CN110582507A - 工程化抗微生物两亲性肽及使用方法 - Google Patents

工程化抗微生物两亲性肽及使用方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了当施用于受试者时可具有抗微生物、抗病毒、抗真菌或抗肿瘤活性的新型肽。

Description

工程化抗微生物两亲性肽及使用方法
交叉引用
本申请要求于2017年3月3日提交的第62/466,808号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
发明内容
本文公开了肽。本文公开的肽可包含式A、式B、式C、式D、式E、式F、式G、式H、式I、式J、式K、式L、式M、式N的多肽序列，或其任何一种的盐；其中：式A可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1可以独立地为X、Ar或Y；并且AA2、AA3、AA4、AA5、AA6和AA7可以独立地为Y、U、$或@；式B可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1和AA5可以独立地为X、Y或Ar；并且AA2、AA3、AA4、AA6和AA7可以独立地为Y、U、$或@；式C可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1和AA4可以独立地为X、Y或Ar；并且AA2、AA3、AA5、AA6和AA7可以独立地为Y、U、$或@；式D可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1可以独立地为X、Y或Ar；AA4和AA5可以独立地为X或Ar；AA2和AA7可以独立地为U、$或@；并且AA3和AA6可以独立地为Y、U、$或@；式E可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1可以独立地为X、Y或Ar；AA2、AA4和AA5可以独立地为X或Ar；并且AA3、AA6和AA7可以独立地为Y、U、$或@；式F可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1可以独立地为X、Y或Ar；AA4、AA5和AA7可以独立地为X或Ar；并且AA2、AA3和AA6可以独立地为Y、U、$或@；式G可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1、AA4、AA5可以独立地为X、Y或Ar；AA2和AA7可以独立地为X或Ar；并且AA3和AA6可以独立地为Y、U、$或@；式H可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1可以独立地为Y、U、$或@；AA3、AA4、AA5和AA6可以独立地为X、Y或Ar；并且AA2和AA7可以独立地为X或Ar；式I可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1和AA5可以独立地为Y、U、$或@；AA3、AA4和AA6可以独立地为X、Y或Ar；并且AA2和AA7可以独立地为X或Ar；式J可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1和AA4可以独立地为Y、U、$或@；AA3、AA5和AA6可以独立地为X、Y或Ar；并且AA2和AA7可以独立地为X或Ar；式K可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1、AA4和AA5可以独立地为Y、U、$或@；并且AA2、AA3、AA6和AA7可以独立地为X、Y或Ar；式L可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1、AA2、AA4和AA5可以独立地为Y、U、$或@；并且AA3、AA6和AA7可以独立地为X、Y或Ar；式M可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1、AA4、AA5和AA7可以独立地为Y、U、$或@；并且AA2、AA3和AA6可以独立地为X、Y或Ar；并且式N可以是(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中AA1、AA2、AA4、AA5和AA7可以独立地为Y、U、$或@；并且AA3和AA6可以独立地为X、Y或Ar；其中：X可以独立地为Gly，或包含C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、环烷基或烷基环烷基侧链的氨基酸；Ar可以是包含芳香族侧链的氨基酸；Y可以是包含在约7.3的pH下可以至少部分质子化的侧链的氨基酸；U可以是包含含有酰胺的侧链的氨基酸；$可以是包含含有醇或硫醇的侧链的氨基酸；@可以是包含在约7.3的pH下可以至少部分去质子化的侧链的氨基酸；n可以是约1到约7的数字；其中至少一个AA1可以是N-末端氨基酸，其中该N-末端氨基酸的氨基可以包含取代基R’和R”，其中：R’和R”可以独立地为H；磷酰基；烷基；烯基；炔基；环烷基；磺酰基；亚磺酰基；甲硅烷基；焦谷氨酰基；可以被卤素、烷基、环烷基或其任意组合取代的烷基羰基；硫酯、乙酰基、脲、氨基甲酸酯、磺酰胺、烷基胺、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基；或RC(O)-；其中R可以独立地为H、D、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；或者R’和R”与它们可连接的氮原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环；其中所述肽可以不包含3个或更多个连续的精氨酸或赖氨酸残基；其中所述肽可以不是环肽；并且其中符合以下至少一项：(i)所述肽、其代谢物或其盐可以在体外对细菌表现出抗微生物活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；(ii)所述肽、其代谢物或其盐可以在体外对病毒表现出抗病毒活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；(iii)所述肽或其盐可以在体外对真菌表现出抗真菌活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；或者(iv)所述肽、其代谢物或其盐可以在体外对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为约0.01μM至约100μM。在一些实施方案中，所述肽或其盐的长度可以是约8至约48个氨基酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可包含至少一种可以是D-构型的氨基酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以不包含可以是D-构型的氨基酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以包含至少一种可以是L-构型的氨基酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以不包含可以是L-构型的氨基酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以包含至少1种可能不是以下氨基酸的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在一些实施方案中，所述肽或其盐可包含至少1种非天然氨基酸。在一些实施方案中，该非天然氨基酸可以是核磁共振(NMR)促进剂，其中该NMR促进剂可以选自自旋标记的化合物、顺磁性金属螯合化合物、包含NMR活性同位素的化合物及其任何组合。在一些实施方案中，该自旋标记的化合物可以是氮氧化合物。在一些实施方案中，该顺磁性金属螯合化合物可以是包含联吡啶的部分。在一些实施方案中，该顺磁性金属螯合化合物可以是包含羟基喹啉的部分。在一些实施方案中，该NMR活性同位素可以是15N。在一些实施方案中，该NMR活性同位素可以是13C。在一些实施方案中，该NMR活性同位素可以是31P。在一些实施方案中，所述非天然氨基酸可以是荧光氨基酸。在一些实施方案中，肽可包含式[Y-Ar-X-Y-Y-X-X]n的多肽序列。在一些实施方案中，肽可包含式[U-Ar-X-Y-Y-X-Ar]n的多肽序列。在一些实施方案中，肽可包含式[Y-X-X-$-$-X-X]n的多肽序列。在一些实施方案中，肽可包含式[Y-X-X-$-$-X-X-@-X-X-$-$-X-X]n的序列，其中n可为约0.5至约3.5。
本文还公开了包含以下序列的多肽的肽或其盐：Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y；Y-Ar-Ar-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y；Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y；Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y；Y-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y：X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y：Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y：Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；orY-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-Y-X-X；其中：X可以独立地为Gly，或包含C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、环烷基或烷基环烷基侧链的氨基酸；Ar可以是包含芳香族侧链的氨基酸；并且Y可以是包含在约7.3的pH下可以至少部分质子化的侧链的氨基酸；其中所述肽或其盐包含至少一种可以不是Val、Trp或Arg的氨基酸；并且其中所述肽可能不是环肽。
本文还公开了与选自下组的序列可能具有约70％至约91％同源性的肽或其盐：Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg Arg-Val-Val-Arg-Arg；Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Va1-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；并且Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Va1-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Arg-Val-Val；其中所述肽可以不包含3个或更多个连续的精氨酸或赖氨酸残基；并且其中所述肽可能不是环肽。在一些实施方案中，所述肽或其盐对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、碳青霉烯抗性金黄色葡萄球菌、粘菌素抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、甲氧西林抗性肺炎链球菌、碳青霉烯抗性肺炎链球菌、粘菌素抗性肺炎链球菌、万古霉素抗性肺炎链球菌、碳青霉烯抗性肠球菌科细菌(Enteroacteriaceae)、万古霉素抗性肠球菌科细菌、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌、碳青霉烯抗性表皮葡萄球菌、粘菌素抗性表皮葡萄球菌、万古霉素抗性表皮葡萄球菌、唾液葡萄球菌(Staphylococcus salivarius)、甲氧西林抗性唾液葡萄球菌、碳青霉烯抗性唾液葡萄球菌、粘菌素抗性唾液葡萄球菌、万古霉素抗性唾液葡萄球菌、极小棒杆菌(Corynebacterium minutissium)、甲氧西林抗性极小棒杆菌、碳青霉烯抗性极小棒杆菌、粘菌素抗性极小棒杆菌、万古霉素抗性极小棒杆菌、假白喉棒杆菌(Corynebacterium pseudodiphtheriae)、甲氧西林抗性假白喉棒杆菌、碳青霉烯抗性假白喉棒杆菌、粘菌素抗性假白喉棒杆菌、万古霉素抗性假白喉棒杆菌、纹带棒杆菌(Corynebacterium stratium)、甲氧西林抗性纹带棒杆菌、碳青霉烯抗性纹带棒杆菌、粘菌素抗性纹带棒杆菌、万古霉素抗性纹带棒杆菌、棒杆菌G1组、棒杆菌G2组、肺炎链球菌、甲氧西林抗性肺炎链球菌、碳青霉烯抗性肺炎链球菌、粘菌素抗性肺炎链球菌、万古霉素抗性肺炎链球菌、缓症链球菌(Streptococcus mitis)、甲氧西林抗性缓症链球菌、碳青霉烯抗性缓症链球菌、粘菌素抗性缓症链球菌、万古霉素抗性缓症链球菌、血链球菌(Streptococcussanguis)、甲氧西林抗性血链球菌、碳青霉烯抗性血链球菌、粘菌素抗性血链球菌、万古霉素抗性血链球菌、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、莫拉氏菌属(Moraxella)的种、脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、放线菌属(Actinomyces)的种、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)的种、产黑素普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenicus)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、猫螺杆菌(Helicobacter felis)或空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)中的至少一种可以具有约0.1μg/mL至约100μg/mL的最小抑制浓度。在一些实施方案中，所述肽或其盐对甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌可以具有约0.1μg/mL至约100μg/mL的最小抑制浓度。在一些实施方案中，所述抗微生物活性可以针对可以对选自头孢菌素、氟喹诺酮、碳青霉烯、粘菌素、氨基糖苷、万古霉素、链霉素和甲氧西林的抗生素具有抗性的细菌。在一些实施方案中，如通过圆二色性或NMR波谱法所测量的，所述肽或其盐在与细菌膜、病毒包膜或肿瘤细胞膜接触时至少部分地采取α-螺旋结构。在一些实施例中，所述α-螺旋结构的至少一部分可以是两亲性的。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以至少部分地是构象约束的。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以至少部分地被约束为α螺旋。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以至少部分地被二硫键、钉(staple)、缝线(stitch)或其任何组合约束。在一些实施方案中，当所述肽或其盐可以被施用于灵长类动物时，所述肽或其盐可以基本上定位在所述灵长类动物的肝脏、脾脏或肾脏中。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以是重组的。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以是化学合成的。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以是分离并纯化的。在一些实施方案中，所述肽或其盐可以是可裂解的前药的形式。
本文还公开了药物制剂，其包含：(a)本文公开的肽或其盐；(b)赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种。在一些实施方案中，该赋形剂可以是螯合剂。在一些实施方案中，该螯合剂可以是杀真菌螯合剂。在一些实施方案中，该稀释剂可以是水性酸。在一些实施方案中，该药物制剂可以进一步包含半胱胺。在一些实施方案中，该药物制剂可以是单位剂量形式。在一些实施方案中，该药物制剂可以是片剂、液体、糖浆、口服制剂、静脉内制剂、鼻内制剂、眼用制剂、耳用制剂、栓剂及其任何组合的形式。
本文还公开了药物制剂，其包含：(a)与以下序列的多肽具有约70％至约100％同源性的肽或其盐：Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；orArg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Arg-Va1-Val；以及(b)赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种；其中所述制剂可以是单位剂量形式时，其中所述肽可以不包含3个或更多个连续的精氨酸或赖氨酸残基；其中所述肽可能不是环肽；并且其中符合以下至少一项：(i)所述肽或其盐可以在体外对细菌表现出抗微生物活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；(ii)所述肽或其盐可以在体外对真菌表现出抗真菌活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；(iii)所述肽或其盐可以在体外对病毒表现出抗病毒活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；或者(iv)所述肽或其盐可以在体外对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为约0.01μM至约100μM。在一些实施方案中，所述赋形剂可以是螯合剂。在一些实施方案中，所述螯合剂可以是杀真菌螯合剂。在一些实施方案中，所述稀释剂可以是水性酸。在一些实施方案中，所述药物制剂可以进一步包含半胱胺。在一些实施方案中，药物制剂可以进一步包含表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂可以选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵化合物、脂肪酸的糖酯、脂肪酸的甘油酯及其任何组合。在一些实施方案中，药物制剂可以进一步包含选自咪唑、吲哚、一氧化氮、三唑、苯酚、硫化物、多糖、呋喃酮、溴吡咯及其任何组合的小分子。在一些实施方案中，所述药物制剂可以是片剂、液体、糖浆、口服制剂、静脉内制剂、鼻内制剂、眼用制剂、耳用制剂、栓剂及其任何组合的形式。在一些实施方案中，如通过以下方法所确定的，至少约80重量％的所述肽或其盐可以在2年期限到期时存在：(a)将所述肽或其盐的样品加载到配备有可以至少约6英寸长且可包含硅胶的大小排阻柱的高效液相色谱(HPLC)上；并且(b)对至少一个从所述大小排阻柱上洗脱下来的样品进行质谱分析；其中所述药物制剂可在25℃、50％大气相对湿度下储存在密闭容器中。在一些实施方案中，当可以将所述肽、其盐或药物制剂施用于灵长类动物时，该肽或其盐的Tmax为约1分钟至约1小时，Cmax为至少约100ng/mL，AUC0＞24小时为约0.1μg.hr/L至约1,000μg.hr/L，或其组合。在一些实施方案中，当可以将所述药物制剂施用于灵长类动物时，所述肽或其盐可以基本上定位在该灵长类动物的肝脏、脾脏或肾脏中。在一些实施方案中，当可以将所述药物制剂施用于灵长类动物时，所述肽或其盐的半衰期可以是约2小时至约24小时。
本文还公开了将包膜病毒灭活的方法，其包括使包膜病毒与本文公开的肽、其盐或药物制剂接触。
本文还公开了抑制细菌生长或杀死细菌的方法，其包括使细菌与本文所述的肽、其盐或药物制剂接触。
本文还公开了可以包括使细菌与组合物接触的方法。在一些情况下，组合物可包含本文所述的肽或其盐。在一些情况下，组合物可以包含本文所述的药物制剂。在一些情况下，组合物可以包含额外的药剂。在一些情况下，额外的药剂可以至少部分抑制细菌产生的生物膜的形成或破坏该生物膜。在一些情况下，额外的药剂可以是表面活性剂。在一些情况下，表面活性剂可以选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵化合物、脂肪酸的糖酯、脂肪酸的甘油酯及其任何组合。在一些情况下，额外的药剂可以是小分子。在一些情况下，小分子可以选自咪唑、吲哚、一氧化氮、三唑、苯酚、硫化物、多糖、呋喃酮、溴吡咯及其任何组合。在一些情况下，额外的药剂是氨基酸或其衍生物。在一些情况下，氨基酸或其衍生物可以包含L-亮氨酸或半胱胺。
本文还公开了抑制肿瘤细胞生长或杀死肿瘤细胞的方法，其包括使肿瘤细胞与本文所述的肽、其盐或药物制剂接触。
本文还公开了治疗细菌感染的方法，其包括在治疗持续时间内向灵长类动物施用治疗有效量的本文所述的肽、其盐或药物制剂。在一些实施方案中，在向灵长类动物施用之后，所述肽、其盐或药物制剂的施用至少部分地改善了细菌感染。在一些实施方案中，在施用之前，符合以下至少一项：(a)所述灵长类动物先前已被诊断为具有细菌感染，或者(b)所述灵长类动物可被诊断为具有细菌感染。在一些实施方案中，所述细菌可以选自不动杆菌属(Acinetobacter)的种、放线菌属(Actinomyces)的种、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)复合体、弯曲杆菌属(Campylobacter)的种、念珠菌属(Candida)的种、艰难梭菌(Clostridium difficile)、极小棒杆菌、假白喉棒杆菌、纹带棒杆菌、棒杆菌G1组、棒杆菌G2组、肠杆菌科细菌、肠球菌属的种、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌、莫拉氏菌属的种、结核分枝杆菌复合体、淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、非结核分枝杆菌、卟啉单胞菌属的种、产黑素普雷沃氏菌、假单胞菌属的种、鼠伤寒沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、表皮葡萄球菌、唾液葡萄球菌、缓症链球菌、血链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、球孢子菌属(Coccidioides)的种、隐球菌属(Cryptococcus)的种、猫螺杆菌、幽门螺杆菌及其任何组合。在一些实施方案中，所述细菌可以分泌生物膜，可以至少部分地包含在生物膜中，或其组合。在一些实施方案中，所述施用可以是动脉内、静脉内、肌肉内、口服、皮下、鼻内、可吸入或其任何组合。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括施用额外的抗生素或抗病毒化合物。在一些实施方案中，所述额外的抗生素可以选自头孢比普、头孢洛林、克林霉素、达巴万星、达托霉素、利奈唑胺、莫匹罗星、奥利万星、特地唑胺、特拉万星、替加环素、万古霉素、氨基糖苷、碳青霉烯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢比普、氟喹诺酮、哌拉西林、替卡西林、利奈唑胺、链阳菌素(Streptogramin)、替加环素、达托霉素，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。在一些实施方案中，所述抗病毒化合物可以选自阿昔洛韦、溴夫定、二十二醇、泛昔洛韦、碘苷、喷昔洛韦、曲氟尿苷、伐昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺、神经氨酸酶抑制剂、奥司他韦、扎那米韦，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。在一些实施方案中，所述治疗持续时间可以是约5天至约30天。在一些实施方案中，所述施用可以每天至少进行一次。在一些实施方案中，所述施用可以每天至少进行两次。在一些实施方案中，所述灵长类动物可以是有此需要的。在一些实施方案中，所述灵长类动物可以是人。在一些实施例中，所述人可以是儿童。在一些实施方案中，所述人可以是成年人。在一些实施方案中，所述人可以是0-18岁。在一些实施方案中，所述人可以是18-130岁。在一些实施方案中，所述人可以是男性。在一些实施例中，所述人可以是女性。
本文还公开了治疗病毒感染的方法，其包括在治疗持续时间内向灵长类动物施用本文所述的肽、其盐或药物制剂。在一些实施方案中，在向灵长类动物施用后，所述肽、其盐或药物制剂的施用至少部分地改善了病毒感染。在一些实施方案中，在施用之前，符合以下至少一项：(a)所述灵长类动物先前已被诊断出具有病毒感染，或者(b)所述灵长类动物可被诊断为具有病毒感染。在一些实施方案中，所述病毒可以是包膜病毒。在一些实施方案中，该包膜病毒可以选自疱疹病毒、痘病毒、嗜肝DNA病毒、黄病毒、披膜病毒、冠状病毒、丙型肝炎、丁型肝炎、正粘病毒、副粘病毒、弹状病毒、布尼亚病毒、丝状病毒、甲病毒、沙粒病毒、慢病毒及其任何组合。在一些实施方案中，所述施用可以是动脉内、静脉内、肌肉内、口服、皮下、鼻内、可吸入或其任何组合。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括施用抗生素或额外的抗病毒化合物。在一些实施方案中，该抗生素可以选自头孢比普、头孢洛林、克林霉素、达巴万星、达托霉素、利奈唑胺、莫匹罗星、奥利万星、特地唑胺、特拉万星、替加环素、万古霉素、氨基糖苷、碳青霉烯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢比普、氟喹诺酮、哌拉西林、替卡西林、利奈唑胺、链阳菌素、替加环素、达托霉素，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。在一些实施方案中，所述额外的抗病毒化合物可以选自阿昔洛韦、溴夫定、二十二醇、泛昔洛韦、碘苷、喷昔洛韦、曲氟尿苷、伐昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺、神经氨酸酶抑制剂、奥司他韦、扎那米韦，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。在一些实施方案中，所述治疗持续时间可以是约5天至约30天。在一些实施方案中，所述施用可以每天至少进行一次。在一些实施方案中，所述施用可以每天至少进行两次。在一些实施方案中，所述灵长类动物可以是有需要的。在一些实施方案中，所述灵长类动物可以是人。在一些实施例中，所述人可以是儿童。在一些实施方案中，所述人可以是成年人。在一些实施方案中，所述人可以是0-18岁。在一些实施方案中，所述人可以是18-130岁。在一些实施方案中，所述人可以是男性。在一些实施例中，所述人可以是女性。
本文还公开了治疗癌症的方法，其包括在治疗持续时间内向灵长类动物施用本文所述的肽、其盐或药物制剂。在一些实施方案中，在向灵长类动物施用后，所述肽、其盐或药物制剂的施用至少部分地抑制肿瘤的生长。在一些实施方案中，在施用之前，符合至少以下一项：(a)所述灵长类动物先前已被诊断出患有癌症，或者(b)所述灵长类动物可被诊断出患有癌症。在一些实施方案中，所述施用可以是动脉内、静脉内、肌肉内、口服或其任何组合。在一些实施方案中，所述癌症可以选自：白血病；黑素瘤；鳞状细胞癌；神经母细胞瘤；结直肠腺癌；淋巴瘤；前列腺癌；肾癌；胶质母细胞瘤；横纹肌肉瘤；乳腺癌；转移性乳腺癌；和星形细胞瘤。在一些实施方案中，所述方法可以进一步包括施用额外的抗癌化合物或其盐。在一些实施方案中，所述额外的抗癌化合物可以选自环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丙卡巴肼、泼尼松龙、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、顺铂、表柔比星，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。在一些实施方案中，所述治疗持续时间可以是约5天至约30天。在一些实施方案中，所述施用可以每天至少进行一次。在一些实施方案中，所述施用可以每天至少进行两次。在一些实施方案中，所述灵长类动物可能是有此需要的。在一些实施方案中，所述灵长类动物可以是人。在一些实施例中，所述人可以是儿童。在一些实施方案中，所述人可以是成年人。在一些实施方案中，所述人可以是0-18岁。在一些实施方案中，所述人可以是18-130岁。在一些实施方案中，所述人可以是男性。在一些实施例中，所述人可以是女性。
本文还公开了向受试者施用肽或其盐的方法，其中在相对于受试者的体重以约1mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg的剂量静脉内施用所述肽或其盐后，所述施用导致基本上如图4所示的PK曲线。在一些实施方案中，所述受试者可以是大鼠。
本文还公开了包含本文所述的肽、其盐或药物制剂的生物涂层。在一些实施方案中，该生物涂层可以是膜的形式。
本文还公开了制备生物涂层的方法，其包括使涂层材料与本文所述的肽、其盐或药物制剂接触。在一些实施例中，该涂层材料可以是膜。
本文还公开了包含以下物质的组合物：(a)产品，和(b)本文所述的肽、其盐或药物制剂。在一些实施方案中，该产品可以是医疗装置。在一些实施例中，该医疗设备可以是可植入式医疗装置。在一些实施例中，该可植入式装置可以是假肢。
本文还公开了制备药物制剂的方法，其包括使本文所述的肽或其盐与赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种接触。在一些实施方案中，该赋形剂可以是杀真菌螯合剂。在一些实施方案中，该稀释剂可以是水性酸。
本文还公开了包含本文所述的肽、其盐或药物制剂和容器的药盒。在一些实施方案中，该药盒可包含使用说明书。
本文还公开了制备药盒的方法，其包括将本文所述的肽、其盐或药物制剂与容器组合。在一些实施例中，该方法可以进一步包括添加使用说明书。
本文还公开了制备肽或其盐的方法，其包括在固体支持物上合成所述肽或其盐。
本文还公开了制备肽或盐的方法，其包括在微生物中合成所述肽或其盐。在一些实施方案中，可以重组产生所述肽或其盐。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本文，其引用程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
示例性实施方案的新颖特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用示例性实施方案的原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图，将对特征和优点获得更好的理解，在这些附图中：
图1A-1C描绘了本文所述肽的合理设计的示例性设计考虑。图1A描绘了两亲性的优化。图1B描绘了肽长度的优化。图1C描绘了电荷和极性分布的优化。
图2描绘了在向雄性食蟹猴(猕猴(Macaca fascicularis))组群施用后，示例性肽的平均血清浓度的图示。
图3描绘了在向雄性CD-1小鼠组群施用后，示例性肽的平均血清浓度的图示。
图4描绘了在向雄性Sprague-Dawley大鼠组群施用后，示例性肽的平均血清浓度的图示。
图5描绘了来自临床试验中的受试者的样品的示例性分析。
图6描绘了示例性肽和比较药物针对屎肠球菌分离株的MIC分布。
图7描绘了示例性肽和比较药物针对金黄色葡萄球菌分离株的MIC分布。
图8描绘了示例性肽和比较药物针对肺炎克雷伯氏菌分离株的MIC分布。
图9描绘了示例性肽和比较药物针对不动杆菌分离株的MIC分布。
图10描绘了示例性肽和比较药物针对铜绿假单胞菌分离株的MIC分布。
图11描绘了示例性肽和比较剂药物针对产气肠杆菌(E.aerogenes)分离株的MIC分布。
图12描绘了示例性肽和比较药物针对大肠杆菌分离株的MIC分布。
图13描绘了对于铜绿假单胞菌，示例性肽破坏生物膜的能力，这是根据550nm处吸光度的改变来确定的。
图14描绘了对于金黄色葡萄球菌，示例性肽破坏生物膜的能力，这是根据550nm处吸光度的改变来确定的。
具体实施方式
I.概述
抗感染肽是先天免疫系统的关键效应分子，也是抵抗感染的第一道防线的重要组成部分。本文公开了新颖的肽及其变体，当施用于受试者时，其具有抗微生物、抗病毒、抗真菌或抗肿瘤活性。本文所述的肽可用来通过以下作用破坏膜的完整性：(a)结合至膜上带负电荷的表面；和/或(b)整合到膜中。本文公开的肽结合至膜上带负电荷的表面和/或整合到膜中的能力可允许肽通过破坏膜完整性来充当具有带负电荷的表面的细胞的毒性剂。
可以将本文公开的肽工程化为采用和/或基于考虑以下一种或多种原理而设计的新型治疗剂：
(i)采取α-螺旋结构的能力；
(ii)带正电荷的部分的定位；
(iii)两亲性(或双亲性)的优化；
(iv)优化肽的长度。
采用至少一种所描述的原理可以用来合理地设计能够结合到膜上带负电荷的表面和/或整合到膜中以用作治疗剂的肽。
在一些示例性实施方案中，本文公开的肽可以是α-螺旋肽。在α螺旋的情况下，肽的合理设计可以采用以下一种或多种原理：
(i)与膜接触时采取α-螺旋结构的能力；
(ii)带正电荷的部分在螺旋面上的定位；
(iii)通过在螺旋的相对面上定位不同数目的极性和非极性残基来优化两亲性(或双亲性)；
(iv)芳香族残基沿着疏水和疏水面之间的轴线的对齐；
(v)将带正电荷的部分包埋在螺旋的非极性或疏水面上；
(vi)优化肽的长度。
本文还公开了可以包含本文描述的肽的组合物。组合物可以被配制为施用于受试者以治疗疾病或状况。在一些情况下，本文公开的肽可以结合到膜上带负电荷的表面和/或整合到膜中以产生治疗上有用的结果。
本文描述的治疗疾病或状况的方法可以通过向受试者施用本文公开的肽或包含本文公开的肽的组合物来实现。例如，本文描述的肽或包含本文所述的肽的组合物可以作为抗微生物剂施用，以便通过破坏细菌细胞膜的结构完整性来至少部分地抑制病原体如细菌的生长。对于当施用于受试者时的广泛应用，可以针对对多种病原体的广谱活性来筛选本文描述的肽。
本文所述的抗微生物肽也可以用作生产用于涂覆装置的抗微生物膜的手段。在一些情况下，本文公开的肽可用来涂覆医疗装置例如可植入式医疗装置的内部和/或外部。用本文公开的肽涂覆装置可以减少用肽涂覆的表面上细胞、细菌、真菌或病毒的生长和增殖。在一些情况下，用本文公开的肽涂覆可植入式医疗装置可以降低在将该医疗装置植入受试者中时感染受试者的风险。
进一步设想，可以将本文所述的肽或包含本文所述的肽的组合物包含在药盒中。该药盒可以例如由受试者或医疗保健专业人员用于涂覆装置或治疗本文所述的状况或疾病。
II.定义
本文所用的术语仅仅是为了描述特定情况的目的，并非意在限制。如本文使用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”也意在包括复数形式，除非上下文另有明确指明。此外，当术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或其变化形式在发明详述和/或权利要求中使用时，这些术语是包含性的，其方式与术语“包含”类似。
术语“约”或“大约”可意指在本领域普通技术人员测定的特定值的可接受误差范围内，其部分依赖于该值是如何测量或确定的，例如测量系统的局限性。例如，根据本领域的实践，“约”可以表示加或减10％。或者，“约”可以表示给定值加或减20％，加或减10％，加或减5％或者加或减1％的范围。或者，特别是对于生物系统或过程，该术语可意指在数值的数量级内，在5倍以内或在2倍以内。当在本申请和权利要求书中描述特定值时，除非另有说明，否则应假设术语“约”意指在特定值的可接受误差范围内。同样，在提供值的范围和/或子范围的情况下，该范围和/或子范围可以包括该范围和/或子范围的端点。
如本文所用的术语“基本上”可指接近给定值的100％的值。例如，“基本上定位”在器官中的肽可以表示相对于肽、盐或代谢物的总量，器官中存在约90重量％的肽、盐或代谢物。在一些情况下，该术语可指可能为总量的至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％或99.99％的量。在一些情况下，该术语可指可能为总量的约100％的量。
如本文所用的术语“受试者”、“患者”或“个体”可以涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物可以是哺乳动物纲的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类动物，如黑猩猩、猿或其它猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗(或犬)和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物可以包括鸟、鱼等。在一些实施方案中，受试者可以是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者可以是人。在一些情况下，人可以是成年人。在一些情况下，人可以是儿童。在一些情况下，人可以是0-17岁。在一些情况下，人可以是18-130岁。在一些情况下，受试者可以是男性。在一些情况下，受试者可以是女性。在一些情况下，受试者可以被诊断为或者可以被怀疑患有某种状况或疾病。在一些情况下，疾病或状况可以是癌症。受试者可以是患者。受试者可以是个体。在一些情况下，受试者、患者或个体可以互换使用。
如本文所用的术语“治疗”、“处理”、“改善”或“减轻”和其它语法等同语可包括缓解或减轻疾病或状况的症状，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展，缓解疾病或状况，使疾病或状况消退，缓解由疾病或状况所引起的状况，或者停止疾病或状况的症状。
术语“预防”可指预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢原因，并且可以包括预防。
在一些情况下，“治疗”、“处理”、“改善”或“减轻”和其它语法等同语可以包括预防。“治疗”、“处理”、“改善”或“减轻”和其它语法等同语可以进一步包括获得治疗益处和/或预防益处。治疗益处可指正在治疗的潜在疾病的根除。另外，治疗性益处也可如下实现：根除与潜在疾病相关的一种或多种生理学症状，使得在受试者中可以观察到改善，尽管在一些实施方案中，该受试者可能仍受到该潜在疾病的折磨。
如本文所用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”可指所施用的化合物的足够量，该量将至少部分地缓解所治疗的疾病或状况的症状。
术语“化合物”、“药剂”或“治疗剂”可用来指本文所述的肽。在一些情况下，术语“额外的化合物”、“额外的药剂”或“额外的治疗剂”可用来指本文所述的肽。在一些情况下，术语“额外的化合物”、“额外的药剂”或“额外的治疗剂”可用来指可能不是本文所述的肽的化合物、药剂或治疗剂。例如，额外的药剂可以包括抗氧化剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗肿瘤剂、新辅助剂等。在一些情况下，“化合物”、“药剂”和“治疗剂”可以互换使用。
术语“肽”和“多肽”可以互换使用，涵盖天然存在的和非天然存在的蛋白质及其片段、突变体、衍生物和类似物。多肽可以是单体的或聚合的。此外，多肽可包含多个不同的结构域，每个结构域具有一种或多种不同的活性。为了避免疑问，“多肽”可以是大于两个氨基酸的任何长度。肽可以包含基于组分氨基酸侧链的pka的总电荷。在一些情况下，肽可以在整体上具有正电荷。在一些情况下，肽可以在整体上具有负电荷。在一些情况下，肽可以在整体上具有中性电荷。肽还可以以两性离子形式存在。
本文所述的肽可以用作抗微生物肽，例如，对抗细菌、真菌、酵母、寄生虫、原生动物和病毒。术语“抗微生物肽”在本文中可用来定义具有杀微生物和/或抑制微生物的活性的任何肽，并且非排它性地包括被描述为具有抗细菌、抗真菌、抗霉菌、抗寄生虫、抗原生动物、抗病毒、抗感染、抗传染和/或杀菌、杀藻、杀阿米巴、杀微生物、杀细菌、杀真菌、杀寄生虫、杀原生动物、杀原虫特性的任何肽。
术语“重组”可指这样的生物分子，例如基因或蛋白质：其(1)可以从其天然存在的环境中移取，(2)可以与该基因可天然存在于其中的全部或部分多核苷酸分离，(3)可以与在自然界中可能不与之连接的多核苷酸可操作地连接，或者(4)在自然界中不存在。术语“重组”可用于克隆的DNA分离株、化学合成的多核苷酸类似物或通过异源系统生物合成的多核苷酸类似物以及由此类核酸编码的蛋白质和/或mRNA。因此，例如，由微生物合成的蛋白质可以是重组的，例如，如果它是从由细胞中存在的重组基因合成的mRNA合成的。
术语“同源性”可指多肽与参考多肽的％同一性。实际上，无论任何特定多肽是否可能与任何本文描述的多肽的任何参考氨基酸序列(其可以对应于本文描述的特定核酸序列)至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、92％、95％、96％、97％、98％或99％相同，可以使用已知的计算机程序，如Bestfit程序(用于Unix的Wisconsin Sequence AnalysisPackage第8版，Genetics Computer Group，University Research Park，575 ScienceDrive，Madison，Wis.53711)，来常规确定这样的特定多肽序列。当使用Bestfit或其它任何序列比对程序来确定特定序列是否与本发明的参考序列例如95％相同时，可设置参数，使得在参考氨基酸序列的全长上计算同一性百分比，并且允许具有可达参考序列中氨基酸残基总数的5％的同源性缺口。
例如，在一个具体实施方案中，参考序列(查询序列，即本发明的序列)与目标序列之间的同一性，也称作全局序列比对，可以使用基于Brutlag等人的算法(Comp.App.Biosci.6：237-245(1990))的FASTDB计算机程序来确定。在一些实施方案中，FASTDB氨基酸比对中使用的、其中狭义地解释同一性的特定实施方案的参数可包括：评分方案＝PAM(可接受的突变百分比)0，k-元组＝2，错配罚分＝1，连接罚分＝20，随机化组长度＝0，截止评分＝1，窗口大小＝序列长度，空位罚分＝5，空位大小罚分＝0.05，窗口大小＝500或目标氨基酸序列的长度，取其较短者。根据该实施方案，如果目标序列由于N-或C-末端缺失而不是因为内部缺失而比查询序列短，则考虑当计算全局同一性百分比时FASTDB程序不能解释目标序列的N-和C-末端截短的事实，可对结果进行手工修正。对于相对于查询序列在N-和C-末端截短的目标序列，可通过计算位于目标序列N-和C-末端侧面的、未与对应的目标残基匹配/对齐的查询序列的残基数(作为查询序列总碱基的百分比)修正同一性百分比。可通过FASTDB序列比对的结果来确定残基是否匹配/对齐。然后可从通过FASTDB程序使用指定的参数计算的同一性百分比中减去这一百分比，得到最终的同一性百分比得分。这一最终的同一性百分比得分可用于本实施方案的目的。在一些实施方案中，为了手工调整同一性百分比得分，仅考虑未与查询序列匹配/对齐的、目标序列N-和C-末端的残基。即，对于这种手工修正，仅考虑目标序列最远的N-和C-末端残基以外的查询残基位置。例如，90个氨基酸残基的目标序列可与100个残基的查询序列进行比对，以确定同一性百分比。缺失发生在目标序列的N-末端，因此FASTDB比对不显示N-末端的前10个残基的匹配/对齐。这10个未配对的残基占序列的10％(在N-和C-末端未匹配的残基数目/查询序列中的残基总数)，所以从FASTDB程序计算的同一性百分比得分中减去10％。如果剩下的90个残基完全匹配，则最终的同一性百分比将是90％。在另一个实例中，90个残基的目标序列与100个残基的查询序列进行比较。这一次缺失是内部缺失，所以在目标序列的N-或C-末端没有不与查询匹配/对齐的残基。在该情况下，通过FASTDB计算的同一性百分比不必手工修正。再一次地，仅对未与查询序列匹配/对齐的、如FASTDB比对中显示的目标序列N-和C-末端以外的残基位置进行手工修正。
如本文所用的，术语“共同施用”、“联合施用”及其语法等同语或类似术语可涵盖向受试者施用选定的治疗剂，并且可包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。在一些实施方案中，本文公开的肽可以与其它药剂共同施用。这些术语可以包括向受试者施用两种或更多种药剂，使得药剂和/或它们的代谢物同时存在于受试者体内。它们可以包括同时施用、在不同时间施用和/或在两种试剂都存在的组合物中施用。因此，在一些实施方案中，肽和额外的药剂可以在单一组合物中施用。在一些实施方案中，可以将肽和额外的药剂混合在组合物中。在一些实施方案中，相同的肽或药剂可以通过不同给药途径的组合来施用。在一些实施方案中，所施用的每种药剂可以处于治疗有效量。
如本文所用的，术语“生物利用度”可以表示在施用后，诸如肽、盐、代谢物或其它物质等药物成为靶组织可用的程度。
在药代动力学(PK)研究中常用的参数可以包括Tmax、Cmax、AUC(0-∞)、AUC(0-t)和T1/2以及CL/F。“Tmax”可指在施用治疗剂之后达到最大血浆浓度(“Cmax”)的时间；“AUC(0-∞)”可指从时间0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积；“AUC(0-t)”可指从时间0到时间t的血浆浓度-时间曲线下面积；“T1/2”可指治疗剂在血浆中的半衰期；“T1/2，elim”可指从循环中消除治疗剂的半衰期；而“CL/F”可指治疗剂的表观清除率。
III.肽
本文公开了经工程改造以用作新型治疗剂的合理设计的新型肽。在一些情况下，当施用于受试者时，合理设计的肽可以用作抗微生物剂、抗病毒剂、抗真菌剂或抗肿瘤剂。在其它实施方案中，本文公开的肽可包含随机设计并具有抗细菌、抗真菌、抗霉菌、抗寄生虫、抗原生动物、抗病毒、抗感染、抗传染和/或杀菌、杀藻、杀阿米巴、杀微生物、杀细菌、杀真菌、杀寄生虫、杀原生动物、杀原虫特性。
由于出现了对传统抗微生物化合物具有抗性的病原体，因此新型抗微生物剂的生产至关重要。因此，长期以来，人们对新的有效的抗微生物剂的需求一直没有得到满足。
在一些情况下，可以合理地设计本文公开的肽以模拟来源于宿主的肽。来源于宿主的肽的使用可以是有利的，因为来源于宿主的肽在施用于受试者后可以潜在地减轻宿主的不良反应。Hancock等人在一篇文章中描述了使用来源于宿主的肽作为抗微生物剂的潜力。这类肽由于其在脊椎动物先天免疫中的作用而受到关注。在一些情况下，这些来源于宿主的肽可以包含参与免疫，例如脊椎动物免疫的嗜中性粒细胞蛋白质的一部分。在一些情况下，肽可以是在肽表面上包含总体正电荷的阳离子肽。在其它情况下，肽可以在肽表面上具有总体中性或负电荷。在一些情况下，肽可以符合以下至少一个结构类别：(i)通过多个二硫键稳定的β-折叠结构(例如，人防御素-1)，(ii)共价稳定的环结构(例如，牛白细胞抗菌肽)，(iii)富含色氨酸(Trp)的延伸螺旋肽(例如，吲哚菌肽(indolicidin))，和(iv)两亲性α-螺旋(例如，爪蟾抗菌肽(magainin)和天蚕抗菌肽(cecropin))。
尽管来源于宿主的肽可以是有效的抗微生物剂，但是来源于宿主的肽通常已经针对特定病原体发生了进化。这样的特异性可能会限制它们作为广谱抗微生物剂的应用。另一方面，可以使用与来源于宿主的肽相似的结构基序来设计新颖的蛋白质支架，以用作抗微生物治疗剂。
在美国专利6,887,847中描述了使用基于慢病毒裂解蛋白(LLP)的蛋白质支架作为对广谱抗微生物化合物进行工程化的模型。基于LLP的肽类似物可以利用例如以下原理进行设计：(i)优化两亲性，(ii)将带电荷的面上的精氨酸(Arg)和/或疏水面上的缬氨酸(Val)或色氨酸(Trp)替换为另一种氨基酸，以及(iii)增加肽长度。
可以使用相似的概念对其它肽支架进行工程改造，同时采用合理的设计来增加所施用药剂的整体效能和药代动力学。在一些情况下，可以使用基本上为螺旋的肽。实例可包括单个螺旋、卷曲螺旋、4-螺旋束、球蛋白等。在一些情况下，可以使用基本上由β链组成的肽。实例可以包括诸如β-折叠、SH3结构域、β-发夹、希腊钥匙(Greek key)、β-螺旋桨、β-桶、免疫球蛋白等结构。在一些情况下，肽可以由α-螺旋和β-链两者组成。实例可以包括锌指、TIM桶、铁氧还蛋白、SH2结构域、富含亮氨酸的重复序列(LRR)蛋白、黄素氧还蛋白等。在一些情况下，可以使用新颖的非规范支架，如US6548249和US6818418中描述的那些。
设计原理
本文公开了用作抗微生物剂、抗病毒剂、抗真菌剂和/或抗肿瘤剂的新型肽。在一些情况下，肽可以是合理设计的肽。在一些情况下，合理设计的肽可包含线性结构。在一些情况下，线性结构可以至少是瞬态的。在一些情况下，合理设计的肽可以包含周期性结构。在一些情况下，周期性结构可以至少是瞬态的。在一些情况下，合理设计的肽可以包含螺旋结构。在一些情况下，螺旋结构可以至少是瞬态的。具有本文所述结构的肽可以被工程化和/或优化以增加治疗剂的效力。可以将本文公开的肽工程化为采用和/或基于考虑以下一种或多种原理而设计的新型治疗剂：
(i)采取α-螺旋结构的能力；
(ii)带正电荷的部分的定位；
(iii)两亲性(或双亲性)的优化；
(iv)优化肽的长度。
采用至少一种上述原理可以用来合理地设计能够结合到膜上带负电荷的表面和/或整合到膜中以用作治疗剂的肽。
在一些示例性实施方案中，本文公开的肽可以是α-螺旋肽。在α螺旋的情况下，肽的合理设计可以采用以下一种或多种原理：
(i)与膜接触时采取α-螺旋结构的能力；
(ii)带正电荷的部分在螺旋面上的定位；
(iii)通过在螺旋的相对面上定位不同数目的极性和非极性残基来优化两亲性(或双亲性)；
(iv)芳香族残基沿着疏水和疏水面之间的轴线的对齐；
(v)将带正电荷的部分包埋在螺旋的非极性或疏水面上；
(vi)优化肽的长度。
在一些情况下，本文所述的α-螺旋肽可以符合本文所列的原理中的至少一个。在一些情况下，本文所述的肽可以符合本文所述的原理中的至少1、2、3、4、5个或全部6个。
图1A-1C描绘了在本文所述多肽的设计中采用的示例性设计原理。
在一些情况下，所述肽可以至少部分地是构象约束的。被约束的肽可以是螺旋肽，环肽等。约束手段的实例可以包括二硫键、钉、缝线等。
在一些情况下，可以对肽进行工程改造以调节肽的总体两亲性。图1A描绘了α-螺旋肽的示例性模型。在该示例性模型中，极性和非极性残基的分布可以沿着螺旋结构排列，使得极性和非极性残基的分布沿着螺旋面得到调整。显示的三个示例性模型包括可以大部分为极性的螺旋，在螺旋的相对面上具有近似相等分布的极性和非极性残基的螺旋，以及可以大部分为疏水性的螺旋。本领域技术人员将能够使用该原理来调节螺旋，以构建具有所需的极性和非极性残基的任何此类分布的肽。
在一些情况下，可以进行氨基酸置换以调节本文公开的肽的生物学活性。在一些情况下，可以进行本文所述的置换以至少维持本文公开的肽的生物学功能。
可以设计肽以优化药代动力学参数。例如，可以将肽设计成带有疏水性和/或带电荷的表面以增加与蛋白质(例如血清白蛋白)的缔合。在一些实施方案中，当与蛋白质(例如血清白蛋白)缔合时，这种缔合可以通过允许肽超过肾脏滤过大小截止值来增加肽的驻留循环半衰期。在一些情况下，肽、其盐或代谢物可以至少部分地与蛋白质、细胞、多核苷酸或其片段缔合。在一些实施方案中，肽、其盐或代谢物可以至少部分地与血清白蛋白缔合。
在一些情况下，可以对肽进行工程改造，以调节本文所述的多肽的总长度。图1B描绘了该原理的示例性模型，其中可以调节α-螺旋肽中的肽长度以增加螺旋的长度。
在一些情况下，可以对肽进行工程改造，以在肽内掺入重复基序。本文已经描述了各种基序和二级结构。图1C描绘了采用示例性重复基序的示例性非限制性α-螺旋肽模型。图1C(i)示出了螺旋，其中芳香族残基可以沿着螺旋的疏水和亲水面之间的界面定位。图1C(ii)示出了螺旋，其中极性残基可以紧接在如图1C(i)中所述定位的芳香族残基之前定位。图1C(ii)中的示例性螺旋模型描绘了一种交替的基序，其中极性残基可以每隔一圈螺旋就紧接在芳香族残基之前定位，尽管该基序可以在技术人员的技能范围内相应地调整。图1C(iii)示出了螺旋，其中一对带正电荷的氨基酸位于螺旋的疏水面上螺旋的相对两端。图1C(iv)示出了基序，其中带正电荷和带负电荷的氨基酸以交替的方式定位于螺旋的疏水面上，使得每圈螺旋可以包含带正电荷或带负电荷的氨基酸。图1A、1B和1C并非限制性的。本领域技术人员将能够采用本文公开的原理来构建具有所需性质和功能的肽。
在一些情况下，可以改变或优化肽的长度以实现增强的药代动力学或效能。在一些情况下，本文所述的肽可以是至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、75、100、150或约至少200个氨基酸的长度。在一些情况下，本文所述的肽可以是约1至约48、约2至约48、约3至约48、约4至约48、约5至约48、约6至约48、约7至约48、约8至约48、约9至约48、约10至约48、约11至约48、约12至约48、约13至约48、约14至约48、约15至约48、约16至约48、约17至约48、约18至约48、约19至约48、约20至约48、约21至约48、约22至约48、约23至约48、约24至约48、约25至约48、约26至约48、约27至约48、约28至约48、约29至约48、约30至约48、约31至约48、约32至约48、约33至约48、约34至约48、约35至约48、约36至约48、约37至约48、约38至约48、约39至约48、约40至约48、约41至约48、约42至约48、约43至约48、约44至约48、约45至约48、约46至约48或约47至约48个氨基酸的长度。
盐
本文公开的肽可以是其盐。在一些情况下，即使没有明确提及，短语“肽”或“多肽”的引述也应被解释为包括其盐。
在一些情况下，盐可以包括羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐、癸酸盐、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、双羟萘酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二酸盐)；卤盐(例如氯化物、溴化物或碘化物盐)；磺酸盐(例如苯磺酸盐，甲基、溴或氯苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，三氟甲磺酸盐，乙磺酸盐，丙磺酸盐，羟基乙磺酸盐，1-或2-萘磺酸盐或1，5-萘二磺酸盐)；硫酸盐；焦硫酸盐；硫酸氢盐；亚硫酸盐；亚硫酸氢盐；磷酸盐；磷酸一氢盐；磷酸二氢盐；偏磷酸盐；焦磷酸盐；硝酸盐；等等。
在一些情况下，盐可以是药学上可接受的盐。在一些情况下，药学上可接受的盐可以是在Berge等人，J.Pharm.Sci，1977中描述的盐。在一些情况下，药学上可接受的盐的实例可包括通过肽与矿物质、有机酸或无机碱反应而制备的那些盐，此类盐包括：乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1，6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯基丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
氨基酸
在一些情况下，氨基酸可以是规范氨基酸，如20种蛋白原L-氨基酸。在一些情况下，氨基酸可以是非天然氨基酸。本文所述的“非天然氨基酸”可以包括L-构型的20种蛋白原蛋白质之一以外的任何氨基酸。这类氨基酸可包括具有非规范侧链的氨基酸、D-氨基酸、β-氨基酸等。以下描述的示例性氨基酸以L-构型描述，但是可以是除L-构型之外的构型。
在一些情况下，非天然氨基酸可以是NMR促进剂。用作NMR促进剂的非天然氨基酸可以包括具有NMR活性侧链或能够变成NMR活性的侧链的氨基酸。在一些情况下，NMR促进剂可以选自自旋标记的化合物、顺磁性金属螯合化合物、包含NMR活性同位素的化合物及其任何组合。
在一些情况下，自旋标记的化合物可以通过氨基酸如对乙酰基苯丙氨酸与氮氧化合物的反应来制备：
在一些情况下，自旋标记的化合物可以是4-(3，3，5，5-四甲基-2，6-二氧代-4-氧基哌嗪-1-基)-L-苯基甘氨酸(TOPP)。
在一些情况下，顺磁性金属螯合化合物可包括包含联吡啶或羟基喹啉的侧链的氨基酸。
在一些情况下，本文所述的氨基酸可包含NMR活性同位素。实例可包括1sN、13C和31P。
在一些情况下，非天然酸可以是包含荧光侧链的荧光氨基酸。实例可包括香豆素、荧光素等的衍生物。
在一些情况下，本文所述的肽可包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、75、100或150个D-构型的氨基酸。在一些情况下，本文所述的肽可包含约1至约48、约2至约48、约3至约48、约4至约48、约5至约48、约6至约48、约7至约48、约8至约48、约9至约48、约10至约48、约11至约48、约12至约48、约13至约48、约14至约48、约15至约48、约16至约48、约17至约48、约18至约48、约19至约48、约20至约48、约21至约48、约22至约48、约23至约48、约24至约48、约25至约48、约26至约48、约27至约48、约28至约48、约29至约48、约30至约48、约31至约48、约32至约48、约33至约48、约34至约48、约35至约48、约36至约48、约37至约48、约38至约48、约39至约48、约40至约48、约41至约48、约42至约48、约43至约48、约44至约48、约45至约48、约46至约48或约47至约48个D-构型的氨基酸。在一些情况下，本文所述的肽可以不包含D-构型的氨基酸。
在一些情况下，本文所述的肽可包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个L-构型的氨基酸。在一些情况下，本文所述的肽可包含约1至约48、约2至约48、约3至约48、约4至约48、约5至约48、约6至约48、约7至约48、约8至约48、约9至约48、约10至约48、约11至约48、约12至约48、约13至约48、约14至约48、约15至约48、约16至约48、约17至约48、约18至约48、约19至约48、约20至约48、约21至约48、约22至约48、约23至约48、约24至约48、约25至约48、约26至约48、约27至约48、约28至约48、约29至约48、约30至约48、约31至约48、约32至约48、约33至约48、约34至约48、约35至约48、约36至约48、约37至约48、约38至约48、约39至约48、约40至约48、约41至约48、约42至约48、约43至约48、约44至约48、约45至约48、约46至约48或约47至约48个L-构型的氨基酸。在一些情况下，本文所述的肽可以不包含L-构型的氨基酸。
在一些情况下，本文所述的肽可以仅包含规范氨基酸。在一些情况下，肽可包含至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、75或150个可能不是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸的氨基酸。在一些情况下，本文所述的肽可包含至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、75、100或150个非天然氨基酸。
如本文所用的，符号“X”可指可以独立地为Gly或可包含C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、环烷基或烷基环烷基侧链的氨基酸的氨基酸。在一些情况下，这可以包括规范氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。在一些情况下，这可以包括非标准氨基酸。
示例性氨基酸如下所示：
如本文所用的，符号“Ar”可指可以包含芳香族侧链的氨基酸。在一些情况下，这可以包括规范氨基酸，如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸。在一些情况下，这可以包括非标准氨基酸。示例性氨基酸如下所示：
如本文所用的，符号“Y”可指可以包含在约7.3的pH下可以至少部分质子化的侧链的氨基酸。在一些情况下，这可以包括规范氨基酸，如赖氨酸、精氨酸和组氨酸。在一些情况下，这可以包括非标准氨基酸。
示例性氨基酸如下所示：
如本文所用的，符号“U”可指可以包含含有酰胺的侧链的氨基酸。在一些情况下，这可以包括规范氨基酸，如谷氨酰胺和天冬酰胺。在一些情况下，这可以包括非标准氨基酸。示例性氨基酸如下：
如本文所用的，符号“$”可指可以包含含有醇或硫醇的侧链的氨基酸。在一些情况下，这可以包括规范氨基酸，如丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸。在一些情况下，这可以包括非标准氨基酸。
示例性氨基酸如下所示：
如本文所用的，符号“@”可指可以包含在约7.3的pH下可以至少部分去质子化的侧链的氨基酸。在一些情况下，这可以包括规范氨基酸，如谷氨酸和天冬氨酸。在一些情况下，这可以包括非标准氨基酸。示例性氨基酸如下所示：
多肽配方
在一些情况下，本文所述的肽可包含通式(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n的多肽序列，其中n可以是约1至约7的数字。在一些情况下，n可以至少约为1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.73.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、8.0、9.0或10.0。
在一些情况下，可以调节极性、带电荷的和非极性/芳香族残基的分布，以调节肽的两亲性或电荷分布。本文所述的多肽可包含式A、式B、式C、式D、式E、式F、式G、式H、式I、式J、式K、式L、式M、式N的多肽序列，或其任何一种的盐。在一些情况下，至少一个AA1可以是N-末端氨基酸。在一些情况下，N-末端氨基酸的氨基可包含取代基R’和R”，其中：R’和R”可独立地为H；磷酰基；烷基；烯基；炔基；环烷基；磺酰基；亚磺酰基；甲硅烷基；脂肪酸；焦谷氨酰基；异氰酸酯；能被卤素、烷基、环烷基或其任意组合取代的烷基羰基；硫酯、乙酰基、脲、氨基甲酸酯、磺酰胺、烷基胺、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基；或RC(O)-；其中R可以独立地为H、D、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；或者R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环。
在一些情况下，本文公开的肽可以不包含3个或更多个连续的精氨酸或赖氨酸残基。在一些情况下，肽可能不是环肽。在一些情况下，本文公开的肽可以符合以下至少一项、两项或全部：(i)肽或其盐可以在体外对细菌表现出抗微生物活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；(ii)肽或其盐可以在体外对病毒表现出抗病毒活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；或者(iv)肽或其盐可以在体外对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为约0.01μM至约100μM。
在一些情况下，多肽可以是式A的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1可以独立地为X、Ar或Y；并且AA2、AA3、AA4、AA5、AA6和AA7可以独立地为Y、U、$或@。
在一些情况下，多肽可以是式B的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1和AA5可以独立地为X、Y或Ar；并且AA2、AA3、AA4、AA6和AA7可以独立地为Y、U、$或@。
在一些情况下，多肽可以是式C的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1和AA4可以独立地为X、Y或Ar；并且AA2、AA3、AA5、AA6和AA7可以独立地为Y、U、$或@。
在一些情况下，多肽可以是式D的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1可以独立地为X、Y或Ar；AA4和AA5可以独立地为X或Ar；AA2和AA7可以独立地为U、$或@；并且AA3和AA6可以独立地为Y、U、$或@。
在一些情况下，多肽可以是式E的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1可以独立地为X、Y或Ar；AA2、AA4和AA5可以独立地为X或Ar；并且AA3、AA6和AA7可以独立地为Y、U、$或@。
在一些情况下，多肽可以是式F的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1可以独立地为X、Y或Ar；AA4、AA5和AA7可以独立地为X或Ar；并且AA2、AA3和AA6可以独立地为Y、U、$或@。
在一些情况下，多肽可以是式G的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1、AA4、AA5可以独立地为X、Y或Ar；AA2和AA7可以独立地为X或Ar；并且AA3和AA6可以独立地为Y、U、$或@。
在一些情况下，多肽可以是式H的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1可以独立地为Y、U、$或@；AA3、AA4、AA5和AA6可以独立地为X、Y或Ar；并且AA2和AA7可以独立地为X或Ar。
在一些情况下，多肽可以是式I的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1和AA5可以独立地为Y、U、$或@；AA3、AA4和AA6可以独立地为X、Y或Ar；并且AA2和AA7可以独立地为X或Ar。
在一些情况下，多肽可以是式J的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1和AA4可以独立地为Y、U、$或@；AA3、AA5和AA6可以独立地为X、Y或Ar；并且AA2和AA7可以独立地为X或Ar。
在一些情况下，多肽可以是式K的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1、AA4和AA5可以独立地为Y、U、$或@；并且AA2、AA3、AA6和AA7可以独立地为X、Y或Ar。
在一些情况下，多肽可以是式L的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1、AA2、AA4和AA5可以独立地为Y、U、$或@；并且AA3、AA6和AA7可以独立地为X、Y或Ar。
在一些情况下，多肽可以是式M的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1、AA4、AA5和AA7可以独立地为Y、U、$或@；并且AA2、AA3和AA6可以独立地为X、Y或Ar。
在一些情况下，多肽可以是式N的多肽：(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n，其中：AA1、AA2、AA4、AA5和AA7可以独立地为Y、U、$或@；并且AA3和AA6可以独立地为X、Y或Ar。
在一些示例性实施方案中，本文所述的肽或其盐可包含式[Y-Ar-X-Y-Y-X-X]n的多肽序列。在一些示例性实施方案中，本文所述的肽或其盐可包含式[U-Ar-X-Y-Y-X-Ar]n的多肽序列。在一些示例性实施方案中，本文所述的肽或其盐可包含式[Y-X-X-$-$-X-X]n的多肽序列。在一些示例性实施方案中，本文所述的肽或其盐可包含式[Y-X-X-$-$-X-X-@-X-X-$-$-X-X]n的多肽序列。
在一些情况下，多肽可以是基于LLP支架的多肽的合理变体。在一些情况下，多肽可以具有以下序列：
(i)Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；
(ii)Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y；
(iii)Y-Ar-Ar-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y；
(iv)Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y；
(v)Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；
(vi)Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y；
(vii) Y-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y；
(viii)X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；
(ix)X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y；
(x)Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；
(xi)Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；或
(xii)Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-Y-X-X；
其中肽或其盐含有至少一种可以不是Val、Trp或Arg的氨基酸。在一些方面，该肽可能不是环肽。
在一些具体的实施方案中，肽或其盐可以与选自下组的LLP同源序列具有约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约60％至约91％、约60％至约95％或约60％至约100％的同源性：
(i)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(ii)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
(iii)Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
(iv)Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
(v)Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(vi)Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
(vii)Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
(viii)Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(ix)Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
(x)Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(xi)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；和
(xii)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Arg-Val-Val。
在一些具体的实施方案中，肽可以与选自下组的LLP同源序列具有约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性：
(i)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(ii)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
(iii)Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
(iv)Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
(v)Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(vi)Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
(vii)Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
(viii)Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(ix)Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
(x)Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(xi)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；和
(xii)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Arg-Val-Val。
在一些实施方案中，本文公开的肽可以不包含三个或更多个连续的精氨酸或赖氨酸残基。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Arg。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Lys。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个His。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Ile。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Leu。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Met。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Phe。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Thr。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Trp。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Val。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Cys。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Gln。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Gly。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Pro。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Ser。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Tyr。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Ala。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Asn。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Asp。在一些情况下，本文公开的肽可包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个Glu。
在一些情况下，本文公开的肽可能不是环状的。在其它情况下，本文公开的肽可以是环肽。
示例性肽描述于以下表1中：
在一些具体的实施方案中，本文公开的肽可包含SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：13中的任何一个。
肽可以与SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：13中任何一个的肽具有约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约60％至约91％、约60％至约95％或约60％至约100％的同源性。肽可以与SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQID NO：12、SEQ ID NO：13的肽具有约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同源性。
肽的合成
技术人员知晓许多可用于合成肽的合适的方法。技术人员知晓多种用于培养重组细胞以产生(及任选地分泌)本文所公开的肽以及用于纯化和/或分离所表达的肽的方法。选择用于蛋白质纯化的方法可取决于许多变量，包括目标蛋白质的性质，其在细胞内的位置和形式，载体，宿主菌株背景，以及所表达的蛋白质的预期应用。培养条件也可以影响给定靶蛋白的溶解度和定位。许多方法可以用于纯化如本文公开的在重组微生物细胞中表达的靶蛋白，包括但不限于离子交换和凝胶过滤。
在一些情况下，可以将肽融合标签添加到重组蛋白中。一些肽融合标签，如麦芽糖结合蛋白(MBP)、硫氧还蛋白(Trx)、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、聚组氨酸和壳多糖结合蛋白(CBP)，可用于多种利用肽融合标签的亲和纯化方法。在一些情况下，使用亲和力方法可以允许一步将靶蛋白纯化至接近同质。纯化可包括例如用肠激酶、因子Xa、凝血酶或HRV 3C蛋白酶切割融合标签的部分或全部。在一些情况下，在对表达的靶蛋白进行纯化或活性测定之前，可以对靶蛋白的表达水平、细胞定位和溶解度进行初步分析。可以在以下任何或所有部分中找到靶蛋白：可溶性或不溶性细胞质部分、周质或培养基。
可以将表位融合标签与本文所述肽的N-或C-末端融合，以便通过可视化方法如Western印迹法、免疫荧光或免疫沉淀来检测蛋白质的蛋白质水平。示例可以包括VH5-标签、Myc标签、HA标签、FLAG标签、NE标签等。
在一些情况下，荧光蛋白可以与本文所述肽的N-或C-末端融合。在一些情况下，荧光蛋白可以用作折叠报道蛋白，以确定特定的蛋白支架是否正确折叠。在一些情况下，荧光蛋白可以用作标记物，以允许在施用于受试者时对融合蛋白进行成像。示例可以包括荧光蛋白，如绿色荧光蛋白(GFP)、绿宝石(Emerald)、Superfolder GFP、折叠报告分子GFP、Azami Green、mWasabi、TagGFP、TurboGFP、增强型GFP(eGFP)、ZsGreen、T-Sapphire、蓝色荧光蛋白(BFP)、增强型BFP(eBFP)、eBFP2、蓝同矿(Azurite)、Cerulean、黄色荧光蛋白(YFP)、eYFP、Topaz、Venus、mCitrine、YPet、TagYFP、ZsYellow、PhiYFP、ZsYellow、mBanana、橙色荧光蛋白(OFP)、Kusabira Orange、Kusabira Orange2、mOrange、mOrange2、dTomato、mTangerine、红色荧光蛋白(RFP)、mRuby、mApple、mStrawberry、AsRed2、JRed、mRaspberry、dKeima-tandem、mPlum、HcRed-tandem、mCherry、mTurquoise、氰基荧光蛋白(CFP)等。
在一些情况下，可以在不使用重组生产系统的情况下化学合成本文公开的肽。蛋白质合成可以使用本领域已知的技术在液相系统或固相系统中进行(参见，例如，Atherton，E.，Sheppard，R.C.(1989).Solid Phase peptide synthesis：a practicalapproach.Oxford，England：IRL Press；Stewart，J.M.，Young，J.D.(1984).Solid phasepeptide synthesis(第2版).Rockford：Pierce Chemical Company)。在一些情况下，可以如US4703004所述用标识标签化学合成肽。如US6184344所述，本文所述的肽还可以通过诸如天然化学连接等技术来合成。
IV.制剂
可以将至少一种本文公开的肽配制成药物制剂。在一些实施方案中，药物制剂可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20种或更多种本文公开的肽。在一些实施方案中，药物制剂可以包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20种或更多种额外的肽或蛋白质。在一些情况下，药物制剂可包含本文所述的肽和赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种。
在一些实施方案中，药物制剂可以包含赋形剂。赋形剂可以是Handbook ofPharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(1986)中描述的赋形剂。
合适的赋形剂的非限制性实例可以包括缓冲剂、防腐剂、稳定剂、粘合剂、压实剂、润滑剂、螯合剂、分散增强剂、崩解剂、调味剂、甜味剂、着色剂。
在一些实施方案中，赋形剂可以是缓冲剂。合适的缓冲剂的非限制性实例可包括柠檬酸钠、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸钙和碳酸氢钙。作为缓冲剂，碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化镁、乳酸镁、葡萄糖酸镁、氢氧化铝、柠檬酸钠、酒石酸钠、乙酸钠、碳酸钠、多磷酸钠、多磷酸钾、焦磷酸钠、焦磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、磷酸三钾、偏磷酸钾、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、乙酸钙、甘油磷酸钙、氯化钙、氢氧化钙和其它钙盐或其组合可以在药物制剂中使用。
在一些实施方案中，赋形剂可包含防腐剂。合适的防腐剂的非限制性实例可包括抗氧化剂，如α-生育酚和抗坏血酸盐，以及抗微生物剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇和苯酚。抗氧化剂可进一步包括但不限于EDTA、柠檬酸、抗坏血酸、丁羟甲苯(BHT)、丁羟茴醚(BHA)、亚硫酸钠、对氨基苯甲酸、谷胱甘肽、没食子酸丙酯、半胱氨酸、甲硫氨酸、乙醇和N-乙酰基半胱氨酸。在一些情况下，防腐剂可以包括有效霉素A、TL-3、原钒酸钠、氟化钠、N-a-甲苯磺酰基-Phe-氯甲基酮、N-a-甲苯磺酰基-Lys-氯甲基酮、抑肽酶、苯甲基磺酰氟、二异丙基氟磷酸酯、激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、胱天蛋白酶抑制剂、粒酶抑制剂、细胞粘附抑制剂、细胞分裂抑制剂、细胞周期抑制剂、脂质信号传导抑制剂、蛋白酶抑制剂、还原剂、烷化剂、抗微生物剂、氧化酶抑制剂或其它抑制剂。
在一些实施方案中，药物制剂可包含粘合剂作为赋形剂。合适的粘合剂的非限制性实例可包括淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮、聚乙烯醇、C12-C18脂肪酸、聚乙二醇、多元醇、糖、寡糖及其组合。
可以在药物制剂中使用的粘合剂可以选自淀粉，如马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、麦芽糊精；天然和合成树胶；明胶；纤维素衍生物，如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)；聚乙二醇(PEG)；蜡；碳酸钙；磷酸钙；醇，如山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇和水，或它们的组合。
在一些实施方案中，药物制剂可以包含润滑剂作为赋形剂。合适的润滑剂的非限制性实例可包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、sterotex、聚氧乙烯单硬脂酸酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁和轻质矿物油。可以在药物制剂中使用的润滑剂可以选自硬脂酸金属盐(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝)、脂肪酸酯(如硬脂酰富马酸钠)、脂肪酸(如硬脂酸)、脂肪醇、山萮酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇(PEG)、十二烷基硫酸金属盐(如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁)、氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠和滑石粉，或它们的组合。
在一些实施方案中，药物制剂可以包含分散增强剂作为赋形剂。合适的分散剂的非限制性实例可包括淀粉、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、高岭土、膨润土、纯化木质纤维素、羟基乙酸淀粉钠、同晶硅酸盐(isoamorphous silicate)和微晶纤维素，其作为高HLB乳化剂表面活性剂。
在一些实施方案中，药物制剂可以包含崩解剂作为赋形剂。在一些实施方案中，崩解剂可以是非泡腾崩解剂。合适的非泡腾崩解剂的非限制性实例可包括淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、其预胶化和改性淀粉，甜味剂，粘土，如膨润土，微晶纤维素，藻酸盐，羟基乙酸淀粉钠，树胶，如琼脂、瓜尔脂、刺槐豆脂、刺梧桐胶、果胶(pecitin)和黄蓍胶。在一些实施方案中，崩解剂可以是泡腾崩解剂。合适的泡腾崩解剂的非限制性实例可包括与柠檬酸组合的碳酸氢钠和与酒石酸组合的碳酸氢钠。
在一些实施方案中，赋形剂可包含调味剂。掺入外层中的调味剂可以选自合成调味油和调味芳香剂；天然油；植物、叶、花和果实的提取物；及其组合。在一些实施方案中，调味剂可以选自肉桂油；肉桂油；冬青油；薄荷油；三叶草油；干草油；茴香油；桉树；香草；柑橘油，如柠檬油、橙油、葡萄和葡萄柚油；和水果香精，包括苹果、桃、梨、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝和杏。
在一些实施方案中，赋形剂可包含甜味剂。合适的甜味剂的非限制性实例可包括葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其混合物(当不用作载体时)；糖精及其各种盐，如钠盐；二肽甜味剂，如阿斯巴甜；二氢查耳酮化合物，甘草甜素；甜叶菊(SteviaRebaudiana)(甜菊苷)；蔗糖的氯代衍生物，如三氯蔗糖；和糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇(sylitol)等。
在一些情况下，药物制剂可以包含着色剂。合适的着色剂的非限制性实例可包括食品、药物和化妆品颜料(FD&C)，药物和化妆品颜料(D&C)，以及外部药物和化妆品颜料(Ext.D&C)。着色剂可以用作染料或它们相应的色淀。
在一些情况下，药物制剂可以包含螯合剂。在一些情况下，螯合剂可以是杀真菌螯合剂。示例可以包括但不限于：乙二胺-N，N，N′，N′-四乙酸(EDTA)；EDTA的二钠盐、三钠盐、四钠盐、二钾盐、三钾盐、二锂盐和二铵盐；EDTA的钡、钙、钴、铜、镝、铕、铁、铟、镧、镁、锰、镍、钐、锶或锌螯合物；反式-1，2-二氨基环己烷-N，N，N′，N′-四乙酸一水合物；N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸；1，3-二氨基-2-羟基丙烷-N，N，N′，N′-四乙酸；1，3-二氨基丙烷-N，N，N′，N′-四乙酸；乙二胺-N，N′-二乙酸；乙二胺-N，N′-二丙酸二盐酸盐；乙二胺-N，N′-双(亚甲基膦酸)半水合物；N-(2-羟乙基)乙二胺-N，N′，N′-三乙酸；乙二胺-N，N，N′，N′-四(亚甲基膦酸)；O，O′-双(2-氨乙基)乙二醇-N，N，N′，N′-四乙酸；N，N-双(2-羟基苄基)乙二胺-N，N-二乙酸；1，6-己二胺-N，N，N′，N′-四乙酸；N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸；亚氨基二乙酸；1，2-二氨基丙烷-N，N，N′，N′-四乙酸；次氮基三乙酸；次氮基三丙酸；次氮基三(亚甲基磷酸)的三钠盐；7，19，30-三氧杂-1，4，10，13，16，22，27，33-八氮杂双环[11，11，11]三十五烷六氢溴化物；或三亚乙基四胺-N，N，N′，N″，N″′，N″′-六乙酸。
在一些情况下，药物制剂可以包含稀释剂。稀释剂的非限制性实例可包括水、甘油、甲醇、乙醇和其它类似的生物相容性稀释剂。在一些情况下，稀释剂可以是水性酸，如乙酸、柠檬酸、马来酸、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸等。在一些情况下，稀释剂可用于将肽的pH滴定至诸如生理pH的pH，以产生如上所述的盐。在其它情况下，稀释剂可以选自碱金属碳酸盐，如碳酸钙；碱金属磷酸盐，如磷酸钙；碱金属硫酸盐，如硫酸钙；纤维素衍生物，如纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素；氧化镁、糊精、果糖、右旋糖、棕榈酰硬脂酸甘油酯、乳糖醇、高岭土(caoline)、乳糖、麦芽糖、甘露醇、二甲硅油、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、滑石、木糖醇，和/或其无水物、水合物和/或其药学上可接受的衍生物，或它们的组合。
在其它实施方案中，药物制剂可以包含表面活性剂。表面活性剂可以选自但不限于聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵化合物、氨基酸如L-亮氨酸、脂肪酸的糖酯、脂肪酸的甘油酯或其组合。
在一些实施方案中，可以将肽配制成可裂解的前药。如本文所用的术语“前药”可指在向受试者施用并随后吸收后，可经由诸如通过代谢途径的转化等某些过程转化成有活性的或活性更强的物质的药物前体。因此，该术语可以包括这样的衍生物，其在施用于接受者后可以能够直接或间接地提供肽、盐或其代谢物或残基。一些前药可以在前药上具有使其活性较低和/或赋予药物溶解性或一些其它性质的化学基团。一旦化学基团已经从前药裂解和/或修饰，就可以产生活性药物。前药可以是当施用于受试者时可以增加肽的生物利用度(例如，通过使所施用的肽更容易吸收)或者可以增强肽向生物区室(例如，脑或淋巴系统)的递送的前药。
还想到包含一种或多种本文公开的肽和一种或多种其它抗微生物剂或抗真菌剂的组合产品，所述其它药剂例如是多烯，如两性霉素B、两性霉素B脂质复合物(ABCD)、脂质体两性霉素B(L-AMB)和脂质体制霉菌素、唑类和三唑类，如伏立康唑、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等；葡聚糖合酶抑制剂，如卡泊芬净、米卡芬净(FK463)和V-棘球白素(LY303366)；灰黄霉素；烯丙胺，如特比萘芬；氟胞嘧啶或其它抗真菌剂，包括本文所述的那些。另外，还想到可以将肽与局部抗真菌剂如环吡酮胺、卤普罗近、托萘酯、十一烯酸盐、局部制霉菌素、阿莫罗芬、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬和其它局部药剂组合。在一些情况下，药物制剂可以包含额外的药剂。在一些情况下，额外的药剂可以以治疗有效量存在于药物制剂中。
在一些情况下，额外的药剂可以是抗生素剂。抗生素剂可以是氨基糖苷类、安沙霉素类、碳头孢烯类、碳青霉烯类、头孢菌素类(包括第一代、第二代、第三代、第四代和第五代头孢菌素)、林可酰胺类、大环内酯类、单菌胺类、硝基呋喃类、喹诺酮类、青霉素、磺酰胺类、多肽类和四环素。可替代地或另外地，抗生素剂可以有效地对抗分枝杆菌。
在一些情况下，抗生素剂可以是氨基糖苷，如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素或巴龙霉素。根据一个实施方案，抗生素剂可以是安沙霉素，如格尔德霉素和除莠霉素。
在一些情况下，抗生素剂可以是碳头孢烯，如氯碳头孢。
在一些情况下，抗生素剂可以是碳青霉烯，如厄他培南、多立培南、亚胺培南/西司他丁或美罗培南。
在一些情况下，抗生素剂可以是头孢菌素(第一代)，如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢噻吩或头孢洛汀，或头孢菌素(第二代)，如头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯或头孢呋辛。或者，抗生素剂可以是头孢菌素(第三代)，如头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢布烯、头孢唑肟和头孢曲松，或头孢菌素(第四代)，如头孢吡肟和头孢比普。
在一些情况下，抗生素剂可以是林可酰胺，如克林霉素和阿奇霉素，或大环内酯，如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素和壮观霉素。
在一些情况下，抗生素剂可以是单菌胺，如氨曲南，或硝基呋喃，如呋喃唑酮或呋喃妥因。
在一些情况下，抗生素剂可以是青霉素，如阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G或V、哌拉西林、替莫西林和替卡西林。
在一些情况下，抗生素剂可以是磺酰胺，如磺胺米隆、磺胺米柯定(Sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺酰亚胺(Sulfanilimide)、柳氮磺吡啶、磺胺异噁唑、甲氧苄氨嘧啶和复方新诺明(Trimethoprim-Sulfamethoxazole)(Co-trimoxazole)(TMP-SMX)。
在一些情况下，抗生素剂可以是喹诺酮，如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格雷沙星、司帕沙星和替马沙星。
在一些情况下，抗生素剂可以是多肽，如杆菌肽、粘菌素和多粘菌素B。
在一些情况下，抗生素剂可以是四环素，如地美环素、多西环素、米诺环素和土霉素。
在一些情况下，抗生素剂可能对分枝杆菌有效。抗生素剂可以是氯法齐明、氯苯吩嗪、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异酰胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、利福布丁、利福喷丁或链霉素。
在一些示例性实施方案中，抗生素剂可以包括头孢比普、头孢洛林、克林霉素、达巴万星、达托霉素、利奈唑胺、莫匹罗星、奥利万星、特地唑胺、特拉万星、替加环素、万古霉素、氨基糖苷、碳青霉烯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢比普、氟喹诺酮、哌拉西林、替卡西林、甲氧西林、利奈唑胺、链阳菌素、替加环素、达托霉素，其中任何一种的盐，或它们的任何组合。
在一些情况下，额外的药剂可以是本文公开的抗微生物剂。在一些情况下，抗微生物剂可以是半胱胺或其盐。尽管半胱胺通常可用于治疗并非由感染引起的病况如胱氨酸病，但半胱胺作为抗微生物化合物使用已显示出前景。例如，WO2010112848描述了使用含有半胱胺的组合物作为能够抑制多种细菌菌株(包括假单胞菌、葡萄球菌、嗜血杆菌、伯克霍尔德氏菌、链球菌、丙酸杆菌)的细菌生物膜形成的抗微生物剂。
在一些情况下，额外的药剂可以是抗病毒剂。在一些实施方案中，抗病毒剂可以是阿昔洛韦、溴夫定、西多福韦、二十二醇、泛昔洛韦、膦甲酸、福米韦生、更昔洛韦、碘苷、喷昔洛韦、帕拉米韦、曲氟尿苷、伐昔洛韦、阿糖腺苷、拉米夫定、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、神经氨酸酶抑制剂、奥司他韦、扎那米韦，其中任何一种的盐，或它们的任何组合。
在一些情况下，额外的药剂可以是抗肿瘤药。在一些实施方案中，抗肿瘤药可以选自环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丙卡巴肼、泼尼松龙、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、顺铂、表柔比星，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。
相对于药物制剂的总重量，药物制剂中的赋形剂或赋形剂组合的重量分数可小于约80％、70％、60％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％或1％。
本文公开的药物制剂可以被配制成多种形式，并通过多种不同方式施用。药物制剂可以按需要以含有常规可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂口服、直肠或肠胃外施用。本文所用的术语“肠胃外”可以包括皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射和输注技术。施用可以包括注射或输注，包括动脉内、心内、脑室内、真皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下、吸入、透皮、经粘膜、舌下、颊部和局部(包括表皮、真皮、灌肠剂、滴眼液、滴耳液、鼻内、阴道)施用。在一些示例性实施方案中，给药途径可以是通过注射，如肌肉内、静脉内、皮下或腹膜内注射。
用于口服的固体剂型可以包括胶囊、片剂、囊片、丸剂、糖锭剂、锭剂、粉末和颗粒剂。胶囊可以包括包含营养性蛋白质或组合物的核芯材料和包封核芯材料的壳壁。在一些实施方案中，核芯材料可包含固体、液体和乳液中的至少一种。在一些实施方案中，壳壁材料可包含软明胶、硬明胶和聚合物中的至少一种。合适的聚合物可包括但不限于：纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，例如由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、铵基甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成的那些(例如，以商品名“Eudragit”出售的那些共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；和虫胶(纯化紫胶)。在一些实施方案中，至少一种聚合物可以充当掩味剂。
片剂、丸剂等可以被压缩、多次压缩、多次分层和/或包衣。包衣可以是单个或多个。在一些实施方案中，包衣材料可包含从植物、真菌和微生物中的至少一种提取的糖、多糖和糖蛋白中的至少一种。非限制性实例可以包括玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、纤维素、半纤维素、葡聚糖、麦芽糊精、环糊精、菊粉、果胶、甘露聚糖、阿拉伯胶、刺槐豆胶、甜筴豆胶(mesquite gum)、瓜尔胶、刺梧桐胶、印度树胶、黄蓍胶、funori、角叉菜胶、琼脂、藻酸盐、壳聚糖或结冷胶。在一些实施方案中，包衣材料可包含蛋白质。在一些实施例中，包衣材料可包含脂肪和/或油中的至少一种。在一些实施方案中，脂肪和/或油中的至少一种可以是高温熔融的。在一些实施方案中，脂肪和/或油中的至少一种可以被氢化或部分氢化。在一些实施方案中，脂肪和/或油中的至少一种可以来源于植物。在一些实施方案中，脂肪和/或油中的至少一种可以包含甘油酯、游离脂肪酸和脂肪酸酯中的至少一种。在一些实施方案中，包衣材料可以包含至少一种食用蜡。食用蜡可以来源于动物、昆虫或植物。非限制性实例可以包括蜂蜡、羊毛脂、杨梅蜡、巴西棕榈蜡和米糠蜡。片剂和丸剂另外可以制备有肠溶衣。
液体制剂可以包括糖浆(例如，口服制剂)、静脉内制剂、鼻内制剂、眼用制剂(例如用于治疗眼部感染)、耳用制剂(例如用于治疗耳部感染)、软膏、乳膏、气雾剂等。在一些情况下，可以施用多种制剂的组合。在一些实施方案中，可以将片剂、丸剂等配制成具有延长释放曲线。
在一些情况下，肽或其盐可以以局部给药的组合物的形式施用。对于局部给药，可以如本领域已知的那样配制活性剂以直接施用于目标区域。主要用于局部应用的形式可以采取以下形式，例如：乳膏、乳、凝胶、粉末、分散体或微乳液、或多或少增稠的洗剂、浸渍的垫、软膏或棒、气雾剂(例如喷雾剂或泡沫剂)、水凝胶、皂剂、洗涤剂、洗剂或皂块。用于该目的的其它常规形式包括伤口敷料、涂覆的绷带或其它聚合物覆盖物、软膏、乳膏、洗剂、糊剂、胶冻剂、喷雾剂和气雾剂。因此，本文公开的治疗性肽可以通过用于皮肤给药的贴剂或绷带递送。或者，可以将肽配制成粘合剂聚合物的一部分，如聚丙烯酸酯或丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物。对于长期应用，可能需要使用带微孔的和/或透气的背衬叠层，这样可以使皮肤的水合或浸软最小化。背衬层可以是将提供期望的保护和支撑功能的任何适当的厚度。合适的厚度通常为约1至约1000微米。例如约10至约300微米。局部给药可以采用指甲涂层或清漆的形式。例如，可以将抗真菌肽配制在用于局部给药的溶液中，该溶液含有在异丙醇中的乙酸乙酯(NF)、异丙醇(USP)和聚[甲基乙烯基醚/马来酸]的丁基单酯。
滴剂，例如滴眼剂或滴鼻剂，可以用一种或多种治疗性肽在水性或非水性基质中配制，所述基质还包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。液体喷雾剂可以泵送，也可以从加压包装中方便地输送。滴剂可以通过简单的带滴眼管的瓶子、通过适合逐滴递送液体内容物的塑料瓶或通过特殊成形的闭合体来递送。
例如，软膏和乳膏可以通过添加合适的增稠剂和/或胶凝剂，用水性或油性基质配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
组合物中治疗剂的重量百分比可取决于多种因素。在一些情况下，相对于组合物的总重量，诸如肽的治疗剂按重量计可以是约0.01％至约95％、约0.01％至约90％、约0.01％至约85％、约0.01％至约80％、约0.01％至约75％、约0.01％至约70％、约0.01％至约65％、约0.01％至约60％、约0.01％至约55％、约0.01％至约50％、约0.01％至约45％、约0.01％至约40％、约0.01％至约35％、约0.01％至约30％、约0.01％至约25％、约0.01％至约20％、约0.01％至约15％、约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.9％、约0.01％至约0.8％、约0.01％至约0.7％、约0.01％至约0.6％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.4％、约0.01％至约0.3％、约0.01％至约0.2％或约0.01％至约0.1％。
在一些情况下，相对于组合物的总重量，诸如肽的治疗剂按重量计可以是至少约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、2％、3％4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、29％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。
在一些情况下，肽可以与本文所述的额外的药剂一起以组合物的形式施用，所述额外的药剂可以被添加以至少部分地抑制生物学生物膜的形成或破坏生物膜。在一些情况下，相对于组合物的总重量，额外的药剂按重量计可以是约0.01％至约95％、约0.01％至约90％、约0.01％至约85％、约0.01％至约80％、约0.01％至约75％、约0.01％至约70％、约0.01％至约65％、约0.01％至约60％、约0.01％至约55％、约0.01％至约50％、约0.01％至约45％、约0.01％至约40％、约0.01％至约35％、约0.01％至约30％、约0.01％至约25％、约0.01％至约20％、约0.01％至约15％、约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.01％至约0.9％、约0.01％至约0.8％、约0.01％至约0.7％、约0.01％至约0.6％、约0.01％至约0.5％、约0.01％至约0.4％、约0.01％至约0.3％、约0.01％至约0.2％或约0.01％至约0.1％。
在一些情况下，相对于组合物的总重量，额外的药剂按重量计可以是至少约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％、2％、3％4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、29％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。
可以使用气雾剂将肽或其盐施用于呼吸道。为了通过吸入或吹入施用，组合物可以采取干粉的形式，例如治疗剂和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。当以气雾剂或吸入形式施用时，治疗性肽也可以在水溶液中施用。可吸入制剂可以是可吸入呼吸制剂。因此，其它气雾剂药物制剂可包含例如生理学上可接受的缓冲盐溶液，其含有约0.001mg/ml至约100mg/ml，例如0.1至100mg/ml，如0.5-50mg/ml、0.5-20mg/ml、0.5-10mg/ml、0.5-5mg/ml或1-5mg/ml的一种或多种特别针对待治疗的适应证或疾病的肽。
在一些情况下，本文所述的制剂可包含如上所述的肽或其盐，以及赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种。在一些情况下，药物制剂可包含：(a)与以下序列的多肽具有约70％至约100％同源性的肽或其盐：
(i)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(ii)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
(iii)Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
(iv)Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
(v)Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(vi)Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
(vii)Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
(viii)Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(ix)Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Va`-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
(x)Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
(xi)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；或
(xii)Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Arg-Val-Val；以及
(b)赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种。
在一些情况下，本文所述的制剂可包含通式[AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7]n的肽。在一些情况下，制剂可包含如上所述的式A、式B、式C、式D、式E、式F、式G、式H、式I、式J、式K、式L、式M或式N的肽或其盐。
在一些具体实施方案中，本文所述的制剂可包含表1中列出的SEQ ID NO：1至SEQID NO：13中任一个的肽。
本文所述的制剂可包含与SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：13的肽具有约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约60％至约91％、约60％至约95％或约60％至约100％同源性的肽。本文所述的制剂可包含与SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：13的肽具有约60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的肽。
在一些情况下，本文所述的制剂可以是单位剂量形式。在一些情况下，药物制剂中的肽可以不包含3个或更多个连续的精氨酸或赖氨酸残基。在一些情况下，药物制剂中的肽或其盐可能不是环肽。在一些情况下，药物制剂中的肽或其盐可以在体外对细菌表现出抗微生物活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内。在一些情况下，药物制剂中的肽或其盐可以在体外对病毒表现出抗病毒活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内。在一些情况下，药物制剂中的肽或其盐可以在体外对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为约0.01μM至约100μM。
在一些情况下，可以将药物制剂冻干。在一些示例性实施方案中，当在约2℃至约30℃、约2℃至约29℃、约2℃至约28℃、约2℃至约27℃、约2℃至约26℃、约2℃至约25℃、约2℃至约24℃、约2℃至约23℃、约2℃至约22℃、约2℃至约21℃、约2℃至约20℃、约2℃至约19℃、约2℃至约18℃、约2℃至约17℃、约2℃至约16℃、约2℃至约15℃、约2℃至约14℃、约2℃至约13℃、约2℃至约12℃、约2℃至约11℃、约2℃至约10℃、约2℃至约9℃、约2℃至约8℃、约2℃至约7℃、约2℃至约6℃、约2℃至约5℃、约2℃至约4℃或约2℃至约3℃的温度和10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％相对湿度下储存在密闭容器中时，药物制剂可以稳定至少约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年、3年、4年或5年。可以根据一段时间后残留的肽量来确定稳定性。在一些情况下，在一段时间之后至少剩余约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在一些情况下，可以通过以下方法确定残留的肽、盐或代谢物的量：(a)将肽或其盐的样品加载到配备有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、39、30、31、32、33、34、35或36英寸长且可以包含硅胶的大小排阻柱的HPLC上；并且(b)对至少一个从大小排阻柱上洗脱下来的样品进行质谱分析。在一些情况下，可以通过对HPLC色谱进行曲线下面积(AUC)分析来确定残留的肽、盐或代谢物的量。在一些情况下，可以通过对质谱进行曲线下面积(AUC)分析来确定残留的肽、盐或代谢物的量。
给药/药代动力学
在一些情况下，可以配制药物制剂以优化其中包含的肽或其盐的药代动力学/药效学。
在一些情况下，本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物可以以约1mg至约1000mg、约5mg至约1000mg、约10mg至约1000mg、约15mg至约1000mg、约20mg至约1000mg、约25mg至约1000mg、约30mg至约1000mg、约35mg至约1000mg、约40mg至约1000mg、约45mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约55mg至约1000mg、约60mg至约1000mg、约65mg至约1000mg、约70mg至约1000mg、约75mg至约1000mg、约80mg至约1000mg、约85mg至约1000mg、约90mg至约1000mg、约95mg至约1000mg、约100mg至约1000mg、约150mg至约1000mg、约200mg至约1000mg、约250mg至约1000mg、约300mg至约1000mg、约350mg至约1000mg、约400mg至约1000mg、约450mg至约1000mg、约500mg至约1000mg、约550mg至约1000mg、约600mg至约1000mg、约650mg至约1000mg、约700mg至约1000mg、约750mg至约1000mg、约800mg至约1000mg、约850mg至约1000mg、约900mg至约1000mg或约950mg至约1000mg的剂量施用。
在一些情况下，本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物可以以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179180、181、182、183、184、184、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990或1000mg的剂量施用。
在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在约1分钟至约1、2、3、4、5、6、7或10小时或更长时间后，肽、其代谢物或其盐的血浆浓度为约0.5ng/mL至约10μg/mL、约1ng/mL至约10μg/mL、约5ng/mL至约10μg/mL、约10ng/mL至约10μg/mL、约15ng/mL至约10μg/mL、约20ng/mL至约10μg/mL、约25ng/mL至约10μg/mL、约30ng/mL至约10μLg/mL、约35ng/mL至约10μg/mL、约40ng/mL至约10μg/mL、约45ng/mL至约10μg/mL、约50ng/mL至约10μg/mL、约55ng/mL至约10μg/mL、约60ng/mL至约10μg/mL、约65ng/mL至约10μg/mL、约70ng/mL至约10μg/mL、约75ng/mL至约10μg/mL、约80ng/mL至约10μg/mL、约85ng/mL至约10μg/mL、约90ng/mL至约10μg/mL、约95ng/mL至约10μg/mL、约100ng/mL至约10μg/mL、约200ng/mL至约10μg/mL、约300ng/mL至约10μg/mL、约400ng/mL至约10μg/mL、约500ng/mL至约10μg/mL、约600ng/mL至约10μg/mL、约700ng/mL至约10μg/mL、约800ng/mL至约10μg/mL、约900ng/mL至约10μg/mL或约1μg/mL至约10μg/mL。
在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在施用于受试者后，在约1分钟至约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小时的时间段后，肽、其代谢物或其盐的血浆浓度为至少约200ng/mL、195ng/mL、190ng/mL、185ng/mL、180ng/mL、175ng/mL、170ng/mL、165ng/mL、160ng/mL、155ng/mL、150ng/mL、145ng/mL、140ng/mL、135ng/mL、130ng/mL、125ng/mL、120ng/mL、115ng/mL、110ng/mL、105ng/mL、100ng/mL、95ng/mL、90ng/mL、85ng/mL、80ng/mL、75ng/mL、70ng/mL、65ng/mL、60ng/mL、55ng/mL、50ng/mL、45ng/mL、40ng/mL、35ng/mL、30ng/mL、25ng/mL、20ng/mL、15ng/mL、10ng/mL或5ng/mL。
在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在施用于受试者后，肽、其代谢物或其盐的Tmax为约1分钟至约600分钟、约1分钟至约590分钟、约1分钟至约580分钟、约1分钟至约570分钟、约1分钟至约560分钟、约1分钟至约550分钟、约1分钟至约540分钟、约1分钟至约530分钟、约1分钟至约520分钟、约1分钟至约510分钟、约1分钟至约500分钟、约1分钟至约490分钟、约1分钟至约480分钟、约1分钟至约470分钟、约1分钟至约460分钟、约1分钟至约450分钟、约1分钟至约440分钟、约1分钟至约430分钟、约1分钟至约420分钟、约1分钟至约410分钟、约1分钟至约400分钟、约1分钟至约390分钟、约1分钟至约380分钟、约1分钟至约370分钟、约1分钟至约360分钟、约1分钟至约350分钟、约1分钟至约340分钟、约1分钟至约330分钟、约1分钟至约320分钟、约1分钟至约310分钟、约1分钟至约300分钟、约1分钟至约290分钟、约1分钟至约280分钟、约1分钟至约270分钟、约1分钟至约260分钟、约1分钟至约250分钟、约1分钟至约240分钟、约1分钟至约230分钟、约1分钟至约220分钟、约1分钟至约210分钟、约1分钟至约200分钟、约1分钟至约190分钟、约1分钟至约180分钟、约1分钟至约170分钟、约1分钟至约160分钟、约1分钟至约150分钟、约1分钟至约140分钟、约1分钟至约130分钟、约1分钟至约120分钟、约1分钟至约110分钟、约1分钟至约100分钟、约1分钟至约90分钟、约1分钟至约80分钟、约1分钟至约70分钟、约1分钟至约60分钟、约1分钟至约50分钟、约1分钟至约40分钟、约1分钟至约30分钟、约1分钟至约20分钟、约1分钟至约10分钟、约1分钟至约9分钟、约1分钟至约8分钟、约1分钟至约7分钟、约1分钟至约6分钟、约1分钟至约5分钟、约1分钟至约4分钟、约1分钟至约3分钟或约1分钟至约2分钟。
在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在施用于受试者后，肽、其代谢物或其盐的Tmax为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179180、181、182、183、184、184、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199或200分钟。在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在施用于受试者后，肽、其代谢物或其盐的Tmax为至少约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.73.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0小时。
在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在施用于受试者后，肽、其代谢物或其盐的Cmax为至少约1,000μg/mL、950μg/mL、900μg/mL、850μg/mL、800μg/mL、750μg/mL、700μg/mL、650μg/mL、600μg/mL、550μg/mL、500μg/mL、450μg/mL、400μg/mL、350μg/mL、300μg/mL、250μg/mL、200μg/mL、150μg/mL、100μg/mL或50μg/mL。在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在施用于受试者后，肽、其代谢物或其盐的Cmax为至少约100μg/mL、95μg/mL、90μg/mL、85μg/mL、80μg/mL、75μg/mL、70μg/mL、65μg/mL、60μg/mL、55μg/mL、50μg/mL、45μg/mL、40μg/mL、35μg/mL、30μg/mL、25μg/mL、20μg/mL、15μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、4μg/mL、3μg/mL、2μg/mL或1μg/mL。在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在施用于受试者后，肽、其代谢物或其盐的Cmax为至少约1,000ng/mL、950ng/mL、900ng/mL、850ng/mL、800ng/mL、750ng/mL、700ng/mL、650ng/mL、600ng/mL、550ng/mL、500ng/mL、450ng/mL、400ng/mL、350ng/mL、300ng/mL、250ng/mL、200ng/mL、150ng/mL、100ng/mL或50ng/mL。在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在施用于受试者后，肽、其代谢物或其盐的Cmax为至少约100ng/mL、95ng/mL、90ng/mL、85ng/mL、80ng/mL、75ng/mL、70ng/mL、65ng/mL、60ng/mL、55ng/mL、50ng/mL、45ng/mL、40ng/mL、35ng/mL、30ng/mL、25ng/mL、20ng/mL、15ng/mL、10ng/mL或5ng/mL。在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得肽、其代谢物或其盐的Cmax为至少约50ng/mL、49ng/mL、48ng/mL、47ng/mL、46ng/mL、45ng/mL、44ng/mL、43ng/mL、42ng/mL、41ng/mL、40ng/mL、39ng/mL、38ng/mL、37ng/mL、36ng/mL、35ng/mL、34ng/mL、33ng/mL、32ng/mL、31ng/mL、30ng/mL、29ng/mL、28ng/mL、27ng/mL、26ng/mL、25ng/mL、24ng/mL、23ng/mL、22ng/mL、21ng/mL、20ng/mL、19ng/mL、18ng/mL、17ng/mL、16ng/mL、15ng/mL、14ng/mL、13ng/mL、12ng/mL、11ng/mL、10ng/mL、9ng/mL、8ng/mL、7ng/mL、6ng/mL、5ng/mL、4ng/mL、3ng/mL、2ng/mL、1ng/mL或0.5ng/mL。
在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得肽、其代谢物或其盐的Cmax为约
在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在施用于受试者后，肽、其代谢物或其盐的AUC(0-t)为至少约10,000ng*h/mL、9,900ng*h/mL、9,800ng*h/mL、9,700ng*h/mL、9,600ng*h/mL、9,500ng*h/mL、9,400ng*h/mL、9,300ng*h/mL、9,200ng*h/mL、9,100ng*h/mL、9,000ng*h/mL、8,900ng*h/mL、8,800ng*h/mL、8,700ng*h/mL、8,600ng*h/mL、8,500ng*h/mL、8,400ng*h/mL、8,300ng*h/mL、8,200ng*h/mL、8,100ng*h/mL、8,000ng*h/mL、7,900ng*h/mL、7,800ng*h/mL、7,700ng*h/mL、7,600ng*h/mL、7,500ng*h/mL、7,400ng*h/mL、7,300ng*h/mL、7,200ng*h/mL、7,100ng*h/mL、7,000ng*h/mL、6,900ng*h/mL、6,800ng*h/mL、6,700ng*h/mL、6,600ng*h/mL、6,500ng*h/mL、6,400ng*h/mL、6,300ng*h/mL、6,200ng*h/mL、6,100ng*h/mL、6,000ng*h/mL、5,900ng*h/mL、5,800ng*h/mL、5,700ng*h/mL、5,600ng*h/mL、5,500ng*h/mL、5,400ng*h/mL、5,300ng*h/mL、5,200ng*h/mL、5,100ng*h/mL、5,000ng*h/mL、4,500ng*h/mL、4,000ng*h/mL、3,500ng*h/mL、3,000ng*h/mL、2,500ng*h/mL、2,000ng*h/mL、1,500ng*h/mL或1,900ng*h/mL，其中t可以是在施用肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物之后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90小时。
在一些情况下，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在施用于受试者后，肽、其代谢物或其盐的AUC(0-t)为至少约10,000ng*h/mL、9,900ng*h/mL、9,800ng*h/mL、9,700ng*h/mL、9,600ng*h/mL、9,500ng*h/mL、9,400ng*h/mL、9,300ng*h/mL、9,200ng*h/mL、9,100ng*h/mL、9,000ng*h/mL、8,900ng*h/mL、8,800ng*h/mL、8,700ng*h/mL、8,600ng*h/mL、8,500ng*h/mL、8,400ng*h/mL、8,300ng*h/mL、8,200ng*h/mL、8,100ng*h/mL、8,000ng*h/mL、7,900ng*h/mL、7,800ng*h/mL、7,700ng*h/mL、7,600ng*h/mL、7,500ng*h/mL、7,400ng*h/mL、7,300ng*h/mL、7,200ng*h/mL、7,100ng*h/mL、7,000ng*h/mL、6,900ng*h/mL、6,800ng*h/mL、6,700ng*h/mL、6,600ng*h/mL、6,500ng*h/mL、6,400ng*h/mL、6,300ng*h/mL、6,200ng*h/mL、6,100ng*h/mL、6,000ng*h/mL、5,900ng*h/mL、5,800ng*h/mL、5,700ng*h/mL、5,600ng*h/mL、5,500ng*h/mL、5,400ng*h/mL、5,300ng*h/mL、5,200ng*h/mL、5,100ng*h/mL、5,000ng*h/mL、4,500ng*h/mL、4,000ng*h/mL、3,500ng*h/mL、3,000ng*h/mL、2,500ng*h/mL、2,000ng*h/mL、1,500ng*h/mL或1,900ng*h/mL。其中t可以是在施用肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物之后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90天。
在一些示例性实施方案中，可以施用本文所述的肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物，以使得在施用于受试者后，肽、其代谢物或其盐的AUC(0-t)为约1,000ng*h/mL至约10,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约9,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约8,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约7,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约6,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约5,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约4,000ng*h/mL、约1,000ng*h/mL至约3,000ng*h/mL或约1,000ng*h/mL至约2,000ng*h/mL，其中t可以是在施用肽、其盐或包含该肽或其盐的药物组合物之后至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90天。
在一些示例性实施方案中，可以制备药物制剂，以使得当肽、其盐或药物制剂施用于灵长类动物时，肽或其盐的Tmax可以是约1分钟至约1小时，Cmax可以是约1分钟至约8小时，AUC0＞24小时可以是约0.1μg.hr/L至约1,000μg.hr/L，半衰期可以是约2小时至约24小时，或其组合。
在一些情况下，可以配制药物制剂，以使得当将药物制剂施用于受试者时，肽或其盐可以基本上定位在受试者的器官中。器官可以包括但不限于：肺、膀胱、胆囊、心脏、脑、肠、胃、卵巢、睾丸、肝脏、脾脏或肾脏。
在一些情况下，当将药物制剂施用于受试者时，肽或其盐的半衰期可以是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179180、181、182、183、184、184、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199或200分钟。在一些情况下，当将药物制剂施用于受试者时，肽或其盐的半衰期可以是约1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.，、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.73.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0小时。在一些情况下，当将药物制剂施用于受试者时，肽或其盐的半衰期可以是约1分钟至约600分钟、约1分钟至约590分钟、约1分钟至约580分钟、约1分钟至约570分钟、约1分钟至约560分钟、约1分钟至约550分钟、约1分钟至约540分钟、约1分钟至约530分钟、约1分钟至约520分钟、约1分钟至约510分钟、约1分钟至约500分钟、约1分钟至约490分钟、约1分钟至约480分钟、约1分钟至约470分钟、约1分钟至约460分钟、约1分钟至约450分钟、约1分钟至约440分钟、约1分钟至约430分钟、约1分钟至约420分钟、约1分钟至约410分钟、约1分钟至约400分钟、约1分钟至约390分钟、约1分钟至约380分钟、约1分钟至约370分钟、约1分钟至约360分钟、约1分钟至约350分钟、约1分钟至约340分钟、约1分钟至约330分钟、约1分钟至约320分钟、约1分钟至约310分钟、约1分钟至约300分钟、约1分钟至约290分钟、约1分钟至约280分钟、约1分钟至约270分钟、约1分钟至约260分钟、约1分钟至约250分钟、约1分钟至约240分钟、约1分钟至约230分钟、约1分钟至约220分钟、约1分钟至约210分钟、约1分钟至约200分钟、约1分钟至约190分钟、约1分钟至约180分钟、约1分钟至约170分钟、约1分钟至约160分钟、约1分钟至约150分钟、约1分钟至约140分钟、约1分钟至约130分钟、约1分钟至约120分钟、约1分钟至约110分钟、约1分钟至约100分钟、约1分钟至约90分钟、约1分钟至约80分钟、约1分钟至约70分钟、约1分钟至约60分钟、约1分钟至约50分钟、约1分钟至约40分钟、约1分钟至约30分钟、约1分钟至约20分钟、约1分钟至约10分钟、约1分钟至约9分钟、约1分钟至约8分钟、约1分钟至约7分钟、约1分钟至约6分钟、约1分钟至约5分钟、约1分钟至约4分钟、约1分钟至约3分钟或约1分钟至约2分钟。
V.应用
可以将本文公开的肽、其盐或包含该肽或其盐的组合物施用于受试者，以便至少部分地改善疾病或状况。受试者可能需要对疾病或状况的治疗。在一些情况下，受试者可能先前已被诊断为患有本文所述的疾病或状况，并且/或者可能处于发生本文所述的疾病或状况的风险中。
如前所述，本文公开的肽、其盐或包含该肽或其盐的组合物可以被工程改造，以通过破坏靶标的膜的完整性来提供治疗效果。这种结构完整性的破坏可通过以下方式发生：(a)结合至膜上带负电荷的表面；和/或(b)整合到膜中。肽结合到膜上带负电荷的表面和/或整合到膜中的能力可以允许肽通过破坏膜完整性来充当毒性剂。
用作抗生素
在一些情况下，本文公开的肽、其盐或包含该肽或其盐的组合物可以是抗生素。如前所述，由于出现了对传统抗微生物化合物具有抗性的病原体，因此新型抗微生物剂，特别是抗生素的生产至关重要。
可以使用本文所述的原理对本文所述的肽进行工程改造，以产生能够(a)结合至细菌膜和/或(b)整合到细菌膜中的肽。由于已知革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌在其细菌膜表面均展示带负电荷的部分，因此含有带正电荷部分的肽可以特异性地靶向带负电荷的细菌膜，并具有广谱活性。由于带负电荷的部分如磷脂酰丝氨酸在膜的内小叶上的不对称表达，宿主哺乳动物细胞膜在整体上可能不带电荷，因此可以对肽进行工程改造，以使其特异性靶向带负电荷的细菌膜，同时避开不带电荷的宿主膜，从而增加了肽的安全性。本文所述的肽可以优选地靶向细菌细胞。在一些方面，本文所述的肽可以对细菌细胞有毒，但对宿主细胞无毒。
此外，尽管本文所述的肽可以结合和/或整合到革兰氏阳性和革兰氏阴性膜的细菌膜，但是肽还可以具有令人惊奇且出乎意料的结合并阻断表面革兰氏阴性细菌上的脂多糖(LPS)作用的能力。LPS是由脂质和多糖组成的大分子，该多糖由O抗原、外核和内核通过共价键连接而成。LPS可以在革兰氏阴性细菌的外膜中发现。在一些情况下，LPS可以在动物中引起强烈的免疫应答。通过与革兰氏阴性细菌株表面上的LPS分子结合，预期可以减轻LPS的内毒素活性。
在一些情况下，肽可以至少部分地采取α-螺旋结构。α-螺旋结构可以更有效地整合到细菌细胞的膜中，从而提高肽破坏细菌膜结构完整性的能力。在一些情况下，肽在合成时可以采取α-螺旋。在一些情况下，在水性环境中，肽可以采取α-螺旋。在一些情况下，与细菌膜接触时，肽可以采取α-螺旋。
细菌病原体可以来源于选自但不限于下组的细菌种：葡萄球菌属的种，例如，金黄色葡萄球菌(例如，金黄色葡萄球菌NCTC 10442和金黄色葡萄球菌ATCC25923)、表皮葡萄球菌；衣原体属(Chlamydia)的种，例如沙眼衣原体(Chlamyda trachomatis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)；肠球菌属的种，例如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)；酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)；李斯特菌属(Listeria)的种；假单胞菌属的种；分枝杆菌属的种，例如结核分枝杆菌复合体；肠杆菌属的种；弯曲杆菌属的种；沙门氏菌属的种；链球菌属属的种，例如链球菌A组或B组、肺炎链球菌；螺杆菌属(Helicobacter)的种，例如幽门螺杆菌、猫螺杆菌；奈瑟氏球菌属的种，例如淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌；伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)；志贺氏菌属(Shigella)的种，例如弗氏志贺氏菌(Shigella flexneri)；大肠杆菌(大肠杆菌0157：H7NCTC 12900)；嗜血杆菌属的种，例如流感嗜血杆菌；土拉热弗朗西丝菌(Francisellatularensis)；芽孢杆菌属(Bacillus)的种，例如炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthraces)；梭菌属(Clostridia)的种，例如肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、艰难梭菌；耶尔森氏菌属(Yersinia)的种，例如鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis)；密螺旋体属(Treponema)的种；伯克霍尔德氏菌属(Burkholderia)的种，例如洋葱伯克霍尔德氏菌复合体、鼻疽伯克霍尔德氏菌(B.mallei)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(B.pseudomallei)；丙酸杆菌属(Propionibacterium)的种，例如疮疱丙酸杆菌(P.acnes)；不动杆菌属的种，放线菌属的种，弯曲杆菌属的种，念珠菌属的种，极小棒杆菌，假白喉棒杆菌，纹带棒杆菌，棒杆菌G1组，棒杆菌G2组，肠杆菌科，肠球菌属的种，肺炎克雷伯氏菌，莫拉氏菌属的种，非结核分枝杆菌，卟啉单胞菌属的种，产黑素普雷沃氏菌，鼠伤寒沙门氏菌，粘质沙雷氏菌，无乳链球菌，唾液葡萄球菌，缓症链球菌，血链球菌，肺炎链球菌，霍乱弧菌，球孢子菌属的种，或隐球菌属的种。
微生物生物膜，也称为生物学生物膜，可以是嵌入聚合物质的细胞外基质中并附着于生物或非生物表面的微生物细胞群落。在这些生物膜中可以发现多种微生物(细菌、真菌和/或原生动物，以及相关的噬菌体和其它病毒)。生物膜在自然界普遍存在，通常在广泛的环境中发现。科学和医学界已经越来越多地认为生物膜与许多感染有关，特别是它们对抵抗感染治疗的贡献。生物膜可能是哺乳动物中许多疾病状态的病因，并且参与了人类80％的感染。实例可包括皮肤和伤口感染、中耳感染、胃肠道感染、腹膜感染、泌尿生殖道感染、口腔软组织感染、牙菌斑形成、眼睛感染(包括接触镜污染)、心内膜炎、囊性纤维化中的感染以及诸如关节假体、牙科植入物、导管和心脏植入物等留置医疗装置的感染。生物膜中的微生物可能比浮游生物对应物具有显著更强的对于抗微生物治疗的抗性。生物膜的形成不仅局限于微生物附着于表面的能力。生物膜中生长的微生物之间的相互作用可能比与生物膜最初在其上形成的实际物理基质的相互作用更大。
所提出的生物膜相关微生物在其宿主中引发疾病的机理可包括以下机理：(i)抗微生物剂通过生物膜基质的渗透延迟，(ii)细胞或细胞聚集体从留置医疗装置生物膜上脱离，(iii)产生内毒素，(iv)对宿主免疫系统的抗性，(v)通过抗微生物抗性和/或毒力决定基因的水平基因转移，为产生抗性生物体提供生态位，以及(vi)生长速率改变(即代谢休眠)。
在一些情况下，细菌、真菌和/或原生动物以及本文所述的相关噬菌体和其它病毒可以分泌生物膜。在一些情况下，细菌、真菌和/或原生动物以及本文所述的相关噬菌体和其它病毒可以形成生物膜。可以施用本文描述的肽、其盐或包含本文描述的肽或其盐的组合物，以至少部分地穿透生物学生物膜、抑制生物膜的形成或破坏生物膜。在一些情况下，可以添加额外的药剂以至少部分地抑制生物学生物膜的形成或破坏生物膜。额外的药剂的非限制性实例可包括表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯；季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、甲基苄索氯铵、西他氯铵、西吡氯铵、西曲铵、西三溴胺、多法氯铵、溴化四乙铵、二癸基二甲基氯化铵和溴化度米芬；小分子，如咪唑、吲哚、一氧化氮、三唑、苯酚、硫化物、多糖、呋喃酮和溴吡咯；氨基酸及其衍生物，如L-亮氨酸、半胱胺和本文所述的其它肽。在一些情况下，额外的药剂可以是姜黄素、苹果醋、牛至、大蒜、小檗碱、活性炭或蛋白水解酶。
在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述细菌种的最小抑制浓度可以是至少约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.011、0.012、0.013、0.014、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.02、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.026、0.027、0.028、0.029、0.03、0.031、0.032、0.033、0.034、0.035、0.036、0.037、0.038、0.039、0.04、0.041、0.042、0.043、0.044、0.045、0.046、0.047、0.048、0.049、0.05、0.051、0.052、0.053、0.054、0.055、0.056、0.057、0.058、0.059、0.06、0.061、0.062、0.063、0.064、0.065、0.066、0.067、0.068、0.069、0.07、0.071、0.072、0.073、0.074、0.075、0.076、0.077、0.078、0.079、0.08、0.081、0.082、0.083、0.084、0.085、0.086、0.087、0.088、0.089、0.09、0.091、0.092、0.093、0.094、0.095、0.096、0.097、0.098、0.099、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99.1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990或1000μg/mL。
在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述细菌种的最小抑制浓度可以是约0.001μg/mL至约10μg/mL、约0.002μg/mL至约10μg/mL、约0.003μg/mL至约10μg/mL、约0.004μg/mL至约10μg/mL、约0.005μg/mL至约10μg/mL、约0.006μg/mL至约10μg/mL、约0.007μg/mL至约10μg/mL、约0.008μg/mL至约10μg/mL或约0.009μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述细菌种的最小抑制浓度可以是约0.01μg/mL至约1μg/mL、约0.01μg/mL至约2μg/mL、约0.01μg/mL至约3μg/mL、约0.01μg/mL至约4μg/mL、约0.01μg/mL至约5μg/mL、约0.01μg/mL至约6μg/mL、约0.01μg/mL至约7μg/mL、约0.01μg/mL至约8μg/mL、约0.01μg/mL至约9μg/mL或约0.01μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述细菌种的最小抑制浓度可以是约0.1μg/mL至约10μg/mL、约0.1μg/mL至约10μg/mL、约0.1μg/mL至约15μg/mL、约0.1μg/mL至约20μg/mL、约0.1μg/mL至约25μg/mL、约0.1μg/mL至约30μg/mL、约0.1μg/mL至约35μg/mL、约0.1μg/mL至约40μg/mL、约0.1μg/mL至约45μg/mL、约0.1μg/mL至约50μg/mL、约0.1μg/mL至约55μg/mL、约0.1μg/mL至约60μg/mL、约0.1μg/mL至约65μg/mL、约0.1μg/mL至约70μg/mL、约0.1μg/mL至约75μg/mL、约0.1μg/mL至约80μg/mL、约0.1μg/mL至约85μg/mL、约0.1μg/mL至约90μg/mL、约0.1μg/mL至约95μg/mL或约0.1μg/mL至约100μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述细菌种的最小抑制浓度可以是约0.5μg/mL至约10μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约1.5μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约10μg/mL、约2.5μg/mL至约10μg/mL、约3μg/mL至约10μg/mL、约3.5μg/mL至约10μg/mL、约4μg/mL至约10μg/mL、约4.5μg/mL至约10μg/mL、约5μg/mL至约10μg/mL、约5.5μg/mL至约10μg/mL、约6μg/mL至约10μg/mL、约6.5μg/mL至约10μg/mL、约7μg/mL至约10μg/mL、约7.5μg/mL至约10μg/mL、约8μg/mL至约10μg/mL、约8.5μg/mL至约10μg/mL、约9μg/mL至约10μg/mL或约9.5μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述细菌种的最小抑制浓度可以是约1μg/mL至约1000μg/mL、约1μg/mL至约950μg/mL、约1μg/mL至约900μg/mL、约1μg/mL至约850μg/mL、约1μg/mL至约800μg/mL、约1μg/mL至约750μg/mL、约1μg/mL至约700μg/mL、约1μg/mL至约650μg/mL、约1μg/mL至约600μg/mL、约1μg/mL至约550μg/mL、约1μg/mL至约500μg/mL、约1μg/mL至约450μg/mL、约1μg/mL至约400μg/mL、约1μg/mL至约350μg/mL、约1μg/mL至约300μg/mL、约1μg/mL至约250μg/mL、约1μg/mL至约200μg/mL、约1μg/mL至约150μg/mL、约1μg/mL至约100μg/mL、约1μg/mL至约95μg/mL、约1μg/mL至约90μg/mL、约1μg/mL至约85μg/mL、约1μg/mL至约80μg/mL、约1μg/mL至约75μg/mL、约1μg/mL至约70μg/mL、约1μg/mL至约60μg/mL、约1μg/mL至约55μg/mL、约1μg/mL至约50μg/mL、约1μg/mL至约50μg/mL、约1μg/mL至约45μg/mL、约1μg/mL至约40μg/mL、约1μg/mL至约35μg/mL、约1μg/mL至约30μg/mL、约1μg/mL至约25μg/mL、约1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约15μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL或约1μg/mL至约5μg/mL。
在一些情况下，本文所述的肽或其盐对金黄色葡萄球菌、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、碳青霉烯抗性肠杆菌科细菌、表皮葡萄球菌、唾液葡萄球菌、极小棒杆菌、假白喉棒杆菌、纹带棒杆菌、棒杆菌G1组、棒杆菌G2组、肺炎链球菌、缓症链球菌、血链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、粘质沙雷氏菌、流感嗜血杆菌、莫拉氏菌属的种、脑膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌、鼠伤寒沙门氏菌、放线菌属的种、卟啉单胞菌属的种、产黑素普雷沃氏菌、幽门螺杆菌、猫螺杆菌或空肠弯曲杆菌中的至少一种可具有如本文所述的最小抑制浓度。
细菌菌株也可以是本文所述的抗生素抗性变体或细菌菌株。在一些情况下，细菌菌株可以对本文所述的抗生素具有抗性。在一些情况下，细菌菌株可以对诸如头孢比普、头孢洛林、克林霉素、达巴万星、达托霉素、利奈唑胺、莫匹罗星、奥利万星、特地唑胺、特拉万星、替加环素、万古霉素、氨基糖苷、碳青霉烯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢比普、氟喹诺酮、哌拉西林、替卡西林、利奈唑胺、链阳菌素、替加环素、达托霉素或其任意组合的抗生素具有抗性。
向受试者施用肽、其盐或其包含肽或其盐的组合物可用于至少部分地减轻受试者中的细菌感染。肽、盐或组合物的施用可以进行连续或不连续的至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100天的治疗持续时间。在一些情况下，治疗持续时间可以是约1至约30天、约2至约30天、约3至约30天、约4至约30天、约5至约30天、约6至约30天、约7至约30天、约8至约30天、约9至约30天、约10至约30天、约11至约30天、约12至约30天、约13至约30天、约14至约30天、约15至约30天、约16至约30天、约17至约30天、约18至约30天、约19至约30天、约20至约30天、约21至约30天、约22至约30天、约23至约30天、约24至约30天、约25至约30天、约26至约30天、约27至约30天、约28至约30天或约29至约30天。
肽、盐或组合物的施用可以每天进行至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24次。在一些情况下，肽、盐或组合物的施用可以每周进行至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21次。在一些情况下，肽、盐或组合物的施用可以每月进行至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90次。
在一些情况下，肽、盐或组合物可以与本文所述的额外的抗生素、抗真菌剂或抗病毒剂联合施用。在一些示例性实施方案中，额外的抗生素可以选自：硝酸银、头孢比普、头孢洛林、克林霉素、达巴万星、达托霉素、利奈唑胺、莫匹罗星、奥利万星、特地唑胺、特拉万星、替加环素、万古霉素、氨基糖苷、碳青霉烯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢比普、氟喹诺酮、哌拉西林、替卡西林、利奈唑胺、链阳菌素、替加环素、达托霉素，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。在一些情况下，抗病毒化合物可以选自：阿昔洛韦、溴夫定、二十二醇、泛昔洛韦、碘苷、喷昔洛韦、曲氟尿苷、伐昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺、神经氨酸酶抑制剂、奥司他韦、扎那米韦，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。
在一些示例性实施方案中，可以向受试者施用肽以治疗金黄色葡萄球菌感染，治疗持续时间为约5天至约30天。治疗的中止可以取决于对病原体生长的阻止或与感染相关的症状的改善。
用作抗病毒剂
在一些情况下，本文公开的肽、其盐或包含该肽或其盐的组合物可以是抗病毒剂。在一些实施方案中，病毒可以是DNA病毒、RNA病毒或逆转录酶(retro)病毒。病毒可以是dsDNA(双链DNA)病毒、ssDNA(单链DNA)病毒、dsRNA(双链RNA)病毒、+ssRNA(+链或有义单链RNA)病毒、-ssRNA(-链或反义RNA)病毒、ssRNA-RT(单链RNA逆转录酶)病毒或dsDNA-RT(双链DNA逆转录酶)病毒。如本文所述，可以工程改造本文所述的肽以破坏包膜病毒的病毒包膜的完整性。这种破坏可以至少部分地降低病毒的生存力，这可以改善由病毒引起的感染。
病毒可以来自但不限于疱疹病毒、痘病毒、嗜肝DNA病毒、黄病毒、披膜病毒、冠状病毒、丙型肝炎、丁型肝炎、正粘病毒、乳头瘤病毒、多瘤病毒科、细小病毒、巨细胞病毒、EB病毒、天花病毒、牛痘病毒、绵羊痘病毒、羊传染性口疮病毒(off virus)、猴痘病毒、痘苗病毒、副粘病毒、逆转录病毒、腺病毒、弹状病毒、布尼亚病毒、丝状病毒、甲病毒、沙粒病毒、慢病毒及其任何组合。在一些情况下，该病毒可以是包膜病毒。包膜病毒的实例可以包括：痘病毒、嗜肝DNA病毒、黄病毒、披膜病毒、冠状病毒、丙型肝炎、丁型肝炎、正粘病毒、巨细胞病毒、EB病毒、天花病毒、牛痘病毒、绵羊痘病毒、羊传染性口疮病毒、猴痘病毒、痘苗病毒、弹状病毒、布尼亚病毒、丝状病毒、甲病毒、沙粒病毒、慢病毒等。
在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述病毒的最小抑制浓度可以是至少约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.011、0.012、0.013、0.014、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.02、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.026、0.027、0.028、0.029、0.03、0.031、0.032、0.033、0.034、0.035、0.036、0.037、0.038、0.039、0.04、0.041、0.042、0.043、0.044、0.045、0.046、0.047、0.048、0.049、0.05、0.051、0.052、0.053、0.054、0.055、0.056、0.057、0.058、0.059、0.06、0.061、0.062、0.063、0.064、0.065、0.066、0.067、0.068、0.069、0.07、0.071、0.072、0.073、0.074、0.075、0.076、0.077、0.078、0.079、0.08、0.081、0.082、0.083、0.084、0.085、0.086、0.087、0.088、0.089、0.09、0.091、0.092、0.093、0.094、0.095、0.096、0.097、0.098、0.099、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.2，、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990或1000μg/mL。
在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述病毒的最小抑制浓度可以是约0.001μg/mL至约10μg/mL、约0.002μg/mL至约10μg/mL、约0.003μg/mL至约10μg/mL、约0.004μg/mL至约10μg/mL、约0.005μg/mL至约10μg/mL、约0.006μg/mL至约10μg/mL、约0.007μg/mL至约10μg/mL、约0.008μg/mL至约10μg/mL或约0.009μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述病毒的最小抑制浓度可以是约0.01μg/mL至约1μg/mL、约0.01μg/mL至约2μg/mL、约0.01μg/mL至约3μg/mL、约0.01μg/mL至约4μg/mL、约0.01μg/mL至约5μg/mL、约0.01μg/mL至约6μg/mL、约0.01μg/mL至约7μg/mL、约0.01μg/mL至约8μg/mL、约0.01μg/mL至约9μg/mL或约0.01μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述病毒的最小抑制浓度可以是约0.1μg/mL至约10μg/mL、约0.1μg/mL至约10μg/mL、约0.1μg/mL至约15μg/mL、约0.1μg/mL至约20μg/mL、约0.1μg/mL至约25μg/mL、约0.1μg/mL至约30μg/mL、约0.1μg/mL至约35μg/mL、约0.1μg/mL至约40μg/mL、约0.1μg/mL至约45μg/mL、约0.1μg/mL至约50μg/mL、约0.1μg/mL至约55μg/mL、约0.1μg/mL至约60μg/mL、约0.1μg/mL至约65μg/mL、约0.1μg/mL至约70μg/mL、约0.1μg/mL至约75μg/mL、约0.1μg/mL至约80μg/mL、约0.1μg/mL至约85μg/mL、约0.1μg/mL至约90μg/mL、约0.1μg/mL至约95μg/mL或约0.1μg/mL至约100μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述病毒的最小抑制浓度可以是约0.5μg/mL至约10μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约1.5μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约10μg/mL、约2.5μg/mL至约10μg/mL、约3μg/mL至约10μg/mL、约3.5μg/mL至约10μg/mL、约4μg/mL至约10μg/mL、约4.5μg/mL至约10μg/mL、约5μg/mL至约10μg/mL、约5.5μg/mL至约10μg/mL、约6μg/mL至约10μg/mL、约6.5μg/mL至约10μg/mL、约7μg/mL至约10μg/mL、约7.5μg/mL至约10μg/mL、约8μg/mL至约10μg/mL、约8.5μg/mL至约10μg/mL、约9μg/mL至约10μg/mL或约9.5μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述病毒的最小抑制浓度可以是约1μg/mL至约1000μg/mL、约1μg/mL至约950μg/mL、约1μg/mL至约900μg/mL、约1μg/mL至约850μg/mL、约1μg/mL至约800μg/mL、约1μg/mL至约750μg/mL、约1μg/mL至约700μg/mL、约1μg/mL至约650μg/mL、约1μg/mL至约600μg/mL、约1μg/mL至约550μg/mL、约1μg/mL至约500μg/mL、约1μg/mL至约450μg/mL、约1μg/mL至约400μg/mL、约1μg/mL至约350μg/mL、约1μg/mL至约300μg/mL、约1μg/mL至约250μg/mL、约1μg/mL至约200μg/mL、约1μg/mL至约150μg/mL、约1μg/mL至约100μg/mL、约1μg/mL至约95μg/mL、约1μg/mL至约90μg/mL、约1μg/mL至约85μg/mL、约1μg/mL至约80μg/mL、约1μg/mL至约75μg/mL、约1μg/mL至约70μg/mL、约1μg/mL至约60μg/mL、约1μg/mL至约55μg/mL、约1μg/mL至约50μg/mL、约1μg/mL至约50μg/mL、约1μg/mL至约45μg/mL、约1μg/mL至约40μg/mL、约1μg/mL至约35μg/mL、约1μg/mL至约30μg/mL、约1μg/mL至约25μg/mL、约1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约15μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL或约1μg/mL至约5μg/mL。
向受试者施用肽、其盐或包含肽或其盐的组合物可用于至少部分地减轻受试者中的病毒感染。肽、盐或组合物的施用可以进行连续或非连续的至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100天的治疗持续时间。在一些情况下，治疗持续时间可以是约1至约30天、约2至约30天、约3至约30天、约4至约30天、约5至约30天、约6至约30天、约7至约30天、约8至约30天、约9至约30天、约10至约30天、约11至约30天、约12至约30天、约13至约30天、约14至约30天、约15至约30天、约16至约30天、约17至约30天、约18至约30天、约19至约30天、约20至约30天、约21至约30天、约22至约30天、约23至约30天、约24至约30天、约25至约30天、约26至约30天、约27至约30天、约28至约30天或约29至约30天。
肽、盐或组合物的施用可以每天进行至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24次。在一些情况下，肽、盐或组合物的施用可以每周进行至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21次。在一些情况下，肽、盐或组合物的施用可以每月进行至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90次。
在一些情况下，肽、盐或组合物可以与本文公开的抗生素或额外的抗病毒剂联合施用。在一些示例性实施方案中，抗生素剂可以选自：头孢比普、头孢洛林、克林霉素、达巴万星、达托霉素、利奈唑胺、莫匹罗星、奥利万星、特地唑胺、特拉万星、替加环素、万古霉素、氨基糖苷、碳青霉烯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢比普、氟喹诺酮、哌拉西林、替卡西林、利奈唑胺、链阳菌素、替加环素、达托霉素，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。在一些情况下，额外的抗病毒剂可以选自：阿昔洛韦、溴夫定、二十二醇、泛昔洛韦、碘苷、喷昔洛韦、曲氟尿苷、伐昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺、神经氨酸酶抑制剂、奥司他韦、扎那米韦，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。
其它病原体
还设想了通过施用本文所述的肽、其盐或含有肽或其盐的组合物来治疗真菌、原生动物或其它寄生虫感染。在一些情况下，病原体可以是抗药性真菌、原生动物或其它寄生虫生物体。
寄生虫病原体可以来源于选自但不限于下组的寄生虫：锥虫属(Trypanosoma)的种(克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、布氏锥虫(Trypansosoma brucei))、利什曼原虫属(Leishmania)的种、贾第虫属(Giardia)的种、滴虫属(Trichomonas)的种、内阿米巴属(Entamoeba)的种、纳氏虫属(Naegleria)的种、棘阿米巴属(Acanthanioeba)的种、血吸虫属(Schistosoma)的种、疟原虫属(Plasmodium)的种、隐孢子虫属(Crytosporidium)的种、等孢子球虫属(Isospora)的种、小袋虫属(Balantidium)的种、罗阿丝虫(Loa Loa)、人蛔虫(Ascaris lumbricoides)、犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)和弓形虫属(Toxoplasma)的种，例如刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)。
真菌病原体可以来源于选自但不限于以下属的真菌(包括酵母)：假丝酵母属(Candida)的种(例如白假丝酵母(C.albicans))、表皮癣菌属(Epidermophyton)的种、外瓶霉属(Exophiala)的种、小孢子菌属(Microspomm)的种、毛癣菌属(Trichophyton)的种(例如红色毛癣菌(T.rubrum)和指间毛癣菌(T.interdigite))、Tinea的种、曲霉属(Aspergillus)的种、芽生菌属(Blastomyces)的种、芽生裂殖菌属(Blastoschizomyces)的种、球孢子菌属(Coccidioides)的种、隐球菌属(Cryptococcus)的种(例如新型隐球菌(Cryptococcus neoformans))、组织胞浆菌属(Histoplasma)的种、Paracoccidiomyces的种、孢子丝菌属(Sporotrix)的种、犁头霉属(Absidia)的种、枝孢霉属(Cladophialophora)的种、着色真菌属(Fonsecaea)的种、瓶霉属(Phialophora)的种、Lacazia的种、节图霉属(Arthrographis)的种、支顶孢属(Acremoniwn)的种、马杜拉放线菌属(Actinomadura)的种、鳞质霉属(Apophysomyces)的种、金孢子菌属(Emmonsia)的种、蛙粪霉属(Basidiobolus)的种、白僵菌属(Beauveria)的种、金孢子菌属(Chrysosporium)的种、耳霉属(Conidiobolus)的种、小克银霉属(Cunninghamella)的种、镰孢属(Fusarium)的种、地霉属(Geotrichum)的种、Graphiwn的种、小球腔菌属(Leptosphaeria)的种、马拉色氏霉菌属(Malassezia)的种(例如糠秕马拉色氏霉菌(Malassezia Furfur))、毛霉属(Mucor)的种、新龟甲形菌属(Notestestina)的种、诺卡氏菌属(Nocardia)的种、拟诺卡氏菌属(Nocardiopsis)的种、拟青霉属(Paecilomyces)的种、茎点霉属(Phoma)的种、毛孢子菌属(Piedraia)的种、Pneuunwcystis的种、假霉样真菌属(Pseudallescheria)的种、棘壳孢属(Pyrenochaeta)的种、根毛霉属(Rhizoinucor)的种、根霉属(Rhizopus)的种、红酵母属(Rhodotomla)的种、酵母属(Saccharomyces)的种、丝孢菌属(Scedosporium)的种、帚霉属(Scopulariopsis)的种、掷孢酵母属(Sporobolomyces)的种、共头霉属(Syncephalastrum)的种、木霉属(Trichoderma)的种、毛孢子菌属(Trichosporon)的种、细基格孢属(Ulocladium)的种、黑粉菌属(Ustilago)的种、轮枝孢属(Verticillium)的种和瓶霉属(Wangiella)的种。
在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述真菌种的最小抑制浓度可以是至少约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.011、0.012、0.013、0.014、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.02、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.026、0.027、0.028、0.029、0.03、0.031、0.032、0.033、0.034、0.035、0.036、0.037、0.038、0.039、0.04、0.041、0.042、0.043、0.044、0.045、0.046、0.047、0.048、0.049、0.05、0.051、0.052、0.053、0.054、0.055、0.056、0.057、0.058、0.059、0.06、0.061、0.062、0.063、0.064、0.065、0.066、0.067、0.068、0.069、0.07、0.071、0.072、0.073、0.074、0.075、0.076、0.077、0.078、0.079、0.08、0.081、0.082、0.083、0.084、0.085、0.086、0.087、0.088、0.089、0.09、0.091、0.092、0.093、0.094、0.095、0.096、0.097、0.098、0.099、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990或1000μg/mL。
在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述真菌种的最小抑制浓度可以是约0.001μg/mL至约10μg/mL、约0.002μg/mL至约10μg/mL、约0.003μg/mL至约10μg/mL、约0.004μg/mL至约10μg/mL、约0.005μg/mL至约10μg/mL、约0.006μg/mL至约10μg/mL、约0.007μg/mL至约10μg/mL、约0.008μg/mL至约10μg/mL或约0.009μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述真菌种的最小抑制浓度可以是约0.01μg/mL至约1μg/mL、约0.01μg/mL至约2μg/mL、约0.01μg/mL至约3μg/mL、约0.01μg/mL至约4μg/mL、约0.01μg/mL至约5μg/mL、约0.01μg/mL至约6μg/mL、约0.01μg/mL至约7μg/mL、约0.01μg/mL至约8μg/mL、约0.01μg/mL至约9μg/mL或约0.01μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述真菌种的最小抑制浓度可以是约0.1μg/mL至约10μg/mL、约0.1μg/mL至约10μg/mL、约0.1μg/mL至约15μg/mL、约0.1μg/mL至约20μg/mL、约0.1μg/mL至约25μg/mL、约0.1μg/mL至约30μg/mL、约0.1μg/mL至约35μg/mL、约0.1μg/mL至约40μg/mL、约0.1μg/mL至约45μg/mL、约0.1μg/mL至约50μg/mL、约0.1μg/mL至约55μg/mL、约0.1μg/mL至约60μg/mL、约0.1μg/mL至约65μg/mL、约0.1μg/mL至约70μg/mL、约0.1μg/mL至约75μg/mL、约0.1μg/mL至约80μg/mL、约0.1μg/mL至约85μg/mL、约0.1μg/mL至约90μg/mL、约0.1μg/mL至约95μg/mL或约0.1μg/mL至约100μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述真菌种的最小抑制浓度可以是约0.5μg/mL至约10μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约1.5μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约10μg/mL、约2.5μg/mL至约10μg/mL、约3μg/mL至约10μg/mL、约3.5μg/mL至约10μg/mL、约4μg/mL至约10μg/mL、约4.5μg/mL至约10μg/mL、约5μg/mL至约10μg/mL、约5.5μg/mL至约10μg/mL、约6μg/mL至约10μg/mL、约6.5μg/mL至约10μg/mL、约7μg/mL至约10μg/mL、约7.5μg/mL至约10μg/mL、约8μg/mL至约10μg/mL、约8.5μg/mL至约10μg/mL、约9μg/mL至约10μg/mL或约9.5μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐对上述真菌种的最小抑制浓度可以是约1μg/mL至约1000μg/mL、约1μg/mL至约950μg/mL、约1μg/mL至约900μg/mL、约1μg/mL至约850μg/mL、约1μg/mL至约800μg/mL、约1μg/mL至约750μg/mL、约1μg/mL至约700μg/mL、约1μg/mL至约650μg/mL、约1μg/mL至约600μg/mL、约1μg/mL至约550μg/mL、约1μg/mL至约500μg/mL、约1μg/mL至约450μg/mL、约1μg/mL至约400μg/mL、约1μg/mL至约350μg/mL、约1μg/mL至约300μg/mL、约1μg/mL至约250μg/mL、约1μg/mL至约200μg/mL、约1μg/mL至约150μg/mL、约1μg/mL至约100μg/mL、约1μg/mL至约95μg/mL、约1μg/mL至约90μg/mL、约1μg/mL至约85μg/mL、约1μg/mL至约80μg/mL、约1μg/mL至约75μg/mL、约1μg/mL至约70μg/mL、约1μg/mL至约60μg/mL、约1μg/mL至约55μg/mL、约1μg/mL至约50μg/mL、约1μg/mL至约50μg/mL、约1μg/mL至约45μg/mL、约1μg/mL至约40μg/mL、约1μg/mL至约35μg/mL、约1μg/mL至约30μg/mL、约1μg/mL至约25μg/mL、约1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约15μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL或约1μg/mL至约5μg/mL。
真菌、细菌或病毒感染可以是全身性、局部、皮下、皮肤或粘膜感染。指甲和皮肤的局部真菌感染通常由皮肤癣菌引起，尽管某些非皮肤癣菌如酵母也可以引起皮肤感染。皮肤癣菌感染可包括Tinea感染，例如胡须癣(胡须)、头癣(头)、体癣(Corona corporis)(身体)、股癣(腹股沟)、面癣(面部)、手癣(手)、足癣(足)、甲癣(指甲)、花斑癣(蛇皮癣)、隐匿癣或掌黑癣。感染可以来源于表皮癣菌属、小孢子菌属或毛癣菌属真菌(例如红色毛癣菌和指间毛癣菌)。
示例性治疗
在一些情况下，可以将肽、其盐或含有肽或其盐的组合物施用于受试者以治疗皮肤癣菌感染。皮肤癣菌感染可以是皮肤、椎板(lamina)、角质层、指甲(指甲和趾甲)或毛发的感染。特别要提到的是由毛癣菌属、表皮癣菌属或小孢子菌属的皮肤癣菌引起的皮肤癣菌感染。示例性皮肤癣菌可包括絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、奥杜盎小孢子菌(Microsporum audouinii)、石膏样小孢子菌(Microspomm gypseum)、矮小孢子菌(Microsporum nanum)、铁锈色小孢子菌(Microsporumferrugineum)、扭曲小孢子菌(Microsporum distortum)、黄褐色小孢子菌(Microsporumfulvum)、红色毛癣菌、须毛癣菌指间变种(Trichophyton tnentagrophytesvar.interdigitale)、须毛癣菌结节变种、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、苏丹毛癣菌(Trichophyton soudanese)、紫色毛癣菌(Trichophyton violaceum)、麦格毛癣菌(Trichophyton megnini)、许兰毛癣菌(Trichophyton schoenlenii)、鸡发毛癣菌(Trichophyton gallinae)、克氏毛癣菌(Trichophyton krajdenii)、杨德毛癣菌(Trichophyton yaoundei)、马毛癣菌(Trichophyton equinum)、意瑞奈斯毛癣菌(Trichophyton erinacei)和疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)。
在一些情况下，皮肤癣菌感染可以是甲癣。术语“甲癣”可包括但不限于：远侧指甲下、浅表白色、近端白色指甲下、继发性营养不良、原发性营养不良、甲内型、念珠菌性(例如，甲剥离和慢性粘膜皮肤病)型甲癣和甲真菌病。与甲癣有关的非皮肤癣菌真菌可包括曲霉属的种、头孢霉属(Cephalosporum)的种、尖孢镰孢(Fusarium oxysporum)、Scopularisbrevicaulis和柱顶孢霉属(Scytalidium)的种。
本文所述的肽可以是用于多种病原生物的有效的抗微生物肽。但是，本文所述的肽也可用于治疗其它状况，包括但不限于与粘膜感染有关的状况，例如，囊性纤维化、胃肠道、泌尿生殖器、泌尿(例如肾脏感染或膀胱炎)或呼吸道感染。
用作抗癌剂
在一些情况下，本文公开的肽、其盐或含有肽或其盐的组合物可以是抗癌剂。
并非像诸如化学疗法和放射疗法等许多癌症治疗形式那样采取全部杀灭的方法，而是产生特别针对癌症或肿瘤细胞的治疗剂，而这些治疗剂对正常的健康细胞没有毒性，以上需求远未得到满足。
一种治疗策略可以是针对实体瘤的脉管系统。血管的破坏会导致抗肿瘤作用的增强，因为许多肿瘤细胞依赖于一个血管来吸收氧和营养物。示例性血管靶向剂(VTA)描述于美国专利5,855,866、5,965,132、6,261,535、6,051,230和6,451,312，其中描述了将抗细胞剂和毒素靶向递送至肿瘤脉管系统的标志物。
最近，磷脂酰丝氨酸(PS)被鉴定为肿瘤脉管系统的特异性标志物(Ran等人，1998)。这导致了新的抗PS免疫缀合物的开发，该缀合物用于将抗细胞剂、毒素和凝血因子递送至肿瘤血管(美国专利6,312,694、6,783,760和6,818,213)。由于相对于正常细胞，PS可以在质膜的外部小叶上特异性地过度积聚，因此PS可以用作特定癌症的标志物。本文所述的肽可以是以与针对细菌膜所述相同的方式破坏癌细胞中膜的结构完整性的理想候选物。这可以归因于PS部分的整体负电荷，这可以允许本文所述的肽结合至所述PS部分和/或整合到肿瘤细胞的膜中。
可以工程改造本文所述的肽以靶向癌症或肿瘤细胞，从而通过至少部分地阻止癌细胞或肿瘤的生长速率来减轻受试者的癌症。在一些情况下，癌症可以是白血病；黑素瘤；鳞状细胞癌；神经母细胞瘤；结直肠腺癌；淋巴瘤；前列腺癌；肾癌；胶质母细胞瘤；横纹肌肉瘤；乳腺癌；转移性乳腺癌；或星形细胞瘤。在一些情况下，癌症可以是可能对现有治疗剂产生抗性的癌症。
在一些情况下，本文所述的肽或其盐可以对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为至少约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.011、0.012、0.013、0.014、0.015、0.016、0.017、0.018、0.019、0.02、0.021、0.022、0.023、0.024、0.025、0.026、0.027、0.028、0.029、0.03、0.031、0.032、0.033、0.034、0.035、0.036、0.037、0.038、0.039、0.04、0.041、0.042、0.043、0.044、0.045、0.046、0.047、0.048、0.049、0.05、0.051、0.052、0.053、0.054、0.055、0.056、0.057、0.058、0.059、0.06、0.061、0.062、0.063、0.064、0.065、0.066、0.067、0.068、0.069、0.07、0.071、0.072、0.073、0.074、0.075、0.076、0.077、0.078、0.079、0.08、0.081、0.082、0.083、0.084、0.085、0.086、0.087、0.088、0.089、0.09、0.091、0.092、0.093、0.094、0.095、0.096、0.097、0.098、0.099、0.1、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.2、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.3、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.4、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990或1000μg/mL。
在一些情况下，本文所述的肽或其盐可以对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为约0.001μg/mL至约10μg/mL、约0.002μg/mL至约10μg/mL、约0.003μg/mL至约10μg/mL、约0.004μg/mL至约10μg/mL、约0.005μg/mL至约10μg/mL、约0.006μg/mL至约10μg/mL、约0.007μg/mL至约10μg/mL、约0.008μg/mL至约10μg/mL或约0.009μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐可以对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为约0.01μg/mL至约1μg/mL、约0.01μg/mL至约2μg/mL、约0.01μg/mL至约3μg/mL、约0.01μg/mL至约4μg/mL、约0.01μg/mL至约5μg/mL、约0.01μg/mL至约6μg/mL、约0.01μg/mL至约7μg/mL、约0.01μg/mL至约8μg/mL、约0.01μg/mL至约9μg/mL或约0.01μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐可以对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为约0.1μg/mL至约10μg/mL、约0.1μg/mL至约10μg/mL、约0.1μg/mL至约15μg/mL、约0.1μg/mL至约20μg/mL、约0.1μg/mL至约25μg/mL、约0.1μg/mL至约30μg/mL、约0.1μg/mL至约35μg/mL、约0.1μg/mL至约40μg/mL、约0.1μg/mL至约45μg/mL、约0.1μg/mL至约50μg/mL、约0.1μg/mL至约55μg/mL、约0.1μg/mL至约60μg/mL、约0.1μg/mL至约65μg/mL、约0.1μg/mL至约70μg/mL、约0.1μg/mL至约75μg/mL、约0.1μg/mL至约80μg/mL、约0.1μg/mL至约85μg/mL、约0.1μg/mL至约90μg/mL、约0.1μg/mL至约95μg/mL或约0.1μg/mL至约100μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐可以对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为约0.5μg/mL至约10μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约1.5μg/mL至约10μg/mL、约2μg/mL至约10μg/mL、约2.5μg/mL至约10μg/mL、约3μg/mL至约10μg/mL、约3.5μg/mL至约10μg/mL、约4μg/mL至约10μg/mL、约4.5μg/mL至约10μg/mL、约5μg/mL至约10μg/mL、约5.5μg/mL至约10μg/mL、约6μg/mL至约10μg/mL、约6.5μg/mL至约10μg/mL、约7μg/mL至约10μh/mL、约7.5μg/mL至约10μg/mL、约8μg/mL至约10μg/mL、约8.5μg/mL至约10μg/mL、约9μg/mL至约10μg/mL或约9.5μg/mL至约10μg/mL。在一些情况下，本文所述的肽或其盐可以对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为约1μg/mL至约1000μg/mL、约1μg/mL至约950μg/mL、约1μg/mL至约900μg/mL、约1μg/mL至约850μg/mL、约1μg/mL至约800μg/mL、约1μg/mL至约750μg/mL、约1μg/mL至约700μg/mL、约1μg/mL至约650μg/mL、约1μg/mL至约600μg/mL、约1μg/mL至约550μg/mL、约1μg/mL至约500μg/mL、约1μg/mL至约450μg/mL、约1μg/mL至约400μg/mL、约1μg/mL至约350μg/mL、约1μg/mL至约300μg/mL、约1μg/mL至约250μg/mL、约1μg/mL至约200μg/mL、约1μg/mL至约150μg/mL、约1μg/mL至约100μg/mL、约1μg/mL至约95μg/mL、约1μg/mL至约90μg/mL、约1μg/mL至约85μg/mL、约1μg/mL至约80μg/mL、约1μg/mL至约75μg/mL、约1μg/mL至约70μg/mL、约1μg/mL至约60μg/mL、约1μg/mL至约55μg/mL、约1μg/mL至约50μg/mL、约1μg/mL至约50μh/mL、约1μg/mL至约45μg/mL、约1μg/mL至约40μg/mL、约1μg/mL至约35μg/mL、约1μg/mL至约30μg/mL、约1μg/mL至约25μg/mL、约1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约15μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL或约1μg/mL至约5μg/mL。
向受试者施用肽、其盐或包含肽或其盐的组合物可用于至少部分地改善受试者的癌症。本文所述的肽、盐或组合物的施用可以进行连续或不连续的至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、200、300、500、1000、1500、2000、3000、5000或10000天的治疗持续时间。在一些情况下，治疗持续时间可以是约1至约30天、约2至约30天、约3至约30天、约4至约30天、约5至约30天、约6至约30天、约7至约30天、约8至约30天、约9至约30天、约10至约30天、约11至约30天、约12至约30天、约13至约30天、约14至约30天、约15至约30天、约16至约30天、约17至约30天、约18至约30天、约19至约30天、约20至约30天、约21至约30天、约22至约30天、约23至约30天、约24至约30天、约25至约30天、约26至约30天、约27至约30天、约28至约30天、约29至约30天、约40至约50天、约50至约100天、约100至约150天或约150至约300天。
肽、盐或其组合物的施用可以每天进行至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24次。在一些情况下，肽、盐或组合物的施用可以每周进行至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21次。在一些情况下，肽、盐或组合物的施用可以每月进行至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90次。
在一些情况下，肽、盐或组合物可以与用于癌症治疗的其它干预措施联合使用。在一些情况下，本文公开的肽、盐或其组合物可以与手术、化学疗法、放射疗法、靶向疗法、免疫疗法、干细胞移植、热疗、光动力疗法、献血和输血疗法、激光疗法或其组合联合施用。在一些实施方案中，干预措施可包括抗肿瘤剂、新辅助剂等。在一些示例性实施方案中，抗癌剂/化合物可以选自环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丙卡巴嗪、泼尼松龙、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、顺铂、表柔比星，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。
临床试验
在一些情况下，受试者可以是临床试验中的受试者。临床试验可以包括临床前分析，其中可以对受试者进行筛查以纳入临床试验。
图5描绘了来自临床试验的治疗剂对患者的功效的示例性分析。在向患者施用治疗剂之后，可以从受试者2101收集诸如血液的患者样品2102。可以采用仪器2106来分析患者样品以确定治疗剂的功效。可以采用体外测定2103来检测指示疾病或状况的标志物的存在或不存在。例如，可以利用前列腺特异性抗原(PSA)的水平来监测前列腺癌的进展。临床试验的结果可以本地存储在存储装置2104上，或无线存储装置2107如外部硬盘驱动器或基于云的存储网络上。结果可以在输出装置2105上显示并分析，其可以例如由医疗保健专业人员或实验室技术人员使用，以确定治疗剂在临床试验中的功效。
在一些情况下，受试者可以处于诸如医院、医生办公室、紧急救护或门诊诊所或临终关怀医院等治疗设施中。在一些实施方案中，治疗设施中的保健专业人员可以向受试者施用本文公开的肽、其盐或包含肽或其盐的组合物。在一些情况下，医疗保健专业人员可以在施用前对受试者进行诊断。在一些情况下，医疗保健专业人员可以向受试者施用肽、其盐或包含肽或其盐的组合物作为预防剂。可以将预防剂施用于处于发生疾病或状况的风险中的受试者，该疾病或状况可以用本文公开的肽、其盐或包含肽或其盐的组合物至少部分地治疗。处于风险中的受试者可以包括通过体外试验如遗传学检测确定易患疾病或状况的受试者。处于风险中的受试者还可以包括由于职业而可能暴露于可以用肽、其盐或含有肽或其盐的组合物治疗的病原体的受试者。这可以包括实验室技术人员、医疗保健专业人员、军事人员或执法专业人员。
在一些情况下，受试者可以处于替代照护设施中。替代照护设施的实例可以包括整体医护设施、疗养院或养老院。在一些情况下，受试者可以处于家庭护理下。在这样的实例中，肽、其盐或含有肽或其盐的组合物可以由非许可的医疗保健专业人员施用，包括受试者本身。
其它应用
本文还公开了产生包含本文公开的肽、其盐或含有肽或其盐的组合物的涂层的方法。涂层可以是抗微生物涂层，其可以被施加到表面上以从表面上去除污染物，或者在起初用来防止污染。涂层可以包含本文公开的抗微生物肽。通常可以通过使涂层材料与本文公开的肽、其盐或含有肽或其盐的组合物接触来制备涂层。
在一些情况下，涂层可以是用来涂覆生物或非生物表面的膜、片、液体或气溶胶的形式。可以通过用本文公开的肽、其盐或含有肽或其盐的组合物涂覆能够产生膜的材料来制备膜。能够产生膜的涂层材料可以是用来将化合物粘合到生物表面的粘合化合物，如粘膜粘着剂。示例性的粘膜粘着剂可以是高度带负电荷的聚合物，如聚卡波非。可以将能够产生膜的涂层材料粘附到生物表面上以处理或防止生物表面上的感染。例如，本文所述的肽可以被配制成用于粘附到开放伤口上的涂层，从而通过将抗微生物化合物直接粘附至作用部位而消除了对绷带的需要。进一步的应用可以包括将涂层粘附到移植的器官上，以防止在移植过程中被病原体感染。
在一些情况下，涂层可包含本文公开的肽、其盐或含有肽或其盐的组合物，其可用来对表面进行灭菌。例如，可以在手术之前将涂层施加至外科手术设备以及与外科手术设备接触的任何表面。这种做法可以减轻运送过程中外科手术设备的危险污染。科学设备也可以涂有这样的涂层，以防止可能会干扰将要用该设备进行的测量的某些微生物的交叉污染。
使用含有本文所述肽的涂层的其它实例可包括对诸如医疗装置等产品进行涂覆。在一些情况下，该医疗装置可以是可植入式医疗装置。例如，可以用如上所述的涂层涂覆诸如导管或假肢等医疗装置，以防止在包装、储存或移植手术期间的污染。在一些情况下，肽可以是涂层中唯一的抗微生物化合物。在其它情况下，涂层可包含其它抗微生物化合物，如本文所述的那些。金属抗微生物化合物如硝酸银也可以与本文所述的肽组合使用。
与含有肽、其盐或药物组合物的涂层接触的植入用产品可以被组装成含有产品和涂层的组合物。
VI.药盒
本文公开了药盒。药盒可包含本文所述的肽、其盐、制剂或组合物。在一些方面，可以将肽、制剂或组合物包装在容器中。在一些方面，药盒可进一步包含指导将单位剂量的肽或制剂施用于受试者的说明书。在一些方面，药盒可包含本文公开的肽及其使用说明书。
制作药盒的方法可包括将本文所述的肽、其盐、制剂或组合物置于包装容器中。一种方法可以进一步包括加入使用说明书。在一些情况下，使用说明书可以指导单位剂量的肽或制剂向受试者的施用。
VII.实施例
实施例1：示例性化合物的体外功效
示例性性肽
通过标准肽合成法来合成肽。筛选的示例性肽包括RRWVRRVRRVWRRVVRVVRRWVRR(SEQ ID NO：1)；IRRRRRRIRRRRRR(SEQ ID NO：2)；IRRRIRRIRRRIRRIRRRIRR(SEQ ID NO：3)；IRRIIRRIRRIIRRIRRIIRR(SEQ ID NO：4)；VWRWVRRVWRWVRRVWRWVRR(SEQ ID NO：5)；VWRWVRRVWRWVRR(SEQ ID NO：6)；VVRVVRRVVRVVRR(SEQ ID NO：7)；和VVRVVRVVVRVVRVVVRVVRV(SEQ ID NO：8)。
在测试之前，在PBS缓冲液中配制每种肽。SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：8的肽在含有0.002％聚山梨醇酯-80的100％DMSO中以1.28mg/mL提供(最高最终测试浓度32mcg/mL的40X)。在这两种化合物的第一个稀释度时，试验中DMSO的最终测试浓度为2.5％。
测试介质
Mueller Hinton II肉汤(MHB II；BD；批号6258541和7143896)用于好氧生物体的MIC测试。将0.002％的聚山梨醇酯80(P80)添加到测试介质中。
肉汤微量稀释MIC方法
使用CLSI(1，3)描述的肉汤微量稀释程序来确定MIC值。使用自动化液体处理机(Multidrop 384，Labsystems，Helsinki，Finland；Biomek 2000和Biomek FX，BeckmanCoulter，Fullerton CA)进行连续稀释和液体转移。
为了准备将为重复的子板提供连续肽稀释液的药物母板，向标准96孔微量稀释板(Costar 3795)的第2至12列的孔中填充针对每行肽的150μl指定稀释剂。将测试物和比较化合物(300μl，最高待测浓度的40X)分配到第1列的适当孔中。然后使用Biomek 2000在母板中从第1列到第11列进行2倍连续稀释。第12列的孔不包含药物，并且用作该试验的生物体生长对照孔。
使用Multidrop 384向子板加载每孔185μL MHB II。子板在Biomek FX仪器上完成，该仪器只需一步即可将5uL肽溶液从母板的每个孔转移到每个子板的相应孔。按照CLSI方法准备每种测试生物体的标准化接种物。将每种生物体的接种物分配到按长度划分的无菌储器(Beckman Coulter)中，并使用Biomek 2000对板进行接种。将子板以相反方向放置在Biomek 2000工作面上，以便从低药物浓度到高药物浓度进行接种。然后向板中接种10μL接种物，导致每孔的最终细胞密度约为5 x 105CFU/mL。
将板堆叠为3-4块高，在最上面的板上盖上盖子，放置在塑料袋中，并在35℃下孵育16至20小时。孵育后，将微孔板从培养箱中取出，并使用平板观察器从底部进行观察。对于每个测定日期，观察未接种的溶解度对照板的无菌性和药物沉淀的迹象。读取MIC，并将其记录为抑制生物体可见生长的最低肽浓度。
表2列出了细菌抑制研究的结果。
表2
与传统抗生素粘菌素、左氧氟沙星和美罗培南相比，如根据针对所测试的细菌种的MIC所确定的，本文所述的肽显示出优异的抗微生物活性。
实施例2：SEQ ID NO：1的示例性体外数据
测试化合物和比较物
SEQ ID NO：1的示例性肽用于该研究。在测试之前，将SEQ ID NO：1储存于-20℃。以最终测试浓度的40倍制备SEQ ID NO：1的储备溶液，等分，并在测试前储存于-20℃。比较抗生素由Micromyx提供，并在测试的第一天使用CLSI(1)推荐的溶剂制备储备溶液。所有化合物的储备溶液均以最终测试浓度的40倍制备，并在测试前储存于-80℃。以下表3中详细列出了关于比较物和测试剂的化合物来源、目录号和批号、测试浓度和药物稀释剂的信息。
测试生物体
在本研究中评价的测试生物体包括来自Micromyx Repository的临床分离株和来自美国典型培养物保藏中心(ATCC；Manassas，VA)的参考分离株。临床分离株从美国医院获得。从Micromyx初次收到后，将生物体传代培养到适当的琼脂培养基上。孵育后，从这些平板中收获菌落，制备细胞悬浮液，并用冷冻保护剂在-80℃下冷冻。在测试前，将分离株从冷冻小瓶中划线到含有5％绵羊血的胰蛋白酶解酪蛋白大豆琼脂(Trypticase Soy Agar)(Becton Dickenson[BD]；Sparks，MD；批号7173618、7166759、7208688、72144895、7228505和Remel Lenexa，KS批号212574)上。将板在35℃下孵育过夜。
测试介质
Mueller Hinton II肉汤(MHB II；BD；批号6258541和7143896)用于好氧生物体的MIC测试。对于SEQ ID NO：1，将0.002％聚山梨醇酯80(P80)添加到测试介质中。
肉汤微量稀释MIC方法
使用CLSI(1，3)描述的肉汤微量稀释程序来确定MIC值。使用自动化液体处理机(Multidrop 384，Labsystems，Helsinki，Finland；Biomek 2000和Biomek FX，BeckmanCoulter，Fullerton CA)进行连续稀释和液体转移。
为了准备将为重复的子板提供连续肽稀释液的药物母板，向标准96孔微量稀释板(Costar 3795)的第2至12列的孔中填充针对每行药物的150μl指定稀释剂。将测试物和比较化合物(300μl，最高待测浓度的40X)分配到第1列的适当孔中。然后使用Biomek 2000在母板中从第1列到第11列进行2倍连续稀释。第12列的孔不包含药物，并且用作该试验的生物体生长对照孔。
使用Multidrop 384向子板加载每孔185μL MHB II。子板在Biomek FX仪器上完成，该仪器只需一步即可将5uL药物溶液从母板的每个孔转移到每个子板的相应孔。按照CLSI方法(1)准备每种测试生物体的标准化接种物。将每种生物体的接种物分配到按长度划分的无菌储器(Beckman Coulter)中，并使用Biomek 2000对板进行接种。将子板以相反方向放置在Biomek 2000工作面上，以便从低药物浓度到高药物浓度进行接种。然后向板中接种10μL接种物，导致每孔的最终细胞密度约为5 x 105CFU/mL。
将板堆叠为3-4块高，在最上面的板上盖上盖子，放置在塑料袋中，并在35℃下孵育16至20小时。孵育后，将微孔板从培养箱中取出，并使用平板观察器从底部进行观察。对于每个测定日期，观察未接种的溶解度对照板的无菌性和药物沉淀的迹象。读取MIC，并将其记录为抑制生物体可见生长的最低药物浓度。
结果与讨论
用于针对ESKAPE病原体和大肠杆菌评价SEQ ID NO：1的数据总结在表4-10和图6-12中示出。这些表格包含MIC范围、众数(mode)、MIC50和MIC90值，而这些附图显示了SEQ IDNO：1和每种比较物针对屎肠球菌(表4和图6)、金黄色葡萄球菌(表5和图7)、肺炎克雷伯氏菌(表6和图8)、不动杆菌(表7和图9)、铜绿假单胞菌(表8和图10)、肠杆菌(表9和图11)和大肠杆菌(表10和图12)的MIC分布。对照药物针对QC生物体的MIC值均在确立的CLSI QC范围内，但测试两天的粘菌素除外。用来确定给定生物体组内的抗性百分比的临床断点从CLSI(3)获得，但针对肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌和大肠杆菌的粘菌素除外，其只能从EUCAST获得。
在SEQ ID NO：1的肉汤稀释测试中，在128、64和32μg/mL的浓度下观察到明显沉淀，在16和8μg/mL的浓度下观察到轻微沉淀。根据生物体和测试日期的不同，有时会同时读取这两种浓度中每一种的MIC。
如表4所示，对于屎肠球菌(n＝104)，SEQ ID NO：1的MIC50/90值为1/2μg/mL，范围为＜0.12至4μg/mL。这些分离株中近一半是万古霉素抗性的，有四株是利奈唑胺抗性的。另外，有25％对多西环素具有抗性，有78.8％是左氧氟沙星抗性的。SEQ ID NO：1是最有效的药剂，其次是利奈唑胺，其MIC50/90值为2/4μg/mL，MIC范围为1至32μg/mL；万古霉素活性最低，其MIC50/90值为1/＞32，MIC范围为0.25至＞32μg/mL。图6显示了SEQ ID NO：1和比较药物针对屎肠球菌分离株的MIC分布，其中SEQ ID NO：1对大多数分离株展现出相当窄的分布。
表4
针对金黄色葡萄球菌分离株的集合(表5；n＝104)，SEQ ID NO：1的MIC范围为1-16μg/mL，MIC50为4μg/mL，MIC90为8μg/mL。所有这些分离株均是甲氧西林抗性的；有两个也是利奈唑胺抗性的。超过80％对左氧氟沙星具有抗性，而这些金黄色葡萄球菌分离株中的37.5％对克林霉素具有抗性。复方新诺明是针对这组生物体的最具活性的药剂，MIC50/90值为0.06/0.12μg/mL，MIC范围为0.03至＞8μg/mL。左氧氟沙星和克林霉素是针对这组金黄色葡萄球菌活性最低的药剂(分别为MIC50/90＝8/＞8和0.12/＞16μg/mL)。针对金黄色葡萄球菌分离株的MIC分布在图7中示出，SEQ ID NO：1显示出窄分布，主要在2至8μg/mL之间。
表5
表6显示，相对于这组肺炎克雷伯氏菌(n＝101)，SEQ ID NO：1的MIC为2至＞16μg/mL，MIC50/90为8/＞16μg/mL。如图8的MIC分布所示，针对大多数分离株，SEQ ID NO：1的MIC为8μg/mL。这些分离株中有超过80％对头孢他啶具有抗性，超过60％对哌拉西林-他唑巴坦、头孢洛扎(ceftolozane)-他唑巴坦、妥布霉素或左氧氟沙星具有抗性。有50％是美罗培南抗性的，而有27.7％是粘菌素抗性的。美罗培南和粘菌素对这组肺炎克雷伯氏菌具有最佳活性，尽管图8显示这两种药物由于在该组中存在抗性生物体而具有双峰分布，这些抗性生物体包括产生拓广谱β-内酰胺酶(ESBL)或对粘菌素具有抗性的那些生物体。根据MIC50/90，活性最弱的比较物是哌拉西林-他唑巴坦(＞128/＞128μg/mL)。
表6
该研究中的104个不动杆菌分离株主要是鲍氏不动杆菌(A.baumannii)(80％)，但也包括皮氏不动杆菌(A.pittii)、抗辐射性不动杆菌(A.radioresistens)、鲁氏不动杆菌(A.lwoffii)和琼氏不动杆菌(A.junii)。该组中分别有66.3％和61.5％对左氧氟沙星和头孢他啶具有抗性，而有65.4％是美罗培南抗性的。粘菌素抗性(20.2％)也相当普遍，尽管这种药物表现出良好的活性(MIC50/90为0.25/＞32μg/mL)。针对这组不动杆菌(表7)，SEQ IDNO：1的MIC50为4μg/mL，MIC90为16μg/mL，MIC范围为0.5至＞16μg/mL。根据MIC50/90，哌拉西林-他唑巴坦是活性最弱的比较物(MIC50/90＝＞128/＞128μg/mL)；实际上，该组中有72.1％的分离株对这种药物组合具有抗性。SEQ ID NO：1和比较药物针对不动杆菌分离株的MIC分布在图9中示出。
表7
针对本研究中评价的109个铜绿假单胞菌分离株，SEQ ID NO：1的MIC范围为4-＞16μg/mL(MIC50/90为8/16μg/mL)(表8)。这些分离株中有21％对左氧氟沙星具有抗性，而20％是美罗培南抗性的。在该组中7.3％的分离株中观察到对粘菌素的抗性。根据MIC50/90(16/＞128μg/mL)，哌拉西林-他唑巴坦的活性最弱，尽管只有13.8％的分离株对该组合具有抗性；粘菌素显示出对这些铜绿假单胞菌分离株的最佳活性，其MIC50/90值为0.5/1μg/mL。如图10中的MIC分布所示，SEQ ID NO：1对大多数铜绿假单胞菌分离株的MIC值为8μg/mL，MIC范围很窄。
表8
表9显示了针对产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)和阴沟肠杆菌(E.cloacae)分离株(n＝102)评价SEQ ID NO：1和比较物的结果。在该组菌株中，分别有36.3％、21.5％和19.6％对头孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦或头孢洛扎-他唑巴坦具有抗性。SEQ ID NO：1的MIC范围为2至＞16μg/mL，MIC50/90值分别为16和＞16μg/mL。美罗培南对该组具有最佳活性，其MIC50/90值为0.03/0.12μg/mL(MIC范围为0.015-＞8μg/mL)。如图11所示，根据针对该组的MIC50/90，哌拉西林-他唑巴坦似乎是活性最低的比较剂，具有双峰MIC分布。
表9
当针对一组大肠杆菌分离株(n＝101；表10)进行评价时，SEQ ID NO：1的MIC范围为1至8μg/mL，MIC50/90值为2/4μg/mL。该组分离株中的大约一半是产生ESBL的。接近50％对左氧氟沙星具有抗性，33.6％是头孢他啶抗性的，21.7％是妥布霉素抗性的。美罗培南对这些分离株具有最佳总体活性，MIC50/90值为0.015/0.03μg/mL(MIC范围为≤0.008-4μg/mL)，而基于MIC50/90(2/64μg/mL)，哌拉西林-他唑巴坦对该组的活性最弱，尽管只有8.9％的分离株对该组合具有抗性。SEQ ID NO：1和比较物的MIC分布在图12中示出。对于SEQ IDNO：1，与比较物的结果相比，大多数结果都落在很窄的范围内。
表10
表11总结了该研究中SEQ ID NO：1针对各种抗性表型的活性。屎肠球菌分离株中有五十个是万古霉素抗性的；针对它们，SEQ ID NO：1显示MIC50/90值为0.5/1μg/mL，范围为0.25-2μg/mL。本研究中的所有金黄色葡萄球菌分离株均为MRSA，并且如上所述，SEQ IDNO：1的MIC范围为1-16μg/mL；MIC50/90为4/8μg/mL。当将本研究中的肺炎克雷伯氏菌分离株分为粘菌素抗性(n＝28)、ESBL(n＝41)和KPC(n＝43)分离株时，SEQ ID NO：1的MIC范围分别为4-16、2-16和2-16μg/mL。SEQ ID NO：1对粘菌素抗性、ESBL和KPC肺炎克雷伯氏菌分离株的MIC50/90分别为8/16、8/16和8/＞8μg/mL。在104个不动杆菌分离株中，有68个是美罗培南抗性的，有21个是粘菌素抗性的；SEQ ID NO：1对它们的MIC50/90值分别为4/16和8/16μg/mL，范围为2-16和4-16μg/mL。铜绿假单胞菌分离株中有22个是美罗培南抗性的，有8个是粘菌素抗性的。SEQ ID NO：1对这两组抗性分离株的MIC50/90值为8/16μg/mL，MIC范围为4-16μg/mL。肠杆菌分离株中有37个是头孢他啶抗性的分离株；SEQ ID NO：1对它们显示MIC50/90为8/16μg/mL，范围为2-＞32μg/ml。这组大肠杆菌分离株包含48个ESBL菌株；SEQID NO：1对这些抗性生物体的MIC范围为1-8μg/mL，MIC50为2μg/mL，MIC90为4μg/mL。
表11
总之，针对各自具有至少100个ESKAPE病原体的组，包括具有多种已知抗性表型的那些病原体，评价了SEQ ID NO：1。总体而言，SEQ ID NO：1对每组病原体具有相当窄的MIC范围，与其中包含的抗性谱无关。观察到的SEQ ID NO：1的最佳活性是针对屎肠球菌(MIC50/90为1/2μg/mL)、不动杆菌(MIC50/90为2/4μg/mL)和大肠杆菌(MIC50/90为2/4μg/mL)。
实施例3：生物膜的破坏
铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌细胞在乙烯基微量滴定板中的Mueller-Hinton肉汤中于37℃生长24h，以形成成熟的生物膜。约24小时后，将在MHB中稀释2倍的SEQ IDNO：1的示例性肽添加至含有生物膜的孔中，并孵育1小时。良好关联的生物质用结晶紫染色，并通过在溶解于30％乙酸后测量550nm处的吸光度进行定量。
图13显示了通过使生物膜与SEQ ID NO：1的示例性肽接触而对铜绿假单胞菌产生的生物膜的影响，如根据550nm处的吸光度所确定的。作为肽浓度的函数，该示例性肽对生物膜具有深刻的影响。
图14显示了通过使生物膜与SEQ ID NO：1的示例性肽接触而对金黄色葡萄球菌产生的生物膜的影响，如根据550nm处的吸光度所确定的。作为肽浓度的函数，该示例性肽对生物膜具有深刻的影响，并且能够以比铜绿假单胞菌更低的浓度破坏生物膜。
实施例4：Arg-Ser-Arg-Val-Val-Arg-Ser-Trp-Ser-Arg-Val(SEQ ID NO：9)的化学肽合成
向1L肽反应室中装入20.0g 9-芴基甲氧羰基-(Fmoc)-Val-2-氯三苯甲基树脂。在氮气搅拌下，将树脂在200mL(约10vol)的DCM中处理约15分钟以使珠粒溶胀，然后将其排干。
使用2×200mL的20％哌啶溶液从末端胺中除去Fmoc。然后将树脂用200mL N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)洗涤，以去除Fmoc副产物和残留的哌啶，如四氯对苯醌试验呈阴性所确定的。
同时，激活Fmoc-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基-(MTR)-Arg，以供在羧基末端反应。将Fmoc保护的氨基酸(1.5当量)、HOBT(1.5当量)和二异丙基乙胺(DIEA)(1.5当量)在室温下溶解在150mL(约7.5vol)的NMP中。将溶液冷却至0-5℃，然后加入HBTU(1.5当量)并搅拌5-15分钟以溶解。向排干的树脂中加入活化酸的溶液，并用50mL二氯甲烷(DCM)(约2.5vol)洗涤。通过氮气鼓泡搅拌反应1小时。通过定性茚三酮试验监测偶联的完成。认为偶联反应完成后，将树脂排干并用3×200mL(1vol)NMP洗涤。
使用Fmoc保护的氨基酸Ser(tBu)、Trp(Boc)、Ser(tBu)、Arg(MTR)、Val、Val、Arg(MTR)、Ser(tBu)和Arg(MTR)各1.5当量，对肽片段的后续氨基酸残基重复该循环。在最终偶联反应之后，将树脂用4×200mL(10vol)NMP洗涤，然后用4×200mL(10vol)DCM洗涤。通过氮气吹扫使树脂干燥，得到42g与树脂结合的肽。
使用300mL在DCM中的1％TFA约2分钟，然后使用200mL在DCM中的0.5％TFA，从21g量的树脂中裂解出肽。将裂解级分收集到吡啶上(与TFA的体积比为1∶1)。将裂解洗涤液合并，并在真空下浓缩至约50mL的体积，然后用110mL乙醇重建，同时继续浓缩以除去残留的DCM至约250mL的终体积。加入200mL水使产物沉淀。将浆液在室温下搅拌30分钟。通过真空过滤收集固体，并用约100mL水洗涤。将产物风干，并通过HPLC评估纯度。
可以使用氨基酸的各种组合来重复该过程，从而化学合成本文所公开的肽。
实施例5：在大肠杆菌中的合成
将编码式D的示例性肽的质粒转化至K12大肠杆菌BL21(DE3)株中：
Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Phe-Val-Arg-Arg-Val-Arg(SEQ ID NO：10)，带有N末端His6标签，在T7启动子的控制下。选择带有质粒的菌落，并用其产生对数中期培养物以供表达。通过添加0.1mM异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖糖苷(IPTG)诱导蛋白质表达。
收获并使用鸡蛋清溶菌酶裂解细胞。收集可溶性级分，并对其进行Ni-NTA层析以纯化肽。然后使用凝胶过滤和离子交换色谱法进一步纯化该肽，以产生基本上纯的肽。
实施例6：组合物的配制
将通过实施例2或3中所述的方法产生的肽配制成供施用于动物模型的组合物。简而言之，将肽在含有0.01μM EDTA的生理盐水中稀释至适当浓度。使用0.2微米过滤器将制剂在4℃下过滤除菌。将该制剂装入注射器中并储存在4℃以备后用。
实施例7：针对细菌的体外功效
以下实施例说明了对式C的示例性肽的体外功效的测定：Arg-Arg-Thr-Tyr-Ser-Arg-Ser-Arg-Arg-Thr-Tyr-Ser-Arg-Ser-Arg-Arg-Thr-Tyr-Ser-Arg(SEQ ID NO：11)。
以与先前所述(Lehrer，R.I.，M.E.Selsted，D.Szklarek和F.J.1983.Infect.Immun.42：10-4，1983；Miller，M.A.，R.F.Garry，J.M.Jaynes和R.C.Montelaro，AIDS Res Hum Retroviruses 7：511-519，1991)类似的方式进行细菌裂解试验。使细菌悬浮液生长以产生对数中期培养物，并通过两个离心循环进行洗涤。将细菌细胞重悬浮于10mM磷酸盐缓冲液中，并标准化至5 x 105cfu/mL的浓度。使用10mM磷酸盐缓冲液(pH 7.2)作为稀释剂，将细菌与肽的两倍稀释液在96孔板上孵育1小时。产生细菌的十倍稀释液；将100μL等份接种在胰蛋白酶大豆琼脂平板的表面上，并孵育过夜。对存活细菌的菌落进行定量，并将其与未处理的对照进行比较，以确定肽诱导的裂解量。计算最小杀菌浓度MBC，其被定义为达到99.9％(三倍对数)裂解时的肽浓度。
实施例8：针对病毒的体外功效
以下实施例说明了对式K的示例性肽的体外功效的测定：Lys-Val-Val-Ser-Ser-Ile-Ile-Glu-Ile-Ile-Ser-Ser-Val-Val-Lys-Val-Val-Ser-Ser-Ile-Ile-Glu-Ile-Ile-Ser-Ser-Val-Val(SEQ ID NO：12)。
人外周血单核细胞(PBMC)从健康志愿者获得，并以每mL培养基1 x 105个活细胞的浓度维持在培养中。通过添加植物凝集素(PHA)来刺激这些细胞。为此，将标准化滴度的纯化HIV-1(IIIb株)病毒体添加到PBMC中，以在暴露于病毒五天后产生约14,000pg/mL的p24抗原信号。
为了测试该肽是否能够抑制HIV-1活性，将浓度为0.1至1001.1M的肽与标准病毒滴度孵育30min。通过以100,000x g超迷离心60min来分离在肽暴露下存活下来的病毒体。用病毒沉淀物感染PHA刺激的PBMC。感染后五天，测定p24抗原的水平，并将其与未经肽处理的对照进行比较。数据被表示为在经肽处理的HIV-1感染的细胞与未经肽处理的HIV-1感染的细胞之间，相关p24抗原的比率，以获得被称为抑制百分比的值。
PK研究
下列实施例说明了SEQ ID NO：1的示例性肽向各种动物模型中的施用。
实施例9：在猕猴中的PK
研究设计
制剂详细信息
样品采集
研究详细信息
从中国起源的成年雄性食蟹猴(Macaca fascicularis)的测试设施栖息地获得动物。在给药前对动物进行称重。
在需要进行氯胺酮麻醉的程序之前，将动物禁食至少2小时。还通过喂食诸如葡萄干或新鲜水果等食物，向饮食中补充其它营养素，这些食物是作为环境强化计划的一部分提供给动物的。避免提供已知会引起腹泻的食物。
静脉内给药通过经由放置在隐静脉中的临时经皮导管的30分钟输注来进行。在剂量给药之前和之后，将导管用0.5mL盐水冲洗，之后去除。所有给药注射器均在给药之前和之后称重。
在给药和每次预定采集时观察所有动物。记录所有异常。
经由股静脉(必要时，头静脉或隐静脉)采集系列血液样品。将大约1mL血液样品采集到K2EDTA管中。
将血液样品采集到K2EDTA管中，并储存在湿冰上。在采集后30分钟内，将全血通过离心(在5℃下2400-2700rpm)处理为血浆。将血浆样品分成两等份，并在-80℃下储存直至分析。
所施用的剂量通过重量分析来确定。
分析
使用基于阳离子交换的固相萃取方法从每只猕猴的血浆样品中纯化SEQ ID NO：1。在萃取之前，添加已知浓度的质量调节的内标(IS)以评估回收率并允许进行定量。在MS/MS分析之前，使用C18300或130angstrom柱对纯化的样品进一步进行高效液相色谱法(HPLC)。通过MS观察到多个电荷状态，因此使用MS/MS进行多重反应监测(MRM)分析，以确定具有最高信噪比增益的最多MRM转变。通过与共纯化的IS峰强度和经验证的校准标准曲线进行比较和补偿来确定化合物血浆浓度。
结果
图2描绘了SEQ ID NO：1肽向猕猴组群施用后的平均血清浓度的图示。使用IV输注模型，使用ver.6.3综合TK/PK分析软件程序(PharsightCorporation；Mountain View，CA)中采用的非房室方法计算毒代动力学参数。毒代动力学分析使用30分钟的静脉内输注时间来进行。因此，向每个给药后采样时间点增加30分钟，以获得用于TK分析的标称时间。标称时间和剂量水平用于所有计算。对于毒代动力学计算，低于定量下限(BLQ)的值被指定为零。使用 2013接收生物分析数据，进行微小的格式化，包括将BLQ值设置为“0”，传输到中进行TK分析，以及在排除近似值时计算平均值。来自所有动物的所有血浆浓度数据都包括在分析中。使用forMacintosh ver.7.0a(GraphPad，Inc.；La Jolla，CA)进行图形呈现。
下面列举了将SEQ ID NO：1制剂IV输注到猕猴中的PK曲线参数：
实施例10：在小鼠中的PK
研究设计
*经超过约30秒施用的剂量。
制剂详细信息
样品采集
研究详细信息
雄性CD-1小鼠从经过批准的供应商处获得，并使其适应至少两天。无需禁食。
所有给药注射器均在给药之前和之后称重。IV剂量通过尾静脉直接静脉穿刺作为缓慢浓注来施用(经过约30秒)。在给药和每次预定采集时观察所有动物。记录所有异常。
终末血液样品通过在吸入麻醉后进行心脏穿刺来采集。
样品处理和储存：将血液样品采集到K2EDTA管中，并储存在湿冰上。在采集后30分钟内，将全血通过离心(在5℃下3500rpm)处理为血浆。将血浆样品分成两等份，将每个等份转移到96孔板(基质管)中，并在-80℃下储存直至分析。所施用的剂量通过重量分析来确定。
使用基于阳离子交换的固相萃取方法从每只小鼠的血浆样品中纯化SEQ ID NO：1。在萃取之前，添加已知浓度的质量调节的内标(IS)以评估回收率并允许进行定量。在MS/MS分析之前，使用C18300或130angstrom柱对纯化的样品进一步进行高效液相色谱法(HPLC)。通过MS观察到多个电荷状态，因此使用MS/MS进行多重反应监测(MRM)分析，以确定具有最高信噪比增益的最多MRM转变。通过与共纯化的IS峰强度和经验证的校准标准曲线进行比较和补偿来确定化合物血浆浓度。
结果
图3描绘了SEQ ID NO：1向小鼠组群施用后的平均血清浓度的图示。使用IV输注模型，使用ver.6.3综合TK/PK分析软件程序(PharsightCorporation；Mountain View，CA)中采用的非房室方法计算药代动力学参数。药代动力学分析使用30分钟的静脉内输注时间来进行。因此，向每个给药后采样时间点增加30分钟，以获得用于TK分析的标称时间。标称时间和剂量水平用于所有计算。对于药代动力学计算，低于定量下限(BLQ)的值被指定为零。使用 2013接收生物分析数据，进行微小的格式化，包括将BLQ值设置为“0”，传输到中进行PK分析，以及在排除近似值时计算平均值。来自所有动物的所有血浆浓度数据都包括在分析中。使用2013进行图形呈现。
下面列举了将SEQ ID NO：1制剂IV输注到小鼠中的示例性PK曲线参数：
实施例11：在大鼠中的PK
研究设计
*如果不耐受，可将剂量水平降低至10mg/kg(2mg/ml)，在另外5只大鼠中进行30分钟的输注。如果耐受，则可以按此水平向另外3只大鼠给药。
制剂详细信息
样品采集
研究详细信息
从经过批准的供应商处获得带有单个颈静脉插管(JVC)的雄性Sprague-Dawley大鼠，并在开始研究前使其适应测试设施至少2天。在给药前将动物称重。无需禁食。
静脉内给药通过向JVC中的30分钟输注来进行。给药后，导管用约0.5mL盐水冲洗并打结以防止再次进入。
在给药和每次预定采集时观察所有动物。记录所有异常。
通过颈静脉插管(JVC)，或者如果不通畅，则通过其它经批准的方法采集系列血液样品。最终的血液样品通过在吸入麻醉后直接心脏穿刺来获得。
将血液样品采集到K2EDTA管中，并储存在湿冰上。在采集后30分钟内，将全血通过离心(在5℃下3500rpm)处理为血浆。将血浆样品转移到96孔板(基质管)中，并在-80℃下储存直至分析。所施用的剂量通过重量分析来确定。
分析
使用基于阳离子交换的固相萃取方法从每只大鼠的血浆样品中纯化SEQ ID NO：1。在萃取之前，添加已知浓度的质量调节的内标(IS)以评估回收率并允许进行定量。在MS/MS分析之前，使用C18300或130angstrom柱对纯化的样品进一步进行高效液相色谱法(HPLC)。通过MS观察到多个电荷状态，因此使用MS/MS进行多重反应监测(MRM)分析，以确定具有最高信噪比增益的最多MRM转变。通过与共纯化的IS峰强度和经验证的校准标准曲线进行比较和补偿来确定化合物血浆浓度。
结果
图4描绘了SEQ ID NO：1向大鼠组群施用后的平均血清浓度的图示。使用IV输注模型，使用ver.6.3综合TK/PK分析软件程序(PharsightCorporation；Mountain View，CA)中采用的非房室方法计算药代动力学参数。药代动力学分析使用30分钟的静脉内输注时间来进行。因此，向每个给药后采样时间点增加30分钟，以获得用于TK分析的标称时间。标称时间和剂量水平用于所有计算。对于药代动力学计算，低于定量下限(BLQ)的值被指定为零。使用 2013接收生物分析数据，进行微小的格式化，包括将BLQ值设置为“0”，传输到中进行PK分析，以及在排除近似值时计算平均值。来自所有动物的所有血浆浓度数据都包括在分析中。使用2013进行图形呈现。
下面列举了将SEQ ID NO：1制剂IV输注到大鼠中的示例性PK曲线参数：
实施例12：在狗中的PK
研究设计
制剂详细信息
样品采集
研究详细信息
从测试设施的未接触蛋白质的动物的栖息地获得动物。在给药前对动物进行称重。
静脉内给药通过经由放置在隐静脉中的临时经皮导管的30分钟输注来进行。在剂量给药之后，将导管用3mL盐水冲洗，之后去除。所有给药注射器均在给药之前和之后称重。
在给药和每次预定采集时观察所有动物。记录所有异常。
经由头静脉，或者必要时经由其它外周静脉(颈静脉或隐静脉)采集系列血液样品。将大约1mL血液样品采集到K2EDTA管中。
将血液样品采集到K2EDTA管中，并储存在湿冰上。在采集后30分钟内，将全血通过离心(在5℃下3500rpm)处理为血浆。将血浆样品分成两等份，将每个等份转移到96孔板(基质管)中，并在-80℃下储存直至分析。第二组保留在给药设施直到最终处置。
所施用的剂量通过重量分析来确定。
分析
使用基于阳离子交换的固相萃取方法从每只狗的血浆样品中纯化SEQ ID NO：1。在萃取之前，添加已知浓度的质量调节的内标(IS)以评估回收率并允许进行定量。在MS/MS分析之前，使用C18300或130angstrom柱对纯化的样品进一步进行高效液相色谱法(HPLC)。通过MS观察到多个电荷状态，因此使用MS/MS进行多重反应监测(MRM)分析，以确定具有最高信噪比增益的最多MRM转变。通过与共纯化的IS峰强度和经验证的校准标准曲线进行比较和补偿来确定化合物血浆浓度。
实施例13：在猕猴中的PK
以下实施例说明了式C的肽(C(Lys-Lys-Thr-His-Thr-Lys-Thr-Lys-Lys-Thr-His-Thr-Lys-Thr-Lys-Lys-Thr-His-Thr-Lys；SEQ ID NO：13)向猕猴中的施用。
研究设计
制剂详细信息
样品采集
研究详细信息
从中国起源的成年雄性食蟹猴(Macaca fascicularis)的测试设施栖息地获得动物。在给药前对动物进行称重。
在需要进行氯胺酮麻醉的程序之前，将动物禁食至少2小时。还通过喂食诸如葡萄干或新鲜水果等食物，向饮食中补充其它营养素，这些食物是作为环境强化计划的一部分提供给动物的。避免提供已知会引起腹泻的食物。
静脉内给药通过经由放置在隐静脉中的临时经皮导管的30分钟输注来进行。在剂量给药之前和之后，将导管用0.5mL盐水冲洗，之后去除。所有给药注射器均在给药之前和之后称重。
在给药和每次预定采集时观察所有动物。记录所有异常。
经由股静脉(必要时，头静脉或隐静脉)采集系列血液样品。将大约1mL血液样品采集到K2EDTA管中。
将血液样品采集到K2EDTA管中，并储存在湿冰上。在采集后30分钟内，将全血通过离心(在5℃下2400-2700rpm)处理为血浆。将血浆样品分成两等份，并在-80℃下储存直至分析。
所施用的剂量通过重量分析来确定。
分析
使用基于阳离子交换的固相萃取方法从每只猕猴的血浆样品中纯化肽。在萃取之前，添加已知浓度的质量调节的内标(IS)以评估回收率并允许进行定量。在MS/MS分析之前，使用C18 300或130 angstrom柱对纯化的样品进一步进行高效液相色谱法(HPLC)。通过MS观察到多个电荷状态，因此使用MS/MS进行多重反应监测(MRM)分析，以确定具有最高信噪比增益的最多MRM转变。通过与共纯化的IS峰强度和经验证的校准标准曲线进行比较和补偿来确定化合物血浆浓度。
结果
使用IV输注模型，使用ver.6.3综合TK/PK分析软件程序(Pharsight Corporation；Mountain View，CA)中采用的非房室方法计算毒代动力学参数。毒代动力学分析使用30分钟的静脉内输注时间来进行。因此，向每个给药后采样时间点增加30分钟，以获得用于TK分析的标称时间。标称时间和剂量水平用于所有计算。对于毒代动力学计算，低于定量下限(BLQ)的值被指定为零。使用 2013接收生物分析数据，进行微小的格式化，包括将BLQ值设置为“0”，传输到中进行TK分析，以及在排除近似值时计算平均值。来自所有动物的所有血浆浓度数据都包括在分析中。使用for Macintosh ver.7.0a(GraphPad，Inc.；La Jolla，CA)进行图形呈现。
下面列举了将肽制剂IV输注到猕猴中的PK曲线参数：
实施例14：用生物膜破坏剂进行预处理
铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌细胞在乙烯基微量滴定板中的Mueller-Hinton肉汤中于37℃生长24h，以形成成熟的生物膜。约24小时后，将约0.1mM苯扎氯铵溶液加入到含有生物膜的孔中，并孵育1小时。向该溶液中添加在MHB中稀释2倍的SEQ ID NO：1、SEQ IDNO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：13的示例性肽。将所得混合物孵育约1小时。良好关联的生物质用结晶紫染色，并通过在溶解于30％乙酸后测量550nm处的吸光度进行定量。根据作为肽浓度的函数的550nm处吸光度对生物膜破坏进行定量。
实施例15：含有生物膜破坏剂的组合物的施用
铜绿假单胞菌或金黄色葡萄球菌细胞在乙烯基微量滴定板中的Mueller-Hinton肉汤中于37℃生长24h，以形成成熟的生物膜。约24小时后，将含有0.1％w/w半胱胺、SEQ IDNO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12或SEQ ID NO：13的示例性肽以及聚山梨醇酯80的组合物在MHB中稀释2倍。将所得混合物孵育约1小时。良好关联的生物质用结晶紫染色，并通过在溶解于30％乙酸后测量550nm处的吸光度进行定量。根据作为肽浓度的函数的550nm处吸光度对生物膜破坏进行定量。
尽管本文中已经示出并描述了示例性实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员可想到大量的变化、改变和替换。应当理解，可采用本文中描述的实施方案的各种替代方案。旨在由以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (152)

1.一种包含式A、式B、式C、式D、式E、式F、式G、式H、式I、式J、式K、式L、式M、式N的多肽序列的肽，或其任何一种的盐；其中：
式A为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1独立地为X、Ar或Y；并且
AA2、AA3、AA4、AA5、AA6和AA7独立地为Y、U、$或@；
式B为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1和AA5独立地为X、Y或Ar；并且
AA2、AA3、AA4、AA6和AA7独立地为Y、U、$或@；
式C为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1和AA4独立地为X、Y或Ar；并且
AA2、AA3、AA5、AA6和AA7独立地为Y、U、$或@；
式D为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1独立地为X、Y或Ar；
AA4和AA5独立地为X或Ar；
AA2和AA7独立地为U、$或@；并且
AA3和AA6独立地为Y、U、$或@；
式E为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1独立地为X、Y或Ar；
AA2、AA4和AA5独立地为X或Ar；并且
AA3、AA6和AA7独立地为Y、U、$或@；
式F为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1独立地为X、Y或Ar；
AA4、AA5和AA7独立地为X或Ar；并且
AA2、AA3和AA6独立地为Y、U、$或@；
式G为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1、AA4、AA5独立地为X、Y或Ar；
AA2和AA7独立地为X或Ar；并且
AA3和AA6独立地为Y、U、$或@；
式H为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1独立地为Y、U、$或@；
AA3、AA4、AA5和AA6独立地为X、Y或Ar；并且
AA2和AA7独立地为X或Ar；
式I为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1和AA5独立地为Y、U、$或@；
AA3、AA4和AA6独立地为X、Y或Ar；并且
AA2和AA7独立地为X或Ar；
式J为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1和AA4独立地为Y、U、$或@；
AA3、AA5和AA6独立地为X、Y或Ar；并且
AA2和AA7独立地为X或Ar；
式K为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1、AA4和AA5独立地为Y、U、$或@；并且
AA2、AA3、AA6和AA7独立地为X、Y或Ar；
式L为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1、AA2、AA4和AA5独立地为Y、U、$或@；并且
AA3、AA6和AA7独立地为X、Y或Ar；
式M为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1、AA4、AA5和AA7独立地为Y、U、$或@；并且
AA2、AA3和AA6独立地为X、Y或Ar；并且
式N为(AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7)n；其中
AA1、AA2、AA4、AA5和AA7独立地为Y、U、$或@；并且
AA3和AA6独立地为X、Y或Ar；
其中：
X独立地为Gly，或包含C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、环烷基或烷基环烷基侧链的氨基酸；
Ar为包含芳香族侧链的氨基酸；
Y为包含在约7.3的pH下至少部分质子化的侧链的氨基酸；
U为包含含有酰胺的侧链的氨基酸；
$为包含含有醇或硫醇的侧链的氨基酸；
@为包含在约7.3的pH下至少部分去质子化的侧链的氨基酸；
n为约1至约7的数字；
其中至少一个AA1为N-末端氨基酸，其中该N-末端氨基酸的氨基包含取代基R’和R”，其中：
R’和R”独立地为H；磷酰基；烷基；烯基；炔基；环烷基；磺酰基；亚磺酰基；甲硅烷基；焦谷氨酰基；能被卤素、烷基、环烷基或其任意组合取代的烷基羰基；硫酯、乙酰基、脲、氨基甲酸酯、磺酰胺、烷基胺、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基；或RC(O)-；其中
R独立地为H、D、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、杂芳基或烷基杂芳基；或者
R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环；
其中所述肽不包含3个或更多个连续的精氨酸或赖氨酸残基；其中所述肽不是环肽；
并且其中符合以下至少一项：
(i)所述肽、其代谢物或其盐在体外对细菌表现出抗微生物活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；
(ii)所述肽、其代谢物或其盐在体外对病毒表现出抗病毒活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；
(iii)所述肽、其代谢物或其盐在体外对真菌表现出抗真菌活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；
(iv)所述肽、其代谢物或其盐在体外对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为约0.01μM至约100μM。
2.根据权利要求1所述的肽或其盐，其中所述肽或其盐的长度为约8至约48个氨基酸。
3.根据权利要求1所述的肽或其盐，其中所述肽或其盐包含至少一种D-构型的氨基酸。
4.根据权利要求1所述的肽或其盐，其中所述肽或其盐不包含D-构型的氨基酸。
5.根据权利要求1所述的肽或其盐，其中所述肽或其盐包含至少一种L-构型的氨基酸。
6.根据权利要求1所述的肽或其盐，其中所述肽或其盐不包含L-构型的氨基酸。
7.根据权利要求1所述的肽或其盐，其中所述肽或其盐包含至少1种不是以下氨基酸的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。
8.根据权利要求1所述的肽或其盐，其中所述肽或其盐包含至少1种非天然氨基酸。
9.根据权利要求8所述的肽或其盐，其中所述非天然氨基酸是核磁共振(NMR)促进剂，其中所述NMR促进剂选自自旋标记的化合物、顺磁性金属螯合化合物、包含NMR活性同位素的化合物及其任何组合。
10.根据权利要求9所述的肽或其盐，其包含所述自旋标记的化合物，其中所述自旋标记的化合物为氮氧化合物。
11.根据权利要求9所述的肽或其盐，其包含顺磁性金属螯合化合物，其中所述顺磁性金属螯合化合物为包含联吡啶的部分。
12.根据权利要求9所述的肽或其盐，其包含顺磁性金属螯合化合物，其中所述顺磁性金属螯合化合物为包含羟基喹啉的部分。
13.根据权利要求9所述的肽或其盐，其包含含有NMR活性同位素的化合物，其中所述NMR活性同位素为15N。
14.根据权利要求9所述的肽或其盐，其包含含有NMR活性同位素的化合物，其中所述NMR活性同位素为13C。
15.根据权利要求9所述的肽或其盐，其包含含有NMR活性同位素的化合物，其中所述NMR活性同位素为31P。
16.根据权利要求8所述的肽或其盐，其中所述非天然氨基酸是荧光氨基酸。
17.根据权利要求1所述的肽或其盐，其包含式[Y-Ar-X-Y-Y-X-X]n的多肽序列。
18.根据权利要求1所述的肽或其盐，其包含式[U-Ar-X-Y-Y-X-Ar]n的多肽序列。
19.根据权利要求1所述的肽或其盐，其包含式[Y-X-X-$-$-X-X]n的多肽序列。
20.根据权利要求1所述的肽或其盐，其包含式[Y-X-X-$-$-X-X-@-X-X-$-$-X-X]n的序列，其中n为约0.5至约3.5。
21.一种包含以下序列的多肽的肽或其盐：
Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；
Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y；
Y-Ar-Ar-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y；
Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y；
Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；
Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y；
Y-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Ar-Ar-Y-Y-Ar-Ar-Y-Y；
X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；
X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y；
Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；
Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-Y-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-X-X-Y-Y；或
Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-X-Y-Y-X-Y-Y-X-Ar-Y-Y-X-X-Y-X-X-Y-Y-Ar-Y-X-X；
其中：
X独立地为Gly，或包含C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10炔基、环烷基或烷基环烷基侧链的氨基酸；
Ar为包含芳香族侧链的氨基酸；并且
Y为包含在约7.3的pH下至少部分质子化的侧链的氨基酸；
其中所述肽或其盐包含至少一种不是Val、Trp或Arg的氨基酸；并且其中所述肽不是环肽。
22.一种肽或其盐，其与选自下组的序列具有约70％至约91％的同源性：
Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；和
Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Arg-Val-Val；
其中所述肽不包含3个或更多个连续的精氨酸或赖氨酸残基；并且其中所述肽不是环肽。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的肽或其盐，其对金黄色葡萄球菌、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、碳青霉烯抗性肠杆菌科细菌、表皮葡萄球菌、唾液葡萄球菌、极小棒杆菌、假白喉棒杆菌、纹带棒杆菌、棒杆菌G1组、棒杆菌G2组、肺炎链球菌、缓症链球菌、血链球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、粘质沙雷氏菌、流感嗜血杆菌、莫拉氏菌属的种、脑膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌、鼠伤寒沙门氏菌、放线菌属的种、卟啉单胞菌属的种、产黑素普雷沃氏菌、幽门螺杆菌、猫螺杆菌或空肠弯曲杆菌中的至少一种具有约0.1μg/mL至约100μg/mL的最小抑制浓度。
24.根据权利要求23所述的肽或其盐，其对甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌具有约0.1μg/mL至约100μg/mL的最小抑制浓度。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的肽或其盐，其中所述抗微生物活性是针对对选自头孢菌素、氟喹诺酮、碳青霉烯、粘菌素、氨基糖苷、万古霉素、链霉素和甲氧西林的抗生素具有抗性的细菌。
26.根据权利要求1-24中任一项所述的肽或其盐，其中如通过圆二色性或NMR波谱法所测量的，所述肽或其盐在与细菌膜、病毒包膜或肿瘤细胞膜接触时至少部分地采取α-螺旋结构。
27.根据权利要求26所述的肽或其盐，其中所述α-螺旋结构的至少一部分是两亲性的。
28.根据权利要求1-24中任一项所述的肽或其盐，其至少部分地是构象约束的。
29.根据权利要求1-24中任一项所述的肽或其盐，其至少部分地被约束为α螺旋。
30.根据权利要求28或29所述的肽或其盐，其中所述肽或其盐至少部分地被二硫键、钉、缝线或其任何组合约束。
31.根据权利要求1-24中任一项所述的肽或其盐，其中当所述肽或其盐施用于灵长类动物时，所述肽或其盐基本上定位在所述灵长类动物的肝脏、脾脏或肾脏中。
32.根据权利要求1-24中任一项所述的肽或其盐，其中所述肽或其盐是重组的。
33.根据权利要求1-24中任一项所述的肽或其盐，其中所述肽或其盐是化学合成的。
34.根据权利要求1-24中任一项所述的肽或其盐，其为分离且纯化的。
35.根据权利要求1-24中任一项所述的肽或其盐，其为可裂解的前药的形式。
36.一种药物制剂，其包含：
(a)根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐；和
(b)赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种。
37.根据权利要求36所述的药物制剂，其包含赋形剂，其中所述赋形剂是螯合剂。
38.根据权利要求37所述的药物制剂，其中所述螯合剂是杀真菌螯合剂。
39.根据权利要求36所述的药物制剂，其包含稀释剂，其中所述稀释剂是水性酸。
40.根据权利要求36-39中任一项所述的药物制剂，其进一步包含半胱胺。
41.根据权利要求36-39中任一项所述的药物制剂，其进一步包含表面活性剂。
42.根据权利要求36-39中任一项所述的药物制剂，其为单位剂量形式。
43.根据权利要求36-39中任一项所述的药物制剂，其为片剂、液体、糖浆、口服制剂、静脉内制剂、鼻内制剂、眼用制剂、耳用制剂、皮下制剂、可吸入的呼吸制剂、栓剂及其任何组合的形式。
44.一种药物制剂，其包含：
(a)与以下序列的多肽具有约70％至约100％同源性的肽或其盐：
Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg-Trp-Trp-Arg-Arg；
Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg；
Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；
Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Arg；或
Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Val-Arg-Arg-Val-Arg-Arg-Val-Trp-Arg-Arg-Val-Val-Arg-Val-Val-Arg-Arg-Trp-Arg-Val-Val；以及
(b)赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种；
其中所述制剂为单位剂量形式，其中所述肽不包含3个或更多个连续的精氨酸或赖氨酸残基；其中所述肽不是环肽；并且其中符合以下至少一项：
(i)所述肽、其代谢物或其盐在体外对细菌表现出抗微生物活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；
(ii)所述肽、其代谢物或其盐在体外对真菌表现出抗真菌活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；
(iii)所述肽、其代谢物或其盐在体外对病毒表现出抗病毒活性，其最小抑制浓度在约0.1μg/mL至约100μg/mL的范围内；或者
(iv)所述肽、其代谢物或其盐在体外对肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性，其LD50为约0.01μM至约100μM。
45.根据权利要求44所述的药物制剂，其包含赋形剂，其中所述赋形剂是螯合剂。
46.根据权利要求45所述的药物制剂，其中所述螯合剂是杀真菌螯合剂。
47.根据权利要求44所述的药物制剂，其包含稀释剂，其中所述稀释剂是水性酸。
48.根据权利要求44-47中任一项所述的药物制剂，其进一步包含半胱胺。
49.根据权利要求44-47中任一项所述的药物制剂，其进一步包含表面活性剂。
50.根据权利要求49所述的药物制剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵化合物、脂肪酸的糖酯、脂肪酸的甘油酯及其任何组合。
51.根据权利要求44-47中任一项所述的药物制剂，其进一步包含选自咪唑、吲哚、一氧化氮、三唑、苯酚、硫化物、多糖、呋喃酮、溴吡咯及其任何组合的小分子。
52.根据权利要求44-47中任一项所述的药物制剂，其为片剂、液体、糖浆、口服制剂、静脉内制剂、鼻内制剂、眼用制剂、耳用制剂、皮下制剂、可吸入的呼吸制剂、栓剂及其任何组合的形式。
53.根据权利要求36-52中任一项所述的药物制剂，其中至少约80重量％的所述肽或其盐在2年期限到期时存在，如通过以下方法确定的：
(a)将所述肽或其盐的样品加载到配备有至少约6英寸长且包含硅胶的大小排阻柱的高效液相色谱(HPLC)上；并且
(b)对至少一个从所述大小排阻柱上洗脱下来的样品进行质谱分析；
其中所述药物制剂在25℃、50％大气相对湿度下储存在密闭容器中。
54.根据权利要求36-52中任一项所述的药物制剂，或根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐，其中当所述肽、其盐或药物制剂施用于灵长类动物时，所述肽或其盐的Tmax为约1分钟至约1小时，Cmax为至少约100ng/mL，AUC0＞24小时为约0.1μg.hr/L至约1,000μg.hr/L，或其组合。
55.根据权利要求36-52中任一项所述的药物制剂，其中当所述药物制剂施用于灵长类动物时，所述肽或其盐基本上定位在所述灵长类动物的肝脏、脾脏或肾脏中。
56.根据权利要求36-52中任一项所述的药物制剂，其中当所述药物制剂施用于灵长类动物时，所述肽或其盐的半衰期为约2小时至约24小时。
57.一种将包膜病毒灭活的方法，其包括使所述包膜病毒与根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐或根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂接触。
58.一种抑制细菌生长或杀死细菌的方法，其包括使细菌与根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐或根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂接触。
59.一种方法，其包括使细菌与包含以下成分的组合物接触：
(a)根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐或根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂；以及
(b)额外的药剂；其中所述额外的药剂至少部分抑制所述细菌产生的生物膜的形成或破坏该生物膜。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述额外的药剂是表面活性剂。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、多库酯钠、季铵化合物、脂肪酸的糖酯、脂肪酸的甘油酯及其任何组合。
62.根据权利要求59所述的方法，其中所述额外的药剂是选自咪唑、吲哚、一氧化氮、三唑、苯酚、硫化物、多糖、呋喃酮、溴吡咯及其任何组合的小分子。
63.根据权利要求59所述的方法，其中所述额外的药剂是氨基酸或其衍生物。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述氨基酸或其衍生物包含L-亮氨酸或半胱胺。
65.一种抑制肿瘤细胞生长或杀死肿瘤细胞的方法，其包括使肿瘤细胞与根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐或根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂接触。
66.一种治疗细菌感染的方法，其包括在治疗持续时间内向灵长类动物施用治疗有效量的根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐或根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂。
67.根据权利要求66所述的方法，其中在向所述灵长类动物施用后，所述肽、其盐或药物制剂的施用至少部分地改善了细菌感染。
68.根据权利要求66所述的方法，其中在施用之前，符合以下至少一项：
(a)所述灵长类动物先前已被诊断为具有细菌感染，或者
(b)所述灵长类动物被诊断为具有细菌感染。
69.根据权利要求66-68中任一项所述的方法，其中所述细菌选自不动杆菌属的种、放线菌属的种、洋葱伯克霍尔德氏菌复合体、弯曲杆菌属的种、念珠菌属的种、艰难梭菌、极小棒杆菌、假白喉棒杆菌、纹带棒杆菌、棒杆菌G1组、棒杆菌G2组、肠杆菌科细菌、肠球菌属的种、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌、莫拉氏菌属的种、结核分枝杆菌复合体、淋病奈瑟氏球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、非结核分枝杆菌、卟啉单胞菌属的种、产黑素普雷沃氏菌、假单胞菌属的种、鼠伤寒沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、表皮葡萄球菌、唾液葡萄球菌、缓症链球菌、血链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、霍乱弧菌、球孢子菌属的种、隐球菌属的种、猫螺杆菌、幽门螺杆菌及其任何组合。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述细菌分泌生物膜；至少部分封闭在生物膜中；或其组合。
71.根据权利要求66所述的方法，其中所述施用是动脉内、静脉内、肌肉内、口服、皮下、吸入或其任何组合。
72.根据权利要求66所述的方法，其中所述方法进一步包括施用额外的抗生素或抗病毒化合物。
73.根据权利要求72所述的方法，其包括施用所述额外的抗生素，其中所述额外的抗生素选自头孢比普、头孢洛林、克林霉素、达巴万星、达托霉素、利奈唑胺、莫匹罗星、奥利万星、特地唑胺、特拉万星、替加环素、万古霉素、氨基糖苷、碳青霉烯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢比普、氟喹诺酮、哌拉西林、替卡西林、利奈唑胺、链阳菌素、替加环素、达托霉素，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。
74.根据权利要求72所述的方法，其包括施用所述抗病毒化合物，其中所述抗病毒化合物选自阿昔洛韦、溴夫定、二十二醇、泛昔洛韦、碘苷、喷昔洛韦、曲氟尿苷、伐昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺、神经氨酸酶抑制剂、奥司他韦、扎那米韦，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。
75.根据权利要求66所述的方法，其中所述治疗持续时间为约5天至约30天。
76.根据权利要求66所述的方法，其中所述施用每天至少进行一次。
77.根据权利要求66所述的方法，其中所述施用每天至少进行两次。
78.根据权利要求66所述的方法，其中所述灵长类动物是有此需要的。
79.根据权利要求66所述的方法，其中所述灵长类动物是人。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述人是儿童。
81.根据权利要求79所述的方法，其中所述人是成年人。
82.根据权利要求79所述的方法，其中所述人为0-18岁。
83.根据权利要求79所述的方法，其中所述人为18-130岁。
84.根据权利要求79所述的方法，其中所述人是男性。
85.根据权利要求79所述的方法，其中所述人是女性。
86.一种治疗病毒感染的方法，其包括在治疗持续时间内向灵长类动物施用根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐或根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂。
87.根据权利要求86所述的方法，其中在向所述灵长类动物施用后，所述肽、其盐或药物制剂的施用至少部分地改善了病毒感染。
88.根据权利要求86所述的方法，其中在施用之前，符合以下至少一项：
(a)所述灵长类动物先前已被诊断为具有病毒感染，或者
(b)所述灵长类动物被诊断为具有病毒感染。
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述病毒是包膜病毒。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述包膜病毒选自疱疹病毒、痘病毒、嗜肝DNA病毒、黄病毒、披膜病毒、冠状病毒、丙型肝炎、丁型肝炎、正粘病毒、副粘病毒、弹状病毒、布尼亚病毒、丝状病毒、甲病毒、沙粒病毒、慢病毒及其任何组合。
91.根据权利要求86所述的方法，其中所述施用是动脉内、静脉内、肌肉内、口服、皮下、吸入或其任何组合。
92.根据权利要求86所述的方法，其中所述方法进一步包括施用抗生素或额外的抗病毒化合物。
93.根据权利要求92所述的方法，其包括施用抗生素，其中所述抗生素选自头孢比普、头孢洛林、克林霉素、达巴万星、达托霉素、利奈唑胺、莫匹罗星、奥利万星、特地唑胺、特拉万星、替加环素、万古霉素、氨基糖苷、碳青霉烯、头孢他啶、头孢吡肟、头孢比普、氟喹诺酮、哌拉西林、替卡西林、利奈唑胺、链阳菌素、替加环素、达托霉素，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。
94.根据权利要求92所述的方法，其包括施用所述另外的抗病毒化合物，其中所述另外的抗病毒化合物选自阿昔洛韦、溴夫定、二十二醇、泛昔洛韦、碘苷、喷昔洛韦、曲氟尿苷、伐昔洛韦、金刚烷胺、金刚乙胺、神经氨酸酶抑制剂、奥司他韦、扎那米韦，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。
95.根据权利要求86所述的方法，其中所述治疗持续时间为约5天至约30天。
96.根据权利要求86所述的方法，其中所述施用每天至少进行一次。
97.根据权利要求86所述的方法，其中所述施用每天至少进行两次。
98.根据权利要求86所述的方法，其中所述灵长类动物是有此需要的。
99.根据权利要求86所述的方法，其中所述灵长类动物是人。
100.根据权利要求99所述的方法，其中所述人是儿童。
101.根据权利要求99所述的方法，其中所述人是成年人。
102.根据权利要求99所述的方法，其中所述人为0-18岁。
103.根据权利要求99所述的方法，其中所述人为18-130岁。
104.根据权利要求99所述的方法，其中所述人是男性。
105.根据权利要求99所述的方法，其中所述人是女性。
106.一种治疗癌症的方法，包括在治疗持续时间内向灵长类动物施用根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐或根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂。
107.根据权利要求106所述的方法，其中在向所述灵长类动物施用后，所述肽、其盐或药物制剂的施用至少部分地抑制肿瘤的生长。
108.根据权利要求106所述的方法，其中在施用之前，符合至少以下一项：
(a)所述灵长类动物先前已被诊断出患有癌症，或者
(b)所述灵长类动物被诊断出患有癌症。
109.根据权利要求106所述的方法，其中所述施用是动脉内、静脉内、肌肉内、口服、皮下、吸入或其任何组合。
110.根据权利要求106所述的方法，其中所述癌症选自：白血病；黑素瘤；鳞状细胞癌；神经母细胞瘤；结直肠腺癌；淋巴瘤；前列腺癌；肾癌；胶质母细胞瘤；横纹肌肉瘤；乳腺癌；转移性乳腺癌；和星形细胞瘤。
111.根据权利要求106所述的方法，其中所述方法进一步包括施用额外的抗癌化合物或其盐。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述额外的抗癌化合物选自环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丙卡巴肼、泼尼松龙、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、顺铂、表柔比星，其中任何一种的盐，以及它们的任何组合。
113.根据权利要求106所述的方法，其中所述治疗持续时间为约5天至约30天。
114.根据权利要求106所述的方法，其中所述施用每天至少进行一次。
115.根据权利要求106所述的方法，其中所述施用每天至少进行两次。
116.根据权利要求106所述的方法，其中所述灵长类动物是有此需要的。
117.根据权利要求106所述的方法，其中所述灵长类动物是人。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述人是儿童。
119.根据权利要求117所述的方法，其中所述人是成年人。
120.根据权利要求117所述的方法，其中所述人为0-18岁。
121.根据权利要求117所述的方法，其中所述人为18-130岁。
122.根据权利要求117所述的方法，其中所述人是男性。
123.根据权利要求117所述的方法，其中所述人是女性。
124.一种向受试者施用肽或其盐的方法，其中在相对于受试者的体重以约1mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg的剂量静脉内施用所述肽或其盐后，所述施用导致基本上如图4所示的PK曲线。
125.根据权利要求124所述的方法，其中所述受试者是大鼠。
126.一种涂层，其包含根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐。
127.一种涂层，其包含根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂。
128.根据权利要求126或127所述的涂层，其为膜的形式。
129.一种制备涂层的方法，其包括使涂层与根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐接触。
130.一种制备涂层的方法，其包括使涂层与根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂接触。
131.一种组合物，其包含：
(a)产品，和
(b)根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐。
132.根据权利要求131所述的组合物，其中所述产品是医疗装置。
133.根据权利要求132所述的组合物，其中所述医疗装置是可植入式医疗装置。
134.根据权利要求133所述的组合物，其中所述可植入式装置是假肢。
135.一种组合物，其包含：
(a)产品，和
(b)根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂。
136.根据权利要求135所述的组合物，其中所述产品是医疗装置。
137.根据权利要求136所述的组合物，其中所述医疗装置是可植入式医疗装置。
138.根据权利要求137所述的组合物，其中所述可植入式装置是假肢。
139.一种制备药物制剂的方法，其包括使根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐与赋形剂、稀释剂或载体中的至少一种接触。
140.根据权利要求139所述的方法，其中所述赋形剂是杀真菌螯合剂。
141.根据权利要求139所述的方法，其中所述稀释剂是水性酸。
142.一种药盒，其包含根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐和容器。
143.根据权利要求142所述的药盒，其进一步包含使用说明书。
144.一种制备药盒的方法，其包括将根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐与容器组合。
145.根据权利要求144所述的方法，其进一步包括添加使用说明书。
146.一种药盒，其包含根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂和容器。
147.根据权利要求146所述的药盒，其进一步包含使用说明书。
148.一种制备药盒的方法，其包括将根据权利要求36-56中任一项所述的药物制剂与容器组合。
149.根据权利要求148所述的方法，其进一步包括添加使用说明书。
150.一种制备根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐的方法，其包括在固体支持物上合成所述肽或其盐。
151.一种制备根据权利要求1-35中任一项所述的肽或其盐的方法，其包括在微生物中合成所述肽或其盐。
152.根据权利要求151所述的方法，其中所述肽或其盐是重组产生的。
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