KR20130015727A - 치환된 아제티딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

치환된 아제티딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR20130015727A
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김재현
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최형호
김대훈
하태영
이재걸
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Abstract

본 발명은 신규 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 대사 관련 장애 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는 화학식 1의 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 GPR119을 활성화시켜 대사 관련 장애, 즉 당뇨병 및 관련 질병, 당뇨병과 관련된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 관련된 거대혈관 합병증, 심혈관 이상, 대사성 증후군 및 그의 구성 질병, 비만 등의 치료에 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00232

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 , R6, X 및 A는 앞서 정의한 바와 같다.

Description

치환된 아제티딘 유도체 및 이의 제조방법{Substituted azetidine derivatives and methods for manufacturing the same}
본 발명은 신규 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 대사 관련 장애 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 전세계적으로 1억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 질환으로, 사람의 건강을 계속적으로 위협하고 있다. 당뇨병은 2개의 임상 증후군, I형 및 II형 당뇨병으로 분류할 수 있다. 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)으로도 공지된 제 I형 당뇨병은 인슐린을 생산하는 췌장 베타세포의 자가면역적인 파괴에 의해 비롯되며 외인성 인슐린의 정기적 투여를 필요로 한다. 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로도 공지된 제 II형 당뇨병은 혈당 수치를 적절하게 조절되는 능력이 상실됨으로 나타난다. 제 II형 당뇨병은 인슐린 분비에서의 결함 또는 인슐린 저항 (insulin resistance), 즉 인슐린이 거의 없거나 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없는 제 II형 당뇨병을 앓는 사람들에 의해 특징될 수 있다.
당뇨병 환자에서, 글루코스 수치 (glucose level)가 혈액 및 소변 내에 축적되고, 이는 과도한 배뇨, 갈증, 배고픔, 지방 및 단백질 대사와 관련한 문제를 일으킨다. 이러한 당뇨병은 삶을 위협하는 합병증, 예컨대 시력상실, 신장 부전 및 심장 질환을 일으킬 수 있으며, 안구 후면의 망막에 손상을 유발하는 원인이며, 백내장 및 녹내장의 위험성을 증가시킨다. 당뇨병은 또한 다리 및 발의 신경 손상과 관련되며, 이는 통증을 느끼는 능력을 방해하고, 심각한 감염의 원인이 된다.
당뇨병에 대한 현재의 치료에는 인슐린, 인슐린 분비촉진제, 글루코스 저하 이펙터(effector), 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체 (PPAR)의 활성화제 등이 있다. 그러나, 저혈당, 체중 증가, 시간 경과에 따른 치료에 대한 반응성 감소, 위장관 문제 및 부종을 포함하여, 현재 이용 가능한 치료법과 관련된 문제들이 있다.
새로운 더욱 효과적인 치료법을 시장에 도입하기 위해 여러 영역을 목표로 연구가 이루어 지고 있으며, 하나의 구체적인 표적이 GPR119이다. GPR119는 췌장, 소장, 결장 및 지방 조직에서 주로 발현되는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)이다. GPR119 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병의 치료를 위한 목표로서 이의 잠재적 유용성을 나타낸다. GPR119 활성화는 cAMP를 자극하여 글루코스 의존적인 GLP-1 및 인슐린 분비를 유도하는 것으로 입증되었다 (T. Soga et al., Biochemical 및 Biophysical Research Communication 326 (2005) 744-751). 혈장 글루코스 수준에 대한 효과 이외에도, GPR119 활성화제는 또한 만성 투여 이후에 래트에서의 급성 음식 섭취의 감소를 일으키고, 체중을 감소시키는 것으로 입증되었다 (문헌 [Overton, H.A. et al., "Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agent" Cell metabolism,3:167-175 (2006)], 및 특허 출원 WO 05/007647 및 WO 05/007658).
GPR119에 대한 활성화제는 당뇨병 및 관련 질병, 당뇨병과 관련된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 관련된 거대혈관 합병증, 심혈관 이상, 대사성 증후군 및 그의 구성 질병, 비만 및 다른 병의 치료에 사용될 수 있다.
본 본 발명은 신규 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 대사 관련 장애 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은 -CN, -CF3, -NO2, -NR'R", -NHC(O)R', -NHS(O)2R', -NHC(O)NR'R", -COR', -COOR', -CONR'R", -SR', -S(O)2R' 및 비치환되거나 치환된 C5 -10 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 -CN, -CF3, -NO2, -COR', -COOR', -CONR'R", -SR', -S(O)2R', 및 비치환되거나 치환된 C5 -10 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택되고;
R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1 -6 알킬기, 비치환되거나 치환된 C5 -10 아릴기, -S(O)2-비치환되거나 치환된 C5 -10 아릴기, 또는 비치환되거나 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬기이며;
A는 비치환되거나 치환된 C5 -10 아릴렌기, 비치환되거나 치환된 C5 -10 헤테로아릴렌기, 또는 비치환되거나 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬렌기이고;
R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로젠, 또는 -O-직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1 -6 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1 -6 알킬기이며;
n 및 m은 0 또는 1의 정수이고;
여기서,
C5 -10 헤테로아릴기, C3 -12 헤테로사이클로알킬기, 비치환되거나 치환된 C5 -10 헤테로아릴렌기, 또는 비치환되거나 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬렌기는 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환된 기를 나타내며;
치환된 C1 -6 알킬기, 치환된 C5 -10 아릴기, 치환된 C5 -10 헤테로아릴기, 치환된 C3 -10 사이클로알킬기, 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬기, 치환된 C5 -10 헤테로아릴렌기, 또는 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬렌기는 각각 독립적으로 -OR', -SR', -S(O)2R', -NO2, -CN, -N3, 할로젠, C1 -6 알킬기, 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 C1 -6 알킬기, C3 -10 사이클로알킬기, C5 -10 아릴기, C5 -10 헤테로아릴기, 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 C5 -10 아릴기, -COR', -COOR', -CONR'R", 및 -NR'R"로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 기를 나타내며;
여기서, R'및 R"은 이전에 정의된 바와 같다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물이 R1은 -S(O)2R 로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
나아가 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물이 R2는 -COR'(카바메이트) 및 알킬 피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 1의 화합물이 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
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여기서 화학식 1의 화합물은 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하다:
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또한 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 관련 장애 치료용 약학 조성물을 제공한다.
여기서 상기 대사 관련 장애는 예를 들면 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 X 증후군 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 대사 관련 장애, 즉 당뇨병 및 관련 질병, 당뇨병과 관련된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 관련된 거대혈관 합병증, 심혈관 이상, 대사성 증후군 및 그의 구성 질병, 비만 등의 치료에 유용하게 사용될 수 있다는 장점이 있다.
이하, 본 발명을 하기의 제조예 및 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
모든 시약은 시그마알드리치, 플루카(Fluka), TCI 사의 제조된 시약을 구매 사용하였고, 1H NMR Spectra는 테트라메틸실란(테트라메틸 silane)을 내부 표준물질로 사용하여 Bruker Biospin AVANCE II 400 기기를 활용 기록하였다.
중간체 1 (HD-G-938)
3-하이드록시메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00099
질소대기하의 250mL 플라스크에 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 2.6 g 과 THF 용액 100ml를 넣고 교반하여 용해 시키고 0℃에서 보레인(borane)-테트라하이드로퓨란 복합체 (THF 중 1M) 26ml 를 적가 깔대기(dropping funnel)을 이용하여 천천히 적가하여 상온에서 5시간 이상 교반한다. 반응 종결 후 증류수 50ml 를 천천히 적가 한 후 초산 에틸 200ml 를 넣고 추출하여 감압 건조하여 목적 화합물을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 4.00(2H, t), 3.80(2H, dd), 3.70(2H, dd), 2.73(1H, m), 1.69(1H, m), 1.46(9H, s)
중간체 2 (HD-G-1003)
3-메탄술포니록시메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00100
질소대기하의 250mL 플라스크에 3-하이드록시메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.3g 과 MC 50ml 를 넣고 교반하여 용해 시키고 트리에틸아민 2.5ml 와 메탄술포닐 클로라이드 1.5ml을 넣은 후 상온에서 6시간 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 증류수 100 ml를 천천히 가하고 초산 에틸 100ml 로 추출한 다음 브라인(brine) 100ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 4.37(2H, d), 4.06(2H, t), 3.73(2H, dd), 3.06(3H, s), 2.94(1H, m), 1.45(9H, s)
중간체 3(HD-G-946)
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00101
질소 대기하의 250ml 플라스크에 4-브로모-페놀 1.4g과 N,N-디메틸포름아미드 50mL를 넣고 교반하여 용해 시키고 3-하이드록시메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.1g 과 포타슘 카보네이트 2.0g 을 넣은 후 6시간 이상 가열 환류 한다. 이후 반응 종결 혼합물에 증류수 200 mL를 천천히 넣은 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 50 mL 로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.40(2H, dt), 6.80(2H, dt), 4.11(4H, m), 3.80(2H, dd), 2.97(1H, m), 1.47(9H, s)
중간체 4(HD-G-968)
3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00102
4-브로모-페놀을 대신하여 4-브로모-2-플루오로 페놀을 이용하여 중간체 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.24(2H, m), 6.87(1H, t), 4.13(4H, m), 3.79(2H, dd), 3.00(1H, m), 1.46(9H, s)
중간체 5(HD-G-976)
3-(4-브로모-3,5-디플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00103
4-브로모-페놀을 대신하여 4-브로모-3,5-디플루오로 페놀을 이용하여 중간체 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 6.56(2H, dt), 4.08(4H, m), 3.79(2H, dd), 2.99(1H, m), 1.46(9H, s)
중간체 6(HD-G-1021)
3-(4-브로모-2-메톡시-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00104
4-브로모-페놀을 대신하여 4-브로모-2-메톡시 페놀을 이용하여 중간체 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.02(2H, m), 6.78(1H, d), 4.06(4H, m), 3.85(3H, s), 3.78(2H, m) 3.02(1H, m), 1.45(9h, s)
중간체 7(HD-G-1063)
3-(4-브로모-3-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00105
4-브로모-페놀을 대신하여 4-브로모-3-플루오로 페놀을 이용하여 중간체 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.42(1H, m), 6.69(1H, m), 6.62(1H, m), 4.08(4H, m), 3.79(2H, m), 2.97(1H, m), 1.47(9H, s)
중간체 8(HD-G-1061)
3-Formyl-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00106
질소대기하의 250mL 플라스크에 3-하이드록시메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.9g 과 MC 150ml 를 넣고 교반하여 용해 시키고 피리디늄디크로마이트 5.7g 을 넣은 후 상온에서 6시간 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 증류수 100ml를 천천히 가하고 초산 에틸 10 ml로 추출한 다음 브라인 100ml로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9.84(1H, s), 4.10(4H, m), 3.36(1H, m), 1.43(9H, s)
중간체 9(HD-G-1086)
3-[(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00107
질소 대기하의 100mL 플라스크에 3-Formyl-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 300mg 과 MC 50ml 를 넣고 교반하여 용해 시키고 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 520 mg 과 4-브로모-2-플루오로 아닐린 300mg 을 넣은 후 상온에서 6시간 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 1M-NaOH 50 ml 를 천천히 가하고 초산 에틸 100ml 로 추출한 다음 브라인 100ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.15(1H, m), 7.13(1H, d), 6.58(1H, t), 4.08(2H, t), 3.90(1H, br) 3.68(2H, dd), 3.36(2H, dd), 2.82(1H, m), 1.46(9H, s)
중간체 10
3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00108
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.3 g과 1,4-디옥산 100ml 를 넣고 교반 하여 용해 시키고 Pd(dppf)2CH2Cl2 530mg, 과 포타슘 아세테이트 1.9g 과 비스(피나콜레이트)디보란 2.4g 을 순차적으로 적가 한 후 12시간 이상 가열 환류한다. 이후 반응 종결 화합물을 감압 여과 한 뒤 여과액에 증류수 30ml 를 천천히 가하고 초산 에틸 100ml 로 추출한 다음 브라인 100ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.62(2H, m), 6.95(1H, t), 4.35(4H, m), 4.01(2H, dd), 3.23(1H, m), 1.45(9H, s), 1.35(12H, s)
중간체 11(HD-G-1106)
3-(4-브로모-3-메톡시-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00109
4-브로모-페놀을 대신하여 4-브로모-3-메톡시 페놀을 이용하여 중간체 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.43(1H, d), 6.50(1H, d), 6.40(1H, dd), 4.09(4H, m), 3.89(3H, s), 3.81(2H, dd), 2.98(1H, m), 1.47(9H, s)
중간체 12(HD-G-1153)
5-디하이드록실보라닐-2-메틸설파닐-피리딘의 합성
Figure pat00110
질소대기하의 100ml 플라스크에 5-브로모-2-메틸티오 피리딘 3.8g 과 톨루엔/THF 각각 40ml/10ml 를 교반하여 용해 시키고 트리이소프로필 보레이트 5.6ml 를 적가 한 후 -78 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.6M in hexane) 15ml 를 천천히 30분 동안 적가 후 1시간 동안 온도를 유지하며 교반 한다. 이후 반응 종결 화합물에 1M- HCl 30 ml를 0 ℃에서 천천히 가하고 생성되는 고체 화합물을 여과한 뒤 증류수 50ml 와 디에틸 에테르 30 ml로 세척 후 건조하여 원하는 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO) : δ 7.87(1H, m), 7.78(1H, dd), 7.11(1H, d), 2.05(3H, s)
중간체 13
메탄술포닉 산 3-이소프로필-[1.2.4]-옥사디아졸-5-일 메틸 에스테르의 합성.
Figure pat00111
질소대기하의 250ml 플라스크에 (3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄올 5.0g 과 MC 50ml 를 넣고 교반하여 용해 시키고 트리에틸아민 6.4ml 와 메탄술포닐 클로라이드 1.9ml 을 넣은 후 상온에서 6시간 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 증류수 100 mL를 천천히 가하고 초산 에틸 100ml 로 추출한 다음 브라인 100ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 4.23(2H, s), 3.06(3H, s), 3.05(1H, m), 1.35(6H, d)
중간체 14(HD-G-1207)
2-브로모-1,3-디플루오로-5-메탄술포닐-벤젠의 합성.
Figure pat00112
질소대기하의 250ml 플라스크에 4-브로모-3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 2.26g 과 증류수/아세토니트릴 각각 100ml/10ml 를 넣고 교반하여 용해 시키고 소디움 설피니트 1.0g 소디움 바이카보네이트 570mg 을 넣은 후 80 ~ 90 ℃에서 2시간 반응한다. 이후 반응 종결 화합물을 상온으로 냉각한 뒤 메틸 이오다이드 2.6ml 를 적가 한 뒤 12시간 이상 가열 환류한다. 반응 종결 화합물을 농축 한 뒤 생성되는 고체 화합물을 여과한 뒤 디에틸 에테르 30 ml 로 세척 후 건조 하여 원하는 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.82(1H, dd), 7.73(1H, dd), 7.65(1H, m), 3.09(3H, s)
중간체 15(HD-G-1322)
3-(4-브로모-2-메틸-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 의 합성.
Figure pat00113
4-브로모-페놀을 대신하여 4-브로모-2-메틸 페놀을 이용하여 중간체 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.27(2H, m), 7.69(1H, d), 4.09(4H, m), 3.85(2H, dd), 2.99(1H, m), 2.19(3H, s), 1.46(9H, s)
중간체 16(HD-G-1345)
2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘의 합성.
Figure pat00114
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.28g 과 MC 50 ml를 넣고 교반하여 용해 시키고 4N-HCl in 1,4-디옥산 20ml 을 천천히 적가 한 후 10시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 혼합물에 디에틸 에테르 20ml 를 넣고 30분 교반 한 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 50ml 로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻은 후 다시 N,N-디메틸포름아미드 50 ml를 넣고 교반하여 용해 시키고 포타슘 카보네이트 800mg 과 2-클로로-5-프로필 피리미딘 250mg 을 넣은 후 6시간 이상 가열 환류한다. 이후 반응 종결 화합물에 증류수 30ml 를 천천히 가하고 초산 에틸 100ml 로 추출한 다음 브라인 100 ml로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.18(2H, s), 7.26(1H, dd), 7.20(1H, m), 6.89(1H, t), 4.28(4H, m), 4.00(2H, dd), 3.19(1H, m), 1.60(2H, m), 0.95(3H, t)
중간체 17(HD-G-1382)
2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-일]-5-에틸-피리미딘의 합성.
Figure pat00115
2-클로로-5-프로필 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-에틸피리미딘을 이용하여 중간체 16과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.22(2H, s), 7.26(1H, dd), 7.20(1H, m), 6.89(1H, t), 4.28(4H, m), 4.00(2H, dd), 3.19(1H, m), 2.49(2H, q), 1.21(3H, t)
중간체 18(HD-G-1346)
3-(4-브로모-2,5-디플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00116
4-브로모-페놀을 대신하여 4-브로모-2,5-디플루오로 페놀을 이용하여 중간체 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.30(4H, m), 6.81(1H, dd), 4.13(4H, m), 3.80(2H, dd), 3.01(1H, m), 1.46(9H, s)
중간체 19(HD-G-1365)
4-(4-브로모-3-메틸-페녹시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00117
4-브로모-페놀을 대신하여 4-브로모-3-메틸 페놀을 이용하여 중간체 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.42(1H, d), 6.81(1H, d), 6.63(1H, dd), 4.07(4H, m), 3.79(1H, m), 2.97(1H, m), 2.38(3H, s), 1.46(3H, s)
중간체 20(HD-G-1366)
4-(4-브로모-2,6-디플루오로-페녹시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
Figure pat00118
4-브로모-페놀을 대신하여 4-브로모-2,6-디플루오로 페놀을 이용하여 중간체 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.10(2H, m), 4.23(2H, d), 4.07(2H, t), 3.81(2H, dd), 2.95(1H, m), 1.46(9H, s)
중간체 21(HD-G-545)
1-(4-요오드-페닐)-1H-테트라졸의 합성.
Figure pat00119
질소대기하의 100mL 플라스크에 4-요오드아닐린 3g 과 아세틱산 50ml 를 넣고 교반하여 용해 시키고 소디움 아자이드 1.16g 과 트리에틸 오르쏘포메이트 3.0 ml 을 넣은 후 6시간 이상 가열 환류한다. 이후 반응 종결 혼합물에 증류수 200ml 를 천천히 넣은 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 50ml 로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9.01(1H, s), 7.96(2H, d), 7.50(2H, s)
중간체 22(HD-G-1385)
5-에틸-2-{3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-피리미딘의 합성.
Figure pat00120
3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-일]-5-에틸-피리미딘을 이용하여 중간체 10과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.21(2H, s), 7.52(2H, m), 6.99(1H, t), 4.31(4H, m), 4.01(2H, dd), 3.23(1H, m), 2.49(2H, q), 1.35(12H, s), 1.21(3H, t)
중간체 23(HD-G-1410)
2-[3-(4-브로모-3-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘의 합성.
Figure pat00121
4-브로모-2-플루오로페놀을 대신하여 4-브로모-3-플루오로페놀을 이용하여 중간체 16과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.19(2H, s), 7.43(1H, t), 6.73(1H, dd), 6.64(1H, m), 4.30(2H, t), 4.17(2H, d), 4.00(2H, dd), 3.17(1H, m), 2.43(2H, t), 1.60(3H, m), 0.95(3H, t)
실시예 1 (HD-G-948)
3-(4'-메틸설파닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.65g과 톨루엔 50ml를 넣고 교반하여 용해 시키고 Pd(dppf)2CH2Cl2 380mg, 과 세슘 카보네이트 3.0g 과 4-메틸티오 페닐 붕소산1.4g 을 순차적으로 적가 한 후 12시간 이상 가열 환류한다. 이후 반응 종결 화합물을 감압 여과 한 뒤 여과액에 증류수 30ml 를 천천히 가하고 초산 에틸 100ml 로 추출한 다음 브라인 100ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.51(4H, m), 7.33(2H, m), 6.98(2H, m), 4.13(4H, m), 3.83(2H, dd), 3.02(1H, m), 2.54(3H, s), 1.47(9H, s)
실시예 2(HD-G-950)
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(4'-메틸설파닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.28 g과 THF/H2O 50 ml/15ml 를 각각 넣고 교반하여 용해 시키고 옥손 5.2g 을 적가 한 후 3시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물을 감압 여과 하여 고체를 제거한 후, 여과액에 증류수 30 mL를 천천히 가하고 초산 에틸 100 mL로 추출한 다음 브라인 100 ml로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.00(2H, m), 7.75(2H, m), 7.58(2H, m), 7.03(2H, m), 4.15(4H, m), 3.84(2H, dd), 3.11(3H, s), 3.02(1H, m), 1.48(9H, s)
실시예 3(HD-G-963)
5-에틸-2-[3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-피리미딘의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.28g과 MC 5 ml 를 넣고 교반하여 용해 시키고 4N-HCl in 1,4-디옥산 20ml 을 천천히 적가 한 후 10시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 혼합물에 디에틸 에테르 20ml 를 넣고 30분 교반 한 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 50 ml 로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻은 후 다시 N,N-디메틸포름아미드 50 ml를 넣고 교반하여 용해 시키고 포타슘 카보네이트 800mg 과 2-클로로-5-에틸 피리미딘 250mg 을 넣은 후 6시간 이상 가열 환류한다. 이후 반응 종결 화합물에 증류수 30 ml 를 천천히 가하고 초산 에틸 100 ml 로 추출한 다음 브라인 100 ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.23(2H, s), 8.00(2H, m), 7.75(2H, m), 7.57(2H, m), 7.04(2H, m), 4.32(2H, t), 4.27(2H, d), 4.05(2H, m), 3.22(1H, m), 3.11(3H, s), 2.51(2H, q), 1.23(3H, t)
실시예 4(HD-G-971)
2-[3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘의 합성.
2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-프로필 피리미딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.24(2H, s), 8.01(2H, m), 7.75(2H, m), 7.60(2H, m), 7.02(2H, m), 4.32(2H, t), 4.27(2H, d), 4.05(2H, m), 3.22(1H, m), 3.11(3H, s), 2.44(2H, t), 1.58(2H, m), 0.96(3H, t)
실시예 5(HD-G-974)
3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-메탄술포닐 페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.01(2H, m), 7.72(2H, m), 7.35(2H, m), 7.09(1H, t), 4.24(2H, d), 4.14(2H, t), 3.84(2H, dd), 3.11(3H, s), 3.06(1H, m), 1.47(9H, s)
실시예 6(HD-G-986)
3-(2,6-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-3,5-디플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-메탄술포닐 페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.03(2H, m), 7.67(2H, d), 6.61(2H, m), 4.13(4H, m), 3.81(2H, dd), 3.12(3H, s), 3.02(1H, m), 1.48(9H, s)
실시예 7(HD-G-989)
2-[3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-프로필 피리미딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.20(2H, s), 8.01(2H, m), 7.73(2H, m), 7.36(2H, m), 7.12(1H, t), 4.34(4H, m), 4.04(2H, dd), 3.25(1H, m), 3.11(3H, s), 2.44(2H, t), 1.58(2H, m), 0.96(3H, t)
실시예 8(HD-G-990)
5-에틸-2-[3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.22(2H, s), 8.01(2H, m), 7.73(2H, m), 7.37(2H, m), 7.12(1H, t), 4.34(4H, m), 4.03(2H, dd), 3.25(1H, m), 3.11(3H, s), 4.50(2H, q), 1.22(3H, t)
실시예 9(HD-G-1004)
2-[3-(2,6-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-에틸-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(2,6-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.22(2H, s), 8.02(2H, m), 7.67(2H, m), 6.63(2H, m), 4.32(2H, t), 4.23(2H, d), 4.01(2H, dd), 3.19(1H, m), 3.12(3H, s), 2.51(2H, q), 1.22(3H, t)
실시예 10(HD-G-1006)
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르보니트릴의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.28g 과 MC 50 ml 를 넣고 교반하여 용해 시키고 4N-HCl in 1,4-디옥산 20ml 을 천천히 적가 한 후 10시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 혼합물에 디에틸 에테르 20ml 를 넣고 30분 교반 한 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 50ml 로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻은 후 다시 아세토니트릴/H2O 50ml/25ml 를 각각 넣고 교반하여 용해 시키고 브롬화시안 800mg 과 소디움 bi카보네이트 250mg 을 넣은 후 6시간 이상 가열 환류한다. 이후 반응 종결 화합물에 증류수 30ml 를 천천히 가하고 초산 에틸 100ml 로 추출한 다음 브라인 100 ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.01(2H, m), 7.74(2H, m), 7.60(2H, m), 7.05(2H, m), 4.36(2H, t), 4.16(3H, m), 3.21(1H, m), 3.11(3H, s)
실시예 11(HD-G-1011)
2-[3-(2,6-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(2,6-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-프로필 피리미딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.20(2H, s), 8.02(2H, m), 7.67(2H, d), 6.63(2H, m), 4.33(2H, t), 4.24(2H, d), 4.02(2H, dd), 3.21(1H, m), 3.12(3H, s), 2.44(2H, t), 1.60(2H, m), 0.96(3H, t)
실시예 12(HD-G-1026)
3-(3-메톡시-4'-메틸설파닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-2-메톡시-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.50(2H, m), 7.34(2H, m), 7.11(2H, m), 6.97(1H, d), 4.20(2H, d), 4.13(2H, t), 3.93(3H, s), 3.82(2H, dd), 3.07(1H, m), 2.54(3H, s), 1.48(9H, s)
실시예 13(HD-G-1032)
3-(4'-메탄술포닐-3-메톡시-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4'-메틸설파닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-메톡시-4'-메틸설파닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.01(2H, m), 7.76(2H, m), 7.19(1H, dd), 7.13(1H, d), 7.01(1H, d), 4.22(2H, d), 4.13(2H, t), 3.95(3H, s), 3.82(2H, dd), 3.11(3H, s), 3.08(1H, m), 1.49(9H, s)
실시예 14(HD-G-1046)
3-(4'-시아노-3-플루오로-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-시아노페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.73(2H, d), 7.64(2H, d), 7.35(2H, m), 7.08(1H, t), 4.24(2H, d), 4.14(2H, t), 3.84(2H, dd), 3.05(1H, m), 1.48(9H, s)
실시예 15(HD-G-1047)
3-(3,3',4'-트리플루오로-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 3,4-디플루오로 페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.28(4H, m), 7.05(1H, t), 4.22(2H, d), 4.13(2H, t), 3.83(2H, dd), 3.04(1H, m), 1.47(9H, s)
실시예 16(HD-G-1049)
3-(4'-Carbamoyl-3-플루오로-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(4'-시아노-3-플루오로-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 100mg 과 디메틸 설폭사이드 50ml 를 넣고 교반하여 용해 시키고 상온에서 과산화수소 2ml 와 소디움 바이카보네이트 40mg 을 천천히 적가 한 후 10시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 혼합물에 증류수 10ml 를 넣고 30분 교반 한 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 50ml 로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.90(2H, m), 7.64(2H, m), 7.37(2H, m), 7.07(1H, t), 6.14(1H, br), 5.66(1H, br), 4.23(2H, d), 4.14(2H, t), 3.83(2H, dd), 3.05(1H, m), 1.47(9H, s)
실시예 17(HD-G-1060)
3-(3,3'-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(3,3',4'-트리플루오로-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.1g 과 N,N-디메틸포름아미드 50 ml 를 넣고 교반하여 용해 시킨다. 0 ℃ 에서 소디움 티오메톡사이드 220mg 을 천천히 적가 한 후 10시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 혼합물에 증류수 30ml 를 천천히 가하고 초산 에틸 100ml로 추출한 다음 브라인 100ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 THF/H2O 50ml/15ml 를 각각 넣고 교반하여 용해 시키고 옥손 4.5g 을 적가 한 후 3시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물을 감압 여과 하여 고체를 제거한 후, 여과액에 증류수 30 ml 를 천천히 가하고 초산 에틸 100 ml 로 추출한 다음 브라인 100 ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.02(1H, dd), 7.51(1H, dd), 7.39(3H, m), 7.09(1H, m), 4.24(2H, d), 4.14(2H, t), 3.84(2H, dd), 3.28(3H, s), 3.06(1H, m), 1.47(9H, s)
실시예 18(HD-G-1062)
N-[3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르보닐]-4-메틸-벤젠설폰아미드의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 p-톨루엔술포닐 이소시아네이트를 사용하여 실시예 3 과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO) : δ 10.92(1H, s), 7.95(4H, m), 7.78(2H, d), 7.73(1H, dd), 7.59(1H, dd), 7.39(2H, d), 7.32(1H, t), 4.24(2H, d), 3.82(4H, br), 3.25(3H, s), 3.02(1H, m), 2.49(3H, s)
실시예 19(HD-G-1068)
3-(2,3'-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-3-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-메탄술포닐 페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.01(2H, m), 7.73(2H, dd), 7.40(1H, t), 6.84(1H, dd), 6.77(1H, dd), 4.15(4H, m), 3.83(2H, dd), 3.11(3H, s), 3.02(1H, m), 1.48(9H, s)
실시예 20(HD-G-1077)
3-[3-플루오로-4'-(모폴린-4-술포닐)-바이페닐-4-일옥시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-(4-모폴리닐설폰)벤젠 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.82(2H, m), 7.71(2H, m), 7.37(2H, m), 7.09(1H, t), 4.24(2H, d), 4.14(2H, t), 3.84(2H, dd), 3.78(4H, t), 3.05(5H, m), 1.47(9H, s)
실시예 21(HD-G-1078)
3-(3-플루오로-4'-메톡시카르보닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-(메톡시카르보닐)-페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.11(2H, m), 7.62(2H, m), 7.38(2H, m), 7.07(1H, t), 4.23(2H, d), 4.14(2H, t), 3.96(3H, s), 3.83(2H, dd), 3.05(1H, m), 1.47(9H, s)
실시예 22(HD-G-1087)
3-(4'-카르복시-3-플루오로-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(3-플루오로-4'-메톡시카르보닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.4g 과 THF/H2O/MeOH 을 각각 50ml/10ml/10ml 를 넣고 교반하여 용해 시킨다. 0 ℃ 에서 리튬 하이드록사이드 300mg 을 천천히 적가 한 후 10시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 혼합물에 1M-HCl 50ml 를 천천히 가하고 초산 에틸 100 mL로 추출한 다음 브라인 100ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 원하는 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO) : δ 13.00(1H, s), 7.99(2H, m), 7.81(2H, m), 7.68(1H, dd), 7.57(1H, m), 7.31(1H, t), 4.25(2H, d), 3.98(2H, br), 3.71(2H, br), 2.99(1H, m), 1.39(9H, s)
실시예 23(HD-G-1088)
3-[3-플루오로-4'-(2-하이드록시-1-메틸-에틸카바모일)-바이페닐-4-일옥시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(4'-카르복시-3-플루오로-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 300mg 과 MC 을 50ml 를 넣고 교반하여 용해 시킨다. 0 ℃ 에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 215mg, N,N-디메틸아미노피리딘 140mg, 그리고 (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올 100mg 을 천천히 적가 한 후 5시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 증류수 30 ml 를 천천히 가하고 MC 100 ml 로 추출한 다음 브라인 100ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.85(2H, m), 7.61(2H, m), 7.36(2H, m), 7.06(1H, t), 6.35(1H, d), 4.33(1H, m), 4.23(2H, d), 4.13(2H, t), 3.83(3H, m), 3.70(1H, m), 3.05(1H, m), 2.70(1H, br), 1.47(9H, s), 1.34(3H, d)
실시예 24(HD-G-1098)
3-[(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일아미노)-메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-[(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-메탄술포닐 페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.97(2H, m), 7.71(2H, m), 7.33(2H, m), 6.80(1H, t), 4.11(3H, m), 3.72(2H, dd), 3.46(2H, t), 3.10(3H, s), 2.87(1H, m), 1.47(9H, s)
실시예 25(HD-G-1099)
2-[3-(3,3'-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3,3'-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.22(2H, s), 8.01(1H, m), 7.50(1H, dd), 7.40(3H, m), 7.10(1H, t), 4.35(4H, m), 4.05(2H, dd), 3.27(4H, m), 2.51(2H, q), 1.22(3H, t)
실시예 26(HD-G-1105)
3-[(4'-아미노-3-플루오로-바이페닐-4-일아미노)-메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(4'-카르복시-3-플루오로-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 700mg 과 톨루엔 을 50ml 를 넣고 교반하여 용해 시킨다. 디페닐포스포릴 아자이드 720mg 과 트리에틸 아민 0.4ml 넣고 12시간 이상 가열 환류한다. 이후 반응 종결 화합물에 리튬 하이드록사이드 150mg 을 천천히 적가 한 후 10시간 이상 반응 후 증류수 30 mL를 천천히 가하고 초산 에틸 100 ml로 추출한 다음 브라인 100 ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.36(2H, m), 7.26(2H, m), 7.01(1H, t), 6.76(2H, m), 4.20(2H, d), 4.12(2H, t), 3.83(2H, dd), 3.76(2H, s), 3.03(1H, m), 1.47(9H, s)
실시예 27(HD-G-1107)
3-{[2-플루오로-4-(5-메틸설파닐-피리딘-2-일)-페닐아미노]-메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 2-브로모-5-메틸티오피리딘과 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.55(1H, dd), 7.76(1H, dd), 7.70(1H, m), 7.60(2H, m), 7.05(1H, t), 4.22(2H, d), 4.13(3H, m), 3.83(2H, dd), 3.03(1H, m), 2.55(3H, s), 1.47(9H, s)
실시예 28(HD-G-1108)
3-[3-플루오로-4'-(3-p-톨루엔술포닐-우레이도)-바이페닐-4-일옥시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-[(4'-아미노-3-플루오로-바이페닐-4-일아미노)-메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 110 mg과 MC 을 50 ml 를 넣고 교반하여 용해 시킨다. p-톨루엔술포닐 이소시아네이트 60mg 을 넣고 5시간 이상 반응 후 생성된 고체 화합물을 감압 여과 한 뒤 디에틸 에테르 30 mL로 씻어 준 후 건조 하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO) : δ 10.80(1H, br), 8.49(1H, s), 7.86(2H, d), 7.57(2H, d), 7.51(1H, dd), 7.42(5H, m), 7.23(1H, t), 4.21(2H, d), 3.96(2H, br), 3.69(2H, br), 2.97(1H, m), 2.40(3H, s), 1.39(9H, s)
실시예 29(HD-G-1115)
3-[2-플루오로-4-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4'-메틸설파닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-{[2-플루오로-4-(5-메틸설파닐-피리딘-2-일)-페닐아미노]-메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9.17(1H, dd), 8.26(1H, dd), 7.86(3H, m), 7.10(1H, t), 4.27(2H, d), 4.15(2H, t), 3.84(2H, dd), 3.16(3H, s), 3.06(1H, m), 1.47(9H, s)
실시예 30(HD-G-1119)
5-에틸-2-[3-(2-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(2,3'-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.22(2H, s), 8.01(2H, m), 7.73(2H, dd), 7.39(1H, t), 6.85(1H, dd), 6.79(1H, dd), 4.33(2H, t), 4.25(2H, d), 4.02(2H, dd), 3.22(1H, m), 3.11(3H, s), 2.51(2H, q), 1.22(3H, t)
실시예 31(HD-G-1128)
2-[3-(2-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(2,3'-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-프로필 피리미딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.20(2H, s), 8.01(2H, m), 7.73(2H, m), 7.39(1H, t), 6.85(1H, dd), 6.79(1H, dd), 4.33(2H, t), 4.25(2H, d), 4.03(2H, dd), 3.21(1H, m), 3.11(3H, s), 2.43(2H, t), 1.59(2H, q), 0.95(3H, t)
실시예 32(HD-G-1129)
3-(4'-메탄술포닐-2-메톡시-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-3-메톡시-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-메탄술포닐 페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.96(2H,d), 7.71(2H,d), 7.27(1H,d), 6.61(1H,d), 6.59(1H,d), 4.16(2H,d), 4.12(1H,d), 3.85(2H,q), 3.10(3H,s), 3.01(1H,m), 1.49(9H,s)
실시예 33(HD-G-1156)
3-[4-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 5-디하이드록실보라닐-2-메틸설파닐-피리딘을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.63(1H,d), 7.65(1H,s), 7.32(1H,d), 7.25(2H,m), 7.07(1H,t), 4.22(2H,d), 4.13(2H,t), 3.83(2H,q), 3.05(1H,m), 2.62(3H,s), 1.47(9H,s)
실시예 34(HD-G-1158)
3-[2-플루오로-4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
3-(4'-메틸설파닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-[4-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.90(1H,d), 8.16(1H,s), 8.08(1H,d), 7.41(1H,d), 7.35(1H,d), 7.12(1H,t), 4.25(2H,d), 4.15(2H,t), 3.84(2H,q), 3.29(3H,s), 3.05(1H,m), 1.49(9H,s)
실시예 35(HD-G-1169)
5-{3-플루오로-4-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아제티딘-3-일메톡시]-페닐}-2-메탄술포닐-피리딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-[2-플루오로-4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.91(1H,d), 8.16(1H,d), 8.08(1H,d), 7.59(1H,d), 7.43(2H,d), 7.40(1H,d), 7.38(1H,d), 7.13(1H,t), 4.27(2H,d), 3.73(2H,s), 3.49(2H,t), 3.29(3H,s), 3.22(3H,s), 3.03(1H,m),
실시예 36(HD-G-1177)
5-에틸-2-{3-[2-플루오로-4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-[2-플루오로-4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.90(1H,d), 8.22(2H,s), 8.16(1H,d), 8.06(1H,d), 7.40(1H,d), 7.36(1H,d), 7.16(1H,t), 4.36(2H,d), 4.34(2H,t), 4.04(2H,q), 3.28(3H,s), 2.25(1H,m), 2.51(2H,q), 1.21(3H,t)
실시예 37(HD-G-1183)
3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐아미노-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 N-4-메탄설폰아미드 페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.54(2H,d), 7.32(1H,d), 7.30(2H,m), 7.05(1H,t), 6.48(1H,s), 4.22(2H,d), 4.13(2H,t), 3.83(2H,q), 3.08(3H,s), 3.03(1H,m), 1.59(9H,s)
실시예 38(HD-G-1191)
2-{3-[2-플루오로-4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tertt-부틸 에스테르를 대신하여 3-[2-플루오로-4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-프로필 피리미딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.90(1H,d), 8.19(2H,s), 8.16(1H,d), 8.08(1H,d), 7.40(1H,d), 7.36(1H,d), 7.14(1H,t), 4.36(2H,d), 4.34(2H,t), 4.03(2H,q), 3.28(3H,s), 2.24(1H,m), 2.43(2H,t), 1.60(2H,m), 0.95(3H,t)
실시예 39(HD-G-1199)
3-(3-플루오로-4'-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-(트리플루오로메틸)페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.70(2H,d), 7.65(2H,d), 7.39(1H,d), 7.33(1H,d), 7.08(1H,t), 4.23(2H,d), 4.14(2H,t), 3.84(2H,q), 3.06(1H,m), 1.47(9H,s)
실시예 40(HD-G-1200)
5-[3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일메틸]-3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 메탄술포닉산 3-이소프로필-[1.2.4]-옥사디아졸-5-일 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.01(2H,d), 7.73(2H,d), 7.40(1H,d), 7.34(1H,d), 7.08(1H,t), 4.25(2H,d), 3.90(2H,s), 3.66(2H,t), 3.39(2H,t), 3.11(3H,s), 3.10(1H,m), 1.35(6H,d)
실시예 41(HD-G-1210)
3-(3,2'-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 2-브로모-1,3-디플루오로-5-메탄술포닐-벤젠과 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.79(1H,d), 7.76(1H,d), 7.37(1H,d), 7.33(1H,d), 7.09(1H,t), 4.23(1H,d), 4.14(2H,t), 3.84(2H,q), 3.13(3H,s), 3.06(1H,m), 1.47(9H,s)
실시예 42(HD-G-1211)
1-[3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-2-메틸-프로판-1-온의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 400mg 과 MC 50ml 를 넣고 교반하여 용해 시키고 4N-HCl in 1,4-디옥산 40ml 을 천천히 적가 한 후 10시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 혼합물에 디에틸 에테르 20 mL 를 넣고 30분 교반 한 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 50ml 로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻은 후 다시 MC 50ml 에 용해 시키고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 260mg, N,N-4-디메틸아미노피리딘 170mg, 그리고 이소부틸릭산 80mg 을 천천히 적가 한 후 5시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 증류수 30 ml 를 천천히 가하고 MC 100 ml 로 추출한 다음 브라인 100ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02(2H,d), 7.73(2H,d), 7.41(1H,d), 7.36(1H,d), 7.11(1H,t), 4.23(2H,m), 3.79(2H,m), 3.62(1H,m), 3.51(1H,m), 3.11(3H,s), 2.58(1H,m), 2.41(1H,m)
1.20(6H,d)
실시예 43(HD-G-1230)
2-[3-(3,2'-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-에틸-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3,2'-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.22(2H,s), 7.81(1H,d), 7.76(1H,d), 7.64(1H,t), 7.37(1H,d), 7.32(1H,d), 7.12(1H,t), 4.35(2H,d), 4.32(2H,d), 4.04(2H,q), 3.26(1H,m), 3.12(3H,s), 2.50(2H,q), 1.21(3H,t)
실시예 44(HD-G-1241)
2-[3-(3,2'-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3,2'-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-프로필피리미딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20(2H,s), 7.81(1H,d), 7.76(1H,d), 7.64(1H,t), 7.36(1H,d), 7.32(1H,d), 7.12(1H,t), 4.35(2H,d), 4.33(2H,d), 4.03(2H,q), 3.26(1H,m), 3.11(3H,s), 2.43(2H,t), 1.59(2H,m), 0.95(3H,t)
실시예 45(HD-G-1247)
2-[3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸-피리딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 과 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.40(1H,s), 8.01(2H,d), 7.73(2H,d), 7.64(1H,d), 7.41(1H,d), 7.37(1H,d), 7.12(1H,t), 6.32(1H,d), 4.35(2H,d), 3.31(2H,t), 4.02(2H,q), 3.31(1H,m), 3.11(3H,s)
실시예 46(HD-G-1266)
3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르과 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 이소프로필 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.01(2H,d), 7.74(2H,d), 7.40(1H,d), 7.35(1H,d), 7.09(1H,t), 4.92(1H,m), 4.25(2H,d), 4.19(2H,t), 3.89(2H,q), 3.11(3H,s), 3.08(1H,m), 1.26(6H,d)
실시예 47(HD-G-1273)
2-[3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-벤조옥사졸의 합성
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르과 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로벤조옥사졸을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.01(2H,d), 7.73(2H,d), 7.36(3H,q), 7.29(1H,d), 7.18(1H,t), 7.09(1H,t), 6.05(1H,t), 4.49(2H,t), 4.34(2H,d), 4.22(2H,q), 3.37(1H,m), 3.11(3H,s)
실시예 48(HD-G-1277)
3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-1-(톨루엔-4-술포닐)-아제티딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르과 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02(2H,d), 7.77(2H,d), 7.70(2H,d), 7.40(2H,d), 7.36(1H,d), 7.31(1H,d), 6.97(1H,t), 4.08(2H,d), 3.96(2H,t), 3.73(2H,q), 3.11(3H,s), 2.93(1H,m), 2.47(3H,s)
실시예 49(HD-G-1287)
3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 헥실 에스테르의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르과 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 헥실 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02(2H,d), 7.73(2H,d), 7.40(1H,d), 7.35(1H,d), 7.10(1H,t), 4.25(2H,d), 4.20(2H,t), 4.07(2H,t), 3.90(2H,q), 3.11(3H,s), 3.09(1H,m), 1.62(2H,m), 1.33(6H,m), 0.92(3H,t)
실시예 50(HD-G-1297)
3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 페닐 에스테르의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르과 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 페닐 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02(2H,d), 7.74(2H,d), 7.40(2H,d), 7.38(2H,d), 7.21(2H,t), 7.13(2H,q), 4.41(2H,s), 4.31(2H,d), 4.09(2H,d), 3.20(1H,m), 3.11(3H,s)
실시예 51(HD-G-1302)
3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 2-에틸-헥실 에스테르의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르과 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-에틸헥실 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.01(sH,d), 7.73(2H,d), 7.40(1H,d), 7.34(1H,d), 7.10(1H,t), 4.25(2H,d), 4.20(2H,tt), 4.00(2H,q), 3.90(2H,q), 3.09(3H,s), 3.08(1H,m), 1.56(1H,m), 1.37(6H,m), 1.30(2H,d), 0.93(3H,t)
실시예 52(HD-G-1316)
3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-아제티딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르과 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.01(2H,d), 7.74(2H,D), 7.58(1H,s), 7.54(1H,d), 7.51(1H,d), 7.45(1H,d), 7.40(1H,d), 7.37(1H,s), 7.09(1H,t), 4.26(2H,d), 3.72(2H,s), 3.48(2H,t), 3.21(2H,t), 3.11(3H,s), 3.02(1H,m)
실시예 53(HD-G-1321)
3-[4-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 5-디하이드록실보라닐-2-메틸설파닐-피리딘를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.66(1H,d), 7.68(1H,d), 7.50(2H,d), 7.24(1H,d), 7.00(2H,d), 4.14(2H,t), 4.11(2H,d), 3.83(2H,q), 3.05(1H,m), 2.62(3H,s), 1.47(9H,s)
실시예 54(HD-G-1323)
3-[4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4'-메틸설파닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-[4-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 2과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.92(1H,d), 8.15(1H,d), 8.09(1H,d), 7.58(2H,d), 7.07(2H,d), 4.18(2H,d), 4.13(2H,t), 3.84(2H,q), 3.28(3H,s), 3.03(1H,m), 1.48(9H,s)
실시예 55(HD-G-1331)
3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아제티딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르과 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.01(2H,d), 7.74(2H,d), 7.41(1H,d), 7.35(1H,d), 7.10(1H,t), 4.24(2H,d), 3.65(2H,t), 3.38(2H,t), 3.11(3H,s), 3.09(2H,t), 3.05(2H,q)
실시예 56(HD-G-1332)
3-(4'-메탄술포닐-3-메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-2-메틸-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-메탄술포닐 페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.99(2H,d), 7.75(2H,d), 7.45(1H,t), 7.43(1H,t), 6.93(1H,d), 4.16(2H,d), 4.13(2H,t), 3.11(3H,s), 3.03(1H,m), 2.31(3H,s), 1.47(9H,s)
실시예 57(HD-G-1339)
5-에틸-2-{3-[4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-[4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.92(1H,d), 8.22(2H,s), 8.14(1H,d), 8.08(1H,d), 7.57(2H,d), 7.08(2H,d), 4.33(2H,t), 4.28(2H,d), 4.03(2H,q), 3.28(3H,s), 3.20(1H,m), 2.50(2H,t), 1.22(3H,t)
실시예 58(HD-G-1347)
5-(4-브로모-페닐)-2-[3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-티아졸의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(3-플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르과 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-4-(4-브로모페닐)티아졸을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.01(2H,d), 7.73(2H,d), 7.71(2H,t), 7.51(2H,d), 7.41(1H,d), 7.36(1H,d), 7.12(1H,t), 6.80(1H,s), 4.36(2H,d), 4.34(2H,d), 4.08(2H,q), 3.35(1H,m), 3.11(3H,s)
실시예 59(HD-G-1352)
2-{3-[4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-[4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-프로필피리미딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.92(1H,d), 8.20(2H,s), 8.14(1H,d), 8.08(1H,d), 7.57(2H,d), 7.08(2H,d), 4.33(2H,t), 4.28(2H,d), 4.03(2H,q), 3.28(3H,s), 3.20(1H,m), 2.44(2H,t), 1.58(2H,m), 0.93(3H,t)
실시예 60(HD-G-1353)
4-{3-플루오로-4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아제티딘-3-일메톡시]-페닐}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘과 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 N-(테트라부톡시카르보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-붕소산피나콜 에스테르를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.18(2H,s), 7.13(1H,d), 7.08(1H,d), 6.97(1H,t), 4.32(2H,d), 4.28(2H,t), 4.07(2H,d), 4.00(2H,q), 3.64(2H,t), 3.20(1H,m), 2.48(2H,s), 2.42(2H,t), 1.59(2H,t) 1.47(9H,s), 0.95(3H,t)
실시예 61(HD-G-1359)
3-(2,5-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4-브로모-2,5-디플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-메탄술포닐 페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.03(2H,s), 7.72(2H,d), 7.22(1H,q), 6.86(1H,q), 4.22(2H,d), 4.15(2H,t), 3.83(2H,q), 3.11(3H,s), 3.04(1H,m), 1.47(3H,t)
실시예 62(HD-G-1360)
5-에틸-2-[3-(4'-메탄술포닐-3-메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4'-메탄술포닐-3-메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.22(2H,s), 7.97(2H,d), 7.73(2H,d), 7.45(1H,d), 7.42(1H,s), 6.95(1H,d), 4.34(2H,d), 4.08(2H,q), 3.23(1H,m), 3.10(3H,s), 2.51(2H,q), 2.23(3H,s), 1.22(3H,t)
실시예 63(HD-G-1362)
2-{3-[2-플루오로-4-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-5-프로필-피리미딘의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 4-{3-플루오로-4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아제티딘-3-일메톡시]-페닐}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 200mg 과 MC 50ml 를 넣고 교반하여 용해 시키고 4N-HCl in 1,4-디옥산 40ml 을 천천히 적가 한 후 10시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 혼합물에 디에틸 에테르 20 mL 를 넣고 30분 교반 한 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸 에테르 50ml 로 씻어 준 후 건조하여 목적화합물을 얻은 후 다시 MC 50ml 에 용해 시키고 트리에틸 아민 0.2ml, 메탄술포닐 클로라이드 0.05ml 을 천천히 적가 한 후 5시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물에 증류수 30ml 를 천천히 가하고 MC 100ml 로 추출한 다음 브라인 100 ml 로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.18(2H,s), 7.13(1H,d), 7.07(1H,d), 6.98(1H,t), 6.02(2H,m), 4.30(2H,t), 4.28(2H,t), 4.01(2H,t), 3.97(2H,q), 3.20(1H,m), 2.87(3H,s), 2.63(2H,m), 2.42(2H,t), 1.56(2H,t), 0.95(3H,t)
실시예 64(HD-G-1372)
3-(4'-메탄술포닐-2-메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 4-(4-브로모-3-메틸-페녹시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-메탄술포닐 페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 7.99(2H,d), 7.52(2H,d), 7.16(1H,d), 6.86(1H,d), 6.83(1H,d), 4.14(2H,d), 4.11(2H,t), 3.83(2H,t), 3.13(3H,s), 3.01(1H,m), 2.28(3H,s), 1.47(9H,s)
실시예 65(HD-G-1373)
4-{3'-플루오로-4'-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아제티딘-3-일메톡시]-바이페닐-4-술포닐}-모폴린의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-[3-플루오로-4'-(모폴린-4-술포닐)-바이페닐-4-일옥시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-프로필피리미딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.20(2H,s), 7.82(2H,d), 7.71(2H,d), 7.40(1H,d), 7.34(1H,d), 7.13(1H,t), 4.33(2H,d), 4.03(2H,q), 3.78(4H,t), 3.24(1H,m), 3.06(4H,t), 1.21(3H,t)
실시예 66(HD-G-1374)
3-(3,5-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4'-카르복시-3-플루오로-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 4-메탄술포닐 페닐 붕소산를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : 8.04(2H,d), 7.72(2H,d), 7.19(2H,d), 4.32(2H,d), 4.11(2H,t), 3.85(2H,q), 3.11(3H,s), 2.99(1H,m), 1.47(9H,s)
실시예 67(HD-G-1375)
3-(3-플루오로-4'-테트라졸-1-일-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 1-(4-요오드-페닐)-1H-테트라졸과 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9.05(1H,s), 7.81(2H,d), 7.75(2H,d), 7.40(1H,d), 7.35(1H,d), 7.10(1H,t), 4.25(2H,d), 4.14(2H,t), 3.85(2H,q), 3.06(1H,m), 1.45(9H,s)
실시예 68(HD-G-1383)
2-[3-(2,5-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-에틸-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신하여 3-(2,5-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.22(2H,s), 8.02(2H,d), 7.72(2H,d), 7.22(1H,q), 6.88(1H,q), 4.35(2H,d), 4.33(2H,d), 4.02(2H,q), 3.25(1H,m), 3.11(3H,s), 2.50(2H,q), 1.22(3H,t)
실시예 69(HD-G-1386)
4-{4'-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아제티딘-3-일메톡시]-3'-플루오로-바이페닐-4-술포닐}-모폴린의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-[3-플루오로-4'-(모폴린-4-술포닐)-바이페닐-4-일옥시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.22(2H,s), 7.82(2H,d), 7.71(2H,d), 7.40(1H,d), 7.34(1H,d), 7.12(1H,t), 4.33(2H,d), 4.03(2H,q), 3.78(4H,t), 3.24(1H,m), 3.06(4H,t), 1.21(3H,t)
실시예 70(HD-G-1392)
4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아제티딘-3-일메톡시]-3-플루오로-페닐}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 2-[3-(4-브로모-2-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-일]-5-에틸-피리미딘과 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 N-(테트라부톡시카르보닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-붕소산피나콜 에스테르를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.21(2H,s), 7.13(1H,d), 7.08(1H,d), 6.97(1H,t), 5.98(1H,s), 4.32(2H,d), 4.29(2H,t), 4.04(2H,d), 4.00(2H,q), 3.64(2H,t), 3.21(1H,m), 1.50(9H,s), 1.21(3H,t)
실시예 71(HD-G-1393)
2-{3-[4-(1-에탄술포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-2-플루오로-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-5-프로필-피리미딘의 합성.
메탄술포닐 클로라이드를 대신하여 에탄술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 63과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.18(2H,s), 7.13(1H,d), 7.11(1H,d), 6.98(1H,t), 6.02(1H,m), 4.31(2H,t), 4.29(2H,t), 4.02(2H,t), 4.00(2H,t), 3.58(2H,t), 3.21(1H,m), 3.04(2H,q), 2.59(2H,m), 2.43(2H,t), 1.57(2H,q), 1.41(3H,t), 0.75(3H,t)
실시예 72(HD-G-1397)
5-에틸-2-{3-[2-플루오로-4-(5-메틸설파닐-피리딘-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-피리미딘의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 2-브로모-5-메틸티오피리딘 과 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 5-에틸-2-{3-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-피리미딘을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.56(1H,s), 8.21(2H,s), 7.78(1H,d), 7.21(1H,d), 7.64(1H,d), 7.59(1H,d), 7.08(1H,t), 4.34(2H,d), 4.32(2H,d), 4.03(2H,q), 3.24(1H,q), 2.56(3H,s), 2.50(2H,q), 1.21(3H,t)
실시예 73(HD-G-1398)
2-[3-(2,5-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-트리플루오로메틸-피리딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(2,5-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘 을 대신하여 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.40(1H,s), 8.03(2H,d), 7.73(2H,d), 7.64(1H,d), 6.22(1H,q), 6.87(1H,q), 6.33(1H,d), 4.33(2H,d), 4.30(2H,d), 4.01(2H,q), 3.31(1H,m), 3.11(3H,s)
실시예 74(D-G-1403)
5-에틸-2-{3-[2-플루오로-4-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-피리미딘의 합성.
4-{3-플루오로-4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아제티딘-3-일메톡시]-페닐}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아제티딘-3-일메톡시]-3-플루오로-페닐}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 63과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.21(2H,s), 7.13(1H,d), 7.00(1H,d), 6.98(1H,t), 6.02(1H,m), 4.32(2H,t), 4.29(2H,t), 4.00(2H,t), 3.79(2H,t), 3.53(2H,t), 3.20(1H,m), 2.97(3H,s), 2.62(2H,m), 2.49(2H,q), 1.21(3H,t)
실시예 75(D-G-1405)
5-에틸-2-{3-[2-플루오로-4-(1-메탄술포닐-피페리딘-4-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-피리미딘의 합성.
질소대기하의 100ml 플라스크에 5-에틸-2-{3-[2-플루오로-4-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-피리미딘 400mg 과 MC/MeOH 각각 20ml/20ml 를 넣고 교반하여 용해 시킨다. 10% Palladium on carbon 40mg 을 적가 한 후 H2 가스를 (풍선) 주입한 뒤 10시간 이상 반응한다. 이후 반응 종결 화합물을 감압 여과 하여 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.20(2H,s), 6.98(1H,d), 6.95(1H,d), 6.92(1H,t), 4.30(2H,d), 4.27(2H,t), 4.00(2H,t), 3.96(2H,q), 3.19(1H,m), 2.83(3H,s), 2.76(2H,t), 2.59(2H,t), 2.49(2H,q), 1.95(2H,d), 1.80(2H,q), 1.19(3H,t)
실시예 76(D-G-1411)
5-에틸-2-{3-[2-플루오로-4-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-피리미딘의 합성.
3-(4'-메틸설파닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 5-에틸-2-{3-[2-플루오로-4-(5-메틸설파닐-피리딘-2-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-피리미딘을 이용하여 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 9.17(1H,d), 8.21(2H,s), 7.13(1H,d), 7.08(1H,d), 6.99(1H,t), 5.96(1H,d), 4.33(2H,s), 4.29(2H,d), 4.26(2H,d), 4.02(2H,q), 3.29(3H,s), 3.22(1H,m), 2.44(2H,t), 1.59(2H,m), 0.95(3H,t)
실시예 77(D-G-1412)
2-[3-(4'-메탄술포닐-3-메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4'-메탄술포닐-3-메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-프로필피리미딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.20(2H,s), 7.97(2H,d), 7.74(2H,d), 7.45(1H,d), 7.42(1H,s), 6.95(1H,d), 4.34(2H,t), 4.26(2H,d), 4.10(2H,q), 3.24(1H,m), 2.43(2H,t), 1.58(2H,m), 0.95(3H,t)
실시예 78(D-G-1419)
2-{3-[3-플루오로-4-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4-브로모-페녹시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 2-[3-(4-브로모-3-플루오로-페녹시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘과 4-메틸티오 페닐 붕소산를 대신하여 5-디하이드록실보라닐-2-메틸설파닐-피리딘을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.60(1H,s), 8.20(2H,s), 7.66(1H,m), 7.34(1H,t), 7.24(1H,d), 6.82(1H,dd), 6.76(1H,dd), 4.32(2H,t), 4.23(2H,d), 4.02(2H,q), 3.21(1H,m), 2.43(2H,t), 1.59(2H,m), 0.95(3H,t)
실시예 79(D-G-1420)
5-에틸-2-{3-[2-플루오로-4-(1-트리플루오로메탄술포닐-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-피리미딘의 합성.
4-{3-플루오로-4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-아제티딘-3-일메톡시]-페닐}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-아제티딘-3-일메톡시]-3-플루오로-페닐}-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 메탄술포닐 클로라이드를 대신하여 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 63과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.21(2H,s), 7.13(1H,d), 7.08(1H,d), 6.99(1H,t), 5.96(1H,d), 4.33(2H,s), 4.29(2H,d), 4.26(2H,d), 4.02(2H,q), 3.29(3H,s), 3.22(1H,m), 2.44(2H,t), 1.59(2H,m), 0.95(3H,t)
실시예 80(D-G-1428)
2-{3-[3-플루오로-4-(6-메탄술포닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4'-메틸설파닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 2-{3-[3-플루오로-4-(6-메틸설파닐-피리딘-3-일)-페녹시메틸]-아제티딘-1-일}-5-프로필-피리미딘을 이용하여 실시예 2와 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.88(1H,s), 8.20(2H,s), 8.16(1H,d), 8.10(1H,d), 7.41(1H,t), 6.89(1H,d), 6.83(1H,d), 4.34(2H,t), 4.26(2H,d), 4.02(2H,q), 3.29(3H,s), 3.22(1H,m), 2.44(2H,t), 1.59(2H,m), 0.95(3H,t)
실시예 81(D-G-1429)
2-[3-(2,5-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(2,5-디플루오로-4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-프로필피리미딘를 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.20(2H,s), 8.02(2H,d), 7.72(2H,d), 7.21(1H,dd), 6.87(1H,dd), 4.34(2H,t), 4.33(2H,d), 4.19(1H,s), 4.00(2H,q), 3.11(3H,s), 2.44(2H,t), 1.59(2H,m), 0.95(3H,t)
실시예 82(D-G-1430)
2-[3-(4'-메탄술포닐-2-메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-일]-5-프로필-피리미딘의 합성.
3-(4'-메탄술포닐-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 대신하여 3-(4'-메탄술포닐-2-메틸-바이페닐-4-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-클로로-5-에틸 피리미딘을 대신하여 2-클로로-5-프로필피리미딘을 이용하여 실시예 3과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ 8.20(2H,s), 7.98(2H,d), 7.52(2H,d), 7.09(1H,d), 6.88(1H,d), 6.86(1H,dd), 4.32(2H,t), 4.25(2H,q), 3.21(1H,m), 3.13(3H,s), 2.43(2H,t), 1.58(2H,m), 0.95(3H,t)
상기 실시예 1-82 화합물들의 구조식은 다음 표 1과 같다.
Figure pat00122
Figure pat00123
Figure pat00124
Figure pat00125
Figure pat00126
Figure pat00127
Figure pat00128
Figure pat00129
Figure pat00130
Figure pat00131
Figure pat00132
Figure pat00133

실시예 83. cAMP 자극에 대한 화합물 활성의 결정
GPR119 작용제에 대한 반응으로 세포내 cAMP 활성을 측정하기 위하여 햄스터에서 유래된 베타세포인 HIT-T15 세포 (한국세포주은행)를 사용하였다. 96 웰 플레이트에 웰 당 60,000 숫자로 HIT-T15 세포를 플레이팅하였다. 플레이팅 다음 날 세포를 1시간 동안 다양한 농도의 GPR119 작용제와 함께 37℃에서 인큐베이션하였다. 화합물은 0.0032 내지 10 마이크로몰 범위의 6 농도로 처리하였다. cAMP 활성은 Cis Bio (Bedford, MA)로부터의 cAMP 다이나믹 키트를 사용하여 제조자의 지시에 따라 측정하였다. 세포를 용해하고 D2 표지된 cAMP 및 크립테이트 표지된 항 cAMP 항체를 사용하여 경쟁적 면역분석법에 의해 cAMP 수준을 측정하였다. 형광은 Molecular Devices사의 Flex Station으로 판독하였다. D2와 크립테이트는 매우 근접했을 때 형광 공명 에너지 전이 (FRET)를 겪으며, 형광비 (665/620nm)로서 측정된다. 세포 용해물 내의 미표지된 cAMP는 크립테이트 표지된 항체에 대하여 D2 표지된 cAMP와 경쟁하였다. 얻어진 FRET 신호 감소는 세포내 cAMP 수준에 해당한다. 화합물의 활성은 DMSO 조절로부터 FRET 신호변화 정도로 계산하였다. 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
No 실시예 HD-code EC50 (nM)
1 3 HOB-047 HD-G-963 160
2 5 HOB-047 HD-G-974 19
3 7 HOB-047 HD-G-989 105
4 8 HOB-047 HD-G-990 140
5 11 HOB-047 HD-G-1011 170
6 17 HOB-047 HD-G-1060 82
7 18 HOB-047 HD-G-1062 33
8 20 HOB-047 HD-G-1077 35
9 24 HOB-047 HD-G-1098 180
10 25 HOB-047 HD-G-1099 72
11 30 HOB-047 HD-G-1119 82
12 31 HOB-047 HD-G-1128 110
13 41 HOB-047 HD-G-1210 160
14 43 HOB-047 HD-G-1230 90
15 44 HOB-047 HD-G-1241 95
16 45 HOB-047 HD-G-1247 110
17 47 HOB-047 HD-G-1273 180
18 61 HOB-047 HD-G-1359 72
19 63 HOB-047 HD-G-1362 70
20 66 HOB-047 HD-G-1374 75
21 68 HOB-047 HD-G-1383 160
22 71 HOB-047 HD-G-1393 40
23 73 HOB-047 HD-G-1398 100
24 74 HOB-047 HD-G-1403 55
25 81 HOB-047 HD-G-1429 110
실시예 84. 경구 당 부하 검사(Oral Glucose Tolerance Test; OGTT)
8~10 주령의 수컷 C57BL/6J 쥐를 이용하여 최소 7일간의 순화기간을 둔 후에 건강한 개체만을 이용하여 OGTT 시험을 실시하였다. 12~15시간 절식 후에 각 군당 8마리씩 공복 혈당을 기준으로 군분리한 후, Vehicle (0.5 %, 카르복시메틸 Celluluse, CMC)이나 시험물질(실시예 1, 3, 12, 44, 45)을 각각 20 mg/kg 용량으로 투여하였다. Vehicle과 시험물질은 10 ml/kg으로 경구 투여하였다.
Vehicle이나 시험 물질투여 30분 후 glucose (2 g/kg)를 10 ml/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 혈당은 아큐첵 액티브(Rosche diagnostic Co.)을 이용하여 측정하였으며, 측정시간은 glucose 투여 기준 -30, 0, 20, 40, 60 및 120 분에 미정맥을 천자하여 측정하였다. 시험결과 시험물질 5종(실시예 1, 3, 12, 44, 45)은 표3과 같이 각각 vehicle 대비 약 18~32 %의 AUC(area under curve) 강하 효과를 보였다. 그 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 AUC(%)
3 (HD-G-963) 17.9%
8 (HD-G-990) 24.5%
25 (HD-G-1099) 19.3%
30 (HD-G-1119) 21.3%
44 (HD-G-1241) 31.4%
지금까지 예시적인 실시 태양을 참조하여 본 발명을 기술하여 왔지만, 본 발명의 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명의 범주를 벗어나지 않고서도 다양한 변화를 실시할 수 있으며 그의 요소들을 등가물로 대체할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 본질적인 범주를 벗어나지 않고서도 많은 변형을 실시하여 특정 상황 및 재료를 본 발명의 교시내용에 채용할 수 있다. 따라서, 본 발명이 본 발명을 실시하는데 계획된 최상의 양식으로서 개시된 특정 실시 태양으로 국한되는 것이 아니며, 본 발명이 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 모든 실시 태양을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (7)

  1. 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00134

    상기 식에서,
    X는 O 또는 NH이고;
    R1은 -CN, -CF3, -NO2, -NR'R", -NHC(O)R', -NHS(O)2R', -NHC(O)NR'R", -COR', -COOR', -CONR'R", -SR', -S(O)2R' 및 비치환되거나 치환된 C5 -10 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 -CN, -CF3, -NO2, -COR', -COOR', -CONR'R", -SR', -S(O)2R', 및 비치환되거나 치환된 C5 -10 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R' 및 R"은 각각 독립적으로 H, 직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1 -6 알킬기, 비치환되거나 치환된 C5 -10 아릴기, -S(O)2-비치환되거나 치환된 C5 -10 아릴기, 또는 비치환되거나 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬기이며;
    A는 비치환되거나 치환된 C5 -10 아릴렌기, 비치환되거나 치환된 C5 -10 헤테로아릴렌기, 또는 비치환되거나 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬렌기이고;
    R3, R4, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로젠, 또는 -O-직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1 -6 알킬기, 직쇄형 또는 분지형의 비치환되거나 치환된 C1 -6 알킬기이며;
    n 및 m은 0 또는 1의 정수이고;
    여기서,
    C5 -10 헤테로아릴기, C3 -12 헤테로사이클로알킬기, 비치환되거나 치환된 C5 -10 헤테로아릴렌기, 또는 비치환되거나 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬렌기는 고리를 구성하는 탄소가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자로 치환된 기를 나타내며;
    치환된 C1 -6 알킬기, 치환된 C5 -10 아릴기, 치환된 C5 -10 헤테로아릴기, 치환된 C3 -10 사이클로알킬기, 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬기, 치환된 C5 -10 헤테로아릴렌기, 또는 치환된 C3 -12 헤테로사이클로알킬렌기는 각각 독립적으로 -OR', -SR', -S(O)2R', -NO2, -CN, -N3, 할로젠, C1 -6 알킬기, 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 C1 -6 알킬기, C3 -10 사이클로알킬기, C5 -10 아릴기, C5 -10 헤테로아릴기, 하나 이상의 할로젠 원자로 치환된 C5 -10 아릴기, -COR', -COOR', -CONR'R", 및 -NR'R"로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 기를 나타내며;
    여기서, R'및 R"은 이전에 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 -S(O)2R로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 -COR'(카바메이트) 및 알킬 피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pat00135
    ,
    Figure pat00136
    ,
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    ,
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    ,
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    , ,
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    ,
    Figure pat00215
    ,
    Figure pat00216
    .
  5. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
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    ,
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    ,
    Figure pat00219
    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
    Figure pat00230
    ,
    Figure pat00231
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 대사 관련 장애 치료용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 대사 관련 장애는 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 X 증후군으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 대사 관련 장애 치료용 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2014129744A1 (ko) * 2013-02-19 2014-08-28 한국과학기술연구원 4각 고리 질소 화합물, 이를 포함하는 우울증, 정신 질환, 조루증, 또는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 포함하는 제제

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