KR20130112728A - 방부제 없는 프로스타글란딘계 비점성 용액의 고분자 전달 시스템 - Google Patents

방부제 없는 프로스타글란딘계 비점성 용액의 고분자 전달 시스템 Download PDF

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KR20130112728A
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Abstract

본 발명은 하기 물질을 포함하는 점안액에 관한 것이다:
- 적어도 하나의 프로스타글란딘;
- 가용화제;
- 카보머 유형의 겔화제;
- 카보머 중합-억제제;
- 공-겔화제/공-가용화제.

Description

방부제 없는 프로스타글란딘계 비점성 용액의 고분자 전달 시스템 {POLYMERIC SYSTEM FOR DELIVERING A PRESERVATIVE-FREE PROSTAGLANDING-BASED NONVISCOUS SOLUTION}
본 발명은 적어도 하나의 프로스타글란딘을 활성성분으로 포함하는 안약(eye drops) 또는 점안액(ophthalmic solution)에 관한 것으로, 상기 용액은 특히 (벤잘코늄클로라이드[BAK]와 같은) 4차 암모늄 유형의 항균제를 포함하지 않는다.
더 정확하게, 본 발명에서 고분자 전달 시스템은 프로스타글란딘 용액이 BAK를 함유하는 용액만큼 효과적일 것이나 독성 및 알레르기 관점에서 불이익이 없도록 개발되었다.
프로스타글란딘은 녹내장 치료를 위해 안약 형태로 사람 또는 동물에게 국소적으로 투여되는 잘 알려진 활성 성분이다. 이러한 제형의 일반적인 투여량은 각 눈에 하루 한 방울이며, 프로스타글란딘은 베타 차단제, 탄산 탈수효소 억제제 (carbonic anhydrase inhibitors) 또는 알파-아드레날린 작용제(alpha-adrenergic agonists)와 같은 제 2 녹내장 치료제와 조합하여 사용될 수도 있다고 이해된다.
프로스타글란딘의 첫 번째 단점은 이들이 수용성이 아니라는 것이고, 이는 안약 용액에 프로스타글란딘을 첨가하기 전에, 가용화 단계를 필요로 한다는 것을 의미한다.
또한, 제형의 다른 제약 조건은 실제로 18 내지 24개월의 기간 동안 대기 온도에서 오랜 기간 화학적으로 안정한 점안액을 제안하는 것이다. 점안액의 다른 요구되는 특성은, 이것이 저장되는 포장, 특히 저밀도 폴리에틸렌(LDPE)과 같은 플라스틱 포장과 관련하여 안정하게 있어야 하는 것이다.
일어날 수 있는 하나의 마지막 제약 조건은, 특히 다회용 포장에서, 항균제에 의한 점안액의 오염을 피하는 것이다. 그러나, 이 문제는 일회용 단위 포장 또는 이를 위해 전문화된 시스템(예를 들어, ABAK® 또는 COMOD® 시스템)을 이용하여 해결될 수 있다.
따라서, 지금까지 시판중인 대부분의 프로스타글란딘계 점안액은 이의 항균 특성을 뛰어넘는 방부제를 포함하고, 또한 활성 성분의 가용화, 및 부분적으로 이의 안정화를 보장한다. 이의 예는 0.02 중량%로 라타노프로스트와 BAK가 조합된, Xalatan® 상품명으로 화이자에서 판매된 제품이다. 이것은 BAK의 존재에도 불구하고, 이 안약은 대기 온도에서 안정하지 않아 대략 5℃의 차가운 곳에 저장해야 함을 주목해야 한다. 또한, 엘러간 사는 0.005 중량%로 비마토프로스트와 BAK가 조합된, Lumigan® 상품명으로 안약을 판매한다.
그러나, 많은 간행물들은 내성 문제 때문에 안과(ophthalmology), 특히 녹내장의 경우 장기 치료를 위해 항균 방부제, 특히 BAK의 사용을 방해한다(이 주제에 관하여, "The New Class of Ophthalmic Agents: Here's how to choose the right prostaglandin for the each patient" by J. James Thimons, O.D., F.A.A.O. - Optometric Management, May 2002 참조).
따라서, 오늘날 안약에서 가능한 많이 이들의 농도를 줄임으로써 이들의 사용을 제한하거나 또는 더 좋게 이들을 제형으로부터 완전히 제거하려는 경향이 있으므로, 항균 방부제를 장시간 사용시 독성이 있다는 것이 입증되었다.
이러한 문제는 BAK 대신에 Cremophor® 유형의 비-이온성 물질의 사용을 기재한, 문헌 WO 97/29752에서 고려되었다. 제안된 제형에서, BAK 농도는 0.01 중량%로 제한되며, Cremophor® EL의 농도는 0.05 중량%로 제한된다. 알콘 사에서 판매된 제품인, Travatan®은 트라보프로스트(Travoprost), BAK 및 Cremophor®를 조합하여 시판중인 것으로 확인할 수 있다.
우노프로스톤(unoprostone) 및 용액의 0.015 중량%로 BAK와 폴리소르베이트 80의 혼합물을 조합한 Rescula® 상품명으로 노바티스에 의해 판매된 제품의 경우, 폴리소르베이트 80은 점안액에서 BAK의 농도를 부분적으로 감소시키기 위해 제안되었다.
반면, 문헌 US2004/0082660는 BAK를 함유하지 않고, 라타노프로스트 (lantanoprost)와 폴르소르베이트 80의 혼합물을 함유하는 점안액을 기재한다.
따라서, 이러한 문제를 해결하기 위해 본 발명은 적어도 하기의 조건을 충족시키는 프로스타글란딘계 제형의 개발을 제공한다:
- 항균 방부제를 함유하지 않는다;
- 대기 온도에서 용액에서 오랜 시간 동안 안정하다(최소 18 내지 24개월);
- 일반적으로 저장되는 플라스틱 포장, 특히 LDPE 포장과 호환된다;
- BAK 기재로 이용할 수 있는 제품으로서 안압(intraocular pressure, IOP)을 감소시키는 점에서, 사실상 효과적이다.
다른 목적은 "Blow-Fill-Seal"(일회 용량 단위)와 같은 무균 포장 기술을 사용하여 포장되기에 충분히 유동적인 제형을 제공하는 것이다.
출원인은 프로스타글란딘이 BAK와 함께 보고된 바와 같은 동일한 효과로 작용하는 것이 가능한 새로운 전달 시스템을 개발하였다.
BAK 및 더 일반적으로 4차 암모늄 분자는 이의 방부제 역할을 넘어서, 활성성분 분자에 의해 눈의 조직에 더 깊게 침투할 수 있는 소위 "비누(soap)" 효과를 가지나, 한편으로는, 독성효과를 가진다(자극(irritation), 안구 건조증, 염증 등). 따라서, 본 발명에서 개발된 전달 시스템은 다른 작용 메커니즘을 이용하여 동등한 침투와 활성을 제공한다. 어쨌든, 이것은 BAK 유형의 종래의 방부제의 단점을 가지고 있지 않다.
더 정확하게, 본 발명은 하기 물질을 포함하는 점안액에 관한 것이다:
- 적어도 하나의 프로스타글란딘;
- 가용화제;
- 카보머 유형의 겔화제;
- 카보머 중합-억제제;
- 공-겔화제/공-가용화제.
상기에서 언급한 바와 같이, 이러한 용액은 바람직하게는 4차 암모늄 유형의 항균 방부제, 더욱 바람직하게는 벤잘코늄클로라이드(BAK)를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
상세한 설명의 나머지에서, "항균 방부제(antimicrobial preservative)"는 항균 특성을 가진 방부제, 즉 가능한 세균 오염으로부터 점안액을 보호할 수 있는 화합물을 의미한다. 본 발명에서 의미하는 이러한 방부제는 용액의 화학적 보존에 작용하는 방부제, 예를 들어, EDTA와 같은 항산화제와 구별된다.
청구된 용액은 이의 활성성분으로 적어도 하나의 프로스타글란딘을 함유한다. 실제로, 용액 내에 적어도 하나의 프로스타글란딘이 있고, 이들은 17-페닐-13,14-디히드로 트리노르 프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스터(라타노프로스트 (latanoprost)), 20-에틸 프로스타글란딘 F2α, (+)-플루프로스테놀 이소프로필 에스터(트라보프로스트(travoprost)), 17-페닐 트리노르 프로스타글란딘 F2α 아미드, 17-페닐-13,14-디히드로 트리노르 프로스타글란딘 F2α 에틸 아미드(비마토프로스트 (bimatoprost)), 타플루프로스트 프로스타글란딘 F2α 에탄올아미드, 비마토프로스트(유리산)-d4, 비마토프로스트-d4, 라타노프로스트 에틸 아미드, 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸 프로스타글란딘 F2α (우노프로스톤(unoprostone)), 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸 프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스터 (우노프로스톤 이소프로필 에스터)를 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 라타노프로스트가 사용된다.
다른 특성에 따르면, 용액에서 프로스타글란딘의 농도는 0.002에서 0.15% (w/v) 사이이다.
통상적으로, 프로스타글란딘은 제 2 활성 성분, 특히 다른 종류의 녹내장 치료제와 조합할 수 있으며, 따라서 이들은 상승적으로 작용할 수 있다. 예를 들어, 이들은 말레인산 티몰롤(timolol maleate) 및 카테올롤 클로라이드(carteolol chloride)를 포함하는 군으로부터 선택된 베타차단제, 도르졸라미드 클로라이드 (dorzolamide chloride) 또는 브리모니딘 주석산염(brimonidine tartrate)과 같은 알파-아드레날린 작용제를 포함하는 군으로부터 선택된 것과 같은 탄산 탈수효소억제제를 포함한다. 프로스타글란딘과 베타차단제의 조합의 예들은 하기를 포함한다:
Xalacom® - 화이자: 라타노프로스트 0.005% + 티몰롤 0.5%,
Ganfort® - 엘러간: 비마토프로스트 0.03% + 티몰롤 0.5%,
Duo Trav® - 알콘: 트라보프로스트 0.004% + 티몰롤 0.5%.
실제로, 녹내장 치료제는 용액의 0.1에서 0.5%(w/v)를 차지한다.
상기에서 나타낸 바와 같이, 이러한 용액은 프로스타글란딘을 가용화시킬 수 있는 소위 가용화제의 존재를 필요로 한다. 이 가용화제, 바람직하게는 비 이온성 가용화제는 표면 활성을 가지는 것이 바람직하다. 이상적으로, 이는 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트(macrogolglycerol hydroxystearate)(수소화되고 에톡실화된 파자마 오일 또는 PEG-40 수소화 파자마 오일; CAS 번호 61788-85-0)일 것이다. 다른 잠재적인 후보 물질은 폴리옥실 15 히드록시스테아레이트 또는 마크로골 15 히드록시스테아레이트(CAS 번호 70142-34-6), 또는 폴리소르베이트 20(CAS 번호 9005-64-5), 또는 폴리소르베이트 60(CAS 번호 9005-67-8) 또는 폴리소르베이트 80 (CAS 번호 9005-65-6)이다. 용액에서 가용화제의 농도는 일반적으로 0.1에서 20% (w/v) 사이, 바람직하게는 0.5에서 5%(w/v) 사이이다.
점안액의 다른 중요한 특성은 이의 점성이다. 이것은 25℃에서 Brookfield RVDV Ⅲ 회전 점도측정기로 측정하였을 때, 바람직하게는 8에서 20 mPa.s (cP) 사이, 더욱 바람직하게는 10에서 14 mPa.s (cP) 사이이다. 이 용액은 일반적으로 400에서 800 mP.s (cP)사이의 점성에 의해 특징지워지고, 활성성분의 지속 방출 (sustained release)을 얻기 위해 지속형으로 구성되는 수성 겔과 실제로 구별될 수 있다.
본 발명은 비점성 고분자 전달 시스템을 얻기 위해 2개의 겔화제의 조합을 기준으로 한, 적당한 겔화 시스템의 개발을 기준으로 한다:
- 이 경우에, 제 1 겔화제인 카보머는 통상적으로 겔의 중합 및 형성에 적합하나, 겔 형태에서 이의 중합, 팽창 또는 유지는 소위 차단제(breaking agent)에 의해 억제된다. 상기 차단제는 카보머의 중합을 억제하고, 나트륨 이온원(ion source), 바람직하게는 나트륨 EDTA, 아세트산 나트륨(sodium acetate) 또는 염화나트륨(sodium chloride)일 수 있다. 대안적으로, 이것은 글리세롤과 같은 저분자량의 폴리올일 수 있다(FR 2 604 906 참조). 또한, 카보머는 조절된 농도, 바람직하게는 0.05에서 0.2%(w/v) 사이의 농도로 용액에 존재한다. 명백하게는, 억제제의 상대 농도도 중요하다: 나트륨 이온의 경우 0.01에서 1%(w/v) 사이, 예를 들어 나트륨 EDTA의 경우 0.02에서 0.1% 사이, 또는 폴리올, 예를 들어 글리세롤의 경우 0.5에서 3%(w/v) 사이.
- 제 2 물질인, 공-겔화제/공-가용화제는 원하는 수준의 점도를 확인하고 활성성분인 프로스타글란딘의 가용화를 강력하게 하는데 사용된다. 이는 일반적으로 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 또는 폴리비닐 알콜(PVA) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 비닐 유도체와 같은 고분자이다. 바람직하게는, 이의 농도는 0.5에서 2.5% (w/v) 사이이다.
본 발명의 구성에서, 카보머는 유럽 약전, 즉 "큰 비율의 카복실 기를 포함하는 매우 높은 상대 분자량의 아크릴산의 가교결합된 고분자"에 따르고 이의 CAS 번호 9003-01-4에 의해 정의된다. 본 발명에 사용될 수 있는 카보머의 몇 가지 등급이 있다: 910/934/934P/940/941/971 및 974P, 바람직하게는 974P.
본 발명의 구성에서, 유럽 약전, 즉 "일반식 H-(OCH2-CH2)n-OH인 고분자의 혼합물, 여기서 n은 옥시에틸렌 기의 평균 수를 나타낸다"에 따라 정의된다. 마크로골의 유형은 평균 상대 분자량을 나타내는 수에 의해 정의된다. 더욱 바람직하게는, CAS 번호 25322-68-3을 가진 PEG 4000이 사용된다.
물론, 본 발명의 조성물은 항균 방부제를 제외한 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 이들은 예를 들어, 폴리올(예를 들어, 소르비톨)과 같은 비-이온성 이온화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 항산화제 또는 완충계(예를 들어, 중화제로 수산화나트륨)일 수 있다.
바람직한 실시예에 따르면, 청구된 조성물은 하기 표에 열거된 성분으로, 바람직하게는 언급된 양으로 구성된다.
Figure pct00001
본 발명의 제형은 일회용(일회 용량 단위) 병 또는 다회-용량 병, 예를 들어 Abak® 또는 Comod® 또는 등가물로 존재할 수 있고, 이러한 병들은 방부제 없이 며칠 동안 안약을 적용할 것이다.
따라서, 본 발명의 주제는 첨가제를 함유하지 않는 EP-품질의 LDPE로 제조된, 상기 기재된 점안액을 함유하는 일회용(일회 용량 단위) 병 또는 다회-용량 병이다.
실제로, LDPE 용기로 포장될 때 제품의 안정성과 조합된 용액의 유동성은 BFS 기술과 호환될 수 있게 제조한다.
또한, 본 발명에 따른 용액은 대기 온도(25℃-30℃)에서 적어도 18개월, 또는 적어도 24개월 동안 안정하다.
물론, 본 발명은 또한 사람 또는 동물의 녹내장의 치료, 특히 안압의 감소 및/또는 망막조직에 신경보호를 제공하기 위한 능력의 의약품의 제조에서, 상기 기재된 바와 같은 점안액의 용도에 관한 것이다.
따라서, 이런 맥락에서, 이 전달 시스템은 선행기술에서 가용화 시스템보다 눈 조직에 덜 자극적이고, 지금까지와 같이 용액의 투여 후에 안압의 감소는 더욱 규칙적이고 선형이라는 것이 증명되었다.
실제로, 안약은 각 눈에 하루에 한 방울씩 투여된다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 점안액을 각 눈에 하루에 한 방울씩 점적 주입하는 것으로 이루어진, 사람 또는 동물의 녹내장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 출원은 선행기술에 기재된 기술적 해결방법과 반대로, 본 발명에 따른 조성물의 투여는 중간의 초기 안압(IOP)의 증가 없이 안압의 규칙적이고 점진적인 감소를 야기시킴을 보여준다. 본 조성물 덕분에, IOP의 감소는 적어도 동등하거나 더 나은 끝 효과(end-effect)와 함께 더 일찍 시작하였다. 이론에 얽매이지 않고, IOP에 대한 이 효과는 전달 시스템의 존재로 인해 가용화제의 공격성을 중화시키거나 또는 적어도 약화시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 안전하고 내성이 강하다.
본 발명 및 유리한 결과는 첨부된 도면에 의해 뒷받침되는 하기의 실시예에서 더욱 명백해질 것이다.
도 1은 0.005%의 라타노프로스트(실시예 1 조성물은 완전 삼각으로 나타내고, Xalatan®은 완전 원으로 나타냄)를 함유하는 2개의 안약 제형이 랫트의 안압 (IOP)에 미치는 영향을 나타낸다.
도 2는 실시예 1 조성물 대 Xalatan®의 내성에 관한 임상 결과를 나타낸다: A/ 점적 주입된 눈의 자각증상 점수; B/ 점적 주입되지 않은 눈의 자각증상 점수; C/ 전체 결막충혈(conjunctival hyperaemia).
1/ 본 발명에 따른 조성물:
1a/ 실시예 1 조성물:
Figure pct00002
1b/ 실시예 2 조성물:
Figure pct00003
1c/ 실시예 3 조성물:
Figure pct00004

2/ 실시예 1 제형의 특성:
얻어진 용액은 pH 6.6에서 7.2 사이(pH-중성 제형) 및 270에서 340 mosmol/kg 사이의 삼투질 농도(등장성 제형)인 가시적 입자가 없는 유백광 (opalescent)이다.
Brookfield 회전 점도계(Mobile no. 00/ UL 측정 챔버)로 측정된 용액의 점도는 25℃에서 8.0과 14.0 mPa.s 사이이다.
또한, 용액은 대기 온도(25 또는 30℃)에서 적어도 24개월 동안 안정할 것으로 설명되었다.
3/ 실시예 1 조성물의 효과: 정상혈압의 알비노 랫트의 눈에 투여한 후 안압 감소 효과의 평가
실시예 1 제형의 안약이 안압에 미치는 영향은 임상적으로 이용할 수 있는 안약, 즉, Xalatan®와 비교하여 정상혈압의 랫트에서 평가되었으며, 각 제품은 0.005% 농도의 라타노프로스트를 함유하였다. 중요하게, Xalatan®은 항균제인 벤잘코늄 클로라이드(BAK)를 함유하나, 실시예 1의 제형은 함유하지 않는다.
16 마리의 수컷 알비노 랫트(Wistar)가 이 연구에 사용되었다. 이들은 각 군당 8마리씩 2개 군으로 분배하였으며, 각각 실시예 1 제형 및 기준 제품 Xalatan®을 사용하였다. 모든 동물은 2분에 한 번씩 오른쪽 눈에 10㎕씩 4번 점적 주입하여 총 2㎍의 라타노프로스트로 처리하였다. 안압(IOP)은 투여 후 "토노랩 반동 안압측정(Tonolab rebound tonometer)" 시스템을 이용하여 양쪽 눈의 안압을 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간에 측정하였다.
이 연구의 결과는 도 1에 나타내었다. Wistar 랫트에서, 투여된 Xalatan®의 용량은 IOP의 이상성 변화(biphasic change), 즉 1시간에 피크와 함께 초기 압력의 증가(+11.4%) 뒤에, t=4시간에서 IOP 감소 피크(-18.4%)와 함께 투여 후 2시간 내지 8시간에는 연장된 저혈압반응을 초래하였다. 실시예 1 제형에서 동일한 용량(2㎍)의 라타노프로스트는 지속적이고 서서히 IOP를 감소시켜, 국소 투여 후 t=4시간에 16% 감소를 이루었다. 이 효과는 t=6시간에 최대 IOP 감소 피크(-20%)와 함께 4시간 내지 8시간 동안 지속되었다.
결론적으로, 하기 사항을 나타내어야 한다:
- 정상혈압의 랫트에서 Xalatan®이 존재하면 조기 고혈압 단계가 있으나, 실시예 1 제형이 존재하면 조기 고혈압 단계가 없다.
- 실시예 1 제형은 임상적으로 이용할 수 있는 기준 제품, 즉, Xalatan®으로 관찰된 것과 상대적으로 유사한 IOP의 감소를 가져온다.
- 실시예 1 용액에 BAK가 없을 경우 IOP의 감소에 대한 이의 효과를 약화시키지 않는다.
4/ 실시예 1 조성물에 대한 눈의 내성
Xalatan®과 비교하여 실시예 1 제품에 대한 눈의 내성을 색소 침착된 토끼에서 28일 동안 하루 2번씩 (50㎕) 점적 주입하여 시험하였다.
이 연구는 하기의 결과를 얻었다:
- 일반적인 내성에 관하여, 모든 동물들은 체중의 정상적인 증가, 양호한 건강 상태 및 특별한 증상이 없었다. 물과 음식의 소비도 정상적이었다.
- 눈의 내성에 관하여, 실시예 1 제품의 투여는 10 마리 중 1 마리의 랫트에서 약간의 일시적인 발적을 제외하고는 어떠한 눈의 효과를 야기하지 않았다. Xalatan®은 10 마리 중 2 마리의 랫트에서 약간의 일시적인 발적을 제외하고는 어떠한 눈의 효과를 야기하지 않았다. 어떤 처리를 하더라도, 몇몇의 동물에서 각막 색소가 관찰되었다.
1. 실시예 1: 10 마리 중 6 마리의 동물에 대해 중약(slight to moderate);
2. Xalatan®: 10 마리 중 4 마리의 동물에 대해 경미(slight);
3. 대조군: 10 마리 중 7 마리의 동물에 대해 중약.
이 눈의 효과는 일반적으로 28일 동안 계속해서 매일 눈에 반복 국소 투여하여 내성 시험 동안 관찰되었다.
이 연구 동안 다른 눈의 효과는 관찰되지 않았다.
- 실시예 1 또는 Xalatan®의 투여는 장기에 대해 어떠한 육안으로 보이는 효과는 없었다.
- 양쪽 눈(처리 및 비처리)의 조직학적 분석은, 어떤 처리를 하더라도, 병리학의 어떠한 신호를 나타내지 않았다.
- Xalatan®의 경우처럼, 실시예 1의 투여는 어떠한 육안으로 보이는 눈의 효과는 없었다.
결론적으로, 색소 침착된 토끼의 오른쪽 눈에 28일 동안 하루에 두 번씩 50㎕의 실시예 1 (라타노프로스트 0.005%)을 점적 주입한 후, Xalatan® 0.005%의 안약으로 처리된 대조군과 유사하게, 매우 경미한 눈의 효과가 관찰되었다. 관찰된 눈의 효과는 28일 동안 계속해서 매일 반복 점적 주입으로 인해, 비특이적이며 본질적일 것으로 간주된다. 그 결과, 이러한 실험 조건 하에, 실시예 1의 투여는, Xalatan®의 경우 처럼, 거시적 및 미시적 수준에서 매우 잘 견디었다.
5/ 실시예 1 조성물에 대한 임상 시험
5-1/ 효능
서론
3개월 탐색, 임의 구획법, 이중맹검법, 다중심, 크로스오버, 30명의 환자들을 포함하는 전기 제 Ⅱ 상 임상 시험은, 최근에 개방각 녹내장(open angle glaucoma) 또는 고안압증(ocular hypertension)을 진단받은 환자들에게서 0.005%의 라타노프로스트를 함유하는 다른 점안 제제(Xalatan®)에 비해 실시예 1의 점안 제제(라타노프로스트 0.005%)의 약물동태학, 효능 및 안전성을 비교하기 위해 디자인되었다.
이 연구의 목적은 새롭게 녹내장을 진단받은 환자들 및 새롭게 고안압증을 진단받은 환자들에게서 하나의 약제로 6주 처리 및 다른 약제로 6주 처리 후, 라타노프로스트 일회 용량 단위의 점안 제제(방부제 없는) 및 Xalatan® 안약(벤잘코늄 클로라이드가 보존된)을 비교하기 위한 것이다.
이 연구는 만일 구체적인 지침이 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki, 2004) 및 지방 규제(local regulation)와 일치한다면, 임상시험관리기준(Good Clinical Practice, GCP)의 용인된 표준에 따라 수행되었다.
프로토콜
첫 방문에서(방문 1), 환자들을 무작위로 선택하여 2개의 하기 처치 중 하나를 수여받았다.
- 방부제가 있는 라타노프로스트 0.005% 제형(다회-용량 [MD], Xalatan®), 양쪽 눈에 6주 동안 오후 8시에 하루에 한번;
- 방부제가 없는 라타노프로스트 0.005% 제형(일회-용량 단위 [SDU], 실시예 1), 양쪽 눈에 6주 동안 오후 8시에 하루에 한번.
6주 후에, 피험자들을 교환하고 다른 연구 의약품을 투여하였으며 (휴약기 (washout period) 없이), 즉, 방부제가 있는 첫 번째 제형을 투여받은 피험자들은 두 번째 기간에는 반대로 방부제가 없는 제형을 투여받았다. 두 번째 기간도 6주 지속하였다.
모든 환자들은 연구기간 동안 연구센터를 3번 방문하였다: 포괄 방문 (inclusion visit)(0일), 추적검사 방문(follow-up visit)(42일) 및 최종 방문(84일). 0일, 42일 및 84일에 오전 8시(±30분), 오후 12시(±30분), 오후 4시(±30분) 및 오후 8시(±30분)에 각 눈의 IOP를 평가하였다. 전반적인 효능도 연구자에 의해 평가되었다. 안전성과 저항성도 환자와 연구자에 의해 평가되었다.
결과
결과를 하기 표에 나타내었다:
Xalatan ® 또는 실시예 1로 처리 후에 얻은 평균 IOP
Figure pct00005
2개의 제품 사이의 평균 IOP의 차이는 시간에 관계없이 통계적으로 유의하지 않았다. 주간 평균 IOP는 Xalatan 치료 6주 후 6.14mmHg (27.2%), 및 실시예 1의 치료 6주 후 5.94mmHg (26.3%)가 감소되었다.
따라서, IOP 감소의 효능은 양쪽 처리 후에 얻어진 "정상" IOP와 함께, 양쪽 처리와 유사하였다.
오전 8시에 IOP의 생리적 피크에서 측정한 것을 고려하면, Xalatan®은 대략 0.7mmHg 정도 약간 더 우수한 IOP에 대한 감소 효과를 가졌다. 그러나, 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(p=0.118).
또한, 이러한 경향은 낮 동안 감소하며, 오후와 저녁에는 반대로 된다. 따라서, 이것은 정상혈압의 랫트에서 IOP 감소에 대한 평가 연구에서 이미 관찰된, 실시예 1 제형의 하루 종일의 효과를 설명한다.
결과적으로, 비록 어떠한 방부제를 함유하지 않을지라도, 실시예 1 제형은 오전 8시에 시작하는 IOP에 대해 효과적이고, 하루 종일 효과적이다.
결론적으로, 2가지 처리의 6주 후에 주간 IOP는 소위 "정상" IOP에 의해 특징지워진 효능과 함께, 통계적으로 다르지 않았고, 방부제를 함유하지 않은 실시예 1 제형과 함께 하루 종일 유지되었다.
5-2/ 안전성( SAFETY )
서론
이 연구(임상 시험/ III 상)의 목적은 고안압증 또는 녹내장 환자들에게 3개월 동안 매일 한 번씩 처리하여 실시예 1(라타노프로스트 0.005%, 일회 용량, 비-보존된 안약) 대 Xalatan (라타노프로스트 0.005% 보존된 안약)의 안전성을 평가하기 위한 것이었다.
프로토콜
국제적, 다중기관, 무작위, 얼굴을 가린 연구자, 2개의 유사군은 3개월 동안 치료받은 360명의 평가가능한 환자들에게서 기준 제품에 관하여 연구한다. 일회 의학검사 방문(once screening visit) (D-42), 한번 포괄 방문(inclusion visit) (D0) 및 3번 투여 후 방문 (post-baseline visits) (D15, D42, D84)을 계획하였다.
총 463명의 환자들을 선별하였으며, 404명의 환자들dl 포함되고 무작위로 추출되었으며, 402명의 환자들은 연구 처리를 받았다: 실시예 1 군에 213명 및 Xalatan 군에 189명. 모두 392명의 환자들에게서 연구를 완료하였다: 실시예 1 군에 206명 및 Xalatan 군에 186명.
안전성 세트는 실시예 1 군에 213명의 환자들 및 Xalatan 군에 189명의 환자들로 구성되었다. mITT(Modified Intent-to-treat) 세트는 353명의 환자들로 구성되었다: 실시예 1 군에 189명 및 Xalatan 군에 164명. PP(Per protocol) 세트는 실시예 1 군에 177명의 환자들 및 Xalatan 군에 153명의 환자들로 구성되었다.
안전성 세트에서, Xalatan 군(45.5%)에서 보다 실시예 1 군(53.5%)에서 여성환자의 약간 더 높은 비율을 제외하고, 인구학적(demographic) 및 다른 투여전 (baseline) 특성의 처리군 사이의 관련 차이는 없었다. 연령은 64.7±11.5년의 평균±표준편차를 갖는 24세에서 93세 사이의 범위이었다.
안전성 세트에서, D-42에 각막 두께는 실시예 1 군에서 542±22㎛ 및 Xalatan 군에서 543±22㎛의 평균±표준편차를 갖는, 500에서 610㎛ 사이의 범위이었다.
평균 처리 기간(평균 83일)은 양쪽 처리 군에서 유사하였다. 각 처리 군에서 점적 주입을 기준으로 한 처리 순응은 > 98%이었다.
결과
눈의 부작용
눈의 부작용(AEs)은 실시예 1 군에서 18명(8.5%) 환자 대 Xalatan 군에서 22명(11.6%) 환자에서 보고되었다. 처리 군에 상관없이 가장 빈번한 눈의 부작용(AE)은 실시예 1 군에서 1명(0.5%) 환자 대 Xalatan 군에서 4명(2.1%) 환자에서 보고된 약물불내성(drug intolerance)이었다. 실시예 1 군에서 보고된 중증의 눈 통증은 1명이었고, 대부분의 다른 눈의 부작용들은 온화하거나 중간의 강도였다.
연구 약물과 함께 관련된 눈의 부작용은 실시예 1 군(중간의 광선공포증 (photophobia)을 가진 1명의 환자, 및 가벼운 눈 디스크 출혈(optic disc haemorrhage)을 가진 1명의 환자 포함, 연관성은 평가될 수 없음)에서 8명(3.8%) 환자 대 Xalatan 군에서 10명(5.3%) 환자에서 보고되었다.
연구 약물은 실시예 1 군의 2명의 환자(7일째에 중간의 약물불내성을 보이는 환자 1명, 28일째에 중간의 눈 가려움증(eye pruritus)을 보이는 환자 1명) 및 Xalatan 군에서 1명의 환자(9일째에 중간의 알레르기 결막염을 보이는 환자 1명)에서 눈의 부작용으로 인해 회수되었다. 약물 금단(drug withdrawal)을 야기하는 모든 눈의 부작용들은 연구자에 따른 연구 약물과 관련이 있었다. 모든 환자들은 약을 중단하였을 때 회복되었다. 이 연구에서 심각한 눈의 부작용은 나타나지 않았다.
전신성 부작용
전신성 부작용은 실시예 1 군에서 28명(13.1%) 환자 대 Xalatan 군에서 32명 (16.9%)의 환자에서 보고되었다. 전신성 부작용은 실시예 1 군에서 연구 약물과 관련이 없었으나 Xalatan 군의 4명의 환자(2.1%)에게서 보고된 6개의 부작용은 연구자에 의해 처리와 관련된 것으로 간주되었다(동일한 환자에서 2 두통, 1 어지럼증, 1 편두통, 및 1 심계항진증(palpitation), 1 근약증(muscular weakness)). 모두 온화한 강도였다. 실시예 1 군에서 하나의 주요 우울증 및 Xalatan 군에서 하나의 온화한 편두통은 연구 약물의 금단증상을 야기하였다. 6명의 환자들은 심각한 전신성 부작용(SAEs)을 나타내었다: 실시예 1 군에서 5명의 환자들(1 경골 골절(tibia fracture), 1 주요 우울증(major depression), 1 실신(syncope), 1 가슴통증, 1 비골 골절(1fibula fracture)) 및 Xalatan 군에서 1명의 환자(1 신결석(renal colic)). 연구자에 따르면 처리와 연관성이 없었다.
점적 주입에 대한 자각증상( Subjective symptoms upon instillation )
종합적으로, 점적 주입에 대한 눈의 자각증상(가려움증, 작열감 (burning/stinging), 끈적한 눈(sticky eye), 안구건조감각(eye dryness sensation), 이물감(foreign body sensation))은 42일(p=0.001) 및 84일(p=0.001)에 Xalatan 군에서보다 실시예 1 군에서 상당히 적은 빈도로 나타났다(하기 표 참조). 이는 주로 작열감: 15일(p=0.004)에 5.2% 대 14.0%, 42일(p=0.006)에 6.8% 대 15.1%, 84일(p<0.001)에 7.3% 대 19.9%, 및 가려움증(42일에 1.5% 대 5.4%, 및 84일에 2.4% 대 6.0%)에 기인하였다.
Figure pct00006
*ANOVA는 분야에 대해 조정하였다.
상응하는 결과는 도 2A에 나타내었다.
점적 주입하지 않은 것에 대한 자각증상
종합적으로, 42일(0.47±1.19 대 0.65±1.54, p=0.057) 및 84일(0.47±1.37 대 0.69±1.73, p=0.053)에 Xalatan 군에 비해 실시예 1 군에서 악화되어 있는 눈에 점적 주입하지 않은 경우 눈의 자각 증상이 더 적은 경향이 있었다. 유사한 결과가 반대편 눈(contralateral eyes)에서 나타났다.
악화되어 있는 눈과 반대편 눈 양쪽에서, 점적 주입하지 않은 작열감/따끔거림은 악화되어 있는 눈에서 42일(7.2% 대 13.4%) 및 84일(6.8% 대 12.9%)에 Xalatan 군에 비해 실시예 1 군에서 덜 빈번하였다. 상응하는 결과는 도 2B에 나타내었다.
비록 차이가 항상 통계적으로 유의하지 않았을지라도, 점적 주입에 대한 자각증상이 이미 관찰된 것으로 확인한 실시예 1이 선호되는 경향이 있다.
세극등 현미경검사( Slit lamp examination )
종합적으로, 각막 충혈은 42일(20.2% 대 30.6%, p=0.003) 및 84일(21.4% 대 29.1%, p=0.019)에 Xalatan 군에서보다 실시예 1 군에서 상당히 더 낮은 빈도로 악화되어 있는 눈에서 Xalatan 군에서보다 실시예 1 군에서 덜 빈번하였다. 상응하는 결과는 도 2C에 나타내었다. 다른 실험에서는 처리 사이의 차이점이 나타나지 않았다.
연구자 및 환자에 의한 전반적인 평가
연구자에 따르면, 내성은 양쪽 처리 군에서 환자의 97% 이상이 매우 만족 또는 만족한다고 하였다. 그러나, 매우 만족스러운 내성의 비율은 15일(65.1% 대 59.7%), 42일(74.0% 대 65.1%), 및 84일(71.4% 대 62.9%)에 Xalatan 군에서보다 실시예 1 군에서 더 높았다. 모든 평가를 고려하면, 42일(p=0.013) 및 84일(p=0.047)의 경우 두 처리 군 사이에서 상당한 차이를 확인하였다. 15일 결과는 통계적 유의성에 도달하지 못하였다.
42일 및 84일에서, 실시예 1 군에서 99% 이상의 환자들 및 Xalatan 군에서 96% 이상의 환자들은 처리가 알맞다고 느꼈다.
전체적으로, 안전성 결과는 점적 주입에 대해 보다 적은 자각증상(특히, 가려움증 및 작열감), 및 보다 적은 충혈을 갖는 Xalatan 군에 비해 실시예 1의 더 우수한 국소 내성을 암시한다. 내성은 실시예 1로 처리된 환자에게서 더 자주 "매우 만족"으로 평가되었다.
결론적으로, 본 연구는 실시예 1의 국소 내성이, 적어도 안압에 대한 동일한 효능을 갖는 Xalatan 군에서보다 더 우수하게 나타난다는 것을 설명한다.

Claims (16)

  1. 하기 물질을 포함하는 점안액:
    - 적어도 하나의 프로스타글란딘;
    - 가용화제;
    - 카보머 유형의 겔화제;
    - 카보머 중합-억제제;
    - 공-겔화제/공-가용화제.
  2. 제 1항에 있어서, 25℃에서 8에서 20 mPa.s 사이, 바람직하게는 10에서 14 mPa.s 사이의 Brookfield 점도를 갖는 것을 특징으로 하는, 점안액.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 카보머 겔화제의 농도는 0.05에서 0.15%(w/v) 사이인 것을 특징으로 하는, 점안액.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 4차 암모늄 유형의 항균 방부제, 더욱 바람직하게는 벤잘코늄클로라이드(BAK)를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 점안액.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘은 17-페닐-13,14-디히드로 트리노르 프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스터(라타노프로스트 (latanoprost)), 20-에틸 프로스타글란딘 F2α, (+)-플루프로스테놀 이소프로필 에스터(트라보프로스트(travoprost)), 17-페닐 트리노르 프로스타글란딘 F2α 아미드, 17-페닐-13,14-디히드로 트리노르 프로스타글란딘 F2α 에틸 아미드(비마토프로스트 (bimatoprost)), 타플루프로스트 프로스타글란딘 F2α 에탄올아미드, 비마토프로스트(유리산)-d4, 비마토프로스트-d4, 라타노프로스트 에틸 아미드, 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸 프로스타글란딘 F2α (우노프로스톤(unoprostone)), 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸 프로스타글란딘 F2α 이소프로필 에스터 (우노프로스톤 이소프로필 에스터)를 포함하는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 라타노프로스트인 것을 특징으로 하는, 점안액.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 용액에서 프로스타글란딘의 농도는 0.002에서 0.15% (w/v) 사이인 것을 특징으로 하는, 점안액.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 카보머의 중합 억제제는 나트륨 이온원(ion source), 바람직하게는 나트륨 EDTA, 아세트산 나트륨(sodium acetate), 또는 염화나트륨(sodium chloride)인 것을 특징으로 하는, 점안액.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 가용화제는 마크로골글리세롤 히드록시스테아레이트(macrogolglycerol hydroxystearate)인 것을 특징으로 하는, 점안액.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 공-겔화제/공-가용화제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알콜(PVA) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 군으로부터 선택된 고분자인 것을 특징으로 하는, 점안액.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 용액은 대기 온도(25℃ 또는 30℃)에서 적어도 18개월 동안 안정한 것을 특징으로 하는, 점안액.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 용액은 첨가제를 함유하지 않는 LDPE로 제조된, 일회용 또는 다회-용량 병과 호환되는 것을 특징으로 하는, 점안액.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 베타 차단제, 탄산 탈수효소 억제제(carbonic anhydrase inhibitors) 및 알파-아드레날린 작용제(alpha-adrenergic agonists)를 포함하는 군으로부터 선택된 녹내장 치료제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 점안액.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 등장화제, 항산화제 및 완충계를 포함하는 군으로부터 선택된 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 점안액.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 녹내장의 치료 및/또는 안압의 감소에서 이의 용도를 위한 것을 특징으로 하는, 점안액.
  15. 제 14항에 있어서, 사람 또는 동물에서 각 눈에 상기 용액을 하루에 한 방울씩 국소 투여하는 것을 특징으로 하는, 점안액.
  16. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 의한 점안액을 함유하고 첨가제를 함유하지 않는 LDPE로 제조된 일회용 또는 다회-용량 병.
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