JP6650450B2

JP6650450B2 - グランザイムｂ阻害剤としての環式尿素化合物

Info

Publication number: JP6650450B2
Application number: JP2017525660A
Authority: JP
Inventors: アール．キャメロン，デール
Original assignee: ヴィダセラピューティクスインコーポレイテッド
Priority date: 2014-08-01
Filing date: 2015-07-31
Publication date: 2020-02-19
Anticipated expiration: 2035-07-31
Also published as: AU2015296675A8; US10537652B2; EP3186270B1; CA2994326A1; US20190151484A2; AU2015296675A1; US20170209608A1; EP3186270A4; WO2016015160A1; JP2017524032A; EP3186270A1; AU2015296675B2

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年８月１日に出願された米国仮特許出願第６２／０３２，４７９号の利益を主張し、その出願は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

発明の分野
本発明開示は、概して、グランザイムＢを阻害することにより治療可能な疾病、疾患、及び病態を治療するための薬剤に関し、より具体的には、グランザイムＢの阻害剤である環式尿素化合物に関する。

発明の背景
グランザイムＢは、細胞傷害性リンパ球（ＣＴＬ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の顆粒に存在するアポトーシス促進性セリンプロテアーゼである。グランザイムＢは、孔形成タンパク質、パーフォリンと共に、標的細胞に向けて放出されて、細胞質へのそのパーフォリン依存性内部移行とその後のアポトーシスの誘導とがもたらされる（例えば、Medema et al., Eur. J. Immunol. 27:3492-3498, 1997参照）。しかし、老化、炎症、及び慢性疾患の間に、グランザイムＢは、他の種類の免疫細胞（例えば、肥満細胞、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞）又は非免疫細胞（ケラチノサイト、軟骨細胞）により発現及び分泌されることがあり、細胞外マトリックスリモデリング活性を有することが示された（Choy et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24(12):2245-2250, 2004及びBuzza et al., J. Biol. Chem. 280:23549-23558, 2005）。

ヒトのグランザイムＢの阻害剤は、（ａ）イソクマリンなどの比較的弱い非特異的な阻害剤（Odake et al.,(1991), Biochemistry, 30(8), 2217-2227）；（ｂ）セルピンＢ９などの生物学的阻害剤（Sun et al.,(1996), J. Biol. Chem., 271(44), 27802-27809）；（ｃ）アルデヒド（Willoughby et al.,(2002), Bioorg. Med. Chem. Lett., 12(16), 2197)、ハロメチルケトン(Kam et al.,(2000), Biochim. Biophy. Acta, 1477(1-2), 307-323）、及びホスホナート（Mahrus and Craik,(2005), Chem. & Biol., 12, 567-77及びKam et al.,(2000)）；並びに（ｄ）三環式阻害剤（Willoughby et al.,(2002)）に限定されてきた。

非特異的阻害剤（イソクマリンなど）は、グランザイムＢ関連の疾病、疾患、及び病態の有効な治療法であるには十分に強力でも特異的でもない。同様に、セルピンなどの生物学的阻害剤の使用は、標的哺乳動物に阻害剤を送達する能力、生物学的薬剤を製造するコスト、並びにヒト好中球エラスターゼなどの他のセリンプロテアーゼ（Dahlen et al.,(1999), Biochim. Biophys. Acta, 1451(2-3), 233-41）、カスパーゼ−１（Annaud et al.,(1999), Biochem. J., Sep 15; 342 Pt3, 655-65; Krieg et al.,(2001), Mol. Endocrinol., 15(11), 1971-82；及びYoung et al.,(2000), J. Exp. Med., 191(9), 1535-1544）；カスパーゼ−４及びカスパーゼ−８（Annaud et al.,(1999)）の阻害などの他のオフターゲット活性により限定される。

三環式阻害剤（Willoughby et al.(2001)）は、複雑なコア及び付随する低い水溶性による合成面での複雑さ／高い製造コストを欠点として有する。

グランザイムＢ阻害剤の開発における進歩にもかかわらず、選択性をもってグランザイムＢを阻害し、低コストで製造するのに比較的簡単であり、薬物送達の課題を呈さない化合物が必要とされている。本発明は、この要求を満たすように努め、さらに関連する利点を提供する。

発明の概要
本発明は、グランザイムＢ阻害剤化合物、その化合物を含む組成物、及びその化合物を使用する方法を提供する。

本発明の一態様において、本発明はグランザイムＢ阻害剤化合物を提供する。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ_１は、
（ａ）１，２，３−トリアゾリル、及び
（ｂ）１，２，３，４−テトラゾリル
から選択されるヘテロアリール基であり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、
（ａ）水素、
（ｂ）カルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートＣ_１〜Ｃ_８エステル基（−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ ⁻、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８）、アルキルヘテロアリール基により任意選択で置換されているアミド、又はヘテロアリール基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル
から選択され；
Ｚは、基
から選択されるアシル基であり、
ここで、
Ｙは、水素、複素環、−ＮＨ_２、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、及び
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリール
から選択され；
Ｒ_５は、ヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０であり、
ここで、Ｒ_１０は、
（ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、及び
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリール
から選択される）
を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＲ_１０は、式（Ｉ）に関して先に述べられたとおりである）
を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容できる塩を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、及びＹは、式（Ｉ）に関して先に定義されたとおりである）
を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の態様において、本発明は、本発明のグランザイムＢ阻害剤化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明のさらなる態様において、グランザイムＢを阻害する方法が提供される。一実施形態において、方法は、有効量の本発明のグランザイムＢ阻害剤化合物又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。

本発明のさらなる態様において、グランザイムＢを阻害することにより治療可能な疾病、疾患、又は病態を治療する方法が提供される。一実施形態において、方法は、治療上有効な量の本発明のグランザイムＢ阻害剤化合物又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。代表的な投与経路には、局所投与、経口投与、及び注射による投与がある。

一実施形態において、本発明は、治療上有効な量の本発明のグランザイムＢ阻害剤化合物又は本発明の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、円板状紅斑性狼蒼（ＤＬＥ）を治療する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明のグランザイムＢ阻害剤化合物又は医薬組成物は局所投与される。

本発明のグランザイムＢ阻害剤化合物及び化粧用に許容できる担体を含む化粧用組成物も、皮膚の老化の外観を治療、減少、且つ／又は阻害する組成物を使用する方法と同様に提供される。

代表的な本発明の化合物Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の調製の、Ｐ１から出発する代表的な合成経路の概略図である。代表的な本発明の化合物Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の調製の、Ｐ５から出発する別の代表的な合成経路の概略図である。代表的な本発明の化合物Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の調製の、Ｐ１又はＰ５以外の成分から出発するさらなる代表的な合成経路の概略図である。

発明の詳細な説明
本発明は、グランザイムＢ阻害剤化合物、その化合物を含む組成物、及びその化合物を使用する方法を提供する。本発明の化合物は、効果的にグランザイムＢを阻害する。

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ_１は、
（ａ）１，２，３−トリアゾリル、及び
（ｂ）１，２，３，４−テトラゾリル
から選択されるヘテロアリール基であり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、
（ａ）水素、
（ｂ）カルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートＣ_１〜Ｃ_８エステル基（−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ ⁻、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８）、アルキルヘテロアリール基により任意選択で置換されているアミド、又はヘテロアリール基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル
から選択され；
Ｚは、基
から選択されるアシル基であり
ここで、
Ｙは、水素、複素環、−ＮＨ_２、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、及び
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリール
から選択され；
Ｒ_５は、ヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０であり、
ここで、Ｒ_１０は、
（ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、及び
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリール
から選択される）
を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容できる塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、Ｒ_１は、
（ａ）１，２，３−トリアゾリル、及び
（ｂ）１，２，３，４−テトラゾリル
から選択されるヘテロアリール基であり；
ｎは、１であり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、
（ａ）水素、
（ｂ）カルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートＣ_１〜Ｃ_８エステル基（−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ ⁻、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８）、アルキルヘテロアリール基により任意選択で置換されているアミド、又はヘテロアリール基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル
から選択され；
Ｚは、基
から選択されるアシル基であり
Ｒ_４、Ｒ_５、及びＹが上述のとおりである、式（Ｉ）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容できる塩を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；ｎは、１であり；Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；Ｒ_３は、水素、カルボン酸又はカルボキシレート基により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アルキルヘテロアリール基により任意選択で置換されているアミド又はヘテロアリール基により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され；且つＺは、
であり；及び
Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；ｎは、１であり；Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；Ｒ_３は、独立に、水素、又はカルボン酸若しくはカルボキシレート基、アルキルヘテロアリール基により任意選択で置換されているアミド、若しくはヘテロアリール基により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；且つＺは、
であり；
式中、
Ｒ_４は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、及び
（ｉｖ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ_５は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０であり、
ここで、Ｒ_１０は、
（ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール
から選択され；且つ
Ｙは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又は−ＮＨ_２である、式（Ｉ）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容できる塩を提供する。

特定の実施形態において、Ｒ_１０は、カルボン酸又はカルボキシレート基により置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキルであると定義される場合：
−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ
（式中、ｎは、２、３、４、５、又は６である）であり；
任意選択で、１つ以上の単一のメチレン炭素は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）、又はＣ_６〜Ｃ_１０アリール基により置換されており；
任意選択で、１つ以上の単一のメチレン炭素は、２つのフルオロ（例えば、ジフルオロ、ペルフルオロ）又はＣ_１〜Ｃ_３アルキル（例えば、ｇｅｍ−ジメチル）基により置換されており；
任意選択で、１つ以上の単一のメチレン炭素は、２つのアルキル基であって、それらが結合する炭素と共に３、４、５、又は６員の炭素環式環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどのスピロ基）を形成する、２つのアルキル基により置換されており；
任意選択で、隣接する炭素原子が不飽和炭素−炭素結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−などのアルケニル）を形成するか、又は共にベンゼン環（例えば、１，２−、１，３−、及び１，４−フェニレン）を形成し；或いは
Ｒ_１０は、カルボン酸又はカルボキシレート基により置換されているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであると定義される場合：
（式中、ｎは、１、２、３、又は４である）であり；且つ任意選択で、ｎ＝３又は４の場合、隣接する炭素原子は不飽和炭素−炭素結合（例えば、シクロペンテニル又はシクロヘキセニル）を形成する。

特定の実施形態において、本発明は、Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、水素、カルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートエステル基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル；又はアルキルヘテロアリール基により任意選択で置換され得るアミドにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；且つ
Ｒ_１０は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである、式（ＩＩ）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容できる塩を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、水素、カルボン酸、カルボキシレート、又はカルボキシレートエステル基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル又はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり；且つ
Ｒ_１０は、
（ａ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）又はＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール（例えば、トリアゾリル又はテトラゾリル）により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル；
（ｂ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ（式中、ｎは、２、３、４、５、又は６である）；
（式中、ｎは、１、２、３、又は４である）
から選択される、式（ＩＩ）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容できる塩を提供する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ_１は、テトラゾールであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）から選択され；
Ｒ_３は、水素、又はカルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートエステル基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル（例えば、カルボン酸、カルボキシレート、又はカルボキシレートエステル基により置換されているＣ_２アルキル）であり；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル（例えば、Ｃ_４アルキル）であり；且つ
Ｒ_１０は、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈである（式中、ｎは、２、３、４、５、又は６である）（例えば、ｎが２である−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ）、式（ＩＩ）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容できる塩を提供する。

式（ＩＩ）の代表的な化合物にはＣ１〜Ｃ５がある。

特定の実施形態において、本発明は、Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、水素；カルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートエステル基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル；又はアルキルヘテロアリール基により任意選択で置換され得るアミドにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；且つ
Ｙは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又は−ＮＨ_２である、式（ＩＩＩ）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容できる塩を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、カルボン酸、カルボキシレート、又はカルボキシレートエステル基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、
（ｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（ｉｉｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）、
（ｉｖ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール（例えば、チオフェニル）、及び
（ｖ）ヘテロシクリル（例えば、モルホリニル）
から選択され；且つ
Ｙは、水素である、式（ＩＩＩ）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、及びその薬学的に許容できる塩を提供する。

式（ＩＩＩ）の代表的な化合物にはＣ６がある。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物に関して、代表的な置換基Ｒ_３には下記がある。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物に関して、代表的な置換基Ｒ_４には下記がある。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物に関して、代表的な置換基Ｒ_５には下記がある。

本発明の阻害剤化合物のそれぞれは不斉炭素中心を含み、立体異性体（すなわち、ジアステレオマー及びエナンチオマーなどの光学異性体）が生じる。本発明が、そのようなジアステレオマー並びにそれらのラセミ及び分割されたエナンチオマー的に純粋な形態を含むことが認識されるであろう。特定の配置において、特定の基の相対的な立体化学が、全体的な立体化学が示されない場合、「シス」としても、「トランス」としても描写され得ることも認識されるであろう。

本明細書に記載される化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含み、特記されない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体との両方を含むものとする。

本発明の化合物のいくつかは、１つ以上の互変異性形態（例えば、ｐＨ環境に依存して酸性又は塩基性の形態）で存在し得る。本発明の化合物がそれらの互変異性形態（すなわち互変異性体）を含むことが認識されるであろう。

本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容できる非毒性の酸から塩が調製され得る。そのような酸の例には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸がある。

本発明は、特記されない限り、以下の定義を利用して説明される。

本明細書では、用語「アルキル」は、親アルカン、アルケン、又はアルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導された、飽和又は不飽和の、分岐、直鎖、又は環式の一価炭化水素基を指す。代表的なアルキル基には、メチル；エタニル、エテニル、エチニルなどのエチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、及びプロパ−２−イン−１−イルなどのプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、及びブタ−３−イン−１−イルなどのブチルなどがある。特定の飽和度が意図される場合、「アルカニル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」という表現が使用される。アルキル基にはシクロアルキル基が含まれる。用語「シクロアルキル」は、示される数の炭素原子を有する単環、二環、及び三環式のアルキル基を指す。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、及び２−エチル−ｌ−ビシクロ［４．４．０］デシル基がある。アルキル基は、非置換でも、以下に示されるとおり置換されていてもよい。

「アルカニル」は、飽和の分岐、直鎖、又は環式のアルキル基を指す。代表的なアルカニル基には、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、及びシクロプロパン−１−イルなどのプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、及びシクロブタン−１−イルなどのブタニルなどがある。アルカニル基は、置換されていても、非置換でもよい。代表的なアルカニル基置換基には、
−Ｒ_１４、−ＯＲ_１４、−ＳＲ_１４、−ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、
−Ｘ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_１４、
−Ｃ（＝ＮＲ_１４）Ｒ_１４、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＳＲ_１４、
−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_１４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ_１４、
−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−ＮＲ_１４（＝ＮＲ_１４）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、
−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ_１４、
−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ_１４、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、及び
−ＯＰ（＝Ｏ）_２（ＯＲ_１４）
があり、式中、各Ｘは、独立にハロゲンであり；且つＲ_１４及びＲ_１５は、独立に、水素、本明細書に定義されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルである。

特定の実施形態において、単一の炭素原子上の２つの水素原子は、＝Ｏ、＝ＮＲ_１２、又は＝Ｓにより置き換えられることがある。

「アルケニル」は、親アルケンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導された、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の、分岐、直鎖、環式のアルキル基、又はそれらの組み合わせを指す。基は、二重結合に関して、シスコンフォメーションにも、トランスコンフォメーションにもなり得る。代表的なアルケニル基には、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル、及びシクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イルなどのプロペニル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、及びシクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのブテニルなどがある。アルケニル基は、置換されていても、非置換でもよい。代表的なアルケニル基置換基には、
−Ｒ_１４、
−Ｘ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_１４、
−Ｃ（＝ＮＲ_１４）Ｒ_１４、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＳＲ_１４、
−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_１４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ_１４
があり、式中、各Ｘは、独立にハロゲンであり；且つＲ_１４及びＲ_１５は、独立に、水素、本明細書に定義されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルである。

「アルキニル」は、親アルキンの単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導された、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の、分岐、直鎖、又は環式のアルキル基を指す。代表的なアルキニル基には、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル及びプロパ−２−イン−１−イルなどのプロピニル；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、及びブタ−３−イン−１−イルなどのブチニルなどがある。アルキニル基は、置換されていても、非置換でもよい。代表的なアルキニル基置換基には、アルケニル基に関して上述されたものがある。

用語「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換された上記で定義されたアルキル基を指す。代表的なハロアルキル基には、クロロメチル、フルオロメチル、及びトリフルオロメチル基などのハロメチル基；並びにクロロエチル、フルオロエチル、及びペルフルオロエチル基などのハロエチル基がある。用語「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子により置き換えられた、示された数の炭素原子を有するアルキル基を指す。具体的な飽和度が意図される場合、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」という表現が使用される。代表的なヘテロアルキル基には、エーテル、アミン、及びチオエーテル基がある。ヘテロアルキル基にはヘテロシクリル基が含まれる。用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜１０員の非芳香族の単環又は二環式環を指す。代表的なヘテロシクリル基には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロプラニル、及びモルホリニル基がある。ヘテロアルキル基は、置換されていても、非置換でもよい。代表的なヘテロアルキル置換基には、
−Ｒ_１４、−ＯＲ_１４、−ＳＲ_１４、−ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、
−Ｘ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_１４、
−Ｃ（＝ＮＲ_１４）Ｒ_１４、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＳＲ_１４、
−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_１４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ_１４、
−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−ＮＲ_１４（＝ＮＲ_１４）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、
−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ_１４、
−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ_１４、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、及び
−ＯＰ（＝Ｏ）_２（ＯＲ_１４）
があり、式中、各Ｘは、独立にハロゲンであり；且つＲ_１４及びＲ_１５は、独立に、水素、本明細書に定義されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルである。

用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合している本明細書に記載されるアルキル基を指す。代表的なＣ１〜Ｃ３アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシ基がある。

用語「アルキルアミノ」は、窒素原子に結合している本明細書に記載されるアルキル基を指す。用語「アルキルアミノ」は、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノ基を含む。代表的なＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、及びイソプロピルアミノ基がある。

用語「アルキルチオ」は、硫黄原子に結合している本明細書に記載されるアルキル基を指す。代表的なＣ１〜Ｃ６アルキルチオ基には、メチルチオ、プロピルチオ、及びイソプロピルチオ基がある。

用語「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去により誘導された一価芳香族炭化水素基を指す。好適なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導された基がある。特定の実施形態において、アリール基はＣ５〜Ｃ１４アリール基である。他の実施形態において、アリール基はＣ５〜Ｃ１０アリール基である。明示される炭素原子の数は、芳香環系中の炭素原子の数を指す。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチル、及びシクロペンタジエニルである。アリール基は、置換されていても、非置換でもよい。代表的なアリール基置換基には、
−Ｒ_１４、−ＯＲ_１４、−ＳＲ_１４、−ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、
−Ｘ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ_１４、
−Ｃ（＝ＮＲ_１４）Ｒ_１４、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝ＮＲ_１４）ＳＲ_１４、
−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ_１４、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ_１４、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ_１４、
−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−ＮＲ_１４（＝ＮＲ_１５）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−ＮＲ_１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、
−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲ_１４、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_１４、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ_１４、
−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ_１４、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ_１４（Ｒ_１５）、及び
−ＯＰ（＝Ｏ）_２（ＯＲ_１４）
があり、式中、各Ｘは、独立にハロゲンであり；且つＲ_１４及びＲ_１５は、独立に、水素、本明細書に提供されるＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルである。

用語「アラルキル」は、アルキル基水素原子の１つで置換されている、任意選択で置換されている本明細書に定義されるアリール基を有する本明細書に定義されるアルキル基を指す。好適なアラルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどがある。具体的なアルキル部分が意図される場合、用語アラルカニル、アラルケニル、及びアラルキニルが使用される。特定の実施形態において、アラルキル基はＣ６〜Ｃ２０アラルキル基である（例えば、アラルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分はＣ１〜Ｃ６基であり、アリール部分はＣ５〜Ｃ１４基である）。他の実施形態において、アラルキル基はＣ６〜Ｃ１３アラルキル基である（例えば、アラルキル基のアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分はＣ１〜Ｃ３基であり、アリール部分はＣ５〜Ｃ１０アリール基である。特定の実施形態において、アラルキル基はベンジル基である。

用語「ヘテロアリール」は、単環式でも縮合環（すなわち、隣接する原子の対を共有する環）でもよい、親ヘテロ芳香族環系の単一の原子からの１つの水素原子の除去により誘導された一価ヘテロ芳香族基を指す。「ヘテロ芳香族」基は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４つのヘテロ原子を含む５〜１４員の芳香族の単環式又は二環式環である。代表的な５員又は６員の芳香族単環式環基には、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールがある。代表的な９員又は１０員の芳香族二環式環には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン、ベンゾシクロヘキシル、及びナフチリジンがある。好適なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから誘導された基がある。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１４員ヘテロアリール基である。他の実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１０員ヘテロアリール基である。好ましいヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジンから誘導されたものである。ヘテロアリール基は、置換されていても、非置換でもよい。代表的なヘテロアリール基置換基には、アリール基に関して上述されたものがある。

用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基水素原子の１つで置換されている、任意選択で置換されている本明細書に定義されるヘテロアリール基を有する本明細書に定義されるアルキル基を指す。具体的なアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル、又はヘテロアリールアルキニルという用語が使用される。特定の実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は６〜２０員ヘテロアリールアルキルである（例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分はＣ_１〜Ｃ_６基であり、ヘテロアリール部分は５〜１４員ヘテロアリール基である。他の実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は６〜１３員ヘテロアリールアルキルである（例えば、アルカニル、アルケニル、又はアルキニル部分はＣ_１〜Ｃ_３基であり、ヘテロアリール部分は５〜１０員ヘテロアリール基である）。

用語「アシル」基は、Ｒ’が、本明細書に定義される任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールから選択される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’基を指す。

用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード基を指す。

用語「置換されている」は、１つ以上の水素原子が、それぞれ独立に、同じ又は異なる置換基により置き換えられている基を指す。

代表的な本発明の化合物及び関連する中間体は、市販の出発物質又は従来の合成方法により調製された出発物質から調製された。代表的な本発明の化合物は、以下に記載され図１〜３に説明される方法Ａ〜Ｃに従って調製された。本発明の化合物の調製に有用な特定の中間体（Ｉ−１〜Ｉ−４）の調製は、以下の合成中間体の項に記載される。

図１〜３は、代表的な本発明の化合物Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の調製の代表的な合成経路の概略図を表す。本明細書では、「Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１」は、５成分：Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、及びＰ５から調製された本発明の化合物を指す。本発明の化合物の調製に有用な成分の保護されたバージョンの化合物は、例えば、「ＰＧ−Ｐ２」、「ＰＧ−Ｐ２−Ｐ１」、「ＰＧ−Ｐ３」、及び「ＰＧ−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１」と記されるが、ここで、「ＰＧ」は、例えば、Ｐ１のＰ２へのカップリング又はＰ３のＰ１−Ｐ２へのカップリングを可能にし、最終的には除去されて、例えば、Ｐ１−Ｐ２又はＰ１−Ｐ２−Ｐ３を与える保護基を指す。

図１は、Ｐ５から出発する代表的な本発明の化合物Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の調製の別の代表的な合成経路の概略図である。この経路において、化合物Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１は、必要に応じて脱保護工程及び他の化学修飾をはさむ連続的なカップリング工程により、Ｐ５から出発して段階的に調製される。図１に示されるとおり、Ｐ５はＰＧ−Ｐ４とカップリングされてＰ５−Ｐ４−ＰＧを与え、次いでそれは脱保護されてＰ５−Ｐ４を与え、次の成分、Ｐ３−ＰＧと直ちにカップリングできる。プロセスはその次のＰＧ−Ｐ２のＰ５−Ｐ４−Ｐ３とのカップリング及びＰＧ−Ｐ１のＰ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２とのカップリングに続いて、最終的にＰ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１を与える。

図２は、Ｐ１から出発する代表的な本発明の化合物Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の調製の代表的な合成経路の概略図である。この経路において、化合物Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１は、必要に応じて脱保護工程及び他の化学修飾をはさむ連続的なカップリング工程により、Ｐ１から出発して段階的に調製される。図２に示されるとおり、Ｐ１はＰＧ−Ｐ２とカップリングされてＰＧ−Ｐ２−Ｐ１を与え、次いでそれは脱保護されてＰ２−Ｐ１を与え、次の成分、ＰＧ−Ｐ３と直ちにカップリングできる。プロセスは、その次のＰＧ−Ｐ４のＰ３−Ｐ２−Ｐ１とのカップリング及びＰＧ−Ｐ５のＰ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１とのカップリングに続いて、最終的にＰ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１を与える。

図３は、Ｐ１又はＰ５以外の成分から出発する代表的な本発明の化合物Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１の調製のさらなる代表的な合成経路の概略図である。この経路において、化合物Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１は、必要に応じて脱保護工程及び他の化学修飾をはさむ連続的なカップリング工程により、Ｐ２から出発して段階的に調製される。図３に示されるとおり、Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１に至る複数の経路がある。実施例Ｃ１〜Ｃ６はこの方法により調製された。

代表的な化合物の調製及びそれらの特性化は実施例Ｃ１〜Ｃ６に記載される。代表的な化合物の構造を表１に示す。

本発明の化合物の阻害活性を決定するのに有用な一般的な速度論的酵素アッセイは、実施例Ｄ１及びＤ４に記載される。

グランザイムＢ酵素阻害アッセイは、実施例Ｄ２及び実施例Ｄ５に記載される。表１中に特定される本発明の化合物は、グランザイムＢ阻害活性を示した。特定の実施形態において、選ばれた化合物は、５０，０００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示した。他の実施形態において、選択された化合物は、１０，０００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示した。さらなる実施形態において、選択された化合物は１，０００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示した。なおさらなる実施形態において、選択された化合物は１００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示した。特定の実施形態において、選択された化合物は、１０ｎＭ〜１００ｎＭ、好ましくは１ｎＭ〜１０ｎＭ、より好ましくは０．１ｎＭ〜１ｎＭ、さらにより好ましくは０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭのＩＣ_５０を示した。

カスパーゼ酵素阻害アッセイは、実施例Ｄ３及び実施例Ｄ６に記載される。試験された本発明の化合物はいずれも、５０μＭの濃度で評価されたカスパーゼのいずれも著しく阻害する能力を示さなかった。特定の実施形態において、化合物は、５０μＭで５０％未満の阻害を示した。他の実施形態において、化合物は、５０μＭで５０％を超える阻害を示したが、２５μＭで１０％未満の阻害を示した。結果は、選択された本発明の化合物が、著しくカスパーゼを阻害せずに、選択的にグランザイムＢを阻害することを示す。

フィブロネクチン切断アッセイは実施例Ｄ７に記載される。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、有効成分として本発明の阻害剤化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物）又はその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体、及び任意選択で他の治療的な成分と組み合わせて含む。

用語「薬学的に許容できる塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容できる塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される代表的な塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価の鉄、二価の鉄、リチウム、マグネシウム、三価のマンガン、二価のマンガン、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩がある。薬学的に許容できる有機塩基から誘導される代表的な塩には、一級、二級、及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトリメタミンの塩がある。

組成物は、局所投与、洗浄、表皮投与、表皮下投与、真皮投与、真皮下投与、経皮投与、皮下投与、全身投与、注射、吸入、経口によっても、選択された治療に好適などのような他の様式によっても、製剤の投与様式に許容できる１種以上の担体を含み得る。局所投与は、体の外表面（例えば、皮膚）並びに体の内表面（例えば、坐剤による、例えば膣内又は直腸適用のための粘膜）への投与を含む。好適な担体は、そのような投与様式に使用される当技術分野で公知なものである。

好適な組成物は、当技術分野で公知である手段により製剤でき、その投与様式及び投与量は当業者により決定される。非経口投与のために、化合物は、滅菌水又は食塩水にも非水溶性化合物の投与に使用される薬学的に許容できるビヒクルにも溶解させることができる。腸内投与のために、化合物は、錠剤、カプセル剤で投与することも、液体形態に溶解又は懸濁させることもできる。錠剤又はカプセル剤は腸溶コートされていても、徐放のための製剤であってもよい。化合物を投与するのに局所的若しくは局部的に使用できる、放出すべき化合物をカプセル化したポリマー性又はタンパク質微粒子、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ヒドロゲル、フォーム剤、クリーム剤、散剤、ローション剤、油剤、半固体、石鹸、薬用石鹸、シャンプー、薬用シャンプー、スプレー、フィルム、又は液剤を含む多くの好適な製剤が知られている。徐放性のパッチ又はインプラントを利用して、長期間にわたる放出を与えることができる。当業者に公知である多くの技法が、Remington: the Science & Practice of Pharmacy by Alfonso Gennaro, 20th ed., Williams & Wilkins,(2000)に記載されている。製剤は、賦形剤、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、又は水素化ナフタレンを含み得る。生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物の放出を制御できる。調節性の化合物のための他の潜在的に有用な送達系には、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋込型輸液系、及びリポソームがある。製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含んでよく、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩、及びデオキシコール酸塩を含む水溶液でもよく、又は滴剤の形態での投与のための、ゲルとして、若しくは他の半固体製剤のための油性溶液でもよい。

本発明による又は本明細書に開示される方法に使用するための化合物又は医薬組成物は、必要に応じて１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与できる。本発明による又は本明細書に開示される方法に使用するための化合物又は医薬組成物は、インプラント、グラフト、プロテーゼ、ステント、及び創傷被覆材などの医療器具又は装置により投与できる。また、そのような化合物又は組成物を収容し放出するように意図されたインプラントを考案できる。一例は、ある期間にわたって化合物を放出するようにされたポリマー性材料でできたインプラントであろう。

当業者は、グランザイムＢ阻害剤を眼に直接投与する好適な方法が利用可能である（すなわち侵襲性及び非侵襲性の方法）ことを認識するであろう。２つ以上の経路を利用してグランザイムＢ阻害剤を投与できるが、特定の経路は別の経路より速やかで効果的な反応を与えることができる。本使用は、薬剤を動物、好ましくはヒトに投与して所望の効果を得る様式に依存せず、記載される投与経路は例示的である。したがって、薬剤が眼球細胞と接触する限りあらゆる投与経路が適切である。このように、グランザイムＢ阻害剤は、適切に製剤され、注射、洗眼液、軟膏剤、及びインプラントの形態で投与され得る。

グランザイムＢ阻害剤は、例えば、全身に、局所的に、前房内に、結膜下に、眼球内に、眼球後方に、眼球周囲に（例えば、テノン嚢下送達）、網膜下に、又は脈絡膜上に適用され得る。特定の場合において、複数の適用を投与し、複数の経路を利用して、眼球細胞のグランザイムＢ阻害剤への十分な曝露（例えば、網膜下と硝子体内）を確実にすることが適切になり得る。グランザイムＢ阻害剤の複数の適用は、所望の効果を達成するのにも必要になり得る。

特定の場合に応じて、非侵襲的にグランザイムＢ阻害剤を患者に投与することが望ましくなり得る。例えば、複数の手術が実施された場合、患者は麻酔薬に対して低い忍容性を示し、又は他の眼球関連の疾患が存在する場合、グランザイムＢ阻害剤の局所投与が最適になり得る。局所製剤は当業者に周知である。そのような製剤は、皮膚又は眼の表面への適用のために本明細書に記載される使用の状況で好適である。パッチ剤、角膜シールド（米国特許第５，１８５，１５２号参照）、及び眼科用液剤（例えば、米国特許第５，７１０，１８２号参照）、並びに軟膏剤の使用は当技術分野の技量内にある。

グランザイムＢ阻害剤は、眼球用スポンジ、網、メカニカルリザーバー、又はメカニカルインプラントなどの、制御された又は持続的な放出を可能にする装置内又は上に存在してよい。インプラント（米国特許第５，４４３，５０５号、同第４，８５３，２２４号、及び同第４，９９７，６５２号参照）、埋込型装置（例えば、メカニカルリザーバー、眼内装置、若しくは眼内の導管を有する眼球外装置、又はポリマー性組成物から構成されるインプラント若しくは装置は、発現ベクターの眼内投与に特に有用である）などの装置（米国特許第５，５５４，１８７号、同第４，８６３，４５７号、同第５，０９８，４４３号、及び同第５，７２５，４９３号参照）。グランザイムＢ阻害剤は、例えば、ゼラチン、硫酸コンドロイチン、ビス−２−ヒドロキシエチル−テレフタラートなどのポリホスホエステル、又はポリ乳酸−グリコール酸を含む徐放性製剤（米国特許第５，３７８，４７５号参照）の形態でも投与できる。

眼疾患の治療に使用される場合、グランザイムＢ阻害剤は、眼の特定の領域への送達用の眼科用装置により投与される。特殊化された眼科用装置の使用により、隣接する眼の組織への損傷を最低限にすると同時に精密な投与が確実になる。眼の特定の領域へのグランザイムＢ阻害剤の送達は、罹患していない細胞のグランザイムＢ阻害剤への曝露も限定する。好ましい眼科用装置は、鉗子と網膜下ニードル又は鋭いベントカニューレの組み合わせである。

或いは、グランザイムＢ阻害剤は、例えば、任意選択で硝子体切除術を先に行う硝子体内注射若しくは網膜下注射又は眼球周囲（例えば、テノン嚢下）送達などの侵襲性手順を利用して投与できる。本発明の医薬組成物は、眼の様々な区画（例えば、硝子体腔又は前房）に注射できる。

眼内注射が好ましいが、注射用組成物は、筋肉内に、静脈内に、動脈内に、及び腹腔内にも投与され得る。注射用組成物の薬学的に許容できる担体は当業者に周知である（Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250(1982)、及びASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630(1986)参照）。

本明細書に記載される本発明のグランザイムＢ阻害剤又は医薬組成物の「有効量」は、治療上有効な量又は予防上有効な量を含む。「治療上有効な量」は、必要な用量及び期間で、グランザイムＢ活性のレベル低下などの所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。化合物の治療上有効な量は、対象の病態、年齢、性別、及び体重、並びに対象において所望の応答を引き出す化合物の能力などの因子によって様々になり得る。投与計画を調整して、最適な治療応答を与えることができる。治療上有効な量は、化合物の毒性作用又は有害な作用より治療上有益な作用が上回るものでもある。「予防上有効な量」は、必要な用量及び期間で、グランザイムＢ活性などの所望の予防結果を達成するのに有効な量を指す。典型的には、予防的な投与量は、疾患の前又はその初期段階で対象に使用されるため、予防上有効な量は治療上有効な量より少なくなり得る。

用量の値が、軽減されるべき病態の重症度により様々になり得ることに留意されたい。特定の対象にとって、具体的な投与計画は、個々の必要性及び組成物を投与する又は投与を管理する人の専門的な判断によって、時間経過と共に調整することができる。本明細書に述べられる用量の範囲は、例示的であるのみであり、開業医により選択され得る用量の範囲を限定しない。組成物中の活性化合物の量は、対象の病態、年齢、性別、及び体重などの因子により様々になり得る。投与計画を調整して、最適な治療応答を与えることができる。例えば、単一のボーラス剤を投与でき、いくつかの分割された投与量を時間と共に投与でき、又は投与量を、治療状況の急務により示されるとおり、比例して減少させたり増加させたりできる。投与の容易さ及び用量の均一性のために非経口組成物を単位剤形に製剤することは有利になり得る。

一般に、本発明の化合物は、大幅な毒性を起こさずに使用されるべきである。本発明の化合物の毒性は、標準的な技法を利用して、例えば、細胞培養又は実験動物で試験し、治療指数（すなわち、ＬＤ_５０、集団の５０％に致死的である投与量と、ＬＤ_１００、集団の１００％に致死的である投与量との比）を決定することにより決定できる。しかし、重度の病状の場合など、状況によっては、大幅に過剰な組成物を投与することが必要になり得る。

使用方法
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物をグランザイムＢ阻害剤として使用する方法を提供する。

一実施形態において、本発明は、対象においてグランザイムＢを阻害する方法を提供する。方法において、有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物）は、それを必要とする対象に投与される。

別の実施形態において、本発明は、グランザイムＢを阻害することにより治療可能な疾病、疾患、又は病態を治療する方法を提供する。方法において、治療上有効な量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物）は、それを必要とする対象に投与される。

本明細書では、用語「グランザイムＢを阻害することにより治療可能な疾病、疾患、又は病態」は、グランザイムＢが、疾病、疾患、又は病態に関連する経路に関与しており、グランザイムＢの阻害が疾病、疾患、又は病態の治療又は予防をもたらす疾病、疾患、又は病態を指す。

本発明の化合物を使用する代表的な治療の方法には、それぞれ参照により明白に全体として本明細書に組み込まれる国際公開第２００７／１０１３５４号（Methods of Treating, Reducing, and Inhibiting the Appearance of Ageing in the Skin）、国際公開第２００９／０４３１７０号（Treatment of Dissection, Aneurysm, and Atherosclerosis Using Granzyme B Inhibitors）、国際公開第２０１２／０７６９８５号（Granzyme B Inhibitor Compositions, Methods and Uses for Promoting Wound Healing）においてグランザイムＢ阻害剤に関して記載されたものがある。本発明の化合物は、皮膚の老化の外観を治療、低減、及び阻害し；切開、動脈瘤、及びアテローム性動脈硬化を治療し；且つ創傷治癒を促進するのに有用である。

グランザイムＢ阻害剤を使用して治療可能であると記載された他の疾病及び疾患は、参照により明白に全体として本明細書に組み込まれる国際公開第２００３／０６５９８７号（Granzyme B Inhibitors）に開示されている。この参照文献においてグランザイムＢ阻害剤により治療可能であると記載された疾病及び疾患には、自己免疫又は慢性炎症性疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息、強皮症、及びシェーグレン症候群がある。参照文献に記載されているグランザイムＢ阻害剤は、器官又は組織の移植から生じる疾病又は疾患、移植によりもたらされる移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱を含む感染後自己免疫疾患、及び感染後糸球体腎炎を含む自己免疫症候群、炎症性及び過増殖性の皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼蒼、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、上皮性角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、鞏膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵芥性喘息、慢性又は難治性の喘息、遅発性喘息、及び気道過敏性、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症により起こる血管の損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸結腸炎、熱傷と関連する腸の病変、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎障害、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根傷害、甲状腺機能亢進、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の予防又は毛芽の提供並びに／又は発毛及び育毛促進による男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、又は虚血性疾患と同時に起こる臓器の虚血−再潅流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線により起こる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素又は薬物により起こる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、色素性網膜炎、老人性黄斑変性、硝子体瘢痕形成、角膜のアルカリやけど、多形紅斑皮膚炎、線状ＩｇＡ水泡性皮膚症及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周病、敗血症、膵炎、環境汚染により起こる疾患、老化、発癌、癌腫の転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン−Ｃ４放出により起こる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓部分切除、急性肝臓壊死、毒素により起こる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、又は無酸素症、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、硬変、アルコール性硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「慢性が急性増悪した」肝不全、化学療法効果の増大、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性認知症、外傷、及び慢性細菌感染症を含む疾病又は疾患を治療又は予防するのにより特に有用であると記されている。参照文献に記載される疾病及び疾患が参照文献に記載されるグランザイムＢ阻害剤により治療可能である限り、本発明のグランザイムＢ阻害剤も、これらの疾病及び病態に関連する症状を治療及び／又は寛解させるのに有用である。

上昇したグランザイムＢレベルは、ラスムッセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性炎症、スティーヴンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性皮膚壊死症（ＴＥＮ）、川崎病、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、移植血管疾患（ＴＶＤ）、再狭窄、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性唾液腺炎（唾石症と関連）、白斑、アレルギー性接触皮膚炎（ＡＣＤ）、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、ばら色粃糠疹（ＰＲ）、関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、血管炎性ニューロパチー、感覚性神経周囲炎、虚血性脳卒中、脊髄損傷、重症筋無力症（ＭＧ）、リンパ球性胃炎、自己免疫性胆管炎（ＡＩＣ）、肝臓の結節性再生性過形成（ＮＲＨ）、アカラシア、食道炎、好酸球性筋膜炎、停留精巣、壊死性リンパ節炎、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、及び東症候群を含む種々の疾病及び病態に罹患している対象からの細胞及び組織に特定されてきた。上昇したグランザイムＢレベルが特定されてきた他の疾病及び病態には、参照により明白に全体として本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／０４３１６７号（Granzyme A and Granzyme B Diagnostics）に記載のものがある。本発明のグランザイムＢ阻害剤は、上昇したグランザイムＢレベルが特定された上述の疾病及び病態の症状を治療、軽減、若しくは寛解させ、程度を減少させ、安定化させ、又は改善若しくは緩和するのに有用になり得る。免疫及び疾病における細胞内と細胞外のグランザイムＢの説明は、参照により明白に全体として組み込まれるGranville et al., Laboratory Investigation, 2009, 1-26に与えられている。参照文献は、グランザイムＢの病原性の役割が特定された病態の一覧を与える。

本発明の化合物は、皮膚強皮症、表皮水疱症、放射線皮膚炎、円形脱毛症、及び円板状紅斑性狼蒼を治療するのに有用である。

皮膚強皮症。強皮症は、自己免疫線維化疾患の雑多な群である。限局皮膚硬化型全身性強皮症（クレスト症候群又はＬｃＳＳｃ）は、肘及び膝よりも遠位の皮膚の硬化症を発生させ、顔面の侵襲を有する。びまん皮膚硬化型全身性強皮症（ＤｃＳＳｃ）の患者は、遠位に加えて近位の皮膚硬化症を起こす。両群の患者は、内臓の侵襲を起こす高いリスクを有する。ＬｃＳＳｃ及びＤｃＳＳｃの患者は、高い頻度でレイノー現象（寒冷ストレス又は情動ストレスに応答した過度に減少した血流、指、足指、及び場合によって他の部分の変色を起こし、それぞれの領域への血液供給を減少させる血管攣縮の結果であると考えられる）を患う。進行性の皮膚侵襲の管理は、追加の併存疾患に依存する。皮膚侵襲のみがある患者において、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト、免疫調節物質）又はメトトレキサート（Ｔ細胞調節物質）が推奨されてきた。

表皮水疱症。後天性表皮水疱症（ＥＢＡ）は、慢性の粘膜皮膚自己免疫皮膚水泡形成疾患である。ＥＢＡ患者は、皮膚の炎症により特徴付けられる２つの主な臨床サブタイプ：非炎症性ＥＢＡ（古典的又は機械的刺激による水泡）及び炎症性ＥＢＡに分類することができる。炎症性ＥＢＡの患者において、広範な小水泡性の発疹が観察され、典型的には、胴体、中心体（central body）、四肢、及び皮膚のひだを侵襲する。通常、患者は掻痒症（発疹）に罹患する。ＶＩＩ型コラーゲン（ＣＯＬ７）を標的とする自己抗体が病因に関係付けられてきた。したがって、ＥＢＡは、標的抗原に結合する自己抗体の、詳細に特徴付けられた病原性の関連を有する典型的な自己免疫疾患である。ＥＢＡは、百万人あたり及び１年あたり０．２〜０．５の新規症例の発生率を有する希少疾病である。ＥＢＡの現在の治療は、一般的な免疫抑制療法に依存するが、全ての症例で寛解につながるものではない。

放射線皮膚炎。放射線皮膚炎（急性皮膚反応）は、軽度発疹から重度の潰瘍化まで及ぶ。放射線療法により治療された患者のおよそ８５〜９０％は、中程度から重度の皮膚反応を経験する。急性放射線性皮膚反応は、しばしば、かゆみ及び疼痛、治療の遅れ、及び美的外観の減少をもたらし、その後に生活の質の低下をもたらす。放射線療法に関連した皮膚反応は、通常、放射線開始の１〜４週間以内に現れ、放射線療法の期間にわたり持続し、治癒するには療法の完了後２〜４週間要し得る。皮膚反応の重症度は、軽度の紅斑（赤い発疹）及び乾燥した落屑（かゆみのある剥がれおちる皮膚）から、より重度の湿った落屑（開放創）及び潰瘍化に及ぶ。放射線性皮膚反応の管理に評価されてきた治療には、局所ステロイドクリーム剤、非ステロイド性クリーム剤、被覆材、及びハーブ療法がある。３つの試験のみが有意差を示した：１つはコルチコステロイドクリーム剤を支持し、１つは非ステロイド性クリーム剤を支持し、１つは被覆材を支持した。しかし、これらの試験は３つとも小規模であり、制限を有したため、依然として満たされていない医療上の必要性がある。

典型的には曝露の数か月〜数年後の放射線療法の晩発効果は、２０〜２５Ｇｙの単一線量を超える線量で、又は７０Ｇｙ以上の細分された線量で起こる。慢性期の主要な根源的組織病理学的所見には、毛細血管拡張症、密な皮膚の線維形成（円形線維化）、皮脂腺及び汗腺の萎縮、毛包の喪失があり、より高い線量ではメラニン沈着の増加又は色素脱失及び皮膚潰瘍がある。

ラミプリルは、皮膚創傷の晩発効果を減少させるのに非常に効果的であったが、急性及び亜急性創傷に対するその軽減効果はあまり高くなかった。しかし、これらの晩発効果を軽減するのに要する投与量は薬理学的に高過ぎるため、臨床的に意味がないことがある。より最近になって、照射の直後に皮下注射された場合に、マンガンＳＯＤ遺伝子をコードするアデノ随伴ウイルスを使用する急性皮膚創傷の有意な緩和であることが示された。しかし、送達、適用、及びコストの問題がこの治療戦略の有用性を限定している。

円形脱毛症。円形脱毛症（ＡＡ）は、毛包（ＨＦ）免疫特権（ＩＰ）の崩壊が重要な役割を果たすＨＦのＣＤ８＋Ｔ細胞依存性の自己免疫疾患である。肥満細胞（ＭＣ）は、Ｔ細胞依存性免疫性の制御、ＩＰ、及び発毛に関与する重要な免疫調節性細胞である。これらの浸潤免疫細胞の多くはＧｚｍＢを発現し、それが、免疫細胞媒介の毛包攻撃における重要なメディエーターであり得ることを示唆している。ペプチドサブスタンスＰが毛包内真皮でＧｚｍＢを発現するＣＤ８＋細胞を増加させ、毛包成長休止の退行期段階への毛包の退行に共に関連していることが示された（Siebenhaar et al., J Invest Dermatol, 2007, 127: 1489-1497）。

過剰なビタミンＡを含む食餌を与えられたマウスでは、ＡＡが加速し、ＧｚｍＢを発現する細胞が、峡部内を含み（幹細胞を含む毛包の領域）毛包を取り囲んで過剰に見出された（Duncan et al., J Invest Dermatol 2013, 133: 334-343）。ＧｚｍＢが、成長する毛包内及びその周囲の免疫細胞浸潤物に発現されるため、それは、自己免疫、アポトーシス、及びＥＣＭ劣化による抜け毛に関与する重要なプロテアーゼであり得る。

円形脱毛症の治療のために米国ＦＤＡにより認可されている薬物は現在ない。いくつかの治療法、例えば、局所及び経口コルチコステロイド並びに感作剤ジフェニルシクロプロペノン及びジニトロクロロベンゼンが、米国内科学会の基準を利用して有効であるとわかっている。しかし、円形脱毛症の治療法はなく、寛解を誘導し持続させる、一般的に証明された療法もない。

円板状紅斑性狼蒼。グランザイムＢは、顆粒エキソサイトーシスにより誘導される細胞傷害性の間に標的細胞においてアポトーシス性の変化を誘導するのに重要な役割を果たす、細胞傷害性リンパ球及びナチュラルキラー細胞の細胞質顆粒に存在するセリンプロテアーゼである。グランザイムＢが、パーフォリンにより形成された孔を通って標的細胞の細胞質に分泌されると、それは細胞傷害性により誘導される細胞死を引き起こす（Shah et al., Cell Immunology 2011, 269:16-21）。

紅斑性狼蒼（ＬＥ）は、局部的な皮膚ＬＥ（ＣＬＥ）がスペクトルの一端にあり、重度な全身性ＬＥ（ＳＬＥ）がもう一方の端にある、多くの多様な症状を示す慢性の自己免疫性多系統疾患である。ＣＬＥは、患者の毎日の生活に大幅な影響を与える、美観をそこなう慢性の皮膚疾患である。ＣＬＥは、４つの主なサブセットにさらに分類される：急性ＣＬＥ（ＡＣＬＥ）、亜急性ＣＬＥ（ＳＣＬＥ）及び慢性ＣＬＥ（ＣＣＬＥ）、ここで古典的な円板状ＬＥ（ＤＬＥ）が最もよく見られる形態である。疾病の薬剤性の形態もある。疾病は、多くの場合、紫外線により誘発又は悪化され得る慢性で再発する経過を有する。ＣＬＥ患者は、しばしば日光に曝露された部分に、明瞭な皮膚病変を示す。円板状ＬＥは、ＣＬＥの最もよく見られるサブタイプであり、６０〜８０％が首より上で局所的であり、２０〜４０％が全身性である（首より上と下の両方の病変）。ＤＬＥ患者の７０〜９０％は光線過敏症に罹患し、頭皮、耳、及び頬などの日光に曝露される領域がもっともよく侵襲される領域であり得る。病変は、うろこ状の表面を有する斑状紅斑又は丘疹状紅斑として始まり、次いで周辺に広がってより大きい円板状の斑に成長し、萎縮性瘢痕及び色素変化と共に治る。ＤＬＥは、しばしば瘢痕形成及び脱毛症をもたらす。病変が耳及び鼻の先を冒す場合、組織喪失を伴う切断が見られ得る。ＣＬＥは管理できるが、今のところ治癒はしない。禁煙及び日光曝露の回避など、引き金因子の回避が最も重要である。治療は、異なるＣＬＥサブセットでほぼ同じであり、治療の第一選択は太陽光線保護及びコルチコステロイド又はカルシニューリン阻害剤による局所療法である。抗マラリア剤が、全身性治療の第一選択である。

グランザイムＢと皮膚ホーミング分子、皮膚リンパ球抗原（ＣＬＡ）との強力な同時発現が、瘢痕性限局性慢性ＤＬＥ及び播種状慢性ＤＬＥの患者の病変部のリンパ球に見出され、それは、非瘢痕性亜急性ＣＬＥ及び健康な対照と比べて増強されていた（Wenzel et al., British Journal of Dermatology 2005, 153: 1011-1015）。Wenzelらは、皮膚ホーミング細胞傷害性グランザイムＢ陽性リンパ球が、瘢痕性慢性ＤＬＥの病態生理において重要な役割を果たし、付属器構造を標的とする潜在的に自己反応性の細胞傷害性リンパ球が慢性ＤＬＥにおいて瘢痕病変をもたらし得ると結論付けた。

グランザイムＢ陽性リンパ球とＣＬＥの存在との相関は、Grassiにより示された（Grassi et al., Clinical and Experimental Dermatology 2009, 34:910-914）。グランザイムＢは、合成され活性化された細胞傷害性リンパ球から遊離すると、標的細胞に入り、全アポトーシス経路中の異なるレベルで関与するアポトーシス性機構を開始させるアポトーシス免疫学的メディエーターである。ＣＬＥにおいて、アポトーシスは、コロイド小体又はシバット小体の存在により特徴付けられ、それはＣＬＥ病変の表皮及び真皮乳頭層に明らかであり、グランザイムＢは主にＣＬＥ病変部に発現されるため、Grassiらは、グランザイムＢが、ＣＬＥにおいてアポトーシス性機構の誘導に役割を果たし得ると結論付けた。

グランザイムＢ及びパーフォリンの発現はＤＬＥの患者の臨床病理的な特徴と相関しており、グランザイムＢとパーフォリンとの両方がＤＬＥにおいて発現され、正常な皮膚には発現されなかった（Abdou et al., Ultrastructural Pathology 2013, Early Online 1-9）。Abdouらは、皮膚のリンパ球性炎症における細胞傷害性が、グランザイムＢとパーフォリンとの両方の発現によるものと結論付けた。

細胞外グランザイムＢは、GrassiらによりＤＬＥにおいて役割を果たすとも報告されている。さらに、紫外線は、ケラチノサイト並びに肥満細胞におけるグランザイムＢ発現を増加させる（Hernandez-Pigeon, J. Biol. Chem., 2007, 282:8157-8164）。グランザイムＢは、多くの重要な細胞外マトリックス物質が存在する（例えば、ラミニン、フィブロネクチン、デコリン）真皮表皮接合部（ＤＥＪ）に豊富にあるため、ＤＬＥにおいて観察されるとおりグランザイムＢがＤＥＪも損傷し得ることになる。付属器構造におけるその発現を仮定すると、皮膚老化のネズミモデルにおいてグランザイムＢの減少が抜け毛の減少と関連するため、グランザイムＢは脱毛症の一因でもあり得る。同様に、細胞外グランザイムＢ活性の減少は、コラーゲン組織化の改善並びに皮膚及び大動脈の瘢痕形成の減少と関連する。

グランザイムＢとＤＬＥとの立証された関連を考慮すると、本発明の化合物は、グランザイムＢを阻害するその能力により、重度の全身性ＬＥ（ＳＬＥ）及び皮膚限局性ＬＥ(localized cutaneous LE)（ＣＬＥ）（例えば、急性ＣＬＥ（ＡＣＬＥ）、亜急性ＣＬＥ（ＳＣＬＥ）、慢性ＣＬＥ（ＣＣＬＥ）、及び最もよく見られる形態古典的な円板状ＬＥ（ＤＬＥ））を含む紅斑性狼蒼（ＬＥ）を治療する方法において有用である。一実施形態において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を、ＤＬＥに罹患している対象に投与することを含む、ＤＬＥを治療する方法を提供する。

投与。上記の方法において、グランザイムＢ阻害剤の投与は、全身投与でも、局部投与（例えば、部位、炎症を起こした微小環境、炎症を起こした関節、皮膚の部分、心筋梗塞の部位、眼、血管新生した腫瘍への投与）でも、部位（例えば、炎症又は創傷の部位）への局所投与でもよい。

用語「対象」又は「患者」は、哺乳類の生物を含むものとする。対象又は患者の例には、ヒト及び非ヒト哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及び遺伝子導入非ヒト動物がある。本発明の具体的な実施形態において、対象はヒトである。

用語「投与すること」は、グランザイムＢ阻害剤又はグランザイムＢ阻害剤を含む医薬組成物の、対象の系への、又は対象中の若しくは対象上の特定の領域への送達のあらゆる方法を含む。特定の実施形態において、部分は、局所に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮内に、鼻腔内に、経口的に、経皮的に、髄腔内に、硝子体内に、脳内に、又は粘膜に投与される。

本明細書では、用語「適用すること」は、阻害剤を広げること、覆うこと（少なくとも部分的に）、又は塗ることを含むグランザイムＢ阻害剤の投与を指す。例えば、グランザイムＢ阻害剤は、対象の炎症の部分に適用でき、又は例えば、眼若しくは炎症の部分に、眼の表面に阻害剤を広げ、若しくは阻害剤で覆うことにより、注射、経口又は鼻腔内投与により適用できる。

本明細書では、用語「接触させること」は、細胞又は対象をグランザイムＢ阻害剤と接触させることを含む。接触させることは、グランザイムＢ阻害剤と細胞を共にインビトロでインキュベートすること（例えば、阻害剤を、培養している細胞に加えること）、並びに阻害剤と対象の細胞又は組織がインビボで接触するように、阻害剤を対象に投与することも含む。

本明細書では、用語「治療すること」又は「治療」は、検出可能であろうが、検出不可能であろうが、１つ以上の症状の緩和又は改善、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患の改善又は軽減を含むがこれらに限定されない有益な又は所望の結果を指す。「治療」は、治療のない状態の期待される生存に比べて延長された生存も意味し得る。

化粧用組成物及び関連方法
さらなる態様において、本発明は、１種以上の本発明のグランザイムＢ阻害剤を含む化粧用組成物及び組成物を使用して、皮膚の老化の外観を治療、減少、且つ／又は阻害する方法を提供する。

本発明のこの態様は、グランザイムＢ発現が、老化の間に、皮膚のケラチノサイト及び肥満細胞などの免疫細胞中で誘導されているという観察に部分的に基づいている。これらの細胞により放出されると、グランザイムＢは、デコリンなどの細胞外マトリックスタンパク質を切断し、これがコラーゲンの解体を起こし得る。本発明は、グランザイムＢが、細胞を取り巻く間質空間において、他の細胞外マトリックスタンパク質に加えてデコリンを切断するという観察にも部分的に基づいている。

皮膚は、３つの主な層：表皮、真皮、及び皮下層から構成されている。これらの３層のそれぞれは、個別の組成を有する。これらの層の機能及び構造は、当業者に公知である。表皮は、皮膚の最外層であり、生細胞層と死細胞層との両方を含む。真皮は、皮膚の中間層であり、配列されたコラーゲン線維から構成され、それは多くの特殊化された細胞及び構造を取り囲む。毛包は真皮内に存在し、毛幹を生み出すが、それは真皮及び表皮の層を通って成長し、髪として見えるようになる。皮膚の最下層は、しばしば真皮下と呼ばれる皮下層である。皮下層はほとんど脂肪及び結合組織から構成され、大きい血管及び神経を収容している。コラーゲンは皮膚の全層に見られ得るが、真皮層に最も顕著に存在する。

若々しい外観は、年齢の特徴的な徴候の少なくとも１つを有さないことにより達成される。これは、しばしば若いことにより達成される。しかしながら、疾病若しくは障害又は他の時間に関連しない事象が年齢と関連する特性を付与したために、若いことが若々しい外観を付与しない状況がある。若々しい外観は、皮膚の状態によりしばしば特徴付けられ、以下の皮膚の質が、典型的には、若々しい外観に関連するが、これに限定されない：小さい毛穴、健康的な皮膚の色調、輝き、透明さ、張り、引き締まり、ふくよかさ、しなやかさ、弾力性、柔らかさ、健康的な皮膚のきめ、しわがほとんど又は全く無いなど健康的な皮膚の輪郭、浅いしわの深さ、ほとんど又は全く無い小じわ、健康的な皮膚のつや及び輝き、潤った皮膚、健康的な皮膚の厚さ、及び弾力のある皮膚。対象の皮膚がこれらの特性のいずれか１つ以上を含む場合、若々しい外観が達成される。

老化の外観は種々の理由で起こり得るが、典型的には、時間経過に関連する通常の速度で起こる。老化の外観の速度は、年齢、性別、食事、及び生活様式を含む種々の因子により、異なる対象で異なるであろう。老化の外観は、しばしば皮膚の状態により特徴付けられる。皮膚における老化の外観と関連する特性には、皮膚のもろさ、皮膚萎縮、皮膚のしわ、こじわ、皮膚の変色、皮膚のたるみ、皮膚の疲労、皮膚のストレス、皮膚の弾力のなさ、皮膚のもろさ、皮膚の軟化、皮膚が薄片状になること、皮膚の乾燥、毛穴の増大、皮膚が薄くなること、皮膚細胞ターンオーバーの速度低下、皮膚のしわが深いこと及び深くなることがあるが、これらに限定されない。老化の外観の速度は、上記特性のいずれか１つ以上が現れる速度を測定することにより測定できる。老化の外観は、これらの皮膚の特性のいずれか１つ以上の状態を減少及び維持することにより、阻害、減少、又は治療することができる。

多くの状況において、皮膚の老化の外観の減少は、コラーゲン切断の速度が、コラーゲン形成の速度を上回る場合に起こる。他の多くの状況において、皮膚の若々しい外観は、コラーゲン形成の速度がコラーゲン切断の速度に等しい場合に維持される。他の多くの状況において、皮膚の老化の外観の速度の低下は、コラーゲン線維形成の速度がコラーゲン切断の速度を上回り、コラーゲン線維形成の速度とコラーゲン切断の速度との比が、グランザイムＢ阻害剤化合物の適用前の比に比べて化合物の適用後に大きくなるように、デコリン切断並びにコラーゲン解体及び切断の速度が低下する場合に達成される。他の多くの状況において、デコリン以外の細胞外タンパク質もグランザイムＢにより切断され、グランザイムＢを阻害する有益な効果は、デコリン切断のみを阻害することにより実現されるものを超えて増大され得る。

一態様において、本発明は化粧用組成物を提供する。組成物は、化粧用に許容できる担体及び１種以上の本発明の化合物（例えば、本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、及び化粧用に許容できる塩）を含む。

本明細書では、用語「化粧用に許容できる塩」は、無機塩基及び有機塩基などの化粧用に許容できる塩基から調製された塩、又は化粧用に許容できる酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導された代表的な塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価の鉄、二価の鉄、リチウム、マグネシウム、三価のマンガン、二価のマンガン、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩がある。化粧用に許容できる有機塩基から誘導された代表的な塩には、一級、二級、及び三級アミン、天然の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、及びトリメタミンの塩がある。

化粧用組成物は、当技術分野で公知である手段により製剤でき、それらの投与様式及び本明細書に記載されるグランザイムＢ阻害剤化合物の量は、当業者により決定できる。本明細書に記載される方法に使用するための組成物は、有効成分としてのグランザイムＢ阻害剤化合物の１種以上又はその化粧用に許容できる塩を、化粧用に許容できる担体と組み合わせて含み得る。

化粧用組成物は、希釈剤、賦形剤、可溶化剤、乳化剤、及び化粧用組成物に有用であると知られている塩を含み得る。好適な作用物質の例には、増粘剤、緩衝剤、保存剤、界面活性剤、中性又はカチオン性脂質、脂質複合体、リポソーム、及び浸透促進剤がある。特定の実施形態において、化粧用組成物は、当技術分野で公知である他の化粧成分をさらに含む。

特定の実施形態において、化粧用組成物は、１種以上の浸透促進剤を含み得る。脂肪酸、胆汁酸塩、キレート剤、界面活性剤、及び非界面活性剤など多くの種類の浸透促進剤が公知である（Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 8:91-192, 1991; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 7:1-33, 1990）。浸透促進剤として作用する脂肪酸及びその誘導体には、例えば、カプリル酸、オレイン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、ヘキサン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、吉草酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ネルボン酸、ジカプレート、トリカプレート、レシノール酸塩、モノオレイン（別名１−モノオレオイル−ｒａｃ−グリセロール）、ジラウリン、アラキドン酸、グリセリル−モノカプレート、１−ドデシルアザシクロへプタン−２−オン、アシルカルニチン、アシルコリン、モノ−及びジ−グリセリド、並びにその生理的に許容し得る塩（例えば、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、カプリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、リノール酸塩）がある（Lee et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems page 92, 1991; Muranishi, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 7:1, 1990; El-Hariri et al., J. Pharm. Pharmacol. 44:651-654, 1992）。

特定の実施形態において、化粧用組成物は、化粧、スキンケア、及び／又は皮膚科用途に有用であると当技術分野で公知である他の化粧成分（例えば、α−グリコシルルチンなどのフラボングリコシドを含む抗しわ有効成分；コエンザイムＱ１０；ビタミンＥ及び誘導体；並びに日焼け止め成分、保湿剤、及び香料）をさらに含む。

本発明の化粧用組成物は、「化粧」又は「スキンケア」（例えば、皮膚科の）用途に、単独でも、他の好適な薬剤又は成分と組み合わせた「添加剤」としても投与できる。本明細書では、「化粧」及び「スキンケア」用途には、例えば、早すぎる皮膚の老化時などの皮膚の皮膚科的変化；乾燥；粗さ；乾燥じわの形成；かゆみ；皮脂回復の減少（例えば、洗浄後）；目に見える血管の拡張（例えば、末梢血管拡張症、毛細管拡張症(cuperosis)）；弛緩；しわ及び小じわの形成；局部的な色素沈着；色素沈着低下；不適切な色素沈着（例えば、年齢によるしみ）；機械的ストレス（例えば、亀裂）に対する感受性増加；皮膚のたるみ（例えば、引き締まりのなさ）、及び乾燥した又は粗い皮膚表面の特徴の外観と関連した予防的及び／又は回復用の用途がある。

本発明の化粧用組成物は、局所投与用に製剤できる。そのような組成物は、種々の形態のいずれでも局所投与できる。そのような組成物は、皮膚又は眼の表面への適用に関して本明細書に記載される用途の状況で好適である。パッチ、角膜シールド（米国特許第５，１８５，１５２号参照）、及び眼科用液剤（例えば、米国特許第５，７１０，１８２号参照）、及び軟膏剤の使用は当技術分野の技量内にある。

局所投与用の組成物には、皮膚のパッチ剤、軟膏剤、ローション剤、セラム、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、油剤、半固体、シャンプー、石鹸、滴剤、スプレー剤、フィルム、液剤、及び散剤がある。そのような組成物の例には、化粧用に有効な量の本発明の化合物が、マイクロカプセル、ミクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、カイロミクロン、及びマイクロスポンジから選択されるビヒクル中にカプセル化されているものがある。そのような組成物の別の例には、粉末化された有機ポリマー、タルク、ベントナイト、及び他の鉱物担体から選択される材料の上又は材料への本発明の化合物の吸収がある。そのような組成物又は製剤の第３の例には、化粧用に有効な量の本発明の化合物と、抽出された脂質、野菜抽出物、脂溶性有効成分、水溶性有効成分、無水ゲル、乳化ポリマー、張力活性ポリマー、合成脂質、ゲル化ポリマー、組織抽出物、海産物抽出物、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、太陽光フィルター組成物、及び酸化防止剤から選択される他の成分との混合物がある。好適な組成物成分の他の例は、米国特許出願公開第２００５／０２４９７２０号に見出すことができる。

化粧用組成物において、本発明の化合物は、油／水型乳液及び水／油型乳液、ミルク、ローション剤、ゲル化及び増粘性張力活性及び乳化ポリマー、ポマード、ローション剤、キャピラリー、シャンプー、石鹸、散剤、スティック、及びペンシル、スプレー、及びボディオイルなどの、どのようなゲラニック（gelanic）形態にも組み込むことができる。

本明細書に記載される化合物又は製剤にかかわらず、コロイド分散系としての対象への適用／投与を送達ビヒクルとして使用して、化合物のインビボ安定性を増大させ、且つ／又はグランザイムＢ阻害剤化合物を、特定の皮膚層、組織、若しくは細胞型に標的化できる。コロイド分散系には、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフィア、ビーズ、並びに水中油型乳液、ミセル、混合ミセル、リポソーム及び脂質を含む脂質系のシステム：特徴付けられていない構造の阻害剤複合体があるが、これらに限定されない。コロイド分散系の一例は、複数のリポソームである。リポソームは、水性のコアが、二層構造で配列された脂質でできた１つ以上の外層に囲まれている微細な球である（全般的には、Chonn et al., Current Op. Biotech. 6:698-708, 1995参照）。本明細書に記載される化合物の徐放性剤形も使用できる。

対象に投与又は適用されるグランザイムＢ阻害剤化合物の量は、組成物が投与／適用される病態の改善をもたらすのに十分な量であるべき場合を除き重要でない。適用は、治療すべき病態の重症度及び反応性を含むいくつかの因子に依存することがあり、数日〜数か月継続する治療の経過と共に、又は病態の改善がもたらされるまで、若しくは症状の減少が達成されるまでである。

「化粧用に有効な量」のグランザイムＢ阻害剤化合物は、化粧用に有効な量又は予防上有効な量を含む。「化粧用に有効な量」は、必要な用量及び期間で、改善された皮膚の弾力性、皮膚耐久性、皮膚の引き締まり、皮膚のきめ、老化の外観を減少させる、又は老化の外観の速度を減少させるなどの所望の化粧的な結果を達成するのに有効な量を指す。化粧用に有効な量の化合物は、対象の皮膚の状態、年齢、性別、及び体重、並びに対象において所望の反応を引き出す化合物の能力などの因子により様々になり得る。投与計画を調整して、最適な化粧反応を与えることができる。化粧用に有効な量は、化合物の毒性又は有害な作用より、化粧用に有益な作用が上回る量でもある。「予防上有効な量」は、必要な用量及び期間で、改善された皮膚弾力性、皮膚耐久性、皮膚の引き締まり、皮膚のきめ、老化の外観を減少させる、又は老化の外観の速度の減少などの所望の予防的な結果を達成するのに有効な量を指す。典型的には、予防的な投与量は、皮膚劣化の前又はその早い段階で対象に使用されるため、予防上有効な量は化粧用に有効な量より低くなり得る。

投与／適用されるグランザイムＢ阻害剤の量は、皮膚の年齢の外観の深刻さ、又は外観の速度により様々になり得る。特定の対象に対して、具体的な投与計画は、個々の必要性及び組成物を適用するか、又は適用を管理する人物の判断に従って、時間と共に調整され得る。本明細書に述べられる用量範囲は例示的なだけであり、選択され得る用量範囲を限定しない。組成物又は製剤中のグランザイムＢ阻害剤化合物の量は、対象の皮膚の状態、年齢、性別、及び体重などの因子に従って様々になり得る。投与計画を調整して、最適な反応を与えることができる。例えば、単一の適用を投与／適用でき、いくつかの分割された投与量を時間と共に投与／適用でき、投与／適用される組成物の量を、状況の緊急性により示されるとおり、比例的に減少又は増加させることができる。組成物中のグランザイムＢ阻害剤化合物を、投与の容易さ及び適用の均一性のために、単位剤形に製剤することが有利になり得る。

例としては、化粧用組成物のグランザイムＢ阻害剤化合物は、約０．０１マイクログラムパーミリリットル（μｇ／ｍＬ）〜約１０ミリグラムパーミリリットル、約０．１μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ〜約１５００μｇ／ｍＬ、約１μｇ／ｍＬ〜約２０００μｇ／ｍＬ、及び約０．１μｇ／ｍＬ〜約５０００μｇ／ｍＬ（これらの範囲内のあらゆる範囲を含む）の最終濃度を標的部位に達成するように投与／適用できる。

適切な用量値は、組成物が適用／投与されるべき部位の特性及び使用されるグランザイムＢ阻害剤化合物の形態に依存し得る。特定の用量及び送達の方法に関しての指針は文献に与えられており、一般的に当分野の開業医に利用可能である。当業者は、異なる用途及び使用されるグランザイムＢ阻害剤化合物に異なる製剤を利用できる。当業者は、例えば、体液又は組織中のグランザイムＢ阻害剤化合物の滞留時間及び濃度の測定値に基づいて、投薬の繰り返し割合を容易に推定できる。治療の成功の後に、対象に維持療法を受けさせて、病態の再発を予防することが望ましくなり得るが、その場合、選択された化合物が、例えば、１日１回以上から数日に１回までの適用される維持量で投与／適用される。特定の実施形態において、グランザイムＢ阻害剤化合物は、約１マイクロモラー〜約１０ミリモラー、約１０マイクロモラー〜約５０００マイクロモラー、又は約３０マイクロモラー〜約３０００マイクロモラーのエクスビボ濃度、及び約２５マイクロモラー、又は約１６００マイクロモラー、又は約３０００マイクロモラーの部位上の最終濃度、さらにより典型的には約１マイクロモラー〜約１０００マイクロモラーを含み、約２５マイクロモラー〜約３０００マイクロモラーの対象とする部位上の最終濃度を達成する量で投与／適用される。

グランザイムＢ阻害剤の化合物又は組成物は、インプラント、グラフト、プロテーゼ、衣服、ステントなどの装置又は機器により投与／適用できる。また、そのような化合物又は組成物を収容し放出するように意図されたインプラントが考案され得る。一例は、長期間にわたり化合物を放出するようにされたポリマー性材料でできたインプラントであろう。そのようなインプラントは、例えば、手袋、シャツ、マスク、又は帽子など、対象により着用される衣服中に配置され得る。

本発明の化粧用組成物を使用して、老化の外観を阻害することも、減少させることもできる。老化は、それ自体逆転させることができない自然現象であるが、皮膚の弾力のなさ、皮膚のもろさ、皮膚の軟化、皮膚が薄片状になること、皮膚の乾燥、毛穴の増大、皮膚が薄くなること、皮膚細胞ターンオーバーの速度低下、皮膚のしわ、皮膚のしわが深くなること、皮膚のたるみ、こじわ、及び皮膚変色を含むがこれらに限定されない皮膚の劣化などの老化の外観は、阻害することも、減少させることもできる。

化粧用組成物を使用して、特定の皮膚特性の発生を増加させる速度又は減少させる速度を増加させることも、減少させることもできる。換言すると、組成物は、対象の皮膚又は皮膚の一部に適用されると、老化の外観の開始を遅らせることができる。例えば、集団の半分がグランザイムＢ阻害剤をその皮膚に適用し、集団のもう半分がグランザイムＢ阻害剤をその皮膚に適用しない対象の集団において、グランザイムＢ阻害剤を適用した半分は、ある一定の時間が経過した後、グランザイムＢ阻害剤を適用しなかった半分ほど老化したようには見えないであろう。グランザイムＢ阻害剤を皮膚に適用した集団の半分は、若々しい外見も維持したであろう。

特定の対象が、特定の皮膚特性の外観の速度の変化を経験する割合、すなわち、特定の皮膚特性の外観の速度の増加又は減少は、対象の年齢、体重、性別、及び生活様式を含むがこれらに限定されない種々の因子に依存するであろう。したがって、速度は必ずしも一定でないが、本発明の方法又は用途により適用されるグランザイムＢ阻害剤の存在を含まない条件の組において所定の期間にわたる特定の特性の新たな発生であると定義される、特性の外観の増加又は減少の通常の速度は、本発明の方法又は用途に従ってグランザイムＢ阻害剤を適用することによって増加又は減少する。皮膚特性、皮膚特性の外観を増加させる速度、及び皮膚特性の外観を減少させる速度を測定する方法は、当業者に公知であり、例えば、AgacheらによるMeasuring the Skin, Springer(2004)を参照されたい。

驚くべきことに、グランザイムＢ阻害剤を使用して、対象の皮膚の毛包の密度を増加させることもでき、対象の皮膚の皮膚黄色腫の発生を減少させることができる。活発に成長している毛包は、色素をマトリックスケラチノサイトに送り、髪に色を付けるメラノサイトを含む。さらに、皮脂腺で産生される皮脂は、しばしば毛包により分泌される。毛包の密度増加は、色素産生の増加及び皮脂分泌の増加をもたらし、髪の外観の改善（例えば、白髪が少なくなった、又は全く白髪でない髪）並びにより健康的な髪及び皮膚をもたらす。グランザイムＢ阻害剤は、毛包を皮膚中でより深くに発生させることもし、それは機械的損傷の受けやすさが低下したより強い髪を与える。さらに、老化の特徴的な徴候は、毛包密度の低下である。年齢及び毛包の小型化が、髪の総本数の弱い予測因子であることは当技術分野で公知である（Chapman et al., Brit. J. Dermatol. 152:646-649, 2005参照）。したがって、毛包密度と関連した年齢の特徴的な徴候は、髪の密度を予測するものではない。

化粧用組成物を、対象の皮膚の一部にも、対象の皮膚の全体にも適用できる。例えば、組成物を、皮膚にも、顔のみにも、頭皮のみにも、頭全体にも、体の各部分にも適用できる。

参照による組み込み
引用された各参照文献は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

略語
本明細書では、以下の略語は、示される意味を有する。
^１ＨＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
^１９ＦＮＭＲ：フッ素−１９核磁気共鳴
％Ｉｎｈ：阻害パーセント
Ａｃ−ＩＥＰＤ−ＡＭＣ：アセチル−イソロイシル−グルタミル−プロリル−アスパルチル−（７−アミノ−４−メチルクマリン）基質
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＨＥＴ：ビス−２−ヒドロキシエチル−テレフタラート
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート
ＤＡＰＩ：４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６：ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ：２−（｛２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］エチル｝（カルボキシメチル）アミノ）酢酸
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｅｑ．：当量
ＧｚｍＢ：グランザイムＢ
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，１，１−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩化水素酸
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＧｚｍＢ：ヒトグランザイムＢ
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
ＩＣ_５０：５０％阻害を与える阻害濃度
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍＧｚｍＢ：マウスグランザイムＢ
ＭＳ：質量分析法
ｍ／ｚ：質量電荷比
オキシマ：エチル２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセタート
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）
ＲＰＭ：毎分回転数
ＲＴ：室温
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｗｔ％：重量パーセント

一般的方法Ａ〜Ｃ
代表的な本発明の化合物を、以下に記載され、図１〜３に説明される方法Ａ〜Ｃに従って調製した。

以下の一般的な方法及び合成中間体の調製において、試薬のレベル及び相対量又は試薬／中間体を、期待される結果に著しい変更を加えずに、最高５０％増加又は減少させて、合成すべき特定の化合物に合うように変更できることが認識されるであろう。

方法Ａ：脱保護及びそれに続くＥＤＣ／ＨＯＢｔ／ＤＩＰＥＡを使用するカップリング反応の一般的な方法
ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍｌ）を、それぞれのカルバメート化合物（０．１２５ｍｍｏｌ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）と３回交換した。生じた残渣を真空下で完全に乾燥させ、そのまま次の反応に付した。上記で得られた残渣、それぞれの酸部分（０．１２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮すると粗生成物を与え、それを、水中１０−５０％のＭｅＯＨを使用してＣ１８カラムで精製すると、生成物を灰白色の固体として与えた（３５〜５５％）。

方法Ｂ：脱保護及びそれに続く無水物との反応の一般的な方法
ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍｌ）を、代表的なＢｏｃ保護された化合物（０．１２５ｍｍｏｌ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で３回洗浄した。生じた残渣を真空下で完全に乾燥させ、そのまま次の反応に付した。上記で得られた残渣、それぞれの無水物部分（０．１２５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に加え、１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮すると粗生成物を与え、それを、水中１０−５０％のＭｅＯＨを使用してＣ１８カラムで精製すると、生成物を灰白色の固体として与えた（４０〜６０％）。

方法Ｃ：脱保護及びそれに続く無水物との反応の一般的な方法
この方法は、方法Ｂを改善させた手順である。ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、５ｍｌ）を、代表的なＢｏｃ保護された化合物（０．１２５ｍｍｏｌ）に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）と３回交換した。生じた残渣を真空下で完全に乾燥させ、そのまま次の反応に付した。上記で得られた残渣、それぞれの無水物部分（０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びトリエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ、４当量）を無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に加え、１６時間撹拌した。混合物をギ酸で酸性化し、次いで真空下で濃縮すると粗生成物を与え、それを水中２５−６５％のＭｅＯＨを使用してＣ１８カラムで精製すると、生成物を灰白色の固体として与えた（３０〜８０％）。

以下の実施例は、本発明を限定するためではなく、説明するために提供される。

実施例
合成中間体
下記は、代表的な本発明の化合物を製造するのに有用な合成中間体（Ｉ−１〜Ｉ−４）の説明である。

中間体Ｉ−１
（Ｓ）−ジベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボキシレート（Ｉ−１）
（Ｓ）−（−）−１−Ｚ−２−オキソ−５−イミダゾリジンカルボン酸（２．５ｇ、９．４６１ｍｍｏｌ、１当量）、パラ−トルエンスルホン酸（３６０ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びベンジルアルコール（２．３９ｍＬ、２３．１２ｍｍｏｌ、２．４当量）を、ディーン・スターク装置及び凝縮器を備えた丸底フラスコ中でトルエン（２５ｍＬ）に溶解させた。反応物を２４時間還流に加熱し、次いで室温に戻した。次いで、それをＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（１×２５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。次いで、生成物を、溶離液としてヘキサン中１５％〜７０％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−ジベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボキシレート（Ｉ−１）を白色の固体として与えた（１．５０ｇ、４５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），５．１０−５．１７（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．２５（２Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３９（１０Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値３５４．８２，予測値３５５．１３［Ｍ＋Ｈ］．

中間体Ｉ−２
（Ｓ）−２−オキソ−イミダゾリジン−１，４−ジカルボン酸ジベンジルエステル（Ｉ−２）
油中６０％のＮａＨのスラリー（２４．８ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ｎ_２下で０℃のＩ−１（２００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加えた。反応物を、５分間０℃のままにしておき、次いで放置して１０℃に温め、さらに１時間１０℃で撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に加え、溶媒を蒸発させた。次いで、生成物を、溶離液としてヘキサン中１５％〜７０％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−２−オキソ−イミダゾリジン−１，４−ジカルボン酸ジベンジルエステル（Ｉ−２）を白色の固体として与えた（１１０．５ｍｇ、５５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．０６−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４５（１０Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値３５４．８６，予測値３５５．１３［Ｍ＋Ｈ］．

中間体Ｉ−３
（４Ｓ）−ベンジル１−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（Ｉ−３）
Ｉ−１（３００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、１当量）を、マイクロ波バイアル中でアセトニトリル（７．５ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ、２０当量）及び３−ブロモシクロヘキセン（１．９ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ、２０当量）をバイアルに加え、１００℃で２時間マイクロ波を照射した。次いで、生成物を、溶離液としてヘキサン中５％〜７０％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（４Ｓ）−ベンジル１−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（Ｉ−３）を白色の固体として与えた（２２０ｍｇ、８７％）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値３００．８０、予測値３０１．１６［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

中間体Ｉ−４
（Ｓ）−ジベンジル３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボキシレート（Ｉ−４）
撹拌されているＩ−１（４５０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（０．８ｍＬ、１２．６９ｍｍｏｌ、１０当量）をＮ_２下で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、油中６０％のＮａＨのスラリー（６０．１ｍｇ、１．５２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を３０分間０℃に保ち、次いで塩化アンモニウムの飽和溶液（１ｍＬ）を加えた。次いで、それを、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、２０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。次いで、生成物を、溶離液としてヘキサン中１０％〜７０％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−ジベンジル３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボキシレート（Ｉ−４）を無色のガラスとして与えた（１８０ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値３６８．８１、予測値３６９．１５［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

代表的なグランザイムＢ阻害剤化合物
下記は、本発明の代表的なグランザイムＢ阻害剤化合物の調製の説明である。

実施例Ｃ１〜Ｃ６を、図３に概略的に示されている代表的な合成経路により調製した。

実施例Ｃ１
４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸
Ｉ−２（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＮ_２下で−５０℃に冷却した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、それに続いてＢｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（７６．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を放置してゆっくりと−１０℃に温め、その温度で１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応混合物の分析は、出発物質が残っていることを示した。反応混合物を−５０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１．６ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、それに続いてＢｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（７６．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を放置してゆっくりと−１０℃に温め、その温度で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失を示した。反応混合物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）に加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘキサン中１５％〜５０％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにかけると、関連した化合物（Ｓ）−ジベンジル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−オキソイミダゾリジン−１，４−ジカルボキシレートと（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（１１３ｍｇ）の混合物を与えた。ベンジルエステルに関して（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値５３４．６０、予測値５３４．１９［Ｍ＋Ｈ］及び酸に関して（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４２２．０３、予測値４２２．１６［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

関連した化合物（Ｓ）−ジベンジル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−オキソイミダゾリジン−１，４−ジカルボキシレートと（Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸（２５５ｍｇ）の混合物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素１０重量％（１０ｍｇ）をＮ_２下で溶液に加えた。次いで、フラスコにＨ_２を流し、Ｈ_２を反応混合物に４時間バブリングした。フラスコにＮ_２を流し、反応混合物をセライトで濾過した。固体をメタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、濾液と洗液を濃縮すると、（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸を茶色の油として与えた（１４３．２ｍｇ、定量的）。（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値２８７．８０、予測値２８８．１２［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメートを、（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸及び（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−アミンから、方法Ａを利用して、ＤＭＦ中で、ＨＣｌ処理なしで調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値３６８．９０、予測値３６９．１６［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメートを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート及びＢｏｃ−Ｌ−イソロイシンから、方法Ａを利用してＤＭＦ中で調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４８１．８０、予測値４８２．２５［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

標記化合物４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ１）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート及びコハク酸無水物から、方法Ｉを利用して調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０８（１Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１６−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），ＭＳＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４８１．７４，予測値４８２．２１［Ｍ＋Ｈ］

実施例Ｃ２
４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸
Ｉ−３（２２０ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をＮ_２下で−５０℃に冷却した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９８ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、それに続いてＢｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２４０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を放置してゆっくりと−１０℃まで温め、その温度で１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応混合物の分析は、出発物質が残っていることを示した。反応混合物を−５０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加え、それに続いてＢｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．２５当量）を加え、反応混合物を放置してゆっくりと−１０℃まで温め、その温度で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失を示した。反応混合物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘキサン中１０％〜５０％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにかけると、（４Ｓ）−ベンジル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ）を与えた。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４５８．０２、予測値４５８．５３［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（４Ｓ）−ベンジル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素１０重量％（１０ｍｇ）をＮ_２下で溶液に加えた。次いで、フラスコにＨ_２を流し、Ｈ_２を反応混合物に１６時間バブリングした。フラスコにＮ_２を流し、反応混合物をセライトで濾過した。固体をメタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液と洗液を濃縮すると、（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸を黄色の油として与えた（１２０ｍｇ、定量的）。（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値３６９．９６、予測値３７０．２０［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメートを、（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸及び（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−アミンから、方法Ａを利用して、ＤＭＦ中で、ＨＣｌ処理なしで調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４５０．９７、予測値４５１．２４［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメートを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート及びＢｏｃ−Ｌ−イソロイシンから、方法Ａを利用してＤＭＦ中で調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値５６４．５１、予測値５６４．６６［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

標記化合物４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ２）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート及びコハク酸無水物から、方法Ｉを利用して調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０３−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１６−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．６５（４Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値５６３．９５，予測値５６４．２９［Ｍ＋Ｈ］

実施例Ｃ３
４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸
Ｉ−４（３５０ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸（１．４ｍＬ）中の３０％ＨＢｒにより、２０分間室温で処理した。次いで、溶媒を濃縮乾固させ、残渣を、溶離液として水中０〜５０％のＭｅＯＨを使用して逆相カラムクロマトグラフィーにかけた。得られた生成物を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２下で−５０℃に冷却した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、それに続いてＢｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（３９０ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を放置してゆっくりと−１０℃まで温め、その温度で１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応混合物の分析は出発物質の消失を示した。反応混合物をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）に加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘキサン中１０％〜５０％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにかけると、（Ｓ）−ベンジル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ）を与えた。（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値３９１．９５、予測値３９２．１８［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−ベンジル３−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタンアミド）アセチル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレートを、（Ｓ）−ベンジル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート及びＢｏｃ−Ｌ−イソロイシンから、方法Ａを利用してＤＭＦ中で調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値５０５．２３、予測値５０５．２７［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−ベンジル３−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタンアミド）アセチル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（３０ｍｇ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素１０重量％（１０ｍｇ）をＮ_２下で溶液に加えた。次いで、フラスコにＨ_２を流し、Ｈ_２を反応混合物に４時間バブリングした。フラスコにＮ_２を流し、反応混合物をセライトで濾過した。固体をメタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液と洗液を濃縮すると、（Ｓ）−３−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタンアミド）アセチル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸を黄色の油として与えた（２４ｍｇ、定量的）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４１４．９８、予測値４１５．２２［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメートを、（Ｓ）−３−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタンアミド）アセチル）−１−メチル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸及び（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−アミンから、方法Ａを利用して、ＤＭＦ中で、ＨＣｌ処理をせずに調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４９５．８９、予測値４９６．２６［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

標記化合物４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（Ｃ３）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート及びコハク酸無水物から、方法Ｉを利用して調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７１−０．８５（６Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｍ），１．４２（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４１（３Ｈ，ｍ），２．４５−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．６５（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４９５．９０，予測値４９６．２３［Ｍ＋Ｈ］

実施例Ｃ４
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−カルボキシプロパンアミド）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタン酸
（Ｓ）−（−）−１−Ｚ−２−オキソ−５−イミダゾリジンカルボン酸（２．０ｇ、７．５６９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（９２．５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（２．１７ｍＬ、２２．７１ｍｍｏｌ、３当量）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３８ｍＬ）に溶解させた。反応物を０℃に冷却し、ＥＤＣ（１．７４ｇ、９．０８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応物を、１時間０℃のままにして、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、溶離液としてヘキサン中１５％〜７０％の酢酸エチルを使用して、順相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−１−ベンジル５−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボン酸を白色の固体として与えた（１．０５ｇ、４３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１．３８（９Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），５．２０−５．３３（４Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値３２０．８２，予測値３２１．１５［Ｍ＋Ｈ］

（Ｓ）−１−ベンジル５−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボン酸（１．０５ｇ、３．２９０ｍｍｏｌ、１当量）を、マイクロ波バイアル中でアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させた。次いで、３−ブロモシクロヘキセン（１．８９ｍＬ、１６．４５ｍｍｏｌ、５当量）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０６ｍｇ、３．６１９ｍｍｏｌ、１．１当量）をバイアルに加え、それに９０℃で１分間マイクロ波を照射した。次いで、反応をＡｃＯＨ（５ｍＬ）によりクエンチし、溶媒を濃縮した。次いで、生成物を、溶離液として水中５％〜８０％のメタノールを使用して逆相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（５Ｓ）−１−ベンジル５−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボキシレートを橙色のガラスとして与えた（４９６ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４００．９７、予測値４０１．２１［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（５Ｓ）−１−ベンジル５−ｔｅｒｔ−ブチル３−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボキシレート（４９６ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素１０重量％（５０ｍｇ）をＮ_２下で溶液に加えた。次いで、フラスコにＨ_２を流し、Ｈ_２を反応混合物に４時間バブリングした。フラスコにＮ_２を流し、反応混合物をセライトで濾過した。固体をメタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液と洗液を濃縮すると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレートを黄色のガラスとして与えた（３１４．３ｍｇ、定量的）。（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値２６８．９５、予測値２６９．１９［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（１９９ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をＮ_２下で−５０℃に冷却した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８３．２ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、それに続いてＢｏｃ−Ｌ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（３２２．４ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を放置してゆっくりと−１０℃まで温め、その温度で１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応混合物の分析は、反応の完了を示した。反応混合物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液として水中１０％〜８５％のメタノールを使用して逆相カラムクロマトグラフィーにかけると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノイル）−１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレートを無色のガラスとして与えた（２３０．１ｍｇ、５３％）。（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値５８７．８４、予測値５８８．３３［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタノイル）−１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノイル）−１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート及びＢｏｃ−Ｌ−イソロイシンから、方法Ａを利用してＤＭＦ中で調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値６４４．８６、予測値６４５．３５［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−ベンジル５−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタノアートを、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタノイル）−１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸及び（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−アミンから、方法Ａを利用して、ＤＭＦ中で、ＨＣｌ処理をせずに調製した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いでさらに４時間５０℃に加熱した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値７２５．８８、予測値７２６．３９［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−ベンジル５−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタノアート（３９．４ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ）及びコハク酸無水物（８．９ｍｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に懸濁させた。ＮＥｔ_３（０．０３３ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、完了まで反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を含むメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素１０重量％（１０ｍｇ）をＮ_２下で溶液に加えた。次いで、フラスコにＨ_２を流し、Ｈ_２を反応混合物に４時間バブリングした。フラスコにＮ_２を流し、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）で濾過した。固体をメタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液と洗液を濃縮すると残渣を与え、それを、溶離液として水中４２％〜５５％ＭｅＯＨの１０分の勾配を使用して分取ＨＰＬＣ精製に付した。標記化合物（Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−カルボキシプロパンアミド）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタン酸（Ｃ４）を、橙色の固体として得た（１０．５ｍｇ、２８％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７０−０．８３（６Ｈ，ｍ），０．９８−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．４４（５Ｈ，ｍ），３．２２−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．７２（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値６３５．９３，予測値６３６．３１［Ｍ＋Ｈ］

実施例Ｃ５
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−カルボキシプロパンアミド）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタン酸
（Ｓ）−（−）−１−Ｚ−２−オキソ−５−イミダゾリジンカルボン酸（２．０ｇ、７．５６９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（９２．５ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びアリルアルコール（１．０３ｍＬ、１５．１４ｍｍｏｌ、２当量）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）に溶解させた。反応物を０℃に冷却し、ＥＤＣ（１．７４ｇ、９．０８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応物を１時間０℃のままにし、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を、溶離液としてヘキサン中１５％〜７０％の酢酸エチルを使用して順相カラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−５−アリル１−ベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボキシレートを白色の固体として与えた（１．７０ｇ、７４％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，７Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．５３−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），５．２０−５．３３（４Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ），（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値３０４．８５，予測値３０５．１１［Ｍ＋Ｈ］

９５％乾燥ＮａＨ（１４７ｍｇ、６．１４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、（Ｓ）−５−アリル１−ベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，５−ジカルボキシレート（１．７ｇ、５．５８７ｍｍｏｌ、１当量）の０℃の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にＮ_２下で慎重に加えた。反応物を５分間０℃のままにし、次いで、放置して１０℃に温め、１０℃でさらに１時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に加え、溶媒を蒸発させた。次いで、生成物を、溶離液としてヘキサン中１５％〜６５％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−４−アリル１−ベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，４−ジカルボキシレートを白色の固体として与えた（８６０．３ｍｇ、５１％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．０６−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．３７（４Ｈ，ｍ），５．８３−５．９３（１Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４４（５Ｈ，ｍ），（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値３０４．８５，予測値３０５．１１［Ｍ＋Ｈ］

（Ｓ）−４−アリル１−ベンジル２−オキソイミダゾリジン−１，４−ジカルボキシレート（３５２ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＮ_２下で−５０℃に冷却した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２９．８ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、それに続いてＢｏｃ−Ｌ−グルタミン酸ベンジルエステルＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５８１．６ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を放置してゆっくりと−１０℃まで温め、その温度で１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応混合物の分析は、反応の完了を示した。反応混合物をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液として水中１０％〜８０％のメタノールを使用して逆相カラムクロマトグラフィーにかけると、（４Ｓ）−４−アリル１−ベンジル３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノイル）−２−オキソイミダゾリジン−１，４−ジカルボキシレートを無色のガラスとして与えた（４４８ｍｇ、６２％）。（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値６４５．９１、予測値６４６．２４［Ｍ＋Ｎａ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（４Ｓ）−４−アリル１−ベンジル３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノイル）−２−オキソイミダゾリジン−１，４−ジカルボキシレート（４４８ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）のＮ_２下のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．２当量）及びモルホリン（０．１８８ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を２時間室温のままとし、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにかけたが、生成物とトリフェニルホスフィンが同時に溶出した。そのため、生成物を順相カラムクロマトグラフィーにより再精製し、ヘキサン中８０％酢酸エチルを使用してトリフェニルホスフィンオキシドを溶離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％メタノールを使用して（４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノイル）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸を溶離したが、それは無色ガラスとして得られた（２３０ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値６０５．８９、予測値６０６．２１［Ｍ＋Ｎａ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（４Ｓ）−ベンジル４−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレートを、（４Ｓ）−３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノイル）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸及び（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−アミンから、方法Ａを利用して、ＤＭＦ中で、ＨＣｌ処理をせずに調製した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、さらに４時間５０℃に加熱した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値６８６．９０、予測値６８７．２５［Ｍ＋Ｎａ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−ベンジル４−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタノイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレートを、（４Ｓ）−ベンジル４−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタノイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート及びＢｏｃ−Ｌ−イソロイシンから、方法Ａを利用して、ＤＭＦ中で調製した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値７９９．６９、予測値８００．３３［Ｍ＋Ｎａ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−ベンジル４−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−（（Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタノイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシレート（３３．４ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ）及びコハク酸無水物（７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に懸濁させた。ＮＥｔ_３（０．０２６ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。それは完了に至った。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を含むメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素１０重量％（１０ｍｇ）をＮ_２下で溶液に加えた。次いで、フラスコにＨ_２を流し、Ｈ_２を反応混合物に４時間バブリングした。フラスコにＮ_２を流し、反応混合物をセライトで濾過した。固体をメタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液と洗液を濃縮すると残渣を与え、それを、溶離液として水中１５％〜２５％のＭｅＯＨの１０分勾配を利用して分取ＨＰＬＣ精製に付した。標記化合物（Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−カルボキシプロパンアミド）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタン酸（Ｃ５）を橙色の固体として得た（３．７ｍｇ、１４％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７０−０．８３（６Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．５５（５Ｈ，ｍ），３．２２−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．７２（２Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｍ），ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値５５３．９５，予測値５５４．２３［Ｍ＋Ｈ］．

実施例Ｃ６
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−１−シクロヘキシル−３−（２−（２−シクロペンチルアセトアミド）アセチル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキサミド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１当量、実施例Ｃ４から）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、Ｎ_２下で−５０℃に冷却した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９８．３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、それに続いてＢｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２３９．４ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を放置してゆっくりと−１０℃まで温め、その温度で１時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離液として水中１０％〜７０％のメタノールを使用して逆相カラムクロマトグラフィーにかけると、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレートを無色のガラスとして与えた（１６０．３ｍｇ、４３％）。（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４４７．９２、予測値４４８．２４［Ｍ＋Ｎａ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキシレート（２０４．７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）及び水（５ｍＬ）中のＨＣｌ（４Ｎ）により室温で４時間処理した。Ｂｏｃ基とｔｅｒｔ−ブチル基の両方を除去した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をジオキサン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解させた。Ｂｏｃ_２Ｏ（１１５．５ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡを加え（０．１６７ｍＬ、０．９６２ｍｍｏｌ、２当量）、反応物を１０分間室温で放置した。次いで、反応混合物をクエン酸（飽和溶液）によりｐＨ４に酸性化し、溶媒を濃縮した。生成物を、溶離液として水中１０％〜５０％のメタノールを使用して逆相Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製すると、（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸を無色のガラスとして与えた（１２２．５ｍｇ、６９％）。（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値３９１．９１、予測値３９２．１８［Ｍ＋Ｎａ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメートを、（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセチル）−１−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸及び（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−アミンから、方法Ａを利用して、ＤＭＦ中で、ＨＣｌ処理をせずに調製した。反応物を室温で１６時間撹拌した。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４５０．７４、予測値４５１．２４［Ｍ＋Ｈ］。ＬＣ／ＭＳを利用して化合物を確認し、そのまま次の工程に移った。

標記化合物（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−１−シクロヘキシル−３−（２−（２−シクロペンチルアセトアミド）アセチル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキサミド（Ｃ６）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート及びシクロペンチル酢酸から、方法Ａを利用して、ＤＭＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の２：１混合物中で調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０２−１．１７（３Ｈ，ｍ），１．２２−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．４３−１．６２（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．７９（５Ｈ，ｍ），２．０７−２．１６（３Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），４．４７−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６７（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ実測値４６０．９５，予測値４６１．２６［Ｍ＋Ｈ］．

実施例Ｄ１
一般的な速度論的酵素アッセイプロトコル
特定の２×アッセイ緩衝液を、試験すべき酵素に対して調製した（最終の１×アッセイ緩衝液組成に関しては表２参照）。アッセイ緩衝液がＤＴＴを含む場合、アッセイ開始直前にそれを加えた。ウェルあたり８０μＬで、２×酵素ミックスを調製した（酵素アッセイ条件に関しては表３参照）。化合物を、二連、三連、又は必要に応じてより多くの反復回数で、１若しくは２つの適切な濃度で（これらの濃度での阻害パーセントを決定するため）及び／又は完全な用量反応曲線で（典型的には８点、ＩＣ_５０を決定するため）スクリーニングした。適切な対照も、各アッセイ／プレートに対して二連で、完全な用量反応で評価した。バックグラウンド対照ウェルは、１×アッセイ緩衝液、ＤＭＳＯ（５％ｖ／ｖ）、及び基質からなっていた。陽性対照ウェルは、酵素、ＤＭＳＯ（５％ｖ／ｖ）、及び基質からなっていた。試験化合物及び対照化合物を、ＤＭＳＯで、所望の最終濃度の４０×に希釈した。例えば、試験化合物は、２０μＭで始まり９．１ｎＭで終わる連続的な三倍希釈状態（又はあらゆる適切な濃度範囲及び希釈スキーム）で、用量反応で試験できる。対照化合物を同様に調製した。希釈された化合物を希釈プレートで調製し、反応プレート（９６ウェル中結合プレート（Greiner Bio-One FLUOTRAC（商標）））に移して、ＡＢと共に酵素に加えられる時に所望の最終濃度を可能にした。混合後、反応プレートをシェーカー（３００ＲＰＭ）に５分間配置し、それに続いてベンチ上で２０分間（覆いをして）インキュベーションした。プレートを、３０分の全インキュベーション時間の間、反応温度（表３参照）に温めた。そのように調製したプレートは、基質の添加及びその後の反応に直ちに使用できた。

各アッセイのための適切な基質を、ＤＭＳＯ中の２×の所望の最終濃度で（表２参照）、事前に調製した。適切な基質ミックスを、反応プレート上のそれぞれの適切なウェルに加え、プレートを、必要に応じて各アッセイのための正しい波長に設定された（表３参照）ＴＥＣＡＮプレートリーダー（TECAN INFINITE（登録商標）M1000 Pro）中で、振とうを１秒、ダブルオービタル、２ｍｍの振幅に設定して、２５サイクル、カイネティック間隔１分、ウェルあたり読取り数２０を利用して、直ちに読み取った。蛍光アッセイでは、ゲインを最適（５０％）に設定した。

酵素を以下のとおり入手した：hGzmB、Froelich Lab, Northshore University Health Systems Research Institute, Evanston, IL, USA;カスパーゼ、Biovision Inc., Milpitas, CA, USA。基質を以下のとおり入手した：Ac-IEPD-AMC、 California Peptide Research Inc., Napa, CA, USA;YVAD-AFC、Biovision Inc., Milpitas, CA, USA;Ac-DEVD-AMC、LEHD-AFC、AC-WEHD-AFC、及びAc-IETD-AMC、Enzo Life Sciences Inc, Farmingdale, NY, USA。対照阻害剤を以下のとおり入手した：Ac-IEPD-CHO、Ac-WEHD-FMK、及びQ-LEHD-Oph、Biovision Inc., Milpitas, CA, USA;Z-VAD-FMK、R&D Systems, Minneapolis, MN, USA；並びにAc-AEVD-CHO, Enzo Life Sciences Inc, Farmingdale, NY, USA。

実施例Ｄ２
ヒトグランザイムＢ酵素阻害アッセイ
ヒトグランザイムＢ（ｈＧｚｍＢ）酵素に対する阻害剤のＩＣ_５０及び／又は所与の濃度での阻害パーセントを評価するインビトロ蛍光発生検出アッセイを、実施例Ｄ１に記載のとおり実施した。適切な場合、阻害パーセントデータを集め、GraphPad Prism 5（GraphPad Software, La Jolla California USA, www.graphpad.com）及びその非線形回帰分析ツール又は他の同等なツールを利用してフィッティングしてＩＣ_５０データを発生させた。

実施例Ｃ１〜Ｃ６の選択された化合物は、ｈＧｚｍＢに対して阻害活性を示した。表１に特定される本発明の化合物のそれぞれは、グランザイムＢ阻害活性を示した。

特定の実施形態において、選択された化合物は、５０，０００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示した。他の実施形態において、選択された化合物は、１０，０００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示した。さらなる実施形態において、選択された化合物は、１，０００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示した。なおさらなる実施形態において、選択された化合物は、１００ｎＭ未満のＩＣ_５０を示した。特定の実施形態において、選択された化合物は、１０ｎＭ〜１００ｎＭ、好ましくは１ｎＭ〜１０ｎＭ、より好ましくは０．１ｎＭ〜１ｎＭ、さらにより好ましくは０．０１ｎＭ〜０．１ｎＭのＩＣ_５０を示した。

実施例Ｄ３
ヒトカスパーゼ酵素阻害アッセイ
ヒトカスパーゼ酵素の組に対する阻害剤のＩＣ_５０及び／又は所与の濃度での阻害パーセントを評価するインビトロ蛍光発生検出アッセイを、実施例Ｄ１に記載のとおり実施した。代表的な本発明の化合物は、５０μＭの濃度で試験されて、いずれのカスパーゼ酵素も著しく阻害しない。

特定の実施形態において、化合物は、５０μＭで５０％未満の阻害を示した。他の実施形態において、化合物は、５０μＭで５０％を超える阻害を示したが、２５μＭで１０％未満の阻害を示した。

実施例Ｄ４
一般的な速度論的酵素アッセイプロトコル（３８４ウェル）
特定の２×アッセイ緩衝液を、試験すべき酵素に対して調製した（最終の１×アッセイ緩衝液組成に関しては表４参照）。アッセイ緩衝液がＤＴＴを含む場合、それを、アッセイ実施の直前に加えた。ウェルあたり２６μＬで、２×酵素ミックスを調製した（酵素アッセイ条件に関して表３参照）。化合物を、二連、三連、又は必要に応じてより多い反復回数で、１若しくは２つの適切な濃度で（これらの濃度での阻害パーセントを決定するため）及び／又は完全な用量反応曲線（典型的には１２点、ＩＣ_５０を特定するため）でスクリーニングした。適切な対照も、各アッセイ／プレートに関して二連で、完全な用量反応で評価した。バックグラウンド対照ウェルは、１×アッセイ緩衝液及び基質からなっていた。陽性対照ウェルは、酵素（ＤＭＳＯなし）及び基質からなっていた。試験化合物及び対照化合物を、１×アッセイ緩衝液に希釈して、１５×の所望の最終濃度にした。例えば、試験化合物を、２０μＭで始まり０．１ｎＭで終わる連続的な三倍希釈状態（又はあらゆる適切な濃度範囲及び希釈スキーム）で、用量反応で試験できる。対照化合物を同様に調製した。希釈された化合物を希釈プレートで調製し、反応プレート（３８４ウェル中結合プレート（Greiner Bio-One FLUOTRAC（商標））に移して、ＡＢと共に酵素に加えられる時に所望の最終濃度を可能にした。混合後、反応プレートをシェーカーに（３００ＲＰＭ）５分間置き、それに続いてベンチ上で２０分間（覆いをして）インキュベーションした。プレートを、３０分の全インキュベーション時間で５分間反応温度（表５参照）に温めた。そのように調製したプレートは、基質添加及びその後の反応に直ちに使用できた。

各アッセイのための適切な基質を、アッセイ緩衝液中２×の所望の最終濃度で（表４参照）事前に調製した。３０μＬの適切な基質ミックスを、反応プレート上の各適切なウェルに加え、プレートを、必要に応じて各アッセイのための正しい波長に設定された（表５参照）ＴＥＣＡＮプレートリーダー（TECAN INFINITE（登録商標）M1000 Pro）中で、振とうを１秒、ダブルオービタル、２ｍｍの振幅に設定して、１５サイクル、カイネティック間隔１分、ウェルあたり読取り数２０を利用して、直ちに読み取った。蛍光アッセイでは、８５に設定した（ｚを２３０００μｍに設定）ヒトＧｚｍＢ以外の全アッセイで、ゲインを最適（ゲイン調整により１００％）に設定した。

酵素は、以下のとおり入手した：hGzmB、Froelich Lab, Northshore University Health Systems Research Institute, Evanston, IL, USA；カスパーゼ及びエラスターゼ、Biovision Inc., Milpitas, CA, USA；カテプシンＧ、Athens Research and Technologies, Athens, GA, USA。基質は、以下のとおり入手した：Ac-IEPD-AMC、California Peptide Research Inc., Napa, CA, USA;YVAD-AFC及びMeOSuc-AAPF-AFC Biovision Inc., Milpitas, CA, USA;LEHD-AFC及びSuc-AAPF-pNA Millipore, Billerica MA, USA。Ac-DEVD-AMC、AC-WEHD-AFC、及びAc-IETD-AMC, Enzo Life Sciences Inc, Farmingdale, NY, USA。対照阻害剤は、以下のとおり入手した：Ac-IEPD-CHO、Ac-WEHD-FMK、Q-LEHD-Oph、及びＣａｔＧ阻害剤Biovision Inc., Milpitas, CA, USA;Z-VAD-FMK、R&D Systems, Minneapolis, MN, USA；並びにAc-AEVD-CHO、Enzo Life Sciences Inc, Farmingdale, NY, USA。シベレスタット、Tocris Bioscience, Bristol, UK。

実施例Ｄ５
ヒトグランザイムＢ酵素阻害アッセイ
ヒトグランザイムＢ（ｈＧｚｍＢ）酵素に対する阻害剤のＩＣ_５０及び／又は所与の濃度での阻害パーセントを評価するインビトロ蛍光発生検出アッセイを、実施例Ｄ４に記載のとおり実施した。適切な場合、阻害パーセントデータを集め、GraphPad Prism 5（GraphPad Software, La Jolla California USA, www.graphpad.com）及びその非線形回帰分析ツール又は他の同等なツールを利用してフィッティングして、ＩＣ_５０データを発生させた。

実施例Ｃ１〜Ｃ６の選択された化合物は、ｈＧｚｍＢに対する阻害活性を示した。表１に特定される本発明の化合物のそれぞれは、グランザイムＢ阻害活性を示した。

実施例Ｄ６
ヒトカスパーゼ酵素阻害アッセイ
ヒトカスパーゼ酵素の組に対する阻害剤のＩＣ_５０及び／又は所与の濃度での阻害パーセントを評価するインビトロ蛍光発生検出アッセイを、実施例Ｄ４に記載のとおり実施した。代表的な本発明の化合物は、５０μＭの濃度で試験されて、いずれのカスパーゼ酵素も著しくは阻害しない。

実施例Ｄ７
ＧｚｍＢによるフィブロネクチン切断の阻害
黒色の９６ウェル高結合アッセイプレート（Griener Bio-One）を、４０μＬの８μｇ／ｍＬ Hilyte Fluor 488標識フィブロネクチン（Cytoskeleton, Inc）により４℃で一晩処理した。フィブロネクチンコーティングの後、プレートを緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、２０ｍＭＮａＣｌ）で３回洗浄し、次いでグランザイムＢアッセイ緩衝液（５０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１％ＣＨＡＰＳ）で１回洗浄した。洗浄後、５０μＬのグランザイムＢアッセイ緩衝液を各フィブロネクチンコートされたウェルに加えた。別の非結合性９６ウェルアッセイプレートにおいて、５μＬの２０×阻害剤段階希釈ストック液を、４５μＬの２．２２×ＧｚｍＢミックスに加えて、阻害を確立した（酵素／阻害剤ミックスを全てグランザイムＢアッセイ緩衝液中に調製し、最初に室温で２０分間、次いで３０℃でさらに１０分間インキュベートした）。インキュベーション後、５０μＬのこの２×酵素／阻害剤ミックスを、対応するコートされたウェルに加え、フィブロネクチン切断を開始した（２０ｎＭ最終グランザイムＢ濃度、５０μＭで始まる８点の阻害剤希釈系列）。アッセイを、３０℃で、ＴＥＣＡＮプレートリーダー（TECAN INFINITE（登録商標）M1000 Pro）中で実施したが、それは、１分ごとに読み取りながら、速度論的な蛍光分極シグナル（フィルターセットＥｘ／Ｅｍ４７０ｎｍ／５２７ｎｍ）を１時間モニターするようにプログラムされていた。タンパク質分解活性を、反応の直線範囲にわたる平行発光における蛍光増大の比率として評価した。阻害％値を、アッセイ対照から計算し、生じたデータを表６に示す。

Claims

式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ_１は、
（ａ）１，２，３−トリアゾリル、及び
（ｂ）１，２，３，４−テトラゾリル
から選択されるヘテロアリール基であり；
ｎは１又は２であり；
Ｒ_２は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び
（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
から選択され；
Ｒ_３は、
（ａ）水素、
（ｂ）カルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートＣ_１〜Ｃ_８エステル基（−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ ⁻、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８）、アルキルヘテロアリール基により任意選択で置換されているアミド、又はヘテロアリール基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル
から選択され；
Ｚは、基
から選択されるアシル基であり
ここで、
Ｙは、水素、複素環、−ＮＨ_２、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、及び
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリール
から選択され；
Ｒ_５は、ヘテロアリール又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０であり、
ここで、Ｒ_１０は、
（ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、及び
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリール
から選択される）
の化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_１は、
（ａ）１，２，３−トリアゾリル、及び
（ｂ）１，２，３，４−テトラゾリル
から選択されるヘテロアリール基であり；
ｎは、１であり；
Ｒ_２は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び
（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
から選択され；
Ｒ_３は、
（ａ）水素、
（ｂ）カルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートＣ_１〜Ｃ_８エステル基（−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ ⁻、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８）、アルキルヘテロアリール基により任意選択で置換されているアミド、又はヘテロアリール基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル
から選択され；
Ｚは、基
から選択されるアシル基である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；ｎは、１であり；Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；Ｒ_３は、水素、カルボン酸又はカルボキシレート基により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アルキルヘテロアリール基により任意選択で置換されているアミド又はヘテロアリール基により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；且つＺは、
である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；ｎは、１であり；Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；Ｒ_３は、水素、又はカルボン酸若しくはカルボキシレート基、アルキルヘテロアリール基により任意選択で置換されているアミド、若しくはヘテロアリール基により置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；且つＺは、
であり；
式中、
Ｒ_４は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、及び
（ｉｖ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール
から選択され；
Ｒ_５は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_１０であり、
ここで、Ｒ_１０は、
（ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール
から選択され；且つ
Ｙは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又は−ＮＨ_２である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
式（ＩＩ）：
（式中、
Ｒ_１は、
（ａ）１，２，３−トリアゾリル、及び
（ｂ）１，２，３，４−テトラゾリル
から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ_２は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び
（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
から選択され；
Ｒ_３は、
（ａ）水素、
（ｂ）カルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートＣ_１〜Ｃ_８エステル基（−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ ⁻、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８）、アルキルヘテロアリール基により任意選択で置換されているアミド、又はヘテロアリール基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル
から選択され；
Ｒ_４は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、及び
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリール
から選択され；且つ
Ｒ_１０は、
（ｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、及び
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリール
から選択される）
を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_１０は、カルボン酸又はカルボキシレート基により置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキルであると定義される場合：
−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ
（式中、ｎは、２、３、４、５、又は６である）であり；
任意選択で、１つ以上の単一のメチレン炭素は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、又はＣ_６〜Ｃ_１０アリール基により置換されており；
任意選択で、１つ以上の単一のメチレン炭素は、２つのフルオロ又はＣ_１〜Ｃ_３アルキル基で置換されており；
任意選択で、１つ以上の単一のメチレン炭素は、２つのアルキル基であって、それらが結合する炭素と共に３、４、５、又は６員の炭素環式環を形成する、２つのアルキル基により置換されており；
任意選択で、隣接する炭素原子が不飽和炭素−炭素結合を形成するか、又は共にベンゼン環を形成する、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_１０は、カルボン酸又はカルボキシレート基により置換されているＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであると定義される場合：
（式中、ｎは、１、２、３、又は４である）であり；且つ任意選択で、ｎ＝３又は４の場合、隣接する炭素原子が不飽和炭素−炭素結合を形成する、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、水素；カルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートエステル基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル；又はアルキルヘテロアリール基により任意選択で置換され得るアミドにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；且つ
Ｒ_１０は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール、アミノ、又はカルボン酸により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、カルボン酸、カルボキシレート、又はカルボキシレートエステル基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル又はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり；且つ
Ｒ_１０は、
（ａ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）又はＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアリール（例えば、トリアゾリル又はテトラゾリル）により置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル；
（ｂ）−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ（式中、ｎは、２、３、４、５、又は６である）；
（式中、ｎは、１、２、３、又は４である）
から選択される、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_１は、テトラゾールであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、水素、又はカルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートエステル基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり；且つ
Ｒ_１０は、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯ_２Ｈ（式中、ｎは、２、３、４、５、又は６である）である、請求項５に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
式（ＩＩＩ）：
（式中、
Ｒ_１は、
（ａ）１，２，３−トリアゾリル、及び
（ｂ）１，２，３，４−テトラゾリル
から選択されるヘテロアリール基であり；
Ｒ_２は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及び
（ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
から選択され；
Ｒ_３は、
（ａ）水素、
（ｂ）カルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートＣ_１〜Ｃ_８エステル基（−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２ ⁻、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_８）、アルキルヘテロアリール基により任意選択で置換されているアミド、又はヘテロアリール基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル
から選択され；
Ｙは、水素、複素環、−ＮＨ_２、又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；且つ
Ｒ_４は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｖ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｖ）ヘテロシクリル、
（ｖｉ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）アラルキル、及び
（ｖｉｉｉ）ヘテロアルキルアリール
から選択される）
を有する化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、水素；カルボン酸、カルボキシレート、若しくはカルボキシレートエステル基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル；又はアルキルヘテロアリール基により任意選択で置換され得るアミドにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；且つ
Ｙは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又は−ＮＨ_２である、請求項１１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
Ｒ_１は、テトラゾール又はトリアゾールであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、カルボン酸、カルボキシレート、又はカルボキシレートエステル基により任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ_４は、
（ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、
（ｉｉ）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、
（ｉｖ）Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロアリール、及び
（ｖ）ヘテロシクリル
から選択され；且つ
Ｙは、水素である、請求項１１に記載の化合物、その立体異性体、互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩。
４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
４−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸；
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−３−シクロヘキシル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−カルボキシプロパンアミド）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタン酸；
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−５−（（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−４−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−カルボキシプロパンアミド）−３−メチルペンタンアミド）−５−オキソペンタン酸；及び
（Ｓ）−Ｎ−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−１−シクロヘキシル−３−（２−（２−シクロペンチルアセトアミド）アセチル）−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物、又は
それらの立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容できる塩。
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
対象においてグランザイムＢを阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
グランザイムＢを阻害することにより治療可能な疾病、疾患、又は病態を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
グランザイムＢを阻害することにより治療可能な前記疾病、疾患、又は病態が、切開の治療、動脈瘤、及びアテローム性動脈硬化から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
グランザイムＢを阻害することにより治療可能な前記病態は創傷であり、且つ前記医薬組成物は創傷治癒を促進するために投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
局所投与、経口投与、及び注射によって投与される、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
皮膚強皮症、表皮水疱症、放射線皮膚炎、円形脱毛症、又は円板状紅斑性狼蒼を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
局所投与によって投与される、請求項２０に記載の医薬組成物。