SA113340286B1 - عملية لتحضير محلول يعتمد على بروستاجلاندين غير لزج - Google Patents

Abstract

عملية لتحضير محلول عيون يشتمل على: - بروستاجلاندين واحد على الأقل؛ - عامل إذابة؛ - عامل تبلور من نوع كربومير؛ - عامل مثبط لبلمرة الكربومير؛ - عامل تبلور مشترك/إذابة مشتركة؛ تتضمن العملية المذكورة الخطوات التالية: • تحضير محلول أول بإذابة البروستاجلاندين فى وجود جزء على الأقل من عامل الإذابة وفى وجود ماء، على نحو مفضل مع المزج؛ • تحضير محلول ثانى عن طريق خلط أى جزء متبقى من عامل الإذابة مع عامل التبلور من النوع كربومير، عامل مثبط لبلمرة الكربومير، عامل تبلور مشترك/إذابة مشتركة، ماء وربما أنظمة منظم، مضادات أكسدة وعوامل مساوية للتوتر؛ • خلط المحاليل الأول والثانى.

Description

— \ —

Process for preparing a nonviscous prostaglandin—-based solution ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الإختراع بقطرات عين ‎Jeye drops‏ محلول عيني ‎ophthalmic solution‏ وفيه مكون فعال ‎active ingredient‏ يتضمن واحد على الأقل من بروستاجلاندين ‎prostaglandin‏ « المحلول المذكور لا يتضمن عوامل مضادة للبكتيريا ‎«antimicrobial agents‏ وبشكل خاص من © نوع الأمونيوم الرباعي ‎quaternary ammonium‏ مثل كلوريد بنزالكونيوم ‎benzalkonium‏ [BAK] chloride وعلى نحو أدق؛ وفي سياق هذا الاختراع؛ قد تم تطوير نظام التقديم البوليمري ‎polymeric‏ 7 لا ‎06١١/6‏ للسماح لمحلول البروستاجلاندين ‎prostaglandin solution‏ أن يكون فعال كمحلول يحتوي على ‎BAK‏ ولكن بدون عيوب من وجهة نظر السمية ‎toxicological‏ والحساسية ‎allergenic ٠‏ للعرض. وبشكل أكثر تحديداً؛ يتم توجيه الاختراع الحالى إلى عملية لتحضير محلول العيون هذا. تكون البروستاجلاندينات ‎Prostaglandins‏ مكونات معروفة جيداً تعطى موضعيا للإنسان أو الحيوان في شكل قطرات العين لعلاج الجلوكوما 9181160078. الجرعة ‎dosage‏ المعتادة من هذه الصيغ تكون ‎١‏ نقطة يوميا في كل عين؛ على أن يكون مفهوما أنه يمكن أيضا أن يستخدم ‎Vo‏ البروستاجلاندين في تركيبة مع عوامل ضدٌ الزرق ‎agent‏ 8019180160008 الثاني من نوعه؛ على سبيل المثال؛ معرقلات بيتا ‎beta blockers‏ ؛ مثبطات الكربونيك لامائي ‎carbonic‏ .alpha-adrenergic agonists ‏أو مستقبلات ألفا الأدرينالية‎ anhydrase inhibitors يكون الضرر الأول من البروستاجلاندين أنه ليس قابل للذوبان ‎not water-soluble‏ في الماء؛ مما يعني أنها تتطلب خطوة تحلل قبل إدخالها في محلول قطرة العين.

ا على ذلك؛ تقييد آخر للصياغة هو اقتراح محلول عيني والذي يكون ثابت كيميائيا بمرور الوقت عند درجة حرارة الغرفة؛ من الناحية العملية على مدى فترة من ‎VA‏ إلى ‎YE‏ شهرا. وهناك سمة أخرى من المحلول العيني المطلوب هو أنه ينبغي أن يظل ثابت فيما يتعلق بمادة التعبنة 9 التي يتم تخزينها؛ وبالأخص ‎sale‏ التعبئة البلاستيكية ‎plastic packaging‏ مثتل © البولي اثيلين منخفض الكثافة ‎.(LDPE) low-density polyethylene‏ أحد القيود التي يمكن أن تظهر ويتم تجنبها هو تلوث المحلول العيني بواسطة العوامل المضادة للجراثيم» وبشكل خاص في تغليف متعدد الجرعات ‎.multi-dose packaging‏ ويمكن حل هذه المشكلة؛ على أية حال؛ باستخدام وحدة جرعة واحدة ‎single—dose unit‏ من التعبئة أو نظام متخصص لهذا أنظمة ‎ABAK®‏ أو ©001/008؛ على سبيل ‎JE‏ ‎٠‏ وهكذاء حتى الآن؛ يتضمن معظم المحلول العيني من البروستاجلاندين التجاري ‎sale‏ حافظة ‎all; preservative‏ تتجاوز خصائصها المضادة للميكروبات؛ ويتضمن أيضا الذوبان 007 من العنصر النشط» ‎(lida‏ وتحقيق الثبات فيها. مثال على ذلك هو المنتجات التي تباع بواسطة شركة فايزر تحت العلامة التجارية ‎Xalatan®‏ والذي يجمع بين لاتانوبروست ‎BAK latanoprost‏ عند ‎0.١7‏ 7 بالوزن. وينبغي الإشارة إلى أنه على الرغم من وجود ‎BAK‏ ‎VO‏ وهذه قطرات العين ليست مستقرة عند درجة ‎Sha‏ الغرفة؛ ويجب أن يتم التخزين البارد ‎stored‏ ‏0 ؛ عند درجة ‎Bla‏ حوالي من ©"م. وعلاوة على ذلك؛ فإن الشركة تبيع ‎Allergan gle ull‏ قطرات العين تحت ‎Lumigan®‏ العلامة التجارية؛ والجمع بين بيماتوبروست و>ل/8 في 8 . .. 2 بالوزن. ومع ذلك؛ العديد من المنشورات تثبيط استخدام المواد الحافظة المضادة للميكروبات ‎antimicrobial preservatives | ٠‏ ؛ وخاصة ‎(BAK‏ على المدى الطويل العلاجات ‎long-term‏ ‏5 في مجال طب العيون ‎ophthalmology‏ كما هو الحال خصوصاً من الزرق ‎glaucoma‏ وذلك بسبب مشاكل التسامح حول هذا الموضوع؛ انظرء

— ¢ — ‎“The New Class of Ophthalmic Agents: Here's how to choose the right‏ ‎prostaglandin for the each patient” by J.

James Thimons, O.D., F.A.A.O.‏ ‎Optometric Management, May 2002.‏ — وبالتالي فإنه قد أنشئت الآن أن المواد الحافظة المضادة للجراثيم سامة في استخدام على المدى © الطويلء لدرجة أن اليوم هناك ميل إلى الحد من استخدامها من خلال تقليل تركيزها إلى أقصى حد ممكن في قطرات العين أو حتى أفضل؛ للقضاء عليها تماما من الصيغ. واتخذت هذه المشكلة بعين الاعتبار في مستند البراءة الأوربية الدولية رقم 997/799787 ؛ على سبيل المثال؛ ‎Ally‏ يكشف عن استخدام عامل غير الأيونية ‎non-ionic agent‏ ل ‎Cremophor®‏ اكتب بدلا من ‎BAK‏ في الصيغة المقترحة؛ ويقتصر تركيز ‎BAK‏ إلى 70.00 ‎٠‏ بالوزن؛ وتركيز ‎Cremophor® EL‏ يجري 70.05 من حيث الوزن. ووصف المنتجات التي تباع بواسطة شركة ألكون» ‎Travatan®‏ ويمكن البحث في السوق؛ والجمع بين ترافوبروست ‎BAK « Travoprost‏ و ‎.Cremophor®‏ ‏بوليسوربات ‎Polysorbate‏ 80 كما تم اقتراح حلول في العيون للحد جزئيا من تركيز ‎BAK‏ كما هو الحال؛ على سبيل المثال؛ من المنتجات التي تباع بواسطة شركة نوفارتيس ‎Novartis‏ تحت ‎Vo‏ العلامة التجارية ‎(Rescula®‏ والجمع بين يونوبروستون 10001051016 بمزيج من ‎BAK‏ ‏وبوليسوربات 80 في 70.099 بالوزن من المحلول. من ناحية ‎(sya‏ يصف مستند البراءة الأمريكية ‎ce AY TT‏ / المحلول العيني مع عدم وجود ‎BAK‏ وتحتوي على خليط من لاتانوبروست ‎Av‏ وبوليسوربات. يتم اقتراح لحل مشكلة الاختراع لذلك لوضع الصيغة القائمة على البروستاجلاندين التي ‎BY‏ على الأقل الشروط التالية: - لا تحتوي على مواد حافظة مضادة للميكروبات؛ - تكون محلول ثابت بمرور الوقت عند درجة حرارة الغرفة ‎١8(‏ إلى ‎YE‏ شهراء كحد أدنى)؛ - متوافق مع العبوات البلاستيكية المغلفة التي عادة ما تكون مخزنة؛ وخاصة ‎LDPE‏ التغليف؛

El (IOP) intraocular pressure ‏يكون عمليا اعتبارا من حيث تخفيض ضغط العين‎

BAK ‏والمنتجات المتاحة مع وجود قاعدة‎ ‏هو اقتراح صياغة هذا السائل بدرجة كافية لتكون مجموعة باستخدام‎ HAT ‏هناك هدف‎ ‏(وحدة من‎ " Blow=Fill-Seal ‏العبوة بإحكام‎ la)’ ‏تقنية تعقيم العبوات البلاستيكية المغلفة مثل‎ . ‏وحيدة)‎ en o ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏وقد وضع مقدم الطلب نظام الدفع الجديد لتمكين البروستاجلاندين للعمل بنفس الفعالية التي أفادت‎

BAK ‏مع‎ ‏وأكثر من جزيئات الأمونيوم الرباعية‎ «BAK ¢ preservative role ‏وتلي عملية الحفظ‎ " ‏لديها ما يسمى بتأثير "الصابون م508‎ «ole ‏بشكل‎ quaternary ammonium molecules ٠ active ingredient ‏تأثير توفير قدر أكبر من الاختراق بواسطة جزيئات المادة الفعالة‎ toxic ‏؛ ولكن من ناحية أخرى كان لديهم تأثير سام‎ eye tissue ‏في أنسجة العين‎ 0701605 ‏؛ وما‎ inflammation ‏؛ الالتهاب‎ ocular dryness ‏جفاف العين‎ «irritation ‏تهيج‎ effect ‏إلى ذلك. نظام التسليم المتقدمة في الاختراع يوفر بالتالي اختراق ما يعادلها والنشاط باستخدام آلية‎

BAK ‏مختلفة للعمل. وعلى أية حال؛ فإن المواد الحافظة التقليدية ليس بها عيوب للنوع‎ Vo ‏وبشكل أكثر دقة؛ يتعلق هذا الاختراع بمحلول عيني بما في ذلك:‎ ‏واحد على الأقل من بروستاجلاندينات؛‎ - ‏؛‎ solubilizing agent ‏عامل إذابة‎ - tcarbomer ‏من نوع كربومير‎ gelling agent ‏عوامل التبلور‎ - ¢ carbomer polymerization—inhibiting agent ‏عامل كاربومير -مثبط بوليمري‎ - Yo .co-solubilizing ‏مشارك في الإذابة‎ / co-gelling ‏عامل مشارك في التبلور‎ -

— أ — ووفقاً لجانب آخرء يتعلق الاختراع بعملية لتحضير هذا المحلول ومحلول العيون المحضر بذلك. وعلى نحو أدق؛ يتعلق هذا الاختراع بعملية لتحضير محلول عيون يشتمل على: بروستاجلاندين واحد على الأقل؛ عامل إذابة؛ © عوامل تبلور من نوع كربومير؛ عامل مثبط لبلمرة الكربومير؛ عامل مشارك في التبلور/ مشارك في الإذابة؛ تتضمن العملية المذكورة الخطوات التالية: تحضير محلول أول بإذابة البروستاجلاندين فى وجود جزء على الأقل من عامل الإذابة وفى وجود ‎Vo‏ ماء؛ على نحو مفضل مع المزج ‎stirring‏ ؛ تحضير محلول ثانى عن طريق خلط أى جزء متبقى من عامل الإذابة مع عامل التبلور من النوع كربومير » عامل متبط لبلمرة الكربومير « عامل التبلور مشترك/إذ ‎a‏ مشتركة » ماء وربما أنظمة منظم ‎buffer systems‏ ؛ مضادات أكسدة 801107103015 وعوامل مساوية ‎isotonic agents ji sill‏ ¢ ‎ye‏ خلط المحاليل الأول والثانى. فى تجسيم ‎(Junie‏ يتم تعقيم المحلول الأول بالترشيح ‎filtration‏ قبل الخلط. وفقاً لتجسيم مفضل آخرء؛ يتم تعقيم المحلول الثانى عن طريق التعقيم ‎heat shally‏ 1007 ؛ على نحو مفضل بواسطة الأوتوكلاف ‎autoclave‏ ؛ قبل الخلط ‎mixing‏ ‏كما ذكر أعلاه؛ فإن ‎Jie‏ هذا المحلول مفيد يحتوي على ‎ang‏ مواد حافظة مضادة ‎٠‏ _ للميكروبات؛ مفيد من نوع الأمونيوم الرباعية؛ وحتى أكثر مفيد كلوريد البنزالكونيوم ‎.(BAK) benzalkonium chloride‏

—y— في بقية الوصف؛ 'مادة حافظة مضادة للميكروبات ‎antimicrobial preservative‏ " يعين ‎sale‏ حافظة مع الخصائص المضادة للميكروبات؛ أي مركب قادر على حماية العيون من المحلول ممكن التلوث الميكروبي ‎contamination‏ [001020518. هذا يعني مادة حافظة كما في الاختراع هو يمكن تمييزها عن المواد الحافظة تعمل على الحفاظ الكيميائية المحلول؛ على سبيل 0 المثال المواد المضادة للاكسدة ‎EDTA (Jie‏ يحتوي المحلول المذكور واحد على الأقل من البروستاجلاندين كمكون نشط. في الواقع؛ هناك واحد على الأقل في محلول البروستاجلاندين ويتم اختيار هذه من مجموعة بما في ذلك المجموعة المتضمنة على ‎-١١7‏ فنيل -؟١‏ ؛ ‎-١4‏ ثاني هيدرو ترينور بروستاجلاندين 20 أيزوبروبيل إستر (لاتاتوبروست) ‎17-phenyl-13.14 dihydro trinor prostaglandin‏ 20—-ethyl 20 ‏إثيل بروستاجلاندين‎ -٠١ (F200 isopropyl ester (latanoprost) ٠٠ )+(- )تسوربوفارت( ‏فلوبروستينول أيزوبروبيل إستر‎ -)+( «prostaglandin F2q,

F200 ‏فنيل تريونر بروستاجلاندين‎ -١١ fluprostenol isopropyl ester (travoprost) ‏ثاني‎ YE 6 ٠3 - ‏فنيل‎ -١١7 « 17-phenyl trinor prostaglandin F2o amide ‏أميد‎ ‎17-phenyl-13.14 dihydro trinor prostaglandin ٠20 ‏هيدرو ترينور بروستاجلاندين‎ ‏تافلوبروست بروستاجلاندين‎ « ethyl amide (bimatoprost) ‏(بيناتوبروست)‎ ad ‏إثيل‎ 2 Ve ‏؛ بيماتوبروست‎ tafluprost prostaglandin 20. ethanolamide ‏إيثانول أميد‎ 0 bimatoprost-d4 d4 ‏بيماتوبروست‎ <bimatoprost (free 8010(-04 04 ‏(حمض خالي)-‎ - ‏كيتو‎ -١٠9- ‏ثاأني هيدرو‎ -١٠ OY latanoprost ethyl amide ‏؛ لاتانوبروست إثيل أميد‎ 3,14 dihydro—15-keto-20-ethyl ‏(يونوبروستون)‎ F200 ‏إثيل بروستاجلاندين‎ -٠ ‏إثيل‎ -7٠١- ‏كيتو‎ -١٠- ‏ثاني هيدرو‎ VE OY «prostaglandin 20 (unoprostone) ٠ -7١0- ‏كيتو‎ -١9- ‏هيدرو‎ SBE OY ‏أيزوبروبيل إستر (يونوبروستون)؛‎ F200 ‏بروستاجلاندين‎ ‎13,14 dihydro— ‏أيزوبروبيل إستر (يونوبروستون أيزوبروبيل إستر)‎ F200 ‏إثيل بروستاجلاندين‎ ‏الإط616-20-21ا-15‎ prostaglandin 20 isopropyl ester (unoprostone

Jatanoprost ‏وبشكل مفيد لاتانوبروست‎ isopropyl ester). gYYo

‎A —‏ — وهناك سمة أخرى وفقا للإختراع؛ يكون التركيز من البروستاجلاندينات في المحلول بين 00007 و 966.5 (حجم/ وزن) . وبشكل تقليدي؛ يمكن الجمع بين البروستاجلاندين (البروستاجلاندينات) مع عنصر نشط الثاني خاصة مع الفئات الأخرى من عوامل ‎da‏ الزرق حتى يتمكنوا من العمل وبالتالي بالتآزر. © على سبيل ‎(JB‏ قد تشمل عوائق بيتا هذه اختيار من مجموعة ‎La‏ في ذلك تيمولول ‎timolol‏ ‏وكلوريد ‎carteolol chloride J ls iS‏ « مثبطات ‎carbonic anhydrase ALU lig Sl‏ ‎Ji inhibitors‏ تلك؛ المختارء على سبيل المثال من المجموعة بما في ذلك كلوريد دورسولاميد ‎dorzolamide chloride‏ ؛ أو منشط ألفا الأدرينالية ‎«Jie 81018-30602196 agonist‏ على سبيل ‎(JU‏ بريمونيدين طرطرات ‎dd .6000001010© tartrate‏ على مجموعات من ‎٠‏ البروستاجلاندين وتشمل عوائق بيتاء على سبيل المثال: ‎Xalacom®‏ - فايزر ‎Pfizer‏ لاتانوبروزت ‎Latanoprost‏ ...0 % + تيمولول ‎+.o Timolol‏ %, ‎Ganfort®‏ — اليرجان: بيماتوبروزت ‎Bimatoprost‏ 7... % + تيمولول ‎v.00‏ % ‎DuoTrav®‏ — ألكون: ‎Travoprostesys pss‏ 4 ...0 % + تيمولول 0.+ ‎Yo‏ ‎Vo‏ في الممارسة العملية؛. عامل مضاد للزرق يشكل ما بين ‎80٠‏ و 70.9 وزن/ حجم من المحلول. وبشكل مفيد؛ يتم إذابة العامل المضاد للجلوكوما ‎antiglaucoma agent‏ فى المحلول الأول. كما هو مذكور أعلاه؛ فإن ‎Jie‏ هذا المحلول يتطلب وجود عامل إذابة قادر على التذويب البروستاجلاندين . عوامل التذويب؛ يفضل أن يكون غير أنيونية 000-0012 ؛ ومنشط مفيد على ‎Yo‏ خصائص السطح. من الناحية المثالية؛ والذي سيكون هيدروكسي ستيارات ماكروجول جليسرول ‎macrogolglycerol hydroxystearate‏ ماكروجول جليسرول (زيت الخروع المهدرج ‎Hydrogenated Castor Oil‏ أو (يثوكسيلات ‎PEG—-40 ethoxylated‏ زيت الخروع المهدرج ؛ عدد ‎=A2=T1VAA CAS‏ +( مرشح آخر محتمل هو بوليوكسيل ‎polyoxyl 15 ١١‏

هيدروكسي ستيارات ‎hydroxystearate‏ أو ماكروجول ‎Vo‏ هيدروكسي ستيارات 15 ‎macrogol‏

‎CAS ax) hydroxystearate‏ د د لحتل أو بوليسوربات ‎٠١ polysorbate‏ (عدد

‎Av ‏أو بوليسوربات‎ )4-17-4505 CAS ‏(عدد‎ Tv ‏أو بوليسوربات‎ ((0-16-94.0 CAS

‏(عدد ‎v0 CAS‏ 21-75-45). تركيز وعامل التذويب في المحلول يكون عادة بين ‎80٠‏ و ‎77١8‏

‏© وزن/ حجم ؛ مفيد بين 05 و 75 وزن/ حجم. وهناك سمة أخرى هامة من محلول هو طب العيون لزوجته. يكون هذا مفيد بين 4 و ‎٠١‏

‏ميجابإسكال (00)؛ ويكون مفيد أكثر بين ‎٠١‏ و ‎١4‏ ميجاباسكال ‎(CP)‏ عند قياسها مع مقياس

‏لزوجة بروكفيلد ‎RVDV ||| Brookfield‏ التناوب عند © 7”م. يمكن تمييز هذا المحلول في الواقع

‏من هلام مائي ‎aqueous gel‏ ؛ تتميز ‎sale‏ بواسطة اللزوجة ما بين 5060 و ‎Ave‏ ميجاباسكال ‎(cP) ٠‏ والذي يمثل شكل طويل المفعول للحصول على الاستمرار في طرح العنصر النشط.

‏ويستند هذا الاختراع على تطوير نظام التبلور ‎gelling system‏ المناسب؛ استنادا إلى

‏مجموعة من عوامل التبلور بين سنتين والحصول على تقديم نظام بوليمري غير لزج:

‏- عامل التبلور الأولى؛ كربومير في هذه الحالة؛ ومناسبة ‎sale‏ لبلمرة وتشكيل هلام ‎gel‏ ولكن

‏الذي البلمرة ‎polymerization‏ وتحول دون توسع أو صيانة في شكل هلام عن طريق ما يسمى ‎Vo‏ عامل كسر ‎breaking agent‏ وقال عامل يمنع البلمرة من كربومير؛ ويمكن أن تكون مصدر

‏لأيونات الصوديوم ‎sodium ions‏ ؛ يكون الصوديوم ‎(ade EDTA sodium‏ خلات الصوديوم

‎sodium acetate‏ أو كلوريد الصوديوم ‎chloride‏ 5001007. بدلا من ذلك؛ يمكن أن يكون

‏البوليول ‎polyol‏ مع وزن جزيثي ‎weight‏ 10101600187 منخفض ‎Jie‏ الجلسرين ‎glycerol‏ (انظر

‏البراءة الفرنسية رقم 96071 104 ؟). علاوة على ذلك؛ كربومير موجود في محلول بتركيزات ‎Yo‏ ملاحظة؛ مفيد بين 8.05 و 70.7 وزن/ حجم. ومن الواضح أن التركيز النسبي للعامل تثبيط

‎inhibiting agent‏ المهم أيضا: بين ‎©00٠١‏ و ‎7١‏ وزن/ حجم في ‎Ala‏ أيونات الصوديوم»؛ على

‏سبيل المثال 0007 حتي 700.1 ل 501/8 الصوديوم أو 70.8 إلى ؟ وزن/ حجم في ‎la‏

‏البوليولات ‎polyols‏ ؛ الجلسرين علي سبيل المثال؛

=« \ — يستخدم العامل الثاني؛ الذي يسمى عامل مشارك في التبلور/ مشارك في الإذابة؛ لضمان المستوى المطلوب من اللزوجة وتحفيز ذوبان من العنصر ‎Jal)‏ البروستاجلاندين . هذا هو ‎sale‏ ‏البوليمر مثل جليكول البولي إثيلين ‎(PEG) polyethylene glycol‏ مشتقات الفينيل ‎vinyl‏ ‎derivatives‏ أو كحول البولي فينيل ‎(PVA) polyvinyl alcohol Jie‏ أو بولي فينيل بيروليدون هه ‎.(PVP) polyvinylpyrrolidone‏ بشكل ‎cde‏ تركيزه ما بين ‎٠.8‏ و 77.8 وزن/ حجم. في إطار هذا الاختراع» يعرف كربومير وفقا لأي أوروبي؛ الدواء الصيدلي "البوليمر ‎"polymer‏ عبر ربط من حمض الاكريليك ‎acid‏ 16ا/8017 كتلة عالية جدا الجزيئية النسبية؛ التي تضم نسبة كبيرة من المجموعات الكربوكسيلية ‎carboxylic groups‏ " ولها ‎CAS‏ عدد 9507- ‎Li)‏ هناك عدة درجات من كابروميرات ‎carbomers‏ التي يمكن استخدامها في ‎٠‏ الاختراع: 41/971 0/9 4/14 ؟حخب/4 ‎٠/43‏ و ‎AVE‏ بفائدة ‎CVE‏ ‏في إطار هذا الاختراع؛ ويعرف ‎PEG‏ أو ماكروغول ‎macrogol‏ وفقا لأي منشور أوروبي؛ الدواء الصيدلي "خليط من البوليمرات ‎polymers‏ مع الصيغة العامة -00112)-1 ‎CH2)N-OH‏ حيث ‎N‏ يمثل متوسط عدد المجموعات "أوكسي إثيلين ‎oxyethylene groups‏ ". ويعرف نوع ماكروغول عدد الذي يشير إلى متوسط الكتلة الجزيئية النسبية ‎relative molecular‏ ‎Vo‏ 01388. أكثر فائدة؛ ‎5060٠0 PEG;‏ وجود عدد ‎Y=TA=YOYYY CAS‏ يستخدم. بالطبع؛ قد يحتوي تكوين هذا الاختراع على المواد الحافظة المضافة المعتادة باستثتاء المضادة للميكروبات. هذه قد تشمل؛ على سبيل ‎(JE‏ غير المؤين الأيونية عوامل ‎Jie‏ البوليولات (السوربيتول ‎sorbitol‏ ؛ على سبيل المثال). قد تكون أيضا المواد المضادة للاكسدة أو أنظمة التخزين المؤقت (على سبيل المثال هيدروكسيد الصوديوم ‎hydroxide‏ 5001007؛ كعامل تحييد ‎.(neutralizing agent ٠‏ وفقا لتجسيم يفضل»؛ يتم تكوين المكونات المذكورة في الجدول أدناه؛ بشكل مفيد في الكميات المذكورة: تركيب ‎١ i‏ - (جم /

_— \ \ _ كابرومر © 974 ‎PEG 4000‏ عامل مشارك في التبلور/ مشارك |, في الإذابة

I

‏علي‎ يمكن تقديم تركيب الاختراع في زجاجات (جرعة وحيدة من وحدة) تستخدم مرة واحدة أو في زجاجات متعددة الجرعات؛ على سبيل المثال ‎Abak®‏ أو ‎Comod®‏ ما يعادلها؛ ‎Jie‏ زجاجات تسمح لقطرات العين ليتم تطبيقها على مدى عدة أيام دون مواد حافظة. موضوع الاختراع وبالتالي زجاجة ذات الاستخدام الواحد (جرعة وحيدة من وحدة) أو © متعددة الجرعات ‎multi-dose bottle‏ تحتوي على محلول العين المذكورة أعلاه. مصنوعة من ‎LDPE ~EP de‏ تحتوي على أي إضافات. ‏في الواقع؛ في سيولة المحلول؛ سوياً مع الثبات للمنتج عند تعبئتها في وعاء ‎(LDPE‏ ‏يجعل إنتاجها متوافق مع تقنية ‎BFS‏ ‏وعلاوة على ‎cell‏ فإن المحلول وفقا لاختراع ثابت ‎VA sad‏ شهرا على الأقل؛ أو حتى ‎(pT ‏“م -من‎ YO) ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ (YE ‏أشهر لا يقل عن‎ ٠ ‏بطبيعة الحال؛ يتعلق الاختراع أيضا باستخدام المحلول العيني كما هو موضح أعلاه في إنتاج دواء لعلاج الجلوكوما في البشر أو الحيوانات؛ ولا سيما قدرتها على خفض ضغط العين و / أو توفير الحماية العصبية ‎neuroprotection‏ للأنسجة الشبكية ‎retinal tissue‏

— \ \ — وهكذاء في هذا السياق؛ فقد ثبت أن هذا النظام هو التسليم أقل عدوانية لأنسجة العين من ‎alas‏ الذوبان ‎solubilization systems‏ في حالة التقنية الصناعية السابقة؛ طالما أن الانخفاض في ضغط العين هو أكثر انتظاما والخطية بعد تناوله من المحلول. في الممارسة العملية؛ تعطى قطرات العين عند تناول جرعة مقدارها قطرة واحدة في اليوم 0 في كل عين. يتعلق الاختراع أيضا بطريقة علاجية للزرق في البشر أو الحيوانات التي تتكون في وضع محلول العين التي سبق وصفها عند ‎Jl‏ جرعة مقدارها قطرة واحدة في اليوم في كل عين. يكشف هذا الطلب انه على النقيض من الحلول التقنية في الكشف عن حالة التقنية الصناعية السابقة؛ وتعاطي التكوين وفقا لهذا الاختراع يؤدي إلى انخفاض منتظم وتدريجي من ‎٠‏ الضغط داخل ‎(IOP) intra—ocular pressure pall‏ دون زيادة وسيط ‎IOP‏ الأولي. ويعمل التشكيل الحالي؛ والانخفاض في ‎IOP‏ يبدأ في وقت سابق؛ مع وجود أثر لنهاية مماثلة على الأقل قد يكون أفضل. دون التقيد بنظرية؛ وهذا يمكن أن يكون مؤثر على ‎[OP‏ بسبب وجود نظام الدفع القادر على مواجهة أو على الأقل للتخفيف من شدة عامل التذويب. وعلاوة على ذلك»؛ فإن التركيب وفقا لاختراع أمنة ويمكن تحملها ‎dail gs‏ . ‎VO‏ شرح مختصر للرسومات والاختراع والمزايا الناتجة تصبح أكثر وضوحا مع تجسيد التالية بدعم من إلحاق الرقم. ويبين الشكل ‎١‏ من ؟ الآثار تركيبات قطرة العين التي تحتوي على لاتانوبروست ‎latanoprost‏ ‏5 (مثال ‎١‏ تكوين مثلثات المشار إليها كاملة و ©2818180 . وأشار بواسطة الدوائر الكاملة) على ضغط العين ‎(IOP)‏ في الفثئران ‎rats‏ ‎٠‏ الشكل “ تقارير البيانات السريرية المتعلقة مسموحية مثال ‎١‏ تكوين مقابل ‎A Xalatan®‏ / العين نقاط الأعراض عند تقطير شخصي؛ 8 / العين أعراض شخصي ‎ocular subjective‏ وليس على تقطير 10511181100 ؛ ‎C‏ / احتقان (زيادة تدفق الدم) العام للملتحمة ‎.conjunctival hyperaemia‏

‎Ad —_‏ \ _ الوصف ‎١‏ لتفصيلي : ‎/١‏ التركيبات وفقا لهذا الاختراع: ١أ/‏ مثال ‎١‏ التركيب: الصيغة المثوية المنتجات (جم/ ‎٠٠١‏ ملي) ‎pp‏ ‏سوربيتول/ عامل أيزوتوني ‎isotonic agent‏ ‎PEG‏ عامل تير مشارك] 3 ‎me [OT‏ أوني ‎er‏ ‎or i gi‏ عمل ضبط #لوروست] مكين فل ماكروجول جليسرول هيدروكسى ستيارات ‎Macrogol‏ 5 ‎ob b =‏ جم ‎٠ glycerol hydroxystearate‏ / عامل إذابة درجة ‎[WF grade water. ll‏ وعاء ‎١ o‏ ب مثال ‎Y‏ التركيب الصيغة المثوية المنتجات (جم/ ‎٠٠١‏ ملي) ‎roe‏ ‎Gr‏ عامل وني ‎PEG‏ عامل ير مشارك] ايه مارك ‎Eo‏ ‎yy‏ ‎gYYo‏

— ¢ \ — ‎esr‏ مكون قال وجول ليرول ‎Lo i rt‏ وج العا 10 وعاء ١ج/‏ تركيب المثال ؟ الصيغة المثوية المنتجات (جم/ ‎٠٠١‏ ملي) ‎pp‏ ‏050[ عمل لدي 8 عامل تر ‎ie‏ فاب ماك ‎ol ome OTA‏ حا «تروصيد الصرديم] عامل شيط #لروست] مكين فل ‎[n= I‏ عمل ية يجة اماه 107 وعاء "/ الخصائص التركيبية ‎:١ Jill‏ المحلول الناتج يكون غائم ‎opalescent‏ ؛ يكون من الجزيئات الحرة المرئية؛ بدرجة حموضة 1.6 و 7./ا ‎Java)‏ درجة حموضة الصيغة) والعامل الأسموزي /8ا050070 بين ‎7١١‏ و ‎Yeo‏ ضغط © أسموزي/ كجم (تركيب أيزوتوني ‎(isotonic formulation‏ لزوجة المحلول»؛ مقاسة بتدوير لزوجة بروكفيلد ‎Brookfield rotational viscometer‏ ‎«(Mobile no. 00 / UL measurement chamber)‏ يكون بين ‎8.٠‏ و ‎٠.0‏ ميجاباسكال عند ‎a YO‏ علاوة على ذلك؛ يظل المحلول يظهر ثبات ‎sad‏ على الأقل ‎YE‏ شهر عند درجة حرارة الوسط ‎Yo) 0٠‏ أو ‎(°F‏

اج \ —

"/ فعالية تركيب المثال ‎:١‏ تقييم التأثير في ضغط بصري داخلي بعد التعاطي للعيون من ضغط

الدم للفئران البيضاء

وجرى تقييم آثار قطرات العين في تركيب المثال ‎١‏ على ضغط العين في الفئران سوي ضغط الدم

مقارنة مع قطرات العين المتاحة سريرياء أي ‎Xalatan®‏ كل منتج يحتوي لاتانوبروست بتركيز

0 250...80. الأهم من ذلك ‎Xalatan®‏ يحتوي على كلوريد البنزالكونيوم ‎benzalkonium‏

6 عامل مضاد للميكروبات ‎«(BAK)‏ في حين أن مثال ‎١‏ الصيغة لا.

ويشارك ستة عشر ذكور من الجرذان البيضاء ‎albino rats‏ (ويستار ‎(Wistar‏ في هذه الدراسة.

ثم توزيعها إلى مجموعات ¥ من م حيوانات لكل منهما ¢ مخصصة لتركيب مثال ‎١‏ على المنتج

المرجعي؛ ‎Xalatan®‏ على التوالي. تم علاج جميع الحيوانات في العين اليمنى مع ؛ تجهيزات أ من ‎٠١‏ ميكرولتر ‎Bye‏ واحدة كل ‎١‏ دقيقة أي ما مجموعه ‎١‏ ميكروجم من لاتانوبروست . وقد ثم

قياس ضغط العين ‎(IOP)‏ باستخدام 'مقياس توتز العين ‎rebound tonometer‏ انتعاش

‎"Tonolab‏ النظام على ‎BK‏ العينين ‎١‏ ساعة؛ء ؟ ساعة؛ ؛ ساعات؛ ‎١‏ ساعات و ‎A‏ ساعات بعد

‎oad li

‏وسيتم عرض نتائج هذه الدراسة في الشكل ‎.١‏ في الفثران ويستارء أنتجت جرعة من ‎Xalatan®‏ ‎٠‏ تديره تغيير ثنائي الطور ‎change‏ 510085560 في ‎IOP‏ أي زيادة في الضغط الأولي

‎A ‏حتي‎ Y ‏ساعة؛ تليها استجابة ضغط الدم لفترات طويلة‎ ١ ‏وبلغت ذروتها في‎ (21) LEH)

‏ساعات بعد ‎iz dal)‏ مع الحد من ‎IOP‏ الذروة في ساعات + = 4 (-718.4). تخفيض جرعة

‏نفس ‎١(‏ ميكروجرام) من لاتانوبروست في تركيب المثال ‎١‏ على ‎IOP‏ باستمرار وبشكل تدريجي؛

‏وتحقيق تخفيض 7176 في ر - ؛ ساعات بعد تناوله الموضعية. استمر هذا التأثير لمدة ؛ إلى 8 ‎Yo‏ ساعات؛ وبلغت ذروتها القصوى الحد من ‎(ZY) IOP‏ في ) - 1 ساعات.

‏وفي الختام؛ ينبغي الإشارة إلى ما يلي:

‏- هناك مرحلة مبكرة ارتفا 2 ضغط الدم التي موجود مع ‎Xalatan®‏ ولكن لا وجود لها في تركيب

‏المثال ‎١‏ سوي ضغط الدم في الفثران ‎normotensive rats‏ ¢

_ أ \ _

- في تركيب المثال ‎١‏ تحقق خفضا في ‎IOP‏ مشابه نسبيا لتلك التي لوحظت مع المنتج المرجعي

المتاح سريرياء أي ‎Xalatan®‏

- عدم وجود ‎BAK‏ في محلول المثال ‎١‏ لا يضر تأثيره على الحد من ‎JOP‏

تم اختبار التسامح العين إلى المنتج مثال ‎١‏ بالمقارنة مع ‎Xalatan®‏ في ‎YA‏ يوما مع اثنين من

© تجهيزات يوم ‎٠‏ © ميكرولتر في الأرانب المصطبغة ‎.pigmented rabbits‏

أعطى الدراسة إلى النتائج التالية:

- أما من حيث التسامح العام؛ قدم كل الحيوانات التطور الطبيعي من حيث وزن الجسم؛ والصحة

الجيدة وليس له أعراض معينة. كانت المياه واستهلاك الغذاء الطبيعي أيضا.

‎Wl -‏ من حيث تعاطي العين من المنتج مثال ‎١‏ لم يسبب أي آثار العين116015© ‎ocular‏ ‎٠‏ باستثناء احمرار ‎redness‏ عابرة طفيف في ‎١‏ حيوان من أصل ‎.٠‏ لم ‎Xalatan®‏ لا تسبب

‏أي آثار العين إلا ‎«peal‏ عابرة طفيفة في 7 الحيوانات من أصل ‎.٠١‏ أيا كان العلاج؛ ولوحظ

‏تلوين القرنية ‎cornea‏ في بعض الحيوانات:

‎Ov ‏خفيف إلى متوسط الموج الحيوانات لمدة 7 من‎ :١ Jee)

‎*٠ ."‏ ©6818180: خفيف لمدة ؛ الحيوانات من ١٠؛‏ ‎٠ .© V0‏ مراقبة المجموعة: خفيف إلى متوسط الموج الحيوانات لمدة ‎١‏ من أصل ‎.٠١‏

‏ويلاحظ عموما هذا تأثير العين خلال التجارب التي تنطوي على تكرير التعاطي الموضعي اليومي

‏للعيون لمدة ‎YA‏ يوما متتالية.

‏لم يلاحظ أي آثار العين الأخرى خلال هذه الدراسة.

‏- التعاطي المذكور في المثال ‎١‏ أو ‎Xalatan®‏ لم يكن له أي ‎HUT‏ مرئية على الأجهزة. ‎٠‏ | - التحليل النسيجي ‎histological analysis‏ المذكور لكلا العينين (المعالج وغير المعالج) لم

‏يكشف عن أي دلائل على الأمراض؛ مهما كانت المعالجة.

‏- وكما كان الحال بالنسبة ل ‎Xalatan®‏ وانشاء مثال ‎١‏ لم يكن له أي آثار بالعين المجهرية.

‎dag‏ لذلك © بعد التقطير اليومي من ‎5٠.‏ ميكرولتر من مثال ‎١‏ (لاتانوبروست 0 ‎vt, v2‏ %( لمدة

‎YA‏ يوما في العين اليمنى من الأرانب الملونة ‎pigmented rabbits‏ ؛ وقد لوحظت آثار طفيفة

‏جدا على العين؛ على غرار المجموعة المنضبطة التي عولجت بقطرات العين ‎Xalatan®‏

‏5 . وتكون آثار العين الملاحظة غير محددة أساسا بسبب التجهيزات اليومية المتكررة أكثر

‏© من ‎YA‏ أيام متتالية. وبناء على ذلك؛ في ظل هذه الظروف التجريبية؛ كان ثبات تعاطي مثال ‎١‏

‏بشكل جيد للغاية على المستوى العياني والمجهري؛ كما كان الحال بالنسبة ل ‎Xalatan®‏

‎١ ‏الإختبارات السريرية على تركيب المثال‎ fo

‎EFFICACY ‏الكفاءة‎ /١-

‎1 ‏أشهر عشوائية؛ استكشافية مزدوجة مستترة؛ ومتعددة المراكز » عبر أكثر تصميم المرحلة‎ -Y das) ‏مريضا لمقارنة الفعالية العلاجية والسلامة من‎ ٠١ ‏في ذلك‎ Lay ‏لللدراسة التجريبية السريرية‎ ٠

‏العيون من المثال ‎١‏ (لاتانوبروست ‎(Lear ٠5‏ مقارنة مع ‎HAT dae)‏ للعيون تحتوي أيضا على

‏لاتانوبروست 70.005 ‎(Xalatan®)‏ في المرضى الذين تم تشخيصهم حديثا مع الزرق مفتوح

‏الزاوية ‎open-angle glaucoma‏ أو ارتفا ع ضغط الدم في العين ‎.ocular hypertension‏

‏وكان الهدف من هذه الدراسة هو مقارنة لاتانوبروست وحدة جرعة واحدة لإعداد العيون (بدون مادة ‎Vo‏ حافظة) و ‎Xalatan®‏ قطرات العين مادة حافظة من كلوريد البنزالكونيوم ‎benzalkonium‏

‏56 بعد ‎١‏ أسابيع مع العلاج بدواء واحد و + أسابيع بأدوية أخرى في المرضى الذين

‏شخصت حالتهم ‎Bas‏ بمرض الزرقي وفي المرضى الذين شخصوا حديثا بارتفاع ضغط ‎pl)‏ في

‏العين.

‏وقد أجريت هذه الدراسة وفقا للمعايير المقبولة في الممارسة السريرية الجيدة ‎Good Clinical‏ ‎«(GCP) Practice | ٠‏ ومبادئ توجيهية محددة إن ‎chang‏ وبالاتفاق مع إعلان هلسنكي ‎Helsinki‏

‏(؛١٠٠)‏ واللوائح المحلية.

‎Protocol ‏اتفاقية‎

‏في الزيارة الأولى (زيارة ١)؛‏ قد تم اختيار المرضى عشوائيا لتلقي واحدة من العلاجات التالية ‎PY‏

م \ _ ‎٠‏ التركيب لاتانوبروست 70.0059 مع مادة حافظة (موضوع متعدد جرعة ‎(Xalatan® [MD]‏ مرة واحدة يوميا الساعة ‎A‏ مساء لمدة 76 أسابيع في كلتا العينين؛ ‎٠‏ التركيب لاتانوبروست 70.0059 بدون مواد حافظة (جرعة وحيدة من وحدة [لا500]؛ مثال ‎)١‏ ‏مرة واحدة يوميا الساعة ‎A‏ مساء لمدة 6 أسابيع في كلتا العينين. © بعد هذه الأسابيع 7 تم تبادل الموضوعات واتخذ بشأنها الطب دراسة أخرى مع عدم وجود فترة تبييض ‎cwashout period‏ وبعبارة أخرى» تلقى أولئك الذين تلقوا التركيب الأول مع تشكيل مادة حافظة دون مواد حافظة خلال الفترة الثانية والعكس بالعكس. الفترة الثانية استمرت ‎١‏ أسابيع أيضا. ثم تجهيز جميع المرضى 7 مر في مركز التحقق أثنا ءِ الدراسة: أدخلت الزيارة (يوم ‎٠‏ ( ¢ ومتابعة ‎٠‏ زيارة (يوم 47) والزيارة الأخيرة (اليوم ‎(Af‏ تم تقييم 1005 في كل عين في يوم 860 يوم ‎EY‏ و يوم ‎At‏ في الساعة ‎A‏ صباحا (+ ‎Ty‏ دقيقة)؛ و ‎١١‏ مساءاً (+ ‎Te‏ دقيقة)؛ و ؛ مساءاً (+ ‎3١‏ ‏دقيقة) و ‎A‏ مساءاً (+ 7 دقيقة). تم تقييم فعالية أيضا العالمية من خلال المحقق. كما تم تقييم السلامة من جانب كل من المرضى والمحققين. تكون النتائج مقدمة في الجدول الثالي: ‎Vo‏ متوسط ‎IOP‏ تم الحصول عليها بعد العلاج مع ‎Xalatan®‏ أو المثال ‎١‏ ‏متوسط ‎IOP‏ عند أاخط الأساس ‎Xalatan®‏ ‎Xalatan®‏ المثال ‎١‏ ‎١ JE‏ ‎A‏ صباحاً ‎AE 7.9 VILY YY.‏ ‎VY‏ مساءاً ‎EY Y1.A0 V1.8 YY.on‏ ؟ مساءاً ‎YY.o0‏ ل 1.7 ‎RE‏

_ \ q —_

YY 1 ١.9/1 7 ‏مساءاً‎ A ‏متوسط بين المنتجين لا يعتد به إحصائيا في النقطة الزمنية‎ IOP ‏وكانت الاختلافات بين‎ ‏ملي متر زئبق‎ 1.٠4 ‏بنسبة‎ IOP mean diurnal ‏تم تخفيض متوسط نهاري‎ .0 001 ‏فى زئبق (7771.7) بعد‎ 5.94 Xalatan therapy ‏بعد 6 أسابيع من العلاج وزالاتان‎ )7717.7( .١ ‏أسابيع من العلاج في المثال‎ ١ © كانت فعالية في الحد من ‎IOP‏ مقارنة بذلك مع كل من العلاجات؛ مع ‎IOP‏ 'طبيعية” يتم الحصول عليها بعد كل العلاجات. النظر في القياسات الفسيولوجية في ذروة من 105 في الساعة ‎A‏ صباحاء وكان له أثر ‎Xalatan®‏ خفض ‎IOP‏ على أن كان أفضل قليلا بنحو ‎١0١7‏ مم زئبق. ومع ذلك؛ هذا الاختلاف ليس ذات دلالة إحصائية (م دمعلا 06 ‎٠‏ وعلاوة على ذلك؛ يقلل هذا الاتجاه طوال اليوم ‎alg‏ عكس خلال فترة بعد الظهر والمساء. وهكذاء فإنه يوضح تأثير على ‎Jae‏ اليوم من تركيب المثال ١؛‏ لوحظ سابقا في الدراسة التقييمية بشأن خفض ‎[OP‏ سوي ضغط الدم في الفثران. وبالتالي؛ فإن تركيب المثال ‎١‏ فعالة على ‎IOP‏ ابتداء من الساعة ‎A‏ صباحا ويبقى فقط اعتبارا طوال اليوم؛ على الرغم من أنه لا يحتوي على أي مواد حافظة. ‎Vo‏ ونتيجة لذلك؛ 1005 نهاري بعد 76 أسابيع من المعالجة لم تكن مختلفة إحصائيا؛ بفعالية؛ تتميز ‎sale (Appl IOP‏ حافظة طوال اليوم في تركيب المثال ‎١‏ لا تحتوي على مواد حافظة. ©٠-؟‏ الحماية الإنتاج هدف هذه الدراسة إختبار سريري / مرحلة ‎AEN‏ كانت أن تقيّم أمان المثال ‎١‏ (لاتانوبروزت ‎% ‏وحيدة عين غير محفوظة تسقط) مقابل كسالاتان (لاتانوبروزت م....‎ icp % v.00 ١

=« \ — أبقى قطرات العين) متابعة معالجة يومية ‎She‏ ل شهور في إرتفاع ضغط ‎All‏ البصري أو مرضى جلوكوماتوز. الإتفاقية المتعدّد المركزي الدولي؛ عشوائي؛ تدرس مجموعتين متوازيتين محجوبة محقّق ¥ مقابل منتج © الإشارة في ‎6١0‏ مرضى ‎evaluable‏ معالجة لمدة ؟ شهور. تعرض زيارة ‎«(D-42) Laie‏ زيارة إدراج واحدة (0 ‎(D‏ و ؟ زيارات أساسية )84 ‎D‏ ,42 0 ,15 0) تم تخطيطها. المجموع من 77؛ مريض تم اختيارهم» £08 مريض تم تضمينهم عشوائياً و57 أخذوا معالجة الدراسة: ‎7١١‏ في مجموعة المثال ‎١‏ و1894 في مجموعة كسالاتان ‎Xalatan group‏ في ‎JS‏ ‎FAY‏ مريض أكملوا الدراسة: 707 في مجموعة المثال ‎١‏ و87١1‏ في مجموعة كسالاتان. ‎٠‏ مجموعة الأمان كانت متكوّنة من المرضى ‎TIT‏ في مجموعة المثال ‎١‏ و895١‏ مريض في مجموعة كسالاتان. الهدف المعدّل لمعالجة ‎(MITT) modified Intent-to-treat‏ مجموعة كانت متكوّنة من المرضى ‎TOY‏ 184 في مجموعة المثال ‎١‏ و64 في مجموعة كسالاتان. لكل نظام ‎(PP) Per protocol‏ مجموعة كانت متكوّنة من المرضى ال797١‏ في مجموعة المثال ‎١‏ و57٠١‏ في مجموعة كسالاتان. ‎VO‏ في مجموعة ‎(Ll‏ ما كان هناك إختلاف ذو العلاقة بين مجموعات المعالجة للخصائصس السكانية ‎demographics‏ وخصائص ‎all‏ الأساس الأخرى؛ ماعدا نسبة أعلى قليلا من المرضى النسائي ‎female‏ في مجموعة المثال ‎١‏ (57.5 %( من مجموعة كسالاتان )£0.0 6). يتراوح العمر بين ‎YE‏ و ‎AY‏ سنة مع 8 متوسط + 11.5 + 64.7 ‎SD‏ سنوات. في مجموعة ‎(ol)‏ سمك قرني ‎thickness‏ 001088 في 0-42 تراوح بين 500 و ‎٠0‏ ‎Y ٠‏ ميكرومتر مع ‎a‏ متوسط + ‎Aad‏ أ ¢ 0+ أ ¥ ميكرومتر في ‎ie gana‏ المثال ‎١‏ و ¢ 0+ أ ‎Y‏ ‏ميكرومتر في مجموعة كسالاتان. كانت 300 المعالجة المتوسطة (في المعدل ‎AT‏ يوم) مماثلة في كلتا مجموعات المعالجة. كانت المعالجة المستندة على التقطير > ‎AA‏ 96 في ‎JS‏ مجموعة معالجة.

— \ \ — النتائج الأحداث السلبية العين تم الإبلاغ عن الأحداث السلبية العين ‎(AES) Ocular adverse events‏ في ‎YA‏ (7/.5) من المرضى في مجموعة ‎١ JB‏ مقابل ‎YY‏ (711.7) في المجموعة زالاتان. كان ‎AE‏ العين الأكثر ‎lead 5‏ بغض النظر عن مجموعات العلاج العقاقيري التي تم ذكرها في ‎١‏ ) 0.+ %( مريض في مجموعة المثال ‎١‏ مقابل ؛ (77.1) من المرضى في المجموعة زالاتان. كان هناك واحد الانزعاج الشديد وذكرت العين في مجموعة ‎١ JU‏ ومعظم ‎AES‏ أخرى كانت العين بشدة خفيفة أو معتدلة. ولم يبلغ عن ‎AES‏ العين مع وجود علاقة مع المخدرات الدراسة في ‎(AYA) A‏ من المرضى في أ مجموعة ‎١ JU‏ (بما في ذلك ‎١‏ المريض مع ‎١‏ الضوء المعتدل ؛+و ‎١‏ مع ‎١‏ المريض نزف ‎ads haemorrhage‏ القرص البصري ‎optic disc‏ الذي لا يمكن أن يتم تقييم العلاقة ) مقابل ‎٠١‏ )0.7( من المرضى في المجموعة زالاتان. تم سحب دواء الدراسة بسبب طلم العين في ¥ المرضى من ‎ic gana‏ المثال ‎١ ) ١‏ التعصب المعتدل على المخدرات ‎D7 moderate drug intolerance‏ و ‎١‏ العين ‎eye pruritusasa‏ ‎١‏ معتدلة على ‎(D28‏ والمريض في ‎١‏ في المجموعة زالاتان ‎١(‏ التهاب الملتحمة التحسي ‎allergic conjunctivitis‏ معتدل على 09ا). وتتصل جميع ‎AES‏ العين انسحاب المخدرات ‎drug withdrawal‏ مما تسبب في المخدرات وفقا لدراسة المحقق. استعاد جميع المرضى عندما تم سحب المخدرات. لم توجد أخبار عن ‎AE‏ العين الخطيرة في هذه الدراسة. الأحداث السلبية النظامية ‎Yo‏ ولم يبلغ عن ‎AES‏ النظامية في ‎YA‏ (779101) من المرضى في المجموعة المثال ‎١‏ مقابل ‎YY‏ ‏)711.9( في المجموعة زالاتان. ولا تكون ‎AES‏ النظامية متصلة بالعقار من الدراسة في مجموعة ‎١ JU‏ بينما 1 ‎AES‏ المذكورة في ؛ (77.1) اعتبرت المرضى في المجموعة زالاتان بواسطة المحقق وعلاقتها بالعلاج ‎Y)‏ الصداع ‎headaches‏ في نفس المريض؛ ‎١‏ الدوار ‎dizziness‏ ؛ الصداع النصفي ‎migraine‏ ١؛‏ و ‎١‏ خفقان ‎palpitation‏ و ‎١‏ ضعف العضلات ‎muscular‏

— \ \ — ‎(Weakness‏ كانوا جميعا بشدة معتدلة. أدى أحد عوامل الاكتئاب ‎depression‏ الشديد في مجموعة المثال ‎١‏ واحد الصداع ‎dail‏ خفيف في المجموعة زالاتان لدراسة انسحاب المخدرات. كان ستة مرضى ‎AES‏ النظامية خطيرة ‎:(SAES) serious AEs‏ © مرضى في مجموعة المثال ‎١( ١‏ كسر الساق ‎١ tibia fracture‏ الاكتئاب الشديد؛ ‎١‏ إغماء ‎١ (syncope‏ ألم في © الصدر ‎chest pain‏ ؛ وكسر ساق المريض ‎١ fibula fracture‏ وفي المجموعة زالاتان ‎١( ١‏ المغص ‎renal colic gl‏ ). لا شيء كان على علاقة مع العلاج وفقا للمحقق. الأعراض عند التقطير ذاتيا ‎closes‏ كانت نقاط العين أعراض ذاتي على تقطير ‎pruritus <a)‏ ؛ وحرق ‎[burning‏ لاذع ‎stinging‏ لزجة العين ‎sticky eye‏ والعين جفاف الإحساس ‎eye dryness sensation‏ « ‎٠‏ والإحساس جسم غريب ‎(foreign body sensation‏ بشكل كبير أقل تواترا في مجموعة المثال ‎١‏ من في المجموعة زالاتان على ‎vee) = P) D42‏ ( و84 ‎vor) = P)‏ ( (انظر الجدول أدناه). ويعزى ذلك في المقام الأول إلى حرق / لاذع: ل ‎Jo‏ مقابل 7 ‎١٠.‏ في 5 ‎P) D1‏ = ...م 1 ‎ZA‏ مقابل ‎JAE‏ في ‎veel = P) D42‏ ل و 1 مقابل ااا في ‎D84‏ ‎veer) P)‏ ( وحكة (5. 1 مقابل 8م على ‎D42‏ و م مقابل م على ‎.(D84‏ ‏مجموع أعراض العين ذاتي علامات تقطير عليها في كل زيارة (مجموعة أمان) زيارة المثال ‎١‏ زالاتان قيمة ‎P*‏ ‎vor AD YA AE 1 D15‏ متوسط + ‎SD‏ د + ‎ALE 26 AY‏ ‎Cl 65‏ ]¢ 6.1 1؟. +[ ‎OF ¢ YY]‏ +[ ‎vee) YA ١ n D42‏ متوسط + ‎YooV + 008) 0) + 5 SD‏ ‎¢0.Y1] [+.YY tev A] Cl 65‏ 01 +[

— \ _ ‎verve) YA YT n D884‏ متوسط + ‎SD‏ على ‎ITE‏ 7 ؛ + ‎١٠...‏ ‎YY] [+.YY ¢e.0 4] Cl 695‏ $0 )7.+[ ‎ANOVA #‏ مضبوط للدولة النتائج المطابقة تكون كما هو مبين على الشكل ‎JY‏ ‏الأعراض الشخصية ليست على التقطير وعموماء كان هناك اتجاه لأعراض العين أقل ذاتيا وليس على تقطير في العين المصابة ‎worse‏ ‎eye 5‏ في ‎ic gana‏ المثال ‎١‏ بالمقارنة مع ‎ie gana‏ زالاتان على ‎٠.١ + .6 V) D42‏ + فال مقابل 4 ‎=p‏ اف 6 وعلى ‎٠ VY) Dg84‏ + افكت ا 1 مقابل ‎=p + VVY‏ "...). وأظهرت نتائج مماثلة للعيون المقابل. سواء في العينين وأسوأ المقابل؛ كانت تهيج ‎[irritation‏ حرق / لاذع ليس على تقطير أقل تواترا في مجموعة المثال ‎١‏ من في المجموعة زالاتان على 042 ‎ZV.Y)‏ مقابل 717.4) وعلى 084 ‎٠‏ (26.8 مقابل 72717.9) في ‎Teed‏ العين. وتظهر نتائج المقابلة على الرقم "ب. على الرغم من أن الاختلافات ليست دائما ذات دلالة إحصائية؛ هناك اتجاه لصالح ‎EXAMPLE‏ ‎)١(‏ الذي يؤكد ما لوحظ بالفعل لأعراض عند تقطير. كان احتقان الملتحمة ‎conjunctival hyperaemia‏ العام أقل تواترا في مجموعة المثال ‎١‏ من في المجموعة زالاتان في ‎Toad‏ العين مع وجود نسبة أقل من ذلك بكثير في مجموعة المثال ‎١‏ من في المجموعة زالاتان على ‎D42‏ ) 7 مقابل ‎vero Y =P YT‏ ( و على ‎D84‏ ‎VAI y. 3‏ مقابل 7 ‎oe Vd = Pp Ya.)‏ 0 وتظهر نتائج المقابلة على الرقم ‎Cy‏ للفحصض وثبين الأخرى لا فرق بين العلاج. التقييم العالمي بواسطة الباحث وقبل المريض

_ \ ¢ —_

وفقا للباحث؛ كان التسامح مرضية جدا أو مرضية لأكثر من 7997 من المرضى في كلا

المجموعتين العلاج. ومع ذلك؛ كان معدل التسامح مرضية للغاية أعلى في مجموعة المثال ‎١‏ من

في المجموعة زالاتان على ‎DIS‏ )).270 مقابل 7549.7)؛ في 042 (294.0 مقابل 7715.9)

وعلى ‎V.¢ ) D884‏ ب مقابل ‎asl) (% 1v.4‏ في جميع التقييمات ‎Saag‏ فروق ذات دلالة

إحصائية بين مجموعات العلاج اثنان ‎P) D84 , ( LI ١ 7 = P) D42 J‏ = 7 4 ,“ ( 0 فشل

2 084 في و» ورأى أكثر من 794 من المرضى في مجموعة المثال ‎١‏ وأكثر من 797 من

المرضى في مجموعة العلاج زالاتان أن تكون مريحة.

تماماء فإن النتائج تشير إلى سلامة مسموحية أفضل من المحلي مثال ‎١‏ على زالاتان مع أعراض ‎٠‏ أقل ذاتي على تقطير على وجه الخصوص الحكة؛ حرق/ لسع؛ وأقل احتقان. تم تقييم والتسامح

على نحو أكثر تواترا "مرضية للغاية" في التعامل مع المرضى مثال ‎.١‏

وفي النهاية؛ أظهرت هذه الدراسة أن السماحية المحلية في المثال ‎١‏ تبدو أفضل من زالاتان» مع

فعالية على الأقل بنفس الضغط داخل العين.

Claims (1)

1. ه0١"‏ عناصر الحماية ١-عملية‏ لتحضير محلول عيون ‎ophthalmic solution‏ يشتمل على: بروستاجلاندين ‎prostaglandin‏ واحد على الأقل؛ عامل إذابة ‎¢solubilizing agent‏ عامل تبلور ‎gelling agent‏ من نوع كربومير ‎tcarbomer‏ ‏© عامل مثبط لبلمرة الكربومير ‎polymerization—inhibiting agent‏ 681001781 ؟؛

   عامل تبلور مشترك 00-9861109 /إذابة مشتركة ‎tco—solubilizing‏ ‏تتضمن العملية المذكورة على الخطوات التالية: تحضير محلول أول بإذابة البروستاجلاندين ‎prostaglandin‏ وجود جزء على الأقل من عامل الإذابة ‎solubilizing agent‏ وفى وجود ماء؛ على نحو مفضل مع المزج؛

   ‎٠‏ تحضير محلول ثانى عن طريق خلط أى ‎sia‏ متبقى من عامل الإذابة ‎solubilizing agent‏ مع عامل التبلور ‎gelling agent‏ من النوع كربومير ‎ccarbomer‏ عامل مثبط لبلمرة الكربومير ‎«carbomer polymerization—inhibiting agent‏ عامل تبلور مشترك 00-9611109 /إذابة مشتركة ‎«co-solubilizing‏ ماء وربما أنظمة منظم ‎buffer systems‏ مضادات أكسدة ‎antioxidants‏ وعوامل مساوية للتوتر ‎agents‏ 5010016أ؛

   ‎ye‏ خلط المحاليل الأول والثانى. "- عملية كما هو مذكور فى عنصر ١؛‏ حيث يتم تعقيم المحلول الأول بالترشيح ‎filtration‏ قبل الخلط. "- عملية كما هو مذكور فى عنصر ‎١‏ أو ‎oY‏ حيث يتم تعقيم المحلول الثانى بتعقيم ‎heat (sis‏ ‎«sterilization‏ على نحو مفضل بالأوتوكلاف ‎cautoclave‏ قبل الخلط.

   ‎٠‏ ؛- عملية كما هو مذكور فى أى من العناصر ‎١‏ إلى 7؛ حيث يتم اختيار البروستاجلاندين ‎oe prostaglandin‏ المجموعة ‎Al‏ تتضمن ‎VY .١؛-لينف -١١7‏ ثانى هيدرو ترينور بروستاجلاندين ‎F200‏ آيزوبروبيل إيستر (لاتانوبروست) ‎17-phenyl-13.14 dihydro trinor‏ ‎Ji) -٠١ « prostaglandin 20 isopropyl ester (latanoprost)‏ بروستاجلاندين ‎F200‏ ‎<20—ethyl prostaglandin 0‏ )+( — فلوبروستينول آيزوبروبيل إيستر (ترافوبروست) -(+)

   ‎F200 ‏ترينور بروستاجلاندين‎ Jud -١١7 fluprostenol isopropyl ester (travoprost) Yo

   -'١؟-‎ ‏ثانى‎ ٠ NY ‏فنيل-‎ -١١7 « 17-phenyl trinor prostaglandin F2¢ amide awl 17-phenyl-13.14 dihydro ‏إيثيل أميد (بيماتوبروست)‎ F200 ‏هيدرو ترينور بروستاجلاندين‎ ‏تافلوبروست بروستاجلاندين‎ ctrinor prostaglandin 20. ethyl amide (bimatoprost) ‏بيماتوبروست حمض‎ « tafluprost prostaglandin ٠-20 ethanolamide awl ‏إيثانول‎ 0 « bimatoprost-d4 04- ‏بيماتوبروست‎ bimatoprost free acid-d4 d4- a © - 7 . - ‏كيتو‎ —Yo— ‏ثأنى هيدرو‎ ١.٠ » latanoprost ethyl amide ‏لاتانوبروست (يثيل أميد‎ 13,14 dihydro-15-keto-20-ethyl ‏_ينوبروستون‎ F200 ‏إيتيل بروستاجلاندين‎ Jil -٠١- ‏كيتو‎ -١١- ‏ثانى هيدرو‎ ٠١.١7 (prostaglandin ٠20. unoprostone 13,14 dihydro—15- ‏بروستاجلاندين 20" آيزوبروبيل إيستر ينوبروستون آيزوبروبيل إيستر‎ keto—-20-ethyl prostaglandin ٠-20 isopropyl ester unoprostone isopropyl ٠ Jatanoprost ‏؛ وبشكل مفيد لاتانوبروست‎ ester ‏حيث يكون تركيز البروستاجلاندينات‎ of ‏إلى‎ ١ ‏عملية كما هو مذكور فى أى من العمليات‎ -5 9760.19 5 6...7 ‏بين‎ ophthalmic solution ‏فى محلول العيون‎ 5 ‏وزن/حجم.‎ solubilizing ‏إلى 0 حيث يكون عامل الإذابة‎ ١ ‏عملية كما هو مذكور فى أى من العناصر‎ -+ ١ .macrogolglycerol hydroxystearate ‏ماكروجول جلييسرول هيدروكسى ستيارات‎ 71 ‏إلى 7؛ حيث يكون تركيز عامل تبلور‎ ١ ‏عملية كما هو مذكور فى أى من العناصر‎ -"

   ٠.٠0 ‏بين‎ ophthalmic solution ‏فى محلول العيون‎ 6810501718١ 96١/109 agent ‏الكربومير‎ ‏و 900.959 وزن/حجم.‎ ‎AY‏ عملية كما هو مذكور فى أى من العناصر ‎١‏ إلى ‎of‏ حيث يكون العامل الذى يثبط بلمرة ‎polymerization‏ الكربومير 6810010786 هو مصدر لأيونات الصوديوم ‎sodium ions‏ ؛ على نحو مفيد صوديوم ‎(EDTA sodium‏ آسيتات صوديوم ‎sodium acetate‏ أو كلوريد صوديوم

   ‎.sodium chloride‏ - عملية ‎WS‏ هو مذكور فى أى من العناصر ‎١‏ إلى ‎od‏ حيث يكون العامل المشارك فى التبلور ‏© | 00108ا60-9©6/المشارك فى الإذابة بوليمر ‎co—solubilizing‏ مختار من المجموعة التى تتضمن

   ا" بولى إيثيلين جليكول ‎¢(PEG) polyethylene glycol‏ كحول بوتى فينيل ‎polyvinyl alcohol‏

   .PVP polyvinylpyrrolidone ‏أو بولى فينيل بيرولييون‎ PVA ‎-٠‏ عملية كما هو مذكور فى أى من العناصر ‎١‏ إلى 9؛ حيث: ‏يحتوى محلول العيون ‎Lai ophthalmic solution‏ على عامل مضاد للجلوكوما ‎antiglaucoma 80601 ©‏ مختار من المجموعة التى تتضمن حاصرات ‎beta blockers Gy‏ ؛ ‏مثبطات أنهيدراز كربونيك ‎carbonic anhydrase inhibitors‏ ومنشطات الفا ادرينالية ‎alpha—adrenergic agonists‏ ؛ ‏يتم إذابة العامل المضاد للجلوكوما ‎antiglaucoma agent‏ فى المحلول الأول. ‎-١‏ عملية كما هو مذكور فى أى من العناصر ‎١‏ إلى ‎٠0‏ حيث يكون لمحلول العيون ‎ophthalmic solution ٠‏ لزوجة ‎Brookfield viscosity‏ عند ‎Yo‏ درجة مئوية ‎Alls‏ تكون بين ‎lage Yo 5 A‏ باسكال.ث؛ على نحو مفيد بين ‎VE ٠١‏ ميجا باسكال.ث. ‎VY‏ عملية كما هو مذكور فى أى من العناصر ‎١‏ إلى ‎١٠١‏ حيث لا يحتوى محلول العيون ‎antimicrobial ‏على مواد حافظة مضادة للميكروبات‎ ophthalmic solution ‎«quaternary ammonium ‏وعلى نحو ملاثم من نوع الأمونيوم الرباعى‎ preservatives .BAK benzalkonium chloride ‏وعلى نحو ملائم أكثر أيضاً بنزالكونيوم كلوريد‎ Vo ‎VY‏ عملية كما هو مذكور فى أى من العناصر ‎١‏ إلى ‎OF‏ حيث يكون محلول العيون ‎ophthalmic solution‏ متوافق مع زجاجات أحادية الاستخدام أو متعددة الجرعة مصنوعة من ‏البولي اثيلين منخفض الكثافة ‎LDPE low-density polyethylene‏ لايحتوى على مضافات. ‏6- عملية كما هو مذكور فى أى من العناصر ‎١‏ إلى ‎OF‏ حيث يكون محلول العيون ‎A sad cul ophthalmic solution ٠‏ شهور على الأقل عند درجة حرارة الوسط ‎ambient‏ ‎Yo temperature‏ أو ‎"٠١‏ درجة مئوية.

   _ \ A —_ ‏عر طبيعي مليمتر ريق‎ 1 “ ‏إٍْ‎ ‎ٍ ‏ل‎ H x, $ - ٍْ > i Yo SY SI Ui ‏صا 33و‎ ‏الج‎ ١ ‏مثال‎ i % REN i “ee Le - ‏إٍْ‎ ‏ون اام لماج ومس تحت عد ال‎ Den 3 ‏ا‎ ‎Le re re gla rE H Lo ea pt H ‏م مام زلاتان‎ ْ +4 ٍ ٍ : ٍ 1 * ¥ 8 3 A Ya 4 4 0 5 fi ‏نصاية التلقطير‎ EE ‏السجيل الأعراض البسرية‎ ‏أ ا ااا ااا اسان أن اننا ناا ل ااانا ل‎ : ‏امأ ل‎ f 3 0 ‘ 0 . 4 ‏قا‎ ‏شكل ؟!‎ ‏يار‎ ‏الأعراض البسرية الذانية ليسات على عملية التقطير‎ ‏نتيا‎ SY SH SO TATE Ce ‏تم ,أ‎ Ee ٠ ‏ذً #يخ‎ 5 LLL 08 ‏شكال كب‎ is CC ‏قوم ص صقصة‎ ne ‏الوه‎ — ‏شكل ؟ج‎

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏