KR20120090022A - 이식가능한 약물전달 디바이스에 사용되기 위한 고체 약물 정제 - Google Patents

Abstract

본 발명에 따라 국소마취제를 50 중량% 이상 함유하는 고체 정제 형태의 약물 제형이 제공된다. 국소마취제는 아미노아미드, 아미노에스테르 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 약물 정제는 약물을 70 중량% 이상 함유하고 나머지는 부형제인 미니 정제 형태일 수 있다. 예를 들어, 마취제는 바인더 및 윤활제인 부형제와 결합되어 있는 염기 또는 염 형태의 리도카인일 수 있다. 상기 약물을 포함하는 이식가능한 약물전달 디바이스도 제공되며, 예컨대, 상기한 약물 정제 1개 이상이 생체적합성 하우징 내에 함유될 수 있다. 약물 정제는 실제로 말단면이 평평한 실린더 형상일 수 있으며, 디바이스에는, 각 약물들의 평평한 말단면이 서로 인접해 있는 방식으로 하우징 내에 10 내지 100개의 약물 정제가 정렬되어 있을 수 있다.

Description

이식가능한 약물전달 디바이스에 사용되기 위한 고체 약물 정제{SOLID DRUG TABLETS FOR IMPLANTABLE DRUG DELIVERY DEVICES}

상호 참조되는 관련 출원

본 출원은 2009년 6월 26일자 미국 가특허출원 61/220,865호 및 2009년 9월 10일 출원된 미국 가특허출원 61/241,382호의 우선권 주장 출원으로서 상기 문헌들은 각각 그 전부가 본 발명에 참조 병합된다.

본 발명은 대체로 조절된 약물 전달 분야, 더욱 구체적으로는 조절된 약물 전달을 위한 이식가능한 의료용 디바이스 및 이식가능한 의료용 디바이스와 함께 이용하기 위한 약물 포뮬레이션에 관한 것이다.

약물의 전신 전달과 연관된 문제들을 해소하기 위하여 국소적으로 또는 지역적으로 약물을 전달하기 위한 다양한 디바이스와 방법이 여러 가지 개발된 바 있다. 그런데, 환자에게 덜 침습적이고 덜 불편한 디바이스로부터 집중적으로 약물을 전달하는 것과 관련한, 특정 조직으로의 약물의 국소 전달 방법은 더욱 개선될 여지가 있다.

몇 가지 치료법은 약물전달 디바이스를 방광과 같은 체내 루멘 또는 공강 내에 이식함으로써 개선될 수 있다. 예를 들어, 간질성 방광염(IC), 통증이 심함 방광 증후군(PBS), 및 만성 전립선염/만성 골반 통증 증후군(CP/CPPS)은 점적 주입방법을 통해 방광 내로 리도카인 용액을 전달함으로써 치료되는 만성 통증 질환이지만, 이러한 통증을 꾸준히 경감시키기 위해 필요한 빈번한 점적투여로 인하여, 비뇨기계 카테터화가 필요한데 이는 불편할 뿐만 아니라 감염의 위험도 수반한다. 마찬 가지로, 신경성 방광 증후군도 간헐적인 카테터화를 통해 방광에 약물을 전달하여 치료할 수 있지만, 이것은 특히 전술한 것과 같은 단점을 수반한다. 급성 수술후 통증을 치료하기 위한 이들 또는 기타의 치료적 또는 예방적 처치법은 약물의 전신 투여로 인한 부작용이 관용되지 못할 정도이거나 경구 투여시 생체이용성이 너무 낮은 경우와 같이, 특히 국소 또는 지역적 약물전달이 요구되는 경우 방광 내로 이식하는 약물전달 디바이스를 사용할 경우 특히 유리하다.

방광에 이식가능한 약물전달 디바이스는 알려져 있지만, 한 가지 이상의 결점이 있다. 공지의 이러한 몇 가지 디바이스들은 약물 용액을 로딩하는데, 이는 해당 약물에 필요한 용매나 담체용 플루이드가 없는 경우 전달될 수 있는 것보다 비교적 더 적은 양만을 담지 및 방출할 수 있을 뿐이다. 그 한 가지 예가 미국특허 No. 6,171,298, No. 6,183,461, 및 No. 6,139,535에 개시되어 있는, 사이터스 코포레이션사(Situs Corporation)의 UROS 인퓨저 디바이스로서, 이 디바이스는 예를 들어 방광암 치료를 위한 미토마이신 C 또는 방광항진을 치료하기 위한 옥시부티닌의 약학적 용액을 전달하는데 이용될 수 있다. 약물의 부피: 디바이스의 부피의 비율이 높은 약물전달 시스템 및 디바이스를 제공하는 것이 요망되고 있다.

통상적인 고체 제형은 주로 경구 투여나 전신전달용으로 의도된 것으로서, 방광에 국소 전달하기 위한 것이 아니다. 고체 약물 제형은 이식가능한 디바이스(implantable devices), 특히 지속적이고도 반복적인 방식으로, 크기가 밀리미터 대 또는 마이크로미터 대인 미소 크기의 디바이스 내로 로딩하는데 적합하지 못할 수 있다. 뿐만 아니라, 이러한 고체 제형은 멸균되지도 또는 멸균 포장으로 제공되지도 않는다.

따라서, 예컨대, (체내로) 배치 및 체류되는 것과 관련한 불편함과 통증이 충분히 감소되고, 치료기간 동안 약물을 이식 및 전달하는데 필요한 외과수술적 또는 개재 공정의 횟수를 줄여주면서, 장기간 동안 조절된 방식으로 약물을 제공할 수 있는 한편, 충분히 작은 페이로드 부피로 장기간 유효량을 약물을 담지할 수 있으면서, 약물 페이로드가 적어도 실질적으로 방출되기 전까지는, 심지어 약물이 수일 또는 수주일 동안 전달되는 경우에도, 배출되거나 제거되지 않고 방광이나 기타 체강 또는 루멘 내에 유지될 수 있는, 개선된 이식가능한 약물전달용 디바이스가 요망되고 있다.

발명의 개요

한 가지 구체예에서, 이식가능한 의료용 디바이스에 사용하는데 적합한 약물 정제들이 제공된다. 이 고형 정제는 압착된 정제일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 정제는 미니 정제이다. 몇가지 경우, 각각의 약물 정제의 측면부는 길이가 약 1.5 mm 내지 약 4.7 mm인 실린더형이고 말단면은 직경이 약 1.0 mm 내지 3.3 mm인 평평한 단면으로 이루어진 것일 수 있다.

특정 구체예에서, 약물 정제는 국소마취제를 포함한다. 예컨대, 국소마취제는 아미노아미드, 아미노에스테르 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 한가지 경우, 약물 정제는 그의 50 중량% 이상이 국소마취제인 고형 정제 형태일 수 있다. 국소마취제는 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 부피바카인, 아티카인 및 로피바카인 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 약물 정제는 국소마취제를 70 중량% 내지 99 중량% 함유할 수 있다. 약물 정제는 국소마취제를 과립화시켜 과립으로 만든 다음 이를 고형의 정제 형태가 되도록 압착함으로써 제조할 수 있다.

고형 정제는 또한 1종 이상의 부형제, 예컨대 수용성 부형제를 더 함유할 수 있다. 부형제에는 바인더가 포함될 수 있다. 바인더는 폴리비닐피롤리돈, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴록사머, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예컨대, 바인더는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다. 부형제는 윤활제를 포함할 수 있다. 윤활제는 류신, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로스 스테아레이트, 붕산, 소듐 아세테이트, 소듐 올리에이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예컨대, 윤활제는 PEG 8000을 포함할 수 있다. 몇가지 구체예에서, 고체 정제는 윤활제와 바인더를 포함할 수 있다. 예를 들어, 윤활제는 고체 정제의 약 5.5 중량% 내지 약 8.5 중량%, 바인더는 고체 정제의 약 1 중량% 내지 약 5 중량%를 차지할 수 있다. 몇가지 구체예에서, 윤활제는 PEG 8000을 포함할 수 있고 바인더는 폴리비닐피롤리돈을 포함할 수 있다.

약물 정제는 1종 이상의 수용성 부형제를 포함할 수 있는데 이 수용성 부형제는 고체 정제의 2 중량% 내지 25 중량%이다. 몇가지 구체에에서, 약물 정제는 리도카인 염기를 약 3 mg 내지 약 40 mg 함유할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 약물 정제는 리도카인의 수용성 염을 약 3 mg 내지 약 40 mg 함유할 수 있다.

또 다른 측면에서, 이식가능한 약물전달 디바이스는 1개 이상의 약물 정제와 이들 1개 이상의 약물 정제를 함유하는 생체적합성 하우징을 포함한다. 본 발명의 디바이스는 방광내로 삽입하기에 적합한 크기와 형상을 가질 수 있다. 디바이스는 또한 하우징과 작동적으로 연결된 유지골격을 포함한다. 이러한 디바이스의 몇가지 구체예에서, 하우징은 방광내로 삽입하기에 적합한 크기, 형상 및 구조를 가질 수 있다. 하우징은 적어도 하나의 오리피스를 포함하는데 이 오리피스로부터 약물이 제형으로부터 삼투압, 확산 또는 이들의 조합에 의해 빠져나와서 생체내에서 가용화될 수 있다. 본 발명의 디바이스는 하우징 내에 정렬된 미니 정제를 10개 내지 100개 가질 수 있다. 이 디바이스는 또한 하우징에 작동적으로 연결된 유지골격을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 고체 약물 정제의 제조방법이 제공된다. 이 방법은 (i) 미립자 형태의 약물을 적어도 1종의 수용성 부형제와 결합시켜 조성물을 형성한 다음; (ii) 상기 조성물을 압착하여 고체 약물 정제를 형성하는 것을 포함할 수 있다.

특정 구체예에서, 약물 제형은 압착된 미립자형 약물을 포함하는데, 상기 압착된 미립자들은 70 중량%는 약물이고 나머지는 1종 이상의 부형제로 된 것인 미니 정제 형태일 수 있다. 약물제형의 구체예에서, 약물과 1종 이상의 부형제는 수용성이다. 약물 제형은 85 중량% 내지 95 중량%의 약물로부터 형성될 수 있다. 미니 정제는 각각 실제로 말단면이 평평한 실린더형일 수 있다.

발명의 상세한 설명

하나 이상의 약물들을 장기간 동안 방출시키기 위해 방광 또는 비뇨생식기와 같은 환자의 루멘 또는 체강 내로 배치 또는 이식될 수 있는 이식가능한 디바이스가 제공된다. 이러한 디바이스에 사용되는 약물 제형 역시도 제공되며, 이와 함께, 이러한 약물 제형을 제조하기 위한 방법과 시스템 및 이러한 약물 제형을 이식가능한 디바이스 내로 로딩하기 위한 방법과 시스템도 제공된다. 본 발명에 설명된 디바이스, 방법 및 약물 제형은 2009년 6월 11일자로 공개된 미국 특허공개 No. 2009/0149833에 설명되어 있으며 그 내용은 본 발명에 참조 통합되었다.

이식가능한 디바이스는 방광과 같은 신체의 일부분 내로 배치되어 체류되도록 고안된 것이다. 이러한 디바이스는 삽입될 수 있도록, 또한 일단 삽입되면 디바이스가 배뇨행위시 가해지는 힘이나 기타의 힘에 반응하여 배출되지 못하게끔 변형가능하도록 유연할 수 있다. 특정 구체예에서, 이식가능한 약물전달 디바이스에는 정제 또는 펠릿과 같은 여러개의 고형 약물 유닛 형태의 약물이 하나 이상 로딩될 수 있다. 고형 약물 포뮬레이션을 이용하면 (i) 선택된 페이로드(예컨대 약물 질량)를 전달하는 이식가능한 디바이스의 크기를 줄일 수 있고 또는 (ii) 선택된 크기의 디바이스로부터 전달될 수 있는 페이로드를 늘릴 수 있고 또는 (iii) 이들의 조합도 가능하다.

바람직한 구체예에서 약물이 로딩된 디바이스는 고체 약물이 로딩된 경우에도 유연(flexible)하거나 변형가능함으로 해서, 개개의 약물 유닛이 인접한 약물 유닛에 대하여 이동할 수 있는 것이 좋다. 특히, 개개의 약물 유닛들 사이의 간극(interstices) 또는 틈(breaks)이 디바이스의 변형을 가능하게 하는 한편, 개개의 약물 유닛이 그의 고체 형태를 유지하도록 부조(릴리프)를 형성할 수도 있다. 한 가지 구체예에서, 고체 약물은 하나 이상의 약물 유닛을 약물전달 디바이스의 입구(엔트리) 근방에 위치시킨 다음, 디바이스와 교통하고 있는 플루이드 중의 공기를 감압시키는 방식과 같은, 가압 가스 소스를 이용하여 약물전달 디바이스 내로 유입시킴으로써 약물전달 디바이스에 로딩시킨다. 예를 들어서, 약물들을 약물저장기의 좁고 긴 루멘 내에 연속적으로 정렬시킬 수 있다.

특정 구체예에서, 약물전달 디바이스는 요도를 통해 방광 내로 뻗어있는 배치 기구를 통해 삽입될 수 있을 만큼 충분히 그 크기가 작다. 이러한 디바이스에는 크기가 작은 "미니 정제"인 고형 약물 정제가 로딩될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 약물 정제는 통상적인 약물 정제보다 실제로 작으며, 통상적인 정제가 주로 땅딸막한 모양인 것과 달리, 본 발명의 디바이스에 로딩되는 약물 정제는 단면이 볼록하기 보다는 길고 납작한 모양일 수 있다. 약물 정제는 또한 주로 약물로 구성되고 부형제는 전혀 또는 거의 함유되어 있지 않음으로 해서, 약물 정제가 정제 크기를 고려할 때 약물을 대량 함유할 수 있다. 본 발명의 약물전달 디바이스는 체내로의 약물 방출을 제어할 수 있기 때문에, 약물 정제는 약물 방출을 제어하는 부형제를 전혀 또는 거의 포함하지 않을 수 있다. 그 대신, 약물 정제 중에 존재하는 부형제들은 주로 또는 전적으로 타정 공정을 용이하게 하기 위해 존재하는 것일 수 있다. 따라서, 본 발명의 디바이스는 공지의 방광내 디바이스의 경우, 스폰지나 망상 발포체 구조물이 부피 또는 중량 기준으로 겨우 1 내지 10 중량%의 약물을 로딩하는 것과 대조적으로, 약물을 적어도 50% 이상 로딩할 수 있는 매우 높은 약물 페이로드를 제공할 수 있다.

특정 구체예에서, 약물전달 디바이스는 IC/PBS, 신경성 방광, 또는 수술후 통증과 같은 통증 증상을 치료하는데 있어서 리도카인 또는 기타 코카인 유사체를 비교적 장기간 동안 방광에 국소적으로 전달할 수 있다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 디바이스에는 리도카인이 불연속적인 정제 약물 형태와 같이, 고체 제형으로서 로딩될 수 있다. 이러한 고형 약물 정제로 된 조성물과 이들의 제조방법도 제공된다.

본 발명의 디바이스는 외과시술을 거치지 않고 이식될 수 있으며 이식 공정이 종료된지 오래지난 후에도 약물을 수동적으로 그리고 국소적으로 전달할 수 있다. 방광에 이식되는 경우, 본 발명의 디바이스는 통상적인 처치방법에 따른 여러 가지 단점들, 예컨대, 반복적으로 행해져야만 하는 점적을 통한 전달; 일단 이식된 후 재충전되어야만 하는 통상적인 전달 장치를 통한 전달; 방광 내로 세균을 유입시킬 수 있는 통로를 제공하는 카테터에 의한 전달 및 부작용을 수반할 수 있고 표적 부위에 대한 약물전달률이 낮은 전신 전달의 단점들을 극복할 수 있다. 즉, 통상적인 전달방법과 반대로, 본 발명의 디바이스는 일단 이식되면 외과시술 이나 빈번한 중개 없이 약물을 장기간 방출시킬 수 있어, 감염 및 부작용의 기회를 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 방광으로의 국소 또는 지역적인 약물 전달량을 증가시켜주며, 치료 과정 중 환자의 삶의 질을 개선시켜준다.

I. 이식가능한 약물전달 디바이스

약물전달 디바이스는 일반적으로 2개의 주요부 또는 영역, 즉: 약물저장부(drug reservoir portion)와 유지골격부(retention frame portion)로 이루어진다. 약물저장부는 체내로 전달될 약물을 수용하는 부분이고 유지골격부는 체내에서 이 장치가 유지되는 것을 용이하게 해주는 부분이다.

약물전달 디바이스 100의 한 가지 예시적인 구체예가 도 1에 도시되어 있다. 디바이스 100은 약물저장부 102와 유지골격부 104를 포함한다. 약물저장부 102는 몇몇 불연속적인 지점에서 유지골격부 104와 연결되어 있지만 유지골격부 104로부터 이격되거나 공간을 두고 분리되어 있다. 도 1에서, 디바이스 100은 체내에서 유지되기에 적합한 비교적 긴 모양으로 도시되어 있고, 도 2에서는 디바이스 100이 방광경이나 기타 카테터와 같은 배치 기구의 채널 200을 통해 배치되기에 알맞게 비교적 높은 프로파일 형상으로 도시되어 있다. 디바이스 100은 체내로 배치된 후, 체강 또는 루멘 중에서 약물전달 디바이스를 유지하도록 비교적 긴 형상을 가질 수 있다.

본 명세서에서, "비교적 높은 프로파일 형상(relatively higher-profile shape)" 또는 "유지 형상(retention shape)"이라는 용어는 일반적으로 방광 내에서 유지되기에 적합한 도 1에 도시된 것과 같은 프레첼 형상을 비롯하여, 의도된 이식 부위에서 디바이스가 유지되는데 적합한 모든 형상을 가리키는 것이다. 마찬 가지로, "비교적 낮은/납작한 프로파일 형상(relatively lower-profile shape)" 또는 "배치 형상(deployment shape)"이라는 용어는 카테터, 방광경 또는 기타 요도와 같은 체강 내로 자리잡게 될 배치 기구의 작업 채널을 통해 디바이스를 배치시키기에 적합한, 도 2에 도시된 것과 같은 선형 또는 연장된 형상을 비롯하여, 체내로 약물전달 디바이스를 배치하는데 적합한 형상을 의미한다. 한 가지 구체예에서, 약물전달 디바이스는 본래 비교적 팽창된 형상을 하는데, 이 경우 디바이스는 수동으로 또는 외부 장치의 도움을 받아 체내로 삽입되기에 적절한 비교적 낮은, 즉 납작한 프로파일 형상으로 변형될 수 있고, 일단 체내로 배치된 후에는 장치가 자연스럽게 초기의 비교적 팽창된 모양으로 복원되어 체내에서 유지되기에 적합한 형상으로 된다.

특히, 유지골격부는 방광 내와 같은 체내에서 장치를 유지하기 위한 유지골격(retention frame)을 포함할 수 있다. 이 유지골격은 장치가 체내로 도입될 수 있도록 비교적 납작한 프로파일 형상을 가질 수 있도록 해주지만 일단 체내로 도입된 후에는 비교적 팽창된 형상으로 복원될 수 있도록 해주는, 특정의 탄성한계 및 탄성계수를 가질 수 있다. 본 발명의 디바이스는 또한 일단 체내로 이식된 후 비교적 낮은 프로파일 형상을 가져서, 예상된 힘을 받아 체내로부터 디바이스가 뜻하지 않게 배출되는 것을 방지해주는데 충분한 탄성 계수를 가질 수도 있다. 예컨대, 이 유지골격의 특징은 배뇨근의 수축 또는 배뇨와 관련된 유체역학적 힘과 같은, 방광에서 예상되는 힘에도 불구하고, 디바이스로 하여금 비교적 팽창된 형상으로 유지되는 것을 용이하게 해주도록 선택될 수 있다. 이와 같이 방광 외부로의 배출이 예방 또는 저지되기 때문에 본 발명의 디바이스는 약물을 방광 내에서 장기간 동안 전달시킬 수 있다. 이러한 특징으로 인해 특히, 간질성 방광염, 신경성 방광 또는 통증과 같은 질환을 치료하기 위해 장기간 동안 방광에 리도카인과 같은 약물을 전달하는 것이 용이해진다.

도 3은 약물저장부 302와 유지골격부 304를 갖는 약물전달 디바이스 300의 또 다른 구체예를 도시한 도면이고, 도 4는 배치 기구 (deployment instrument) 400의 작업 채널 402 중의 디바이스 300을 도시한 도면이다. 약물전달 디바이스 300의 약물저장부와 유지골격부 302, 304는 길이방향으로 정렬되어 있으며 그 길이방향으로 서로 커플링되어 있다. 특히, 약물전달 디바이스 300은 약물저장 루멘 308 및 유지골격 루멘 310을 정의하는 탄력적이거나 유연한 디바이스 바디 306을 포함한다. 약물저장 루멘 308은 여러 개의 고형 약물 정제 312와 같은 약물 포뮬레이션을 수납하도록 고안된 것으로 약물저장부 302를 형성한다. 유지골격 루멘 310은 유지골격 314를 수납하도록 고안된 것으로 유지골격부 304를 형성한다. 그림에서 이들 루멘들, 즉 308과 310은 서로 이격되어 있지만, 이와 다른 배치도 가능하다.

도 5의 단면도에 도시된 바와 같이, 디바이스 바디 306은 약물저장 루멘 308을 정의하는 튜브 또는 벽체(wall) 322와, 유지골격 루멘 310을 정의하는 튜브 또는 벽체 324를 포함한다. 이들 튜브 322, 324와 루멘 308, 310은 실제로 실린더형일 수 있고 약물저장 루멘 308은 유지골격 루멘 310보다 직경이 상대적으로 더 클 수 있지만, 예컨대, 전달하고자 하는 약물의 양, 유지골격의 직경 및 배치 기구의 내경과 같은 배치 관점 측면에서 다른 배치를 갖도록 선택될 수도 있다. 비록 튜브 322, 324의 개별적인 구축 및 배치도 가능하지만, 디바이스 바디 306은 성형 또는 사출과 같은 방법에 의해 통합적으로 형성될 수도 있다. 유지골격 루멘 310을 정하는 벽체 324는 약물전달 루멘 308을 정해주는 벽체 322의 길이 전체를 따라 뻗어서, 도시된 바와 같이 유지골격 루멘 310이 약물전달 루멘 308과 같은 길이를 가질 수도 있지만, 다른 구체예에서는 하나의 벽체가 다른 벽체보다 짧을 수 있다. 또한, 이들 두개의 벽체 322, 324는 도시된 구체예에서는 디바이스 전체 길이에 걸쳐서 서로 부착되어 있지만, 간헐적으로 부착될 수도 있다.

도 3에 도시된 바와 같이, 약물저장 루멘 308에는 여러개의 약물 유닛 312가 일렬로 배치되어 있다. 예를 들어, 약물 유닛 약 10개 내지 약 100개 예컨대 약물 유닛 312가 약 30개 내지 약 70개 또는 더욱 구체적으로 약물 유닛 312가 약 50개 내지 60개 로딩될 수 있다. 그러나, 이 밖의 다른 갯수의 약물도 로딩될 수 있다. 약물저장 루멘 308에는 입구부 330과 출구부 332가 있으며, 이들은 약물저장 루멘 308의 반대 말단에서 비교적 둥근 개구부로서 도시되어 있다. 디바이스가 로딩되어 배치되는 동안, 입구부 330을 통해 약물저장 루멘 308 내에 담겨질 약물 유닛 312가 예컨대 가압 가스 흐름에 의해 도입되며, 이 경우에는 출구부 332를 통해 가압 가스 흐름이 약물저장 루멘 308로부터 배출된다. 일단 약물 유닛 312가 로딩되면, 적어도 2개의 말단 플러그 320이 입구부 330과 출구부 332를 막는다. 말단 플러그 320은 입구부 330과 출구부 332 내로 삽입되는 실린더형 플러그일 수 있으며, 각각 약물전달 루멘 308의 내경보다 약간 더 큰 외경을 가짐으로 해서, 이들 플러그는 입구부 330과 출구부 332를 실제로 봉입한 상태로 안락하게 유지된다. 몇몇 경우에 있어서는, 몇개의 말단 플러그 320가 입구부 330 또는 출구부 332 내에 위치할 수 있다. 말단 플러그 320은 또한 생략될 수도 있으며, 이 경우 입구부 330과 출구부 332는 접착제와 같은 물질로 봉입되며 이 접착제는 작동가능한 형태로 약물저장 루멘 308 내에 위치하여 그 안에서 경화된다.

몇 가지 구체예에서, 약물 정제 312는 약물저장 루멘 308 전체를 채우지 않을 수도 있다. 이러한 구체예에서는 약물저장 루멘 308의 나머지 부분을 충전하기 위해 별도의 충전재가 이용될 수 있다. 예를 들어, 약물 정제 312는 약물저장 루멘 308의 중심부에만 로딩되고 약물저장 루멘 308의 나머지 양 말단부분에는 충전재를 로딩할 수 있다. 충전재는 루멘을 약물 정제 312로 먼저 채운 후에 약물저장 루멘 308의 양 말단부 내로 삽입될 수 있다. 충전재는 실리콘 접착제와 같은 폴리머 접착제일 수 있다. 접착제는 작동가능한 형태로 약물저장 루멘 308 내로 유입된 다음 그 안에서 경화될 수 있다. 적절한 접착제는 실온에서 경화되거나 또는 열과 같은 외부 자극에 반응하여 경화될 수 있다. 적절한 실리콘 접착제의 예로는 뉴실 테크놀로지 엘엘씨(Nusil Technology LLC)의 MED3-4213을 들 수 있다. 몇몇 경우, 충전재는 입구부 330와 출구부 332를 봉입하며, 이 경우 양말단 320은 제공될수도, 제공되지 않을 수도 있다. 충전재는 또한 약물전달 루멘 308의 양 말단부 내로 삽입되는 수개의 말단 플러그 320일 수도 있다.

일단 약물 유닛 312가 로딩되면, 인접한 약물 유닛 312 사이에 간극 316 또는 틈이 형성된다. 이러한 간극 또는 틈 316은 디바이스 300의 변형 또는 이동을 가능케 하는 한편, 개별적인 약물 유닛 312가 저장 및 배치 동안 그의 고체 형상을 유지하도록 해주는 릴리프(reliefs) 역할을 한다. 따라서, 약물전달 디바이스 300은 고형 약물들이 로딩됨에도 불구하고, 이들 약물 유닛 312 각각이 인접한 약물 유닛 312에 대해 이동가능하기 때문에, 비교적 유연하며 변형이 가능하다. 디바이스의 약물저장 루멘 308의 길이를 따라, 약물 유닛 312는 그 조성이 갖거나 다를 수 있으며, 몇몇 경우, 조성을 달리하는 약물 유닛들 312가 약물저장 루멘 308의 길이를 따라 축방향으로 또는 방사상으로 이격된 서로 다른 용기들 속에 수납될 수도 있다.

유지골격 루멘 310에는 니티놀 또는 기타의 초탄성 또는 형상기억 재료로 만들어진 탄성 와이어일 수 있는 유지골격 314가 로딩되어 있다. 유지골격 루멘 310은 도시된 바와 같은 "프레첼" 형상 또는 기타 코일 형상의 유지 형상으로 저절로 복원될 수 있다.

디바이스 바디 306을 형성하는데 이용되는 재료는 디바이스 300이 배치 형상과 유지 형상을 오갈 수 있도록 해주는 탄성체 또는 유연한 물질일 수 있다. 디바이스가 유지 형상일 때에는, 유지골격부 304가 도시된 바와 같이, 약물저장부 302 안쪽으로 들어가는 경향이 있는 반면, 다른 경우, 유지골격부 304는 약물저장부 302 내부, 외부 또는 상부 또는 하부에 위치할 수도 있다. 이러한 유연한 재료는 디바이스 바디 306으로 하여금 후술하는 바와 같이, 약물이 로딩되는 동안, 약물저장 루멘 308을 통한 가압 가스 흐름에 응답하여 바깥쪽으로 또는 원주방향으로 팽창하는 것을 가능케한다. 디바이스 바디 306을 형성하는데 사용되는 재료는 또한 투수성이거나 다공성임으로 해서, 일단 디바이스가 이식된 후, 가용화 플루이드가 약물저장부 302 내로 들어와서 약물 유닛 312를 가용화시키는 것을 가능하게 해줄 수 있다. 예를 들어, 실리콘 또는 기타 생체적합성 탄성 재료를 사용할 수 있다.

도 1에 도시하지는 않았지만, 약물전달 디바이스 100에는 유사한 약물 유닛들이 로딩될 수 있고, 약물 유닛들 사이에 간극 또는 틈이 형성되어 디바이스 100이 유연하게 될 수 있다.

약물전달 디바이스가 방광 내에 이식되도록 고안된 일 구체예에서, 약물전달 디바이스는 요도 방광경을 통해 방광내로 삽입되도록 (그리고 필요에 따라 방광 밖으로 끄집어낼 수 있도록)고안된다. 따라서, 이 디바이스는 카테터 또는 방광경과 같은 배치 기구의 좁은 튜브형 통로에 알맞은 크기와 형상을 가질 수 있다. 일반적으로, 인간 성인용 방광경은 외경이 약 5 mm이고 작업 채널은 직경이 약 2.4 mm이다. 따라서, 이 디바이스는 비교적 작은 크기일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 디바이스가 비교적 납작한 프로파일 형상으로 탄성적으로 변형될 경우, 성인 환자에게 사용되기 위한 이 디바이스의 총 외경은 약 2.6 mm 미만, 예컨대 약 2.4 mm 미만이 될 것이다. 소아 환자의 경우, 이 디바이스의 크기는 해부학적인 크기 차이 및/또는 성인과 소아 환자 간의 약물 투여량 차이에 기초해서 비례적으로 더 작은 크기를 가질 수 있다.

본 발명의 디바이스는 삽입가능한 것에 더해 비교적 작은 크기로 인해 환자의 불편감고 방광에 대한 트라우마를 감소시켜준다. 예를 들어, 본 발명 디바이스는 비교적 크기가 작기 때문에 급박한 배뇨감을 일으키는 원인이 되는 방광 삼각부의 자극을 감소시켜준다. 그러나, 이 디바이스의 전체적인 크기는 방광 삼각부 영역보다 커서 디바이스가 삼각부 영역 내로 한정되거나 그 안에 포획될 수는 없다. 예를 들어, 인간 성인의 방광은 일반적으로 약 500 mL 용량이며 꽉 찼을 때의 직경은 약 12.6 cm이다. 삼각부 영역은 방광 경부에 해당하는 최정상의 꼭지점과 요관구에 해당하는 2개의 하부 꼭지점들을 갖는 삼각형으로 나타낼 수 있다. 도 7은 성인 남성의 삼각부를 개략화한 삼각형 T를 예시한 도면이다. 남성의 경우, 방광 경부로부터 요도구들 중 어느 하나까지의 거리는 약 2.75 cm이고 두개의 요도구 사이의 거리는 약 3.27 cm이다. 따라서, 도 7에서, 최정상부 꼭지점으로부터 하부의 꼭지점들까지의 거리는 대략 2. cm인 반면, 두개의 하부 꼭지점 사이의 거리는 3.3 cm이다. 디바이스 700은 이 삼각형 T에 덮어씌울 경우, 실제로 삼각형 T가 디바이스 700의 내부에 들어맞도록 하는 크기로 만들어질 수 있다. 이러한 사이즈를 가짐으로 해서 디바이스는 삼각부 영역 내부로 빠지지 않을 수 있다. 물론, 디바이스의 크기는 동물의 크기와 상응하는 삼각부 영역의 크기에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 성인 여성의 경우, 두개의 요도구 사이의 거리는 약 2.68 cm이고 방광 경부로부터 요도구들 중 하나까지의 거리는 약 2.27 cm이다. 크기가 더 작은 동물의 삼각부 영역은 이보다 더 작다. 본 발명의 디바이스는 또한 삼각부 영역과 관련하여 다른 크기를 가질 수도 있다.

본 발명의 디바이스는 그 밀도가 소변이나 물보다 작음으로 해서, 디바이스가 방광 내에서 떠있을 수 있다. 이러한 부유는 반드시 필요한 것은 아니지만, 디바이스가 방광 경부 근방에 있는 방광의 민감한 삼각부 영역에 닿지 않도록 해준다. 예를 들어, 디바이스는 상대적으로 밀도가 작은 재료로 만들어지거나, 또는 공기 또는 기타의 가스를 디바이스 내에 포집시킬 수 있다. 또한 디바이스의 외표면의 모서리나 끝부분은 날카롭지 않고 매끈하고 부드러울 수 있다.

이식가능한 약물전달 디바이스의 정확한 배치와 형상은 정확한 배치 또는 이식 장소, 이식 경로, 약물 또는 투여 요법, 디바이스의 치료적 적용에 따라 달라질 수 있다. 디바이스의 디자인은 환자의 통증과 불편감을 최소화하는 반면, 약물의 치료적 유효량을 요로상피 조직과 같은, 환자의 조직에 국소적으로 전달하도록 만들어질 수 있다.

이식가능한 약물전달 디바이스는 전적으로 또는 부분적으로 재흡수가능(resorbable)하도록 만들어져서 약물 포뮬레이션이 방출된 후에도 디바이스를 꺼내거나 회수할 필요가 없다. 본 발명에서 "재흡수가능하다(resorbable)"라는 용어는 디바이스 또는 그의 일부분이 그의 용해, 효소적 가수분해, 침식 또는 이들의 조합으로 인해 생체내에서 분해되는 것을 가리킨다. 일 구체예에서, 이러한 분해는 디바이스로부터의 약물 방출의 의도된 동력학에 지장을 주지 않을 때 일어난다. 예를 들어, 디바이스의 실질적인 재흡수는 약물 포뮬레이션이 실질적으로 또는 완전히 방출되기 전까지는 일어나지 않는다. 또 다른 구체예에서, 디바이스는 재흡수가능하며 약물 포뮬레이션의 방출은 적어도 부분적으로는 재흡수가능한 디바이스 바디의 분해 또는 침식 특성에 의해 제어된다. 별법으로, 이식가능한 약물전달 디바이스는 적어도 부분적으로 재흡수가능하지 않을 수 있다. 어떤 구체예에서는, 디바이스가 의료 등급의 실리콘, 천연 라텍스, PEFE, ePTFE, PLGA, PGS, 스테인레스 스틸, 니티놀, 엘길로이(비상자성 금속 합금), 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 나일론 또는 이들의 조합과 같은 비교기학적 용도에 적합한 재료로 만들어질 수 있다.

약물 포뮬레이션의 방출 후, 디바이스 및/또는 유지골격은 실제로 온전한 상태대로 또는 몇조각으로 나뉘어서 제거될 수 있다. 한 가지 특정 구체예에서, 디바이스는 부분적으로 재흡수가능함으로 해서, 부분적인 재흡수시, 디바이스가 방광으로부터 배출될수 있도록 충분히 작은, 재흡수 불가능한 절편들로 쪼개질 수 있다. 유용한 생체적합성 재흡수가능한, 그리고 재흡수불가능한 재료는 기술 분야에 알려져 있다.

바람직한 구체예에서, 약물전달 디바이스는 디바이스의 제조/조립 후 디바이스를 이식하기 전에 멸균처리한다. 몇몇 경우, 디바이스는 디바이스를 포장한 후 멸균되는데, 예컨대, 포장을 감마 조사처리하거나 에틸렌 옥사이드 가스로 처리함으로써 멸균 처리한다.

약물저장부(Drug Reservoir Portion)

한 가지 구체예에서, 디바이스의 약물저장부는 기다란 튜브로 되어 있다. 튜브의 내부는 약물 저장용기가 하나 이상 있을 수 있고, 약물 포뮬레이션이 이들 약물 저장용기(들) 중에 수납될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 약물저장부는 튜브 이외의 형상일 수도 있다.

약물저장부로부터 약물의 방출 속도는 일반적으로, 비제한적인 예로서, 약물저장부의 재료, 크기, 표면적 및 구멍 뿐과 같은 디바이스 요소 조합의 설계뿐만 아니라, 특히 약물 포뮬레이션과 총 약물부하 질량에 의해 제어된다.

이러한 약물저장부의 예가 도 8a와 8b에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 약물저장부 800은 일반적으로 탄성 튜브 802로 만들어진 바디를 갖는다. 튜브 802는 약물 정제 806을 여러개 함유하는 저장용기 804의 윤곽을 규정한다. 튜브 02의 말단은 후술하는 바와 같이 밀봉 구조물 808에 의해 봉인될 수 있다. 튜브 802에는 적어도 하나의 구멍 810이 뚫려있다. 하나의 구멍 810이 제공되는 경우, 이 구멍 810은 저장용기로부터 약물 포뮬레이션의 방출 개시를 제어할 수 있는, 분해가능한 타이밍 막(degradable timing membrane) 812에 의해 밀봉될 수 있다. 몇몇 경우에 있어서, 튜브의 삼투 표면적을 감소시키거나 또는 튜브 벽체를 통한 확산 속도를 감소시키는 등, 방출속도를 감소 또는 제어하기 위해 튜브 802의 적어도 일부분을 덮개 또는 피복물 814로 감쌀 수 있다. 단순히 표현하기 위해, 덮개 또는 피복물 814는 도 8b에는 도시하지 않았다. 또 다른 예를 도 1-4에 나타내었다.

한 가지 구체예에서, 약물저장부는 삼투압 펌프로서 작동한다. 이러한 구체예에서는, 튜브가 실리콘과 같은 투수성 재료로 만들어지거나, 또는 튜브가 다공성 구조를 갖거나 또는 두 가지 모두일 수 있다. 이식 후, 물 또는 소변이 튜브 벽체를 통해 저장용기 내로 유입되어, 약물 포뮬레이션에 의해 흡수된다. 가용화된 약물은 저장용기 내의 삽투압에 의해, 하나 이상의 구멍을 통해 저장용기 외부로 조절된 속도로 분배된다. 이 삼투압 펌프의 전달속도와 전체적인 성능은 디바이스 파라미터, 특히 예컨대, 튜브의 표면적; 튜브를 만드는데 이용된 재료의 액체 침투성; 구멍의 모양, 크기, 갯수 및 위치; 및 약물 포뮬레이션의 용해도 프로파일에 의해 영향을 받는다. 전달속도는 예컨대 티우웨스 등의 문헌 [Theeuwes, J. Pharm. Sci., 64(12):1987-91 (1975)]에 설명된 바와 같은 공지 원리에 따라, 특정한 약물전달계를 규정하는 이화학적 파라미터로부터 예측가능하다. 몇 가지 구체예에서, 디바이스는 초기에 0차(zero-order) 방출속도를 나타내다가 나중에 감소된, 0차가 아닌(non-zero-order) 방출 속도를 나타낼 수 있으며, 이 경우, 전체적인 약물방출 프로파일은 초기의 0차 방출속도와 총 페이로드에 의해 결정될 수 있다. 삼투압 펌프 디자인의 대표적인 예와 이러한 디자인을 선택하는 방정식은 미국특허공개 No. 2009/0149833에 설명되어 있다.

또 다른 구체예에서, 디바이스는 기본적으로 (i) 튜브 벽체에 형성된 하나 이상의 불연속적인 구멍을 통해서 또는 (ii) 약물이 투과할 수 있거나 또는 약물이 통과할 수 있도록 여러개의 포어가 기계적으로 형성되거나 다른 수단에 의해 형성되어 있는, 튜브 자체의 벽체를 통해서, 또는 (iii) 이들의 조합에 의해, 튜브로부터 약물을 확산시키도록 기능할 수 있다. 확산이 벽체를 통해 일어나는 구체예에서는, 구멍(들)이 포함되지 않을 수 있다. 하기 실시예 1에 이러한 예가 제공되어 있다. 또 다른 구체예들의 경우, 디바이스는 삼투압과 확산의 조합에 의해 작동할 수 있다.

약물저장부는 예컨대 방광경이나 카테터와 같은 배치 기구를 통해 디바이스가 배치되는 동안, 디바이스가 환자 체내로 삽입될 수 있도록, 디바이스가 탄성적으로 변형될 수 있도록 해주는 탄성 재료로 만들어질 수 있다. 예를 들어, 튜브는 후술하는 바와 같이, 방광내 이식을 위해, 유지골격을 따라 탄성적으로 변형될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 약물저장부는 탄성적이면서도 물에 투수성인 재료로 만들어지는 것이 좋다. 이러한 재료의 예로는 탄성과 투수성을 모두 겸비하는 실리콘을 들 수 있으나, 다른 생체적합성 재료도 이용가능하다.

튜브의 길이, 직경 및 두께는 특히, 함유될 약물 포뮬레이션의 부피, 튜브로부터의 약물의 소망되는 전달 속도, 디바이스의 의도된 체내 이식 장소, 디바이스의 소망되는 기계적 온전성, 물과 소변에 대한 소망되는 투과성 또는 방출속도, 초기 방출 개시 전의 소망되는 유도기간, 소망되는 체내 삽입 방법 또는 삽입 경로에 기초하여 선택가능하다. 튜브 벽체의 두께는 튜브 재료의 기계적 특성과 투수성에 기초하여 결정할 수 있는데, 이는 튜브 벽체가 너무 얇으면 기계적 온전성을 충분히 확보할 수 없는 반면, 튜브 벽체가 너무 두꺼우면 디바이스로부터 약물이 초기 방출되기까지의 유도기간이 바람직하지 못하게 너무 길어지기 때문이다.

한 가지 구체예에서, 디바이스 바디는 재흡수 불가능(non-rsorbable)한 것이다. 이 경우 기술 분야에 공지인 의료등급의 실리콘 튜빙으로 만들어질 수 있다. 적절한 재흡수 불가능한 재료의 다른 예로는 폴리(에테르), 폴리(아크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(우레탄), 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(실록산), 폴리(에틸렌), 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 기타 불소처리된 폴리머, 폴리(실록산), 이들의 코폴리머 및 이들의 조합을 들 수 있다.

또 다른 실시사태에서, 디바이스 바디는 재흡수가능한 것이다. 재흡수가능한 디바이스의 일 구체예에서, 디바이스 바디의 튜브는 생물분해성 또는 생물침식성 폴리머로 만들어진다. 적절한 재흡수가능한 재료의 예로는 폴리(아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에스테르 아미드), 폴리(안하이드라이드), 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 슈도 폴리(아미노산), 폴리(글리세롤-세바케이트)(PGS), 이들의 코폴리머 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 구체예에서, 재흡수가능한 합성 폴리머는 폴리(락트산), 포리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(카프로락톤) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 경화가능한 생물재흡수성 엘라스토머로는 폴리(카프로락톤)(PC) 유도체, 아미노 알코올계 폴리(에스테르 아미드)(PEA) 및폴리(옥탄-디올 시트레이트)(POC)를 들 수 있다. PC계 폴리머는 탄성 특성을 얻기 위해, 라이신 디이소시아테이트나 2,2-비스(ε-카프로락톤-4-일)프로판과 같은 부가적인 가교제를 필요로 할 수 있다.

일 구체예에서, 디바이스 바디를 만드는 재료는 은이나 기타 기술 분야에 알려진 항생제에 침지된 폴리머 재료와 같은, "항미생물" 재료를 포함할 수 있다.

약물저장부의 튜브는 실제로 선형일 수 있고 몇몇 경우에는 단면이 원형인 실린더형일 수도 있으나 단면이 사각형, 삼각형, 육각형 및 기타 다각형일 수도 있다.

튜브의 말단은 약물이 누출되는 것을 방지하기 위해, 씰링 구조물 또는 기타 씰링 수단으로 밀봉될 수 있다. 씰링 구조물은 튜브 말단을 막는데 알맞는 형상이면 어느 것이든 무방하고, 예컨대 도 8a에 도시된 실린더 808, 볼(ball), 디스크 또는 기타 형상일 수 있다. 부가적인 씰링 구조물의 예가 도 1과 도 3에 도시되어 있으며, 도 1의 경우 볼 모양의 씰링 구조물 116이, 도 3에는 실린더형 씰링 구조물 320이 도시되어 있다. 몇 가지 구체예에서, 씰링 구조물은 튜브의 내경보다 직경이 더 클 수 있기 때문에, 튜브가 씰링 구조물에 신축성있게 꼭 맞도록 늘어나서, 튜브가 밀봉되며 이러한 밀봉 구조물이 제 위치에 유지되게 된다. 도 8a에 한 가지 예가 도시되어 있다. 씰링 구조물은 스테인레스 스틸과 같은 금속, 폴리머, 예컨대 실리콘, 세라믹, 사파이어 또는 접착제, 또는 이들의 조합물과 같은 생체적합성 재료로 만들어질 수 있다. 이러한 재료들은 생물분해성(biodegradable)이거나 생물침식성(bioerodible)일 수 있다. 의료 등급의 실리콘 접착제 또는 기타 접착제 역시도 작업가능한 형태로 튜브 내로 삽입된 다음 튜브 내에서 경화되어 말단을 밀봉시킬 수 있다.

몇 가지 구체예에서, 튜브는 저장용기를 복수개 가질 수 있다. 각각의 저장용기는 튜브 내표면의 일부와 적어도 하나의 파티션에 의해 윤곽이 정해지는, 즉 규정되는 것이다. 파티션은 특히 실린더, 구체 또는 디스크와 같이, 튜브 내로 삽입되는 플러그 또는 파티션 구조물일 수 있으며, 이 경우 파티션 구조물은 튜브보다 단면적이 더 커서, 파티션 구조물이 제 자리에 있도록 해주어 인접한 저장용기들을이격시키는 역할을 한다. 예를 들어, 튜브 말단을 밀봉하는 도 8a의 실린더형 플러그 808는 파티션 구조물로 작용하여 튜브의 길이 방향을 따라 서로 인접하여 위치한 2개의 저장용기들을 이격시키는 역할을 할 수도있다. 파티션은 비다공성 또는 반다공성일 수 있고 재흡수불가능하거나 재흡수가능할 수 있으며 실린더형 플러그 08과 관련하여 전술한 바와 같은 재료로 만들어질 수 있다. 파티션은 또한 예컨대 성형에 의해 튜브 내에 형성될 수 있다. 예를 들어, 도 10의 예 J 내지 L에 도시된 바와 같이, 튜브 길이방향을 따라 뻗어있는 축방향 저장용기들을 이격시키도록, 하나 이상의 웹(webs)이 튜브 길이 방향을 따라 뻗어있을 수 있다. 파티션은 또한 도 10의 예 M 내지 O에 도시된 바와 같이, 분리된 저장용기들로서 기능하는, 2개의 서로 다른 튜브들을 결합시키는 구조물이 될 수도 있다.

복수개의 저장용기들은 2종 이상의 서로 다른 약물 포뮬레이션을 서로 다른 저장용기에 수납할 수 있도록 해주어, 서로 다른 저장용기로부터 하나의 약물을 서로 다른 속도로, 또는 이식 후에, 또는 이들과 조합적으로 전달하는 것을 가능케 해준다. 예를 들어, 2개의 서로 다른 저장용기들은 그 재료, 투과성, 구멍 갯수, 구멍 위치(또는 구멍이 없을 수도 있다), 구멍들의 타이밍 막, 이들의 조합이 서로 다를 수 있다. 두 개의 서로 다른 저장용기들은 같거나 다른 약물 포뮬레이들을 같거나 다른 형태(예컨대 액상, 반고형 또는 고형)로 또는 이들의 조합으로 수납할 수 있다. 두개의 서로 다른 저장용기들은 또한 구멍을 통한 삽투압과 구멍이 완전히 없을 수 있는 약물 저장용기 벽체를 통한 확산과 같이, 서로 다른 방출 메카니즘에 의해 약물을 방출하도록 설계될 수 있다. 단일 약물 저장용기의 서로 다른 여러 부분에, 또는 같거나 다른 약물 포뮬레이션을 수납하는 여러 개의 약물 저장용기들에 피복물이나 덮개가 제공될 수도 있다. 목적하는 약물의 목적하는 방출 프로파일을 얻기 위해, 이러한 구체예들을 조합하거나 변형할 수 있다.

예를 들어, 서로 다른 저장용기들 중 2 가지 투여량(two doses)의 방출 개시는 디바이스를 그에 알맞게 배열함으로써, 예컨대 서로 다른 저장용기를 규정하는 튜브 부분의 재료를 달리하거나, 서로 다른 타이밍 막을 갖는 서로 다른 저장용기들에 구멍(들)을 내거나, 저장용기에 용해도를 달리하는 약물들을 넣거나, 또는 저장용기들에 약물 형태를 달리하는 약물들, 예컨대 즉각방출용 액체 형태의 약물과, 다른 약물이 초기 방출에 앞서 유도기간을 경험하는 동안 방출 전에 가용화되어야 하는 고형 약물을 넣는 등의 방식으로 수행할 수 있다.

한 가지 구체예에서, 저장용기(또는 결합된 저장용기)의 총 부피는 단일 치료법의 경우 국소 전달에 필요한 약물을 모두 함유하는데 충분함으로 해서, 특정 질환을 치료하는데 필요한 공정의 횟수를 줄여줄 수 있다.

구멍(apertures)

몇 가지 구체예에서, 장치는 특히 삼투압, 확산 또는 이들의 조합을 통해서 약물을 분배하기 위한 구멍 또는 오리피스를 하나 이상 포함한다. 구멍은 약물 포뮬레이션의 방출 경로를 제공하기 위해, 튜브를 따라 배치될 수 있다. 구멍이나 오리피스들은 튜브의 측벽을 통해 또는 튜브 말단에 위치할 수 있다. 구멍은 플루이드에서 하나 이상의 저장용기들과 교통할 수 있다. 구멍의 예가 도 1,3 및 8에 약물저장부 상에 각각 구멍 114, 318 및 810으로서 도시되어 있다.

구멍은 약물저장부의 중간지점에 위치하거나 또는 고체 약물 유닛을 후술하는 바와 같이 약물저장부 내로 로딩하는 것을 용이하게 하도록, 약물저장부의 출구부 근방에 위치할 수 있다. 구멍은 구멍 상의 분해가능한 막이 찢어지는 것이 방지되도록, 체내 삽입되는 동안 접혀지게 될 튜브 부분으로부터 떨어진 곳에 위치할 수 있다.

도 3에 도시된 구체예에서와 같이, 디바이스 바디가 약물저장 루멘과 유지골격 루멘을 모두 규정하는 경우, 구멍 또는 구멍들은 유지골격 루멘의 벽체와 관련하여 약물저장 루멘의 벽체 상의 다양한 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, 도 5a에 도시된 바와 같이, 구멍 318은 유지골격 루멘 310의 벽체 324와 반대 측면 상의 약물저장 루멘 308의 벽체 322를 통해 형성될 수 있다. 별법으로, 도 5b에 도시된 바와 같이, 오리피스 318은 약물저장 루멘 308과 유지골격 루멘 310의 벽체 322, 324 사이에 규정되어 있는 그루브 또는 홈에 형성될 수도 있다. 오리피스 318이 이런 방식으로 위치하는 경우, 벽체 322, 324는 방광벽과 같은 이식부위 근방에 오리피스 318이 직접 인접하게 되는 것을 막아주는 범퍼 역할을 함으로써, 대량의 약물이 하나의 특정 위치로 전달될 가능성을 줄여준다. 그러나, 이러한 배치는 필요하지 않을 수도 있으며, 더욱이, 도 5a에 도시된 구멍 배치가 제조 관점에서 더 달성하기 쉽다.

구멍의 크기, 수 및 위치는 약물을 조절적으로 방출하도록 선택가능하다. 주로 삼투압 펌프로서 작동하는 디바이스는 구멍(들)을 통한 약물의 확산을 감소시킬만큼 충분히 그 크기가 작으면서도, 튜브 내의 정수압을 감소시키는데는 충분히 큰 크기를 가지며 튜브를 따라 적절하게 공간배치된 구멍들을 하나 이상 가질 수 있다. 이러한 제약을 만족하는 한, 단일 디바이스(또는 저장용기)에 대한 구멍의 크기와 수는 선택된 방출 속도를 달성하도록 다양하게 변할 수 있다. 한 가지 예시적인 구체예에서, 구멍의 직경은 약 20 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 예컨대 약 25 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 더욱 구체적으로 약 30 ㎛ 내지 약 200 ㎛일 수 있다. 특정 구체예에서, 구멍의 직경은 약 100 ㎛ 내지 약 200 ㎛, 예컨대 약 150 ㎛일 수 있다. 디바이스가 주로 확산에 의해 작동하는 경우, 구멍의 크기는 이 범위이거나 더 클 수 있다. 하나의 디바이스는 크기를 달리하는 구멍들을 2개 이상 가질 수 있다. 구멍은 원형일 수 있지만 다른 형상도 가능하며, 구멍의 형상은 제조시 고려되는 인자들에 따라 결정된다. 구멍을 형성하는 공정의 예로는 기계적 천공, 레이저 드릴링, 레이저 삭마 및 성형법을 들 수 있다. 고멍은 튜브의 외부로부터 내부로갈수록 가늘어질 수 있고 약물이 튜브 내로 로딩되기 전에 또는 그 후에 만들어질 수 있다. 구멍은 또한 예컨대 버드 프리시젼 오리피스(Bird Precision Orifices, Swiss Jewel Company)의 루비 또는 사파이어 정밀 오리피스 구조물과 같은 튜브 말단에 배치된 오리피스 구조물 중에서 형성될 수도 있다.

몇 가지 구체예에서, 약물저장부에는 구멍이 없을 수도 있는데, 이 경우 약물은 삼투압이 아닌 다른 방출 메카니즘, 예컨대 약물저장부의 벽체를 통한 확산에 의해 약물이 방출될 수 있다. 마찬 가지로, 복수개의 불연속적인 약물 저장용기를 갖는 약물방출부에서, 구멍은 약물 저정용기 전부, 일부에 있거나 없을 수도 있으며, 이 경우, 서로다른 약물 저장용기로부터의 방출은 서로 다른 방출 메카니즘을 통해 일어나는 것일 수 있다.

분해가능한 막(degradable membranes)

한 가지 구체예에서, 약물 포뮬레이션의 방출 개시를 제어하기 위해, 구멍 상에 또는 구멍 내부에 (예컨대 구멍에 맞춰서) 분해가능한 막, 즉 타이밍 막(timing membrane)이 배치된다. 분해가능한 막은 튜브 외표면의 전부 또는 일부을 감사는 피복물(coating)이거나 또는 구멍상에 또는 구멍 내의 불연속적인 막일 수 있다. 2개 이상의 분해가능한 막을 사용하여 하나의 구멍으로부터의 방출을 제어할 수 있다. 막은 에컨대, 재흡수가능한 합성 폴리머(예컨대 폴리에스테르, 폴리(안하이드라이드) 또는 폴리카프로락톤) 또는 재흡수가능한 생물학적 재료(예컨대 콜레스테롤, 기타 지질 및 지방)으로 만들어질 수 있다. 한 가지 예시적인 분해가능한 막 812가 도 8b에 도시되어 있으며, 이에 관한 부가적인 설명은 미국특허공개 No. 2009/0149833에서 찾아볼 수 있다.

약물 포뮬레이션(drug formulation)

약물 포뮬레이션은 기본적으로 체강 또는 루멘 내로 국소적으로 또는 체강이나 루멘 근방에 지역적으로 전달하는데 유용한 치료적, 예방적 또는 진단적 제제를 포함할 수 있다. 약물 포뮬레이션은 약물만으로 이루어질 수도 있고 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 포함될 수도 있다. 약물은 생물학적인 것일 수 있다. 본 발명에서 본 명세서에 설명되니 특정 약물과 관련하여 "약물"이라는 용어는 그의 변형 형태, 예컨대 염 형태, 유리산 형태, 유리염기 형태 및 수화물 형태를 모두 포괄한다. 약학적으로 허용가능한 부형제가 기술 분야에 알려져 있으며, 여기에는 윤활제, 점도 조절제, 계면활성제, 삼투압 조절제, 희석제 및 약물의 조작 용이성, 안정성, 분산성, 습윤성 및/또는 방출 동력학을 돕기 위한 의도로 사용되는, 기타 비활성적인 포뮬레이션 성분들이 포함된다.

바람직한 구체예에서, 약물 포뮬레이션은 약물 포뮬레이션의 전체 부피를 감소시키기 위해 고체 또는 반고체 형태일 수 있고 이에 따라, 디바이스의 크기도 감소되므로 삽입하기가 용이해진다. 반고체 형상의 예로는 에멀젼이나 현탁제; 겔 또는 페이스트를 들 수 있다. 많은 구체예에서, 약물 포뮬레이션은 부피/크기 최소화 측면에서 부형제를 함유하지 않거나, 함유하여도 최소량만 함유하는 것이 좋다.

한 가지 구체예에서, 약물은 용해도가 높은 약물이다. 본 발명에서, "용해도가 높다"고 하는 것은 37℃의 물 중에서 용해도가 약 10 mg/mL 이상인 약물을 가리킨다. 특정 구체예에서, 용해도가 높은 약물의 약물저장용기로부터의 방출은 주로 삼투압에 의한 것이며 약물 저장용기의 탄성 튜브의 측벽에 있는 하나 이상의 구멍을 통해 일어나는데, 약물 방출은 물론 다른 방식으로도 가능하다.

또 다른 구체예에서, 약물은 용해도가 낮은 약물이다. 본 발명에서 "용해도가 낮다"라 함은, 37℃의 물 중에서 용해도가 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL인 약물을 가리킨다. 특정 구체예에서, 용해도가 낮은 약물의 약물 저장용기로부터의 방출은 주로 또는 전적으로 확산에 의해 일어나며 약물 저장용기의 탄성 튜브의 측벽에 있는 상호연결된 패싱 포어 또는 기계절삭된 구멍을 통해 일어난다. 그 한 가지 예가 실시예 1에 설명되어 있으며, 여기에서는 리도카인 염산염 일수화물, 리도카인 염기 또는 이들 두 가지 모두가 구멍이 하나있거나, 여러개 있거나 또는 구멍이 없는 디바이스들로부터 방출되는 예가 설명되어있다. 또 다른 구체예에서, 약물은 높거나 낮은 용해도를 가질 수 있다. 한 가지 구체예에서, 약물은 방광 내의 소변 내엣의 그의 겉보기 용해도와 같은, 이식 환경중에서 그의 겉보기 용해도를 개선시키도록 조성된다.

일 구체예에서, 이식가능한 약물전달 디바이스는 환자의 진통을 위해 제공된다. 다양한 마취제, 진통제 및 이들의 조합이 이용가능하다. 일 구체예에서, 디바이스는 1종 이상의 국소마취제를 전달하는데 이용된다. 국소마취제는 코카인 유사체일 수 있다. 이 디바이스의 특정 구체예에서, 국소마취제는 아미노아미드, 아미노에스테르 또는 이들의 혼합물이다. 여러 가지 아미노아미드의 조합 또는 여러 가지 아미노에스테르의 조합을 사용할 수 있다. 가능한 아미노아미드의 대표적인 예로는 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 부피바카인, 아티카인 및 로피바카인을 들 수 있다. 가능한 아미노에스테르의 대표적인 예로는 벤조카인, 프로카인, 프로파라카인 및 테트라카인을 들 수 있다. 이들 국소마취제는 일반적으로 약염기이며 염산염과 같은 염으로서 조성되어, 수용성이 될 수 있으나, 마취제는 유리염기 또는 수화물 형태로 사용될 수도 있다.

특정 구체예에서, 진통제로는 아편유사제(opioid)를 들 수 있다. 대표적인 아편유사제 아고니스트(opioid agonists)의 예로는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르필, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로마이드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠 펜타닐, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르베타돈, 날로핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 벤타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리타미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 술펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 약학적으로 허용가능한 이들의 염 및 혼합물을 들 수 있다. 다른 아편유사제 약물, 예컨대, 뮤, 캅파, 델타 및 노시셉틴 아편유사제 수용체 아고니스트도 사용가능하다.

다른 적절한 통증 완화제의 대표적인 예로는 살리실 알코올, 페나조피리딘 염산염, 아세트아미노펜, 아세틸살리실산, 플루페니살, 이부프로펜, 인도프로펜, 인도메타신, 나프록센을 들 수 있다.

특정 구체예에서, 약물전달 디바이스는 염증 질환, 예컨대 간질성 방광염, 방사선 방광염, 통증성 방광 증후군, 전립선염, 요도염, 수술후 통증 및 신장결석과 같은 질환을 치료하는데 이용된다. 이러한 질환을 치료하기위한 특정 약물의 비제한적인 예로는 리도카인, 글리코사미노그리칸(예컨대, 콘드로이틴 황산염, 술로덱시드), 펜토산 폴리술페이트 소듐(PPS), 디메틸 술폭사이드(DMSO), 옥시부티닌, 미토마이신 C, 헤파린, 플라복세이트, 케토롤락, 또는 이들의 조합을 들 수 있다. 신장결석의 경우, 약물(들)을 신정 결석의 용해 촉진 및/또는 통증 치료를 위해 사용할 수 있다.

한 가지 특정 구체예에서, 약물전달 디바이스를 요도 스텐트 삽입에 기인하는 통증, 요절박증 또는 빈뇨를 치료하기 위해, 요도 스텐트와 조합하여 사용한다. 이러한 치료를 위한 특정 약물의 비제한적인 예로는 항무스카리닉스, 알파-차단제, 나르코틱스 및 페나조피리딘을 들 수 있다.

약물전달 디바이스는 예컨대 방광삼각염 뿐만 아니라 요실금절박, 빈번한 요실금을 비롯한 요실금, 빈뇨, 요절박을 치료하는데 이용될 수 있다. 사용가능한 약물에는 항콜린제, 항연축제, 항무스카린제, 베타-2-아고니스트, 알파 아드레날린성 약물, 항경련제, 노르에피네프린 흡수 억제제, 세로토닌 흡수 억제제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 개방제, 및 근육이완제가 포함된다. 요실금 치료를 위한 적절한 약물의 대표적인 예로는 옥시부티닌, S-옥시부티닌, 에메프로늄, 베라파밀, 이미프라민, 플라복세이트, 아트로핀, 프로판텔린, 톨테로딘, 로시베린, 클렌부테롤, 다리페나신, 테로딜린, 트로스퓸, 히오스시아민, 프로피베린, 데스모프레신, 바미카미드, 클리디늄, 브로마이드, 디시클로민 HCl, 글리코피롤레이트 아미노알코올 에스테르, 이프라트로퓸 브로마이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 메트스코폴아민 브로마이드, 스코폴아민 히드로브로마이드, 이오트로퓸 브로마이드, 페소테로딘 푸마레이트, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japan), 란페리손 (Nippon Kayaku Co., Japan), 이나페리손, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japan/Italy), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japan), ZD-6169 (Zeneca Co., United Kingdom), 및 스틸로늄 요오다이드를 들 수 있다.

또 다른 구체예에서, 약물전달 디바이스는 방광암 및 전립선암과 같은 요로암을 치료하는데 유용하다. 사용가능한 약물은 항증식제, 세포독성제, 화학치료제 또는 이들의 조합을 포함한다. 요로암을 치료하는데 적합할 수 있는 약물의 대표적인 예로는 바실러스 칼메트 게린(BCG) 백신, 시스플라틴, 독소루비신, 발루비신, 겜시타빈, 미코박테리아 세포벽-DNA 복합체(MCC), 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 티오테파, 미토마이신, 플루오로우라실, 류프롤리드, 디에틸스틸베스트롤, 에스트라무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 시프로테론, 플루타미드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(즉, SERM, 예컨대 타목시펜), 보툴리늄 독소 및 시클로포스파미드를 들 수 있다. 약물은 생물학적인 것일 수 있고 모노클로날 항체, TNF 억제제, 항류킨 등이 이에 속한다. 약물은 또한 면역조절제, 예컨대 TLR 아고니스트, 이미퀴모드 또는 기타 TLR7 아고니스트일 수 있다. 약물 처리는 암 조직을 표적화하는 통상적인 방사선 요법이나 외과수술과 병용될 수도 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 방광내 약물전달 디바이스는 방광, 전립선 및 요도와 관련된 감염을 치료하는데 이용된다. 항생제, 항균제, 항진균제, 항원생동물제, 방부제, 항바이러스제 및 기타 항감염제를 이러한 감염을 치료하는데 투약할 수 있다. 감염 치료용 약물의 대표적인 예로는 미토마이신, 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 메탄아민, 니트로푸란토인, 암피실린, 아목시실린, 나프실린, 트리메토프림, 설폰아미드, 트리메토프림술파메톡사졸, 에리트로마이신, 독시사이클린, 메트로니다졸, 테트라사이클린, 카나마이신, 페리실린, 세팔로스포린 및 아미노글리코사이드를 들 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 약물전달 디바이스는 예컨대 방광이나 요도와 같은 비뇨생식기 부위의 섬유증을 치료하는데 이용된다. 섬유증을 치료하는데 사용되는 약물의 대표적인 예로는 펜톡스필린(잔틴 유사체), 항TNF, 항TGF 약물, GnRH 유사체, 외인성 프로게스틴, 항프로게스틴, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 다나졸 및 NSAIDs를 들 수 있다.

다양한 치료방법 구체예에서, 이식가능한 전달 디바이스는 1종 이상의 약물, 예컨대 진통제 또는 마취제, 예컨대 리도카인, 부피바카인, 메피바카인, 프릴로카인, 아티카인 및 로피바카인; 항콜린제; 항무스카린제, 에컨대 옥시부티닌 또는 프로피베린; 바닐로이드, 예컨대 캡사이신 또는 레시니페라톡신; 항무스카린제 예컨대 M3 무스카린 아세틸콜린 수용체(mAChRs)에 작용하는 것; 항연축제, 예컨대 GABA_B 아고니스트, 예컨대 바클로펜; 보툴리늄 독소; 캡사이신; 알파-아드레날린성 안타고니스트; 항경련제; 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 아미트립틸린; 및 신경성장인자 안타고니스트를 들 수 있다. 여러 가지 구체예에서, 약물은 라이츠 등[Reitz et al., Spinal Cord 42:267-72 (2004)]에 설명된 바와 같이 방광 구심에 작용하는 약물이거나 또는 원심성 콜린 전달에 작용하는 것일 수 있다.

신경성 방광을 치료하는데 유용할 수 있는 약물은 2 가지 일반 유형들 중 어느 하나로 분류된다. 즉: 경직성 신경성 방광을 치료하기 위한 것과 이완성 신경성 방광을 치료하기 위한 약물이 그것이다. 일 구체예에서, 약물은 신경성 배뇨근 과다활동 및/또는 저순응성 배뇨근에 기인하는 요실금을 치료하기 위한 약물로부터 선택된다. 이러한 유형의 약물의 예로는 방광이완약물 (예컨대, 옥시부티닌), 근육 이완 활성과 국소마취 활성이 탁월한 항무스카린제), 프로피베린, 임프라트로프륨, 티오트로퓸, 트로스퓸, 테로딜린, 톨네로딘, 프로판텔린, 옥시펜사이클리민, 플라복세이트 및 트리시클릭 항우울제; 방광과 요도의 신경교통을 차단하기 위한 약물 (예컨대, 바닐로이드(캡사이신, 레시니페라톡신), 보툴리눔-A 독소); 또는 배뇨근 수축강도, 배뇨반사, 배뇨괄약근 실조증(예컨대 GABAb 아고니스트(바클로펜), 벤조디아제핀)을 들 수 있다. 또 다른 구체예에서, 약물은 신경성 괄약근 실조증에 기인하는 실금증을 치료하기 위한 약물로부터 선택된다. 이들 약물의 예로는 알파 아드레날린성 아고니스트, 에스트로겐, 베타-아드레날린성 아고니스트, 트리시클릭 항우울제(이미프라민, 아미트립틸린)을 들 수 있다. 또 다른 구체예에서, 약물은 방광을 비우는 것을 용이하게 해주는 것으로 알려진 약물들(예컨대 알파 아드레날린성 안타고니스트(펜톨라민) 또는 콜린성 약물)로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 약물은 항콜린성 약물(예컨대, 디시클로민), 칼슘 채널 차단제(예컨대 베라파밀) 트로판 알칼로이드(예컨대, 아트로핀, 스코폴라민), 노시셉틴/오르파닌 FQ, 및 베탄콜(예컨대, m3 무스카린 아고니스트, 콜린 에스테르)로부터 선택된다.

약물 포뮬레이션의 부형제는 약물저장용기로부터의 약물 방출속도를 변조 또는 조절하도록 선택된 매트릭스 재료일 수 있다. 일 구체예에서, 매트릭스 재료는 재흡수가능하거나 재흡수불가능한 폴리머일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 부형제는 소수성 또는 양쪽성 화합물, 예컨대 지질(예컨대 지방산 및 유도체, 모노-, 디- 및 트리글리세라이드, 인지질, 스핑고지질, 콜레스테롤 및 스테로이드 유도체, 오일, 비타민 및 테르펜)일 수 있다. 약물 포뮬레이션은 일시적으로 조절된 방출 프로파일 또는 보다 연속적이거나 지속적인 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 기타 약물과 부형제를 다른 치료에 이용할 수 있다.

몇 가지 구체예에서, 약물 포뮬레이션은 고체 형태이다. 예를 들어, 약물 포뮬레이션은 후술하는 바와 같은 약물저장부 내로 로딩되는 복수개의 고형 약물 유닛일 수 있다. 약물 포뮬레이션은 또한 작동가능한 형태로 약물 저장용기 내로 로딩되어 그 안에서 경화될 수도 있다. 그 후, 응고된 약물은 약물 저장용기의 길이를 따라 절단되어 디바이스 변형을 허용하는 간극 또는 틈을 형성할 수 있다. 예를 들어, 약물 포뮬레이션이 용융 또는 응고되도록 고안된 구체예에서, 약물 포뮬레이션은 용융된 다음 용융된 형태로 약물 저장용기 내로 주입되서, 약물 저장용기에서 응고되고, 약물 저장용기에서 여러 절편으로 절단되어 디바이스 변형 또는 이동에 적합하게 될 수 있다. 약물 포뮬레이션은 또한 약물 저장용기와 함께 사출되어, 약물 저장용기 내에서 경화된 다음, 이어서 약물 저장용기의 lf이 방향을 따라 절단되어 디바이스 변형을 가능하게 할 수 있다.

특정 구체예에서, 약물 포뮬레이션은 약물 저장용기 부분 내로 로딩되는 고체 약물 유닛으로 만들어진다. 이들 약물 유닛 각각은 선택적으로 부여된 형상(전달 디바이스가 이식되기에 앞서서 일반적으로 조립, 저장 및 핸들링되는 동안 노출될 온도 및 압력 조건에서)을 유지하는, 고형의 불연속적인 물체이다. 약물 유닛은 정제, 펠릿 또는 비드 형태일 수 있지만, 다른 형태도 가능하다. 예를 들어, 도 6은 이식용의 고형 약물 정제 312를, 도 3 및 도 4는 약물전달 디바이스 300의 약물저장 루멘 308 내로 로딩되는 고형 약물 유닛 312를 몇개 도시한다.

약물 정제는 제약기술 분야에 알려진 직접 압착 타정 공정, 성형 공정 또는 기타 공정에 의해 만들어진다. 정제는 필요에 따라 정제를 핸들링하는 동안, 또는 디바이스를 조립 및 보관하는 동안 산소나 습기에 노출됨에 따른 분해로부터 정제를 보호하고; 디바이스 로딩을 용이하게 하며; 심미적 관점에서; 또는 생체내 분해성 및 약물 방출 특성을 용이화하거나 지연시키거나 또는 달리 조절하기 위하여, 기술 분야에 공지인 1종 이상의 물질로 코팅할 수 있다.

바람직한 구체예에서, 각각의 약물 유닛은 약물은 비교적 높은 중량 분율로, 글고 부형제는 비교적 낮은 중량 분율로 포함한다. 예를 들어, 각각의 약물 유닛은 약물을 50 중량% 이상 포함할 수 있다. 디바이스 크기에 비해 약물 로드의 비율이 크면 일단 이식한 후 비교적 작은 크기의 디바이스로부터 약물의 치료적 유ㅎ량을 장기간 방출히키도록 로딩하는 것이 가능하다. 사실상, 약물 유닛은 실질적으로 부형제를 함유하지 않을 수도 있다.

1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제가 포함되는 구체예에서는, 부형제는 디바이스 내에 고체 약물 유닛이 로딩되는 것을 도와줄 수 있다. 예컨대, 부형제는 약물 유닛의 윤활성을 증가시켜 약물 유닛이 약물저장부의 내부 루멘 벽을 따라 미끄러질 수 있도록 해준다. 부형제는 또한 치료제 또는 치료제들을 고체 약물 정제로 형성하는 것을 용이하게 함으로써 약물저장부 내로 로딩할 수 있게 해준다. 부형제는 또한 약물 유닛의 용해도 또는 용해 속도를 증가 또는 지연시킴으로써, 디바이스로부터의 약물 방출 동력학에 영향을 미칠 수도 있다. 그러나 몇 가지 구체예에서, 약물 방출 속도는 주로 약물 저장용기의 특징, 예컨대 튜브 두께 및 물이나 소변에 대한 투과성에 의해 주로 제어되는 반면, 약물 유닛의 부형제 성분은 주로 고체인 약물 유닛의 신뢰성있는 생산을 위해 선택되고 비교적 약물을 높은 중량 분율로 포함하도록 선택된다.

개별적인 약물 유닛은 기본적으로 디바이스에 딱 맞는 형상과 크기를 가질 수 있다. 일 구체예에서, 약물 유닛은 약물저장부가 실질적으로 선택된 갯수의 약물 유닛으로 채워지도록 하는 크기와 형상을 갖는다. 각각의 약물 유닛은 약물저장부의 단면의 형상에 실질적으로 상응하는 단면 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 유닛 312는 도 5에 도시된 실질적으로 실린더형인 약물저장 루멘 308 내에 위치하도록 도 6에 도시된 바와 같이 실린더 형상을 가질 수 있다. 일단 로딩되면, 도 3에 도시된 바와 같이, 약물 유닛 312는 실질적으로 약물저장 루멘 308을 충전하여, 약물저장부 302를 형성한다.

약물 유닛은 약물저장부의 내경과 같거나 이보다 약간 더 크거나 약간 더 작을 수 있다. 약물 유닛의 외경이 약물저장부의 내경보다 큰 구체예에서는, 약물저장부를 바깥쪽으로 팽창시켜 약물유닛이 그 안으로 지나갈 수 있도록 해주는, 가압 가스 흐름 하에서 약물유닛을 약물저장부에 로딩시킬 수 있다. 가압 가스 흐름이 제거되면, 약물저장부는 선택된 축방향 위치로 약물 유닛을 홀딩하도록 복원된다. 직경이 더 큰 약물 유닛을 이용하면 페이로드가 증가되므로, 주어진 크기의 약물전달 디바이스로부터 전달될 수 있는 약물의 양도 많아진다. 예를 들어, 도 6에 도시된 약물 유닛 312의 외경은 도 5에 도시된 약물저장 루멘 308의 내경보다 약간 더 크다, 이러한 약물 유닛 312는 약물 저장용기 벽체 322를 방사상으로 팽창시킴으로 해서 약물 유닛 312가 축방향으로 약물저장 루멘 308을 통해 이동할 수 있도록 해주는 가압 가스 흐름 하에서 루멘 308 내로 로딩될 수 있으며, 가압 가스 흐름이 제거되면, 벽체 322는 도 3에 도시된 바와 같이 루멘 308의 길이 방향을 따라 선택된 축 위치에서 약물 유닛 312를 유지하도록 복원될 수 있다. 약물 유닛의 외부 크기가 약물저장부의 내부 크기보다 작은 경우에는, 약물 유닛은 약물저장부와의 접촉이 줄어들 수 있다. 따라서, 약물 유닛은 비교적 낮은 압력으로 가압 가스 흐름을 이용하여 로딩될 수 있는데, 이는 가압 가스 흐름이 마찰력보다 클 필요가 없기 대문이다.

여러 구체예에서, 약물 유닛은 약물 저장용기 내에 수납될 때 한줄로 정렬되도록 형성된다. 각각의 약물 유닛은 약물 저장용기의 단면 형상에 상응하는 단면 형상을 가지며, 각각의 약물 유닛의 말단 형상은 인접하는 약물 유닛의 말단 형상과 동일할 수 있다. 따라서, 일단 약물 정제가 약물 저장용기에 로딩죄면, 한줄의 약물 정제가 실질적으로 약물저장용기를 충전하게 되며 이 때 인접하는 약물 유닛들 사이에 간극 또는 틈새가 형성된다. 이러한 간극 또는 틈은 예컨대 디바이스가 배치되는 동안 디바이스의 변형이나 이동을 가능케 해주는 한편, 개별적인 약물 유닛으로 하여금 그들의 고체 형상을 유지하도록 해준다. 따라서, 약물전달 디바이스는 고체 약물이 로딩됨에도 불구하고 비교적 유연하거나 변형가능한데, 이는 각각의 약물 유닛이 인접하는 약물 유닛들에 상대적으로 움직일 수 있기 때문이다.

도 6에 도시된 약물 유닛 312는 말단 326의 단면이 평평한 원형이고 측벽 328은 실린더형인 것이다. 따라서, 약물 유닛 312는 다른 약물 유닛들 312와 함께, 도 3 및 4에 도시된 바와 같이 실린더형 약물저장 루멘 308 내로 일렬로 로딩될 수 있다. 약물 유닛 312는 이러한 방식으로 로딩되어 실제로 약물저장 루멘 308을 채워서, 약물 유닛들 사이에 간극 또는 틈 316이 형성되며 이는 디바이스의 변형 또는 움직임을 가능하게 해준다. 평평한 말단 단면 326은 디바이스가 조각조각 유연하도록 해주는 한편 간극 또는 틈 316에 할애된 약물저장부 내의 공간이나 부피를 제한시킨다. 따라서, 본 발명의 디바이스는 고체 약물로 실제로 청준되는 한편 그의 유연성을 유지할 수 있다. 크기나 형상이 비교적 균일한 약물 정제와 같은 다수개의 약물 정제 312을 디바이스에 로딩시킴으로써, 이식 도중 및 이식 후 에상되는 힘에 반응하여 예상되는 거동을 하고, 일단 이식된 후 예상되는 약물 방출 특성을 나타내는 디바이스를 제조할 수 있다. 즉, 정제 균일성은 의료 제품의 제조에 있어서 재생산성을 확보해주며 이에 따라 일반적으로, 신뢰할 수 있고 반복가능한 약물 방출 특성이 얻어진다.

몇 가지 구체예에서, 약물 유닛은 보통 땅딸막하고 길이가 짧은 통상적인 약물 정제와 달리, 비교적 길고 납작한 모양을 가진다. 이러한 약물 유닛은 일단 약물 저장용기 내로 로딩되면 그의 방향성을 유지하면서, 티핑이나 롤링을 감소시키기에 충분히 긴 길이를 가질 수 있다. 이와 반대로, 약물 유닛은 간극이나 틈을 제공할 수 있을 정도로 충분히 짧음으로 해서, 디바이스가 그의 길이 방향으로 굽어지거나 움질일 수 있도록 해준다. 특히, 각각의 약물 유닛은 그의 폭보다 길이가 더 긴데, 이는, 높이:폭의 가로세로 비율(aspect ratio)이 1:1보다 크다는 것을 의미한다. 약물 유닛의 적절한 가로세로 비율은 약 3:2 내지 약 5:2이지만, 다른 가로세로 비율도 가능하며, 예컨대 통상적인 약물 정제에서와 같이 1:1 미만일 수도 있다. 도 6에 도시된 약물 유닛은 길이가 그 직경보다 더 크다.

도 3에 설명된 것과 같은 유형의 약물전달 디바이스를 통해서 고체 약물 정제를 방광과 같은 루멘 또는 체강 내로 삽입 또는 이식하는 구체예에 있어서, 약물 정제는 자연적인 체강, 예컨대 오도를 통해 삽입되기에 적합한 크기와 형상을 갖는 "미니 정제"일 수 있다. 본 발명의 목적상, "미니 정제"라 함은 일반적으로 실제로 실린더 형상이며 그 말단은 비교적 평평하고 측면부는 실제로 실린더형인 고체 약물 정제를 가리킨다.

미니 정제의 예가 도 6에 도시되어 있다. 미니 정제 312의 직경은 말단부 326을 따라, 그 크기 범위는 약 1.0 내지 약 3.2 mm, 약 1.5 mm 내지 약 3.1 mm이다. 미니 정제 312는 측면부 328을 따라 그 크기 범위가 약 1.7 mm 내지 약 4.8 mm, 에컨대 약 2.0 mm 내지 약 4.5 mm이다. 정제의 파쇄성(friability)은 약 2% 미만일 수 있다. 고체 약물 정제 및 이들의 제조방법 및 시스템의 구체예는 도 11과 관련하여 후술되는 바와 같다.

유지골격부(retention frame portion)

약물전달 디바이스는 유지골격부를 포함할 수 있다. 유지골격부는 약물전달부와 연계되어 있으며 방광과 같은 신체 일부에서 약물 저장용기를 유지할 수 있도록 해준다. 유지골격부는 비교적 팽창된 형상과 비교적 납작항 형상 사이를 오갈 수 있도록 변형가능한 유지골격을 포함할 수 있다. 예를 들어, 유지골격은 본래 비교적 팽창된 형상을 가지며 체내로 삽입되기 위해 비교적 납작한 프로파일 형상이 되도록 조작될 수 있고, 체내로 삽입되고 난 후에는 비교적 팽창된 원래 모양으로 자연스럽게 복원될 수 있다. 비교적 팽창된 형상의 유지골격은 체강 내에서 유지되도록 하는 형상을 가질 수 있고, 비교적 납작한 형상의 유지골격은 카테터 또는 방광경과 같은 배치 기구의 작업 채널을 통해 체내로 삽입되는데 적합한 형상이다. 이러한 결과를 달성하기 위해, 유지골격은 디바이스가 일단 이식된 후 비교적 납작한 프로파일 형상을 갖는 것을 방지하도록 선택되는 탄성계수, 탄성 한계 및/또는 스프링 상수를 가질 수 있다. 이러한 특성은 디바이스가 예상된 힘을 받고 체외로 돌발적으로 배출되는 것을 막아줄 수 있다. 예를 들어, 디바이스는 배뇨근의 수축이나 배뇨 중에 방광 내에서 유지될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 유지골격은 탄성 와이어로 만들어지거나 이를 포함한다. 일 구체예에서, 탄서어 와이어는 생체적합성인 초탄성 합금 또는 기타 형상기억 재료, 에컨대 니켈-티타늄 합금(예컨대, 니티놀:Nitinol), 티타늄-몰리브덴 합금(예컨대 플렉슘: Flexium) 또는 생체분해가능한 형상기억 폴리머일 수 있으며 이는 랑거 등의 미국특허 6,160,084에 설명된 바와 같이, 탄성 와이어는 또한 비교적 낮은 탄성계수를 가질 수 있는데, 이때문에, 방광이나 기타 이식 장소 내에 존재하는 궤양을 자극할 가능성이 상대적으로 낮으며 생물분해성임으로 해서, 이 디바이스를 제거할 필요가 없다. 탄성계수가 낮은 엘라스토머의 예로는 폴리우레탄, 실리콘, 스티렌계 열가소성 엘라스토머, 및 포리(글리세롤-세바케이트)(PGS)를 들 수 있다. 탄성 와이어는 1종 이상의 실리콘, 폴리우레탄, 스티렌계 열가소성 엘라스토머, 실리텍, 테코플렉스, C-플렉스 및 퍼큐플렉스로부터 형성된 피복물과 같은 생체적합성 폴리머로 피복될 수도 있다.

예를 들어, 도 1-2에 도시된 구체예에서, 유지골격 104는 니티놀과 같은 초탄성 합금으로부터 만들어지고, 실리콘 덮개와 같은 폴리머 피복물 108에 의해 감싸여진 탄성 와이어 106을 포함한다. 마찬 가지로, 도 3-4에 도시된 구체예에서는, 유지골격 314는 니티놀과 같은 초탄성 합금으로부터 만들어지고, 유지골겨 314를 감싸는 보호덮개를 형성하는 유지골격 루멘 310의 벽체 324에 의해 감싸여져 있다. 따라서, 벽체 324는 실리콘과 같은 폴리머 재료로 만들어질 수 있다.

몇 가지 구체예에서, 유지골격 루멘 310은 폴리머 충전재와 같은 충전재와 유지골격 314를 포함할 수 있다. 충전재의 예로는 실리콘 접착제, 예컨대 뉴실 테크놀로지 엘엘시(Nusil Technology LLC)사의 MED3-4213일 수 있으나 다른 충전재도 사용가능하다. 충전재는 유지골격 314 주변의 유지골격 루멘 310 애의 공극을 충전할 수 있다. 예를 들어, 충전재를 유지골격 314 주변의 유지골격 루멘 310 내로 부어서 그 안에서 경화시킬 수 있다. 충전재는 유지골격 314를 따라 뻗어있거나 그 주위를 감거나 회전하도록 약물저장 루멘 308의 장력을 감소시키는 한편, 유지골격 314와 관련한 선택된 배향으로 약물저장 루멘 308을 유지시키는 역할을 한다. 충전재는 그러나 반드시 필요한 것은 아니며 생략가능하다.

유지골격이 비교적 도 1 및 도 3에 도시된 바와 같은 코일 형상의 비교적 팽창된 형상인 경우, 디바이스는 방광으로부터 배출되는 것을 방지하기에 적합한 크기를 갖는 공간에 들어맞을 수 있다. 유지골격이 비교적 납작한 형상, 예컨대 도 2 및 도 4에 도시된 기다란 형상인 경우, 디바이스는 배치 기구의 작업 채널을 통해, 체내로 삽입하기에 알맞은 영역을 점할 수 있다. 탄성 와이어의 특성은 디바이스로 하여금 스프링으로서 작동하게 해주어서, 압축 로드에 반응하여 변형되면서도, 일단 로딩이 제거되면 초기 형상으로 저절로 복원되도록 해준다. 폴리머 피복물은 유지골격의 외표면을 비교적 매끈하게 만들어 주어서, 방광이나 기타 이식 부위의 자극을 줄여준다.

프레첼 모양의 유지골격은 비교적 압축력에 저항성일 수 있다. 프레첼 형상은 기본적으로 2개의 서브-서클로 되어 있는데, 이들 서클 각각은 고유 보다 작은 아치를 가지며 공통의 커다란 아치를 공유한다. 프레첼 형상이 먼저 압축되면, 보다 큰 아치가 대부분의 압축력을 흡수하여 변형하기 시작하지만, 압축이 계속되면 보다 작은 아치가 중복되어 이후, 세개의 아치들 모두가 압축력에 반발하게 된다. 디바이스가 그 전체로서 압축력에 저항하게 되면 2개의 서브-서클의 중복이 증가되어 붕괴를방지해주고 배뇨행위시 방광이 수축함에 따라 디바이스가 텅 비는 것을 막아준다.

유지골격이 형상기억 재료를 포함하는 구체예의 경우, 골격을 형성하는데 사용되는 재료는 예컨대 방광에 집어넣어질 때 체온에 노출되는 경우와 같이, 디바이스에 열이 가해지면 비교적 팽창된 형상을 저절로 "기억"하여 저절로 이 모양으로 복원된다.

유지골격은 방광과 같은 체강 내에서 이 디바이스를 유지하기에 충분히 높은 스프링 상수를 갖는 형상을 가질 수 있다. 이 계수가 높은 물질을 사용할수도 있고, 실리콘이나 폴리우레탄과 같이 이 계수가 낮은 물질을 사용할 수도 있다. 특히 낮은 계수의 물질이 사용되는 경우, 유지골격의 직경 및/또는 형상은 특정 스프링 상수(이 스프링 상수가 아니면 배뇨시 가해지는 힘을 받을 경우 골격이 유의적으로 변형됨)를 제공하게 된다. 예를 들어, 유지골격은 하나 이상의 와인딩, 코일, 스파이럴 또는 이들의 조합을 포함할 수 있으며, 스프링 상수가 약 3　N/m 내지 약 60 N/m 범위, 또는 더욱 구체적으로 약 3.6　N/m 내지 약 3.8 N/m 범위가 되디ㅗ록 ㄱ고안될 수 있다. 이러한 스프링 상수는 다음 중 한 가지 이상의 기술에 의해 달성될 수 있다, 즉: 골격을 만드는데 사용된 탄성 와이어의 직경을 증가시키거나, 탄성 와이어의 1개 이상의 와인딩의 만곡을 증가시키거나, 탄성 와이어에 부가적인 와인딩을 첨가하는 것이 그것이다. 골격의 와인딩, 코일 또는 또는 스파이럴은 여러 가지 배열을 가질 수 있다. 예를 들어, 골격부는 1개 이상의 루프, 컬(curl) 또는 서브-서클을 갖는 컬 형상으로 존재할 수 있다. 도 9의 예 A 내지 G에 도시된 바와 같이, 이러한 컬은 선형 또는 방사상으로 연결되어, 같은 방향 또는 교대 방향으로 진행할 수 있고 겹치거나 겹치지 않을 수 있다. 탄성 와이어의 말단은 매끄럽고 뭉툭하게 다듬어지고 안쪽으로 말려지며, 서로 결합되거나 이들의 조합에 의하는 바와 같이 조직에 자극을 주거나 상처를 내지 않도록 채택될 수 있다. 골격 모양에는 2차원 또는 3차원으로 배열된 1개 이상의 서클 또는 타원형도 포함될 수 있다. 도 9의 예 H 내지 M에 도시된 바와 같이, 골격은 닫히거나 열려 있으며, 크기가 같거나 다르고, 겹치거나 겹치지 않으며, 1 이상의 연결 지점에서 서로 연결되어 있는, 수개의 동심원 또는 동심 타원 모양일 수 있다. 골격은 예 N에 도시된 바와 같이 말단이 개방되어 있는 스파이럴일 수도 있고 또는 말단이 닫힌 스파이럴일 수도 있다.

디바이스의 기타 특성

약물저장부는 약물저장부보다 물에 대해 덜 침투성이거나 물에 불침투성일 수 있는 피복물이나 덮개를 포함할 수 있음으로 해서 디바이스 바디의 삼투압 또는 확산서어 표면적을 감소 또는 변경시킬 수 있다. 따라서, 방출속도는 특히 크기, 형상, 재료, 투과성, 부피, 약물 페이로드, 유연성 및 스프링 계수와 같은 소망되는 디바이스 특성들을 많이 조정하지 않고도 독립적으로 조절되거나 표적화될 수 있다. 방출속도를 달성하기 위해, 피복물 또는 덮개는 디바이스 바디의 전부 또는 일부를 덮을 수 있고, 피복물 또는 덮개는 두께, 크기, 형상, 위치, 좌위, 배향, 재료 및 이들의 조합이 비교적 서로 균일하거나 또는 다양할 수 있다. 또한, 같거나 다른 약물 포뮬레이션을 수납하는 동일하거나 다른 약물 저장용기 주변에, 디바이스 바디의 서로 다른 부분을 따라 복수개의 피복물이나 덮개가 제공될 수도 있다. 약물저장부가 실리콘 튜빙으로 형성되는 경우, 예시적인 피복물은 파릴렌일 수 있는 반면, 예시적인 덮개는 폴리우레탄과 같은 폴리머 또는 경화성 실리콘 또는 기타 기술 분야에 생체적합성 피복물 또는 덮개 재료로 공지인 물질로 만들어질 수 있다. 몇 가지 구체예에서, 피복물 또는 덮개는 말단과 오리피스 사이의 튜브 상에 위치할 수 있음으로 해서, 말단 근방의 튜브를 통해 투과하는 물이 덮개에 의해 감싸여진 튜브의 일부와 오리피스를 통해 추진되어 덮개 하부의 약물의 분리 또는 침체를 감소 또는 회피시켜줄 수 있다. 예시적인 덮개는 도 8a에 814로서 도시되어 있다. 피복물과 덮개, 그리고 이러한 고안을 서택하기 위한 방정식은 미국특허공개 No. 2009/0149833에 설명되어 있다.

한 가지 구체예에서, 디바이스는 적어도 하나의 방사선-불침투성(radio-opaque) 대역 또는 구조를 포함함으로 해서, 이식 또는 회수 공정의 일환으로서 임상의에 의한 디바이스의 검출 또는 관찰(예컨대 X선 조영 또는 형광현미경)을 용이하게 할 수 있다. 한 가지 구체예에서, 튜브는 황산바륨이나 기술 분야에 공지인 다른 방사선 불침투성 재료와 같은 방사선 불침투성 필러 재료를 포함하는 재료로 만들어진다. 실리콘 튜빙은 튜빙 공정 동안, 황산바륨이나 다른 적절한 재료와 같은 방사선-불침투성 필러를 혼합함으로써 방사선-불침투성으로 만들어질 수 있다. 방사선-불침투성 물질은 유지골격과 연관될 수도 있다. 예컨대, 도 1-2에 도시된 바와 같이, 백금 와이어 110은 탄성 와이어 106의 말단 주변을 감아서 매끄러운 재료 112로 감사질 수 있다. 초음파 조영술도 이용가능하다. 형광현미경 관찰법은 재흡수불가능한 디바이스의 배치/회수 동안, 이 공정을 실시하는 임상의에게 디바이스의 위치와 배향과 관련한 정확한 실시간 조영 정보를 제공해주므로 바람직할 수 있다.

한 가지 구체예에서, 이식가능한 약물전달 디바이스의 바디는 예컨대 체강으로부터의 디바이스 제거를 용이하게 해주는 구조, 예컨대, 약물 포뮬레이션 방출 후 재흡수불가능한 디바이스 바디의 제거를 위한 것과 같은 적어도 1종의 회수 특성을 추가로 포함할 수 있다.

하나의 예시적인 회수 특성은 생체적합성 재료로 만들어진 스트링이다. 스트링은 약물전달 디바이스의 중간부 또는 말단부에 부착될 수 있다. 몇 가지 구체예에서, 스트링은 요도를 따라 방광으로부터 체외로 연장되도록 하는 크기일 수 있고, 이 경우 스트링의 근위부 말단은 일단 디바이스가 방광 내에 위치하게 되면 체외에 위치할 수 있다. 스트링은 또한 크기가 짧을 수 있으며 이 경우, 일단 디바이스가 방광 내에 위치하면, 스트링의 근위부가 임상의가 만질 수 있는 위치의 요도 내에 위치될 수 있다. 어느 경우든, 디바이스는 요도를 통해 디바이스를 빼낼 수 있도록 스트링을 잡아당김으로써 방광으로부터 제거할 수 있다. 이러한 구체예에서, 스트링의 직경은 이식 기간 동안 요도 내에 편안하게 들어맞는 크기일 수 있다. 다른 구체예에서, 스트링은 디바이스와 함께 방광 내로 그 전체가 이식되는 크기인데, 이 경우 스트링은 방광경이나 카테터와 같은, 요도 내에 위치한 제거 기구를 이용하여 방광 내의 기구의 위치를 파악하여 기구를 잡아당기는 것을 용이하게 해준다.

스트링이 약물전달 디바이스의 중간부에 부착된 구체예에서, 디바이스는 제거 기구 내로 또는 요도 내로 유입됨에 따라 그 자체가 접힐 수 있다. 중간부의 폴딩은 일단 약물전달 디바이스가 약물의 적어도 일부를 방출하거나 약물을 완전히 방출하면 용이하게될 수 있다. 스트링이 약물전달 디바이스의 말단부에 부착된 구체예에서는, 디바이스가 제거 기구나 요도 내로 유입됨에 따라 기구가 배치 형상이 될 수 있다. 따라서 이러한 구체예에서는, 배치 형상 역시도 회수 형상일 수 있다.

회수 특성들의 구체예가 미국특허 공개 No. 2007/0202151 A1에 설명되어 있다. 이들 및 기타 구체예에서, 디바이스는 앨리게이터 겸자, 3가닥 또는 4가닥 광학 그래스퍼와 같은 통상적인 내시경 그래스핑 장치를 이용하여 회수할 수도 있다. 예를 들어, 만일 디바이스가 O-형 또는 코일형 부분을 갖는 경우, 이러한 그래스핑 장치를 이용하여 디바이스를 쉽게 제거할 수 있다.

요소들의 조합

약물전달 디바이스와 유지골격부는 서로 연결되어 약물전달 디바이스를 형성한다. 여러 가지 다양한 조합을 상정할 수 있다. 예를 들어, 약물저장부는 유지골격의 중간 대역에 부착될 수 있다. 약물저장부는 유지골격의 중간부에 부착되어 있는 제1 및 제2 말단 부분을 가질 수 있다. 약물저장용기의 말단부들은 방광 유지골격에서 종결도어, 말단부들이 방광 유지골격 또는 그의 조합과 중복될 수 있다. 도 1-2는 이러한 한 가지 디바이스 100을 도시한 도면이다. 약물저장부는 약물저장부가 유지골격부의 둘레 내에, 유지골격부의 둘레 외부쪽에 또는 이들 양자의 조합에 놓여지도록 유지골격부와 관련해서 배향될 수 있다. 또한, 복수개의 약물저장부들이 도 10의 예 A 내지 E에 도시된 바와 같은 단일 유지골격부와 연관되어 있을 수도 있다.

또 다른 구체예에서, 약물저장부와 유지골격부는 적어도 부분적으로 정렬되어 있다. 다른 말로 설명하면, 약물저장부가 유지골격부의 길이 전체 또는 일부분을 따라 연장되어, 실제로 유지골격부와 평행하거나 이에 부수될 수 있다. 이러한 구체예는 도 10에 도시되어 있는데, 이 도면에서는 수개의 별법 구체예들의 단면이 도시되어 있다. 예 F, G, H 및 I에 도시된 바와 같이, 유지골격 와이어는 약물 저장용기 벽체의 외표면을 통해서, 약물저장용기 벽체의 내부 표면을 따라서, 약물저장용기 벽체를 통해서 또는 벽체의 내부 또는 외부의 강화된 부분을 따라 뻗어있을 수 있다. 예 J, K, 및 L에 도시된 바와 같이, 탄성 와이어는 웹에 의해 지지된 튜브 내부에 위치되거나 또는 복수개의 구획 내로 튜브를 파티션시킬 수도 있다. 웹은 천공되어 있을 수도 있고 다른 방식으로 비연속적일 수 있음으로 해서 구호기들이 서로 교통할 수 있으며 또는 웹은 구획들이 서로 분리되어 서로 다른 약물 포뮬레이션을 수납하는데 적합할 수 있는 다른 저장용기들을 형성하도록, 비교적 연속적으로 배치될 수도 있다. 웹은 튜브와 동일한 재료로 만들어질 수도 있고 구체예에 따라 물이나 소변에 대한 투과성을 달리하는 재료로 만들어질 수도 있다. 예 M, N 및 O에 도시된 바와 같이, 탄성 와이어는 튜브를 따라 또는 튜브 사이에 뻗어있을 수 있다. 탄성 와이어는 복수개의 불연속적인 튜브들이 한데 모아져 있는 강화 대역 내에 내장(embedded)될 수도 있다. 튜브는 같거나 다른 약물 포뮬레이션을 수납할 수 있으며 소변이나 다른 수성 플루이드 또는 체액에 대한 투과성을 달리하는 재료처럼, 같거나 다른 구조 재료로 만들어질 수도 있다.

다른 구체예에서, 약물저장부와 유지골격부는 어떤 구체예에서는 동일한 성분일 수 있다. 이러한 경우, 디바이스는 전술한 바와 같이 체내에서 디바이스를 유지하기에 충분한 스프링 상수를 갖는 배치로 형성된 실리콘 튜빙을 포함하는 것일 수 있다. 또한, 약물저장부는 유지골격부를 한번 또는 여러번 감쌀 수 있다.

본 발명에 설명된 여러 가지 구체예들을 조합하거나 변형시켜 본 발명의 개시 범위에 포괄되는 다른 약물전달 디바이스를 만들 수 있다. 예를 들어, 약물저장부를 어떤 방식으로든 유지골격부의 일부분에 부착시킬 수 있다. 복수개의 약물저장부를 제공할 수 있으며 하나의 약물 저장부를 파티션 처리할 수도 있고 또는 양자를 조합할 수도 있으며 이 경우 복수개의 서로 다른 약물들, 복수개의 서로 다른 제형의 약물들을 체내로 전달하는 것 또는 체내로 약물 전달 속도를 달리하여 전달하거나 이들을 조합하여 실시할 수 있다.

도 3에 도시된 구체예에서, 예컨대, 약물전달 디바이스 300은 약물을 방광 내로 전달하는데 적합화된 것이다. 약물저장 루멘 308은 내경이 약 1.3 내지 약 3.3 mm, 예컨대 약 1.5 내지 약 3.1 mm, 외경이 약 1.7 to 약 3.7 mm, 예컨대 약 1.9 내지 약 3.4 mm이고 길이는 약 12 내지 21 cm, 예컨대 약 14 내지 16 cm일 수 있다. 약물저장 루멘 308은 약 10 내지 100개의 실린더형 약물 정제, 예컨대 미니 정제를 수납할 수 있다. 미니 정제는 각각 직경이 약 1.0 내지 약 3.3 mm, 예컨대 약 1.5 내지 약 3.1 mm, 그리고 길이가 약 1.5 내지 약 4.7 mm, 예컨대 약 2.0 내지 약 4.5 mm일 수 있다. 이러한 미니 정제의 리도카인 페이로드는 약 3.0 내지 약 40.0 mg일 수 있다. 한 가지 특정예에서, 미니 정제의 직경은 약 1.52 mm이고 길이는 약 2.0 내지 2.2 mm, 그리고 질량은 약 4.0 내지 4.5 mg 리도카인일 수 있다. 또 다른 특정예에서, 미니 정제의 직경은 약 2.16 mm, 길이는 약 2.9 내지 3.2 mm, 그리고 질량은 약 11.7 내지 13.1 mg 리도카인일 수 있다. 또 다른 특정예에서, 미니 정제는 직경이 약 2.64 mm, 길이가 약 3.5 내지 3.9 mm, 그리고 질량은 약 21.3 내지 23.7 mg 리도카인일 수 있다. 또 다른 특정예에서 미니 정제의 직경은 약 3.05 mm, 길이는 약 4.1 내지 4.5 mm, 그리고 질량은 약 32.7 내지 36.9 mg 리도카인일 수 있다. 그러나, 이와 다른 직경, 길이 및 질량도 이용가능하다.

이들 범위에서, 디바이스는 리도카인 약 150 mg 내지 1000 mg, 예컨대 약 200 mg, 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 약 800 mg의 리도카인을 방광에 전달할 수 있다. 예를 들어, 디바이스가 작을수록 또는 디바이스에 로딩된 정제가 적을수록 더 적은 페이로드가 전달되며, 디바이스의 나머지 공간은 스페이서 또는 충전재로 로딩될 수 있다. 말단 플러그 320은 그의 걸맞는 외경을 갖는 실리콘 플러그일 수 있다.

전술한 특정 배치들은 단지 본 발명의 개시내용을 참조로 당업자가 만들어 낼 수도 있는 유형의 디바이스를 단지 예시한 것에 불과하다.

II. 고체 약물 정제(solid drug tablets)

바람직한 구체에에서, 고체 약물 정제는 중량 기준으로 약물 또는 API (활성 약학적 성분)의 로딩량이 비교적 높을 수 있으며, 이는 특히 이식가능한 약물전달 디바이스와 함께 사용하고자 하는 경우 특히 요망된다. 약물전달 디바이스가 이식된 후, 약물 정제들은 디바이스 내에서 가용화되고 약물이 디바이스로부터 방광과 같은 체강이나 루멘 내부로 방출된다. 예컨대, 약물전달 디바이스는 디바이스 내에서 약물 정제가 가용화됨에 따라, 장기간 동안 방광내로 약물을 연속적으로 방출하는 삼투압 펌프로서 작동할 수 있다. 또 다른 예로서, 약물전달 디바이스는 확산에 의해 작동할 수도 있는데, 이러한 확산은 약물 정제가 디바이스 내에서 용해됨에 따라 장기간 동안 약물을 방광 내로 연속 방출시킨다.

선택된 (작은) 크기를 갖는 주어진 약물전달 디바이스로부터 저장 및 방출될 수 있는 약물의 양을 최대화시키기 위해, 약물 정제는 좋기로는 약물 또는 API의 중량 분율은 높이는 한편, 정제 제조 및 디바이스 조립 및 용도 측면에서 필요로 되는 부형제의 중량 분율은 감소시키는 것이 좋다. 이러한 개시의 목적 상, 약물 또는 API와 관련하여 "중량 분율(weight fraction)", "중량 백분율 (weight percentage)" 및"중량 백분율 (percentage by weight)"라는 용어는 염 gduxo, 유리산 형태, 유리염기 형태 또는 수화물 형태와 같이, 사용되는 형태의 약물 또는 API를 가리킨다. 예를 들어, 염 형태의 약물이 90 중량%인 약물 정제는 유리 염기 형태의 약물을 90 중량% 미만 함유할 수 있다.

한 가지 구체예에서, 약물 정제는 50%가 넘는 중량의 약물로 되어 있는 것이다. 바람직한 구체예에서, 75 중량% 이상의 약물 정제가 약물이고, 그 나머지는 부형제, 예를 들면 약물 정제의 제조를 용이하게 해주는 윤활제 및 바인더와 같은 부형제일 수 있다. 본 발명의 기재 목적 상, 약물 또는 API와 관련하여 "고중량 분율"이라 함은 부형제가 약물 정제의 25 중량% 미만, 좋기로는 10 중량% 미만, 더욱 좋기로는 15 중량% 미만, 더더욱 좋기로는 10 중량% 미만인 것을 가리킨다.

일 구체예에서, 약물과 부형제는 수용성이 되도록 선택되어 조성될 수 있으며, 이에 따라, 약물 정제는 방광 내에서 가용화되어 약물을 방출시킬 수 있다. 바람직한 구체예에서, 약물 정제는 멸균 가능하도록, 약물전달 디바이스의 내외부에서, 약물 정제의 이화학적 조성에 실질적이거나 유래한 변화를 일으킴이 없이 조성될 수 있다. 이러한 약물 정제는 종래의 약물 정제, 즉 활성성분의 함량이 약물 정제의 50 중량% 미만이고 약물 정제의 나머지는 종종 불용성이거나 및/또는 종래의 멸균 방식에 적합치 않을 수 있는 종래의 약물 정제와 사뭇 다를 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 약물 정제는 이식가능한 약물전달 디바이스와 함께 이용가능한 크기와 형상을 가지는 것을 수 있다. 예를 들어, 약물 정제는 종래의 정제보다 크기면에서 훨씬 작음으로 해서, 약물 정제가 방광과 같은 체강내로 요도와 같은 루멘을 통해 삽입될 수 있다. 방광내 삽입 또는 기타 생체내 이식용 고체 약물 정제 312의 구체예가 도 6에 도시되어 있다.

약물 정제는 약물 성분과 부형제 성분을 포함한다. 약물 성분은 1종 이상의 약물을, 부형제 성분은 1종 이상의 부형제를 함유한다. 약물 성분의 중량 기준으로, 부형제 성분보다 약물 정제를 비교적 높은 백분율로 구성한다. 몇며쳐 경우, 약물 성분은 약물 정제 중량의 약 75% 이상을 차지한다. 더욱 특히, 약물 성분은 약물 정제 중량의 약 80 중량% 이상을 차지한다. 예컨대, 약물 성분은 약물 정제 중량의 약 85 중량% 내지 99.9 중량%를 차지한다. 몇 가지 구체예에서, 부형제 성분은 전적으로 생략될 수도 있다. "부형제(excipient)"라는 용어는 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 본 발명의 정제 약물에 유용한 부형제의 대표적인 예로는 바인더, 윤활제, 활택제, 붕해제, 색소, 충전제 또는 희석제, 코팅제 및 방부제와 같은 성분 분만 아니라, 약물 정제의 제조, 보관 또는 투여를 용이하게 해주는 다른 성분들도 들 수 있다.

일 구체예에서, 약물 성분은 적어도 1종의 국소마취제를 포함한다. 국소마취제는 아미드류의 마취제, 에스테르류의 마취제, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 아미드류의 마취제의 예로는 아티카인, 부피바카인, 카르티카인, 신코카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인 및 트리메카인을 들 수 있다. 에스테르류의 마취제로는 아밀로카인, 벤조카인, 부타카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디메토카인, 헥실카인, 라로카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 오르토카인, 피페로카인, 프로카인, 프로폭시카인, 프록시메타카인, 리소카인 및 테트라카인을 들 수 있다. 기아의 마취제, 예컨대 론토카인도 사용가능하다. 약물 성분은 단독으로 또는 다른 국소마취제와 병용하여 본 발명에 설명된 다른 약물을 포함할 수 있다. 국소마취제는 옥시부티닌 또는 프로비베린과 같은 마취효과를 나타내는 항무스카린 화합물일 수 있다.

바람직한 구체에에서, 약물 정제는 리도카인을 함유한다. 주로 리도카인을 포함하는 약물 정제를 갖는 약물전달 디바이스는 특히 간질성 방광염, 신경성 방광 또는 통증의 치료를 필요로 하는 환자의 방광 내로 그 전체가 배치될 수 있다. 다른 질환이나 병태 역시도 이 디바이스를 이용하여 치료할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 기타의 약물이 단독으로 또는 리도카인과 조합적으로 사용되어 간질성 방광염 또는 방광과 관련된 기타 질환이나 병태를 치료하는데 이용될 수 있다.

약물 정제를 제조하는데 있어서, 약물과 임의의 부형제는 먼저 압착가능한 분말 또는 혼합 분말 형태로 있을 수 있다. 약물과 임의의 부형제는 좋기로는 화학적 조성이나 물리적 특징에 바람직하지 못한 변화를 일으킴이 없이 멸균 공정을 견딜 수 있도록 선택되는 것이 바람직하다. 이들 분말화된 성분들을 압착시켜 고체 약물 정제로 만들 수 있으며 이에 따라, 주어진 부피/크기의 정제로부터 전달될 수 있는 약물의 질량이 증가된다. 일 구체예에서, 마취제 또는 기타 약물은 수용성 염의 형태일 수 있다. 예컨대, 리도카인은 염산염 일수화물 형태일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 리도카인은 리도카인 염기 형태일 수 있다.

바람직한 구체예에서, 약물 정제는 적어도 바인더, 윤활제 또는 이들의 조합을 포함하는 부형제 성분을 갖는다. 바인더는 조성물 입자를 한데 결착시키는 한편, 윤활제는 조성물 입자들이 타정용 다이 및 펀치와 같은 제조 장치에 들러붙는 것을 방지해준다. 바인더 및/또는 윤활제는 약물과 함께 조합되어 여러 가지 다양한 수단으로 고체 약물 정제를 형성할 수 있다. 몇 가지 경우에 있어서, 부형제와 약물은 직접 압착법을 이용하여 혼합 및 압착된다. 이 경우, 부형제 성분은 바인더, 윤활제 또는 양자를 모두 포함할 수 있다. 각각의 부형제는 건조 분말 형태로 있을 수 있으며 이 분말들을 한데 혼합하여 조성물을 형성한 다음 이를 압착시킬 수 있다.

또 다른 경우, 약물 분말을 정제로 만들기에 앞서 이를 과립화시킬 수도 있다. 이 경우, 부형제 성분은 바인더와 윤활제 양자를 모두 포함할 수 있다. 바인더는 약물 정제 형성 전에 약물 입도를 증가시키기 위해 사용될 수 있는 반면, 윤활제는 타정 공정이 진행되는 동안 제조장치 부품과 정제 사이의 마찰을 감소시키는데 이용된다. 예를 들어, 약물을 바인더와 결합하여 과립을 형성시키고, 과립을 윤활제와 혼합한 다음 얻어진 조성물을 타정기르 이용하여 압착할 수 있다. 바인더를 이용한 약물의 과립화에 기인하는 입도 증가로 인해, 약물 정제는 윤활제를 더 적은 양으로 사용하면서 제조될 수 있으며, 이에 따라, 안정한 제조 공정을 이용하여 고체 약물 정제를 형성하는데 소요되는 부형제의 전체적인 양을 감소시킬 수 있다. 이 경우, 부형제는 혼합물 내로 부형제가 어떤 방식으로 혼입되는지에 따라, 건조 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 예를 들어, 바인더 성분은 약물과 함께 혼합되는 건조 분말이거나, 약물 상에 분무되는 용액일 수 있다. 고체 약물 정제의 제조방법의 구체예가 도 11과 관련하여 이하에 상세히 설명된다.

부형제 성분은 적절한 제조 방법을 이용하여 목적하는 용도에 적합한 정제를 만들 수 있도록 선택된다. 특히, 부형제 성분의 조성물, 부형제 성분의 특징, 예컨대, 약물 성분 내로 혼입되는 부형제 성분의 양, 용해도 및 수분 농도, 및 부형제의 약물 성분 내로의 혼입 방법이 구체적으로 선택된다. 선택된 부형제 성분은 테이블이나 다이와 같은 제조 장비를 적합치 못하게 수립할 필요 없이, 적절한 압착력과 주입력으로 고체약물 정제가 되도록 약물을 압착할 수 있게 해준다. 선택된 부형제 성분은 또한 중량 기준으로 약물 정제의 마이너한 분율을 구성하는 것이다. 일 구체예에서, 선택된 부형제 성분으로 형성된 약물 정제는 멸균 (약물전달 디바이스 내로 로딩되기 전 또는 로딩된 후)될 수 있고, 시판되는 합리적인 유통수명을 가지며, 목적하는 투여 경로에 알맞은 조성을 가질 수 있고, 생체내에서 목적하는 환경에서 안정하며, 생체내에서 요구되는 약물방출 동력학을 제공할 수 있다.

여러 가지 구체에에서, 부형제 성분은 제조공정 관점에서 및/또는 적절한 용해도나 용해 특성을 갖는 약물 정제의 제조 관점에서 선택될 수 있는데, 이는 약물 저장 성분의 구조적 및 재료적 특징 (예컨대 탄성 튜브의 재료 및 구조)과 연계되어 이식가능한 디바이스에 의해 제공되는 약물방출 프로파일을 결정할 수 있다.

특정 구체예에서, 부형제는 수용성 바인더와 수용성 윤활제를 포함한다. 수용성 부형제는 예컨대 방광내 배치에 이어서, 생체내에서의 약물 정제의 가용화를 도와준다. 바람직한 구체예에서, 수용성 부형제는 전술한 유형의 약물전달 디바이스의 방출 오리피스를 막지 않는 것이다. 적절한, 수용성 바인더의 예로는 폴리비닐피롤리돈(즉, 폴리돈 또는 PVP), 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO), 폴록사머, 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 기타 바인더, 또는 이들의 조합을 들 수 있다. 적절한 수용성 윤활제의 예로는 류신, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로스 스테아레이트, 붕산, 소듐 아세테이트, 소듐 올리에이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 PEG를 들 수 있다. 기타 바인더와 윤활제 역시도, 특히 만일 다른 바인더와 윤활제가 전술한 부가적인 기준을 만족하는 경우, 단독으로 또는 전술한 수용성 바인더 및 윤활제와 함께 사용가능하다.

특정 구체에에서, 바인더는 포비돈이다. 포비돈은 비교적 적은 부피로도 높은 접착성을 부여하기 때문에, 약물을 비교적 고농도로 갖는 고체 약물 정제를 만드는 것을 용이하게 해준다. 포비돈은 특히 예컨대 습식과립화 공정을 이용하는 약물 집괴화(agglomerating)에 적합하며, 이에 따라 약물을 고체 약물 정제가 되도록 하는데 필요한 윤활제의 양을 줄일 수 있다. 포비돈을 이용하여 제조된 고체 정제는 종종 딱딱하며 비파쇄성(non-friable)이다. 포비돈은 또한 일반적으로 가용성이며 특히 방광에서 발견되는 수성 환경 내로 이식되는 삼투성 약물전달 디바이스와 같은, 약물전달 디바이스에서 방광내 이식되도록 고안된 약물 정제에 특히 유리할 수 있다. 포비돈은 고체 약물 정제의 신뢰가능한 용해율을 용이하게 해주며, 약물 정제로부터 용해-한계 약물의 가용화를 향상시킬 수 있다. 포비돈은 pH 변화를 관용하며, 산성 조건 하에서도 안정하므로, 방광 내로 이식되도록 고안된 약물 정제에 포비돈을 포함시키는 것이 특히 적절하다. 포비돈은 또한 이온성 약물 액티브와 이들의 염과의 상호반응에 내성이 있다. 포비돈은 일반적으로 분자량과 상관이 있는 다양한 범위의 "K값(K-values)"을 갖는다. K값이 29-32 범위인 포비돈은 본 발명의 구체예에 사용되는데 적합하지만, 다른 K값을 갖는 포비돈도 사용가능하다. 시판되는 포비돈 제품의 예로는 플라스돈® (International Specialty Products, Wayne, New Jersey) 및 콜리돈^TM (BASF Corporation, Florham Park, New Jersey)을 들 수 있다.

한 가지 특정 구체예에서, 바인더는 HPC이다. 시판되는 HPC의 예로는 클루셀®(Aqualon, Wilmington, Delaware)을 들 수 있다.

또 다른 구체예에서, 기타의 바인더를 단독으로 또는 포비돈이나 HPC와 함께 조합 사용할 수 있다. 몇 가지 바인더를 이용하여 특정 환자나 치료 용도에만 적합한 약물 정제를 만드는데 이용할 수 있다. 예컨대, 소듐 라우릴 설페이트는 고체 약물 정제를 만드는데 적합한 반면, 이러한 약물 정제는 방광 벽에 만일 상처나 병변이 존재할 경우, 부정적으로 상호반응할 수 있다.

한 가지 특정 구체예에서, 윤활제는 분자량이 약 4,000 내지 20,000, 좋기로는 약 6,000 내지 약 8,000인 PEG를 포함하거나 PEG로 이루어질 수 있다. 대표적인 예로는 PEG 20M, PEG 3350, PEG 6000, PEG 8000, 및 MPEG-5000을 들 수 있다. 바람직한 구체예에서, 윤활제는 PEG 8000이며, 이것은 일반적을 왁스상의 자유-유동성 분말인데, 이것은 약물 타정 공정을 도와준다. PEG 8000은 체강이나 루멘에 이식되어 장기간 동안 연속적으로 방출되는데 적합한 융점을 갖는다. 다른 구체에에서, 기타의 윤화제는 단독으로 또는 PEG 8000와 같은 PEG와 조합적으로 사용될 수 있다.

몇 가지 경우, 약물 성분은 리도카인 염산염 일수화물 또는 기타 적절한 국소마취제를 포함하는 반면, 부형제 성분은 바인더 서분과 윤활제 성분을 함유한다. 약물 성분은 주로 또는 전적으로 리도카인 염산염 일수화물일 수 있다. 바인더 성분은 포비돈과 같은 바인더로 이루어질 수 있고 몇몇 경우 바인더 성분은 주로 또는 전적으로 포비돈만으로 이루어질 수도 있다. 윤활제 성분은 고분자량 형태의 PEG와 같은 윤활제를 포함할 수 있고 몇몇 경우 윤활제 성분은 주로 또는 전적으로 PEG 8000과 같은 PEG 만으로 이루어질 수도 있다.

이러한 구체예에서, 약물 성분은 중량 기준으로 약물 정제의 적어도 75%, 특히 약 85% 내지 95%, 예컨대 약물 정제 중량의 약 88% 내지 약 96%, 특히 몇몇 경우 약물 정제 중량의 약 89% 내지 약 92%를 차지할 수 있다. 바인더 성분은 약물 정제의 중량을 기준으로 약 1% 내지 10%, 예컨대 약물 정제 총 중량의 약 2% 내지 약 3%, 그리고 몇몇 경우 약물 정제 총 중량의 약 2.3% 내지 약 2.7%를 구성할 수 있다. 윤활제 성분은 약물 정제 중량의 약 1% 내지 11%, 예컨대 약물 정제 중량의 약 4% 내지 약 9%, 몇몇 경우 약물 정제 중량의 약 5.5% 내지 약 8.5%를 구성할 수 있다. 이러한 구체예에서는, 약물 성분을 결과적인 과립을 윤활제와 함께 건조 혼합시켜서 얻어진 조성물을 고형 정제로 압착시키기에 앞서서, 예컨대 유동층 과립화에 의해, 바인더와 함께 과립화시킬 수 있다. 기타의 방법도 가능하다.

일 구체예에서, 바인더 성분은 완전히 생략될 수 있는데, 이 경우, 약물 정제는 윤활제와 함께 건식 혼합될 수 있으며, 얻어진 조성물은 배향 압착(direction compression)을 통해 타정될 수 있다. 이러한 구체예에서, 약물 성분은 약물 성분 중량의 약 90% 내지 약 97%, 예컨대 약물 성분 중량의 약 91% 내지 약 96%, 그리고 몇몇 경우 약물 중량 성분의 약 92% 내지 약 95%일 수 있다. 윤활제 성분은 PEG와 같은 고분자량 윤활제로 이루어질 수 있고, 몇몇 경우, 윤활제 성분은 주로 또는 전적으로 PEG 8000과 같은 PEG만으로 이루어질 수 있다. 별법으로, 윤활제 성분은 류신과 같은 윤활제를 포함할 수 있고 몇몇 경우 윤활제 성분은 주로 또는 전적으로 류신 단독으로 이루어진다.

도 11은 고체 약물 정제를 만들기 위한 방법 1100의 구체예를 도시한 블록 다이아그램이다. 블록 1102에서, 약물 성분과 부형제 성분은 한데 합하여 타정될 성분 조성물이 된다. 블록 1104에서, 성분 조성물은 타정된다. 고체 약물 정제가 도 3과 관련하여 설명된 유형의 약물전달 디바이스에 사용되도록 고안된 구체예에서, 약물 정제는 도 6과 관련하여 전술된 바와 같이, 요도와 같은 천연 체내 루멘을 통해 삽입되는데 적절한 크기와 형상을 갖는 "미니 정제"이다.

블록 1102의 몇몇 구체예에서, 활성 성분과 부형제 성분은 직접 조합되어 성분 조성물이 된다. 성분들은 예컨대 V-블렌더를 이용하여 건식 혼합될 수 있다. 블록 1102의 또 다른 구체예에서, 성분 조성물은 적어도 2개의 불연속적인 단계로 형성된다. 제1 단계에서는, 적어도 활성성분의 일부가 서로 응집되어 크기가 커지는데, 이는 흔히 "과립"이라 칭해지는 것이다. 활성 성분은 습식 과립화, 건식 과립화, 유동층 과립화 또는 이들의 조합과 같은 통상적인 과립화 공정에 의해, 단독으로 또는 바인더와 같은 부형제 존재 하에 응집될 수 있다. 활성 성분들을 보다 큰 입자로 과립화하면 그의 표면적이 전체적으로 감소하고 이는 블록 1104에서 조성물을 타정하는데 필요한 전체적인 부형제 성분량을 감소시킬 수 있으므로 유리하다. 제2 단계에서, 과립은 나머지 성분들과 결합되어 타정될 조성물을 형성한다. 예컨대, 과립은 V-블렌더와 같은 건식 혼합 공정을 이용하여 다른 부형제나 윤활제와 혼합될 수 있다. 얻어진 조성물을 이어서 블록 1104에서 타정한다.

부형제 성분이 바인더와 윤활제르 포함하는 구체예에서, 바인더는 제 1단계에서 활성 성분들을 크기가 증가된 입자로 과립화하는데 사용되며, 윤활제는 과립 형성 후 제2 단계에서 첨가될 수 있다. 활성 성분들의 과립화로 인해, 윤활제는 비교적 소량만 필요하며, 이는 최정 정제 중의 부형제 함량의 총 중량을 저하시켜 준다.

바람직한 구체예에서, 적어도 약물 성분과 윤활제 성분은 건조 분말 형태인 반면, 바인더 성분은 분말 또는 용액일 수 있다. 예컨대, 약물 성분은 유동층 과립화 공정을 이용하여 수성 바인더에 의해 과립화되는 분말일 수 있고, 얻어진 과립은 윤활제와 함께 건식 혼합되어 타정될 조성물을 형성하게 된다. 특히, 유동층 과립화는 유동화된 공기를 이용하는 유동층 중 홀성 성분과 예비 혼합하여, 유동화 분말층 위에 수성 바인더 용액을 분무함으로써 활성 성분을 과립화시킨 다음, 과립호된 분말을 건조시켜 목적하는 수분 함량을 갖게 하는 것이다. 그러나, 다른 과립화 공정도 이용가능하다.

활성 성분이리도카인 염산염 일수화물을 포함하는 구체예에서, 활성 성분은 여러 가지 방식으로 과립화될 수 있다. 슬러그화, 롤러 압착 및 유동층 과립화와 같은, 리도카인의 입도를 증가시키는 방법을 조사하기 위한 다양한 연구가 실시되었다. 이들 연구 결과는 후술하는 실시예 2-4에 설명되어 있다. 이러한 연구는 일반적으로 유동층 과립화가 포비돈 수용액과 같은 부형제를 이용하여 리도카인 염산염 일수화물 분말과 같은 활성 성분을 과립화시키는데 특히 적합할 수 있음을 시사하는 것이다.

이러한 구체예에서, 포비돈 수용액이 약 5%w/w 내지 약 15%w/w 포비돈의 농농도를 갖는 수용액으로서 형성된다. 일단 리도카인이 유동층으로 들어가면, 리도카인은 목표 온도까지 가열된다. 목표 온도는 약 30 내지 약 50℃, 예컨대 약 33 내지 약 37℃일 수 있다. 일단 리도카인이 목표 온도에 도달하면, 용액을 약 8 내지 약 15 g/min, 예컨대 약 9.0 내지 약 11.5 g/min의 속도로 분무할 수 있다. 목표량의 포비돈이 모두 첨가될 때까지 용액을 분무한다. 결과적인 배합물을 적절한 시간, 예컨대 약 2분간 건조하면 과립이 형성된다.

얻어진 조성물을 이어서 블록 1104에서 타정한다. 성분 조성물의 타정은 일반적으로 성분 조성물을 고형 정제가 되도록 압착하는 것을 포함하여 이루어진다. 타정 공정은 일반적으로 "직접 압착(direct compression)"으로 알려져 있는데, 이 경우 성분 조성물은 블록 1102에서 직접 혼하보된 것이다. 압착은 또한 과립화 공정을 포함하는 공정들에서 형성도니 조성물로부터 정제를 형성하는데 이용되기도 한다.

블록 1104의 몇몇 구체예에서, 성분 조성물의 타정 공정은 회전 타정기와 같은 타정기 상에서 조성물을 가공하는 것을 포함한다. 타정기는 일련의 다이와 펀치로 이루어져 있다. 다이는 성분 조성물을 수령하며, 펀치는 성분 조성물을 고형약물 정제가 되도록 다양한 힘으로 가공한다. 고체 약물 정제의 크기, 형상 및 경도는 다이와 펀치의 크기와 형상, 그리고 펀치를 작동하는데 드는 주입력과 압착력에 의해 결정된다.

고체 정제는 다양한 방법으로 형성될 수 있지만, 특정 구체예에서, 정제는 전술한 바와 같은 미니 정제이다. 미니 정제를 만들기 위해, 회전 타정기의 프레스 테이블을 약 1.0 내지 약 3.5 mm, 예컨대 약 1.3 내지 약 2.9 mm 범위로 툴링(toling)하여 작동시킬 수 있다. 한 가지 특정 구체예에서,는 1.5 mm 툴링이 이요용되며 또 다른 특정 구체예에서는 2.6 mm 툴링이 이용된다. 펀치는 평평한 미니 정제를 만들기 위해 실제로 그 표면이 평평할 수 있다. 리도카인을 이용하여 타정 연구를 실시하였다. 이 연구 결과를 하기 실시예 5-7에 설명하였다.

일단 고체 약물 정제가 형성되면, 이 약물 정제를 약물전달 디바이스에 로딩시킬 수 있다. 정제를 로딩하는 방법의 예는 도 13과 관련하여 후술한다. 디바이스에 약물 정제를 로딩한 후, 디바이스를 멸균하는 것이 좋다. 선택된 멸균 공정은 디바이스의 다른 성분이나 고체 약물 정제의 이화학적 조성을 변경시키지 않는 것이 좋다. 적절한 멸균 공정의 예로는 감마선 조사 또는 에틸렌 옥사이드 멸균을 들 수 있으나 다른 멸균법도 이용가능하다. 예컨대, 약 8 KGy 내지 약 40 KGy, 예컨대 약 25 KGy의 강도의 감마선을 조사할 수 있다.

전술한 약물 정제는 부형제보다 활성 성분을 더 높은 백분율로 포함한다. 약물 정제는 안정하고 계량가능한 제조 공정에 의해 형성될 수 있으며 의도된 용도에도 적합하다. 특히, 약물 정제는 최소한도로 침습적인 방식으로 환자의 방광이나 다른 체강, 루멘 또는 조직 내로 배치될 수 있는 약물전달 디바이스 내에 선형으로 일렬로 정제를 로딩하여 효과적으로 보관할 수 있는 크기와 형상을 갖는다.

또한, 약물 정제는 약물전달 디바이스 내로 로딩/조립되기 전 또는 후에 멸균될 수 있고 약물 정제는 시판되는 합리적인 저장 수명을 갖는다. 일단 이식되면, 약물 정제의 조성물은 의도된 투여 경로에 알맞으며, 산성 조건 하에서 안정할 뿐만 아니라, 미리 선택된 재생가능한 약물방출 동력학을 제공한다. 예커대, 약물 정제는 방광 내에서 가용화되어 장기간 동안 적절히 안정한 속도로 약물을 연속 방출할 수 있다.

이상 미니 정제 및 기타 약물 정제를, 약물 또는 API의 중량 분율이 높고 부형제의 중량 분율이 낮은 것으로서 설명하였으나, 특히 정제가 극히 강력한 약물, 안정화제, 또는 약물의 용해도를 증가시키는 물질, 또는 이들의 조합을 함유하는 경우에는 고체 약물 정제는 약물을 여하한 중량 분율로도 함유할 수 있다.

III. 디바이스의 제조방법

도 12는 이식가능한 약물전달 디바이스를 제조하기위한 방법 1200의 일 구체예를 도시한 블록 다이아그램이다. 블록 1202에서는, 약물전달 디바이스가 형성된다. 블록 1204에서는, 여러개의 약물 정제가 만들어진다. 블록 1206에서는, 약물 정제가 약물전달 디바이스 내로 로딩된다.

여러 구체예에서, 블록 1202에서 약물전달 디바이스를 만드는 것에는 다음의 서브-공정들 중 하나 이상이 포함될 수 있다, 즉: 디바이스 바디를 만들고, 유지골격을 만들고, 디바이스 바디와 유지골격을 연계시키며, 디바이스 바디에 구멍을 하나 이상 형성시키는 것이 그것이다.

디바이스 바디를 형성하는 공정은 약물저장 루멘과 유지골격 루멘을 규정하는 벽체를 갖는 유연한 바디를 형성하는 것을 포함한다. 예를 들어, 디바이스 바디는 실리콘과 같은 폴리머를 사출 또는 성형함으로써 형성될 수 있다. 특히, 디바이스 바디를 형성하는 것은 길이방향의 dpt지를 따라 실제로 정렬 및 통합되는 2개의 튜브 또는 벽체를 통합적으로 형성하는 것을 포함할 수있다. 별법으로, 2개의 루멘을 개별적으로 형성한 다음 이들을 접착제 등을 이용하여 상호 부착시킬 수 있다. 디바이스 바디를 형성하는 다른 방법도 이용가능하다.

유지골격을 만드는 것에는 예컨대 초탄성 합금이나 형상기업 재료로부터 탄성 와이어를 만들어서 이 탄성 와이어를 비교적 팽창된 형상이 되도록 "프로그래밍"하는 것이 포함된다. 팽창된 형상을 가지도록 탄성 와이어를 프로그램하기 위해 열처리 할 수 있다. 예를 들어, 유지골격은 탄성 와이어를 프레첼 형상이 되도록 만든 다음 500℃ 이상의 온도에서 5분 이상의 기간 동안 열처리 함으로써 만들 수 있다.

디바이스 바디를 유지골격과 연계시키는 것은 유지골격을 디바이스 바디의 유지골격 루멘 내부로 삽입하는 것을 포함하는 것일 수 있다.몇 가지 구체예에서, 유지골격의 원위부 말단을 블런트 처리하거나 유지골격을 루멘 내로 삽입하는 동안 증가된 단면의 매끄러운 볼에 감싸이도록 한다. 볼은 디바이스 바디의 벽체를 천공시킴이 없이, 유지골격 루멘을 통해 유지골격을 밀어넣는 것을 용이하게 해준다. 몇몇 구체예에서는 또한, 디바이스 바디가 유지골격이 삽입되는 동안 2개의 표면 사이에서 약간 압착될 수도 있다. 디바이스 바디의 압착은 유지골격 루멘 내로 개구부를 연장시켜, 로딩을 용이하게 해준다.

몇 가지 구체예에서, 디바이스 바디를 유지 결격과 연계시키는 것은 유지골격 루멘을 로딩시킨 후 이를 충전재로 충전시키는 것을 추가로 포함한다. 충전재는 유지골격에 의해 점령되지 않은 루멘의 나머지 부분을 점령하여, 디바이스 바디가 유지골격을 따라 스트레치되거나, 그 주변에서 꼬이거나 회전하는 능력을 감소시킨다. 예를 들어, 실리콘이나 다른 폴리머를 유지골격 루멘 내로 주입하거나 부어서 그 안에서 경화시킬 수 있다. 다른 구체예에서, 디바이스 바디를 유지골격부와 연계시키는 것은 이들 두 부분을 함께 통합적으로 형성시키는 것을 포함할 수 있는데, 예컨대, 디바이스 바디를 유지골격 근방에서 오버성형함으로써 이를 행할 수 있다.

디바이스 바디 내에 하나 이상의 구멍을 형성하는 것인 디바이스 바디 내에 레이저 드릴링 또는 기계적 천공에 의해 구멍을 하나 이상 만드는 것을 포함할 수 있다. 이러한 구멍은 또한 리처드 등의 미국특허 제 6,808,522호에 설명된 바오 같은 압입기(indenter)를 이용하여 성형하는 것과 같이 디바이스 바디와 동시에 형성될 수도 있다.

블록 1204에서, 약물 정제는 도 11과 관련하여 전술된 바 있는 방법 1100의 구체예를 이용도며, 물론 다른 약물 정제 형성법도 이용가능하다.

블록 1206에서, 약물 정제는 도 13과 관련하여 전술된 방법 1300의 구체예를 이용하여 약물전달 디바이스 내로 로딩된다. 약물 정제를 로딩하는 다른 방법도 이용가능하다. 고체 약물을 로딩하는 시스템의 구체예가 도 14-15와 관련하여 이하에 후술되어 있다.

블록 1202, 1204, 및 1206의 공정 및 서브 공정들 중 일부는 다른 순서로 또는 동시에 수행될 수도 있다. 예컨대, 블록 1206의 디바이스 바디 블록 내로 약물 유닛을 로딩하기 전 또는 후에 블록 1202에서 디바이스 바디와 유지골격을 연계시킬 수 있다. 마찬 가지로, 블록 1206에서 약물 정제를 로딩시키기 전에 또는 그 후에, 블록 1202에서 디바이스 바디에 구멍을 형성시킬 수도 있다.

몇몇 구체예에서, 방법 1200은 약물저장 루멘을 파티션 처리하여 복수개의 불연속적인 약물 저장용기를 만드는 것을 추가로 포함하는데, 예컨대 약물저장 루멘 내에서 1 이상의 파티션 구조물을 위치시키는 것을 블록 1206에서 약물 정제를 로딩하는 것과 교대 방식으로 실시하는 방법을 들 수 있다. 여러 구체에에서, 방법 1200은 약물 정제를 디바이스 바디 내에서 씰링하는 것을 더 포함할 수도 있다. 방법 1200은 또한 한 개 이상의 방출 조절 구조물을 약물저장 루멘과 연계시켜, 에컨대 디바이스 바디 표면의 적어도 일부가 덮개나 피복물로 덮이도록 함으로써 약물이 바ㅊ추되는 초기 기간을 제어하도록 하나 이상의 구멍 내에 또는 구멍 위에 위치된 약물 또는 분해가능한 막의 방출 속도를 제어할 수 있다.

도 13은 약물전달 디바이스에 약물 유닛을 로딩하는 방법 1300의 구체예를 도시한 블록 다이아그램이다. 방법 1300은 전술한 약물전달 디바이스의 구체예에 전술한 약물 유닛을 로딩시키는 것을 설명하는데, 물론 다른 약물전달 디바이스 또는 다른 약물 유닛을 이용하여 로딩할 수도 있다. 약물전달 디바이스는 일반적으로 입구부와 출구부를 포함한다. 예를 들어, 약물전달 디바이스는 유연한(flexible) 루멘일 수 있으며, 여기서 그의 입구부는 유연한 루멘 내로의 개구부일 수 있고, 출구부는 유연한 루멘으로부터의 개구부일 수 있다.

블록 1302에서는 1개 이상의 약물 유닛이, 예컨대 유연한 루멘 내로의 개구부와 같은 그의 입구부 근방에 위치한 약물전달 디바이스의 상류에 위치시킨다(positioned). 약물 유닛의 이러한 위치정렬 역시도 약물 유닛을 약물전달 디바이스 내로 유입시켜 약물전달 디바이스의 기링 방향을 통해 통과시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 유닛을 막대를 밀어 넣는 수동 방식이나 또는 자동 주입장비와 배향장비를 이용하여 입구부 근방에 일렬 배향시킬 수 있다. 약물 유닛의 위치정렬은 가압 가스 소스를 약물 유닛의 상류에 위치시키는 것과 같이, 약물 유닛을 입구부와 가압화 가스 소스 사이에 위치시키는 것을 포함할 수 있다. 가압 가스 소스는 공기가 충전된 통상적인 시린지이거나 본 발명에 설명된 가스 소스의 또 다른 구체예일 수 있다.

블록 1304에서, 약물 유닛은 가압 가스 흐름에 의해 약물전달 디바이스 내로 유입된다. 약무 유닛을 약물전달 디바이스 내로 유입시키는 것은 본 발명에 설명된 유형의 가압 가스 소스를 작동시키는 것을 포함할 수 있다. 가압 가스 소스는 정압에서 가스 흐름을 제공할 수 있다. 가스 흐름은 약물 유닛을 약물전달 디바이스 내로 밀어넣을 수 있다. 예컨대, 가압 가스 소스는 단순히 공기가 충전된 시린지일 수 있는데, 이것의 압력이 제거되면 공기 흐름이 약물전달 디바이스 내로 제공되게 된다. 몇 가지 구체예에서, 가압 가스 흐름은 약물 유닛의 로딩 공정을 용이하게 하기 위해 약물전달 디바이스를 약간 팽창시키는 것일 수 있다. 약물전달 디바이스의 입구부 근방에 위치된 홀더의 채널 내에 약물 유닛을 정렬시키는 경우, 약물 유닛을 약물전달 디바이스 내로 유입시키는 것은 가압 가스 소스로부터의 가스를 홀더 내로 배향시킴으로써, 가스가 입구부를 통해 홀더로부터 약물 유닛을 유입시키는 것을 포함할 수 있다. 약물 유닛을 약물전달 디바이스 내로 유입시키는 것은 도한 진공 소스를 작동시키는 것을 포함할 수도 있다. 진공 소스는 약물전달 디바이스 내의 가스 부피에 부압(negative pressure)을 가하는 것일 수 있는데, 이것은 약물 유닛을 약물전달 디바이스 내부로 잡아당기는 것일 수 있다. 약물 유닛은 정압에서 가스 흐름에 의해 디바이스 내부로 밀어 넣어질 수도 있고 부압 하에서 가스 흐름에 의해 디바이스 내부로 잡아당겨지는 것의 두 가지 모두일 수 있다. 약물 유닛을 약물전달 디바이스 내로 유입시키는 것은 또한 약물전달 디바이스의 적어도 하나의 오리피스를 막는 것을 포함할 수 있다. 오리피스를 막으면 가압 가스 흐름이 오리피스를 통해 빠져나가는 것이 저지될 수 있다. 약물 유닛을 약물전달 디바이스 내로 유입시키는 것은 또한 약물 유닛을 정지시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물 유닛을 전술한 스토퍼(stopper) 구체예를 이용하여 중단시킬 수 있다.

블록 1302와 1304는 순서를 바꾸어 수행할 수도 있다. 예컨대, 약물전달 디바이스는 뱃치로 로딩될 수 있는데 이 경우 블록 1302와 1304는 교대되거나 반복될 수 있다. 약물 유니의 총 투여량은 적어도 2개의 그룹으로 나뉠 수 있는데, 제1 그룹은 블록 1302에서 약물전달 디바이스 다음에 위치하여 블록 1304에서 약물전달 디바이스 내로 로딩된 후 제 2 그룹이 이러한 방식으로 위치정렬된 후 로딩될 수 있다.

특정 구체예에서, 방법 1300은 약물 유닛이 약물전달 디바이스로부터 온전하게 빠져나가는 것을 방지하도록 디바이스 내의 입구부 및 출구부를 블로킹하는 것을 더 포함한다. 이러한 블로킹은 또한 방광 내 플루이드와 같은 외부 물질이 입구부와 출구부를 통해 약물전달 디바이스 내부로 유입되는 것을 방지하기도 한다. 이러한 구체예에서, 입구부와 출구부를 블로킹하는 것은 플러그 또는 다른 물체를 입구부와 출구부에 삽입하는 것을 포함할 수 있다. 플러그 삽입은 약물전달 디바이스의 내경이나 크기보다 상대적으로 직경이나 기타 외부 크기가 더 큰 플러그 주변으로 약물전달 디바이스의 입구부나 출구부를 잡아늘려서 플러그가 실제로 상기 입구부 또는 출구부를 채우도록 하여 편하게 위치를 잡을 수 있도록 하는 것을 포함할 수 있다. 입구부와 출구부가 블로킹되는 구체예에서, 약물 유닛은 입구부와 출구부가 블로킹되기 전에 블록 1302와 1304에서 로딩될 수 있다. 그러나, 다른 순서도 가능하다. 예컨대, 일단 약물 유닛이 약물전달 디바이스 내의 오리피스 하류에 로딩되면, 출구부를 차단할 수 있는데, 일단, 출구부가 블로킹되면, 오리피스가 가스의 탈출 경로를 제공해주기 때문이다.

도 14는 1개 이상의 약물 정제 또는 기타 약물 유닛을 약물전달 디바이스에 로딩하기 위한 시스템 1400의 구체예의 측면도이다. 시스템 1400은 디바이스 홀더 1420, 약물 유닛 소스 1422, 및 가압 가스 소스 1424를 포함할 수 있다. 시스템 1400을 이용하여 약물전달 디바이스의 약물저장 루멘 1460을 로딩할 수 있으며, 다른 약물전달 디바이스도 로딩가능하다. 단순히 표현하기 위하여, 도 14에는 약물전달 디바이스의 유지골격부를 도시하지 않았다.

디바이스 홀더 1420은 로딩을 위한 적절한 방향으로 약물저장 루멘 1460을 홀딩할수 있다. 예시적인 디바이스 홀더 1420은 약물저장 루멘 1460의 입구부 1464에 장착된 입구부 채널 1426과 약물저장 루멘 1460의 출구부 1466에 장착된 출구부 채널 1428을 포함할 수 있다. 약물 유닛 소스 1422는 로딩되기 전에 1개 이상의 약물 유닛 1462을 보유할 수 있다. 이것의 예로는 카트리지, 카세트, 보관용 빈, 호퍼 또는 이들과 다른 저장용 디바이스와의 조합을 들 수 있다. 가압 가스 소스 1424는 약물저장 루멘 1460 내로 약물 유닛 1462를 유입시키기 위한 적당한 압력으로 가스 흐름을 제공할 수 있다. 예시적인 가압 가스 소스 1424는 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스의 가압 흐름을 공급하는 디바이스 또는 컴프레서와 같이 주변 공기를 가압시키는데 적합한 디바이스를 들 수 있다. 공기로 충전된 간단한 시린지 역시도 이용가능하다.

입구부 채널 1426은 약물 주입부 1427과 공기 주입부 1429를 도시한 바와 같이 포함할 수 있다. 약물 주입부 1427은 약물 유닛 소스 1422와 교통할 수 있고 공기 주입부 1429는 가압 가스 소스 1424와 교통할 수 있다. 공기 주입부 1429는 가압 가스 흐름이 입구부 채널 1426에 들어가는 것을 용이하게 하기 위해 디바이스 루멘에 대해 상대적으로 기울은 각도로 존재할 수 있다. 그러나, 두개의 주입부가 반드시 제공될 필요는 없다.

입구부 채널 1426의 하류 말단은 약물저장 루멘 1460의 입구부 1464에 커플링됨으로 해서, 약물 유닛 1462가 가압 가스 흐름 하에서 약물 저장 루민 1460 내로 로딩될 수 있다. 출구부 채널 1428은 약물저장 루멘 1460의 출구부 1468에 커플링되어, 약물 유닛 1462가 로딩된 후, 가압 가스 흐름이 약물저장 루멘 1460과 교통할 수 있다.

약물 유닛 1462가 약물전달 디바이스 내로 로딩되기에 앞서서, 약물 유닛 1462는 약물 유닛 소스 1422로부터 입구부 채널 1426의 하류부로 이동되어, 약물 유닛 1462가 약물저장 루멘 1460의 입구부 1464 근방에 위치될 수 있다. 특히, 약물 유닛 1462는 공기 주입구 1429로부터 하류쪽으로 이동될 수 있다. 약물 유닛 1462는 막대로 밀어 넣거나 도시된 바와 같이 중력을 이용함으로써 공기 주입구 1429의 하류로 수동으로 움직일 수 있고, 또는 이 공정은 도 15와 관련하여 이하에 후술되는 바와 같이 적어도 부분적으로 자동화될 수도 있다.

이와 무관하게, 약물 유닛 1462는 약물저장 루멘 1460 내로 들어가도록 위치될 수 있다. 약물 유닛 1462는 연속 정렬될 수 있으며, 각각의 약물 유닛 1462는 약물저장 루멘 1460 내로 통과하기 위해 적절히 배향될 수 있다. 예를 들어 약물 유닛 1462 각각의 실린더형 외표면은 약물저장 루멘 1460의 실린더형 내부 표면과 접촉되도록, 그리고 약물 유닛 1462의 평평한 말단 표면은 인접한 약물 유닛 1462의 평평한 각 말단과 접촉되도록 배향될 수 있다. 약물 유닛 1462는 적절하게 배향되도록 수동으로 재배향될 수도 있고, 또는 약물 유닛 1462의 배향공정은 도 15와 간련하여 후술되는 바와 같이 자동화될 수도 있다.

가압 가스 소스 1424는 입구부 채널 1426 중의 약물 유닛 1462의 상류에 위치할 수 있다. 예를 들어, 공기 주입부 1429는 입구부 1464로부터 약물저장 루멘 1460까지의 거리마다 위치될 수 있다. 이 거리는 약물 유닛 1462가 입구부 채널 1426 내로 위치되는 경우 가압 가스 흐름이 약물 유닛 1462의 상류에 가해지도록 하는데 충분한 길이일 수 있다. 이 거리는 예컨대 로딩하고자 하는 약물 유닛 1462의 갯수와 각각의 약물 유닛 1462의 길이에 따라 선택될 수 있다. 따라서, 약물 유닛 1462는 공기 주입부 1429와 약물저장 루멘 1460에 대한 입구부 1464 사이에 위치할 수 있음으로 해서, 가압된 공기 소스 1424가 작동할 때, 가압 가스 흐름이 약물 유닛 1462이 약물저장 루멘 1460 내로 유입되게 된다.

플러그 1434는 가압 가스 소스 1424가 작동하기 전에 약물 주입부 1427 내에 위치할 수 있다. 플러그 1434는 가압된 공기가 약물 주입부 1427을 통해 역방향으로 이동하는 것을 방지함으로 해서, 가압된 공기 흐름을 입구부 채널 1426을 통해 배향시켜 약물 유닛 1426으로 하여금 약물저장 루멘 1460 내로 유입되도록 해준다.

가압 가스 소스 1424에 의해 사용되는 압력은 약물 유닛 1462를 약물전달 디바이스 내로 유입시키기에 충분한 압력이다. 예컨대, 이 압력은 특히, 약물저장 루멘 1460의 크기 및 형상과 같은 변수, 약물저장 루멘 1460을 만드는데 사용된 재료, 약물 유닛 1462의 크기, 형상, 중량 및 함량, 한번에 약물저장 루멘 1460 내로 유입될 약물 유닛 1462의 갯수, 약물 유닛 1462가 통과하게 되는 약물저장 루멘 1460의 길이 및 약물저장 루멘 1460을 따라 나있는 오리피스 1470의 갯수와 위치 및 이들의 조합과 같은 여러 인자들에 기초해서 선택될 수 있다. 압력은 약물저장 루멘 1460이 원주둘레 방향으로 팽창하는데 충분한 압력일 수 있다. 따라서, 가압 가스 흐름은 약물유닛 1462의 외부 주변을 통과하여, 가스가 약물저장 루멘 1560으로부터 빠져나와서 출구부 채널 1428 내로 들어가게 할 수 있다. 또한, 약물저장 루멘 1460보다 직경이 상대적으로 더 큰 약물 유닛 1462도 로딩될 수 있으며, 약물저장 루멘 1460은 가압 가스 흐름이 제거되어(ablates) 약물 유닛 1462를 안락하게 유지할 수 있도록 복원될 수 있다.

일 구체예에서, 약물저장 루멘 1460의 내부 표면에는 약물, 부형제 또는 이들의 조합의 미립자와 같은 분말 피복물이 제공된다. 이러한 분말 피복물은 약물 유닛 1462와 약물저장 루멘 1460의 내부표면 사이의 마찰을 감소시키는 윤활제 역할을 할 수 있다. 이러한 구체예에서, 가압 가스 소스 1424는 감압 하에서 작동할 수 있다. 분말 피복물은 약물저장 루멘 1460을 전처리하거나 약물저장 루멘 1460을 통하여 통과하는 약물 유닛 1462의 약간의 붕괴에 의해 공급될 수 있다. 분말 피복믈은 출구부 채널 1428에서 여과될 수 있다.

일 구체예에서, 가압 가스 소스 1424는 한개 이상의 필터와 작동적으로 연계된다. 예를 들어, 상류의 필터는 약물전달 디바이스에 유입되는 가압 가스 흐름을 여과하여, 약물 유닛 1462와 상호반응할 수 있는 여하한 오염물을 모두 제거한다. 또 다른 예에서, 하류 필터는 분말화된 약물 및/또는 부형제가 가스 내에 존재할 수 있는 것과 같이, 약물전달 디바이스를 빠져나가는 가압 가스 흐름을 여과할 수 있다.

가압 가스 소스 1424는 또한 진공 1436을 포함할 수도 있다. 진공 1436은 약물저장 루멘 1460의 출구부 1468과 교통하는 출구부 채널 1428의 하류에 위치할 수 있다. 진공 1436은 출구부 1468로부터 가압 가스 흐름을 빼내는 부압을 가하여 로딩 공정을 더 도울 수 있다. 그러나, 진공 1436은 반드시 필요한 것은 아니므로 생략가능하며 또는 진공 1436은 단독으로 제공될 수 있는데, 이 경우 가압 가스 소스 1424는 약물저장 루멘 1460의 입구부 1464에 정압에서 가압 가스 흐름을 공급하지 않을 수 있다.

일 구체예에서, 시스템 1400은 또한 오리피스 블로커(orifice blocker) 1438도 포함한다. 오리피스 블로커 1438은 오리피스 1470 근방에 또는 그 내부에 위치하여, 가압 가스 흐름이 빠져나가는 것을 차단할 수 있다. 오리피스 블로커 1440을 사용하면 오리피스 1470이 입구부 1464 부근에 위치하거나 약물저장 루멘 1460의 중간 부분에 위치하는 경우 도움이 될 수 있다. 이러한 경우, 가압 가스 흐름은 약물 유닛 1462의 일부가 약물저장 루멘 1460의 출구부 1466에 위치하게되는 것처럼, 오리피스 1470을 통해 빠져나가게 될 수 있다. 오리피스 블로커 1438은 오리피스 1470이 출구부 1466에 인접 위치하거나, 약물 유닛 1462가 오리피스 1470을 지난 위치에 로딩된 경우에는, 생략될 수 있다.

일 구체예에서, 시스템 1400은 또한 스토퍼 1440을 포함한다. 스토퍼 1440은 약물저장 루멘 1460 내에서 약물 유닛 1462가 정지하는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 스토퍼 1440은 첫 번째 약물 유닛 1462에 정지력을 가하여 이 첫 번째 약물 유닛 1462을 끌어잡는 역할을 할 수 있다. 따라서 첫 번째 약물 유닛 1462는 약물저장 루멘 1460으로부터 출구부 1466에 인접한 위치와 같은, 선택된 축방향 위치에서 정지될 수 있다. 이어서, 후속되는 약물 유닛 1462는 앞에 있는 약물 유닛 1462에 의해 정지되므로 더 이상 움직이지 않게 된다.

스토퍼 1440의 배치는 첫 번째 약물 유닛 1462에 손상을 가하지 않으면서 이것에 적절한 정지력을 가하기 위해 선택될 수 있다. 예컨대, 스토퍼 1440은 충분한 접촉면과 견뢰도를 가질 수 있다. 특히, 스토퍼 1440의 접촉면은 첫 번째 약물 유닛 1462가 전진하는 것을 방지하는 한편 약물저장 루멘 1460 바깥으로의 가압 가스 흐름의 이동은 허용하도록 그 크기와 형상이 정해질 수 있다.

예컨대, 도 14에 도시된 스토퍼 1440의 구체예는 출구부 채널 142로부터 약물저장 루멘 1460 내로 축방향으로 뻗은 렉(eg)과 렉의 원위부 말단으로부터 위로 돌출된 풋(foot)을 포함한다. 이 발은 첫 번째 약물 유닛 1462가 약물저장 루멘 1460을 통해 이동함에 따라 여기에 정지력을 가할 수 있다. 풋의 접촉면은 약물저장 루멘 1460을 완전히 블로킹하지 않으면서 첫번재 약물 유닛 1462를 정지하는데 충분히 넓을 수 있으므로, 가압된 공기 흐름은 풋을 지나서 출구부 채널 1428로 계속 이동할 수 있다.

스토퍼 1440은 또한, 첫 번째 약물 유닛과 접촉하여 이것이 연속적으로 전진하는 것을 방지하는 표면을 갖는, 출구부 채널 1428의 말단 표면에 의해 형성될 수도 있다. 이 말단 표면 1442의 표면적은 출구부 채널 1428을 부분적으로 밀봉함으로써 증가될 수 있고, 이는 첫번재 약물 유닛을 정지시킬 수 있는 접촉면적을 증가시킨다. 몇 가지 구체예에서, 말단 표면은 1개 이상의 컷 아웃 또는 채널을 포함할 수 있으며 이에 의해, 가압 가스 흐름이 약물 유닛 1462를 지나서 약물저장 루멘 1460 외부로 이동할 수 있다. 출구부 채널 1428은 또한 다공성 말단부를 가질 수 있는데, 이것은 약물저장 루멘 1460으로부터 빠져나오는 약물 분말 찌꺼기(debris)가 제거되도록, 스토퍼 1440으로서 그리고 필터로서 작용할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 스토퍼 1440은 약물저장 루멘 1460의 내경보다 상대적으로 작은 직경을 갖는 얇은 와이어일 수 있으므로, 약물저장 루멘 1460의 길이를 따라 와이어를 삽입하기가 용이하다. 따라서, 이러한 얇은 와이어는 가압된 공기 흐름이 출구부 2908로 이동하는 것을 저지함이 없이 약물저장 루멘 1460의 중간 섹션 근방에서 첫 번째 약물 유닛 1462를 용이하게 정지시킬 수 있다. 다른 한편, 이 가느다란 와이어는 첫 번째 약물 유닛에 손상을 가하거나 회전 모멘트를 가하지 않고도 첫 번째 약물 유닛을 정지하는데 충분한 표면적을 갖는 말단 표면을 제공하기에 충분히 넓은 직경을 가질 수 있다. 스토퍼 1440은 이들과 다른 구체예의 배치를 조합한 것일 수도 있다.

도 15는 약물전달 디바이스 1560에 약물 유닛 1562을 로딩시키기 위한 시스템 1500의 또 다른 구체예의 측면도이다. 시스템 1400과 마찬 가지로, 시스템 1500도 디바이스 홀더 1520, 약물 유닛 소스 1522, 및 가압 가스 흐름 1524를 포함한다.

전술한 바와 같이, 디바이스 홀더 1520은 로딩 공정이 진행되는 동안 약물전달 디바이스 1560를 홀딩할 수 있다. 이 구체예에서, 디바이스 홀더 1520은 선택된 형상으로 약물전달 디바이스 1560을 홀딩하도록 배치될 수 있다. 예를 들어, 디바이스 홀더 1520은 도시된 바와 같은 만곡부를 가질 수 있다. 이러한 디바이스 홀더 1520은 약물전달 디바이스이 프레첼 형상처럼, 유지 형상으로 저절로 복원되도록 미리 고안된 탄성 와이어를 포함하는 경우 유용할 수 있다. 디바이스 홀더 1520의 만곡부는 디바이스 1560을 부분적으로 굽어진 상태로 홀딩할 수 있고, 이에 따라, 디바이스 1560이 탄성 와이어를 완전히 풀지 않은 상태로 로딩하는 것을 가능케 한다. 단순성을 위해, 탄성 와이어는 도시하지 않았다.

약물 유닛 소스 1522는 호퍼 1550과 같은 약물 용기 또는 빈(bin)일 수 있다. 약물 유닛 소스 1522는 디바이스 홀더 1520의 입구부 채널 1526 내로 약물유입 개구부 1552와 교통 상태에 있다. 약물 유닛 소스 1522는 약물유입 개구부 1552의 상류에 위치할 수 있음으로 해서, 약물 유닛 1562가 약물유입 개구부 1552에서 입구부 채널 1526 쪽으로 배향될 수 있다. 호퍼 1550은 약물유입 개구부 1552를 통해 약물 유닛 1562를 배향하도록 중력을 이용할 수 있다. 예를 들어, 호퍼 1550은 깔때기 형상을 가질 수 있고 약물유입 개구부 1552 상방에 위치할 수 있다. 별법으로 또는 이에 더해서, 호퍼 1550은 약물유입 개구부 1552를 통해 약물 유닛 1562를 배향시키는 외력을 이용할 수도 있다.

몇 가지 구체예에서는, 배향 장치 1554가 약물 유닛 소스 1522와 약물유입 개구부 1552 사이에 위치한다. 이 배향 장치 1554는 약물 유닛 1562가 약물전달 디바이스 1520 내로 통과하기에 적절한 방향이 되도록 이들을 정렬 및 배향시키는데 적합한 여하한 약학적물질 또는 기타 물질을 다루기 위한 장비일 수 있다. 배향 장치의 예로는 진동 피더, 중력 피더, 원심분리 피더, 인라인 피더, 트랙 또는 가이드 레일 또는 이들의 조합을 들 수 있다.

몇 가지 구체예에서, 약물 유닛 소스 1522는 약물 유닛 소스 밸브 1556과 연계된다. 약물 유닛 소스 밸브 1556은 약물 유닛 소스 1522와 약물유입 개구부 1552 사이에 위치할 수 있다. 약물 유닛 소스 밸브 1556은 약물 유닛 1562가 약물유입 개구부 1552를 통해 통과하는 것을 선택적으로 허용하거나 저지할 수 있다.

가압 가스 소스 1524는 특히 전술한 배치나 특성을 가질 수 있다. 몇 가지 구체예에서, 가압 가스 소스 1524는 약물유입 개구부 1552의 상류 지점으로부터 입구부 채널 1526과 교통 상태에 있으며 정압 하에 가압된 흐름을 제공한다. 몇 가지 구체예에서, 가압 가스 소스 1524는 가압 가스 소스 밸브 1558과 연계되어 있다. 가압 가스 소스 밸브 1558은 약물유입 개구부 1552의 상류에 위치할 수 있다. 가압 가스 소스 밸브 1558은 입구부 채널 1526을 통해 가압 가스가 흐르는 것을 선택적으로 허용하거나 저지할 수 있다. 가압 가스 소스 1154는 또한 부압을 가하는 하류에 위치된 진공을 포함할 수도 있다.

바람직한 구체예에서, 시스템 1500은 컨트롤러 1560을 포함한다. 컨트롤러 1560은 가압된 약물 유닛 소스 밸브 1556과 가압 가스 소스 밸브 1558을 제어하여 약무 유닛 1562가 로딩되는 것을 용이하게 하도록 작동할 수 있다. 예를 들어, 밸브 1556, 155은 약물 유닛 1562희 흐름이 허용될 경우에는 흐름을 저지시키고, 약물 유닛 1562의 흐름이 저지될 때는 가압 가스 흐름을 허용하는 방식으로 열리거나 닫힐 수 있다. 밸브 1556, 1558은 시스템 1500에서의 지연 또는 시스템 1500의 기하학 또는 이들의 조합을 보상하는데 필요한 적절한 시간 지연과 함께 반대로 열리거나 닫힘 위치에서 교대될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 컨트롤러 1560은 가압 가스 소스 1524를 직접 제어하도록 작동될 수 있다. 이러한 구체예에서, 컨트롤러 1560은 가압 가스 소스 1524가 가압 가스 흐름을 제공하는 것을 허용하거나 또는 저지하도록 가압 가스 소스 1524를 제어한다. 이러한 구체예에서, 가압 가스 소스 밸브 1558은 제공되거나 제공되지 않을 수 있다. 가압 가스 소스 1524가 진공을 포함하는 구체예에서는, 컨트롤러 1560이 진공을 조절할 수도 있다. 컨트롤러 1560은 약물 유닛 소스 1522 및/또는 배향 장치 1554를 전체적으로 또는 부분적으로 제어하도록 작동할 수 있다.

도 16과 17은 약물전달 디바이스에 약물 유닛을 로딩하기 위한 또 다른 시스템 1600을 도시한 도면이다. 시스템 1600은 일반적으로 베이스부 1604와 커버부 1606으로부터 형성된 홀더 1602를 포함한다. 베이스부 1604와 커버부 1606은 함께 복수개의 약물 정제 1610을 받아들이기 위한 채널 1608을 형성한다. 이 채널 1608은 연속 정렬된 복수개의 약물 유닛 1610을 홀딩하기 위한 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 채널 1608은 도시된 바와 같이 직선형일 수도 있고 또는 채널 1608은 곡선을 형성할 수도 있다. 채널 1608은 약물 정제 1610보다 단면적이 약간 더 큼으로 해서 약물 정제 1610이 연속 정렬시 채널 1608 내에 완전히 들어맞을 수 있다.

커버부 1606은 제거될 수 있기 때문에, 베이스부 1604와 커버부 1606은 분리되어 채널 1608에 약물 정제 1610을 로딩할 수 있다. 커버부 1606은 또한 베이스부 1604에 방출가능하게 수납될 수 있기 때문에 약물 정제 1610이 일단 로딩되면 채널 1608 내에 수납될 수 있다. 예를 들어, 커버부 1606은 베이스부 1604 내의 일련의 개구부들을 엮을 수 있는 복수개의 스크류와 연계될 수 있거나 또는 커버부 1606은 베이스부 1604를 조일 수 있는 복수개의 클램프와 연결될 수도 있다. 기타의 배치 역시도 가능하다.

베이스부와 커버부 1604, 1606이 한데 고정되면, 홀더 1602의 후방에 위치된 입구부 1612와 홀더 1602의 전방부에 위치한 출구부 1614를 제외하고 채널 1608이 상대적으로 봉입된다. 작동시 입구부 1612는 가압 가스 소스와 연계되고 출구부 1614는 유입 개구부와 연계되어 약물전달 디바이스 내로 된다. 가압 가스 소스가 작동할 경우, 가스는 채널 1608을 통해 이동하여 약물 정제 1610을 홀더의 출구부 1614를 통해 약물전달 디바이스의 유입 개구부로 유입시킨다.

가압 가스의 소스는 어느 것이든 이용가능하다. 특정 구체예에서, 가압 가스 소스는 홀더 1600의 입구부 1612와 연계된 공기 시린지이다. 시린지 선단부를 입구부 1612에 삽입하여, 시린지로부터 공기를 채널 1608로 뽑아 내서, 약물 유닛 1610이 전진하도록 유도한다. 이에 따라, 약물전달 디바이스에 로딩시킬 수 있다.

몇 가지 구체예에서, 홀더 1602는 노즐 1616을 포함하는데 이 노즐은 홀더 1600의 채널 1608이 약물전달 디바이스 내로 유입 개구부와 교통되도록 위치하는 것을 도와준다. 노즐 1616은 홀더 1600의 전방에 위치할 수 있다. 노즐 1616은 일반적으로 약물전달 디바이스에 상응하는 크기를 가짐으로 해서 이 디바이스가 노즐 1616 주변에 위치될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 노즐 1616의 외표면은 약물전달 디바이스에 알맞는 마찰을 일으켜서, 디바이스가 노즐 1616 상에 유지되는 것을 용이하게 해주는 형상을 할 수도 있다. 예를 들어 노즐 1616은 단면적이 감소된 선단부 1618을 가질 수 있는데 이것은 노즐 1616을 약물전달 디바이스의 유입 개구부 내로 가이드하기에 적당한 것이다. 선단부 1618은 출구부 1614에서 마감될 수 있고, 채널 1608은 출구부 1614로부터 선단부 1618을 통해 연장될 수 있고 노즐 1616의 나머지 부분은 베이스부 1604와 커버부 1606 쪽으로 뻗을 수 있다. 가압 가스 소스가 작동하는 경우, 약물 정제 1610은 노즐 1616을 통해 채널 1608을 따라 선단부 1618의 출구 1614로부터 약물전달 디바이스 내로 유입될 수 있다. 단순성을 위해 약물전달 디바이스도, 가압 가스 소스도 도면에 도시하지 않았다.

전술한 시스템 및 방법의 구체예들은 약물전달 디바이스에 약물 정제 또는 기타 고체 형태의 약물 유닛을 로딩하는 것을 용이하게 해준다. 약물은 실제로 고체이기 때문에, 상대적으로 작은 공간에 더 많은 양의 약물이 들어갈 수 있고, 이에 따라, 선태된 페이로드를 전달하는 이식가능한 디바이스의 크기 감소를 실현할 수 있음으로 해서, 선택된 크기 또는 이것과의 조합을 갖는 디바이스로부터 증가된 페이로를 전달할 수 있다. 이와 같이 디바이스의 유연성을 훼손하지 않고도 증가된 페이로드 및/또는 감소된 디바이스 크기를 달성할 수 있으며, 이에 의하여, 요도를 통하는 것과 같은 신체 루멘 중에 위치된 배치를 통해 삽입하는데 적합한 납작한 프로파일 형상과, 체강 내에서 유지되는데 적합한 팽창된 프로파일 형상을 오갈 수 있도록 디바이스를 고안하는 것이 가능하다. 이러한 시스템과 방법에 의해, 비교적 신속하고 효율적으로 그리고 반복가능한 방식으로, 주어진 시간동안 복수개의 약물 유닛을 디바이스에 로딩하는 것이 가능하다.

IV. 디바이스의 용도 및 응용

본 발명의 디바이스는 체강이나 루멘 내로 이식된 다음, 배치된 장소의 조직에서 국소적으로 및/또는 배치된 장소로부터 이격된 다른 조직에서 지역적으로, 한가지 이상의 질환을 치료하기 위한 1종 이상의 약물을 방출시킬 수 있다. 이러한 방출은 장기간 조절될 수 있다. 그 후, 디바이스는 제거되거나, 재흡수되거나 배출될 수 있다.

한가지 예에서, 본 발명의 디바이스는 배치 기구를 통해 약물전달 디바이스를 통과시킨 다음 배치 기구로부터 디바이스를 체내로 방출시킴으로써 이식한다. 방광과 같은 체강 내로 디바이스가 배치되는 경우, 일단 배치기구로부터 디바이스가 체강 내로 빠져나오면, 팽창되거나 높은 프로파일 형상과 같은 유지 형상으로 된다. 그 예가 도 18에 도시되어 있는데 여기서는 배치 기구 1802로부터 디바이스 1800이 빠져 나와서 유지형상을 갖는 것을 도시하고 있다. 배치 기구 1802는 카테터, 요도 카테터 또는 방광경과 같은 적절한 루멘 디바이스 일 수 있다. 이들 용어는 본 발명에서 달리 명백히 언급하지 않는 한 호환적으로 사용된다. 배치 기구 1802는 시판되는 디바이스거나 또는 본 발명의 약물전달 디바이스에 특히 적합하게 만들어진 디바이스일 수 있다.

일딘 이식되면, 본 발명의 디바이스는 약물을 방출시킬 수 있다. 디바이스는 소망되는 예정된 기간 동안 목적하는 양의 약물을 장기간, 연속적으로, 간헐적으로 또는 주기적으로 방출시켜 제공할 수 있다. 여러 구체예에서, 디바이스는 12시간, 24시간, 5일, 7일, 10일, 14일, 또는 20, 25, 30, 45, 60 또는 90일 이상과 같은 장기간 동안 목적하는 투여량의 약물을 전달할 수 있다. 약물 전달 속도와 투여량은 전달되는 약물과 치료될 질환 또는 병태에 따라 선택될 수 있다.

디바이스가 약물을 고체 형태로 포함하는 구체예에서, 디바이스로부터의 약물 용출은 디바이스 내에서 약물의 용해에 이어서 일어난다. 체액이 디바이스 내로 유입되어 약물과 접촉되면 약물이 용해되고 그 후 용해된 약물이 디바이스로부터 확산되거나 삼투압 작용에 의해 디바이스로부터 흘러나온다. 예를 들어, 디바이스가 방광 내에 이식되는 경우, 약물이 소변과 접촉도면 가용화될 수 있다.

이어서, 디바이스가 재흡수 불가능하거나 달리 제거할 필요가 있을 경우에는 체외로 디바이스를 회수할 수 있다. 이러한 목적의 회수용 디바이스는 기술 분야에 잘 알려져 있거나 또는 특별히 제작하여 사용할 수 있다. 디바이스는 또한 완전히 또는 부분적으로 생물흡수성일 수 있기 때문에, 전체 디바이스가 재흡수되거나 배뇨시 방광으로부터 배출될 정도로 분해될 수 있어서, 따로 회수할 필요가 없을 수 있다. 디바이스는 약물의 일부, 좋기로는 약물의 대부분 또는 전부가 방출되기 전에는 회수되거나 재흡수되지 않을 수 있다. 필요하다면, 디바이스를 회수하는 공정과 동시에 또는 나중에, 새로운 약물이 로딩된 디바이스를 후속적으로 이식할 수도 있다.

도 19는 디바이스 1900을 방광 내로 이식하는 것을 도시한 도면으로서, 여기서는 성인 남성의 방광이 예시되어 있다. 배치 기구 1902를 요도를 통해 방광에 삽입하고, 디바이스 1900을 배치 기구 1902를 통해 집어 넣어서, 예컨대 디바이스 1900이 방광 밖으로 빠져나올 때까지 탐침이나 똔느 윤활제 또는 기타 플루이드를 흘려보내면서 디바이스를 집어넣는다. 이러한 방식으로, 디바이스를 치료를 필요로 하는 성인 남성이나 여성 또는 소아의 방광 내로 이식할 수 있다.

디바이스는 독립적인 공정으로 환자의 방광 내로 배치될 수도 있고 다른 공정 예컨대 비뇨기과적 시술이나 외과수술과 함께 이러한 다른 공정 실시 전, 도중 또는 후에 배치될 수도 있다. 디바이스는 수술후 수술과 병용하여 또는 동시에 치료나 예방이 요구되는 국소 및/또는 지역적 조직에 1종 이상의 약물을 전달 방출시킬 수 있다.

일 구체예에서, 약물 페이로드를 자가-함유하는 본 발명의 이식가능한 디바이스를 방광 내에 완전히 배치하여 유효량의 1종 이상의 약물을 방광에 지역적으로, 지속적으로 전달할 수 있다. 본 발명의 디바이스는 생체내 배치된 후, 환자의 방광 기능을 향상시키거나 방광 질환을 치료하는데 유효한 양으로 요로 및 가능하게는 주변 조직으로 약물의 페이로드의 적어도 일부를 장기간에 걸쳐 디바이스로부터 실제로 지속적으로 방출시켜준다. 바람직한 구체예에서, 디바이스는 2주일, 3주일, 4주일, 1개월 또는 그 이상과 같은 소정 기간에 걸쳐 방광 내에 머물면서 약물을 방출시킨다.

이 경우, 디바이스는 간질성 방광염, 방사성 방광염, 골반 통증, 과다활성 방광 증후군, 방광암, 신경성 방광, 신경병성 또는 비신경병성 방광-괄약근 장애, 감염, 수술후 통증 또는 방광에 약물을 전달하는 것과 관련한 기타 질환, 질병, 병태를 치료하는데 이용될 수 있다. 디바이스는 예컨대 방광의 용량, 순응성, 및/또는 비억제형 수축의 빈도와 같은 방광 기능을 개선시키고, 방광 또는 기타 주변부의 통증과 불편감을 감소시키거나, 다른 효과 또는 이들의 조합적인 효과를 갖는 약물을 전달해줄 수 있다. 방광-배치 장치는 또한 한쪽 또른 양쪽 신장, 요도, 한쪽 또는 양쪽의 수뇨관, 음경, 고환, 한쪽 또는 양쪽 정낭, 한쪽 또는 양쪽 정관, 한쪽 또는 양쪽 사정관, 전립선, 질, 자궁, 한쪽 도는 양쪽 난소, 또는 한쪽 또는 양쪽 나팔관 또는 이들의 조합을 비롯한 신체의 비뇨생식기관 내의 방광 이외의 다른 장소로 1종 이상의 약물의 치료적 유효량을 전달할 수도 있다. 예를 들어, 방광내 약물전달 디바이스는 특히 신장결석, 섬유증, 발기부전과 같은 다른 질환, 질병 및 병태를 치료하는데 이용될 수 있다.

몇몇 구체예에서, 방광내 약물전달 디바이스는 한군데 이상의 비뇨생식기관 근방으로 약물을 지역 전달하기 위해 환자의 방광에 배치된다. 이 디바이스는 방광내로 약물을 국소적으로 방출하거나 방광 인근의 다른 장소에 지역적으로 방출시킨다. 이러한 전달방법은 바람직하지 못한 부작용을 수반하거나 약물의 생체이용성이 불충분할 수 있는 전신 투여의 대안이 되는 것이다.

한가지 구체예에서, 비뇨생식기 조직의 질환이나 질병과 같은 원인에 기인하는 통증을 다스리거나, 또는 외과수술, 카테터 삽입, 절제, 의료기구 이식, 또는 결석이나 이물질 제거와 같은 방광과 관련한 시술로부터 통증을 제거하기 위하여 국소마취제를 국소 전달하기 위해 방광 내로 본 발명의 약물전달 디바이스를 이식한다. 예컨대, 국소마취제는 방광 주변로의 지역적 전달을 위해 방광 내로 방출되어 의료용 디바이스가 수뇨관을 통해 또는 수뇨관 내로 통과함에 따른 수술후 통증 또는 방광과 동떨어진 장소의 수술 후 통증을 다스리기 위해 방광 인근에 지역적으로 전달 방출될 수 있다.

한가지 특정 구체예에서, 리도카인 페이로드를 갖는 디바이스를 방광에 삽입하여 장기간 동안 리도카인을 디바이스로부터 방출시킬 수 있다. 한가지 구체예에서, 본 발명에 개시된 디바이스를 방광 내로 배치함으로써, 점적 방식으로 장기간 투여하는 것보다 리도카인을 높은 농도로 유지할 수 있으면서도, 점적과 관련한 높은 초기 피크나 현저한 전신 농도를 나타냄이 없이, 방광 요로상피에 리도카인을 국소 전달할 수 있다. 이러한 방식으로, 디바이스 작동이 실패하는 경우에도 전신적으로 영향을 받을 위험을 줄여줄 수 있게 해주는 소량의 페이로드로 이식할 수 있다. 또한, 리도카인을 고체 형태로 이식하면 디바이스의 크기를 줄이는 것이 가능하기 때문에 방광 자극과 환자의 불편감을 감소시킬 수도 있다. 리도카인은 소변의 pH와 무관하게 전달될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 디바이스는 리도카인을 서로 다른 시간 대에 방출되는 2가지 페이로드로 함유할 수 있다. 첫 번째 페이로드는 비교적 신속하게 방출되도록 조절되는 것인 반면, 두 번째 페이로드는 보다 연속적으로 방출되도록 조절된 것일 수 있다. 예를 들어, 첫 번째 페이로드는 액체 형태이거나 또는 예컨대 비교적 벽체가 얇은 실리콘 튜브와 같은, 비교적 신속하게 작동하는 삼투압 펌프에 수납되는 반면, 두 번째 페이로드는 고체 형태이거나 비교적 벽체가 두꺼운 실리콘 튜브와 같이, 초기 방출이 지연되거나 방출에 앞서 유도 시간을 필요로 하는 삼투압 펌프에 수납될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 의하여 초기, 급성상 및 유지상에 걸쳐서 연속적으로 리도카인을 연속적으로 방출시키는 것이 가능하다. 이러한 방법은 디바이스의 초기 유도 시간을 보상해줄 수 있다.

다음에 비제한적인 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

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도 1은 약물전달 디바이스의 일 구체예의 평면도이다.
도 2는 도 1에 도시된 약물전달 디바이스의 평면도로서, 약물전달 디바이스 내부의 기구 배치 상태를 도시한 것이다.
도 3은 약물전달 디바이스의 또 다른 구체예의 평면도이다.
도 4는 도 3에 도시된 약물전달 디바이스의 평면도로서, 약물전달 디바이스 내부의 기구 배치 상태를 도시한 것이다.
도 5는 도 3에 도시된 약물전달 디바이스의 디바이스 바디의 단면도로서 도 5a와 5b는 다양한 위치의 구멍을 도시한다.
도 6은 이식 또는 체강 내 삽입을 위한 일 구체예에 따른 고형 약물 정제의 투시도이다.
도 7은 방광 삼각부의 대략적인 크기와 비교하여 도시한, 예시적인 약물전달 디바이스의 크기를 도시한 도면이다.
도 8은 약물저장부의 일 구체예를 도시한 도면으로서, 도 8a는 평면도이고 도 8b는 측단면도이다.
도 9는 약물전달 디바이스의 유지골격의 모양을 예시한 도면이다.
도 10은 적어도 하나의 약물전달부와 유지골격부를 갖는 약물전달 디바이스의 예시적인 배치도를 나타낸 도면이다.
도 11은 고형 약물 정제의 제조방법의 일 구체예를 도시한 블록 다이아그램이다.
도 12는 약물전달 디바이스의 제조방법의 일 구체예를 도시한 블록 다이아그램이다.
도 13은 약물전달 디바이스에 약물 유닛들을 로딩하기 위한 방법의 일 구체예를 도시한 블록 다이아그램이다.
도 14는 약물전달 디바이스에 약물 정제들을 로딩하기 위한 시스템의 일 구체예의 측면도이다.
도 15는 약물전달 디바이스에 약물 정제들을 로딩하기 위한 또 다른 구체예의 개략도이다.
도 16은 약물전달 디바이스에 약물 유닛들을 로딩하기 위한 시스템의 또 다른 구체예의 투시도이다.
도 17은 도 16에 도시된 약물전달 디바이스를 로딩하기 위한 시스템의 일 구체예의 단면도이다.
도 18은 약물전달 디바이스를 이식하는 방법을 도시한 도면이다.
도 19은 남성 환자의 시상면도(sagittal view)로서, 환자의 방광 내로 배치 장치를 통해 밖으로 빠져나온 약물전달 디바이스를 도시한 도면이다.

실시예 1: 약물 저장용기의 벽체를 통한 약물의 확산

확산에 의하여 약물 저장용기를 통한 약물 전달 가능성을 측정하는 연구를 수행하였다. 내경이 약 0.050 인치, 외경이 0.076 인치, 길이가 약 3 cm인 실리콘 튜브로부터 디바이스를 만들었다. 디바이스에 총 페이로드 약 60 mg으로 리도카인 고체 정제를 로딩하였다. 디바이스 일부에는 직경이 약 150 ㎛인 구멍이 튜브 벽체를 통해 뚫려있다. 이들 디바이스에 리도카인 염산염 일수화물 또는 리도카인 염산염 일수화물과 리도카인 염기와의 조합중 어느 하나로 된 고체 정제를 로딩하였다. 다른 디바이스에는 구멍이 뚫려 있지 않으며 리도카인 염기 고체 약물 정제만을 로딩시켰다. 이들 디바이스들을 약 37℃의 물에서 시험관내 검사하였다. 방출 프로파일 데이터로부터 구멍 없이도 실리콘 벽체를 통한 확산에 의해 약물을 전달하는 것이 가능한 것으로 입증되었다. 방출속도는 약 4일에 걸쳐 상대적으로 0차(zero-order)였으며, 디바이스에 따라 방출 속도가 달라지긴 하지만 갈수록 느려졌다(tapering off).

약물 저장용기의 벽체와 약물 저장용기 벽체 중의 구멍의 양자 모두를 통한, 디바이스로부터의 약물 전달 가능성을 조사하였다. 디바이스들을 길이가 약 3 cm인 실리콘 튜브로부터 만들었다. 이 디바이스에 총 페이로드 약 60 mg으로 리도카인 고체 정제를 로딩하였다. 5개의 디바이스의 내경은 약 0.060 인치, 외경은 0.076 인치였다. 첫번째 디바이스에는 직경이 약 150 ㎛인 구멍이 하나 있고, 두번째 디바이스는 직경이 각각 약 360 ㎛인 구멍이 2개, 세번째 디바이스는 각각의 직경이 약 360 ㎛인 구멍이 30개, 4번째 디바이스는 각각의 직경이 약 360 ㎛인 구멍이 60개있으며, 5번째 디바이스에는 구멍을 내지 않았다. 6번째 디바이스는 내경이 약 0.062 인치, 외경이 0.095 인치이고 구멍이 없었다. 이들 디바이스를 약 37℃의 물에서 시험관내 검사하였다. 방출 프로파일 데이터로부터 구멍 없이도 실리콘 벽체로부터 리도카인 염기가 방출될 수 있음과, 방출 속도는 디바이스에 구멍이 많아질수록 증가할 수 있음이 입증되었다.

실시예 2: 슬러깅(slugging)을 통한 리도카인의 입도 증가에 관한 연구

슬러깅에 의해 리도카인 염산염 일수화물의 입도 증가 가능성을 측정하였다. 이 연구에는 7/16"의 평평하게 경사진 다이를 이용하였다. 한가지 경우에서, 부형제를 첨가하지 않고 리도카인을 슬러그 처리하려는 시도를 행하였다. 그러나, 리도카인은 강제 피더(force feeder)를 사용한 경우에조차, 다이 캐비티를 채우지 않았다. 이어서 리도카인과 PVP를 혼합하여 조성물을 문들었다. 이 조성물은 리도카인 97.1 중량%와 PVP 2.9 중량%가 포함된 것이었다. 조성물을 슬러깅 공정으로 처리하여 평균 입도가 약 424 마이크론인 과립을 얻었다. 그러나, 조성물의 대부분 (high percentage)은 체질에 의해 버려졌다. 특히, 과립을 #30 메쉬 스크린으로 체절하자, 과립의 약 52%가 체를 빠져나갔고 과립의 약 30%는 체 위에 남아있었으며, 나머지 과립들은 밀 웨이스트로 없어져버렸다. 이 접근법은 슬러깅 공정과 관련된 높은 스크랩 비율, 슬러그화된 조성물의 불량한 입도 분포, 슬러그화된 조성물을 타정에 적합한 밀도를 갖도록 압착시키는 것의 곤란성, 및 점착과 같이 타정 공정 동안 일어나는 문제점으로 인해 그다지 선호되지 않는다.

실시예 3: 롤러 다짐(roller compaction)에 의한 리도카인의 입도 증가 연구

롤러 다짐에 의한 리도카인 염산염 일수화물의 입도 증가 가능성에 대하여도 연구 조사하였다. 한가지 경우, 부형제 없이 리도카인만을 롤러 다짐 공정으로 처리하자, 평균 입도가 약 666 마이크론인 과립이 만들어졌다. 이 과립을 #40 메쉬 스크린으로 체질하자, 과립의 28%는 체를 통해 빠져나갔고 과립의 약 72%는 체 위에 남았다. 이어서 리도카인과 PVP를 혼합함으로써 조성물을 만들었다. 조성물은 리도카인 97.1 중량%와 PVP 2.9 중량%를 포함하였다. 조성물을 롤러로 다져서 평균 입도가 약 776 마이크론으로 과립화된 과립을 얻었다. 과립을 #40 메쉬 스크린으로 체질하자, 과립의 약 25%는 체를 통해 빠져나갔고 과립의 약 75%는 체 위에 남았다. 이 과립들은 롤러 다짐 공정만으로 만들어진 과립에 비해 더 단단하였으며 미세 과립은 덜 포함하였다. 그러나, 롤러 다짐 공정에 앞서서 과립을 유동층 과립화 처리하였기 때문에, 이 공정은 비효율적이다.

실시예 4: 유동층 과립화를 통한 리도카인의 입도 증가 연구

유동층 과립화를 통한 리도카인의 입도 증가 가능성을 연구하였다. 각각의 경우, 리도카인 염산염 일수화물을 과립화제, 물 또는 10% PVP 수용액 존재 하에 유동층 과립화기로 과립화시켰다. 리도카인의 뱃치 크기와 과립화제의 분무속도를 기록하고 런 타임과 생성된 과립화 물질의 양도 기록하였다. 이 연구 결과를 표 1에 나타내었다. 입도가 증가되지 않은 것으로 미루어 짐작할 때, 이 결과는 대체로 리도카인이 과립화제로서 물을 이용하는 유동층 과립화 공정에 그다지 적합치 않음을 가리킨다. 그러나, 리도카인은 PVP 수용액을 이용한 유동층 과립화 공정과는 잘 맞았다. 적절한 과립화를 위해서 PVP 용액의 분무속도를 적절히 제어하여야 하며, 리도카인의 용융을 방지하기 위해 입구 온도도 제어하여야 한다.

실시예 5: 리도카인 정제의 직접 압착 연구

분말 또는 분말 혼합물의 직접 압착에 의한 리도카인 정제의 제조 가능성에 대하여 연구 조사하였다. Korsch XL 정제 프레스를 이용하여 다양한 정제 조성을 시험하였다. 이 연구에는 실험실 규모의 원뿔형 밀과 V-블렌더도 이용하였다. 하나의 조성물은 오직 리도카인 HCl H₂O (Spectrum Chemical사로부터 구득)만으로 구성된 것이었다. 다른 조성물은 리도카인을 상대적으로 높은 비율로 함유하고 여러가지 부형제들 중 하나를 상대적으로 낮은 비율로 함유하였다. 표 2는 여러가지 정제 조성, 정제 크기 및 정제 제조를 위한 직접 압착 공정의 결과를 나타내고 있다. 이 연구의 결과는 정제 조성물에 부형제를 적어도 일부 첨가함으로써, 박출력 감소 등과 같이 리도카인 타정 공정이 용이해져서, 조성물의 유동성이 개선되고 잔사를 줄일 수 있으며 타정 장치에 대한 점성, 즉 들러붙음도 감소됨을 가리키고 있다.

실시예 6: 리도카인 및 다양한 부형제의 타정

리도카인을 다양한 부형제와 함께 타정하는 것에 대한 가능성을 타진하는 연구를 수행하였다. 각각의 경우, 리도카인 염산염 일수화물, 포비돈 및 PEG 8000을 다양한 양으로 함유하는 조성물을 타정기를 이용하여 [미니] 정제가 되도록 가공하였다. 연구 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

실시예 7: 부형제 없이 다양한 약물을 타정하기

다양한 약물로 미니 정제를 만들었다. 첫번째 시험에서는, 리도카인(염기)로 미니 정제를 만들었다. 두번째 시험에서는 부피바카인 염산염 일수화물로부터 미니 정제를 만들었다. 세번째 시험에서는, 메피바카인 염산염으로부터 미니 정제를 만들었다. 네번째 시험에서는, 옥시부티닌 염산염으로부터 미니 정제를 만들었다. 다섯번째 시험에서는, 옥시부티닌 염기로부터 미니 정제를 만들었다. 각각의 타정 시흠에 의해 미니 정제가 성공적으로 만들어졌다. 이들 미니 정제들의 직경은 약 1.5 mm 였고 길이는 약 2 mm였다. 정제 조성물에는 부형제를 첨가하지 않았다.

본 발명에 인용된 모든 문헌과 인용된 재료들은 특별히 참고 통합된 것이다. 당업자들에게는 전술한 설명에 비추어, 본 발명에 설명된 특정한 방법과 디바이스들을 다양한 방식으로 변형시킬 수 있음이 쉽게 이해될 것이다. 이러한 변형예들은 모두 첨부된 특허청구범위에 포괄되는 것이다.

Claims (39)

1. 아미노아미드, 아미노에스테르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 국소마취제를 포함하여 이루어지는 약물 정제로서,
   여기서 상기 약물 정제는 국소 마취제를 50 중량% 이상 함유하는 고체 정제 형태인 것인 약물 정제.
2. 제1항에 있어서, 고체 정제는 압착된 정제인 것인 약물 정제.
3. 제1항에 있어서, 고체 정제는 미니 정제인 것인 약물 정제.
4. 제3항에 있어서, 1개 이상의 약물 정제 각각은 실제로 말단면이 평평한 실린더형인 것인 약물 정제.
5. 제1항에 있어서, 고체 정제는 국소마취제를 70 중량% 내지 99 중량% 함유하는 것인 약물 정제.
6. 제1항에 있어서, 고체 정제는 국소마취제를 85 중량% 내지 95 중량% 함유하는 것인 약물 정제.
7. 제1항에 있어서, 고체 정제는 1종 이상의 수용성 부형제를 추가로 포함하는 것인 약물 정제.
8. 제7항에 있어서, 부형제는 바인더를 포함하는 것인 약물 정제.
9. 제8항에 있어서, 바인더는 폴리비닐피롤리돈, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴록사머 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약물 정제.
10. 제7항에 있어서, 부형제는 윤활제를 포함하는 것인 약물 정제.
11. 제10항에 있어서, 윤활제는 류신, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로스 스테아레이트, 붕산, 소듐 아세테이트, 소듐 올리에이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약물 정제.
12. 제7항에 있어서, 부형제는 윤활제와 바인더를 포함하는 것인 약물 정제.
13. 제12항에 있어서,
    윤활제는 고체 정제의 약 5.5 중량% 내지 약 8.5 중량%이고; 및
    바인더는 고체 정제의 약 1 중량% 내지 약 5 중량%인 것인 약물 정제.
14. 제13항에 있어서, 윤활제는 PEG 8000을 포함하고 바인더는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것인 약물 정제.
15. 제1항에 있어서, 고체 정제는 1종 이상의 수용성 부형제를 고체 정제의 2 중량% 내지 25 중량% 범위로 더 포함하는 것인 약물 정제.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 국소마취제는 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 부피바카인, 아티카인, 로피바카인 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약물 정제.
17. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고체 정제는 리도카인 염기를 약 3 mg 내지 약 40 mg 함유하는 것인 약물 정제.
18. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고체 정제는 리도카인의 수용성 염을 약 3 mg 내지 약 40 mg 함유하는 것인 약물 정제.
19. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약물 정제는 멸균되는 것인 약물 정제.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 기재된 약물 정제 1개 이상; 및
    상기 1개 이상의 약물 정제를 함유하는 생체적합성 하우징
    을 포함하여 이루어지는 이식가능한 약물전달 디바이스.
21. 제20항에 있어서, 1개 이상의 약물 정제는 각각 실제로 말단면이 평평한 실린더 형상인 것인 디바이스.
22. 제21항에 있어서, 각 약물들의 평평한 말단면이 서로 인접해 있는 방식으로 하우징 내에 10 내지 100개의 약물 정제가 정렬되어 있는 것인 디바이스.
23. 제21항에 있어서, 각각의 약물 정제는 길이가 약 1.5 mm 내지 약 4.7 mm인 실린더형 측면부와 직경이 약 1.0 mm 내지 3.3 mm인 말단면을 갖는 것인 디바이스.
24. 제20항에 이어서, 방광내로 삽입하기에 적합한 크기와 형상을 갖는 것인 디바이스.
25. 제20항에 있어서, 하우징은 투수성이 있는 탄성 튜브를 포함하는 것인 디바이스.
26. 제20항에 있어서, 하우징에 작동적으로 연결된 유지골격을 추가로 포함하는 것인 디바이스.
27. 미립자 형태의 약물을 적어도 1종의 수용성 부형제와 결합시켜 조성물을 형성하는 단계; 및
    상기 조성물을 압착하여 고체 약물 정제를 형성하는 단계
    를 포함하여 이루어지는 고체 약물 정제의 제조방법으로서,
    여기서, 상기 약물은 아미노아미드, 아미노에스테르 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 국소마취제를 포함하고, 부형제는 고체 약물 제형의 50 중량% 미만을 차지하는 것인, 고체 약물 정제의 제조방법.
28. 제27항에 있어서, 국소마취제는 리도카인, 프릴로카인, 메피바카인, 부피바카인, 아티카인, 로피바카인, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
29. 제27항에 있어서, 고체 정제는 국소마취제를 70 중량% 내지 99 중량%를 포함하는 것인 방법.
30. 제27항에 있어서, 부형제는 바인더와 윤활제를 포함하는 것인 방법.
31. 제30항에 있어서, 약물과 부형제를 결합시키는 것은:
    약물을 바인더와 함께 과립화시켜 과립을 형성하고,
    과립을 윤활제와 함께 건식 블렌딩하여 조성물을 형성하는 것
    을 포함하여 이루어지는 것인 방법.
32. 제27항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고체 정제 약물은 미니 정제인 것인 방법.
33. 압착된 약물 미립자를 포함하는 약물 제형으로서,
    여기서 상기 압착된 미립자는 70 중량% 이상의 약물과 나머지가 1종 이상의 부형제로 된 것인 미니 정제 형태인 것인 약물 제형.
34. 제33항에 있어서, 미니 정제는 약물을 85 중량% 내지 95 중량% 함유하는 것인 약물 제형.
35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 미니 제형 각각은 실제로 평평한 말단면을 갖는 실린더 형상인 것인 약물 제형.
36. 제33항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 기재된 1개 이상의 약물 제형; 및
    상기 1개 이상의 약물 제형을 함유하는 유연하며 투수성인 하우징
    을 포함하여 이루어지는 이식가능한 약물전달 디바이스로서,
    여기서 상기 하우징은 방광내 삽입하기에 적합한 크기, 형상 및 구조를 갖는 것인 이식가능한 약물전달 디바이스.
37. 제36항에 있어서, 하우징 내에는 미니 정제가 10 내지 100개 정렬되어 있는 것인 디바이스.
38. 제36항에 있어서, 하우징에 작동적으로 연결된 유지골격을 더 포함하는 것인 디바이스.
39. 제36항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서:
    약물은 국소마취체 및 항미생물제 또는 화학치료제이고;
    부형제는 바인더 및 윤활제를 포함하는 것인 디바이스.

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