過20重量%時, 於保存後’特別係於高濕度/高溫條件下之保存後有時溶 出性會變爲不良。而較1重量%爲少時,可塑劑之作用變爲 不充分。 含甲基丙烯酸聚合物之被覆層之相對於核粒子之含量 (被覆率),會受到化合物I之含量及粒徑等影響,但一 般爲0〜6 0重量%,以3 0〜6 0重量%爲佳。2 0重量%以下時 矯味性會變爲不充分,70重量%以上時溶出性會變爲不佳 〇 將含甲基丙烯酸聚合物之被覆層再進而以水溶性多糖 類二次被覆之使用含化合物I粒子所製作之製劑中,水溶 性糖類若爲可使該製劑於40 °C / 75% RH之開封條件下保 存2星期後,依據日本藥典槳式法以每分鐘旋轉5〇次(試 驗液:pH6.0 Mcllvaine緩衝液)進行評價之溶出試驗中, 1〇分鐘後化合物I之溶出率爲70 %以上之使用於醫藥製劑之 水溶性糖類,則無特別限制,一般以赤藻糖醇或山梨糖醇 以外者爲佳,例如可使用選自甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇 、巴糖醇、巴拉金糖、麥芽糖醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、寡糖、果糖以及麥芽糖所成群之1個或2個以上。 以甘露糖醇爲佳。 二次被覆之水溶性糖類含量會受到水溶性糖類之種類 及化合物I之含量等影铿,但相對於含甲基丙烯酸聚合物 -10- 201217001 之層進行被覆之含化合物I粒子,一般爲1〜30重量%,以5 〜20重量%爲佳。較1%爲少時,保存後,特別於高溫/高 濕度條件(例如40 °C,相對濕度75% )下保存時,自製劑 之化合物I之溶出或於口腔內製劑之崩解性會變爲不佳。 超過30重量%以上時,製劑會變爲大型化而不佳。 二次被覆層中,可於不影響溶出性及崩解性之範圍內 ,於被覆層中添加一般之添加物。具體可舉出例如聚乙二 醇、聚丙二醇、三乙醯甘油酯、檸檬酸三乙酯等可塑劑、 滑石、硬酯酸或其金屬鹽等防止黏著劑、聚山梨醇酯80、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙 烯基醇等透水性控制劑。該等添加物之含量係相對於水溶 性糖類一般分爲30重量%以下,全部爲50重量%以下。 含化合物I之粒子可使用一般微粒子被覆裝置或伴隨 些許改變之微粒子被覆裝置,即可簡單地製造。例如將化 合物I與流動化劑一同投入微粒子被覆裝置內,再以含甲 基丙烯酸聚合物之分散液進行噴霧,接著以水溶性糖類溶 液進行噴霧即可調製。 本發明之口腔內速崩解性錠劑,係使用含有化合物I 之粒子取代一般口腔內速崩解性錠劑技術之有效成分粒子 ,可使用一般製造機器或伴隨些許改變之製造機器,即可 簡單地製造。 較適用於本發明之口腔內速崩解性錠劑之口腔內速崩 解性錠劑技術,可舉出特表2009-5 1 587 1號公報中揭示之 技術。具體而言係將含甘露糖醇等賦形劑、輕質無水矽酸
S -11 - 201217001 等流動化劑,以及交聯聚維酮(crospovidone)等崩解劑 之粒子,與以交聯聚維酮等崩解劑被覆之顆粒,以及含化 合物I之粒子,因應需要與硬酯酸鈣等滑澤劑一同進行壓 縮成形而製成錠劑。 【實施方式】 [實施例] [比較例1](以甲基丙烯酸聚合物被覆作爲矯味劑。無二次 被覆。) 於650.2g之純水中加入12.6g之Macrogol 6000 (日油 ,商品名:Macrogol 6000P )並使其溶解後’再加入 420.0g之甲基丙烯酸聚合物LD ( EVONIK公司,商品名: EudragitL30D55),充分攪拌,調製爲被覆分散液。 將300g之化合物I與15g之輕質無水矽酸(FREUND產 業)投入微粒子被覆•造粒裝置(P〇WREX,MP_01SFP) 內,再以上述之被覆分散液進行噴霧’得含化合物1粒子 〇 將8 70g之D-甘露糖醇(三菱商事食品科技),及40g 之輕質無水矽酸(FREUND產業),45g之交聯聚維酮( ISP )投入流動層造粒機(P〇WREX,MP-01 )內’再以純 水進行噴霧,得顆粒。該顆粒投入45g之交聯聚維酮並以 粉被覆,調製爲崩解劑被覆顆粒° 將112.47g之崩解劑被覆顆粒,與35‘28S之含化合物1 粒子以及2.25g之硬製酸鈣(日油)混合後’使用旋轉式 -12- 201217001 打錠機(畑鐵工所’ HT_AP6SS-U)進行壓縮成型,製作 爲錠劑。成型條件係以錠劑重量2 5 0 m g,0 8 m m割線平杵 ,硬度78.5N進行打錠。 [比較例2 ](以羥丙甲纖維素被覆作爲矯味劑。無二次被覆 ° ) 於1 900g之純水中加入l〇〇g之羥丙甲纖維素(信越化 學工業,商品名:Tc-5R)並使其溶解後,再加入15g之輕 質無水矽酸(日本AEROSIL,商品名:AEROSIL 200 ), 充分攪拌,調製爲被覆分散液。以下以與比較例1相同之 方法調製含化合物I粒子,接著混合崩解劑被覆顆粒、硬 酯酸鈣(日油),進行打錠,製作爲錠劑。 [比較例3](以胺基烷基甲基丙烯酸聚合物被覆作爲矯味劑 。無二次被覆。) 於900g之純水中加入40g之聚山梨醇酯80 (和光純藥 工業)、20g之羧甲基纖維素鈉(第一工業製藥,商品名 :SEROGEN PR-S) 、40g之輕質無水矽酸(日本AEROSIL ,商品名:AEROSIL 200 ) 、600g之胺基烷基甲基丙烯酸 聚合物(EVONIK公司,商品名:Eudragit RL30D)充分 攪拌,調製爲被覆分散液。以下以與比較例1相同之方法 調製含化合物I粒子,接著混合崩解劑被覆顆粒、硬酯酸 鈣(日本油脂),進行打錠製作爲錠劑。
S -13- 201217001 [比較例4](矯味劑) 於1 22.85g之比較例1之崩解劑被覆顆粒,加入24g之 化合物I,〇.75g之阿斯巴甜(味之素)、〇.15g之卜薄荷醇 (鈴木薄荷)與2.25 g之硬酯酸鈣(日本油脂)並混合後 ,以與比較例1相同方法進行打錠製作爲錠劑。 [試驗例1 ] 針對比較例1〜4之錠劑,將剛製造完成時作爲初始値 ,評價口腔內崩解時間與矯味性。評價方法係採用成年男 性2名進行,將錠劑置於舌上,使其崩解後針對主藥的刺 激之矯味性,以下述標準進行評價。其結果示於表1。 〇:具有明顯的矯味效果,完全感覺不到刺激 1:具矯味效果,幾乎感覺不到刺激 2 :具有矯味效果,感覺到刺激 3 :矯味效果弱,可感覺強烈刺激(可忍耐) 4 :不具矯味效果,可感覺強烈刺激(無法忍耐) 【表1】 口腔內崩解時間(秒) 矯味性 比較例1 18 1 比較例2 48 2 比較例3 42 2 比較例4 22 3 根據此結果可知,於剛製造完成之初始値中,比較例 1之僅含甲基丙烯酸聚合物,具良好的崩解性與矯味性。 比較例2之羥丙甲纖維素,及與甲基丙烯酸聚合物爲同樣 丙烯酸系聚合物之比較例3之胺基烷基甲基丙烯酸聚合物 -14- 201217001 ,崩解性與矯味性均不充分。另外,比較例4添加阿斯巴 甜與薄荷醇,對化合物I之矯味性並不充分。 [實施例1 ](以甲基丙烯酸聚合物被覆作爲矯味劑+甘露糖 醇被覆) 於650.2g之純水中加入I2.6g之Macrogol 6000 (日油 ,商品名:Macrogol 6 0 0 0 P )並使其溶解後,再加入 42 0.0g之甲基丙烯酸聚合物LD ( EVONIK公司,商品名: Eudragit L30D55),充分攪拌,調製爲被覆分散液。接著 於630g之純水中加入70g之D-甘露糖醇(三菱商事食品科 技)並使其溶解後,調製爲二次被覆液。 將3 00g之化合物I與15g之輕質無水矽酸(FREUND產 業)投入微粒子被覆•造粒裝置(POWREX ’ MP-0 1SFP ) 內,再以上述之984.0g之被覆分散液進行噴霧,接著以 44 l.Og之二次被覆液進行噴霧,得含化合物I粒子。 以下以與比較例1相同之方法混合含化合物I粒子、崩 解劑被覆顆粒、硬酯酸鈣(日油),進行打錠並製作爲錠 劑0 [實施例2](與實施例1相比Macrogol 6000爲半量) 於607.3 g之純水中加入6.3 g之Macrogol 6000 (日油, 商品名:Macrogol 6 0 0 0 P )並使其溶解後’再加入4 2 0 g 之甲基丙烯酸聚合物LD ( EVONIK公司,商品名:
Eudragit L30D55),充分攪拌,調製爲被覆分散液。接著
S -15- 201217001 於630g之純水中加入7〇g之D_甘露糖醇(三菱商事食品科 技)並使其溶解後,調製爲二次被覆液。 將300g之化合物Ϊ與15g之輕質無水砂酸(FREUND產 業)投入微粒子被覆•造粒裝置(P0WREX ’ MP_01SFP ) 內,再以上述之984.Og之被覆分散液進行噴霧’接著以 441.0g之二次被覆液進行噴霧’得含化合物I粒子。 以下以與比較例1相同之方法混合含化合物I粒子、崩 解劑被覆顆粒、硬酯酸鈣(曰油)’進行打錠並製作爲錠 劑。 [試驗例2] 針對比較例1及實施例1、2之錠劑,於40°C / 75% RH 之開封保存後,進行口腔內崩解時間與溶出性評價。溶出 試驗係使用試驗液 pH 6.0 Mcllvaine緩衝液,依據日本藥 典槳式法以每分鐘旋轉50次進行評價。其結果示於表2。 且該等製劑的矯味性依據上述試驗例1之方法進行評價後 ,結果均爲1。 【表2】 初期値 第2週 第1個月 比較例1 口腔內崩解時間(秒) 19 26 40 硬度(N) 78. 5 67.7 71.6 實施例1 口腔內崩解時間(秒) 16 22 23 硬度(N) 75. 5 64.7 61.8 實施例2 口腔內崩解時間(秒) 18 18 19 硬度(N) 78.5 66.7 58.8 自上述結果可知僅含有藉由甲基丙烯酸聚合物被覆之 粒子之錠劑(比較例1 ),雖然於崩解性與溶出性在製造 -16- 201217001 後之初始値爲良好,但於高溫•高濕條件下保存後 係延遲。而含有進而藉由D-甘露糖醇進行二次被覆 子之錠劑(實施例1 ),於高溫•高濕條件下保存 解性及溶出性亦爲良好。 另外,由於以甲基丙烯酸聚合物被覆時,被覆 塑劑(聚乙二醇)之含量會影響保存後之崩解性 9.3重量% (實施例1 )更低之4.7重量% (實施例2 ) [參考例] 除使用赤藻糖醇(日硏化成)或D-山梨糖醇( 事食品科技,Sorubitol DP-50M)取代D-甘露糖醇 以與實施例1相同之方法製作錠劑,並以·試驗例2相 法評價溶出性。結果如圖4所示。如圖4所示使用赤 及D-山梨糖醇時,並未發現如D-甘露糖醇於高溫· 件下保存後之改善溶出延遲效果。 綜上所述,藉由將化合物I以含甲基丙烯酸聚 層被覆後之粒子,再進而以含水溶性糖類二次被覆 子製作爲製劑’於以化合物I爲有效成分之口腔內 性錠劑,於口腔內及喉頭實質上不會感到刺激感, 保存於高溫·高濕條件下,亦可維持良好的溶出性 內崩解性。 [產業上之可利用性] ,該等 後之粒 後其崩 層中可 ,以較 者爲佳 三菱商 之外, 同之方 藻糖醇 筒濕條 合物之 後之粒 速崩解 且即使 及口腔
S -17- 201217001 明係可利用於製造含有化合物I之口腔內速崩解 性錠劑。 【圖式簡單說明】 [Η 1 ]表示比較例1之錠劑,其初期値以及於4 0 〇C / 75% RH之開封保存後之溶出性。 [Η 2]表示實施例丨之錠劑,其初期値以及於40 / 75% RH之開封保存後之溶出性。 [圖3]表示實施例2之錠劑,其初期値以及於40 °C/ 75% RH之開封保存後之溶出性。 [圖4 ]表示參考例之錠劑,其初期値以及於4 0 °C / 7 5 % RH之開封保存後之溶出性。 -18-
Claims (1)
- 201217001 七、申請專利範圍: 1. 一種口腔內速崩解性錠劑,其係包含將含2- (3 -氰 基_4·異丁氧基苯基)-4-甲基-1-噻唑羧酸之核粒子,以含 甲基丙烯酸聚合物之層進行被覆,及進而以含有於4(TC / 75% RH之開封條件下保存2星期後,依據日本藥典槳式法 以每分鐘旋轉50次(試驗液:pH6.0 Mcllvaine緩衝液)進 行評價之溶出試驗中,10分鐘後2-(3-氰基-4-異丁氧基苯 基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之溶出率爲70%以上之含水溶性糖 類之層進行二次被覆之粒子而成。 2. 如申請專利範圍第1項之錠劑,其中水溶性糖類係 甘露糖醇。 3·—種口腔內速崩解性錠劑,其係由將含2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之核粒子,以含甲 基丙烯酸聚合物之層進行被覆,及進而將以含水溶性糖類 之層進行二次被覆之粒子,與以崩解劑進行被覆之含崩解 劑粒子之顆粒,進行壓縮成形而成。 4.如申請專利範圍第3項之錠劑,其中崩解劑係交聯 聚維酮(erospovidone)。 -19- 1
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