KR20120041745A - 제약 조성물 및 고체 형태 - Google Patents

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KR20120041745A
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끌레르 오
미카엘 헤르비크
빈 후
스테파니 조나
라젠더 레레티
요세프 고트프리드 마인가스너
스테파니 모니에
마티아스 나프
마하비르 프라샤드
안톤 스투에츠
란지트 타쿠르
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 제약 조성물, 특히 VEFG의 조절이상/과다발현, (신생)-혈관형성 및 VEGF 유도 혈관신생을 갖는 적응증의 치료 용도에서의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 및 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 조성물의 용도, 이러한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 본 발명은 또한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 특정 형태, 및 이러한 형태의 제조 및 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.

Description

제약 조성물 및 고체 형태 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID FORMS}
본 발명은 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 제약 조성물, 특히 VEFG의 조절이상/과다발현, (신생)-혈관형성 및 VEGF 유도 혈관신생을 갖는 적응증의 치료 용도에서의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 및 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 조성물의 용도, 이러한 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 본 발명은 또한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 특정 형태, 및 이러한 형태의 제조 및 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
WO 2006/059234에는 특정 나프탈렌-1-카르복실산 유도체, 예컨대 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 이들 유도체를 제조하는 방법, 및 그의 다양한 제약 용도가 기재되어 있다. 또한, 상기 문헌에는 상기 유도체의 경구 투여가 제안되어 있고, 단위 투여 형태, 예컨대 캡슐 형태의 제약 조성물이 매우 일반적으로 개시되어 있다. WO 2006/059234에는 또한 나프탈렌-1-카르복실산 유도체가 단백질 키나제, 특히 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGF-R), 예컨대 특히 VEGF-R2의 억제를 보여준다는 것이 기재되어 있다.
WO 2007/031265에는 나프탈렌-1-카르복실산 유도체 및 침투 증진제로서의 올레일 알콜을 포함하는 특정 국소 조성물이 기재되어 있고; 이것에는 또한 이러한 조성물의 다양한 제약 용도가 기재되어 있다.
VEFG의 조절이상/과다발현, (신생)-혈관형성, VEGF 유도 혈관신생 및 염증을 갖는 질환 / 장애에서 치료 효능을 갖는 작용제의 제공에 대한 필요가 여전히 존재한다.
장미증은 흔한 만성 진행성 안면 피부 장애이다. 이것은 주로 안면 중심부에 영향을 미치고, 안면 발적 또는 안면 홍조를 특징으로 한다. 장미증은 홍반, 구진, 농포 및 모세혈관확장증을 특징으로 한다 (문헌 [Wilkin J, Dahl M, Detmar, M, Drake L, Liang MH,Odom R, Powell F. Standard grading system for rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. J Am Acad Dermatol 2004 June; 61(6):907-12]).
상기 피부 장애는 25세 내지 70세에 가장 빈번하게 발생하고, 일반적으로 여성에서 더 흔하지만, 심각한 케이스는 남성에서 관찰되었다. 경증 형태 (홍반모세혈관확장성 장미증)의 장미증은 코 및 볼, 및 일부 경우에서 이마 및 턱의 경미한 홍조를 초래한다. 그러나, 보다 중증 형태 (구진농포성 장미증)에서는 일시적 구진 또는 농포 또는 둘 다를 수반하는 지속성 중심 안면 홍반이 관찰된다. 또 다른 중증 형태 (비류성 장미증)에서는 피부의 비후, 불규칙한 표면 결절형성 및 팽대가 관찰된다. 장미증은 또한 눈 및 눈꺼풀에 영향을 미치는 것으로 관찰된다. 또한, 장미증의 장기적 임상 경과 동안 발생하는, 모르비앙(Morbihan)병으로 알려진 장미증의 희귀한 합병증이 있으며, 이는 얼굴의 상부 절반 상의 지속성 림프부종을 특징으로 한다 (문헌 [T. Nagasaka, T. Koyama, K. Matsumura, K. R. Chen. Persistent lymphoedema in Morbihan disease: formation of perilymphatic epithelioid cell granulomas as a possible pathogenesis. Clin Exp Dermat 2008, 33(6), 764-767]).
VEGF의 발현은 장미증의 병변 피부에서 증가된다 (문헌 [Gomaa AH, Yaar M, Eyada MM, Bhawan J. Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea. J Cutan Pathol. 2007 Oct;34(10):748-53; Laquer V, Hoang V, Nguyen A, Kelly KM. Angiogenesis in cutaneous disease: Part II. J Am Acad Dermatol 2009 Dec; 61(6):945-58]).
장미증의 다중-인자 측면 때문에, 이들 치료와 관련된 환자에 대해 위험성이 없는 유효한 치료에 대한 필요가 존재한다.
조성물, 및 이들 조성물 뿐만 아니라 효율, 생체이용률, 안정성 및/또는 환자에 의한 수용을 향상시킬 수 있는 새로운 특정 형태의 화합물의 용도, 및 효율, 단계의 수, 수율, 상품의 비용, 안전성 프로파일, 선택성 및 반응 시간을 향상시킬 수 있는 제조 방법을 확인하는 것은 바람직하다.
이들 목적은 본원에 정의된 바와 같은 조성물 및 화합물을 제공함으로써, 본원에 정의된 바와 같은 질환에 사용하기 위한, 특히 피부과 질환의 치료를 위한 화합물 및 그의 조성물을 제공함으로써, 및 본원에 정의된 바와 같은 조성물 및 화합물을 제조하는 방법을 제공함으로써 달성된다.
본 발명의 추가 측면은 명세서 및 독립 청구항에 개시되어 있고, 바람직한 실시양태는 명세서 및 종속 청구항에 개시되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 본 발명의 작용제로서의 화합물 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드:
Figure pct00001
및 하나 이상의 부형제를 함유하는 국소 제약 조성물을 그의 가장 넓은 의미로 제공하며, 이러한 조성물은 바람직하게는 반고체이다. 이것은 이러한 조성물의 제조 방법, 이러한 조성물의 용도, 및 본 발명의 작용제의 특정 형태를 또한 제공한다. 특히, 본 발명은 제1 측면에서, 본 발명의 작용제를 포함하는 용액 유형의 국소 제약 조성물; 제2 측면에서, 본 발명의 작용제를 포함하는 현탁액 유형의 국소 제약 조성물; 제3 측면에서, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물의 제조 방법; 제4 측면에서, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 제조 방법; 제5 측면에서, 이러한 조성물의 약제로서의, 특히 피부과 질환의 치료를 위한 약제로서의 용도, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물의 피부과 질환의 치료를 위한 약제로서의 용도, 및 제6 측면에서, 본 발명의 작용제의 특정 형태, 사용 방법, 및 이러한 특정 형태의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 반사 모드에 의해 기록된 형태 B의 XRPD 패턴을 개시한다.
도 2는 반사 모드에 의해 기록된 형태 B (고도로 결정질인 물질)의 XRPD 패턴을 개시한다.
도 3은 반사 모드에 의해 기록된 형태 A의 XRPD 패턴을 개시한다.
도 4는 투과 모드에 의해 기록된 형태 B의 XRPD 패턴을 개시한다.
도 5는 투과 모드에 의해 기록된 형태 A의 XRPD 패턴을 개시한다.
도 6은 본 발명의 작용제의 결정을 보여주는 변형체 E의 현미경 관찰을 개시한다.
도 7은 세틸/스테아릴 결정을 보여주는 변형체 E의 현미경 관찰을 개시한다.
도 8은 변형체 C의 현미경 관찰을 개시한다.
도 9는 변형체 B의 육안 관찰을 개시한다.
바람직한 실시양태의 상세한 설명
하기 용어 설명 및 종결부의 실시예를 비롯한 하기 설명을 고찰함으로써, 본 발명이 보다 완전하게 이해될 수 있고, 상기 명시된 것들 이외의 대상이 명백해질 것이다.
본원에 사용된 용어 "비롯한", "함유하는" 및 "포함하는"은 본원에서 이들의 개방적, 비제한적 의미로 사용된다. 복수형 (예를 들어, 화합물들, 부형제들)이 사용되는 경우에, 이는 단수형 (예를 들어, 단일 화합물, 단일 부형제)을 포함한다. "화합물"은 (예를 들어, 제약 조성물에서) 하나 초과의 화합물 (또는 그의 염)이 존재하는 것을 배제하지 않는다.
본 발명의 작용제, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드는 무정형 및 결정질 형태, 예컨대 다형체를 나타내도록 의도된다. 본 발명의 작용제는 또한 그의 용매화물, 특히 반수화물, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 혼합물을 나타내도록 의도된다. 본 발명의 작용제는 또한 특정 고체 상태 특성, 예컨대 분쇄된 형태를 나타내는 물질을 나타내도록 의도된다.
명세서 및 특허청구범위에 제공 / 개시된 바와 같은 본 발명의 다양한 실시양태, 선호예 및 범위가 다른 명시된 특징과 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다는 것이 또한 이해된다.
또한, 구체적 실시양태에 따라서는, 선택된 정의, 실시양태 또는 범위가 적용되지 않을 수도 있다. 달리 명시되지 않는 한, 하기 일반적 정의가 본 명세서에서 적용될 것이다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 1가지 이상의 유형의 용매 분자를 화학량론적으로 정의된 양으로 추가로 함유하는 화합물의 결정 형태를 지칭한다. 바람직하게는, 용매화물은 결정 격자 내에 1가지 유형의 용매 분자, 예컨대 물을 함유한다.
다양한 실시양태의 본 발명의 작용제가 그의 전구약물을 포함하도록 의도될 수 있다는 것이 또한 이해된다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생리적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타낸다. 따라서, 상기 용어는 제약상 허용되는 본 발명의 작용제의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때는 불활성일 수 있으나, 본 발명의 활성 화합물로 생체내 전환된다. 전구약물은 전형적으로 신속하게 생체내 (예를 들어, 혈액 중에서 가수분해에 의해) 변형되어 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 호환성 또는 지연 방출의 장점을 제공한다. 본 발명의 작용제의 전구약물은 본 발명의 작용제 중에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내 절단되어 본 발명의 모 화합물이 되도록 하는 방식으로 제조할 수 있다. 전구약물은 히드록실 기가, 본 발명의 작용제의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 절단되어 유리 히드록시 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본 발명의 작용제 중의 알콜 기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 전구약물은 본 발명의 작용제의 제약상 허용되는 에스테르를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내 가수분해되는 에스테르를 지칭하고, 인간 신체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 남기는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 기는, 예를 들어 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 것들 (여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 가짐), 특히 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트와 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 동일계에서 제조하거나, 또는 염기 또는 산 관능기를 개별적으로 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대표적인 염은 다음을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로-클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄-술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술페이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔-술포네이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 기는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화시킬 수 있다. 이에 따라 수용성 또는 유용성, 또는 수분산성 또는 유분산성 생성물이 수득된다. 염기 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계에서, 또는 개별적으로 카르복실산 잔기를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염은, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속을 기초로 한 양이온, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸-아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올아민 등, 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "침투 증진제"는, 피부 또는 점막 내로, 예를 들어 피부, 예컨대 하위 표피 및 진피 내로 국소적으로 (표피로) 투여되는 경우에, 해당 침투 증진제 부재시의 본 발명의 작용제에 대한 침투에 비하여, 본 발명의 작용제의 침투를 증진, 즉 개선시키는 물질을 지칭한다. 본원에 사용된 침투 증진제는 유효량 (2.5 중량％ 이상의 양을 의미함)으로 첨가된다. 이 증진된 침투는 피부 내, 특히 하위 표피 및 진피 내에서 더 높은 수준을 야기할 것이다. 더 높은 침투는 또한 투과 상승, 예를 들어 피부를 통한 투과 상승을 초래할 수 있다. 바람직하게는, 체순환으로의 본 발명의 작용제의 전달은 향상되지 않거나, 또는 유의하게 향상되지 않는다 (투과 없음, 또는 유의한 투과 없음).
본원에 사용된 용어 "국소 제약 조성물"은 당업계 (예를 들어, 유럽 약전, 6.3, 01/2009, 0132 참조)에 공지되어 있고, 특히 용액 유형 또는 현탁액 유형의 조성물을 지칭한다. 이러한 조성물은 i) 본 발명의 작용제 및 ii) 매트릭스를 함유한다 (즉, 포함하거나 이들로 구성된다). 매트릭스 (또한 "베이스"로도 지칭됨)는 제약상 허용되는 부형제를 함유하며, 국소 응용에 적합하다. 또한, 본 발명의 조성물은 반고체, 패치, 겔, 발포체, 팅크제, 용액, (립)스틱 또는 스프레이 (이들 각각은 현탁액 유형 또는 용액 유형임)로 제제화할 수 있다. 결론적으로, 용액 유형 및 현탁액 유형 둘 다의 본 발명의 조성물의 점도는 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있고, 전형적으로 이들은 반고체 또는 액체, 바람직하게는 반고체다. 용액 유형의 조성물은 본 발명의 작용제가, 바람직하게는 "친수성 연고" 형태로 매트릭스에 용해되는 것을 특징으로 한다. 현탁액 유형의 조성물은 본 발명의 작용제가, 바람직하게는 "소수성 연고" 형태로 매트릭스에 현탁되는 것을 특징으로 한다.
"XRPD"는 X선 분말 회절을 의미한다.
WO 2006/059234는 특정 나프탈렌-1-카르복실산 유도체, 예컨대 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 경구 투여를 제안하고, 단위 투여 형태, 예컨대 캡슐 형태의 제약 조성물을 매우 일반적으로 개시한다.
피부 질환을 앓고 있는 환자는 VEGF 억제제를 사용한 국소 치료를 이용할 수 있다.
따라서, 바람직한 특성, 예컨대 효능, 우수한 생체이용률, 우수한 피부 침투, 피부 자극에 대한 낮은 가능성, 우수한 안정성, 알레르기 반응 유발에 대한 낮은 위험, 합리적 흡수 시간 및 유리한 미용상 파라미터 (예컨대, 냄새, 유동성, 퍼짐성, 피부 감각 및 필름 찌꺼기를 생성할 가능성)를 갖는 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 포함하는 국소 제약 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 i) 본 발명의 작용제 또는 그의 용매화물 및 ii) 친수성 매트릭스를 함유하는 (즉, 포함하거나 이들로 구성되는) 국소 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 전형적으로 용액 유형의 것이다.
이러한 조성물이 증진된 피부 침투를 제공한다는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 이는 특히, 본 발명의 작용제가 친수성 및 소수성 매질 둘 다에서의 매우 불량한 용해도 특성 (즉, 수성 및 유성 매질 중에서의 낮은 용해도)을 갖는다는 사실의 관점에서 놀라웠다. 하기 정의된 바와 같은 친수성 매트릭스를 이용하여, 본 발명의 작용제의 수준을 피부 자극 없이 제약상 유익한 수준으로 상승시키는 것이 가능했다. 또한, 이들 조성물은 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 보여준다. 본 발명의 이러한 측면은 아래에서 더욱 상세히 설명될 것이다:
본 발명의 작용제: 본 발명의 작용제는 공지된 화합물이고, 본원에 기재된 방법에 따라 수득될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태의 본 발명의 작용제가, 본 발명의 조성물에 특히 적합하다. 본 발명의 조성물 중 본 발명의 작용제의 양은 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있고, 이것은 전형적으로 유효량으로 제공된다. 유효량은 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우에, 하기 정의된 바와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명의 작용제의 양을 지칭한다. 본 발명의 작용제에 적합한 양은 당업자에 의해 일상적 실험에서 결정될 수 있고; 이것은 전형적으로 전체 조성물의 0.2 내지 5 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 2.0 중량％, 예컨대 0.5, 0.8 또는 1.0 중량％의 범위 내에 있다.
친수성 매트릭스: 본 발명의 상기 측면에 따르면, 친수성 매트릭스는 1가지 이상의 유형의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 임의로 물; 바람직하게는 2가지 이상의 유형의 PEG 및 물을 함유한다. 이러한 매트릭스가 다량의 본 발명의 작용제를 용해시키고, 피부 탈수를 감소시킨다는 것이 밝혀졌다. PEG는 에틸렌 옥시드의 중부가물이고, 그의 분자량 (이는 약어 PEG 뒤에 숫자로 표시됨)에 의해 정의된다. 100 내지 25000 g/mol, 특히 400 내지 10000 g/mol 범위의 분자량을 갖는 PEG가 적합하다. 용어 "1가지 이상의 유형의 PEG"는 본 발명의 조성물에서의 1가지 분자량을 갖는 PEG의 사용 (예를 들어, 조성물 중에 존재하는 유일한 유형의 PEG로서의 PEG 400), 또는 상이한 분자량을 갖는 2가지 이상의 PEG의 사용 (예를 들어, 조성물 중에 PEG 400 + PEG 3000 또는 PEG 400 및 PEG 4000이 존재함)을 지칭한다. 유리하게는, 친수성 매트릭스는 저분자량 PEG (예를 들어, 200 내지 1000 g/mol) 및 고분자량 PEG (예를 들어, 2000 내지 5000 g/mol)를 함유한다. 바람직하게는, 친수성 매트릭스는 저분자량 PEG (예를 들어, 400 g/mol) 및 고분자량 PEG (예를 들어, 4000 g/mol)를 함유한다. PEG는 제약 조성물을 위한 공지된 부형제이고, 시판된다. 물 및 PEG의 양은 의도된 조성물 유형 (크림, 스프레이...)에 따라 달라지며, 당업자에 의해 용이하게 적합화될 수 있다. 적합한 친수성 매트릭스는 40 중량％ 이하의 물, 바람직하게는 10 내지 20 중량％의 물을 함유할 수 있다. 적합한 친수성 매트릭스는 50 중량％ 이상의 PEG, 바람직하게는 75 내지 95 중량％의 PEG를 함유할 수 있다. 또한, 적합한 친수성 매트릭스는 10 내지 80 중량％의 저분자량 PEG 및 10 내지 80 중량％의 고분자량 PEG를 함유할 수 있다. 또한, 적합한 친수성 매트릭스는 저분자량 PEG 및 고분자량 PEG를 4 : 1 내지 1 : 1, 바람직하게는 2.5 : 1 내지 1.5 : 1의 비율로 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 어떠한 추가의 부형제도 함유하지 않는 본 발명의 상기 측면에 따른 조성물에 관한 것이다. 따라서, 조성물은 단지 본 발명의 작용제, 1가지 이상의 PEG 및 임의로 물, 바람직하게는 본 발명의 작용제, 2가지 이상의 PEG 및 물을 함유한다. 이러한 조성물은, 예를 들어 단순한 제조에 있어서 및/또는 다른 부형제에 대해 상승된 피부 자극 / 알레르기 가능성을 갖는 환자 집단에 있어서 유리한 것으로 간주된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 작용제, 1가지 이상의 PEG, 임의로 물, 임의로 하기 정의된 바와 같은 1가지 이상의 부형제를 함유하나, 유효량의 침투증진제 (2.5 중량％ 이상의 양의 침투 증진제를 의미함)는 함유하지 않는 본 발명의 상기 측면에 따른 조성물을 지칭한다. 본 발명의 발명자들은 상기 본 발명의 제1 측면에 기재된 바와 같은 조성물이 치료 효과를 달성하기 위해 침투 증진제를 요구하지 않는다는 것을 발견하였다. 선행 기술이 관련된 화학 구조를 갖는 화합물에 대한 침투로서의 올레일 알콜의 유익한 효과를 제안하였으므로, 이는 놀라운 것이다. 유효량의 침투 증진제를 함유하지 않는 조성물은, 예를 들어 단순한 제조에 있어서 및/또는 상승된 피부 자극 / 알레르기 가능성을 갖는 환자 집단에 있어서 유리한 것으로 간주된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 1가지 이상의 추가 부형제를 함유하는, 본 발명의 상기 측면에 따른 조성물에 관한 것이다. 이러한 부형제는 당업계에 공지되어 있으며, 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 적합한 부형제는 항산화제, 겔화제, pH 조절제 / 완충제, 점조도 개질제, 보존제, (공)용매, 충전제, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 방향제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 가용화제 및 삼투압 조절용 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 당업계에 공지되어 있고, 시판되며, 표준 교과서, 예컨대 [Handbook of Pharmaceutical Excipients by R.C. Rowe et al.]에서 확인될 수 있다. 이러한 조성물은 제조업체 또는 환자의 요구에 구체적으로 적합화시켜, 이에 따라 생성물 특성 (예컨대, 보관 수명 또는 환자 순응)을 개선시키기에 유리하다. 적합한 추가 부형제가 아래 설명된다:
항산화제는 당업계에 공지되어 있고, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 1가지 이상의 항산화제가 이용될 수 있다는 것이 이해된다. 항산화제는 본 발명의 작용제를 안정화시키는 것으로 밝혀졌다. 바람직하게는, 항산화제는 페놀 유도체 (예를 들어, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA)); 아스코르브산 유도체 (예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트), 토코페롤 유도체 (예를 들어, 비타민 E, 비타민 E TPGS), 비술파이트 유도체 (Na 비술파이트, Na 메타 비술파이트) 및 티오 우레아로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 알파 토코페롤, 아스코르브산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 항산화제는 BHT이다. 적합한 조성물은 2 중량％ 이하의 항산화제, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 중량％를 함유할 수 있다.
겔화제는 당업계에 공지되어 있고, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 1가지 이상의 겔화제가 이용될 수 있다는 것이 이해된다. 겔화제는 점도를 조정하기 위해 본 발명의 조성물에 포함된다. 바람직하게는, 겔화제는 아크릴산 유도체 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스이다. 적합한 조성물은 10 중량％ 이하, 바람직하게는 0.02 내지 2 중량％의 겔화제를 함유할 수 있다.
pH를 조정하고 pH 완충제를 제공하기 위한 작용제는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 산 또는 염기가, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 1가지 이상의 이러한 작용제, 예컨대 시트르산이 이용될 수 있다는 것이 이해된다. 적합한 조성물은 본 발명의 조성물의 pH를 4 내지 8의 범위, 바람직하게는 5 내지 7의 범위, 예컨대 6.5로 조정하기 위해 이러한 산 / 염기를 함유할 수 있다.
점조도 개질제 (또한 점조도 개선제로도 명명됨)는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 화합물이, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 1가지 이상의 이러한 작용제, 예를 들어 세틸 알콜, 스테아릴 알콜 및 이들의 혼합물이 이용될 수 있다는 것이 이해된다. 적합한 조성물은 0.1 내지 2 중량％를 함유할 수 있다.
보존제는 당업계에 공지되어 있고, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 1가지 이상의 보존제가 이용될 수 있다는 것이 이해된다. 보존제는 보관 수명을 증가시키기 위해 본 발명의 제약 조성물에 포함된다. 바람직하게는, 보존제는 산 (예를 들어, 소르브산, 벤조산); 알콜 (예를 들어, 벤질 알콜), 4급 아민, 페놀 및 파라히드록시벤조에이트의 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 보존제는 파라벤, 알콜, 4급 암모늄, 비구아니드, 수은 염, 이미드우레아, 산, 예컨대 벤조산으로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 보존제는 벤질 알콜이다. 또한 특히 바람직하게는, 보존제는 벤조산이다. 적합한 조성물은 5 중량％ 이하, 바람직하게는 0.01 내지 3 중량％를 함유할 수 있다.
공용매 및 용매는 당업계에 공지되어 있고, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있고; 공용매는 (부분적으로 또는 완전히) 본 발명의 작용제를 용해시키고, 물과의 높은 혼화성을 갖는 부형제를 나타낸다. 용매는 본 발명의 작용제를 용해시키지만, 물과의 낮은 혼화성을 갖는 부형제이다. 따라서, 조성물 및 존재하는 다른 부형제의 유형에 따라, 특정 화합물이 용매로서 또는 공용매로서 도움이 될 수 있다. 1가지 이상의 공용매 / 용매가 이용될 수 있다는 것이 이해된다.
본 발명은 제2 측면에서, i) 본 발명의 작용제 또는 그의 용매화물; ii) 소수성 매트릭스; 및 iii) 침투 증진제를 함유하는 국소 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 전형적으로 현탁액 유형의 것이다.
이러한 조성물이 유의하게 증진된 피부 침투를 제공한다는 것이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 이는 특히, 본 발명의 작용제가 매트릭스에 현탁되어 있고, 따라서 단지 분자의 작은 분획만이 용해되어 있고 침투 가능하다는 사실의 관점에서 놀라웠다. 침투 증진제를 이용하여, 본 발명의 작용제의 수준을 피부 자극 없이 제약상 유익한 수준으로 상승시키는 것이 가능했다. 또한, 이들 조성물은 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 보여준다. 본 발명의 이러한 측면은 아래에서 더욱 상세히 설명될 것이다:
본 발명의 작용제: 본 발명의 작용제는 공지된 화합물이고, 본원에 기재된 방법에 따라 수득될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 결정질 형태의 본 발명의 작용제가, 본 발명의 조성물에 특히 적합하다. 본 발명의 조성물 중 본 발명의 작용제의 양은 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있고, 이것은 전형적으로 유효량으로 제공된다. 유효량은 포유동물 (바람직하게는, 인간)에게 투여되는 경우에, 하기 정의된 바와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명의 작용제의 양을 지칭한다. 본 발명의 작용제에 적합한 양은 당업자에 의해 일상적 실험에서 결정될 수 있고; 이것은 전형적으로 0.2 내지 5 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 2.0 중량％, 예컨대 0.5, 0.8 또는 1.0 중량％의 범위 내에 있다.
소수성 매트릭스: 본 발명의 상기 측면에 따르면, 매트릭스는 파라핀 (경질(hard), 액체, 경량(light) 액체), 식물성 오일, 동물 지방, 합성 글리세리드, 왁스 및/또는 액체 폴리실록산을 함유한다. 전형적으로, 소수성 매트릭스는 단지 적은 양의 물을 흡수할 수 있다. 바람직하게는, 소수성 매트릭스는 1가지 이상의 유형의 탄화수소; 바람직하게는 2가지 이상의 유형의 탄화수소를 함유한다. 이러한 매트릭스가 다량의 본 발명의 작용제를 분산시키고, 안정적인 조성물을 생성한다는 것이 밝혀졌다. 적합한 탄화수소는 당업계에 공지되어 있고, 최종 제약 조성물과 상용성이도록 당업자에 의해 선택될 수 있다. 적합한 탄화수소는 선형 및/또는 분지형일 수 있는 고체 및 액체 탄화수소를 포함한다. 이러한 탄화수소는 제약 조성물을 위한 공지된 부형제이며, (예를 들어, 개별 성분의 혼합물로서) 시판된다. 적합한 탄화수소는 "미네랄 오일", "페트롤라툼", "미세결정질 왁스"를 포함한다. 적합한 소수성 매트릭스는 66 중량％ 이하의 미네랄 오일, 바람직하게는 20 내지 40 중량％의 미네랄 오일을 함유할 수 있다. 적합한 소수성 매트릭스는 98 중량％ 이하의 페트롤라툼, 바람직하게는 40 내지 60 중량％의 페트롤라툼을 함유할 수 있다. 적합한 소수성 매트릭스는 25 중량％ 이하의 미세결정질 왁스, 바람직하게는 5 내지 20 중량％의 미세결정질 왁스를 함유할 수 있다. 적합한 소수성 매트릭스는 미네랄 오일 및 페트롤라툼을 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:2.0의 비율로 함유할 수 있다. 또한, 적합한 소수성 매트릭스는 미네랄 오일 및 미세결정질 왁스를 1:0.2 내지 1:1, 바람직하게는 1:0.33 내지 1:0.66의 비율로 함유할 수 있다.
침투 증진제: 침투 증진제는 상기에 정의되어 있고; 넓은 범위의 침투 증진제가 이용될 수 있다. 포화 지방산 및 포화 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 침투 증진제가 특히 적합하다. 포화 C6 - C30 지방산, -에스테르가 바람직하고; C10 - C20 지방산, -에스테르가 특히 바람직하다. 또한, 선형 지방산, -에스테르가 바람직하다. 에스테르의 경우, C1 - C4 알킬 기가 바람직하다. 이들 침투 증진제 중에서, 이소프로필 미리스테이트가 특히 적합하다. 본 발명의 조성물 중 침투 증진제의 양은 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있고, 이것은 전형적으로 유효량으로 제공된다. 침투 증진제의 적합한 양은 당업자에 의해 일상적 실험에서 결정될 수 있고; 이것은 전형적으로 전체 조성물의 2.5 내지 20 중량％ , 바람직하게는 2.5 내지 10 중량％ 이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 어떠한 추가의 부형제도 함유하지 않는 본 발명의 측면에 따른 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 단지 본 발명의 작용제, 1가지 이상의 탄화수소 및 침투 증진제만을 함유한다 (즉, 이들로 구성되거나, 또는 본질적으로 이들로 구성된다). 이러한 조성물은, 예를 들어 단순한 제조에 있어서 및/또는 다른 부형제에 대해 상승된 피부 자극 / 알레르기 가능성을 갖는 환자 집단에 있어서 유리한 것으로 간주된다.
본 발명은 제3 측면에서, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
제약 화합물 및/또는 제약 작용제 또는 염 또는 용매화물을 제조하기에 적합한 방법의 바람직한 특성은, 예를 들어 효율, 적은 수의 단계, 고수율, 상품의 저비용, 높은 안전성 프로파일, 선택성 및 빠른 반응 시간이다.
나프탈렌-1-카르복실산 유도체, 예컨대 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 제조하는 방법은 공지되어 있다. WO 2006/059234는 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 제조를 개시하고 있다. 상기 화합물의 제조에서, 6-히드록시-1-나프토산을 4,6-디클로로-피리미딘과 커플링시키고, 생성된 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산을, 3-트리플루오르메틸-아닐린과의 아미드 커플링 조건을 통해 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드로 변환시킨다. 이어서, 6-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 촉매 카르복실화 조건을 통해 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르로 전환시킨다. 이어서, 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르를 환원시켜 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 수득한다.
상기 방법의 주요 단점은, 카르복실화 단계가 고온과 함께 극히 고압을 요구한다는 것이다. 이러한 고압 및 고온 반응에 의한 위험을 완화하기 위해 특수 장비가 요구된다. 카르복실화 단계를 위해서는 팔라듐 촉매의 높은 로딩이 요구되고, 반응은 느린 전환과 함께 진행된다. 카르복실화 단계가 공정의 후기 단계에 있기 때문에, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 중금속 오염의 위험이 존재한다.
환원 단계는 수율이 낮고, 이는 주요 부산물로서의 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 형성을 야기하여, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 정제하기 위한 힘든 분리 단계를 요구한다.
상기 방법은 관능기를 잘못된 산화 단계에서 도입시켜 산화 상태 조정을 요구하며, 보다 많은 양의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 합성에는 적합하지 않다.
따라서, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 또는 그의 염 또는 용매화물의 대안적 제조 방법, 바람직하게는 선행 기술 방법의 상기 언급된 단점을 회피하는 반응 경로를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
섹션 A, B, C, D 및 E 또는 섹션 B, C, D 및 E 또는 섹션 C, D 및 E를 수반하여, 분쇄된 형태의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 반수화물 (14')을 제조하기 위한; 섹션 A, B, C 및 D 또는 섹션 B, C 및 D 또는 섹션 C 및 D를 수반하여, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 반수화물 (14)을 제조하기 위한; 섹션 A, B 및 C 또는 섹션 B 및 C를 수반하여, 본원에 정의된 바와 같은 유리 형태 또는 그의 염으로서의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (13)를 제조하기 위한; 또는 본원에 정의된 바와 같은 이들의 염을 제조하기 위한, 본 발명에 따른 새로운 방법이 하기 반응식 1에 요약되어 있다.
특정 조건 하에, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 반수화물 (14)은 섹션 A, B 및 C' 또는 섹션 B 및 C'를 수반하여 제조할 수 있고, 분쇄된 형태의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드의 반수화물 (14')은 섹션 A, B, C' 및 E 또는 섹션 B, C' 및 E 또는 섹션 C' 및 E를 수반하여 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
즉, 화학식 1의 화합물을 섹션 A에 기재된 방법에 따라 화학식 4의 화합물과 커플링시켜 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 생성한다. 이어서, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 섹션 B에 기재된 방법에 따라 화학식 12의 화합물 또는 그의 염으로 전환시킨다. 이어서, 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 섹션 C에 기재된 방법에 따라 화학식 13의 화합물 또는 그의 염으로 전환시킨다. 이어서, 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 임의로 섹션 D에 기재된 방법에 따라 화학식 14의 반수화물로 전환시킨다. 이어서, 화학식 14의 반수화물을 임의로 섹션 E에 기재된 방법에 따라 분쇄하고/거나 부수어 화학식 14의 반수화물의 분쇄된 형태 (14')를 야기한다. 대안적으로, 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 섹션 C'에 기재된 방법에 따라 화학식 14의 반수화물로 전환시킨다.
하기 논의되는 섹션 A, B, C, C' 및 D는 그 자체가 또한 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
섹션 A: 화학식 4의 화합물의 제조
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 화학식 4의 아닐린 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 5>
Figure pct00003
<화학식 1>
Figure pct00004
<화학식 4>
Figure pct00005
본원에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물과 반응시켜 본원에 정의된 바와 같은 화학식 5의 화합물을 형성하는 본 발명에 따른 방법이 하기 반응식 2에 요약되어 있다.
<반응식 2>
Figure pct00006
화학식 1의 산 및 화학식 4의 아닐린으로부터 화학식 5의 아미드를 수득하기 위한 반응은, 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 비양성자성 용매, 예컨대 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트; N-메틸-2-피롤리디논; 아세토니트릴; 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드; 에테르, 예를 들어 THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디옥산; 또는 방향족 용매, 예를 들어 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 페닐에탄 또는 크실렌; 또는 이들의 혼합물 중에서; 활성화제, 예컨대 프로판 포스폰산 무수물; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (DMTMM), 또는 적합한 카르보디이미드, 예컨대 예를 들어, 디-시클로헥실-카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC)의 존재 하에 일어날 수 있다. 이들 활성화제는 공급업체, 예컨대 알드리치(Aldrich), 플루카(Fluka) 또는 아크로스(Acros)로부터 구입할 수 있다. 반응은 첫째로 화학식 1의 화합물을 활성화제와 반응시킴으로써 활성화시키고 (섹션 A2.1), R이 활성화 기인 화학식 3의 활성화된 중간체를 단리하고, 이어서 화학식 3의 활성화된 중간체를 화학식 4의 아닐린과 커플링시켜 (섹션 A2.2) 단계적으로 수행할 수 있거나, 또는 1단계 절차로서 (섹션 A1) 수행할 수 있다. 단계식 절차를 이용하는 경우에, 용매 변화가 수반될 수 있다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류 상태, 바람직하게는 0 내지 200℃, 보다 바람직하게는 0 내지 150℃, 보다 더 바람직하게는 10 내지 80℃, 가장 바람직하게는 60 내지 90℃에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, DMTMM이 활성화제로서 이용되는 경우에는, 단계식 절차를 이용한다. 이어서, 활성화 단계는 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 10 내지 20℃의 온도에서 일어나고, 커플링 단계는 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리디논 중에서 20 내지 55℃의 온도에서 일어난다.
바람직하게는, 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드가 활성화제로서 이용되는 경우에, 1단계 절차를 이용한다.
섹션 B: 화학식 12의 화합물의 제조
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 화학식 11의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 12>
Figure pct00007
<화학식 5>
Figure pct00008
<화학식 11>
Figure pct00009
화학식 5의 화합물을 화학식 11의 화합물과 커플링시키는 것으로부터 화학식 12의 벤질 에테르를 수득하기 위한 반응은, 적합한 불활성 용매, 바람직하게는 비양성자성, 극성 용매, 예컨대 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP); 디메틸포름아미드 (DMF); 디메틸술폭시드 (DMSO); 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라푸란, tert-부틸 메틸 에테르; 또는 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트; 또는 아세토니트릴 중에서; 또는 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서; 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 일어날 수 있다. 전형적으로, 반응은 20℃ 내지 환류 상태, 바람직하게는 20 내지 200℃, 보다 바람직하게는 40 내지 150℃, 가장 바람직하게는 80 내지 100℃에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 탄산칼륨이 염기로서 사용되고, 반응은 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리디논 중에서 100℃의 온도에서 일어난다.
화학식 11의 화합물은 대략 80 내지 90℃에서 개시되는 발열 분해 반응 (대략 -990 kJ/kg의 방출을 가짐)을 보여준다.
놀랍게도, 화학식 11의 화합물의 차가운 용액을 적합한 용매 중 화학식 5의 화합물 및 염기의 가열된 혼합물에 반응 온도에서 첨가함으로써 반응을 안전하게 수행할 수 있다는 것이 밝혀졌고, 그에 의해 첨가는 대략 화학식 11의 화합물의 소모 속도로 일어난다.
섹션 C: 화학식 13의 화합물의 제조
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 12의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 13>
Figure pct00010
<화학식 12>
Figure pct00011
본원에 정의된 바와 같은 화학식 12의 화합물을 본원에 정의된 바와 같은 화학식 13의 화합물로 전환시키는 본 발명에 따른 방법이 하기 반응식 3에 요약되어 있다.
<반응식 3>
Figure pct00012
섹션 C1 1단계 절차
화학식 12의 벤질 에테르로부터 화학식 13의 알콜을 수득하기 위한 반응은, 순수하게 또는 불활성 유기 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 알콜, 예컨대 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 1-프로판올, 또는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, tert-부틸 메틸 에테르 또는 디옥산; 또는 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴, 또는 방향족 용매, 예컨대 클로로벤젠, 톨루엔, 쿠멘, 아니솔 또는 크실렌 또는 이들의 혼합물 중에서, 강산, 예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산의 존재 하에 일어날 수 있다. 전형적으로, 반응은 -15℃ 내지 환류 상태, 바람직하게는 -10 내지 150℃, 가장 바람직하게는 -5 내지 100℃에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 100℃에서 톨루엔 중 트리플루오로아세트산 (25 당량) 또는 -5 내지 20℃에서 디클로로메탄 중 메탄술폰산 (20 당량)을 전환에 사용한다.
황산, 염산 또는 브로민화수소산을 이용한 화학식 12의 화합물의 화학식 13의 화합물로의 전환에 적합한 조건은, 시험되는 여러 조건에도 불구하고 발견되지 않았다.
놀랍게도, 트리플루오로아세트산 또는 메탄술폰산의 사용은 화학식 13의 화합물을 깨끗한 전환을 갖는 고수율로 제공하였다.
섹션 C2.1, C2.2 2단계 절차
대안적으로, 화학식 13의 알콜은 화학식 12의 화합물을 아실화 (섹션 C2.1)하여 R'가 C1-C7-알킬로부터 선택되는 것인 화학식 15의 화합물을 형성하고, 이어서 화학식 15의 화합물을 적합한 염기를 사용하여 탈보호 (섹션 2.2)시킴으로써 제조할 수 있다. 아실화 단계 (섹션 C2.1)는 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 비양성자성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드; 에테르, 예를 들어 THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디옥산; 또는 방향족 용매, 예를 들어 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 페닐에탄 또는 크실렌 또는 이들의 혼합물 중에서; 활성화제, 예컨대 아실 클로라이드 또는 산 무수물의 존재 하에, 및 임의로 무기 산, 예를 들어 황산 또는 염산의 존재 하에 일어날 수 있다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류 상태, 바람직하게는 0 내지 200℃, 보다 바람직하게는 0 내지 150℃, 보다 더 바람직하게는 10 내지 80℃, 가장 바람직하게는 40 내지 70℃에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 활성화제로서의 아세트산 무수물을 사용하여 순수하게 수행하고, 산, 바람직하게는 황산을 혼합물에 첨가한다.
화학식 15의 화합물을 임의로 단리 및 정제할 수 있다.
탈보호 단계는, 바람직하게는 순수하게 또는 적합한 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 비양성자성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드; 에테르, 예를 들어 THF, 2-메틸테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디옥산; 또는 방향족 용매, 예를 들어 벤젠, 클로로벤젠, 톨루엔, 페닐에탄 또는 크실렌 중에서, 또는 양성자성 용매, 예컨대 알콜, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 1-프로판올 또는 그의 혼합물 중에서, 적합한 무기 염기, 예를 들어 나트륨 알콕시드, 칼륨 알콕시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 일어날 수 있다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류 상태, 바람직하게는 0 내지 200℃, 보다 바람직하게는 0 내지 150℃, 보다 더 바람직하게는 10 내지 80℃, 가장 바람직하게는 40 내지 70℃에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 나트륨 메톡시드의 존재 하에 메탄올 및 2-메틸테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 수행한다.
화학식 12의 화합물의 화학식 13의 화합물로의 전환에 적합한 수소화 조건은 시험되는 여러 조건에도 불구하고 발견되지 않았다.
그러나, 놀랍게도 새로운 방법이 화학식 12의 화합물의 화학식 13의 화합물로의 전환에 유익한 것으로 증명되었다. 바람직하게는, 섹션 C2.1 및 C2.2를 통한 2단계 절차를 이용한다.
섹션 C': 화학식 14의 화합물의 제조
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 12의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 14의 반수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 14>
Figure pct00013
<화학식 12>
Figure pct00014
전환에 적합한 조건은 하기 섹션 C에 언급되어 있다. 결정화에 이은 절차의 후처리 도중 물을 관련시켜 화학식 14의 반수화물을 전환 단계로부터 직접 수득할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 결정화에 적합한 조건은 본 발명의 제6 측면, 즉 본 발명의 작용제의 특정 형태에 관한 하기 섹션에 언급되어 있다.
섹션 D: 화학식 14의 반수화물의 제조
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 결정화시키는 것을 포함하는, 화학식 14의 반수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 14>
Figure pct00015
<화학식 13>
Figure pct00016
결정화에 적합한 조건은 본 발명의 제6 측면, 즉 본 발명의 작용제의 특정 형태에 관한 하기 섹션에 언급되어 있다.
섹션 E: 분쇄된 반수화물 (14')의 제조
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 14의 반수화물을 분쇄하고/거나 부수어 분쇄된 반수화물 (14')를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 섹션 B, C, 임의로 D 및 임의로 E를 포함하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 섹션 B, C' 및 임의로 E를 포함하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 섹션 C, 임의로 D 및 임의로 E를 포함하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 섹션 C' 및 임의로 E를 포함하는 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 12의 중간체 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 12>
Figure pct00017
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 15의 중간체 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 15>
Figure pct00018
상기 식에서, R'은 C1-C7-알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 잔기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아실 클로라이드"는 C1-C7-알킬-C(O)-Cl (여기서, 알킬은 상기와 같이 정의됨)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "산 무수물"은 C1-C7-알킬-C(O)-O-C(O)-C1-C7-알킬 (여기서, 알킬은 상기와 같이 정의됨)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "활성화 기"는 카르복실산과 활성화제, 예컨대 프로판 포스폰산 무수물; 티오닐 클로라이드; 옥살릴 클로라이드; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (DMTMM) 또는 적합한 카르보디이미드는, 예컨대 예를 들어, 디-시클로헥실-카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC)의 반응으로부터 생성된 각각의 기를 지칭한다.
본 발명은 제4 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 부형제를 합하여 친수성 또는 소수성 매트릭스를 수득하는 단계, 이와 같이 하여 수득한 매트릭스를 본 발명의 작용제와 합하는 단계, 및 임의로 수성 상 (즉, 물 및 수용성 부형제를 함유하는 상)을 첨가하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 그 자체로 공지된, 그러나 본 발명의 조성물에 대해 아직 적용되지 않았고, 따라서 새로운 방법을 형성하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물의 제조는 본 발명의 작용제를, 예를 들어 혼합, 용해 및/또는 동결건조에 의해 매트릭스와 합하는 단계를 포함하는 표준 제약 방법을 이용한다. 이러한 단계는 또한 사용되는 물질을 가열 또는 냉각하는 것을 포함할 수 있다. 상기 요약된 바와 같이, 본 발명의 작용제는 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따라 수득가능하고; 매트릭스의 개별 성분은 그 자체로 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 수득가능하다.
한 실시양태에서, 본 발명은
■ 모든 액체 비-수성 부형제와 본 발명의 작용제를 합하고, 임의로 혼합물을 30 내지 95℃로 가열하여 용액을 수득하는 단계,
■ 고체 부형제를 30 내지 95℃의 온도에서 용융시켜 용융물을 수득하는 단계,
■ 용액 및 용융물을, 바람직하게는 30 내지 95℃의 온도에서 합하는 단계,
■ 임의로 물 또는 수성 상을, 합한 혼합물에 첨가하는 단계,
■ 임의로 수득한 조성물을 냉각시키는 단계
를 포함하는, 본 발명의 제1 측면에 기재된 바와 같은 조성물 (즉, 용액 유형의 조성물)의 제조 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
■ 모든 부형제를 30 내지 95℃의 온도에서 합하여 용융물을 수득하는 단계,
■ 본 발명의 작용제를, 바람직하게는 30 내지 95℃의 온도에서 첨가하여 현탁액을 수득하는 단계,
■ 임의로 수득한 조성물을 냉각시키는 단계
를 포함하는, 본 발명의 제2 측면에 기재된 바와 같은 조성물 (즉, 현탁액 유형의 조성물)의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 제5 측면에서, 치료 용도의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 및 그의 조성물의 용도에 관한 것이다.
WO 2006/059234에는 특정 나프탈렌-1-카르복실산 유도체, 예컨대 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 및 그의 다양한 제약 용도가 기재되어 있다.
피부과 질환 또는 상태, 망막의 상태 또는 손상, 또는 미용상 피부병과 관련된 질환 또는 상태를 앓고 있는 환자는 VEGF 억제제를 사용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
이론에 얽매이지 않으면서, 본 발명의 작용제가 VEFG의 조절이상/과다발현, (신생)-혈관형성, VEGF 유도 혈관신생 및 염증을 갖는 질환 / 장애에서 치료 효능을 갖는 것으로 여겨지는 VEGF 억제제인 것으로 여겨진다.
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드는 i) 넓은 범위의 피부과 질환 또는 상태; ii) 미용상 피부병의 치료 (예방 및 진행의 지연 포함)에 적합하다.
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를 포함하는 조성물은 i) 넓은 범위의 피부과 질환 또는 상태; ii) 망막의 넓은 범위의 질환, 상태 또는 손상; iii) 미용상 피부병의 치료 (예방 및 진행의 지연 포함)에 적합하다.
본원에 사용된 용어 "피부과 질환"은 포유동물 (바람직하게는, 인간)에서의 모든 유형의 피부과 질환 또는 상태를 포함한다.
특히, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물은 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 카포시 육종, 혈관육종, 혈관종 (예컨대, 영아 혈관종, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반), 림프관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 혈관섬유종, 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 켈로이드, 당뇨병성 궤양, 림프부종, 광선 각화증, 심상성 사마귀 (예컨대, 족저 사마귀), 여드름 및 알레르기성 비염 / 결막염의 치료에 적합하다. 보다 특히, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물은 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 혈관종 (예컨대, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반) 및 여드름의 치료에 적합하다. 보다 특히, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물은 장미증의 치료에 적합하다. 보다 특히, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물은 홍반모세혈관확장성 장미증의 치료에 적합하다. 보다 특히, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물은 구진농포성 장미증의 치료에 적합하다. 보다 특히, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물은 비류성 장미증의 치료에 적합하다. 보다 특히, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물은 모르비앙병의 치료에 적합하다.
특히, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 카포시 육종, 혈관육종, 혈관종 (예컨대, 영아 혈관종, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반), 림프관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 혈관섬유종, 건선, 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 켈로이드, 당뇨병성 궤양, 림프부종, 광선 각화증, 심상성 사마귀 (예컨대, 족저 사마귀), 여드름 및 알레르기성 비염 / 결막염의 치료에 적합하다. 보다 특히, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 건선, 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 혈관종 (예컨대, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반) 및 여드름의 치료에 적합하다. 보다 특히, 조성물은 건선, 장미증의 치료에 적합하다. 보다 특히, 조성물은 홍반모세혈관확장성 장미증의 치료에 적합하다. 보다 특히, 조성물은 구진농포성 장미증의 치료에 적합하다. 보다 특히, 조성물은 비류성 장미증의 치료에 적합하다. 보다 특히, 조성물은 모르비앙병의 치료에 적합하다.
본원에 사용된 용어 "망막 질환"은 포유동물 (바람직하게는, 인간)의 망막의 모든 유형의 질환 또는 상태 또는 손상을 포함한다. 특히, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 망막 질환증 (예컨대, 당뇨병성 또는 고혈압성 망막 질환증), 연령 관련 황반 변성 (특히 습성 AMD) 및 황반 부종 (당뇨병성 황반 부종 포함)의 치료에 적합하다.
본원에 사용된 용어 "미용상 피부병"은 포유동물 (바람직하게는, 인간)의 조기 피부 노화의 모든 유형의 질환 또는 상태 또는 손상, 특히 인간의 UV 유도된 조기 피부 노화 및 만성 광손상 피부를 포함한다.
특히, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물은 모세혈관확장증, 주름 및 / 또는 탄성 섬유의 손실의 치료에 적합하다.
특히, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 모세혈관확장증, 주름 및 / 또는 탄성 섬유의 손실의 치료에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 카포시 육종, 혈관육종, 혈관종 (예컨대, 영아 혈관종, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반), 림프관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 혈관섬유종, 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 켈로이드, 당뇨병성 궤양, 림프부종, 광선 각화증, 심상성 사마귀 (예컨대, 족저 사마귀), 여드름, 알레르기성 비염 / 결막염, 모세혈관확장증, 주름 및 / 또는 탄성 섬유의 손실로부터 선택된 피부과 질환 또는 상태 및/또는 미용상 피부병의 치료에서 약제로서의 및 / 또는 치료에 사용하기 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 혈관종 (예컨대, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반) 및 여드름으로부터 선택된 피부과 질환 또는 상태의 치료에서 약제로서의 및 / 또는 치료에서 사용하기 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 장미증의 치료에서 약제로서의 및 / 또는 치료에서 사용하기 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 홍반모세혈관확장성 장미증의 치료에서 약제로서의 및 / 또는 치료에서 사용하기 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 구진농포성 장미증의 치료에서 약제로서의 및 / 또는 치료에서 사용하기 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시) -나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 비류성 장미증의 치료에서 약제로서의 및 / 또는 치료에서 사용하기 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 모르비앙병의 치료에서 약제로서의 및 / 또는 치료에서 사용하기 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 카포시 육종, 혈관육종, 혈관종 (예컨대, 영아 혈관종, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반), 림프관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 혈관섬유종, 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 켈로이드, 당뇨병성 궤양, 림프부종, 광선 각화증, 심상성 사마귀 (예컨대, 족저 사마귀), 여드름, 알레르기성 비염 / 결막염, 모세혈관확장증, 주름 및 / 또는 탄성 섬유의 손실로부터 선택된 피부과 질환 또는 상태 및/또는 미용상 피부병 치료용 의약의 제조를 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 혈관종 (예컨대, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반) 및 여드름으로부터 선택된 피부과 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조를 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 염 또는 다형체 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 장미증 치료용 의약의 제조를 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 카포시 육종, 혈관육종, 혈관종 (예컨대, 영아 혈관종, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반), 림프관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 혈관섬유종, 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 켈로이드, 당뇨병성 궤양, 림프부종, 광선 각화증, 심상성 사마귀 (예컨대, 족저 사마귀), 여드름, 알레르기성 비염 / 결막염, 모세혈관확장증, 주름 및 / 또는 탄성 섬유의 손실로 이루어진 군으로부터 선택된 피부과 질환 또는 상태; 및/또는 미용상 피부병의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 유효량의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체, 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피부과 질환 또는 상태; 및/또는 미용상 피부병의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 혈관종 (예컨대, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반) 및 여드름으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부과 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 유효량의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피부과 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 장미증으로부터 선택된 피부과 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 유효량의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피부과 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 카포시 육종, 혈관육종, 혈관종 (예컨대, 영아 혈관종, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반), 림프관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 혈관섬유종, 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 켈로이드, 당뇨병성 궤양, 림프부종, 광선 각화증, 심상성 사마귀 (예컨대, 족저 사마귀), 여드름 및 알레르기성 비염 / 결막염의 치료에 사용하기 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 염 또는 다형체 또는 용매화물을 또 다른 제약상 허용되는 조성물과 함께 동시에 또는 순차적으로 투여하는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약제로서의 / 약제로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 국소, 특히 피부 적용에 특히 적합하고 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피부과 질환 또는 상태; 망막의 질환, 상태 또는 손상; 및/또는 미용상 피부병의 치료에서 약제로서의 / 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 편평 세포 암종, 악성 흑색종, 카포시 육종, 혈관육종, 혈관종 (예컨대, 영아 혈관종, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반), 림프관종, 혈관 기형, 화농성 육아종, 혈관섬유종, 건선, 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염 및 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 켈로이드, 당뇨병성 궤양, 림프부종, 광선 각화증, 심상성 사마귀 (예컨대, 족저 사마귀), 여드름, 알레르기성 비염 / 결막염, 망막 질환증 (예컨대, 당뇨병 또는 고혈압성 망막 질환증), 연령 관련 황반 변성 (특히 습성 AMD)과 황반 부종 (당뇨병성 황반 부종 포함), 모세혈관확장증, 주름 및 / 또는 탄성 섬유의 손실로부터 선택된 피부과 질환 또는 상태; 망막의 질환, 상태 또는 손상; 및/또는 미용상 피부병의 치료에서 약제로서의 / 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 건선, 장미증, 피부염 (예컨대, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염), 만성 염증성 피부 장애 (예컨대, 수포성 질환), 습진, 혈관종 (예컨대, 피부 혈관종, 모세 혈관종, 화염상 모반) 및 여드름으로부터 선택된 피부과 질환 또는 상태의 치료에서 약제로서의 / 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 피부과 질환 또는 상태; 망막의 질환, 상태 또는 손상; 및/또는 미용상 피부병의 치료에서 약제로서의 / 치료에서 사용하기 위한, 특히 건선 및/또는 장미증의 치료에서의 / 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 장미증의 치료에서 약제로서의 / 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 홍반모세혈관확장성 장미증의 치료에서 약제로서의 / 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 구진농포성 장미증의 치료에서 약제로서의 / 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 비류성 장미증의 치료에서 약제로서의 / 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 모르비앙병의 치료에서 약제로서의 / 치료에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 피부과 질환 또는 상태; 망막의 질환, 상태 또는 손상; 및/또는 미용상 피부병 치료용, 특히 건선 및/또는 장미증의 치료에서의 / 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 장미증 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 피부과 질환 또는 상태; 망막의 질환, 상태 또는 손상; 및/또는 미용상 피부병 (특히 건선 및 장미증으로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부과 질환 또는 상태; 망막의 질환, 상태 또는 손상; 및/또는 미용상 피부병 (특히 건선 및 장미증으로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 장미증으로부터 선택된 피부과 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 피부과 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 VEGF의 조절이상 / 과다발현과 관련된 질환의 치료에서 약제로서의 / 치료에서 사용하기 위한 / 치료용 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 VEGF의 조절이상 / 과다발현과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 또 다른 제약상 허용되는 조성물과 함께 동시에 또는 순차적으로 투여하는, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 관한 것이다.
이러한 치료에 대해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용된 본 발명의 작용제의 화학적 성질 및 약동학 데이터, 사용된 조성물의 유형, 개별 숙주, 및 치료될 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서의 만족스러운 결과를 위해 지시되는 1일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.01 g 내지 약 1.0 g의 범위 내에 있고; 예를 들어 분할 용량으로 1일 4회까지 편리하게 투여된다.
본 발명은 제6 측면에서, 본 발명의 작용제의 특정 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 결정질 형태의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 ("본 발명의 작용제")에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 본 발명의 작용제의 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는, 본원에 정의된 바와 같은 결정 형태에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 용매화물, 특히 수화물, 예컨대 반수화물 형태의 본 발명의 작용제에 관한 것이다. 본 발명은 따라서, 결정 격자 내에 1가지 이상의 유형의 용매 분자, 바람직하게는 1가지 유형의 용매 분자, 예컨대 물을 화학량론적으로 규정된 양으로 추가로 함유하는 본 발명의 작용제의 결정 형태에 관한 것이다. 반수화물이 특별한 유익한 특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다: 이것은 주위 조건 하에 및 물을 함유하는 용액 중에서 안정한 변형이다. 반수화물은 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 제조에 특히 적합한 것으로 간주된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 7.4, 9.9 및 11.1˚ 2 세타에서의 하기 X선 분말 회절 피크를 포함하는, 반수화물 (결정 형태 A) 형태의 본 발명의 작용제에 관한 것이다. X선 회절 다이아그램의 특징적인 선은 강한 강도를 갖는 24.8˚의 회절각 2세타에서 관찰할 수 있다. 추가의 특징적인 선은, 예를 들어 반사 기법에 의해 7.4, 9.9, 11.1, 14.9 및 15.8˚ 2 세타에서 관찰할 수 있다.
15.8에서의 특징적인 선은 투과 기법에 의해 특정 결정 형태인 것으로 밝혀졌다.
보다 넓게 투과 기법에 의해, 형태 A는 2.2, 6.6, 15.8, 19.4˚ 2 세타의 회절각 2세타에서의 회절 피크 중 1개 또는 여러 개를 특징으로 할 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기 X선 분말 회절 피크 (투과 기법)를 포함하는, 반수화물 (결정 형태 B) 형태의 본 발명의 작용제에 관한 것이다:
추가 실시양태에서, 본 발명은 4.4, 6.6 및 11.1˚ 2 세타에서의 하기 X선 분말 회절 피크를 포함하는, 반수화물 (결정 형태 B) 형태의 본 발명의 작용제에 관한 것이다. X선 회절 다이아그램의 특징적인 선은 강한 강도를 갖는 18.1˚의 회절각 2세타에서 관찰할 수 있다. 추가의 특징적인 선은, 예를 들어 반사 기법에 의해 2.2, 4.4, 6.6, 11.1, 13.3 및 18.1˚ 2 세타에서 관찰할 수 있다.
12.3에서의 특징적인 선은 다른 선에 비해 약한 그의 강도에도 불구하고, 투과 기법에 의해 특정 결정 형태인 것으로 밝혀졌다.
보다 넓게 투과 기법에 의해, 형태 B는 2.2, 11.1, 12.3, 16.6 및 20.4 ˚ 2 세타의 회절각 2세타에서의 회절 피크 중 1개 또는 여러 개를 특징으로 할 수 있다.
상대 강도는 입자 크기, 형상 및 샘플 제조 방법을 비롯한 여러 인자에 의존적이며, 따라서 변인에 종속된다. 이것들은 단지 정보를 위해 포함되었고, 결코 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다. 본원에서 2-세타 값은 오차 범위 +/- 0.2를 갖는다.
결정 형태 B가 주위 조건 하에 특히 안정한 변형이며, 따라서 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 제조를 위해 바람직하다는 것이 밝혀졌다.
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Figure pct00022
Figure pct00023
추가 실시양태에서, 본 발명은 C1-C4 알콜을 함유하거나 이것으로 이루어진 용액으로부터 본 발명의 작용제를 결정화시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 작용제의 결정질 형태를 제조하는 방법 및 / 또는 본 발명의 작용제를 정제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 적합한 출발 물질은 a) 조 형태 (즉, 불순물 함유) 또는 b) 무정형 형태 또는 c) 바람직하지 않은 결정질 형태의 본 발명의 작용제를 포함한다.
유리하게는, 이러한 방법은
■ 본 발명의 작용제를 승온, 예컨대 환류 온도에서 30 중량％ 이하의 추가 용매를 함유할 수 있는 C1-C4 알콜에 용해시키는 단계,
■ 임의로 시드 결정을 첨가하여 감소된 온도, 예컨대 -5℃ 내지 +35℃에서 용액을 결정화시키는 단계,
■ 수득한 본 발명의 작용제의 결정을 분리하는 단계,
■ 용매를 감압 하에 제거하여, 순수한 결정질의 본 발명의 작용제 또는 그의 용매화물을 수득하는 단계
를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은
■ 본 발명의 작용제를 승온, 예컨대 환류 온도에서 30 중량％ 이하의 물을 함유할 수 있는 C1-C4 알콜에 용해시키는 단계,
■ 임의로 시드 결정을 첨가하여 감소된 온도, 예컨대 -5℃ 내지 +35℃에서 결정화를 수행하는 단계,
■ 수득한 본 발명의 작용제의 결정을 분리하는 단계,
■ 수분 함량이 2.2％ 내지 3.0％ 범위 내에 있게 될 때까지 저온에서 및 가벼운 진공 하에 (예를 들어, 50℃ 미만, ≥30 mbar) 용매를 제거하여, 반수화물로서의 본 발명의 작용제를 수득하는 단계;
를 포함하는, 본 발명의 작용제의 반수화물을 제조하는 방법에 관한 것이고;
■ 대안적으로, 최종 단계를 감압 하에 용매를 제거하고, 이어서 재수화시켜 반수화물로서의 본 발명의 작용제를 수득하는 것으로 대체할 수 있다.
본 발명의 작용제의 정제 / 제조 방법은 다음과 같이 설명될 수 있다: 단계 1: 본 발명의 조 작용제를 임의로 30 중량％ 이하의 물을 함유하는 C1-C4 알콜과 혼합한다. 바람직한 알콜은 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소-프로판올, 특히 바람직하게는 에탄올이다. (언급된 용매 중의 일정한 양의 물 (이는 사실상 약물 물질의 항-용매임)의 존재는 약물 물질의 용해도를, 방법의 상업화를 가능하게 하는 적당한 값으로 감소시킬 수 있다. 다른 한편으로는, 물은 목적 수화물의 형성을 위해 필요하다).
단계 2: 수득한 혼합물을 환류시켜 투명 용액을 수득한다. 임의로, 투명 여과를 수행한다. 초기에 약물 물질이 순수한 용매 또는 목적 양 미만의 물을 함유하는 용매에 용해되는 경우에는, 용액이 어떠한 침전물도 없이 투명하게 남아 있는 한, 추가의 물을 투명 용액 내에 충전시켜 목적 물 함량에 도달시킬 수 있다.
단계 3: 이어서, 수득한 용액을 서서히 (예를 들어, 대략 0.5℃/분의 냉각 속도로 50 ± 5℃로) 냉각시켜 준안정 용액을 수득한다.
단계 4: 결정화를, 예를 들어 시드 결정의 첨가에 의해 개시한다. 이는 목적 형태, 결정 구조 및 형태학을 갖도록 제어된 결정화 과정을 유도한다. 시딩된-결정화는 또한, 결정 내의 불순물 종의 포함으로 인한 미립자의 형성 및 불량한 정제 효과의 대체적인 원인이 되는 갑작스러운 침전의 발생을 최소화할 수 있다. 예를 들어, 조 물질을 분쇄함으로써 제조한 시드 결정은 좁은 입자 크기 분포를 갖는 미립자여야 한다. 시드 물질의 양은 본 발명의 조 작용제의 0.01％ 내지 1 중량％일 수 있다. 시딩 후에 용액은 혼탁한 현탁액으로 바뀌고, 일정한 온도에서 일정한 시간 동안 유지한 후에 이것은 혼탁한 채로 남아 있다.
단계 5: 계를, 예를 들어 대략 0.1℃/분 이하의 냉각 속도로 0 내지 5℃로 추가로 냉각시킨다. 서서히 냉각시키는 것은 목적 구조 및 순도를 갖는 결정을 수득하는 데 결정적인 느린 내지 중간 정도의 결정 성장 속도를 보장한다.
단계 6: 이와 같이 하여 수득한 현탁액을 여과하고, 필터 상의 습윤 물질을 알콜/H2O 혼합물 (비율 1:1)로 2 내지 3 시간 동안 세척한다. 임의로 필터 케이크를 순수한 H2O로 1 내지 2회 추가로 세척한다.
단계 7: 단리된 습윤 물질을, 수분 함량이 2.2％ 내지 3.0％ 범위 내에 있게 될 때까지 저온에서 및 가벼운 진공 하에 (예를 들어, 50℃ 미만, ≥30 mbar) 건조시킨다. 과건조된 경우에는, 재수화 단계를 반수화물 결정질 형태 B를 되찾기 위한 고정된 시간 동안 20％ 내지 90％의 Rh 범위에서 수행한다. 결정질 반수화물인 본 발명의 화합물의 다형체 B를 이와 같이 하여 수득하고, XRPD, TGA 및 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정에 의해 확인한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 수득가능하거나 수득된 본 발명의 작용제에 관한 것이다.
발명의 수행 방식
하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 이를 설명하는 데 도움이 된다. 본 발명이 본원에 설명된 실시양태를 제한하지 않지만, 본 개시내용의 범주 내에 있는 그의 모든 이러한 형태를 포괄한다는 것이 이해된다.
온도는 섭씨 온도 (˚)로 주어진다. 달리 나타내지 않는 한, 반응은 N2-분위기 하에 실온에서 일어났다. 용리액 선단이 이동한 거리에 대한 각 물질이 이동한 거리의 비율을 나타내는 Rf 값은 실리카 겔 박층 플레이트 (머크(Merck), 독일 다름슈타트) 상에서 각각 지정된 용매 시스템을 사용하는 박층 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
약어:
Anal. 원소 분석 (표시된 원자에 대해, 계산값 및 측정값 사이의 오차 ≤ 0.4％)
염수(brine) H2O 중 NaCl의 포화 용액
conc. 진한
DEPC 디에틸-시아노포스포네이트
DIPE 디이소프로필-에테르
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMTMM 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드
eq. 당량
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
HPC 히드록시프로필 셀룰로스
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
ICH 국제 조화 회의
m.p. 융점
MPLC 중압 액체 크로마토그래피 (콤비 플래쉬(Combi Flash) 시스템: 정상 SiO2; 길슨(Gilson) 시스템: 역상 뉴클레오실(Nucleosil) C18 (H2O/CH3CN + TFA), 생성물은 NaHCO3을 사용한 중화 후에 유리 염기로서 수득됨)
MS 질량 스펙트럼
NMM N-메틸-모르폴린
NMP N-메틸-피롤리돈
prep-HPLC 정제용 고압 액체 크로마토그래피; 워터스(Waters) 시스템; 칼럼: 역상 아틀란티스(Atlantis)™ (100 x 19 mm), dC18 OBD (H2O/CH3CN + 0.1％ TFA), 5 μM, 생성물은 일반적으로 동결건조 후에 TFA 염으로서 수득됨.
프로필포스폰산 무수물 N-프로필포스폰산 무수물, 시클릭 삼량체[68957-94-8]; DMF 중 50 ％
Rf 전개율 (TLC)
rt 실온
sat. 포화
THF 테트라히드로푸란 (Na/벤조페논으로부터 증류됨)
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
tRet 체류 시간 (HPLC)
트리포스겐 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트
본원에서 "Mod" 또는 "변형"은 또한 본원에서 "결정 형태"를 지칭한다.
A 본 발명의 작용제
Figure pct00024
실시예 A: 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일 에스테르
6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 (65.0 g, 1.0 당량)을 아세토니트릴 (975 ml)에 20℃에서 현탁시켰다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, DMTMM (105 g, 1.1 당량)을 온도를 10-15℃에서 유지하면서 30-60 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 물 (975 ml)을 30-60 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 3 시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 완전 진공 하에 50℃에서 건조시켜 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일 에스테르 (96.1 g, 이론치의 85％)를 수득하였다.
Figure pct00025
실시예 B: 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
이어서, 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일 에스테르 (60.0 g, 1.0 당량)를 20℃에서 N-메틸-2-피롤리디논 (185 ml) 중에 용해시켰다. 생성된 용액에, 3-트리플루오로메틸-페닐아민 [CAS 98-16-8] (44.3 g, 1.5 당량)을 30 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 55℃로 16 시간 동안 가열한 다음, 22℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (600 ml)를 첨가한 후, 혼합물을 22℃에서 또 다른 60 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (60 ml)로 세척하였다. 합한 여과물의 층을 분리하고, 유기 층을 2N HCl 용액, 물, 수성 탄산수소나트륨 용액 및 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 40℃에서 부분적으로 농축시키고, 톨루엔 (600 ml)을 60℃에서 1-2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 60℃에서 부분적으로 농축시키고, 톨루엔 (300 ml)을 40℃에서 첨가하였다. 현탁액을 80℃로 30 분 동안 가열한 후, 혼합물을 20℃로 6 시간 내에 냉각시키고, 침전하는 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 50℃에서 건조시켜 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (46.2 g, 이론치의 76％)를 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027
실시예 C: 4-벤질옥시-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 [CAS 67354-34-1]
수소화나트륨 (23.9 g, 2.0 당량)을 테트라히드로푸란 (280 g) 중에 주위 온도에서 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 페닐-메탄올 [CAS 185532-71-2] (32.4 g, 1.0 당량)을 15℃ 미만의 온도를 유지하면서 30 분 내에 첨가하였다. 생성된 용액에, 4-클로로-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 [CAS 638-07-3] (49.4 g, 1.0 당량)을 15℃ 미만의 온도를 유지하면서 30 분 내에 첨가하였다. 이어서, 용액을 80℃에서 18 시간 동안 교반한 다음, 15℃로 냉각시켰다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 30℃에서 부분적으로 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 수성 시트르산 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 감압 하에 30℃에서 농축시켜 4-벤질옥시-3-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (70.0 g, 이론치의 99％)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 D: 6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-올 [CAS 188177-37-9]
나트륨 메톡시드 (메탄올 중 30％ 용액 67.8 g, 2.5 당량)를 메탄올 (320 g)에 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 포름아미딘 아세테이트 [CAS 3473-63-0] (23.4 g, 1.5 당량)을 첨가하고, 이어서 화합물 8 (메탄올 50 ml 중 35.4 g, 1.0 당량)을 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 30 분 내에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 3 일 동안 교반한 다음, 감압 하에 30℃에서 부분적으로 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 물 및 수성 시트르산 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 감압 하에 30℃에서 농축시켰다. 이소프로필 아세테이트를 첨가하고, 침전하는 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 22℃에서 건조시켜 6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-올 (25.9 g, 이론치의 80％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 E: 4-벤질옥시메틸-6-클로로-피리미딘 [CAS 914802-11-2]
6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-올 (10.8 g, 1.0 당량)을 톨루엔 (150 ml) 중에 주위 온도에서 현탁시켰다. 생성된 현탁액에, 옥시염화인 (30.6 g, 4.0 당량) 및 트리프로필아민 (21.3 g, 3.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 5℃에서, 수산화암모늄의 수용액을 첨가하고, 생성된 에멀젼의 상을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음, 실리카 겔의 패드에 통과시켰다. 여과물을 감소된 진공 하에 30℃에서 농축시켜 4-벤질옥시메틸-6-클로로-피리미딘 (8.19 g, 이론치의 70％)을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00030
Figure pct00031
실시예 F: 6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
100℃에서 N-메틸-2-피롤리돈 (40 ml) 중 6-히드록시-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (16.6 g, 1.0 당량) 및 탄산칼륨 (20.7 g, 3.0 당량)의 현탁액에, N-메틸-2-피롤리돈 (15.0 ml) 중 화합물 11 (12.3 g, 1.05 당량)의 용액을 대략 60 분 내에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 이소프로필 아세테이트 (220 ml) 및 수성 염화나트륨 용액 (220 ml, 10％ m/m 용액)을 첨가하였다. 이어서, 유기 층을 수성 시트르산 용액 (216 ml, 5％ m/m 용액) 및 물 (110 ml)을 사용하여 세척하였다. 이어서, 유기 층의 용매를 분리하고, 감압 하에 40℃에서 그의 최초 부피의 대략 절반까지 농축시키고, 톨루엔 (150 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 40℃에서 다시 농축시키고, 톨루엔 (150 ml)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 완전 진공 하에 55℃에서 건조시켜 6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (23.1 g, 이론치의 87％)를 깨끗한 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 G (조건 a): 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (20.0 g, 1.0 당량)를 트리플루오로아세트산 (108 g, 25 당량) 및 톨루엔 (10 ml)의 혼합물 중에서 70℃에서 17 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 22℃로 냉각시킨 다음, 수성 3M 수산화나트륨 용액 (300 g) 및 염화나트륨 (55.0 g)의 혼합물에 5 내지 10℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 생성된 용액의 pH를 수성 3N 수산화나트륨 용액 (22 ml)을 첨가하여 6 내지 9로 조정하였다. 생성된 현탁액에, 2-메틸테트라히드로푸란 (240 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 활성탄으로 임의로 처리하고, 산화알루미늄 상에서 임의로 여과하고, 수성 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 최종적으로, 유기 층을 감압 하에 40℃에서 부분적으로 농축시키고, 톨루엔 (150 ml)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 22℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 완전 진공 하에 50℃에서 건조시켜 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (14.4 g, 이론치의 87％)를 깨끗한 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 G (조건 b): 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (10.0 g, 1.0 당량)를 디클로로메탄 (50.0 ml) 중에 주위 온도에서 현탁시켰다. 현탁액을 -5 내지 0℃로 냉각시키고, 메탄술폰산 (36.3 g, 20.0 당량)을 -5 내지 5℃의 온도를 유지하면서 90 분 내에 첨가하였다. 이어서, 용액을 20℃로 가열하고, 용액을 20℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -5 내지 0℃로 냉각시키고, 2M 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하였다 (133 ml). 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물 및 에탄올로 세척하였다. 단리된 물질을 진공 하에 50℃에서 건조시켜 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (7.5 g, 이론치의 90％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 H: 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
6-(6-벤질옥시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (10.0 g, 1.0 당량)를 아세트산 무수물 (16.2 g, 8.4 당량) 중에 주위 온도에서 현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 70℃로 가열하고, 황산 97％ (5.52 g = 2.9 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 40℃로 냉각시킨 다음, 수성 3M 수산화나트륨 용액 (124 ml)에 20℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물에 2-메틸테트라히드로푸란 (75 ml)을 30℃에서 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 탄산수소나트륨 용액 (25 ml)으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 임의로 활성탄으로 처리하고, 임의로 산화알루미늄 상에서 여과하였다. 이어서, 아세트산 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-일메틸 에스테르를 함유하는 용액을 50℃로 가열하고, 메탄올 (20 ml) 및 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 30％ 용액 0.150 ml, 0.04 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 교반하고, 2-메틸테트라히드로푸란 및 물을 첨가하였다. 20℃에서 상 분리 후, 유기 층을 물로 세척하고, 감압 하에 40℃에서 부분적으로 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 생성된 현탁액을 22℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 필터 케이크를 톨루엔으로 세척하고, 완전 진공 하에 50℃에서 건조시켜 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (7.08 g, 이론치의 85％)를 깨끗한 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 I: 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물:
6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (9.0 g)를 65℃에서 에탄올 (87.3 ml) 및 물 (7.6 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 뜨거운 상태로 여과한 다음, 55℃로 냉각시켰다. 55℃에서, 시드 현탁액을 용액에 첨가하여 결정화를 유도하였다. 현탁액을 0℃로 8 시간 내에 선형적으로 냉각시키고, 침전하는 고체를 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 에탄올 및 물의 혼합물로 세척하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켜 반수화물로서의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물 (7.5 g, 이론치의 83％)을 백색 결정 형태로 수득하였다.
Figure pct00037
WO 2006/059234에 기재된 방법
실시예 1: 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
tert-부탄올 40 ml 중 6-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-나프탈렌-2-일옥시]-피리미딘-4-카르복실산 에틸 에스테르 1.16 g (2.41 mmol)에 NaBH4 218 mg (5.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 NaBH4 109 mg을 첨가하고, 교반을 80℃에서 추가로 1 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 중에 재용해시켰다. 분리된 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), SiO2를 첨가한 후 농축시켰다. 이 분말을 SiO2-칼럼 (CH2Cl2/EtOAc 2:1 → 1:1 → EtOAc)의 최상단에 놓았다: 첫째로 부산물 6-(6-메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드가 용리되고 {
Figure pct00038
}, 이어서 표제 화합물이 용리되었다:
Figure pct00039
HPLC 조건: AtRet: 시스템 A에 대한 체류 시간 [분]: 선형 구배 20-100％ CH3CN (0.1％ TFA) 및 H2O (0.1％ TFA) (13 분) + 5 분 100％ CH3CN (0.1％ TFA); 215 nm에서 검출, 25 또는 30℃에서 유량 1 ml/분. 칼럼: 뉴클레오실 120-3 C18 (125 x 3.0 mm).
실시예 2: 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물, 변형 B
합성:
250 ml 유리 반응기에서, 조 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 9 g을 65℃에서 에탄올/물의 혼합물 (비율= 9:1) 81 g 중에 용해시켰다. 55℃로 냉각시킨 후, 시드 결정 (6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 Mod. B, 미분화됨) 9 mg을 첨가하여 결정화를 유도하였다. 혼탁한 용액을 0℃로 8 시간 내에 냉각시켰다. 현탁액을 필터 프릿 상에 단리시키고, 습윤 생성물을 에탄올/물의 혼합물 (1:1) 20 g으로 3회 세척한 다음, 순수한 물 20 g으로 2회 추가로 세척하였다. 습윤 생성물을 오븐 중에서 40℃ 및 30 mbar에서 17 시간 동안 건조시켰으며; 7.50 g 백색 생성물을 수득하였다.
분석:
수득된 생성물의 칼-피셔 적정은 2.80％의 수분 함량을 나타내었다.
TGA 분석에 의해 생성물이 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물, Mod. B임을 확인하였다.
XRPD 분석을 하기 기재된 바와 같이 수행하였다; 이는 또한 생성물이 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물, Mod. B임을 확인시켰다. 도 1은 반사 기하 구조에서 수득한 XRPD 패턴을 보여준다; 배경 기여는 샘플을 보호하는데 사용된 캡톤 호일로 인한 것이다. 기기 파라미터는 다음과 같았다: 브루커(Bruker) D8 어드밴스(Advance) X-선 회절계; 모드 반사, 스캔 범위 2˚ - 40˚ (2 세타 값), CuKα (45 kV, 40 mA). 동일한 기기 파라미터를 이용하는 경우에, 약물 물질이 분쇄되지 않으면, 약간의 강한 우선적 배향 현상이 관찰된다는 것이 추가로 관찰되었다. 패턴이 다르게 평가될 수 있지만, 연마되면 이것이 변형 B에 해당되는 것으로 여겨진다. 도 4는 투과 기하 구조에서 수득한 XRPD 패턴을 보여준다. 기기 파라미터는 다음과 같았다: 브루커 D8 배리오(Vario) X-선 회절계, 모드 투과, 스캔 범위 2˚ - 40˚ (2 세타 값), CuKα (45 kV, 40 mA). 온도: 20℃.
실시예 3: 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물, 변형 B
실시예 2와 유사하지만, 조 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 12 g로 출발하여, n-프로판올/물의 혼합물 (비율=9.8:0.2) 88 g에 용해시키고, 동일한 결정화 절차를 따랐다. 결정 현탁액의 여과 후에, 습윤 생성물을 n-프로판올/물의 혼합물 (비율=1:1)로 3회 세척하였다. 이어서, 물질을 24시간 동안 40℃ 및 30 mbar에서 건조시켰다. XRPD 및 TGA 분석은 생성물이 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물 Mod. B임을 보여주었다.
실시예 4: 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물, 변형 A
실시예 2와 유사하지만, 여과 후의 습윤 물질을 24시간 동안 40℃ 및 12 mbar에서 건조시켰다.
TGA 분석은 생성물이 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물, Mod. A임을 확인시켰다.
XRPD 분석을 하기 기재된 바와 같이 수행하였다; 이는 또한 생성물이 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물, Mod. A임을 확인시켰다. 도 3은 반사 기하 구조에서 수득한 XRPD 패턴을 보여준다; 배경 기여는 샘플을 보호하는데 사용된 캡톤 호일로 인한 것이다. 기기 파라미터는 다음과 같았다: 브루커 D8 어드밴스 X-선 회절계; 모드 반사, 스캔 범위 2˚ - 40˚ (2 세타 값), CuKα (45 kV, 40 mA). 도 5는 투과 기하 구조에서 수득한 XRPD 패턴을 보여준다. 기기 파라미터는 다음과 같았다: 브루커 D8 배리오 X-선 회절계, 모드 투과, 스캔 범위 2˚ - 40˚ (2 세타 값), CuKα (45 kV, 40 mA). 온도: 20℃.
실시예 5: 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물, 변형 A
실시예 3과 유사하지만, 여과 후의 습윤 물질을 24시간 동안 40℃ 및 10 mbar에서 건조시켰다. XRPD 및 TGA는 생성물이 과건조된 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 반수화물 Mod. A임을 보여주었다.
B 제약 조성물, 용액 유형
연고는 하기 나타낸 바와 같은 부형제를 본 발명의 작용제와 합하여 제조하였고, 특히 물, 시트르산 및 HPC를 제외한 하기 나타낸 바와 같은 모든 성분을 합하고 65℃로 가열하여 용융물을 수득하였다. 물 및 적용가능한 경우에는 HPC 및 시트르산을 65℃로 가열하고, 상기 온도에서 수득한 용융물에 첨가하였다. 수득한 조성물을 실온으로 서서히 냉각시켜 용액 유형의 조성물을 수득하였다. 본 발명의 작용제는 상기 기재된 바와 같이 수득하였다.
Figure pct00040
C 제약 조성물, 현탁액 유형
연고는 하기 나타낸 바와 같은 부형제를 본 발명의 작용제와 합하여 제조하였다. 특히, 본 발명의 작용제를 제외한 하기 나타낸 바와 같은 모든 성분을 합하고 85℃로 가열하여 용융물을 수득하였다. 수득한 용융물을 70℃로 냉각시켰다. 본 발명의 작용제를 상기 온도에서 첨가하기 위해 가열하였다. 수득한 조성물을 실온으로 서서히 냉각시켜 현탁액 유형의 조성물을 수득하였다. 본 발명의 작용제는 상기 기재된 바와 같이 수득하였다.
Figure pct00041
D 안정성 시험 및 스케일-업
상기 제조된 바와 같은 용액 유형의 제약 조성물을 화학적 안정성에 대하여 시험하였다. 40℃에서 13 주의 저장 후에, 단지 1.5％의 분해 생성물이 검출되었다. 현탁액 유형의 제약 조성물을 화학적 안정성에 대하여 시험하였다. 40℃에서 12 주의 저장 후에, 1％ 미만의 분해 생성물이 검출되었다. 조성물의 화학적 안정성은 매우 우수한 것으로 밝혀졌다.
50-500g 규모에서 상기 제조된 바와 같은 용액 유형의 제약 조성물을 물리적 안정성에 대하여 시험하였다. 실험실 배치에 대하여 12 주 후에 본 발명의 작용제의 어떠한 재결정화도 관찰되지 않았다.
5-25kg 규모로 제조된 배치에 대하여 5℃ 및 실온에서 본 발명의 작용제의 재결정화가 6 주 후에 관찰되었다. 변형체 E에 대한, 다양한 온도에서 6 주의 저장 후의 본 발명의 작용제의 재결정화. 도 6은 본 발명의 작용제의 결정을 보여주는 변형체 E의 현미경 관찰을 도시한다. 추가로, 세틸 및 스테아릴 알콜의 재결정화로 인하여, 상기 제제를 피부 상에 도포하는 경우에 적합하지 않은 미용상 감각 ("모래 효과")이 관찰되었다. 도 7은 세틸/스테아릴 결정을 보여주는 변형체 E의 현미경 관찰을 도시한다. 약물 물질 재결정화는 약물 농도를 0.8 ％로 감소시킴으로써 회피될 수 있다. 세틸과 스테아릴 알콜에 의해 유발되는 선호되지 않는 미용상 특성인 "모래 촉감"은 상승된 점도를 야기하는 대안적인 부형제를 사용하여 회피될 수 있다. 도 8은 "모래 촉감"이 없는 변형체 C의 현미경 관찰을 도시한다.
5-25kg 규모로 제조된 배치에 있어서, 40℃에서의 저장 후의 안정성 연구 동안 히드록시프로필 셀룰로스의 침전으로 인한 변형체 A의 불균질성이 관찰되었다 (문헌 [Handbook of pharmaceutical excipients]: HPC는 40℃ 내지 45℃의 온도에서 고온수에 불용성이며, 고도로 팽창된 덩어리로서 침전된다).
5-25kg 규모로 제조된 배치로의 변형체 B의 업-스케일링은 PEG6000의 재결정화 / 침전을 야기하였다. 도 9는 PEG 6000의 재결정화를 입증하는 변형체 B의 육안 관찰을 보여준다.
상기 제조된 바와 같은 현탁액 유형의 제약 조성물을 물리적 안정성에 대하여 시험하였다. 12 주에 걸쳐 어떠한 결정 성장도 관찰되지 않았고, 매트릭스 구조는 5℃ 및 RT에서 변하지 않고 남아 있었다.
용액 유형 조성물 C 및 현탁액 유형 조성물 H 둘 다의 물리적 안정성은 매우 우수한 것으로 밝혀졌다.
상기 제조된 바와 같은 용액 유형의 제약 조성물을 화학적 안정성에 대하여 시험하였다. 변형체 C 및 A에 대한 6 개월 가속 및 실시간 안정성 데이터는 2 년의 보관 수명을 나타내었다. 이들 조성물의 우수한 안정성은 BHT의 첨가로 인한 것이다.
Figure pct00042
상기 제조된 바와 같은 용액 유형의 제약 조성물을 광안정성에 대하여 시험하였다. ICH 조건에 따른 시험은 3.8％의 분해를 보여주었다.
상기 제조된 바와 같은 현탁액 유형의 제약 조성물을 광안정성에 대하여 시험하였다. ICH 조건에 따른 시험은 1.9％의 분해를 보여주었다.
전형적인 사용 조건 하에, 관찰된 분해는 문제점으로 간주되지 않는다.
현탁액 유형의 조성물 변형체 H의 화학적 안정성은 매우 우수한 것으로 밝혀졌다. 분해 생성물의 총량은 5℃의 온도에서 12 개월 이하의 기간에 걸쳐 0.1％를 초과하지 않았다. 추가로, 활성 물질에 관하여 각각 30℃ 이하의 온도에서 12 개월 이하 및 40℃에서 6 개월 이하의 기간에 걸쳐 탁월한 화학적 안정성이 밝혀졌다.
Figure pct00043
E 생체내 시험
1) 피부 침투
상기 제조된 바와 같은 용액 유형의 제약 조성물을 돼지 (4 cm2 검정)에 도포하였다: 작은 피부 영역 (4 cm2)을 다양한 시간 간격 (0.5 내지 8 시간) 동안 국소적으로 처리하였다; 마지막 시험 30분 후 동물을 안락사시켰다. 이어서, 중심에 처리된 부위를 갖는 피부 조직판을 절개 및 제거하였다. 피부 조직판을, 시험 부위에 위치시킨 금속 블록 상에 펼치고 1 분 동안 가열하여 표피 및 진피의 분리를 유도하였다. 느슨해진 표피를 떼어내어 제거하였다. 처리된, 표피-제거된 영역으로부터 1 mm 두께의 피부 시트를 피부절편기를 이용하여 제거하였다. 이들 시트로부터 6 mm 펀치 생검을 취하고, LC/MS로 시험 화합물 농도에 대해 분석하였다. 기재된 절차는 피부 샘플이 피상적으로 부착된 시험 화합물로 오염되는 것을 주의깊게 피하면서 실행하였다.
하기 표는 확인된 조성물 (n=8)에서 표피 도포시 돼지 진피 내 본 발명의 작용제의 AUC 값을 제공한다.
Figure pct00044
AUC는 곡선 하 영역을 의미하고, 임상 약리학에서 널리 공지된 용어이다. AUC 값은 작용제의 전체 섭취량이다. 모든 용액 유형의 연고는 피부 내로의 본 발명의 작용제의 우수한 침투를 가능하게 하였다.
변형체 B는 우수한 피부 침투 수준을 가능하게 하였다.
0.8％의 본 발명의 작용제를 함유하는 변형체 C는, 1.0％의 상기 동일한 작용제를 함유하는 CSF 변형체 E에 생물학적으로 등가성이다 (변형체 C 및 E 각각에 대해 1.2 및 1.1 μg * h / g의 AUC 값).
상기 제조된 바와 같은 제약 조성물, 용액 유형의 변형체 E 및 현탁액 유형의 변형체 H를 돼지 (4cm2 검정)에 도포시켰다. 표피 도포 후에 돼지 진피 내 본 발명의 작용제의 수준을 비교하였다. 용액 유형 및 현탁액 유형의 제제 둘 다는 피부 내로의 본 발명의 작용제의 우수한 침투를 가능하게 하였다. 특히, 현탁액 유형의 제제는 의외로 우수한 피부 침투 수준을 가능하게 하였다.
Figure pct00045
2) 혈관신생의 억제 및 혈관 투과성
혈관 내피 성장 인자 (VEGF)는 시험관내 및 생체내 혈관신생 및 혈관 투과성-증진 활성을 갖는다. 본 발명자들은 이들 주요 VEGF-매개 반응의 억제를 이용하여, 돼지 피부 모델에서 국소적으로 적용된 본 발명의 작용제의 길항 효과를 입증하였다. 돼지 피부가 구조 및 생체이물질에 대한 투과성에 있어서 인간 피부와 매우 유사하기 때문에, 어린 가축용 돼지를 이용하였다. 본 발명의 작용제와 관련된 피부 혈관신생의 억제를 돼지에서의 연구를 위해 개발된 "매트리겔(matrigel)" 검정으로 시험하였다; 피부에서의 혈관 투과성의 억제는 변형된 마일스(Miles) 검정으로 시험하였다. 이주하여 새로운 혈관을 형성하는 내피 세포로의 매트리겔 이식을 이용하여, 적용된 시험 품목의 항혈관신생 효과를 생체내 평가할 수 있었다; 마일스 검정을 이용하여, VEGF-유도된 혈관 누출 후에 에반스 블루(Evans blue)-표지된 알부민의 혈관외유출을 측정하였다.
a) 가축용 돼지에서의 매트리겔 검정
방법: 16 내지 18 kg 중량의 가축용 돼지의 양쪽 중심곁 복측 복부 측면 상의 시험 영역을 0.5％ 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 비히클 (에탄올/프로필렌 글리콜 3/7) 단독으로 국소적으로 처리하였다. 처리는 제1일 내지 제4일에 매일 2회 수행하였다. 제2 일에, 혈관신생 인자 200 ng/nl VEGF-165 및 40 U/ml 헤파린으로 로딩된 매트리겔 100 μl를, 처리된 영역의 10개의 다양한 부위에 피내로 주사하였다. 제5 일에, 동물을 안락사시키고, 주사 부위로부터 8 mm 펀치를 수집하고, 피하 지방 조직을 제거하고, 출혈성 플러그를 주의깊게 절개하고 칭량하였다. 그 후에, 샘플을 디스파제 및 제조된 단일 세포 현탁액으로 소화시켰다. 단리된 세포를 내피 세포 마커 CD31 또는 이소형 대조군으로 염색하고, 내피 세포에 대한 게이팅 후에 FACS로 분석하였다.
결과: 이식된 매트리겔 플러그의 중량 증가는 혈관 형성 및 혈액의 유입으로부터 초래되었다. 비히클-처리된 부위로부터의 절제된 플러그는 108 mg의 평균 중량을 가졌고, 반면에 0.5％ 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드로 표피 처리된 부위로부터의 플러그는 중량이 19％ 더 적은 88 mg이었다 (표 1). CD31+ 세포 수 (내피 세포 상에서 게이팅)에서, 본 발명의 작용제 및 비히클-처리된 부위로부터의 플러그는 66％의 차이가 있었다. 따라서, 국소적으로 적용된 본 발명의 작용제는, 현재 세팅에서 이식 전에 매트리겔에 첨가된 VEGF에 의해 주로 추진된 신혈관신생을 억제하였다. VEGF는 혈관신생 조절의 주요 요소이다.
<표 1>
Figure pct00046
b) 가축용 돼지에서의 마일스 검정
방법: 16 내지 18 kg 중량의 가축용 돼지의 양쪽 중심곁 복측 복부 측면 상의 5 x 20 cm의 시험 영역을 0.8％ 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 1 ml로 3회 (VEGF로 혈관 누출을 일으키기 30, 7 및 3 시간 전) 국소적으로 처리하였다. 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드를, 상기 제조되거나 에탄올/프로필렌 글리콜 (3/7)에 용해된 바와 같은 용액 유형의 조성물 변형체 C로서 적용시켰다. 대조군 동물을 상응하는 위약 (6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드가 없는 용액 유형의 조성물 변형체 C)으로 유사하게 처리하였다. 다음에, VEGF 165 (알앤디 시스템즈(R&D Systems), PBS 50 μl 중 10 ng)를 양쪽 처리된 영역 상의 4개의 부위에 주사하였다. 10 분 더 이르게, 2％ 에반스 블루 용액을 정맥내로 주사하여 (2 ml/kg 체중) 혈관외유출을 측정하였다. VEGF로 시험적용한 지 30 분 후에, 동물을 안락사시키고, 주사 부위로부터 8 mm 펀치 생검을 취하였다. 에반스 블루를 0.5 ml 포름아미드로 생검으로부터 추출하고, 상청액 중 에반스 블루의 농도를 광도측정법으로 측정하였다. 사전-시험은 PBS를 단독으로 주사하는 것이 에반스 블루의 측정가능한 혈관외유출을 초래하지 않았다는 것을 밝혔다. 따라서, 단지 PBS로 주사한 부위는 대조군으로서 포함시키지 않았다.
결과: 용액 유형의 조성물 변형체 C로 피부 영역을 전처리하는 것은 VEGF-유도된 혈관외유출을, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드가 없는 용액 유형의 조성물 변형체 C (위약)로 처리된 부위에서의 혈관외유출에 비하여 33％ 만큼 억제하였다 (p >0.01). 에탄올/프로필렌 글리콜에 용해된 본 발명의 작용제의 적용은 24％ 만큼의 억제를 유발하였다. 상기 데이터는 표피 적용된 본 발명의 작용제가 항-VEGF 활성을 나타내기에 충분한 농도로 진피 내로 침투하였다는 것을 나타낸다.
<표 2>
Figure pct00047
결과는 피부 및 점막 막에 국소적으로 적용된 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드가 주요 VEGF-매개 효과, 예컨대 혈관외유출 및 혈관신생을 억제한다는 것을 나타낸다. 혈관 투과성의 증가는 새로운 혈관 형성에 앞서 발생한다. 따라서, 본 발명의 작용제를 사용한 국소 치료는 혈관 투과성 및 혈관의 형성과 관련된 질환에 대하여 효과적일 것이다.
다음은 또한 본 발명의 실시양태이다:
A. 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 용매화물 및 1가지 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 국소 제약 조성물; 바람직하게는 반고체 국소 제약 조성물.
B. A에 있어서,
a) 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 용매화물; 및
b) 1가지 이상의 유형의 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 및 임의로 물을 함유하는 친수성 매트릭스
를 함유하는 조성물.
C. B에 있어서, 매트릭스 b)가 저분자량 PEG, 고분자량 PEG 및 임의로 물; 바람직하게는 100 내지 1000 g/mol의 분자량을 갖는 PEG, 2000 내지 25000 g/mol의 분자량을 갖는 PEG 및 물을 함유하는 것인 조성물.
D. B 또는 C에 있어서, 매트릭스 b)가 400 g/mol의 분자량을 갖는 PEG, 6000 g/mol의 분자량을 갖는 PEG 및 물을 함유하는 것인 조성물.
E. B 내지 D 중 어느 하나에 있어서, 성분 a)가 전체 조성물의 0.2 내지 5 중량％의 양으로 존재하고, 상기 매트릭스 b)가 50 중량％ 이상의 PEG 및 40 중량％ 이하의 물을 함유하는 것인 조성물.
F. B 내지 E 중 어느 하나에 있어서, 항산화제, 겔화제, pH 조절제 / 완충제, 점조도 개질제, 보존제, (공)용매, 충전제, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 방향제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 가용화제 및 삼투압 조절용 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 이상의 부형제를 추가로 함유하는 조성물.
G. B 내지 F 중 어느 하나에 있어서, 침투 증진제를 함유하지 않는 조성물.
H. A에 있어서,
a) 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 용매화물;
b) 소수성 매트릭스; 및
c) 침투 증진제
를 함유하는 조성물.
I. H에 있어서, 상기 매트릭스 b)가 파라핀, 식물성 오일, 동물 지방, 합성 글리세리드, 왁스 및 액체 폴리실록산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1가지 이상의 화합물을 함유하는 것인 조성물.
J. H 또는 I에 있어서, 상기 매트릭스 b)가 2가지 이상의 유형의 탄화수소; 바람직하게는 미네랄 오일, 페트롤라툼, 미세결정질 왁스를 함유하는 것인 조성물.
K. H 내지 J 중 어느 하나에 있어서, 상기 침투 증진제 c)가 포화 지방산 및 그의 에스테르, 특히 이소프로필미리스테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
L. H 내지 K 중 어느 하나에 있어서, 성분 a)가 전체 조성물의 0.2 내지 5 중량％의 양으로 존재하고, 성분 c)가 전체 조성물의 0.5 내지 20 중량％의 양으로 존재하고, 상기 매트릭스 b)가 66 중량％ 이하의 미네랄 오일, 98 중량％ 이하의 페트롤라툼, 25 중량％ 이하의 미세결정질 왁스를 함유하는 것인 조성물.
M. A 내지 L 중 어느 하나에 있어서, i) 피부과 질환 또는 상태, ii) 망막의 질환, 상태 또는 손상, 또는 iii) 미용상 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염 또는 장미증의 치료를 위한, 또는 치료에 사용하기 위한 조성물.
N. 피부과 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부과 질환 또는 상태의 치료 방법.
O. 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염 또는 장미증의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염 또는 장미증의 치료 방법.
P. 결정질 형태의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로-메틸-페닐)-아미드.
Q. P에 있어서, 용매화물, 특히 반수화물 형태의 화합물.
R. Q에 있어서,
하기 XRPD 피크 (변형 B)
Figure pct00048
또는 하기 XRPD 피크 (변형 A)
Figure pct00049
또는 하기 XRPD 피크 (변형 A)
Figure pct00050
를 포함하는 것을 특징으로 하는 반수화물 형태의 화합물.
S. P 또는 Q에 있어서, 약제로서의 화합물.
T. P 또는 Q에 있어서, i) 피부과 질환 또는 상태, ii) 망막의 질환, 상태 또는 손상, iii) 미용상 피부병의 치료를 위한, 또는 치료에 사용하기 위한, 특히 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염 또는 장미증의 치료를 위한, 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.

Claims (36)

  1. 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 용매화물, 및 하나 이상의 유형의 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 및 임의로 물을 포함하는 친수성 매트릭스를 포함하는 국소 제약 조성물; 바람직하게는 반고체 국소 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 매트릭스가 저분자량 PEG, 고분자량 PEG 및 임의로 물; 바람직하게는 200 내지 1000 g/mol의 분자량을 갖는 PEG, 2000 내지 5000 g/mol의 분자량을 갖는 PEG 및 물을 함유하는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 매트릭스가 400 g/mol의 분자량을 갖는 PEG, 4000 g/mol의 분자량을 갖는 PEG 및 물을 함유하는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스가 10 내지 80 중량％의 저분자량 PEG 및 10 내지 80 중량％의 고분자량 PEG를 함유하는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 0.01％ 내지 2.0％의 하기 부형제: 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 알파 토코페롤, 아스코르브산 또는 이들의 혼합물, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)으로부터 선택된 항산화제를 추가로 함유하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 용매화물이 전체 조성물의 0.2 내지 5 중량％의 양으로 존재하고, 상기 매트릭스가 50 중량％ 이상의 PEG 및 40 중량％ 이하의 물을 함유하는 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제, 겔화제, pH 조절제 / 완충제, 점조도 개질제, 보존제, (공)용매, 충전제, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 방향제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 가용화제 및 삼투압 조절용 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 침투 증진제를 2.5 중량％ 이상의 양으로 함유하지 않는 조성물.
  9. 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 용매화물, 소수성 매트릭스 및 침투 증진제를 포함하는 국소 제약 조성물; 바람직하게는 반고체 국소 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 매트릭스가 파라핀, 식물성 오일, 동물 지방, 합성 글리세리드, 왁스 및 액체 폴리실록산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 것인 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 매트릭스가 적어도 2가지 유형의 탄화수소; 바람직하게는 미네랄 오일, 페트롤라툼, 미세결정질 왁스를 함유하는 것인 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 침투 증진제가 포화 지방산 및 그의 에스테르, 특히 이소프로필미리스테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 또는 그의 용매화물이 전체 조성물의 0.2 내지 5 중량％의 양으로 존재하고, 침투 증진제가 전체 조성물의 2.5 내지 20 중량％의 양으로 존재하고, 매트릭스가 66 중량％ 이하의 미네랄 오일, 98 중량％ 이하의 페트롤라툼, 25 중량％ 이하의 미세결정질 왁스를 함유하는 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, i) 피부과 질환 또는 상태; ii) 망막의 질환, 상태 또는 손상, 또는 iii) 미용상 피부병, 특히 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염 또는 장미증의 치료를 위한, 또는 치료에 사용하기 위한 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 장미증의 치료를 위한 조성물.
  16. 피부과 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부과 질환 또는 상태의 치료 방법.
  17. 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염 또는 장미증의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간에게 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염 또는 장미증의 치료 방법.
  18. 결정질 형태의 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로-메틸-페닐)-아미드.
  19. 제18항에 있어서, 용매화물, 특히 반수화물 형태의 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 결정 형태 A에 대해 7.4, 9.9, 14.9 및 15.8˚ 2-세타, 또는 결정 형태 B의 경우에는 12.3, 16.6 및 16.9의 2-세타 값에서의 X선 분말 회절 피크를 특징으로 하는, 반수화물 형태의 화합물.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 화합물.
  22. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, i) 피부과 질환 또는 상태, ii) 망막의 질환, 상태 또는 손상, iii) 미용상 피부병의 치료를 위한, 또는 치료에 사용하기 위한; 특히 건선, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염 또는 장미증의 치료를 위한, 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  23. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 장미증의 치료를 위한, 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
  24. 장미증의 치료를 위한, 또는 치료에 사용하기 위한 6-(6-히드록시메틸-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 또는 그의 염, 수화물, 다형체.
  25. a) 하기 화학식 12의 화합물을 강산으로 처리하여 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계, 임의로 이어서
    b) 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 결정화시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 임의로 이어서
    c) 화학식 14의 화합물을 분쇄하는 단계
    를 포함하는, 화학식 12의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 13>
    Figure pct00051

    <화학식 12>
    Figure pct00052

    <화학식 14>
    Figure pct00053
  26. 제25항에 있어서, a) 및 b)를 1단계 절차로서 수행하는 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 강산이 트리플루오로아세트산 또는 메탄술폰산으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. a) 하기 화학식 12의 화합물을 활성화제로 아실화시켜 하기 화학식 15의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 단계, 이어서
    b) 화학식 15의 화합물을 적합한 염기로 탈보호시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계, 임의로 이어서
    c) 화학식 13의 화합물을 결정화시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 임의로 이어서
    d) 화학식 14의 화합물을 분쇄하는 단계
    를 포함하는, 화학식 12의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 13>
    Figure pct00054

    <화학식 12>
    Figure pct00055

    <화학식 15>
    Figure pct00056

    (식 중, R'는 C1-C7-알킬로부터 선택됨)
    <화학식 14>
    Figure pct00057
  29. 제28항에 있어서, b) 및 c)를 1단계 절차로서 수행하는 방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 아실화 시약이 아실 클로라이드 또는 산 무수물로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 나트륨 알콕시드, 칼륨 알콕시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 염기의 존재 하에 하기 화학식 11의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 12의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 12>
    Figure pct00058

    <화학식 5>
    Figure pct00059

    <화학식 11>
    Figure pct00060
  33. 제32항에 있어서, 염기가 탄산칼륨 또는 탄산세슘으로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 따라
    a) 하기 화학식 5의 화합물을 제32항 또는 제33항에 정의된 방법에 따라 하기 화학식 11의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물로 만드는 단계, 및
    b) 화학식 12의 화합물을 하기 화학식 13의 화합물로 전환시키는 단계, 임의로 이어서
    c) 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 결정화시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 임의로 이어서
    d) 화학식 14의 화합물을 분쇄하는 단계
    를 포함하는 방법 1; 또는
    제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 따라
    a) 하기 화학식 5의 화합물을 제32항 또는 제33항에 정의된 방법에 따라 하기 화학식 11의 화합물과 반응시켜 화학식 12의 화합물로 만드는 단계, 및
    b) 화학식 12의 화합물을 하기 화학식 13의 화합물로 전환시키는 단계, 임의로 이어서
    c) 화학식 13의 화합물 또는 그의 염을 결정화시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계, 임의로 이어서
    d) 화학식 14의 화합물을 분쇄하는 단계
    를 포함하는 방법 2
    에 따라, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염 및 화학식 11의 화합물 또는 그의 염으로부터 화학식 13의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 13>
    Figure pct00061

    <화학식 5>
    Figure pct00062

    <화학식 11>
    Figure pct00063

    <화학식 14>
    Figure pct00064
  35. 하기 화학식 15의 중간체 또는 그의 염.
    <화학식 15>
    Figure pct00065

    상기 식에서, R'는 C1-C7-알킬로부터 선택된다.
  36. 하기 화학식 12의 중간체 또는 그의 염.
    <화학식 12>
    Figure pct00066
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