KR20130043625A

KR20130043625A - 화합물들 및 그 용도

Info

Publication number: KR20130043625A
Application number: KR1020127028107A
Authority: KR
Inventors: 데보라 오닐; 데리 머서; 세드릭 셰리에르
Original assignee: 노바바이오틱스 리미티드
Priority date: 2010-03-31
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2013-04-30
Also published as: NZ618571A; EP3578193C0; RS58980B1; AU2018202201B2; EP3479824A2; CN102906105B; US8901071B2; RU2590706C2; HUE044549T2; AU2016208308B2; AU2011234252B2; LT2552434T; CY1121658T1; AU2011234252A1; EP3578193B1; MX2012011369A; ES2729313T3; NZ603200A; AU2016208308A1; AU2018202201A1

Abstract

본 발명은 펩티드 및 이 펩티드의 미생물 감염 특히 세균 감염의 치료에 사용하는 용도에 대한 것이다. 특히, 본 발명은 펩티드에 대한 것으로, 상기 펩티드의 아미노산의 적어도 75%는 아르기닌 아미노산 및 페닐알라닌 아미노산이고, 상기 아미노산의 적어도 50%는 아르기닌 아미노산이고 적어도 15%는 페닐알라닌 아미노산이다.

Description

화합물들 및 그 용도{COMPOUNDS AND THEIR USE}

본 발명은 펩티드 및 미생물 감염 특히 세균성 감염의 치료에 사용되는 펩티드의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 의학적 치료 방법을 제공한다.

항미생물 펩티드들(antimicrobial peptides)은 선천성 면역 시스템의 핵심 작동체분자(effector molecular)이고 모든 진핵생물에 있어서 미생물 감염에 대항하는 제1선의 중요 성분이다. 다수의 원핵생물 또한 항미생물 펩티드를 다른 미생물의 도전에 대항하는 수단으로 사용한다. 많은 항미생물 펩티드는 양이온성 물질로 미생물성 막의 음으로 하전된 인지질과 결합하여 미생물성 용해를 야기하고 막 투과성에 따른 자살을 야기한다. 예를 들어, 항미생물 펩티드 분자들은 응집할 수 있고 지질 이중 층에 전압 의존 채널들을 형성할 수 있으며, 이로 인해 미생물의 내막 및 외막 모두의 투과성을 초래한다는 것이 밝혀졌다(Lehrer, R. I., J. Clin. Investigation, 84:553 (1989)). 이 분자들의 양쪽 친매성 성질은 또한 정전기적 인력에 의해 소수성 잔기를 지질 이중 층 내로 삽입하는 것을 촉진하고 반면 극성 잔기는 막 내로 그리고 막 위로 사출하는 것을 촉진한다.

감염율이 지속적으로 증가하면서 항 약물 미생물들, 특히 세균들이 꾸준히 문제가 되고 있고 효과적인 제어 방법들은 점점 더 제한되고 있다. 항생물질 내성을 획득하거나 개발한 미생물들에 대해서, 무분별한 항생제 처방과 환자와 맞지 않은 치료 체계와 함께 지난 50년 동안 다량의 항생제가 사용되었다. 약물 내성 미생물의 유전 및 제어가 건강관리의 가장 중요한 문제가 되고 있다.

메씨실린(메티실리) 같은 항생제에 대해 다양한 수준의 내성을 개발하거나 획득한 것들을 포함하여, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Listeria spp., Clostridium spp., Corynebacterium spp., Nocardia spp., Bacillus spp. 및 Streptococcus spp.를 포함하는 모든 그람 양성 속들은, 그람 음성 속들 Escherichia spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp. 및 Acetinobacter spp.와 같이, 특히 중요하다. 다른 중요한 그람 음성 병원체들은 장내세균(특히, 신장된 스펙트럼 베타-락타마아제(ESBL) 또는 카바페네마아제를 생산하는 것들)를 포함한다. 응집효소-음성 포도상 구균, 예를 들어 S. epidermidis 는 또한 중요한 약물-내성 병원내 감염 병원체로 떠올랐다. 메티실린 또는 다-약물 내성 세균에 의한 또는 기여하는 감염을 위한 치료 선택은 현재 제한적이고 그 같은 미생물을 억제하거나 죽이는 새로운 치료 요법을 찾는 것이 매우 시급하다. 특히 중요한 다른 세균성 병원체들은 Mycobacterium spp., 예를 들어 Mycobacterium tuberculosis ; Enterobacter spp.; Campylobacter spp.; Salmonella spp.; Helicobacter spp., 예를 들어, Helicobacter pylori ; Neisseria spp., 예를 들어 Neisseria gonorrhea , Neisseria meningitidis; Borrelia burgdorferi; Shigella spp., 예를 들어 Shigella flexnerii; Haemophilus spp., 예를 들어 Haemophilus influenzae ; Chlamydia spp., 예를 들어 Chlamydia trachomatis , Chlamydia pneumoniae , Chlamydia psittaci; Francisella tularensis ; Yersinia spp., 예를 들어 Yersinia pestis ; Treponema spp.; Burkholderia spp .; 예를 들어 Burkholderia mallei and B. pseudomallei 를 포함한다. Pseudomonas aeruginosa 는 기회 병원체로서 특히 심한 화상 및 암이 있는 환자 및 면역이 억제된 에이즈 환자에게 호흡기 감염, 비뇨기 감염, 피부염, 연조직 감염, 균혈증 및 다양한 전신 감염을 야기한다.

Pseudomonas aeruginosa 에 의해 야기되는 호흡기 감염은 거의 면역이 억제된 하기도 또는 면역이 억제된 전신 방어 기작을 갖는 사람에게만(예를 들어 낭포성섬유증 또는 만성 폐쇄성 폐질환을 겪는 환자) 일어난다. 원발성 폐렴은 만성폐질환 및 울혈심부전증이 있는 환자에게 일어난다. 균혈성 폐렴은 흔히 항화학요법을 겪는 호중구 암 환자에게 발생한다. Pseudomonas aeruginosa 점액성 균주에 의한 낭포성섬유증 환자의 하호흡기계 군집화(colonisation)는 흔하며 치료하기가 힘들다. Pseudomonas aeruginosa 감염을 치료하는 효과적인 수단을 개발하는 것이 필요하다.

Staphylococcus aureus 는 통상적으로 건강한 사람의 피부 및 코 안에서 발견되며 전혀 해를 끼치지 않으면서 기생한다. Staphylococcus aureus 는 하지만 신체에 침투했을 때 우연이든 수술에 기인하든 농양, 종기, 여드름, 농가진 및 상처감염을 유발한다. 감염이 혈류로 들어가 신체의 다른 부분들에 도달하게 되면 혈액독(패혈증), 뼈 감염(골수염), 심장판막감염(심내막염) 및 폐 감염(폐렴)을 유발할 수 있다.

MRSA는 S. aureus 의 한 유형으로 흔히 처방되는 항생제, 예를 들어 메티실린에 대해 내성을 가지며(영국에서 S. aureus 감염의 ~40% 가 메티실린 및 다른 항생제에 내성을 가짐) 흔히 유명 언론에서 "슈퍼버그"로 언급된다. MRSA는 건강관리 관련 감염에 연관된 가장 흔한 미생물들 중 하나이다. 감염은 일반적으로 병원에, 특히 집중치료실, 화상치료실 및 정형외과병동의 환자를 포함하여 감염되기 쉬운 그리고/또는 쇠약한 환자에 제한된다. MRSA는, 많은 항생제가 효과적이지 않기 때문에, 치료하기가 더 어려우며 효과적인 항생제는 종종 정맥 내로 오랜 시간 동안(몇 주 동안) 상당히 많이 투여될 필요가 있어 대체 항균성 치료요법의 개발이 절실하다.

수백만 년의 공생에서의 진화 압력이 있음에도, 미생물 병원체는 양이온성 펩티드에 대한 내성을 쉽게 얻지 못하기 때문에, 매력적인 치료 대상물로 남아 있다. 본 출원에 의한 본 출원과 함께 계류중인 WO 2006/018652 및 WO 2008/093058에서 본 출원인은 세균 감염을 포함하여, 미생물 감염을 치료하는 데 사용되는 펩티드들의 신원을 기술하였다.

미생물 생물막은 중합체성 물질의 세포외 기질에 내장되고 생물체 또는 비생물체 표면에 부착된 미생물 세포들의 단체이다. 미생물 기종(세균, 균류 그리고/또는 원생동물, 관련된 박테리오파지 및 다른 바이러스)이 이 생물막에서 발견될 수 있다. 생물막은 자연계에 아주 흔하며 다양한 환경에서 흔히 발견된다. 생물막은, 많은 감염에 연루되기 때문에 특히감염 치료에 저항하는데 일조를 하기 때문에, 과학계 단체 및 의학계 단체에서 지속적으로 중요하게 인식되고 있다.

생물막 형성이 미생물이 표면에 부착하는 능력에만 제한되는 것은 아니다. 생물막에서 성장하는 미생물은, 생물막이 초기에 성장하는 실재의 물리적인 기층보다도 미생물 사이에서 더 상호작용을 할 수 있다. 예를 들어 이 현상은 접합 유전자 전달(conjugative gene transfer)을 후원하는데 이는 플랑크톤성 세포들 사이에서보다 생물막의 세포들 사이에서 발생율이 높다. 이는 세균들 사이에 수평적인 유전자 전달에 대한 기회가 증가한다는 것을 말하고, 항생제 내성 또는 독성 결정 유전자를 내성이 있는 미생물에서 감수성 미생물로의 전달을 촉진하기 때문에 중요하다. 세균은 정족수 인식(quorum sensing)이라고 알려진 시스템에 의해 서로 연락을 주고 받는데, 이 정족수 인식으로 신호 분자들이 환경으로 방출되고 그 농도가 주위 미생물에 의해 검출될 수 있다. 정족수 인식은 세균들이 그들의 행동을 조정하도록 하여 세균들의 생존능력을 향상시킨다. 종족수 인식에 대한 반응은 가용 영양분에 대한 적응, 동일한 영양분을 두고 경쟁할 수 있는 다른 미생물에 대한 방어 및 세균에게 잠재적으로 해로운 독성 물질의 회피를 포함한다. 숙주(예를 들어 사람, 다른 동물 및 식물)의 감염 중에 성공적인 감염을 위해서 숙주의 면역 반응을 벗어나기 위해 병원체 세균이 그들의 독성을 조정하는 것이 매우 중요하다.

생물막 형성은 많은 감염 질병, 예를 들어 낭포성섬유증 및 치근막염에서, 혈관계 및 비뇨기관 감염에서, 내재하는 의료기구로 인한 감염에서 중요한 역할을 한다. 생물막 연관 미생물이 그 숙주에서 병을 야기하는 메카니즘은 다음의 것을 포함한다: (i) 생물막 기질을 통한 항생제의 지연된 침투, (ii) 내재하는 의료기기 생물막으로부터 세포들의 분리 또는 세포 응집, (iii) 내독소 생성, (iv) 숙주 면역 시스템에 대한 저항, (v) 항생제 내성 유전자 및/또는 독성 결정 유전자의 수평적 유전자 전달을 통한 내성 미생물의 생성을 위한 틈새(niche) 제공, (vi) 변경 성장율(즉, 대사 휴면)을 포함한다(Donlan and Costerton, Clin Microbiol Rev 15: 167-193, 2002; Parsek and Singh, Annu Rev Microbiol 57: 677-701, 2003; Costerton JW, Resistance of biofilms to stress. In 'The biofilm primer' (Springer Berlin Heidelberg). pp. 56-64.2007).

최근 실험 증거는 생물막 내에 특별한 비-대사성 지속성 세포들(휴면 세포들)의 작은 소집단의 존재를 제시하였다. 이 세포들이 항생제에 대한 생물막의 높은 저항/내성을 책임지는 것으로 생각된다. 다-약물-내성 지속성 세포들은 플랑크톤성 집단 및 생물막 집단 모두에 존재하며, 효모 및 세균이 생존 기능을 이 소집단에 할당하는 유사한 전략을 전개한 것 같다. 중합체성 기질에 의해 제공되는 보호는 지속성 세포들이 제거를 피하도록 허용하고 재-군집의 근원으로 작용하도록 한다. 지속성 세포들이 미생물 생물막의 다-약제-내성의 큰 역할을 한다는 증거가 있다(LaFleur et al., Antimicrob Agents Chemother. 50: 3839-46, 2006; Lewis, Nature Reviews Microbiology 5, 48-56 2007).

따라서, 미생물 감염을 치료하는 데 사용되는 새로운 약제가 필요하다. 특히 Staphylococci, Streptococci, Acinetobacter spp., Klebsiella spp., E. coli and Pseudomonas spp 에 의해 유발되는 세균성 감염의 치료에 사용되는 새로운 항균활성에 대한 긴급한 필요가 있다. 또한 생물막 형성을 방지하고 미생물 생물막과 관련된 병증을 치료하는 더 나은 치료요법이 시급하다.

본 발명자들은 놀랍게도 디펜신, 카테리시딘 등의 자연성 항균성 펩티드들에 대해 향상된 항균성 활성을 갖는 펩티드들을 발명하였다. 특허청구범위의 청구항에 청구된 화합물들은 생체 밖에서 및 생체 내에서 동물 및 사람에게 낮은 독성을 나타내면서 강력한 항균 특성을 나타낸다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 펩티드가 제공되는데, 상기 펩티드의 아미노산의 적어도 75%는 아르기닌 및 페닐알라닌 아미노산이되, 아미노산의 적어도 50%는아르기닌 아미노산이고 적어도 15%는 페닐알라닌 아미노산이다.

본 발명의 펩티드는 특히 미생물 감염의 치료 또는 예방에 특별히 세균성 감염 예를 들어 여기에 한정되는 것은 아니며 Staphylococcus spp. and Pseudomonas spp. 에 의한 세균성 감염의 치료 또는 예방에 유용한다. 본 발명의 펩티드는 또한 이들 세균 및 다른 세균들에 의해 야기되는 생물막 감염의 예방 및 치료에 유용하다.

일반적으로 펩티드에서 아미노산의 적어도 80%는 아르기닌 및 페닐알라닌 아미노산이고, 적절하게는 적어도 90%, 더 적절하게는 적어도 95%, 전형적으로 약 99%는 아르기닌 및 페닐알라닌 아미노산이다. 일 실시 예에 따르면, 펩티드에서 모든 아미노산이 아르기닌 및 페닐알라닌이다.

일반적으로 펩티드에서 아미노산의 적어도 55%는 아르기닌 아미노산이고, 적절하게는 적어도 60%(예를 들어 61%), 더 적절하게는 적어도 65%, 전형적으로 약 70%는 아르기닌 아미노산이다.

일반적으로 펩티드에서 아미노산의 적어도 20%는 페닐알라닌 아미노산이고, 적절하게는 적어도 25%, 더 적절하게는 적어도 30%, 전형적으로 약 30% 내지 40%(예를 들어 38%)는 페닐알라닌 아미노산이다.

본 발명의 펩티드의 아미노산은 D- 또는 L-아미노산일 수 있다. 아미노산은 양이온성 아미노산의 광학 이성질체 여기에 정의된 바와 같이 예를 들어 D- 또는 L-아미노산일 수 있다. 아미노산은 자연적으로 발생하는 또는 합성되는 아미노산일 수 있다. 본 발명은 또한 알려진 이성질체들(구조 이성질체, 입체 이성질체, 형태 이성질체 및 배위 이성질체) 및 상기 아미노산들과 유사한 구조물 및 자연적으로(즉 전사 후 변형) 또는 화학적으로 예를 들어, 여기에 한정되는 것은 아니며 인산화, 글리코실화, 술포닐화, 및/또는 히드록시화 변형된 것을 포함한다.

본 발명의 일 실시 예에 따르면, 펩티드는 아르기닌 및 페닐알라닌 아미노산으로 구성되고 선택적으로 5개의 비-아르기닌 및 비-페닐알라닌 치환을 가진다. 일반적으로 펩티드는 0, 1 2 또는 3개의 5개의 비-아르기닌 및 비-페닐알라닌 치환을 갖는 아르기닌 및 페닐알라닌 아미노산이고, 전형적으로 1 또는 2개의 치환; 유리하게는 0 또는 2개의 치환을 갖는다.

일 실시 예에 따르면, 펩티드는 아르기닌 및 페닐알라닌 아미노산으로 구성된다.

본 발명의 펩티드는 전형적으로 1 내지 5개의 치환을, 적합하게는 1 내지 3개의 치환을, 일반적으로는 1개의 치환을 포함할 수 있다. 치환은 열 치환 또는 비-열 치환일 수 있다.

치환은 아미노산 또는 비-아미노산으로 구성될 수 있다. 치환은 하전되거나 하전되지 않을 수 있다. 전형적으로, 치환의 하나 또는 그 이상은 하전되지 않은 아미노산이다. 대안으로 또는 추가로 하나 또는 그 이상의 치환은 하전된 아미노산, 특히 양이온성 아미노산일 수 있다. 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환은 소수성일 수 있다.

하나 또는 그 이상의 치환이 아미노산 치환일 때, 그 치환은 하전되거나 하전되지 않은 아미노산일 수 있다. 아미노산 치환은 자연적으로 발생할 수 있고 또는 비-자연적으로 발생할 수 있는, 합성된 아미노산 치환이다.

일반적으로 치환은 하나 또는 그 이상의 소수성 아미노산, 및/또는 하나 또는 그 이상의 양이온성 아미노산이다.

본 명세서에서, 용어 '소수성'은 생리적인 pH에서 하전되지 않은, 비극성의 수용성 용액에 의해 일반적으로 반발되는 측쇄를 갖는 아미노산을 가리킨다.

일반적으로 소수성 아미노산 잔기는 -1.10 보다 크거나 같은 소수성을 나타내고 0 미만 또는 0의 전하를 갖는다.

여기에 사용된 용어 '양이온성'은 0보다 크거나 같은 순 전하를 갖는 아미노산을 가리킨다. 일반적으로 용어 '양이온성'은 0보다 큰 순 전하를 갖는 아미노산을 가리킨다.

전형적인 소수성 아미노산 치환은 글리신, 루신, 프롤린, 알라닌, 트립토판, 발린, 이소루신, 메티오인, 티로신 및 트레오닌을 포함한다.

전형적인 양이온성 아미노산 치환은 오르니틴, 히스티딘 및 리신을 포함한다.

일 실시 예에 따르면, 펩티드는 하나 또는 그 이상의 시스테인 아미노산, 특히 하나 또는 두 개의 말단 시스테인 잔기를 포함한다.

일 실시 예에 따르면, 펩티드는 리신, 프롤린, 글리신 및 히스티딘으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환을 포함한다.

유리하게, 펩티드는 리신, 프롤린, 글리신 그리로 히스티딘으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나, 아르기닌 및 페닐알라닌으로 구성된다.

일반적으로 펩티드는 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민 또는 세린을 포함하지 않지만, 몇몇 펩티드는 이 같은 아미노산이 존재해도 활성을 나타낼 수 있다.

또한, 펩티드의 아미노산 서열은, 적어도 하나의 아미노산 잔기의 다른 아미노산 잔기로의 치환, L 형태보다 D 형태를 사용하는 치환을 포함하는 펩티드 변이체가 형성되도록, 변형될 수 있다.

펩티드의 하나 또는 그 이상의 잔기는, 펩티드의 생물학적 활성을 변경하거나 향상시키거나 또는 보존하기 위해서 다른 것으로 교환될 수 있다. 이 같은 변이체는 예를 들어 대응하는 비-변이체 펩티드의 생물학적 활성의 적어도 대략 10%를 가질 수 있다. 보존적 아미노산은 종종 사용된다. 예를 들어 아미노산을 전술한 바와 같이 비슷한 화학적 물리적 특성을 갖도록 치환하는 것이다.

여기서, 예를 들어 보존적 아미노산 치환은 하나의 양이온성 아미노산을 다른 것으로 교환하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어 아르기닌을 리신, 오르니틴 또는 히스티딘으로 교환하는 것이다. 대안으로 또는 추가로, 페닐알라닌이 글리신, 루신, 프롤린, 알라닌, 트립토판, 발린, 이소루신, 메티오닌, 티로신 또는 트레오닌으로 교환될 수 있다. 치환이 이루어진 후에, 변이체는 생물학적 활성을 위해 선별된다(screen).

본 발명의 펩티드는 2 내지 200개 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어 3, 4, 5, 6 또는 7개에서 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50개의 아미노산을 포함하는 3, 4, 5, 6 또는 7개에서 100개 아미노산을 포함할 수 있다. 일 실시 예에 따르면, 항미생물 펩티드는 3 또는 4개에서 50개의 아미노산을 포함할 수 있다.

펩티드는 100 내지 200개의 아미노산을 20개 내지 100개, 20개 및 45개 아미노산을 예를 들어 20개, 25개, 30개, 35개, 40개, 42개 또는 45개 아미노산을 포함할 수 있다. 펩티드는 3개 내지 15개 아미노산을 예를 들어 5개 내지 15개의 아미노산을, 예를 들어 13개 내지 15개의 아미노산을 포함할 수 있다.

전형적으로 펩티느는 5개 내지 20개의 아미노산을; 적절하게는 5개 내지 15개 아미노산을, 더 적절하게는 7개 내지 15개 아미노산을, 11개 내지 13개 아미노산을 포함하는 일반적으로는 10개 내지 15개 아미노산을 포함할 수 있다.

일 실시 예에 따르면, 펩티드는 10개 내지 15개 아미노산으로, 특히 11개 내지 13개 아미노산으로 구성된다.

펩티드는 전형적으로 5개 내지 50개 아르기닌 아미노산을, 적절하게는 5개 내지 30개, 더 적절하게는 5개 내지 20개, 일반적으로는 7개 내지 10개 아르기닌 아미노산을 포함할 수 있다.

펩티드는 전형적으로 1개 내지 20개 페닐알라닌 아미노산을, 전형적으로는 1개 내지 15개, 적절하게는 2개 내지 10개, 더 적절하게는 2개 내지 5개 페닐알라닌 아미노산을 포함할 수 있다.

일반적으로 펩티드는 페닐알라닌 치환을 갖는 아르기닌 백본을 포함한다.

일반적으로 펩티드는 3개 내지 20개 연속 아르기닌 아미노산 적어도 일 부분을, 전형적으로는 3개 내지 10개 연속 아르기닌 아미노산 적어도 일 부분을, 적절하게는 3개 내지 5개 연속 아르기닌 아미노산 적어도 일 부분을 포함한다. 대안으로 또는 추가로 펩티드는 5개 내지 10개 연속 아르기닌 아미노산 적어도 일 부분을 포함할 수 있다.

일반적으로 펩티드는 1개 내지 5개 연속 페닐알라닌 아미노산 적어도 일 부분을, 전형적으로는 3개 내지 5개 연속 페닐알라닌 아미노산 적어도 일 부분을, 적절하게는 3개 연속 페닐알라닌 적어도 일 부분을 포함한다.

일 실시 예에 따르면, 펩티드는 하나 이상의 페닐알라닌 부분을 포함하며, 여기서 각 페닐알라닌 부분은 하나 또는 그 이상의 페닐알라닌 아미노산을 포함한다. 일반적으로 펩티드는 두개 또는 세 개의 페닐알라닌 부분을 포함한다.

일 실시 예에 따르면, 펩티드는 말단 페닐알라닌 아미노산을 포함하지 않는다.

일 실시 예에 따르면, 펩티드는 단지 한 개의 말단 페닐알라닌 아미노산을 예를 들어 N-말단 페닐알라닌을 포함한다. 바람직하게 펩티드는 펩티드 양쪽 끝단에 말단 페닐알라닌 아미노산을 포함하지 않는다.

전형적으로 펩티드는 한쪽 끝단 또는 양쪽 끝단에 아르기닌 아미노산 부분들을 포함한다. 적절하게 펩티드는 1 내지 5개의 아르기닌 아미노산을 갖는 아르기닌 아미노산 부분을 포함한다. 대안적으로, 펩티드는 한 개 또는 두 개의 말단 비-아르기닌 치환 및 비-페닐알라닌 치환을 포함할 수 있다. 적절한 말단 치환은 전술한 치환들을 포함하고, 특별히 히스티딘, 시스테아민 및 리신 치환을 포함한다.

펩티드는 페닐알라닌 아미노산을 C- 또는 N-말단에, 아르기닌 아미노산을 N- 또는 C-말단에 포함할 수 있다.

일 실시 예에 따르면, 펩티드는 C-말단 아르기닌 아미노산 및 N-말단 페닐알라닌 아미노산을 포함한다.

일 실시 예에 따르면, 펩티드는 N말단에 서열(예를 들어 2 또는 그 이상) 페닐알라닌 아미노산을 포함하지 않는다.

본 발명의 펩티드는 대칭 또는 비대칭일 수 있다.

바람직하게 펩티드는 고리모양이 아니다. 펩티드는 곧은 사슬 모양 즉 선형 또는 가지형일 수 있다. 여기에 사용된 용어 "펩티드"는 일반적 의미로 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 다수의 아미노산 잔기를 의미한다. 펩티드는 폴리펩티드 및 단백질로 교체되어 사용되고 폴리펩티드 및 단백질과 동일한 의미를 나타낸다.

본 발명의 일 실시 예에 따르면, 펩티드는 RRFRFFFRFRRR, HHHFRFFFRFRRR, KKFPWRLRLRYGRR, RRRRRFFFRFRRR, RRRFRFRFRFRRR, RRRFRFPFRFRRR, RRFRRFFFRRFRR, RRRRFFFRRRR, RRRRFRFRRRR, RRRRFPFRRRR, RRFRRRFRRFR, RRFRRRFRRFG, RRFGRRFRRFG, RRFRRFRRRFG, RRFRRFRRRFR, FRRRRFFFRFRRR, RRRRRFFFRRRRF, FFFFRRRRRFRRR, RRRRFFFFFRRRR, FRRRRFFFRRRRF, RRRYRYYYRYRRR, RRRARAAARARRR, RRRFRRRRRFFFF, RRRFFFFFFFRRR 및 RRRFRFFFRFRRR-cysteamine로 구성된 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 펩티드는 필수적으로 이 아미노산 서열로 구성될 수 있다.

본 발명의 일 실시 예에 따르면, 펩티드는 RRRFRFFFRFRRR (NP432), FRRRRFFFRFRRR (NP490), RRRRFFFFFRRRR (NP493) 및 RRRFRRRRRFFFF (NP497)로 구성된 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

본 발명의 제2 측면에 따르면, 펩티드는 소수성 아미노산 및 양이온성 아미노산의 혼합체를 포함한다. 특히, 소수성 아미노산은 글리신, 루신, 페닐알라닌, 프롤린, 알라닌, 트립토판, 발린, 이소루신, 메티오닌, 티로신 및 트레오닌으로 구성된 그룹에서 선택된다.

이 실시 예의 펩티드는 일반적으로 아르기닌 아미노산을 포함하지만, 페닐알라닌 아미노산을 반드시 포함할 필요는 없다.

전형적으로 소수성 아미노산은 페닐알라닌, 트립토판, 티로신 및 글리신으로 구성된 그룹에서 선택된다.

특별히 양이온성 아미노산은 오르니틴, 히스티딘, 아르기닌 및 리신으로 구성된 그룹에서 선택된다. 전형적으로 양잉온성 아미노산은 아르기닌 및 리신으로 구성된 그룹에서 선택된다.

일 실시 예에 따르면, 펩티드는 리신 아미노산, 페닐알라닌 아미노산 및 아르기닌 아미노산을 포함한다.

또 다른 실시 예에 따르면, 펩티드는 리신, 아르기닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판, 티로신 및 글리신 아미노산을 포함한다. 비록 본 발명의 펩티드가 일반적으로는 글루타민 아미노산을 포함하지 않지만, 몇몇의 그러한 펩티드는 활성을 나타낼 수 있다. 이 펩티드는 하나 또는 두 개의 글루타민을 포함할 수 있다.

일 실시 예에 따르면, 전술한 펩티드는 0개, 1개 또는 2개의 치환을 갖는 특별한 아미노산들로 구성될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 펩티드는 이 같은 특별한 아미노산들로 구성된다. 대안으로, 본 발명의 일 실시 예의 펩티드는 상술한 바와 같은 치환들을 포함할 수 있다.

제2 실시 예에 따른 펩티드는 KKPRRKPRRPKRKK (NP449) 및 KKFPWRLRLRYGRR (NP445)로 구성된 그룹에서 선택된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

본 발명의 펩티드는 일반적으로 합성 펩티드이다. 펩티드는 분리되고, 정제된 펩티드 또는 그 변이체일 수 있으며, 생체외에서 예를 들어 고상 펩티드 합성법, 효소 촉매 펩티드 합성 또는 재조합 DNA 기술로 합성될 수 있다.

포유동물 세포에 원치않는 독성이 거의 또는 아예 없는 활성 펩티드를 찾기 위해, 개개 펩티드 또는 펩티드 라이브러리가 만들어질 수 있고 개개 펩티드 또는 라이브러리의 펩티드는 항미생물 활성 및 독성, 예를 들어 여기에 한정되는 것은 아니며, 항진균, 항세균, 항바이러스, 항원충, 항기생충 활성 및 독성을 위해 선별(screen) 될 수 있다.

본 발명의 펩티드는 다른 형태로, 예를 들어 유리 아미노산, 유리 염기, 에스테르 및 다른 전구약물, 염 및 호변이성질체로 존재할 수 있고, 본 발명은 이 화합물의 모든 변이체 형태를 포함한다.

따라서, 본 발명은 펩티드 또는 펩티드 변이체의 염 또는 전구약물을 포함한다.

조성

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 하나 또는 그 이상의 보조제 또는 부형제와 함께 전술한 하나 또는 그 이상의 펩티드를 포함하는 조성물이 제공된다.

일 실시 예에 따르면, 조성물은 본 발명의 둘 또는 그 이상의 펩티드를 포함한다. 유리하게, 조성물은 본 발명의 하나, 둘 또는 세 개의 펩티드를 포함한다.

본 발명의 약제는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적은 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이티(moiety)를 함유하는 모체화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 그 같은 염은 물 또는 유기 용제 또는 이 둘의 혼합에서 유리 산 또는 유리 염 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 준비될 수 있다; 일반적으로 에테르, 아세트산 에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 이세토니트릴 같은 비수용성 매질이 바람직하다. 적절한 염의 리스트는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., US, 1985, p. 1418 에서 발견할 수 있으며 그 개시 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다; 또한 Stahl et al, Eds, "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use" Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH, 2002도 참조. "약학적으로 허용가능한"이라는 문구는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이 합리적인 이득/위험 비율로, 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 사람 또는 경우에 따라서 동물의 조직의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 가리키기 위해 사용된다.

본 발명은 따라서 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 여기서 모체 화합물은 그것의 산성염 또는 염기성염을 만드는 것에 의해 예를 들어 비유기 또는 유기 산 또는 염으로부터 형성되는 예를 들어 통상적은 비-독성 염 또는 제4급암모늄염을 만드는 것에 의해 변형된다. 이 같은 산 첨가 염은 예를 들어 아세트산염(acetate), 아디핀산염(adipate), 알긴산염(alginate), 아스파르트산염(aspartate), 벤조산염(benzoate), 벤젠술폰산염(benzenesulfonate), 중황산염(bisulfate), 부티르산염(butyrate), 구연삼염(citrate), 장뇌산염(camphorate), 캄파술폰산염(camphorsulfonate), 시클로펜탄프로피온산염(cyclopentanepropionate), 디글루코네이트(digluconate), 도데실술포네이트(dodecylsulfate), 에탄술포네이트(ethanesulfonate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵타노에이트(glucoheptanoate), 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 헤미술페이트(hemisulfate), 헵타노에이트(heptanoate), 헥사노에이트(hexanoate), 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 하이드로이오다이드(hydroiodide), 2-히드록시에탄술포네이트(2-hydroxyethanesulfonate), 젖산염(lactate), 말레인산염(maleate), 메탄술포네이트(methanesulfonate), 2-나프탈렌술포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 옥살산염(oxalate), 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 과산화황산염(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(3-phenylpropionate), 피크르산염(picrate), 피발산염(pivalate), 프로피온산염(propionate), 숙신산염(succinate), 타르타르산염(tartrate), 티오시안산염(thiocyanate), 토실산염(tosylate) 및 운데카노에이트(undecanoate)를 포함한다. 염기성염은 암모늄염, 알칼리 금속염(나트륨염, 갈륨염), 알칼린 토금속염(칼슘염, 마그네슘염), 유기 염기를 갖는 염(디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루타민), 그리고 아미노산염(아르기닌, 리신) 등을 포함한다. 또한 염기성 질소-함유 기는 염화-, 브롬화- 요오드화- 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 같은 하급 할로겐화알킬; 디메틸, 디에틸, 디부틸 같은 황산디알킬(diamyl sulfates); 황산 디아밀(diamyl sulfate), 긴사슬 할로겐화물(염화-, 브롬화- 및 요오드화- 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴), 할로겐화아랄킬(브롬화 벤질 및 브롬화 페네틸).

본 발명의 펩티드 또는 펩티드 변이체의 카르복실기는 펩티드를 하나 또는 그 이상의 등가 염기 예를 들어 금속 수산화물 염기(예: 수산화나트륨); 금속 탄산염 또는 금속 중탄산염(예: 탄산염 나트륨 또는 중탄산염); 또는 아미노 염기(예: 트리에틸아민, 트리에탄올아민 등)를 펩티드와 접촉시키는 통상의 방법으로 준비될 수 있다.

본 발명의 펩티드 또는 펩티드 변이체의 아미노기의 N-아실 유도체는 최종 응축를 위해 N-아실 보호된 아미노산을 사용하는 것에 의해 또는 보호된 또는 보호되지 않은 아미노산을 아실화 하는 것에 의해 준비될 수 있다. O-아실 유도체는 예를 들어 유리 히드록시 펩티드 또는 펩티드 레신을 아실화 하는 것에 의해 준비될 수 있다. 이들 아실화는 표준 아실화 시약 예를 들어 할로겐화 아실, 무수물, 아실이미다졸 등을 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명은 상술한 펩티드의 활성 약리학적 종을 위한 전구약물을 포함하며, 예를 들어 여기서 하나 또는 그 이상의 기능기는 보호되거나 유도되나 생체 내에서 기능기로 변환될 수 있으며, 카르복실산의 에스테르의 경우 생체 내에서 유리 산으로 전환되고 보호된 아민의 경우 유리 아미노기로 전환된다. 여기에 사용된 용어 "전구약물"은 생체 내에서 예를 들어 혈관에서 가수분해에 의해서 모체 구조로 신속하게 전환되는 특별한 구조를 가리킨다. T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; and Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996) 에 상세한 토론이 제공되어 있으며, 그 내용 전체는 본 명세서에 참조로서 포함된다.

전구약물은 따라서 가역적으로 그것의 유도체로 변한 기능기를 갖는 약물을 포함한다. 전형적으로 이 같은 전구약물은 가수분해에 의해서 활성 약물로 변환된다. 전구약물은 또한 산화 또는 환원 반응에 의해서 활성 약물로 변환될 수 있는 화합물을 포함한다. 예: 산화성 활성화, -N- 및 -O- 탈알킬화, 산화성 탈아미노화, N-산화, 에폭시화, 환원성 활성화, 아조 환원, 술폭시화물 환원, 이황화물 환원, 생체환원성 알킬화 및 N-니트로 환원.

전구약물의 대사성 활성화는 뉴클레오티드 활성화, 인산화 활성화 및 탈카르복실화 활성화를 포함한다.

보호기의 사용은 'Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973), and "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)에 상세히 기술되어 있다.

따라서, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 상술한 펩티드의 보호된 유도체가 약효성을 갖지 않을 수도 있지만, 예를 들어 비경구적으로 또는 경구적으로 투여되어 신체에서 대사되어 약물 효력을 나타내는 화합물을 형성하는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그 같은 유도체는 따라서 전구약물의 예이다. 전술한 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명의 구성은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 보조제 또는 희석제를 포함한다. 본 문서의 "약학적으로 허용가능한"이라는 구절은 확고한 의학적 판단 범위 하에서 합리적인 혜택/위험 비율이 균형이 잡혀있는, 해당 화합물, 재료, 합성물 및/또는 인간 또는 경우에 따라 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 기타 문제점 또는 난점이 없이 동물의 세포와 접촉 사용이 적합한 조제 형식을 말한다.

본 발명의 치료용 펩티드가 경구용으로 조제된 경우, 보통 약학적으로 허용 가능한 운반체체(carrier), 희석제 또는 부형제와 결합하여 약제, 또는 단위 복용 약제로 만들어진다. 경구용으로 펩티드는 분말, 과립형, 용액, 현탁액, 유탁액 또는 천연 또는 합성 고분자 또는 씹는 껌으로부터의 활성 성분 섭취 용 수지 형태로 나타난다. 활성 펩티드는 덩어리(bolus), 연질약(electuary) 또는 페이스트(paste) 형태로 나타날 수도 있다. 본 발명의 경구용 치료 펩티드는 지속적인 치료 효과를 주기 위해서 제조될 수도 있는 데, 예를 들면 도포하거나, 마이크로 캡슐에 넣어서, 또는 지속성 전달 매체에 넣어서 제조한다. 그러한 약제 내의 전체 활성 성분들은 약제 중량의 1%에서 99%까지를 함유한다.

그러므로 본 발명에 대한 하나 이상의 치료용 펩티드를 포함하는 단위 복용 약제들은 경구, 비경구 (피하, 정맥, 근육 및 복강 내 주사를 포함), 직장, 피부, 경피, 가슴 내, 폐 내, 점막, 비강 내 (호흡기) 경로를 포함한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 치료용 펩티드는 또한 지질약제 또는 지속성 제재로 (예를 들면, 마이크로 캡슐을 사용하는, 본 문서에 참조로 포함된 WO 94/0752 및 미국 특허 번호 4,962,091를 참조.) 만들 수도 있다. 적절한 경우, 약제는 편리하게 개별 복용 단위로 만들 수 있으며, 잘 알려진 임의의 약제 기술로 조제할 수도 있다. 그러한 방법들은 액상 매체, 고형 매트릭스, 반 고형 매체, 미세하게 나뉜 고형 매체 또는 그 조합들과 치료용 제제를 혼합하고, 그리고는 필요한 경우, 원하는 전달 체계 내로 제품을 유도 또는 형성하는 하는 과정을 포함할 수 있다.

발명의 치료용 펩티드들을 포함하는 약학제제들은 잘 알려져 있고, 간단히 입수할 수 있는 재료들을 사용하면서 이 분야에서 알려져 있는 절차들에 의해 준비될 수 있다. 예를 들어, 펩티드는 흔한 첨가제들, 희석제들 또는 운반체들로 만들어질 수 있으며 정제들, 캡슐들, 용액들, 현탁액들, 분말들, 연무제들 기타 그 같은 종류의 것들 형태로 만들어진다. 이러한 제제들에 적합한 첨가제들, 희석제들 및 운반체들의 예는 충전제들 및 증량제들 뿐만 아니라 단백질, 셀룰로오스, 당류, 마니톨 그리고 셀룰로우즈 유도체 같은 완충제들을 포함한다. 또한, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 다른 셀룰로오스 유도체들인 알긴산 염류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 같은 것도 결합제들로 포함될 수 있다. 글리세롤 같은 보습제들, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨 같은 분산제들 또한 포함될 수 있다. 파라핀 같은 용해 억제제들 또한 포함될 수 있다. 제4암모늄 화합물들 같은 흡수 촉진제들로 또한 포함될 수 있다. 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 같은 표면 활성제들도 포함될 수 있다. 카올린 및 벤토나이트 같은 흡착 매개체들도 첨가될 수 있다. 활석, 칼슘 및 스테아린산마그네슘 및 고체 폴리에틸 글리콜들 같은 윤활유들도 또한 포함될 수 있다. 방부제들도 첨가될 수 있다. 발명의 조성물은 또한 셀룰로오스 및/또는 셀룰로오스 유도체들 같은 농후제들을 포함할 수 있다. 그것들은 또한 크산탄, 구아 또는 탄소 검 또는 아라비아 고무 또는 대안적으로 폴리에틸렌 글리콜들, 벤톤들 및 몬트모릴로나이트들 및 그 같은 것들을 포함할 수도 있다.

예를 들어, 발명의 펩티드들을 포함하는 정제들 또는 당의정들은 또한 탄산칼슘, 산화마그네슘 및 탄산마그네슘 같은 완충제들을 포함할 수 있다. 적합한 완충제들은 또한 염제에 아세트산, 염제에 구연산, 염제에 붕산 및 염제에 인산을 포함할 수 있다. 당의정들 및 정제들은 또한 셀룰로오스, 호화 전분, 이산화 규소, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘, 마이크로크리스탈린셀룰로오스, 탄수화물, 활석, 이산화 티탄, 벤조산, 구연산, 옥수수 녹말, 광유, 폴리프로필렌 글리콜, 인산 나트륨, 스테아르산 아연 및 그 같은 종류의 것들과 같은 비활성 성분들을 포함할 수 있다. 발명의 펩티드를 최소한 한 개는 포함하는 경질 내지 연질의 젤라틴 캡슐은 폴리에틸렌 글리콜들 (PEGs) 및 식물유와 같은 액체 매개체(vehicle) 뿐만 아니라 젤라틴, 마이크로크리스탈린셀룰로오스, 라우릴 황산 나트륨, 탄수화물, 활석 및 이산화 티탄 및 그 같은 종류의 것인 비활성 성분들을 포함할 수 있다. 게다가 발명의 펩티드들을 하나 또는 그 이상 포함하는 장용정 처리된(enteric-coated ) 당의정들 또는 정제들은 위 속에서 분해되는 것에 저항하고, 십이지장의 알칼리성 보다는 중성에 가까운 환경에서 용해되도록 고안되었다.

또한, 발명의 치료용 펩티드들은 편리한 구강 관리를 위해 엘릭서제들 내지는 용액으로 만들어질 수 있거나 혹은 예를 들어, 근육 내, 피하, 복막 내 또는 정맥 내 경로들을 통한 비경구 관리에 적합한 용액들로 만들어질 수 있다. 발명의 치료용 펩티드들의 약학적 제제들은 또한 수용성 내지 무수 용액 내지 분산성, 아니면 유제 또는 현탁액 또는 연고의 형태를 취할 수도 있다.

따라서, 치료용 펩티드들은 비경구 투여용(예컨대, 정맥 주사 또는 지속 주입법의 예와 같이 주사에 의한)으로 만들어질 수도 있고, 1회분 형태 앰풀들, 사전 충전 주사기들, 소량 주입 용기들 또는 다회용 용기들로 제시될 수도 있다. 위에서 지적한 바와 같이, 방부제들이 제형의 수명 유지를 돕기 위해 첨가될 수도 있다. 활성 펩티들 및 다른 성분들은 지성 또는 수용성 매개체들 안에서 현탁액들, 용액들 또는 유액들의 형태일 수 있고, 현탄제, 안정제 및/또는 분산제 같은 처방제들을 포함할 수 있다. 대안적으로, 활성 펩티드들과 다른 성분들은 멸균 고체의 무균 분리 내지는, 예를 들어 사용 전 멸균 주사용 증류수와 같이 적합한 매개체와 함께 용액에서 동결 건조로 얻어진 분말 형태일 수도 있다.

필요하다면, 산화 방지제들, 계면 활성제들, 다른 방부제들, 피막형성, 각질 용해 내지 면포 용해제들, 향수들, 향미료들 및 색소들로부터 선택된 보조제를 첨가하는 것이 가능하다. t-부틸하이드로퀴논, 부틸 히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔 및 [알파]-토코페롤 및 그 유도체들과 같은 산화방지제들이 첨가될 수 있다.

이러한 제제들은 이 분야에서 잘 알려진 약학적으로 용인되는 운반체들, 매개체들, 부형제들 및 보조제들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 물 외에 아세톤, 아세트산, 에탄올, 이소프로필 알코올, 다이메틸설폭사이드, 글리콜 에테르 같이 "Dowanol"이라는 이름으로 팔리는 제품들, 폴리글라이콜들, 폴리에틸렌 글리콜들, 단쇄산들의 C1-C4 알킬 에스테르들, 에틸 또는 이소프로필 락테이트, 지방산 트리글리세리드들과 같이 "Myglyol" 이라는 이름으로 유통되는 제품들, 이소프로필 미트리세이트, 동물유들, 광유들, 식물유들 및 폴리실록산들과 같은 용제들 중 선택된 생리학적 관점에서 용인되는 하나 또는 둘 이상의 유기용제(들)를 사용하여 용액들을 조제하는 것이 가능하다.

바람직한 경우로는 발명의 치료용 펩티드들의 약학적 제제 형태로 있는 조성물은 또한 펩티드를 구성하는 용제 또는 희석제의 형태도 취할 수 있다. 용제들 및 희석제들은 산용액들, 디메틸설폰, N-(2-머캅토프로피오닐) 글리신, 2-엔-노닐-1,3-디옥시란 및 에틸 알코올을 포함할 수 있다. 바람직한 경우로 용제/희석제는 산성 용제이며 그 예로는 아세트산, 시트르산, 붕산, 젖산, 프로피온산, 인산, 벤조산, 부티르산, 말산, 말론산, 옥살산, 숙신산 내지는 타르타르산이 있다.

본 발명의 약학적 제제들은 선택적 성분들로써 약학적으로 수용가능한 운반체들, 희석제들, 가용화제들 또는 유화제들 그리고 이 분야에서 사용 가능한 유형의 염류들을 포함할 수 있다. 이러한 물질들의 예들은 생리학적으로 완충된 식염수들 및 물과 같은 생리 식염수들을 포함한다. 본 발명의 약학적 제제들에서 유용한 운반체들 및/또는 희석제들의 특정 비제한적 예들은 물과 pH 7.0-8.0 인산 완충 식염수들와 같이 생리학적으로 용인되는 완충 염류 용액들을 포함한다.

보다 바람직하게는, 용제는 아세트산 용액이다. 용제, 예컨대 아세트산 용제는 농도가 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1%, 0.05% 내지는 0.01%산 보다 작은 조성물, 예를 들면 아세트산에 나타날 수 있다.

본 발명의 구성물은 하나 또는 그 이상의 부가적인 항미생물제들을 포함할 수 있다. 특히, 본 발명의 구성물은 하나 또는 그 이상의 부가적인 항세균제들을 포함한다.

또한, 고려된 것으로는 본 발명의 하나 또는 그 이상의 펩티드들 및 하나 또는 그 이상의 다른 항미생물제, 특히 하나 또는 그 이상의 항세균제를 포함하는 복합 제품들이다. 본 발명의 조성물은 10에서 20킬로달톤 폴리-L-리신 브롬화수소산염(NM001), 15에서 30킬로달톤 폴리-L-리신 염산염(NP101) 및 5에서 15킬로달톤 폴리-L-아르기닌 염산염(NP121)과 같은 하나 또는 그 이상의 시스테아민(NM001), 폴리아르기닌 및 폴리리신을 포함할 수 있다.

게다가, 펩티드들은 서방성 제제들 및 그 같은 종류의 제제에 아주 적합하다. 제제들은 잘 구성되어 있어서 예를 들어, 장관 내지는 기도의 특정 부분에서 가능한 일정 기간 동안 활성 펩티드를 방출한다. 코팅들, 외피들 및 보호망들(protective matrices )은 예를 들면 폴리락티드-글리콜산염(polylactide-glycolates), 리포솜들, 마이크로에멀전들, 극미립자들, 나노분자들, 밀랍들과 같은 중합체들로부터 만들 수 있다. 이러한 코팅들, 외피들 및 보호망들은 예를 들어 스텐트들, 카테테르들, 복막투석관, 배수장치 및 그 같은 것인 내재 장치들에 막을 덮이는데 유용하다.

국소 투여를 위해서는, 활성 약제들은 표적 부위에의 직접 적용을 위하여 이 분야에서 알려진 바대로 만들어질 수 있다. 국소 적용에 주로 적합한 형태들은 예를 들어 크림들, 유액들, 젤들, 분말들, 분산 내지 마이크로에멀전들, 걸쭉한 정도가 다소간 차이가 있는 로션들, 첨착 패드들, 연고들 내지 막대들, 에어로졸 제형들 (예를 들면, 스프레이들 내지 거품 제재들), 비누들, 세제들, 로션들 내지 비누 덩어리들인 형태를 취한다. 이러한 목적을 위한 다른 재래식 유형들은 상처 도포제들, 코팅된 붕대들 또는 다른 고분자 덮개들, 연고들, 크림들, 로션들, 반죽들, 젤리들, 스프레이들 및 에어로졸들을 포함한다. 따라서, 발명의 치료용 펩티드들은 경피 투여를 위하여 패치들 또는 붕대들을 통하여 전달될 수 있다. 대안적으로, 펩티드는 폴리아크릴 또는 아크릴레이트/비닐 아세테이트 공중합체와 같은 폴리머 접착제의 일부가 되도록 만들어질 수 있다. 장기 적용을 위해서는 미소다공성 및/또는 통기성 있는 지지 합판을 사용하여 피부의 수산화 또는 침연이 최소화되도록 하는 것이 바람직할 수 있다. 지지층은 요망되는 보호제 및 지원 기능들을 제공하기에 적절한 어떠한 두께일 수 있다. 적절한 두께는 일반적으로 약10부터 약200 마크론들 사이일 것이다.

국소 투여를 위한 약학적 제제들은 예컨대, 치료받아야 될 어떤 징후 또는 질병에 특정된 하나 또는 그 이상의 본 발명의 펩티드들을 예를 들어 약 0.001 mg/ml에서 약 100 mg/ml, 그리고 예를 들어 0.1 mg/ml에서 10 mg/ml 포함하는 생리학적으로 허용가능한 완충 염류 용액을 구성할 수도 있다.

연고들과 크림들은 예를 들어 적절한 농축 및/또는 젤화제들의 첨가로 수용성 내지 유성으로 만들어질 수도 있다. 로션들은 수용성 또는 유성으로 만들어질 수도 있으며 일반적으로 하나 또는 그 이상의 유화제들, 안정제들, 분산제들, 현탄제들, 농후제들 내지는 착색제들을 또한 포함할 것이다. 활성 펩티드들은 또한 예를 들어, 본 문서에 포함되는 미국특허들 제4,140,122호; 제4,383,529호; 또는 제4,051,842호에 밝혀져 있는 바와 같이 이온토포레시스(iontophoresis)를 통하여 전달될 수도 있다. 국소 제제에 있는 발명의 치료제의 무게 백분율은 다양한 요인들에 달려 있을 것이나, 일반적으로는 제제의 총 중량의 0.01%에서 95% 사이일 것이고, 대부분은 중량으로 0.1-85%일 것이다.

안약들이나 점비약들 같은 점적약들은, 하나 또는 그 이상의 분산제들, 가용화제들 또는 현탁제들을 포함하는 하나 또는 그 이상의 수용성 내지 비수용성의 치료용 펩티드들로써 만들어질 수도 있다. 액체 분무기들은 펌프되거나 혹은 가압 팩들로부터 편리하게 전달될 수도 있다. 점적약들은 뚜껑 덮개 점안기 병을 통해 그리고 한 방울씩 액상 물질들을 배출하도록 되어 있는 플라스틱 병을 통해, 혹은 특별한 모양의 폐쇄 장치를 통해 전달될 수 있다.

치료용 펩티드는 더 나아가 구강 또는 인후의 국소 투여를 위해 만들어질 수도 있다. 예를 들면, 활성 약제들은 나아가 주로 자당 및 아카시아 내지 트래거캔스(tragacanth) 고무인 풍부한 맛으로 구성된 약용 박하 드롭스; 젤라틴 및 글리세린 내지 자당 및 아카시아와 같은 불활성재료의 혼합물로 구성된 사탕형 알약들; 그리고 적절한 액상 운반체에 들어있는 본 발명의 혼합물로 구성된 구강 세정제들로 만들어질 수 있다. 발명의 펩티드들은 또한 호흡기관에 투여될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 에어로졸 약학제제들 및 발명의 방법들의 이용을 위한 제형들을 또한 제공한다. 일반적으로, 그러한 제형들은 특정 전염병, 징후 또는 질병의 임상증상을 치료 또는 예방하는데 효과적인 발명의 약제들을 적어도 하나의 분량으로 구성된다. 통계상 의미심장하게 약화된 하나 또는 그 이상의 본 발명의 방법에 따라 다루어진 전염병, 징후 또는 질병의 징후들은 모두 발명의 범위 내에 있는 그 같은 전염병, 징후 또는 질병의 치료제로 간주된다.

대안적으로, 흡입법 또는 통기법에 의한 관리를 위해서는 혼합물은 건조 분말 형태 예를 들면, 젖당 또는 탄수화물과 같은 적절한 분말 재료 및 치료제제와의 분말 혼합제를 취할 수 있다. 분말 혼합제는 예를 들면, 캡슐들 내지 카트리지들 또는 예컨대, 흡입기, 취입기, 정량흡입기의 도움으로 분말이 주입되는 젤라틴 또는 블리스터(blister) 팩들인 단위 제형으로 나타날 수도 있다(예를 들면, Newinan, S. P. in Aerosols and the Lung, Clarke, S. W. and Davia, D. eds., pp. 197-224, Butterworths, London, England, 1984에 공개된 정량식 가압 흡입제 (MDI) 및 건조 분말 흡입기 참조).

본 발명의 치료용 펩티드들은 또한 에어로졸 또는 흡입 형태로 주어질 때 수용액으로써 투여될 수 있다. 따라서, 다른 에어로졸 약학 제제들은 예를 들어, 치료받아야 할 어떤 징후 또는 질병에 특정한 하나 또는 그 이상의 본 발명의 펩티드들을 약 0.001 mg/ml에서 약 100mg/ml 사이로 포함하는 생리학적으로 허용가능한 염류 용액으로 구성될 수 있다. 미세하게 나뉘어 있는 고체 펩티드 또는 액체에서 용해되거나 현탁되지 않는 핵산입자들 형태의 건조 에어로졸 또한 본 발명의 실시에 유용하다. 본 발명의 펩티드들은 살포제로 만들어질 수도 있고, 평균 입자 크기가 1에서 5㎛ 사이, 아니면 2에서 3㎛ 사이의 미세하게 분열된 입자들로 구성될 수도 있다. 미세하게 분열된 입자들은 이 분야에서 잘 알려진 기술들을 이용하여 분쇄 및 막여과에 의해 조제된 것일 수도 있다. 입자들은 분말 형태일 수 있는 일정량의 미세하게 나뉘 어진 재료를 흡입함으로써 투여될 수 있다. 각 제형의 개별 에어로졸 1회 복용량에 포함되어 있는 활성 성분 또는 성분들의 단위량은, 필요한 유효 복용량은 복수의 복용 단위들을 투여함으로써 얻을 수 있기 때문에, 특정한 전염병, 징후 또는 질병을 치료하는데 효과적인 양을 자체적으로 구성할 필요가 없는 점이 평가된다. 게다가, 개별적으로든 혹은 또는 일련의 투여들에 의한 것이 되었든, 효과적인 양은 제형의 투여량 보다 적은 사용에 의해서도 얻어질 수 있다.

흡입으로 기관지 윗부분(코의) 또는 아랫부분에의 투여를 위해서 본 발명의 치료용 펩티드들은 분무기 또는 가압 팩 또는 에어로졸 분무를 전달하는 다른 편리한 수단들에 의해 편리하게 전달된다. 가압 팩들은 디클로로디플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 압축가스로 구성될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하기 위하여 밸브를 제공함으로써 그 단위량이 결정될 수 있다. 분무기들은 참조로서 본 문서에 포함되어 있는 미국 특허들 제4,624,251호; 제3,703,173호; 제3,561,444호; 및 제 4,635,627호에 묘사되어 있는 것들을 포함하지만 그에 제한되지는 않는다. 여기에 기술되어 있는 에어로졸 전달체계들 형태는 ㈜Fisons (베드포드 시, 메사추세츠 주), ㈜ Schering (케닐워뜨 시, 뉴저지 주) 및 ㈜American Pharmoseal (발레신아 시, 캘리포니아 주)를 포함하는 다수의 상업적인 정보원으로부터 구할 수 있다. 비강내 투여를 위해서는, 치료용 제제는 점비약들, 플라스틱 병 분무기 또는 정량 흡입기 같은 액체 분무기를 통하여 투여될 수도 있다. 전형적인 분무기들은 Mistometer (Wintrop) 및 Medihaler (Riker)이다.

게다가, 활성 성분들은 기술된 상태들에서든 혹은 어떤 다른 상태에서든 예를 들어, 진통제들, 소염제들, 항히스타민제들, 기관지 확장제들 및 그와 같은 것들인 다른 약제들과의 혼합물로써 사용될 수도 있다.

항미생물제 사용

본 발명의 추가적인 측면에 따르면 치료 또는 예방 시 사용을 위하여 상기 기술된 펩티드가 제공된다.

본 발명의 추가적인 측면에 따르면 항균 감염 내지 질환을 치료 또는 예방하는데 사용되는 상기 기술된 바와 같이 펩티드를 제공한다. 일반적으로 본 발명의 펩티드는 항균 감염 내지 조건을 치료 또는 예방하는데 사용되기 위하여 포장되거나 배급된다.

본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 본 발명의 펩티드를 필요한 환자에게 투여하기 위한 단계를 구성하는 항균 감염 내지 질환의 치료 또는 예방의 방법을 제공한다.

발명의 펩티드들은 유용하며 그 중에서도 예를 들면 박테리아, 균류, 효모균, 기생충, 원생 동물 및 바이러스들에 맞서는 항균 펩티드들로써 그러하다. 용어 "항미생물 펩티드"는 살균 및/또는 미생물 발육 저지 활동을 가지는 어떠한 펩티드라도 정의하기 위하여 여기에 사용될 수 있고 또한 비배타적으로 항박테리아성, 항곰팡이성, 항진균성, 항기생충성, 항원생동물성, 항바이러스의, 항전염성, 항감염성 및/또는 살균성, 조류 고사제 성분, 아메바 고사 성분, 살균성, 살진균성, 기생충 구충제 성분, 원생동물 고사 성분, 원생동물 화석 고사 성분을 갖는 것으로 기술된 어떠한 펩티드도 포함한다.

용어 "미생물 감염"은 박테리아의, 기생충의, 원생동물의, 바이러스성 또는 곰팡이 병원체에 의해 야기된 감염을 의미한다. "병원체"은 일반적으로 질병을 일으키는 모든 유기체로 정의된다. 특히, 본 발명의 펩티드들은 항균 펩티드들로써 유용하다.

따라서, 발명은 추가적으로 약제로써의 사용을 위한 발명에 따른 펩티드를 제공한다. 발명의 펩티드들은 생체 내, 생체 외 및 탈체 모두에서 항미생물제들로써 적용될 수도 있다.

박테리아 병원체는 Staphylococcus종류, 예를 들면, Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis ; Enterococcus 종류, 예를 들면, Enterococcus faecalis , Enterococcus faecium ; Streptococcus pyogenes ; Listeria 종류; Pseudomonas 종류, 예를 들면, Pseudomonas aeruginosa ; Mycobacterium 종류, 예를 들면, Mycobacterium tuberculosis ; Enterobacter 종류; Klebsiella 종류, 예를 들면, Klebsiella pneumonia ; Campylobacter 종류; Salmonella 종류; Streptococcus 종류, 예를 들면, Streptococcus 그룹 A 또는 B, Streptoccocus pneumoniae ; Stenotrophomonas 종류, Stenotrophomonas maltophilia ; Helicobacter 종류, 예를 들면, Helicobacter pylori ; Neisseria 종류, 예를 들면, Neisseria gonorrhea , Neisseria meningitidis ; Borrelia burgdorferi; Shigella 종류, 예를 들면, Shigella flexneri ; Escherichia coli ; Haemophilus 종류, 예를 들면, Haemophilus influenzae ; Chlamydia 종류, 예를 들면, Chlamydia trachomatis , Chlamydia pneumoniae , Chlamydia psittaci ; Francisella fularensis ; Bacillus 종류, 예를 들면, Bacillus anthracis ; Clostridia 종류, 예를 들면, Clostridium botulinum , Clostridium perfringens , Clostridium difficile ; Yersinia 종류, 예를 들면, Yersinia pestis; Treponema 종류; Burkholderia 종류; 예를 들면, Burkholderia mallei , B. cepacia , B. cepacia complex and B. pseudomallei, Acinetobacter 종류, 예를 들면, A. baumanii and A. calcoaceticus ; Achromobacter 종류, Achromobacter xylosoxidans. 로 구성되는 그룹들로부터 선택된 균종들로부터 유래된 것일 수 있다.

박테리아 병원체는 그람음성세균 또는 그람양성세균일 수도 있다. 그람음성세균은 Pseudomonas 종류 (특히 Pseudomonas aeruginosa); Burkholderia 종류 (특히 Burkholderia cepacia); Acinetobacter 종류, 예를 들면, A. baumanii and A. calcoaceticus ; Streptococcus 종류, 예를 들면, Streptococcus 그룹 A 또는 B, Streptoccocus pneumoniae ; Stenotrophomonas 종류, Stenotrophomonas maltophilia 및 Achromobacter 종류, 예를 들면, Achromobacter xylosoxidans .로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.

그람양성세균은 Staphylococcus 종류 (특히Staphylococcus aureus 및 Staphylococcus epidermidis); Escherichia coli ; Clostridia 종류, 예를 들면, Clostridium botulinum , Clostridium perfringens , Clostridium difficile; 및Enterococcus 종류, 예를 들면, Enterococcus faecalis , Enterococcus faecium .으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.

박테리아 병원체는 Staphylococcus 종류 (특히Staphylococcus aureus 및 Staphylococcus epidermidis); Pseudomonas 종류 (특히Pseudomonas aeruginosa); Burkholderia 종류 (특히 Burkholderia cepacia), Escherichia coli ; Acinetobacter 종류, 예를 들면, A. baumanii 및 A. calcoaceticus ; Clostridia 종류, 예를 들면, Clostridium botulinum , Clostridium perfringens , Clostridium difficile ; Enterococcus 종류, 예를 들면, Enterococcus faecalis , Enterococcus faecium ; Streptococcus 종류, 예를 들면, Streptococcus 그룹 A 또는 B, Streptoccocus pneumoniae ; Stenotrophomonas 종류, Stenotrophomonas maltophilia 및 Achromobacter 종류, Achromobacter xylosoxidans .로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.

박테리아 병원체는 Staphylococcus 종류 (특히, Staphylococcus aureus 및 Staphylococcus epidermidis) 그리고 Pseudomonas 종류 (특히, Pseudomonas aeruginosa)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.

항균성 질병 또는 질환/감염은 종기, 절종, 봉와직염, 농가진, 원내 감염, 균혈증, 폐렴, 골수염, 심내막염, 뇌수막염, 농양, 낭포성 섬유증 (특히, 낭포성 섬유증이 있는 환자들에 있어서의 폐 질환), 위장 질환, 비뇨생식기 질환, 패혈증, 인두염, 괴사성근막염, 급성사구체신염, 중이염, 외상, 탄저병, 뇌염, 디프테리아, 가스 괴저병, 보툴리누스중독증 및 파상풍으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 것일 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 펩티드들은 임질, 뇌수막염, 폐렴, 중이염, 골수염, 낭포성섬유증(특히, 낭포성섬유증이 있는 환자들에 있어서의 폐질환), 비뇨생식기 질환, 이질, 위장 질환, 장티푸스, 폐 페스트, 외상, 콜레라, 신장 질환, 멜리오디이오병, 결막염, 백일해, 야토병, 브루셀라병, 레지오넬라증, 펩틱 위궤양, 발진 티푸스, 인두염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병 또는 질환을 치료 또는 완화하기 위해 사용될 수도 있다.

치료받아야 할 질병 또는 질환은, 중화상, 암, 낭포성섬유증 또는 에이즈가 있는 환자들에서의 요로 감염증, 기도 감염, 피부염, 연조직 감염, 균혈증, 골관절 질환, 위장 질환 및 전신성 세균 감염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 질병 또는 질환을 포함하는 기회 세균 감염증이 그 원인이거나 그에 의해 야기된 것일 수 있다.

본 발명의 펩티드들은 그람 양성 미생물 병원체, 특히 박테리아 병원체에 저항하는 32 ㎍/ml 또는 그 이하의 최소 저지 농도(MIC)를 가질 수 있다. 일반적으로 펩티드들은 그람 양성 미생물 병원체에 저항하는 20 ㎍/ml 또는 그 이하, 보통은 16 ㎍/ml 또는 그 이하, 적절하게는 10 ㎍/ml 또는 그 이하인 최소 저지 농도를 가진다. 유리하게, 본 발명의 펩티드들은 그람 양성 미생물 병원체, 특히 그람 양성 박테리아 병원체에 저항하는 약 8 ㎍/ml의 최소 저지 농도를 가진다.

본 발명의 펩티드는 Gram 양성 미생물 병원체, 특히 세균성 병원체에 대하여 32 ㎍/ml 미만의 최소 저지 농도(MIC) 가질 수 있다. 펩티드는 Gram 양성 미생물 병원체에 대하여 보통 20 ㎍/ml 미만으로, 전형적으로는 16 ㎍/ml 미만, 알맞은 정도로는 10 ㎍/ml 미만의 MIC를 보유한다. 본 발명의 펩티드는 Gram 양성 미생물 병원체, 특히 Gram 양성 세균성 병원체에 대하여 안성맞춤으로 약 8 ㎍/ml을 보유한다.

본 발명의 펩티드는 Gram 음성 미생물 병원체, 특히 세균성 병원체에 대하여70 ㎍/ml 미만의 최소 저지 농도(MIC)를 갖는다. 펩티드는 Gram 양성 미생물 병원체에 대하여 보통 50 ㎍/ml 미만으로, 전형적으로는 40 ㎍/ml 미만, 알맞은 정도로는 30 ㎍/ml 미만의 MIC를 보유한다. 본 발명의 펩티드는 Gram 음성 미생물 병원체, 특히 Gram 음성 세균성 병원체에 대하여 안성맞춤으로 약 30 ㎍/ml 의 MIC를 보유한다.

MIC는 보통 약 pH 7에서 측정한다.

본 발명의 펩티드는 Gram 음성 및 양성 미생물 병원체, 특히 세균성 병원체에 대하여 250 ㎍/ml 미만의 최소 세균 농도 (MBC)를 갖는다. 펩티드는 Gram 음성 및 양성 미생물 병원체에 대하여 보통 125 ㎍/ml 미만으로, 전형적으로는 100 ㎍/ml 미만, 알맞은 정도로는 60 ㎍/ml 미만의 MIC를 보유한다. 본 발명의 펩티드는 Gram 음성 및 양성 세균성 병원체에 대하여 안성맞춤으로 약 40 ㎍/ml의 MIC를 보유한다.

바이러스성 병원체는, 인체 면역결핍 바이러스(HTVl & 2); 인체 T-세포 백혈병 바이러스(HTLV 1 & 2); 에볼라 바이러스; 인체 파필로마 바이러스 (e.g. HPV-2, HPV-5, HPV-8 HPV-16, HPV-18, HPV-31, HPV-33, HPV-52, HPV-54 및 HPV-56); 파포바바이러스; 리노바이러스; 폴리오바이러스; 허비스바이러스; 아데노바이러스; 엡스타인바르 바이러스; 독감 바이러스, 헤파티티스 B 및 C 바이러스, 바리올라바이러스, 로타바이러스 or SARS 코로나바이러스로 구성된 집단에서 선택된 바이러스로부터 획득한다.

기생성 병원체는 Trypanosoma 종 ( Trypanosoma cruzi , Trypansosoma brucei), Leishmania 종, Giardia 종, Trichomonas 종, Entamoeba 종, Naegleria 종, Acanthamoeba 종, Schistosoma 종, Plasmodium 종, Crytosporidium 종, Isospora 종, Balantidium 종, Loa Loa , Ascaris lumbricoides , Dirofilaria immitis , Toxoplasma ssp., e.g Toxoplasma gondii로 구성된 집단에서 선택된 기생성 병원체로부터 획득한다. 진균류 병원체는 Candida 종 (예. C. albicans), Epidermophyton 종, Exophiala 종, Microsporum 종, Trichophyton 종, (예 T. rubrum and T. interdigitale ), Tinea 종, Aspergillus 종, Blastomyces 종, Blastoschizomyces 종, Coccidioides 종, Cryptococcus 종, Histoplasma 종, Paracoccidiomyces 종, Sporothrix 종, Absidia 종, Cladophialophora 종, Fonsecaea 종, Phialophora 종, Lacazia 종, Arthrographis 종, Acremonium 종, Actinomadura 종, Apophysomyces 종, Emmonsia 종, Basidiobolus 종, Beauveria 종, Chrysosporium 종, Conidiobolus 종, Cunninghamella 종, Fusarium 종, Geotrichum 종, Graphium 종, Leptosphaeria 종, Malassezia 종, Mucor 종, Neotestudina 종, Nocardia 종, Nocardiopsis 종, Paecilomyces 종, Phoma 종, Piedraia 종, Pneumocystis 종, Pseudallescheria 종, Pyrenochaeta 종, Rhizomucor 종, Rhizopus 종, Rhodotorula 종, Saccharomyces 종, Scedosporium 종, Scopulariopsis 종, Sporobolomyces 종, Syncephalastrum 종, Trichoderma 종, Trichosporon 종, Ulocladium 종, Ustilago 종, Verticillium 종, Wangiella 종 속(屬)인 진균류 병원체로부터 획득한다.

미생물 감염은 전신성, 국소의, 피하의, 피부의 또는 점막 진균류 감염일 수 있다.

진균류 감염은, 감염이 깊고 내부 장기 또는 혈액 또는 국소(피부진균성)에 영향을 미치는 것, 감염이 얕으며 피부에 발생하는 것을 의미하는 전신성인 것으로 분류될 수 있다. 추가하여, 질 진균감염은 인체의 점막에 영향을 미칠 수 있다. 질 진균감염 역시, 전신성일 수 있다. (예. candidaemia 및 기타 빈번하게는 치명적인 조건). 피부 상의 진균류 감염은 통상 크림이나 연고로(점막 항 진균 약품) 치료된다. 그러나, 크림이나 연고로 치료한 후에도 치유되지 않는 전신성 감염, 질 진균 감염 또는 점막 감염은 전신성 항 진균 약품(경구 또는 IV 투여)으로 치료할 필요가 있다. 이러한 약품들은, 예를 들면, 피부에 발생하거나 칸디다증을 발생시키는 버짐(백선)과 같은 통상적인 진균류 감염을 치료하기 위하여 사용되는 데, 혀, 질 또는 인체의 다른 부위에서 발생할 수 있다. 전신성 항 진균 약품은 또한 histoplasmosis, blastomycosis 및 aspergillosis와 같은 다른 깊은 진균류 감염을 치료하는 데 사용되며, 폐와 기타 장기들에 영향을 미칠 수 있다. 이 것들은 면역체계가 약화된 사람들에서 진균류 감염을 예방 또는 치료하는 데 일부 사용된다. 이 것들은 골수 또는 장기이식 환자들과 질환을 가지고 있는 사람들과 같은 면역체계가 약화된 사람들에서 진균류 감염을 예방 또는 치료하는 데 일부 사용된다.

국소의 또는 피부 진균류 감염은, 통상 사망 또는 심각한 질병을 야기하지 않는 한편, 치료비가 고가일 수 있기 때문에 유행성이며 경제적으로도 중요하다. 국소의 또는 얕은 진균류 감염은 피부, 박편, 각질층, 손톱 및 모발과 같은 것들을 포함할 수도 있다. 은 피부, 손톱 및 발톱에 대한 감염이다.

본 발명이 선호되는 부분의 진균류 감염은 손톱진균증이다. 손톱진균증은 Trichophyton 종의 속으로부터의 균상종에 의하여 야기될 수 있는 데, 예를 들면, 균상종은 interdigitale 또는 Trichophyton 또는 Trichophyton rubrum이다.

"손톱진균증"이라는 용어는 원위 측부 설하, 백색 표재성 조갑진균증, 근위부 조갑하형, 이차 영양실조, 일차 영양실조, 엔도닉스(endonyx), 캔디다증 (예, 조갑박리증 및 만성 피부점막 질환) 종류의 손톱진균증을 포함하되 이에 국한되지 않는다. 손톱진균증은 팔/다리의 급성 세균성 세포염 그리고 기타 이차 세균성 감염과 같은 보다 더 심각한 임상적 난관에 대한 주요한 위험 요소로 보여져 왔으며, 이에 따라 본 발명은 이 감염 증세들에 대한 치료를 모두 완수한다.

"치료"라는 용어는 본 문서에서 기술된 환자의 증상 개선 또는 질병의 진행 지연을 포함한, (감염성) 질환에 걸린 환자들에게 혜택을 주는 펩티드들의 효과와 연관된 것이다.

그 약용 염을 포함한, 본 발명의 펩티드들은 감염, 징후 또는 질환과 관련된 최소한 하나의 증상의 감소, 또는 징후 또는 질병과 관련된 항체 양의 감소를 달성하기 위하여 처방된다.

본 발명의 펩티드들은 또한 상처, 종기 및 외상, 그 중에서도 예를 들면, 자상 또는 화상과 같은 피부의 상처 및 그와 연관된 징후의 치로 및 예방에 유용하다.

본 문서에서 사용되는 바와 같이, "상처치료"는 세포의 회복을 촉진, 보완 또는 가속하며 수술 후 흉터, 화상, 세포 재형성, 예를 들면 성형수술 및 장기이식 사후처리를 포함하는 상처의 회복과 관련 징후와 치료법을 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명을 더 확장하면, 발명의 펩티드가 적용 또는 부착되는 기질을 제공한다. 오히려, 기질은 상처에 대한 적용 또는 상처 부위에 대한 전달에 적합하다. 더 나아가, 기질은 항균효과를 얻기 위하여 기질로부터 상처 기저부로 발명의 펩티드들의 이전을 허용한다. 기질은 드레싱(dressing), 예를 들면, 상처 드레싱이 될 수 있다. 드레싱은 직물을 포함할 수 있으며, 콜라겐 형태의 재료일 수도 있다.

또한, 본 발명의 펩티드들은 살균제와 같이/에서의 용례를 발견할 수 있으며, 이와 관련하여 펩티드 또는 발명의 약학 조성물들은, 단독으로 또는 기타 소독제들과 결합하여 치료를 요하는 표면에 적용될 수 있다. 본 문서에서 사용된 바와 같이, "치료를 요하는 표면"은 본 문서 상 정의된 기질 또는 의료기기일 수 있다. 더 나아가, 발명은 발명에 의거, 치료 상 효과적인 펩티드 양에 따른 처방을 포함하는 미생물 감염 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

포유류, 조류 및 기타 동물들은 펩티드, 조성물 또는 본 문서에 기술된 방법으로 치료할 수 있다. 해당 포유류, 조류는 인간, 개, 고양이 및 말, 소, 양, 염소, 닭과 칠면조 등과 같은 가축을 포함한다. 더 나아가, 식물들도 펩티드, 조성물 또는 본 문서에 기술된 방법으로 치료할 수 있다.

대상이 동물인 경우, 본 발명의 펩티드들은 국소 또는 전신에 투여될 수 있다. 특히, 펩티드들은 발굽, 발톱 및 발만이 아닌 동물의 살 또는 손톱 형태의 것에 적용될 수 있다.

본 발명의 펩티드는 보통 무독성이며 일반적으로 포유류, 조류, 동물 및 식물들이 잘 감내한다. 통상, 본 발명의 펩티드는 2에서10 mg/kg 이상, 적절하게는 2에서 6 mg/kg의 투여에서 잘 감내된다. 예를 들면, 펩티드 NP432는 약 5 mg/kg의 투여 시, 쥐에 치명적이지 않음이 발견되었다.

기대하는 효과를 얻기 위해서, 펩티드와 그 변형물 또는 그 조합은 기타 투여 방법도 긍정적인 결과를 얻을 수 있기는 하지만, 단일 또는 분할 투여, 예를 들면, 최소한 체중의 약 500내지 750 mg/kg에 대하여 약 0.01 mg/kg, 최소한 약 300내지 500 mg/kg에 대하여 약 0.01 mg/kg, 최소한 약 100내지 300 mg/kg에 대하여 약 0.1 mg/kg, 또는 최소한 약 50내지 100 mg/kg에 대하여 약 1 mg/kg, 최소한 약 50 mg/kg에 대하여 약 1 mg/kg로 투여할 수 있다. 투여량은, 선택되는 펩티드와 그 임상 효과, 질병, 체중, 신체적 조건, 건강 상태, 포유동물의 연령, 예방 또는 치료 조치가 취해졌는 지의 여부, 그리고 펩티드가 화학적으로 변형되었는지 여부를 포함하되 이에 국한되지 않는 다양한 요소에 따라 변화할 것이다. 그러한 요소들은 임상학자가 임상시험으로부터의 관찰 데이터를 검사하고 임상 전 동물 실험 또는 기술 상 가능한 기타 시험 체계의 결과를 검사하여 항상 판정할 수 있다.

본 발명에 따른 치료제의 투여는, 예를 들면, 환자의 생리학적 조건, 투여 목적이 치료용인지 또는 예방용인지의 여부, 그리고 숙련된 개업의사들에게 알려져 있는 기타 요소들에 따라 단일 투여, 연속 또는 간헐적 방식의 복수 투여가 될 수 있다. 본 발명의 펩티드 투여는 사전에 선택된 기간 동안 필수적으로 연속되거나, 일련의 간격을 가지는 복용일 수 있다. 국소 및 전신 투여 모두 고려될 수 있다.

조성물을 조제하려면, 펩티드들을 합성 또는 기타 필요 또는 기대에 따라 확보, 정화하며, 그리고 통상 감압하에 동결 건조하여 안정시킨다. 그 후, 펩티드는 적절한 농도로 조정하여 다른 제재들과 선택적으로 혼합된다. 단위 투여 당 주어진 펩티드의 절대 중량은 광범위하게 변할 수 있다. 예를 들면, 최소한 본 발명의 한 펩티드, 또는 특정 세포 종류에 지정된 복수의 펩티드 약 2 g에 대하여 0.01, 약 500 mg 대하여 0.01을 투여할 수 있다. 별도로, 단위 투여량은 약 0.01g에서부터 약50g으로, 약 0.01 g에서부터 약30 g으로, 약 0.1g에서부터 약25g으로, 약 0.5 g에서부터 약12 g으로, 약 0.5 g에서부터 약8g으로, 약 0.5g에서부터 약4g으로 변화할 수 있다.

본 발명의 펩티드들의 일간 투여량도 마찬가지로 변할 수 있다. 그러한 일간 투여량은, 예를 들면, 약 0.001 g/일에서 약 100 또는 50 g/일로, 약 0.1g/일에서 약 25g/일로, 약 0.1g/일에서 약 12g/일로, 약 0.1g/일에서 약 5g/일로, 약 0.1g/일에서 약 2.5g/일로, 약 0.1g/일에서 약 2g/일로, 약 0.5g/일에서 약 8g/일로, 약 0.5g/일에서 약 4g/일로, 약 0.5g/일 에서 약 2g/일로, 약 0.5g/일 에서 약 1g/일로 변할 수 있다.

상승효과

조성물은 적절하게 본 발명의 펩티드들과 상승 작용을 하는 하나 이상의 항생물질을 포함하고 있다. 통상, 상승효과는 항균효과를 증진하는 결과를 가져온다. 일반적으로 합성 제재는 하나 이상의 추가적인 항균 물성보다 최소한 10% 이상의 항균 물성에 연관되어 있으며; 전형적인 경우, 둘 이상의 추가적인 항균 물성보다 최소한 10% 이상의 항균 물성에 연관되어 있으며; 적절한 경우, 최소한 30% 이상의 항균 물성에 연관되어 있으며; 상황이 좋은 경우, 둘 이상의 추가적인 항균 물성보다 최소한 50% 이상의 항균 물성에 연관되어 있다.

일반적으로, 항생물질은 살균제이며, 조성물은 상승작용으로 높은 살균효과를 보인다.

상승작용으로 높은 항균효과는; Staphylococcus 종, 예를 들면 Staphylococcus aureus , Staphylococcus epidermidis ; Enterococcus 종, 예를 들면 Enterococcus faecalis , Enterococcus faecium ; Streptococcus pyogenes ; Listeria 종; Pseudomonas 종, 예를 들면 Pseudomonas aeruginosa ; Mycobacterium 종, 예를 들면 Mycobacterium tuberculosis ; Enterobacter 종; Klebsiella 종, 예를 들면 Klebsiella pneumonia ; Campylobacter 종; Salmonella 종; Streptococcus 종, 예를 들면 Streptococcus Group A 또는 B, Streptoccocus pneumoniae ; Stenotrophomonas 종, Stenotrophomonas maltophilia ; Helicobacter 종, 예를 들면 Helicobacter pylori ; Neisseria 종, 예를 들면 Neisseria gonorrhea , Neisseria meningitidis ; Borrelia burgdorferi ; Shigella 종, 예를 들면 Shigella flexneri ; Escherichia coli ; Haemophilus 종, 예를 들면 Haemophilus influenzae ; Chlamydia 종, 예를 들면 Chlamydia trachomatis , Chlamydia pneumoniae , Chlamydia psittaci ; Francisella fularensis ; Bacillus 종, 예를 들면 Bacillus anthracis ; Clostridia 종, 예를 들면 Clostridium botulinum , Clostridium perfringens , Clostridium difficile ; Yersinia 종, 예를 들면 Yersinia pestis ; Treponema 종; Burkholderia 종; 예를 들면 Burkholderia mallei , B. cepacia , B. cepacia complex and B. pseudomallei, Acinetobacter 종 예를 들면 A. baumanii and A. calcoaceticus ; Achromobacter 종, Achromobacter xylosoxidans에 대하여 그리고 이 것들로 구성되는 집단에서 뚜렷할 수 있다.

특히, 상승작용으로 높은 항균효과는, 세균성 병원체를 함유하는 세균성 생물막에 대한 것을 포함한 P. aeruginosa , S. epidermidis 및 S. aureus bacteria에 대하여 그리고 이 것들로 구성되는 집단에서 뚜렷할 수 있다.

대안으로는, 합성 제재들과 관련되어 있는, 놀라울 정도로 낮은 독성 때문에 상승효과가 뚜렷하다. 일반적으로, 합성 제재는 둘 이상의 제재들의 추가적인 연관 독성보다 최소한 10% 미만의 독성과 관련되어 있으며; 전형적인 경우, 최소한 20% 미만의 독성과 관련되어 있으며; 적절한 경우, 최소한 30% 미만의 독성과 관련되어 있으며; 상황이 좋은 경우, 둘 이상의 제재들의 추가적인 연관 독성보다 최소한 50% 미만의 독성과 관련되어 있다.

상승효과는 하나 이상의 본 발명 펩티드의 조합 그리고 하나 이상의 다른 항균 펩티드들을 통하여 나타날 수 있다.

일 실시 예에 따르면 항균 펩티드는 아래 화학식을 따른다:

((X)l(Y)m)n

여기서, 1과 m은 1에서 10까지의 정수로서, 예를 들면 0에서 5이고; n은 1에서 10까지의 정수이며; 동일하거나 상이할 수 있는 X 및 Y는 소수성 아미노산들 및/또는 양이온성 아미노산들로 구성된 집단으로부터 선택된 아미노산이다. 본 발명에서 상황이 좋은 경우, 항균 펩티드는 3에서 200까지의 아미노산들, 예를 들면 3, 4, 5, 6, 또는 7 그리고 20, 25, 30, 35, 40 또는 42까지의 아미노산들을 포함한, 3, 4, 5, 6 또는 7 그리고 100까지의 아미노산들을 포함한다. 항균 펩티드는 100에서 200까지의 아미노산들, 27에서 100까지의 아미노산들, 28에서 86까지의 아미노산들, 7에서 27까지의 아미노산들, 또는 3에서 14까지의 아미노산들을 포함한다. 전형적인 경우, 항균 펩티드는 3에서 15까지의 아미노산들, (예를 들면 13에서 15), 예를 들면 3에서 7 아미노산들을 포함한다. X 및 Y는 페닐알라닌 및 아르기닌으로부터 선택할 수 있다. X는 페닐알라닌 아미노산이고 Y는 아르기닌 아미노산이다.

일 실시 예에 따르면, 하나 이상의 시스테아민(NM001), 폴리아르기닌 및 폴리리신, 예를 들어 10에서 20 kDa 폴리-L-리신 브롬화수소산염(NP108)와 함께, RRRFRFFFRFRRR, HHHFRFFFRFRRR, KKFPWRLRLRYGRR, RRRRRFFFRFRRR, RRRFRFRFRFRRR, RRRFRFPFRFRRR, RRFRRFFFRRFRR, RRRRFFFRRRR, RRRRFRFRRRR, RRRRFPFRRRR, RRFRRRFRRFR, RRFRRRFRRFG, RRFGRRFRRFG, RRFRRFRRRFG, RRFRRFRRRFR, FRRRRFFFRFRRR, RRRRRFFFRRRRF, FFFFRRRRRFRRR, RRRRFFFFFRRRR, FRRRRFFFRRRRF, RRRYRYYYRYRRR, RRRARAAARARRR, RRRFRRRRRFFFF, RRRFFFFFFFRRR 및 RRRFRFFFRFRRR-시스테아민으로 구성된 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 상승작용적 펩티드가 제공된다.

일 실시 예에 따르면, 조성물은, 시스테아민 및 폴리리신 중의 하나, 예를 들어 10에서 20 kDa 폴리-L-리신 브롬화수소산염(NP108)와 RRRFRFFFRFRRR (NP432), RRRRRFFFRFRRR (NP 465), RRRFRFRFRFRRR (NP 466) 및 RRRFRFPFRFRRR (NP 467) 중 하나를 포함한다.

일 실시 예에 따르면 조성물은, 시스테아민 그리고 폴리리신 주어 하나, 예를 들어 10에서 20 kDa poly-L-lysine hydrobromide (NP108)와 RRRFRFFFRFRRR (NP432), FRRRRFFFRFRRR (NP490), RRRRFFFFFRRRR (NP493) 및RRRFRRRRRFFFF (NP497) 중 하나를 포함한다.

본 명세서의 서술 내용 및 청구범위에서, "포함"과 "함유"라는 단어와 그 단어의 변형, 예를 들면 "포함하는", "함유하는"은 "포함하되 이에 국한되지 않는"이라는 것을 의미하며, 다른 일부분, 첨가제, 부품, 정수들 또는 단계들을 배제할 것을 의도하지 (그리고 배제하지) 않는다.

본 명세서의 서술 내용 및 청구범위에 걸쳐서, 단일이라 함은 문구가 별도로 다른 내용을 요구하지 않는 한, 복수의 것을 포함한다. 특히, 명확하지 않은 기술이 사용된 경우, 문구가 별도로 다른 내용을 요구하지 않는 한, 사양은 복수는 물론 단일한 것을 고려한 것으로 이해되어야 한다.

특정한 내용과 함께 기술된 본 발명의 특징, 정수, 특성, 조성물, 화학 약품의 일부분 또는 집단들, 실시된 것 또는 예들은 그 내용이 불합치되지 않는 한, 사양은 본 문서에 기술된 임의의 다른 내용, 실시된 것 또는 예들을 고려한 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 생체 밖에서 및 생체 내에서 동물 및 사람에게 낮은 독성을 나타내면서 강력한 항균 특성을 나타낸다.

본 발명은 이제 첨부된 도면을 참조하여 단지 실시 예를 거론하는 방법으로 설명된다:
도 1은 본 발명에 의거하여 다양한 Gram 양성세균종 (도 1) 및 Gram 음성 세균종 (도 1a, 1b 및 1c)에 대한 펩티드들의 최소 저지 농도(MIC) 및 최소 살균 농도 (MBC)를 상술하는 표이다;
도 2는 본 발명에 의거하여 Gram + 및 Gram - 세균종에 대한 펩티드들의 평균 최소 저지 농도(MIC)를 상술하는 표이다;
도 3은 P. aeruginosa 생물막에 대하여 변화하는 농도에서의 NP432, NP432 및 NM001 그리고 NP432 및 NP108의 MIC를 상세히 기술하는 표이다;
도 4는 P. aeruginosa 생물막에 대하여 변화하는 농도에서의 NP445, NP445 및 NM001 그리고 NP445 및 NP108의 MIC를 상세히 기술하는 표이다;
도 5는 S. aureus 생물막에 대하여 변화하는 농도에서의 NP432 및 NM001 그리고 NP432 및 NP108의 MIC를 상세히 기술하는 표이다;
도 6은 S. aureus 생물막에 대하여 변화하는 농도에서의 NP445, NP445 및 NM001 그리고 NP445 및 NP108의 MIC를 상세히 기술하는 표이다;
도 7 및 도 7a는 본 발명에 의거하여 다양한 항균종에 대한 펩티드들의 최소 저지 농도(MIC) 및 최소 살균 농도 (MBC)를 상술한다;
도 8은 P. aeruginosa 세균성 생물막에 대한 0에서 2500 ㎍/ml까지의 농도에서의 콜리스틴(colistin), NP108 및 NP432 의 MBEC를 상술한다;
도 9는 aureus 생물막에 대한 0에서 600 ㎍/ml까지의 농도에서의 NP108 - NM001, NP432-NM001 및 NP432-NP108의 MBEC를 상술한다;
도 10은 P. aeruginosa 생물막에 대한 0에서 2500 ㎍/ml까지의 농도에서의 콜리스틴, NP108 및 NP432의 MBEC를 상술한다;
도 11은 P. aeruginosa 생물막에 대한 0에서 600 ㎍/ml까지의 농도에서의 NP108 - NM001, NP432-NM001 및 NP432-NP108의 MBEC를 상술한다.

예들

예 1

P. aeruginosa 생물막들과 S. aureus 생물막들은 섭씨 37도에서 21시간 동안, 별도의 96-웰 마이크로타이트리 판(microtitre plate)에서 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 세균배양액으로 배양된다. 부유성 세균들과 매질들은 이제 제거되고 생물막들은 약 pH 7의 인산완충용액으로 3회 세척한다. 뮐러-힌톤 수프에서 3가지의 상이한 항미생물제들의 2배 희석액이 생물막들에 추가된다. 마이크로타이트리 판들은 섭씨 37도에서 24시간 배양된다. 그 후 매질은 신선한 판으로 옮기고, 생물막의 광학밀도는 마이크로타이트리 판 판독기 상에서 625nm로 측정된다. (BioTek Powerwave, XS, Winooski, 미국)

시험된 항미생물제들은 콜리스틴(Colistin), NP108 및 NP432이었다. 처음, 0에서 2500 ㎍/ml까지의 농도에서 항미생물제들의 활동을 시험하고, 그 후 0에서 600 ㎍/ml까지의 농도에서 항미생물제들의 활동을 시험하였다. 결과는 도 8에서 11에 요약되어 있다. 이 도들은 P. aeruginosa 생물막들과 S. aureus 생물막에 대한 본 발명(NP432) 펩티드의 항균효과를 입증한다. 항균효과는 이미 알려진 항미생물제들에 비교될만한 것이다.

예 2

P. aeruginosa 생물막들과 S. aureus 생물막들은 섭씨 37도에서 18시간 동안, 별도의 96-웰 마이크로타이트리 판에서 뮐러-힌톤 세균배양액으로 배양된다. 부유성 세균들과 매질들은 이제 제거되고 생물막들은 약 pH 7의 인산완충용액으로 3회 세척한다. 뮐러-힌톤 수프에서 3가지의 상이한 항미생물제들의 2배 희석액이 생물막들에 추가된다. 마이크로타이트리 판들은 섭씨 37도에서 24시간 배양된다. 그 후 매질은 신선한 판으로 옮기고, 생물막의 광학밀도는 마이크로타이트리 플레이트(microtitre plate) 판독기 상에서 625nm로 측정된다. (BioTek Powerwave, XS, Winooski, 미국)

시험된 항미생물제들은 단일 NP432, 동일 농도의 NP432 및 NM001 조합, 동일 농도의 NP432 및 NP108 조합, 단일 NP445, 동일 농도의 NP445 및 NM001 조합, 동일 농도의 NP445 및 NP108 조합이었다. 항미생물제들은 0에서 1 mg/ml까지의 농도에서 P. aeruginosa 생물막들과 S. aureus 생물막들에 대하여 시험되었다. 결과는 도 3에서 6 에 요약되어 있다. 이 도들은 P. aeruginosa 생물막들과 S. aureus 생물막, NM001 및 NP108 단독으로 또는 그 조합에 대한 본 발명(NP432 and NP445) 펩티드의 항균효과를 입증한다.

<110> NovaBiotics Limited <120> Compounds and their use <130> 4059P/WO <140> PCT/GB2011/000480 <141> 2011-03-30 <150> PCT/GB2010/000631 <151> 2010-03-31 <160> 26 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Arg Arg Arg Phe Arg Phe Phe Phe Arg Phe Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 2 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 2 His His His Phe Arg Phe Phe Phe Arg Phe Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 3 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 3 Lys Lys Phe Pro Trp Arg Leu Arg Leu Arg Tyr Gly Arg Arg 1 5 10 <210> 4 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 4 Arg Arg Arg Arg Arg Phe Phe Phe Arg Phe Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 5 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 5 Arg Arg Arg Phe Arg Phe Arg Phe Arg Phe Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 6 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 6 Arg Arg Arg Phe Arg Phe Pro Phe Arg Phe Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 7 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 7 Arg Arg Phe Arg Arg Phe Phe Phe Arg Arg Phe Arg Arg 1 5 10 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 8 Arg Arg Arg Arg Phe Phe Phe Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 9 Arg Arg Arg Arg Phe Arg Phe Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 10 Arg Arg Arg Arg Phe Pro Phe Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 11 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 11 Arg Arg Phe Arg Arg Arg Phe Arg Arg Phe Arg 1 5 10 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 12 Arg Arg Phe Arg Arg Arg Phe Arg Arg Phe Gly 1 5 10 <210> 13 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 13 Arg Arg Phe Gly Arg Arg Phe Arg Arg Phe Gly 1 5 10 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 14 Arg Arg Phe Arg Arg Phe Arg Arg Arg Phe Gly 1 5 10 <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 15 Arg Arg Phe Arg Arg Phe Arg Arg Arg Phe Arg 1 5 10 <210> 16 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 16 Phe Arg Arg Arg Arg Phe Phe Phe Arg Phe Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 17 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> syntheic peptide <400> 17 Arg Arg Arg Arg Arg Phe Phe Phe Arg Arg Arg Arg Phe 1 5 10 <210> 18 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 18 Phe Phe Phe Phe Arg Arg Arg Arg Arg Phe Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 19 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 19 Arg Arg Arg Arg Phe Phe Phe Phe Phe Arg Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 20 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 20 Phe Arg Arg Arg Arg Phe Phe Phe Arg Arg Arg Arg Phe 1 5 10 <210> 21 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 21 Arg Arg Arg Tyr Arg Tyr Tyr Tyr Arg Tyr Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 22 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 22 Arg Arg Arg Ala Arg Ala Ala Ala Arg Ala Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 23 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 23 Arg Arg Arg Phe Arg Arg Arg Arg Arg Phe Phe Phe Phe 1 5 10 <210> 24 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 24 Arg Arg Arg Phe Phe Phe Phe Phe Phe Phe Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 25 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 25 Arg Arg Arg Phe Arg Phe Phe Phe Arg Phe Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 26 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 26 Lys Lys Pro Arg Arg Lys Pro Arg Arg Pro Lys Arg Lys Lys 1 5 10

Claims

펩티드로서,
상기 펩티드의 아미노산의 적어도 75%는 아르기닌 아미노산 및 페닐알라닌 아미노산이고, 상기 아미노산의 적어도 50%는 아르기닌 아미노산이고 적어도 15%는 페닐알라닌 아미노산인 펩티드.
제1항에 있어서,
상기 펩티드는, 아르기닌 아미노산 및 페닐알라닌 아미노산으로 구성되고 0 내지 5개의 비-아르기닌 및 비-페닐알라닌 치환으로 구성되는 펩티드.
제2항에 있어서,
리신, 프롤린, 글리신 및 히스티딘으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환을 포함하는 펩티드.
제3항에 있어서,
상기 펩티드는,
리신, 프롤린, 글리신 및 히스티딘으로 구성된 그룹에서 선택된 하나, 아르기닌 및 페닐알라닌으로 구성된 펩티드.
제1항에 있어서,
상기 펩티드는 아르기닌 아미노산 및 페닐알라닌 아미노산으로 구성된 펩티드.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는,
3 내지 200개 아미노산, 바람직하게는 5 내지 50개 아미노산, 더 바람직하게는 5 내지 15개 아미노산으로 구성된 펩티드.
제6항에 있어서,
상기 펩티드는,
3 내지 200개 아미노산, 바람직하게는 5 내지 60개 아미노산, 더 바람직하게는 5 내지 15개 아미노산으로 구성된 펩티드.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 펩티드는,
RRRFRFFFRFRRR, HHHFRFFFRFRRR, KKFPWRLRLRYGRR, RRRRRFFFRFRRR, RRRFRFRFRFRRR, RRRFRFPFRFRRR, RRFRRFFFRRFRR, RRRRFFFRRRR, RRRRFRFRRRR, RRRRFPFRRRR, RRFRRRFRRFR, RRFRRRFRRFG, RRFGRRFRRFG, RRFRRFRRRFG, RRFRRFRRRFR, FRRRRFFFRFRRR, RRRRRFFFRRRRF, FFFFRRRRRFRRR, RRRRFFFFFRRRR, FRRRRFFFRRRRF, RRRYRYYYRYRRR, RRRARAAARARRR, RRRFRRRRRFFFF 및 RRRFFFFFFFRRR로 구성된 그룹에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드.
리신 아미노산, 페닐알라닌 아미노산 및 아르기닌 아미노산을 포함하는 펩티드.
리신 아미노산, 아르기닌 아미노산, 페닐알라닌 아미노산, 프롤린 아미노산, 트립토판 아미노산, 티로신 아미노산 및 글리신 아미노산을 포함하는 펩티드.
제9항 또는 제10항에서,
상기 펩티드는 아미노산 서열 KKPRRKPRRPKRKK 또는 KKFPWRLRLRYGRR 를 포함하는 펩티드.
치료용으로 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 펩티드 또는 펩티드의 유도체.
미생물 감염 또는 미생물에 의한 병증의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 펩티드 또는 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
제13항에 있어서,
상기 펩티드는,
상기 미생물 감염 또는 미생물에 의한 병증은 세균성 병원체, 기생충성 병원체, 원충성 병원체, 바이러스성 병원체 또는 곰팡이성 병원체에 의해 야기되거나 기여되는 펩티드.
제14항에 있어서,
상기 미생물 감염 또는 미생물에 의한 병증은 세균성 병원체에 의해 야기되거나 기여되는 펩티드.
제15항에 있어서,
상기 세균성 병원체는 그람 음성 세균인 펩티드.
제16항에 있어서,
상기 그람 음성 세균은 Pseudomonas spp. (특히 Pseudomonas aeruginosa); Burkholderia spp (특히 Burkholderia cepacia); Acinetobacter spp. 예: A. baumanii 및 A. calcoaceticus ; Streptococcus spp., 예 Streptococcus Group A 또는 B, Streptoccocus pneumoniae ; Stenotrophomonas spp., Stenotrophomonas maltophilia and Achromobacter spp., 예: Achromobacter xylosoxidans로 구성된 그룹에서 선택되는 펩티드.
제15항에 있어서,
상기 세균성 병원체는 그람 양성 세균인 펩티드.
제18항에 있어서,
상기 그람 양성 세균은 Staphylococcus spp. (특히 Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis); Escherichia coli ; Clostridia spp., 예: Clostridium botulinum , Clostridium perfringens , Clostridium difficile ; 및 Enterococcus spp., 예: Enterococcus faecalis , Enterococcus faecium 로 구성된 그룹에서 선택되는 펩티드.
제15항에 있어서,
상기 세균성 병원체는 Staphylococcus spp 또는 Pseudomonas spp 속인 펩티드.
제14항에 있어서,
상기 미생물 감염 또는 미생물에 의한 병증은 부스럼, 종기, 봉와직염, 원내감염, 균혈증, 페렴, 골수염, 심내막염, 내수막염, 농양, 낭포성섬유증, 위장관계 감염, 비뇨기계 감염, 패혈증, 인두염, 괴사성근막염, 급성 사구체신염, 중이염, 창상, 탄저병, 뇌염, 디프테리아, 가스 괴저병, 보툴리누스중독 및 파상풍으로 이루어진 그룹에서 선택되는 펩티드.
미생물 감염의 치료, 예방 또는 진행 지연 방법으로,
상기 방법은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 펩티드 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적으로 유효량으로 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
제22항에 있어서,
상기 펩티드 또는 약학적으로 허용가능한 염은 국소 투여, 경구 투여, 비경구 투여(피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여 및 복갱내 투여 포함), 직장 투여, 피부 투여, 경피 투여, 흉강내 투여, 폐내 투여, 점막 투여 및 비강내(호흡기내) 투여되는 방법.
약학적으로 유효량으로 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 펩티드 및 약학적으로 허용가능한 염, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물.
제24항에 있어서,
상기 조성물은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 펩티드를 적어도 2개 포함하며 상기 적어도 2개의 펩티드는 서로 다른 조성물.
제24항 또는 제25항에 있어서,
시스테아민 및/또는 폴리리신을 포함하는 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 펩티드 또는 펩티드의 변이체 또는 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항의 조성물에 부착 또는 적용되는 기질.