KR20130031358A - 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

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KR20130031358A
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유민 쿠이
용신 렌
샤오치앙 얀
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허치슨 메디파르마 리미티드
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Abstract

본 발명은 특정 퀴나졸린 화합물, 그 조성물 및 그 사용방법을 제공한다. 상기 퀴나졸린 화합물은 상피세포성장인자 수용체(EGFR)의 과발현 및/또는 과활성을 효과적으로 저해할 수 있다.

Description

퀴나졸린 화합물{QUINAZOLINE COMPOUNDS}
본 발명은 약제학 분야 및, 특히 특정 퀴나졸린 화합물, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 그 용도에 관한 것이다. 상기 퀴나졸린 화합물은 상피세포성장인자 수용체(EGFR)의 과발현 및/또는 과활성을 효과적으로 저해할 수 있다.
상피세포성장인자(epidermal growth factor(EGF))의 상피세포성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor(EGFR))에의 결합은 티로신 키나아제 활성을 활성화할 수 있으며, 이로 인하여 세포 증식을 야기하는 반응을 유발시킬 수 있다. 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성은 암의 소인일 수 있는 제어되지 않은 세포 분열을 야기할 수 있다. 따라서, 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성을 저해할 수 있는 화합물은 암 치료에 잠재적 후보이다.
본 발명은
(3aR, 6aR)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
(3aS,6aS)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
(3aR,6aR)-N-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
(3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
(3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
(3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드; 및
(3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성의 저해에 반응하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 그것을 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 암 치료용 약제의 제조에의 용도를 제공한다. 바람직한 실시예에서, 암은 폐암(lung cancer), 두경부암(head and neck cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 인두암(pharynx cancer), 유표피암(epidermoid cancer) 및 췌장암(pancreatic cancer)으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 상피세포성장인자 수용체를 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량에 접촉시키는 단계를 포함하는, 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성을 저해하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 하기의 단어, 문구 및 기호는 문맥에서 별도의 언급이 있는 경우를 제외하고, 일반적으로 하기에 설명한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하기 약자 및 용어는 하기에 언급된 의미를 갖는다:
여기에 기재되는 화합물은 그 광학 이성질체, 라세미체, 및 그 다른 혼합물을 포함하되, 이에 한정되지는 않는다. 상기 상황에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉 광학적으로 활성인 형태가 비대칭 합성 또는 부분입체이성질체의 혼합물 또는 라세미체의 분할에 의해 수득될 수 있다. 부분입체이성질체의 혼합물 또는 라세미체의 분할은 예를 들어 분할제의 존재 하의 결정화 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 칼럼을 이용한 크로마토그래피와 같은 종래의 방법에 의해 달성될 수 있다.
여기에 기재되는 화합물이 다양한 호변이 형(tautomeric form)으로 존재할 때, 용어 "화합물"은 화합물의 모든 호변이 형을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은 또한 다형체 및 포접체를 포함하는 결정체 형태를 포함한다. 비슷하게, 용어 "염"은 화합물의 염의 모든 이성질체, 라세미체, 다른 혼합물, Z- 및 E-형, 호변이 형 및 결정체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 하이드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 하이드로브로메이트, 설페이트, 술피네이트, 니트레이트 및 유사염(like salts)과 같은 무기산을 갖는 염 뿐만 아니라 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-하이드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 및 아세테이트, n이 0-4인 HOOC-(CH2)n-COOH와 같은 알카노에이트 및 유사염과 같은 유기산을 갖는 염을 포함하되, 이에 한정되지는 않는다. 비슷하게, 약학적으로 허용가능한 양이온은 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하되, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 명세서에 기재한 화합물이 산부가염으로 수득된다면, 유리염기는 산성염 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 산물이 유리염기이면, 부가염, 특히 약학적으로 허용가능한 부가염을 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하는 종래의 방법에 따라, 적절한 유기 용매에서 유리염기를 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 무독성의 약학적으로 허용가능한 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 알 것이다.
"수화물"과 같은 "용매 화합물(solvate)"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 수화물을 포함하는 용매 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 비슷하게, "염"은 염의 수화물과 같은 용매 화합물을 포함한다. 적절한 용매 화합물은 일수화물 및 반수화물을 포함하는 수화물과 같은 약학적으로 허용가능한 용해 화합물이다.
"킬레이트"는 화합물을 2(또는 그 이상) 포인트에서 금속 이온에 배위함으로써 형성된다. 용어 "화합물"은 화합물의 킬레이트를 포함하는 것으로 의도된다. 비슷하게, "염"은 염의 킬레이트를 포함한다.
"비 공유결합 복합체(non-covalent complex)"는 화합물 및 또 다른 분자의 상호작용에 의해 형성된다. 여기서, 공유결합은 화합물과 분자 간에 형성되지 않는다. 예를 들어, 복합화는 van der Waals 상호작용, 수소 결합 및 정전기 상호작용 (이온 결합이라고도 함) 을 통하여 발생할 수 있다. 이러한 비 공유결합 복합체는 용어 "화합물"에 포함된다.
용어 "활성제"는 생물학적 활성을 갖는 화학물질을 가리키는 데 사용된다. 몇 실시예에서, "활성제"는 약제학적 유용성을 갖는 화학물질이다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "경감"은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 질병 또는 장애를 갖는, 또는 질병 또는 장애의 증상을 갖는, 또는 질병 또는 장애에 대한 소인을 갖는 대상에 질병 또는 장애, 질병 또는 장애의 증상, 또는 질병 또는 장애에 대한 소인을 고치고, 치료하고, 경감하고, 완화하고, 바꾸고, 개선하거나 영향을 미치는 것을 목적으로 투여하는 것을 가리킨다. 상기 질병 또는 장애는 예를 들어 암일 수 있다.
용어 "저해(inhibition)"는 생물학적 활성 또는 공정의 기준치 활성의 감소를 가리킨다. "상피세포성장인자 수용체"의 과발현 및/또는 과활성의 저해"는 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 없을 때의 상피세포성장인자 수용체의 활성에 비한, 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 존재 하에 직접 또는 간접 반응으로서 상피세포성장인자 수용체의 발현 및/또는 활성의 감소를 가리킨다. 활성의 감소는 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의, 상피세포성장인자 수용체의 직접적 상호작용에 의한 것이거나, 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 상피세포성장인자 수용체의 활성에 영향을 미칠 하나 이상의 다른 인자와의 상호작용에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 존재는 상피세포성장인자 수용체에 직접 결합함으로써, 또 다른 인자가 (직접적으로 또는 간접적으로) 상피세포성장인자 수용체 활성을 감소하게 함으로써, 또는 세포 또는 유기체 내에 존재하는 상피세포성장인자 수용체의 양을 (직접적으로 또는 간접적으로) 감소시킴으로써 상피세포성장인자 수용체 활성을 감소시킬 수 있다.
용어 "유효량"은 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 대상의 질병 또는 장애를 "치료"하는 데 유효한 양을 말한다. 암의 경우, 유효량은 상기 "치료하는", "치료" 및 "경감"의 정의에 설명된 대상에 관찰할 수 있는 또는 측정할 수 있는 변화를 야기할 수 있다. 예를 들어, 유효량은 암세포 또는 종양세포의 수를 줄일 수 있다; 종양 크기를 줄일 수 있다; 말초 기관으로의 종양세포의 침입, 예를 들어 종양이 연조직 및 뼈로 퍼지는 것을 억제하거나 멈출 수 있다; 종양 전이를 억제하거나 멈출 수 있다; 종양 성장을 억제하거나 멈출 수 있다; 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화할 수 있다; 사망률을 낮출 수 있다; 삶의 질을 높일 수 있다; 또는 상기 효과의 복합일 수 있다. 유효량은 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성의 저해에 반응하는 질병의 증상을 감소시키는 데 충분한 양일 수 있다. 암 치료는, 예를 들어 인 비보 효능이 생존 기간, 질병 진행까지의 시간(TTP), 반응률(RR), 반응 기간 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정될 수 있다. 유효량은 통상의 기술자가 알 수 있듯이, 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 제제와의 공동 사용에 따라 달라질 수 있다.
용어 "유효량"은 또한 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성을 저해하는 데 효과적인 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 가리킬 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시예를 하기에 상세히 설명한다.
본 발명은 (3aR, 6aR)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7- 메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
(3aS,6aS)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
(3aR,6aR)-N-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
(3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
(3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
(3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드; 및
(3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 명세서에 기재한 퀴나졸린 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 시중에서 판매되는 출발재료로부터 합성될 수 있다. 상세한 과정은 본 명세서의 실시예 섹션에 설명한다.
바람직한 퀴나졸린 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변형은 예를 들어 R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 그 후속판에 설명되어있다.
본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 칼럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 결정화 또는 다른 적절한 방법에 의해 정제될 수 있다.
본 명세서에 기재한 적어도 하나의 퀴나졸린 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 상피세포성장인자 수용체 키나아제와 상호작용하거나 및/또는 상피세포성장인자 수용체 활성을 저해할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 또는 이식 저장소에 의한 것과 같은 다양한 알려진 방법에 의해 투여될 수 있다. 여기서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 조성물은 정제, 캡슐, 에멀전 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하되, 이에 한정되지 않는 경구로 허용가능한 제형일 수 있다. 정제에 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 또한 전형적으로 정제에 첨가될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여에는, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀전이 경구 투여되면, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 결합된 오일상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 원한다면, 감미제, 착향료, 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
멸균 주사제 조성물 (예. 수성 또는 유성 현탁액)은 적절한 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 Tween 80과 같은) 및 현탁제를 사용하여 기술분야에서 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다. 또한, 멸균 주사제 제제는 예를 들어 1,3-부탄디올에 용해시킨 용액으로서 무독성의 비경구적으로 수용가능한 희석제 또는 용매에 용해시킨 멸균 주사제 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장 식염 용액이다. 또한, 멸균 고정유가 종래의 방법대로 용매 또는 현탁 매질 (예. 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드)로 사용된다. 올레산과 같은 지방산 및 그의 글리세라이드 유도체는 주사제의 제조에 유용하다. 왜냐하면 그것들이 폴리옥시에틸화 버전의 올리브유 또는 피마자유와 같은 약학적으로 허용가능한 천연 오일이기 때문이다. 상기 오일제 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제 또는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 비슷한 분산제를 함유할 수 있다.
흡입용 조성물은 약학 제제 분야에서 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용율을 증진시키기 위한 흡수촉진제, 플루오로카본 및/또는 기술분야에서 알려진 다른 가용화제 또는 분산제를 이용하여 식염수 용액으로 조제될 수 있다.
국소 조성물은 오일, 크림, 로션, 연고 등과 같은 형태로 조제될 수 있다. 상기 조성물에 적절한 담체는 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 백색 페르토라텀 (백색 소프트 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알코올 (C12보다 큰)을 포함한다. 몇 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 활성성분이 가용성인 담체이다. 또한, 원한다면, 유화제, 안정화제, 보습제 및 항산화제 뿐만 아니라 색 또는 향 부여제가 포함될 수 있다. 또한, 피부침투 촉진제가 상기 국소 제제에 사용될 수 있다. 이러한 촉진제의 예는 미국특허번호 3,989,816 및 4,444,762에서 볼 수 있다.
크림은 미네랄 오일, 자가 유화성 비즈왁스 및 물의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 상기 혼합물에는 아몬드 오일과 같은 오일의 소량에 용해된 활성성분이 혼합되어 있다. 이러한 크림의 예는 약 40부의 물, 약 20부의 비즈왁스, 약 40부의 미네랄 오일 및 약 1부의 아몬드 오일을 포함하는 크림이다. 연고는 아몬드 오일과 같은 식물성 오일에 활성성분 용액을 따뜻한 소프트 파라핀과 혼합하고 혼합물을 냉각시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 연고의 예는 약 30중량%의 아몬드 및 약 70중량%의 백색 소프트 파라핀을 포함하는 연고이다.
약학적으로 허용가능한 담체는 조성물의 활성성분과 양립가능하며 (몇 실시예에서는, 활성성분을 안정화할 수 있는) 치료될 대상에 해롭지 않은 담체를 가리킨다. 예를 들어, 시클로덱스트린과 같은 가용화제 (본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 특정, 보다 가용성인 복합체를 형성함)가 활성성분의 운반을 위한 약제학적 부형제로 사용될 수 있다. 다른 담체의 예는 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 소듐 로릴 설페이트 및 D&C Yellow#10을 포함한다. 합성 및 천연 폴리머(예. 알부민 및 그의 유도체)와 같은 친수성 부형제 또한 약학적으로 허용가능한 담체의 예이다.
적절한 인 비트로 검사법이 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 상피세포성장인자 수용체의 활성 저해 효능을 예비 평가하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 인 비보 검사법에 의해 그 암 치료 효능을 검사할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재한 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 암을 앓는 동물 (예. 마우스 모델)에 투여될 수 있고, 그 치료 효과가 측정될 수 있다. 결과에 근거하여, 동물, 예를 들어 인간에 적절한 복용량 범위 및 투여 경로 또한 결정될 수 있다.
또한, 본 발명은 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성의 저해에 반응하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 암을 앓는 대상에 이로운 치료 또는 예방 효과를 달성하는 데 사용될 수 있다. 여기에 사용된 용어 "암"은 제어되지 않는 또는 조절되지 않는 세포 증식, 감소한 세포 분화, 주위 조직을 침해하는 부적절한 능력, 및/또는 이소성 부위에 새로운 성장을 형성하는 능력으로 특징지어지는 세포 장애를 가리킨다. 용어 "암"은 고형 종양 및 혈인성 종양을 포함하되, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "암"은 피부, 조직, 장기, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질병을 포함한다. 또한, 용어 "암"은 1차 및 전이성 암을 포함한다.
고형 종양의 비제한적 예는 췌장암(pancreatic cander); 방광암(bladder cancer); 결장직장암(colorectal cancer); 전이성 유방암을 포함하는 유방암(breast cancer); 안드로겐 의존성 및 안드로겐 비의존성 전립선암을 포함하는 전립선암(prostate cancer); 예를 들어 전이성 신장 세포암(metastatic renal cell carcinoma)을 포함하는 신장암(renal cancer); 간세포암(hepatocellular cancer); 예를 들어 비 소세포 폐암(non-small cell lung cancer (NSCLC)), 기관지 폐포암(bronchioloalveolar carcinoma(BAC)) 및 폐 선암(adenocarcinoma of the lung)을 포함하는 폐암(lung cancer); 예를 들어 진행성 상피암(progressive epithelial cancer) 또는 일차성 복막암(primary peritoneal cancer)을 포함하는 난소암(ovarian cancer); 자궁경부암(cervical cancer); 위암(gastric cancer); 식도암(esophageal cancer); 예를 들어 두경부의 편평세포암(squamous cell carcinoma of the head and neck)을 포함하는 두경부암(head and neck cancer); 예를 들어 악성 흑색종(malignant melanoma)을 포함하는 피부암; 전이성 신경내분비계 종양(metastatic neuroendocrine tumor)을 포함하는 신경내분비암(neuroendocrine cancer); 예를 들어 신경교종(glioma), 악성 핍지교종(anaplastic oligodendroglioma), 성인 다형성 교모세포종(adult glioblastoma multiforme), 및 성인 악성 성상세포종(adult anaplastic astrocytoma)을 포함하는 뇌종양(brain tumors); 골암(bone cancer); 연조직 육종(soft tissue sarcoma); 및 갑상선암(thyroid carcinoma)을 포함한다.
혈액학적 악성종양(hematologic malignancies)의 비제한적 예는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia (AML)); 만성 골수성 백혈병 가속기 및 만성 골수성 백혈병 급성기(CML-BP)를 포함하는 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia (CML)); 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia (ALL)); 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia (CLL)); 호지킨병(Hodgkin's disease (HD)); 소포 림프종(follicular lymphoma) 및 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma)을 포함하는 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma (NHL)); B-세포 림프종(B-cell lymphoma); T-세포 림프종(T-cell lymphoma); 다발성 골수종(multiple myeloma (MM)); 발덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia); 불응성 빈혈(refractory anemia), 환형 철아구를 갖는 불응성 빈혈(refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS)), 과다 모세포를 갖는 불응성 빈혈(refractory anemia with excess blasts (RAEB)), 및 전환중인 모세포가 증가한 불응성 빈혈(RAEB in transformation (RAEB-T))을 포함하는 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes (MDS)); 및 골수증식증후군(myeloproliferative syndromes)을 포함한다.
몇 실시예에서, 치료될 암의 예는 폐암, 두경부암, 결장직장암, 췌장암, 결장암(colon cancer), 유방암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 뇌암, 골암 및 백혈병을 포함하되, 이에 한정되지는 않는다. 몇 실시예에서, 치료될 암의 예는 폐암, 두경부암, 결장직장암, 인두암, 표피암 및 췌장암으로부터 선택된다.
몇 실시예에서, 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염과 다른 하나의 치료제의 유효량과 함께 투여된다. 몇 실시예에서, 다른 하나의 치료제는 항암제이다. 몇 실시예에서, 다른 하나의 치료제는 치료될 질병 또는 질환을 앓는 환자에 보통 투여되는 치료제이다. 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 단일 복용 형태 또는 분리 복용 형태로 다른 하나의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 분리 복용 형태로 투여될 때, 다른 하나의 치료제는 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
몇 실시예에서, 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염은 항암제와 함께 투여된다. 여기에서 사용되는 용어 "항암제"는 암 치료 목적으로 암을 앓는 대상에게 투여되는 제제를 가리킨다. 항암제의 비제한적 예는 방사선치료; 면역치료; DNA 손상 화학치료제; 및 세포복제를 방해하는 화학치료제를 포함한다.
DNA 손상 화학치료제의 비제한적 예는 토포이소머라아제 I 억제제(topoisomerase I inhibitors (예. 이리노테칸, 토포테칸, 캠토테신 및 그의 유사체 또는 대사체 및 독소루비신)); 토포이소머라아제 II 억제제(topoisomerase II inhibitors (예. 에토포시드, 테니포시드, 및 다우노루비신)); 알킬화제 (예. 멜팔란, 클로람부실, 부설팬, 티오테파, 이포스파마이드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진, 메토트렉세이트, 미토신 C, 및 시클로포스파미드); DNA 삽입체 (예. 시스플라틴, 옥사리플라틴, 및 카보플라틴); DNA 삽입체 및 블레오마이신과 같은 프리 라디칼 생성제; 및 뉴클레오시드 모방체 (예. 5-플루오로우라실, 카페시티빈(capecitibine), 젬시타빈, 플루다라빈, 시타라빈, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 히드록시우레아)를 포함한다.
세포복제를 방해하는 화학치료제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 관련 유사체; 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 관련 유사체; 탈리도미드 및 관련 유사체(예. CC-5013 및 CC-4047); 단백질 티로신 키나아제 저해제(예. 이매티닙 메실레이트 및 제피티닙); 프로테아솜 저해제(예. 보르테조밉); I 카파 B 키나아제의 저해제를 포함하는 NF-카파 B 저해제; 암에서 과발현하는 단백질에 결합하여 세포복제를 하향조절하는 항체(예. 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 및 베바시주맙); 및 암에서 상향조절, 과발현 또는 활성화되는 것으로 알려진, 세포복제를 하향조절하는 단백질 또는 효소의 다른 저해제를 포함한다.
또한, 본 발명은 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성을 저해하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 기재한 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상피세포성장인자 수용체와 접촉시키는 단계를 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
AcOH 아세트산
CMC-Na 카르복시메틸 셀룰로스 소듐
DELFIA 해리 강화 란타나이드 형광면역 검정법
DMEM 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭사이드
DTT 디티오트레이톨
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
FBS 소태아혈청
h 시간
mL 밀리리터
min 분
PBS 포스페이트 완충 용액
PE 페트롤륨 에테르
PMSF 페닐메탄술포닐플루오라이드
Py 피리딘
THF 테트라히드로푸란
Tris-Cl 히드록시메틸아미노메탄 히드로클로라이드
실시예 1: (3aR, 6aR)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7- 메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드
화합물 1을 하기 도식에 따라 제조하였다.
Figure pct00001
DMF (3 mL)에 용해시킨 5-니트로-1H-인다졸 (1-a, 5 g, 30.65 mmol), 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (3.76 mL, 30.65 mmol) 및 포타슘 카보네이트 파우더 (4.66 g, 30.65 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 뒤 물(100 mL)에 부었다. 여과에 의해 침전물을 수득하고 실리카 겔 상에 크로마토그래피(PE/EtOAc=3:1)에 의해 추가 정제하여 1- b (5.3 g, 19.7 mmol)를 수득하였다.
N2 하에서, 라니 니켈(Raney's nickel (0.53 g, 습량))을 메탄올(20 mL)에 용해시킨 1- b (5.3 g, 19.7 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 가스제거하고 하룻밤동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 촉매를 조심스럽게 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켜 1- c (4.65 g, 19.3 mmol)을 수득하였다.
에탄올에 용해시킨 2-아미노-4-플루오로벤조산 (1- d, 7.75 g, 50 mmol) 및 메탄이미다미드 아세테이트(15.6 g, 150 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 환류 온도에서 교반한 뒤 주위 온도로 냉각하였다. 침전물을 여과하고 진공에서 건조하여 1- e (8.0 g, 48 mmol)을 수득하였다.
7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (1- e, 8.0 g, 48 mmol)을 농축 H2SO4 (24 mL)에 용해시키고 용액을 얼음 수조에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 HNO3 (24 mL)를 한 방울씩 첨가하여 반응온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 천천히 100℃로 가열하고 3일 동안 교반하였다. 그 결과의 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 얼음물에 부었다. 여과에 의해 침전물을 수득한 뒤 AcOH에서 재결정화하여 1-f (3.25 g, 15.53 mmol)을 수득하였다.
N2 하에서, 메탈 소듐(0.71g, 31mmol)을 조심스럽게 메탄올 (무수, 100 mL)에 첨가하고 10분 동안 교반하여 신선한 소듐 메톡시드 용액을 제조하였다. 이 용액에, 7-플루오로-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (1- f, 3.25 g, 15.53 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 그 결과의 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 pH = 3~4가 될 때까지 HCl (2 N)로 산성화하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔여물을 물에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 수득하고 진공에서 건조하여 1- g (3.17 g, 14.4 mmol)을 수득하였다.
DMF (0.5 mL)를 SOCl2 (8 mL)에 용해시킨 7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (1- g, 1.23 g, 5.56 mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 1-h (1.2 g, 5.0 mmol)을 수득하였다.
디옥산(40 mL)에 용해시킨 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린(1- h, 1.2 g, 5.02 mmol) 및 1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-아민 (1- c, 1.2 g, 4.98 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류로 가열하였다. 그리고 나서, 주위 온도로 냉각하였다. 여과에 의해 침전물을 수득하였고 실리카 겔 상에 크로마토그래피에 의해 침전물을 정제하여 황색 고체로서 1- i (1.7 g, 3.88 mmol)을 수득하였다.
N2 하에서, 라니 니켈 (0.13 g, 습량)을 메탄올(20 mL)에 용해시킨 1- i (1.5 g, 3.7 mmol)용액에 첨가하였다. 현탁액을 가스제거하고 H2로 3회 퍼징(purged)한 뒤, 실온에서 4시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 촉매를 조심스럽게 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 1-j (1.36 g, 3.29 mmol)을 수득하였다.
DMF (3 mL)에 용해시킨 1- j (1.36 g, 3.29 mmol) 및 피리딘 (0.78 g, 9.86 mmol) 용액에 페닐 카르보노클로리데이트 (1.53 g, 9.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수득하고 건조하여 1- k (1.40 g, 2.63 mmol)을 수득하였다.
DMF (3 mL)에 용해시킨 1- k (1.1 g, 2.2 mmol), 피리딘 (0.2 g, 2.6 mmol) 및 (3aR, 6aR)-1-메틸옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤 (0.33 g, 2.6 mmol) 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반한 뒤, 얼음물에 붓고 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 브라인으로 세정하고, Na2SO4 (무수)으로 건조하고 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피(EtOAc/메탄올 = 2:1) 에 의해 정제하여 화합물 1 (0.79 g, 1.4 mmol)을 수득하였다. MS (m/e): 567.1 (M+1)+.
실시예 2: (3aS,6aS)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7- 메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드
Figure pct00002
실시예 1의 절차에 따라 비슷한 조건 하에서 (3aS, 6aS)-1-메틸옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤을 이용하여 화합물 2를 제조하였다. MS (m/e): 566.8 (M+1)+.
실시예 3: (3aR,6aR)-N-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드
Figure pct00003
무수 THF (500 mL)에 용해시킨 DMF (무수, 22 mL), 화합물 3-a (40 g, 0.138 mol, WO2010002845에 개시된 절차에 따라 제조), 및 피리딘 (40 mL, 0.495 mol) 용액에 페닐 카르보노클로리데이트 3-b (22 mL, 0.175 mol)를 -10℃에서 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과한 뒤 포화 NaHCO3 용액(500 mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과하고, H2O 및 EtOAc로 세정하고, 진공에서 건조시켜 화합물 3-c (46 g)을 수득하였다. 디옥산(30mL)에 용해시킨 화합물 3-c (1 g, 2.44 mmol) 및 화합물 3-d (369 mg, 2.92 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 70℃에서 교반한 뒤, 주위 온도로 냉각하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세정하고, 진공에서 건조시켜 화합물 3 (0.8 g)을 수득하였다. MS (m/e): 443.4 (M+1)+.
실시예 4: (3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7- 메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드
Figure pct00004
화합물 4를 실시예 2의 절차에 따라 제조하였다.
MS (m/e): 576.9 (M+1)+
실시예 5: (3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7- 메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드
Figure pct00005
화합물 5를 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다.
MS (m/e): 576.7 (M+1)+
실시예 6: (3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드
Figure pct00006
화합물 6을 실시예 2의 절차에 따라 제조하였다.
MS (m/e): 546.8 (M+1)+
실시예 7: (3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드
Figure pct00007
화합물 7 은 실시예 1의 절차에 따라 제조하였다.
MS (m/e): 546.8 (M+1) +
약리학적 테스트
상피세포성장인자 수용체(EGFR) 활성화-저해 테스트
세포 씨딩(seeding) 및 수확: DMEM을 함유하는 10% FBS에 희석된 A431 (인간 표피암) 세포를 96-well 플레이트에서 1.3×104 세포/웰에서 씨딩하고 하룻밤동안 배양하였다. 그리고 나서, 세포 배양 배지를 90 ㎕/well 무혈청 DMEM 배지로 대체하였다. 플레이트를 기아(starvation)를 위해 하룻밤동안 배양하였다.
화합물 희석 및 처리: 시험 화합물을 5% DMSO을 함유하는 FBS-무함유 배지에서 3배 희석하였다. 10 ㎕/well의 희석된 화합물을 세포에 첨가하고, 시험 화합물 없는 10 ㎕/well의 5% DMSO를 대조 웰에 첨가하였다. 복제 연구를 각 테스트 지점에 수행하였다. 그리고 나서, 플레이트를 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 60분 동안 배양하였다. 10 ㎕/well의 200　ng/mL EGF (Biosource, PHG0064)을 첨가하고 플레이트를 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 45분 동안 배양하였다.
용해물 제조: 배지를 제거하고, 100㎕/well의 50 mM Tris-Cl, pH 8.0 세포 용해 버퍼 (0.5 M NaCl, 0.2　mM EDTA, 0.1% Triton X-100, 1 ㎍/mL 아프로티닌, 0.75 ㎍/mL 류펩틴, 1 ㎍/mL 펩스타틴, 1　mM DTT, 500　μM 소듐 바나데이트, 및 1 mM PMSF 함유)를 각 웰에 첨가하여 세포를 용해시켰다. 프로테아제 저해제를 사용 바로 전에 첨가하였다. 세포 용해물을 하룻밤동안 -80℃에서 냉동하였다.
플레이트 코팅 및 블로킹: PBS에 희석된 100 ㎕/well의 0.5 ㎍/ml anti-EGFR 항체(Perkin Elmer, AF231)를 96-well DELFIA 플레이트 (Perkin Elmer, AAAND-0001) 에 첨가하고 하룻밤동안 부드럽게 흔들면서 25℃에서 배양하였다. 용액을 버렸다. 플레이트를 200 ㎕/well의 DELFIA 세정 버퍼 (0.05% Tween-20을 함유하는 PBS 버퍼)로 3회 세정하였다. 200 ㎕/well의 블로킹 버퍼 (0.137 M의 NaCl, 0.0027 M의 KCl, 0.01 M의 Na2PO4.12H2O, 0.0015 M의 KH2PO4, pH7.4, 및 1% BSA를 함유하는 PBS)를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 2시간 동안 부드럽게 흔들면서 25℃에서 배양하였다.
결합: 블로킹 버퍼를 버리고 플레이트를 200 ㎕/well의 DELFIA 세정 버퍼로 3회 세정하였다. 80 ㎕/well의 샘플 희석제 (20 mM Tris-Cl/pH7.3, 150 mM NaCl, 0.1%의 BSA, 및 0.05% Tween-20) 및 20 ㎕/well의 세포 용해물을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1시간 동안 부드럽게 흔들면서 25℃에서 배양하였다.
검출: 플레이트를 다시 한번 200 ㎕/well의 DELFIA 세정 버퍼로 3회 세정하였다. DELFIA 검사 버퍼 (Perkin Elmer, 1244-106)에 희석시킨 100 ㎕/well의 0.5　μg/ml Eu-PT66 항체 (Perkin Elmer, AD0040)를 첨가하고 1시간 동안 부드럽게 흔들면서 25℃에서 배양하였다. 200 ㎕/well의 DELFIA 세정 버퍼로 3회 세정 후, 100 ㎕/well의 DELFIA 인핸스먼트 버퍼 (Perkin Elmer, 4001-0010)를 첨가하였다. 플레이트를 부드럽게 흔들면서 30분 동안 25℃에서 배양하였다.
판독: 형광 신호를 Victor3 (PerkinElmer)에서 340 nm 여기(excitation) 및 620 nm 방출(emission)에서 측정하였다.
저해율은 하기와 같이 계산하였다:
Figure pct00008
상기 식에서,
[형광 판독]처리는 EGF 자극 후 시험 화합물로 처리한 웰의 판독이다.
[형광 판독]비처리는 화합물 처리나 EGF 자극 없는 웰의 판독이다. 세포 백그라운드 신호로 사용된다.
[형광 판독]EGF는 EGF 자극을 가하였으나 화합물 처리는 하지 않은 웰의 판독이다. 최대 신호로 사용된다.
IC50는 XL-Fit 2.0 software를 이용하여 계산한다.
화합물 1-7의 IC50 값은 각각 0.185, 0.439, 0.006, 0.016, 0.044, 0.210, 및 0.241 uM이다.
인간 이종이식(xenograft) 모델의 인 비보 항종양 테스트
1. 재료 및 방법:
인간 종양 세포주: Fadu (인간 두경부, 인두 암, HTB-43), HCC827 (인간 비 소세포 폐암, NSCLC; CRL-2868), A431 (인간 표피암, CRL-2592) 세포주를 ATCC로부터 구입하였다; Fadu, HCC827 및 A431 세포를 각각 10 %FBS를 첨가한 EMEM, RPMI 1640 및 DMEM 배지에서 배양하였다. 이 세포를 37℃에서 5% CO2 하에서 가습기 인큐베이터에서 배양하였다.
동물: 무흉선 마우스(생후 6-8주)를 Shanghai SLAC laboratory animal CO. LTD로부터 구입하였다. 동물을 SPF 환경에서, 표준 조건(12:12 h light/ dark, 20-25℃에서 상대습도 40-50%) 하에서 동물 4마리/케이지로 수용하고, Co60 방사 멸균 식사 및 멸균 물에 자유롭게 접근하게 하였다.
제제: 시험 화합물을 다른 농도(0.05~1.0 mg/mL)의 멸균 0.5% CMC-Na에서 제조한 뒤, 4℃에서 저장하였다.
종양 세포의 피하 주입 및 항종양 효능 연구: 종양 세포를 약 80%의 합류(confluence)에 도달할 때까지 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 배양하였다. 세포를 0.05% Trypsin-EDTA에 의해 분리하고, 800 rpm에서 원심분리하고, 세포를 무혈청 배지에 현탁시켰다. 농도를 누드 마우스 주입에 맞게 조정하였다. 누드 마우스를 주입 전에 며칠 동안 격리하고, 0.1 mL 배지에서 3×106 FaDu 또는 A431 세포, 또는 0.2 mL 배지에서 5×106 HCC827 세포를 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하주사하였다.
접종 1주 내지 3주 후에 평균 종양 부피가 100~300 mm3를 도달할 때 동물을 랜덤화하고 비히클 및 화합물 처리군으로 나누었다. 마우스를 비히클, 0.5% CMC-Na 또는 시험 화합물을 하루에 한번 다른 복용량으로 경구투여하였다. 복용 부피는 10 mL/kg 체중 (복용 계획은 표 1 및 표 2에서 도시함)이었다. 종양 부피를 캘리퍼로 일주일에 2~3 회 길이 및 폭을 측정하고 식: 종양 부피 (TV, mm3) = 폭2×길이/2을 이용하여 계산하였다. 동물 체중 및 거동을 실험 동안 관찰하였다. 종양 생장 저해를 다음과 같이 계산하였다: TGI (%) =100-(T-T0)/(C-C0)×100%. 상기 식에서, T는 실험 동안 특정일의 처리군의 평균 종양 부피이고, T0은 처리 첫째 날의 같은 처리군의 평균 종양 부피이고, C는 실험 동안 상기 특정일의 대조군의 평균 종양 부피이고, C0은 처리 첫째날의 같은 대조군의 평균 종양 부피를 나타낸다.
표 1: Fadu 및 A431 이종이식에서 시험 화합물의 복용 계획
그룹 복용 계획 동물 수(n)
비히클 0.5% CMC-Na, p.o.,qd ×21일 8
시험 화합물, 2 mg/kg 2 mg/kg, p.o.,qd ×21일 8
시험 화합물, 5 mg/kg 5 mg/kg, p.o.,qd ×21일 8
시험 화합물, 10 mg/kg 10mg/kg, p.o.,qd ×21일 8
표 2: HCC827 이종이식에서 시험 화합물의 복용 계획
그룹 복용 계획 동물 수(n)
비히클 0.5% CMC-Na, p.o.,qd ×21일 8
시험 화합물, 0.5 mg/kg 0.5 mg/kg, p.o.,qd ×21일 8
시험 화합물, 1 mg/kg 1 mg/kg, p.o.,qd ×21일 8
시험 화합물, 2 mg/kg 2 mg/kg, p.o.,qd ×21일 8
시험 화합물, 5 mg/kg 5 mg/kg, p.o.,qd ×21일 8
2. 통계적 분석:
종양 부피 데이터를 평균±SD로 표현하였다. 다중 비교를 위하여 One-way ANOVA를 사용하였고 비히클 대조와 비교하기 위하여 Student's t-test를 사용하였다. P ＜ 0.05인 차이를 통계학적으로 유의하다고 간주하였다.
3. 결과:
시험 화합물은 복용량 의존적으로 세 종양 모델에서 유의한 종양 성장 저해를 나타냈다. 또한, 시험 화합물로 처리한 마우스는 실험 중 유의한 체중 감소를 보이지 않았다.
실시예 3에서 대표 시험 화합물에 의해 제조된 TGIs (%)를 하기 표에 나타낸다.
표 3: 피하 인간 이종이식 모델에서 화합물 3의 TGI%
HCC827 FaDu A431
0.5 mpk 59.2 - -
1 mpk 114.7 - -
2 mpk 127.8 46.1 21.3
5 mpk 140.8 66.9 62.8
10 mpk - 95.2 85.3
hERG 검사법
1. 세포 배양
hERG cDNA로 안정적으로 세포감염되고 hERG 채널을 발현하는 CHO 세포주를 연구에 사용하였다. 세포를
- 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM/F12)
- 10% (v/v) 열 비활성 소태아혈청 (FBS)
- 1% (v/v) 페니실린/스트렙토마이신
- 500 ㎍/ml Geneticin? 시약 (G418)
를 함유하는 배지에서 배양하였다.
테스트 전에, 세포를 Accumax (Innovative Cell Technologies)를 사용하여 수확하였다.
2. 용액
전기생리학적 기록을 위해 하기 용액을 사용하였다.
표 4: hERG 패치 클램프 연구에서 사용한 내부 및 외부 용액의 조성물
시약 외부 용액 (mM) 내부 용액 (mM)
CaCl2 1.8 -
MgCl2 1.0 1
KCl 4 130
NaCl 137 -
Glucose 10 -
HEPES 10 10
EGTA - 5
ATP - 5
pH 7.4 (NaOH로 조정),
삼투압 ~280 mOsm		 7.25 (KOH로 조정),
삼투압 ~280 mOsm
3. 기록 시스템
전세포 기록을 EPC10 USB(HEKA)을 사용하여 수행하였다. 세포를 -80 mV의 고정 전위에서 전압고정하였다. hERG 전류를 2초 동안 +20 mV에서 탈편광(depolarizing)함으로써 활성화하였다. 그 후, 전류를 2초 동안 -50 mV로 되돌려 비활성을 제거하고 비활성화 꼬리 전류를 관찰하였다. -50 mV에서의 제 1단계를 기준치로 사용하여 꼬리 전류 피크 진폭을 측정하였다.
4. 화합물 처리 및 희석
화합물을 유리병에 10 mM DMSO stock으로서 제조하였다. 저장액(stock solution)을 실온에서 10분 동안 격렬하게 혼합하였다. 테스트를 위하여, 화합물을 용액을 사용하여 유리병에서 희석하였다; 희석액을 사용 30분 이내 전에 제조하였다. 같은 양의 DMSO (0.1%)가 최종 희석액에 존재하였다.
5. 전기생리학적 절차
전세포 구성을 달성한 후, 세포를 90초 동안 모니터하여 안정도를 측정하고 66초 동안 외부 용액으로 세정하였다. 상술한 전압 프로토콜을 전체 절차에서 20초마다 세포에 적용하였다. 상기 임계 이상의 기록 파라미터를 갖는 안정적인 세포만이 약 첨가 절차에 들어갈 수 있게 하였다.
0.1% DMSO (비히클)을 함유하는 외부 용액을 세포에 적용하여 기준치를 확립하였다. 3분 동안 전류가 안정되게 한 뒤, 화합물을 적용하였다. 화합물 용액을 4 단계에서 첨가하고, 세포를 화합물의 효과가 정상 상태에 도달할 때까지 또는 최대 6분 동안 테스트 용액에 두었다. 이어서, 양성 대조 (100nM Cisapride)를 첨가하였다. 전류의 회복이 정상 상태에 도달할 때까지 외부 용액으로 세정하였다.
6. 데이터 분석
데이터를 Pulsefit and Origin 7 (Originlab Corporation)을 사용하여 분석하였다.
7. 결과
화합물 3은 수동 전세포 패치 클램프 검사법을 이용하여 IC50 9.3±1.2μM (5개 농도, 5×2)로 hERG 꼬리 전류를 저해하였다.

Claims (10)

  1. (3aR, 6aR)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aS,6aS)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aR,6aR)-N-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드; 및
    (3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드
    로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. (3aR, 6aR)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aS,6aS)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aR,6aR)-N-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드; 및
    (3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드
    로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  3. (3aR, 6aR)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aS,6aS)-N-(4-(1-(3-플루오로벤질)-1H-인다졸-5-일아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aR,6aR)-N-(4-(3-에티닐페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드;
    (3aS,6aS)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드; 및
    (3aR,6aR)-N-(4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-메틸헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복사미드로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성의 저해에 반응하는 암을 치료하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 암은 폐암, 특히 비 소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 인두암, 표피암, 및 췌장암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3항에 있어서, 유효량의 항암제를 대상에 투여하는 단계를 더 포함하며, 상기 항암제는 제 1항의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염과 다른 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상피세포성장인자 수용체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성을 저해하는 방법.
  7. 제 1항의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 암 치료용 약제 제조에의 용도.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 암은 폐암, 특히 비 소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 인두암, 표피암, 및 췌장암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성을 저해하거나 상피세포성장인자 수용체의 과발현 및/또는 과활성의 저해에 반응하는 암을 치료하기 위한, 제 1항의 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 암은 폐암, 특히 비 소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 인두암, 표피암, 및 췌장암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 적어도 하나의 화합물 및/또는 그의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염.
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