KR20120028301A - 항-ｃｅａｃａｍ1 항체들과 이를 이용하는 방법들 - Google Patents
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Abstract
ATCC 수탁번호 PTA-9974로 기탁된 하이브리도마 세포를 공개한다. 항체 및 이를 이용하는 방법 또한 제공한다.
Description
본 발명의 일부 구체예들에서, 본 발명은 항-CEACAM1 항체들, 이를 생산하는 하이브리도마 세포들 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다.
막통과 단백질 CEACAM1 [또한, 담즙 당단백질 (BGP), CD66a 및 C-CAM1로도 알려짐]은 면역글로블린 슈퍼패밀리에 속하는 암배(carcinoembryonic) 항원 패밀리(CEA)의 구성원이다. CEACAM1은 CD66a, CD66c, 및 CD66e 단백질들을 포함하는 기타 공지의 CD66 단백질들과 상호작용한다. 상피 세포에서부터 조혈 기원(가령, 면역 세포)까지 광범위한 범위의 세포들에서 발현된다.
상이한 많은 기능들이 CEACAM1 단백질으로 인한 것이었다. CEACAM1 단백질은 결장, 전립선의 암종 및 다른 유형의 암에서 항-증식성 성질을 나타낸 것으로 밝혀졌다. 추가적인 데이터는 혈관신생 및 전이에서 CEACAM1의 중추적인 관련을 뒷받침한다. CEACAM1은 또한 본태적 그리고 적응 면역 반응에도 역할을 한다. 예를 들면, CEACAM1은 인간 내장 상피내에 포함된 활성화된 T 세포의 억제 수용체인 것으로 나타났다[WO99/52552 및 Morales et al. J. Immunol. 163 (1999), 1363-1370 참고]. 추가 보고서에서는 mAb와 교차-연결된 TCR 또는 나이세리아 고노리에(Neisseria gonorrhoeae) Opa 단백질들에 의한 CEACAM1 연대는 T 세포 활성화 및 증식을 억제한다는 것을 나타내었다.
흑색종은 주로 방대한 전이로 인하여 피부 암 관련된 사건의 75%를 담당하는 색소-생성 세포(멜라닌 세포)의 종양이다. 전이성 흑색종(MM)은 대부분의 항암 섭생에 잘 응답하지 않으며, MM 환자의 전반적인 생존 평균은 8.5개월이다. CEACAM1은 정상적인 멜라닌세포에서 드물게 발현하지만, 흑색종 세포에서는 빈번하게 발견된다. 1차 피부 흑색종 병소상에서 CEACAM1 발현은 안좋은 예후의 전이성 질환 발생을 강력하게 예측한다. 더욱이, 건강한 기증자와 비교하였을 때, 전이성 흑색종의 일부 환자들에서 유도한 NK 세포에서 CEACAM1의 발현 증가가 관찰되었다.
WO2007/063424 및 U.S. 특허출원 20070110668에서는 면역계 조절 방법, 구체적으로 림프구 활성의 조절을 포함하는 특정 면역 반응을 조절하는 방법을 개시한다. 이들 방법들은 CEACAM1 단백질 기능의 음성적 그리고 양성적 조절을 모두 포함한다.
U.S. 특허 출원 번호 20070071758에서는 암의 치료 및 진단을 위한 방법 및 조성물들을 개시한다. 구체적으로, U.S. 특허 출원 번호 20070071758는 CEACAM1에 특이적인 면역글로블린을 이용하여, CEACAM1 단백질의 활성을 음성적으로 조절함으로써 암 치료에서 종양-침투성 림프구 (TIL) 요법의 효과를 강화시키는 방법 및 조성물을 교시한다.
U.S. 특허 출원 번호 20080108140은 자가면역 질환 및 조직 이식을 요구하는 질환의 치료에서 보호성 면역을 야기하기 위하여 특정 면역 반응을 조절하는 방법을 개시한다. 특히, U.S. 특허 출원 번호 20080108140은 표적 조직내에서 CEACAM1 단백질의 기능적 농도를 증가시킴으로써 표적화 방식으로 면역 반응을 억제하는 것과 관련된다.
U.S. 특허 출원 번호 20040047858은 CEACAM1을 통하여 T 세포 활성을 조절할 수 있는 특이적 항체들(가령, 34B1, 26H7 및 5F4) 및 면역 반응 관련된 질환들 (가령, 이식편대숙주질환, 자가면역 질환, 암 등)을 치료함에 있어서, 이러한 항체들의 용도를 개시한다.
U.S. 특허 출원 번호 20020028203, 20050169922 및 20080102071은 T 세포 억제 수용체 분자들에 결합하여, T 세포 활성(가령, 세포독성 및 증식)을 조절(가령, 강화 또는 억제)하는, 가령, 담즙 당단백질 결합 물질과 같은 조성물 및 질환(가령, 자가면역 질환, 면역결여, 암 등)의 치료에 이러한 조성물의 이용 방법을 개시한다.
기타 관련 기술:
5F4 mAb: 담즙 당단백질 (CD66a)에 의해 인간 내장 상피내 림프구 세포용해성 기능 조절 [Morales VM et al., J Immunol. (1999) 163(3):1363-70].
GM8G5 및 29H2 - Abcam Inc.에서 모두 시판되는 것을 이용할 수 있음 abcam. com. portal.
발명의 요약
본 발명의 일부 구체예들의 측면에 따르면, ATCC 수탁번호 PTA-9974로 기탁된 하이브리도마 세포가 제공된다.
본 발명의 일부 구체예들의 측면에 따르면, 하이브리도마 세포로부터 생산된 항체의 방향 및 CDR 서열을 보유하는 항원 인지 도메인을 포함하는 단리된 항체 또는 항체 단편이 제공된다.
본 발명의 일부 구체예들의 측면에 따르면, CEACAM1을 발현시키는 림프구와 항체 또는 항체 단편을 접촉시키는 것을 포함하는, 면역 조절 방법이 제공된다.
본 발명의 일부 구체예들의 측면에 따르면, CEACAM1 발현시키는 종양 세포의 이동 또는 증식을 억제시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 CEACAM1 발현시키는 종양 세포에 항체 또는 항체 단편을 접촉시켜, 이에 의해 CEACAM1 발현시키는 종양 세포의 이동 또는 증식이 억제되는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예들의 측면에 따르면, 암 진단을 필요로 하는 대상에서 암 진단 방법을 제공하는데, 이 방법은 대상자에서 유도한 생물학적 시료에 항체 또는 항체 단편을 접촉시키는 것을 포함하고, 이때 복합체 형성이 예정된 역치를 초과하는 경우 대상자는 암에 걸린 것을 나타낸다.
본 발명의 일부 구체예들의 측면에 따르면, 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상자에게 치료 유효량의 항체 또는 항체 단편을 투여하여 대상자의 암을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예들의 측면에 따르면, CEACAM1 동종(homotypic) 또는 이종(heterotypic) 단백질-단백질 상호작용을 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 CEACAM1-발현시키는 림프구에 항체 또는 항체 단편을 접촉시키는 것을 포함하고, 이에 의해 CEACAM1 동종 또는 이종 단백질-단백질 상호작용이 억제된다.
본 발명의 일부 구체예들의 측면에 따르면, 항체 또는 항체 단편을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, 단리된 항체 또는 항체 단편은 세포독성 세포독성 모이어티에 부착한다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, 세포독성 모이어티는 세포독소, 케모킨, 화학요법, 프로-아팝토시스성, 인터페론, 방사능활성 모이어티, 또는 이의 조합을 포함한다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, 단리된 항체 또는 항체 단편은 확인가능한 모이어티에 부착한다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, 암 세포는 영향을 받지 않은 세포와 비교하였을 때 CEACAM1의 과다발현 특징을 가진다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, 암 치료 방법은 대상자에게 림프구를 투여하는 것을 더 포함한다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, 림프구는 T 세포 또는 NK 세포를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, CEACAM1-발현시키는 림프구는 종양 침윤 림프구 또는 NK 세포다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, CEACAM1-발현시키는 림프구는 세포독성 T 세포다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, 종양 세포는 흑색종 종양 세포를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, 암은 흑색종이다.
다르게 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 및/또는 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 당업계 숙련자들이 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서 설명하는 것과 유사한 또는 등가의 방법들 및 재료들이 본 발명의 구체예들의 실시 또는 테스트에 이용될 수 있지만, 예시적인 방법들 및/또는 재료들을 하기에서 제공한다. 충돌이 있는 경우, 정의를 포함한 특허 명세서가 조절할 수 있다. 추가로, 재료, 방법 및 예들은 설명을 위한 것이며, 필연적으로 제한하려는 의도는 없다.
본 발명의 일부 구체예들은 첨부된 도면들을 참고하여 예로서 설명된다. 도면을 특히 참고하면, 나타낸 특이사항은 예를 든 것이며, 본 발명의 설명을 위한 목적임을 강조한다. 이에 대하여 도면에서 취한 설명은 본 발명의 구체예들을 어떻게 실행하는 지에 대해 당업계 숙련자에게 자명하게 한다.
도면에서
도 1A-B는 MRG1 mAb의 특이성을 나타낸다. CEACAM1 (녹색), CEACAM5 (적색), CEACAM6 (퍼플), CEACAM8 (청색) 또는 허위(검정)로 안정적으로 형질감염된 721.221 부모 B 세포는 상이한 항-인간 CEACAM 항체들: MRG1 mAb (도 1A) 및 Kat4c mAb (도 1B)를 이용한 FACS 분석을 받았다.
도 2는 항-CEACAM1 mAb MRG1에 의한 CEACAM1 동성(호모필릭) 상호작용의 약량-의존적 억제를 나타낸다. 항-CEACAM1 mAb는 다양한 농도에서 BW/CEACAM1 (작동자 세포) 또는 221/CEACAM1 (표적 세포)에 첨가되었다. 얼음에서 1시간 항온처리 후, 상호 세포 (221/CEACAM1 또는 BW/CEACAM1)를 첨가하였고, ELISA를 이용하여 마우스 IL-2의 분비를 측정하였다. 100 %는 임의의 항체 부재시 활성으로 정의한다. 4개 중 대표적인 하나의 실험 결과를 제공하며, 각 실험은 3중 반복 실행하였다.
도 3은 CEACAM1-억제 기능의 파괴를 설명한다. MRG1 mAb는 표적 세포 (회색으로 나타냄) 또는 작동자 세포 (흰색으로 나타냄)와 함께 사전-배양하였다. mAb 추가 없이 배양된 세포는 검정으로 나타내었다. 표시된 흑색종 주(526mel, 624mel 또는 09mel)를 표적 세포로 이용하였다. TIL014 세포는 10:1의 E:T 비율에서 작동자 세포로 이용하였다. 얼음에서 1시간 항온처리 후, 상호 세포를 첨가하였고, 그리고 37℃에서 5시간 동안 공동-항온처리하였다. 표적 세포는 그린 형광 염료 (CFSE)로 사전-라벨시켰고, 특이적 용해는 유세포분석기에서 프로피디움 요오드화물(PI) 공동-착색에 의해 측정하였다. 자발적 사멸은 배제하였다. 분석은 3중으로 실시하였다.
도 4는 MRG1 mAbs에 의한 흑색종 침투를 차단하는 것을 설명한다. 흑색종 세포 (08mel 또는 09mel)는 1 ㎍/㎖ MRG1 mAb의 존부하에 사전-항온처리하였고, 그 다음 Matrigel 침투 분석으로 테스트하였다. 침투를 24시간 동안 허용하고, 침투 세포의 양은 표준화된 XTT로 정량화하였다.
도 5는 MRG1 mAbs에 의한 흑색종 세포의 순(net) 증식 차단을 나타낸다. 526mel 흑색종 세포는 표시된 약량(0.5 ㎍, 1 ㎍ 또는 3 ㎍)의 MRG1 mAbs과 항온처리하였고, 처리후 2일 또는 5일 시점에서 증식을 모니터하였다.
도 6A-B는 PBS와 비교하였을 때, MRG1의 전신 주사에 의해 생체내 SCID 마우스에서 인간 종양 성장 억제를 나타낸다. 실험은 다음과 같이 2개 셋업에서 실행하였다: 도 6A: 항체 (0.5 ㎎/마우스, 복막내로) 주사와 동시에 암 세포 (5,000,000개 세포, 피하)의 접종; 도 6B: MRG1 항체 (상기에서 표시된 것과 같이) 주사에 의해 SCID 마우스(75㎣의 종양 용적)에서 생성된 종양 치료.
도 7은 정맥으로 TIL만을 투여한 경우와 비교하여 인간의 반응성 TIL의 정맥 투여와 MRG1의 복합하였을 경우 종양 성장 억제에 효과가 강화되었음을 나타낸다.
도 8은 기능 차단 분석으로 결정하였을 때, 기존의 설명된 항-CEACAM1 단일클론 항체들과 시판되는 이용가능한 토끼 다클론 항체 표적 인간 CEACAM1 (DAKO, Glostrup Denmark)에 대해 MRG1 mAb의 우수한 효과를 나타낸다. 다양한 항-CEACAM1 항체들을 mIL-2 분비에 의해 보고된 바와 같이 CEACAM1 활성 차단에 대해 테스트하였다. 100 %는 임의의 항체가 없을 때 활성으로 정의하였다. 3개 실험 중 대표적인 하나의 실험 결과를 제공하며, 각 실험은 3중 반복 실행하였다.
도면에서
도 1A-B는 MRG1 mAb의 특이성을 나타낸다. CEACAM1 (녹색), CEACAM5 (적색), CEACAM6 (퍼플), CEACAM8 (청색) 또는 허위(검정)로 안정적으로 형질감염된 721.221 부모 B 세포는 상이한 항-인간 CEACAM 항체들: MRG1 mAb (도 1A) 및 Kat4c mAb (도 1B)를 이용한 FACS 분석을 받았다.
도 2는 항-CEACAM1 mAb MRG1에 의한 CEACAM1 동성(호모필릭) 상호작용의 약량-의존적 억제를 나타낸다. 항-CEACAM1 mAb는 다양한 농도에서 BW/CEACAM1 (작동자 세포) 또는 221/CEACAM1 (표적 세포)에 첨가되었다. 얼음에서 1시간 항온처리 후, 상호 세포 (221/CEACAM1 또는 BW/CEACAM1)를 첨가하였고, ELISA를 이용하여 마우스 IL-2의 분비를 측정하였다. 100 %는 임의의 항체 부재시 활성으로 정의한다. 4개 중 대표적인 하나의 실험 결과를 제공하며, 각 실험은 3중 반복 실행하였다.
도 3은 CEACAM1-억제 기능의 파괴를 설명한다. MRG1 mAb는 표적 세포 (회색으로 나타냄) 또는 작동자 세포 (흰색으로 나타냄)와 함께 사전-배양하였다. mAb 추가 없이 배양된 세포는 검정으로 나타내었다. 표시된 흑색종 주(526mel, 624mel 또는 09mel)를 표적 세포로 이용하였다. TIL014 세포는 10:1의 E:T 비율에서 작동자 세포로 이용하였다. 얼음에서 1시간 항온처리 후, 상호 세포를 첨가하였고, 그리고 37℃에서 5시간 동안 공동-항온처리하였다. 표적 세포는 그린 형광 염료 (CFSE)로 사전-라벨시켰고, 특이적 용해는 유세포분석기에서 프로피디움 요오드화물(PI) 공동-착색에 의해 측정하였다. 자발적 사멸은 배제하였다. 분석은 3중으로 실시하였다.
도 4는 MRG1 mAbs에 의한 흑색종 침투를 차단하는 것을 설명한다. 흑색종 세포 (08mel 또는 09mel)는 1 ㎍/㎖ MRG1 mAb의 존부하에 사전-항온처리하였고, 그 다음 Matrigel 침투 분석으로 테스트하였다. 침투를 24시간 동안 허용하고, 침투 세포의 양은 표준화된 XTT로 정량화하였다.
도 5는 MRG1 mAbs에 의한 흑색종 세포의 순(net) 증식 차단을 나타낸다. 526mel 흑색종 세포는 표시된 약량(0.5 ㎍, 1 ㎍ 또는 3 ㎍)의 MRG1 mAbs과 항온처리하였고, 처리후 2일 또는 5일 시점에서 증식을 모니터하였다.
도 6A-B는 PBS와 비교하였을 때, MRG1의 전신 주사에 의해 생체내 SCID 마우스에서 인간 종양 성장 억제를 나타낸다. 실험은 다음과 같이 2개 셋업에서 실행하였다: 도 6A: 항체 (0.5 ㎎/마우스, 복막내로) 주사와 동시에 암 세포 (5,000,000개 세포, 피하)의 접종; 도 6B: MRG1 항체 (상기에서 표시된 것과 같이) 주사에 의해 SCID 마우스(75㎣의 종양 용적)에서 생성된 종양 치료.
도 7은 정맥으로 TIL만을 투여한 경우와 비교하여 인간의 반응성 TIL의 정맥 투여와 MRG1의 복합하였을 경우 종양 성장 억제에 효과가 강화되었음을 나타낸다.
도 8은 기능 차단 분석으로 결정하였을 때, 기존의 설명된 항-CEACAM1 단일클론 항체들과 시판되는 이용가능한 토끼 다클론 항체 표적 인간 CEACAM1 (DAKO, Glostrup Denmark)에 대해 MRG1 mAb의 우수한 효과를 나타낸다. 다양한 항-CEACAM1 항체들을 mIL-2 분비에 의해 보고된 바와 같이 CEACAM1 활성 차단에 대해 테스트하였다. 100 %는 임의의 항체가 없을 때 활성으로 정의하였다. 3개 실험 중 대표적인 하나의 실험 결과를 제공하며, 각 실험은 3중 반복 실행하였다.
일부 구체예에서 본 발명은 항-CEACAM1 단일클론 항체 및 이를 생산하는 하이브리도마 세포들 그리고 면역조절 및 암 치료에 이들 항체를 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 최소한 한 가지 구체예를 설명하기 전, 본 발명은 다음에서 설명하는 상세한 내용 또는 실시예들에 의해 예시되는 상세한 내용에 본 출원을 필연적으로 한정시키는 의도는 없는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 기타 구체예들을 다양한 방식으로 실행할 수 있다.
본 발명자들은 CEACAM1에 선택적인 단일클론 항체를 생산하고, 실험을 통하여 스크리링하였다. 이 항체는 기능 차단 분석으로 설명된 것과 같이 다른 항-CEACAM1 단일클론 항체들보다 우수하였다.
하기에서 설명하는 것과 같이, 본 발명의 교시에 따라 만들어진 MRG1 항체는 CEACAM1에 선택적이며, 다른 CEACAM 패밀리 (가령, CEACAM 5, 6 및 8, 실시예 2 참고)의 다른 구성요소들과는 교차 반응하지 않는다. 이 항체는 면역 작동자 세포와 표적 흑색종 세포를 공동-항온처리하고, IL-2 분비 및 세포 용해를 분석함으로써 측정된 것과 같이, CEACAM1 호모필릭 상호작용을 억제한다(실시예 3 참고). 또한, 항체는 흑색종 세포 침투 및 증식을 억제하는데 유효한 것으로 나타났다. 끝으로, 항체 단독 또는 반응성 림프구와 복합하여 생체내 투여하면 흑색종 종양의 성장 억제에 유효한 것으로 나타났다. 전체적으로, 본 내용은 MRG1 항체, 단편 및 유도체들은 면역조절 및 암 치료의 유효한 도구로 이용할 수 있다는 것을 제안한다.
따라서, 본 발명의 한 측면에 따르면, ATCC 수탁번호 PTA-9974로 기탁된 하이브리도마 세포가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 상기에서 설명한 것과 같이 하이브리도마 세포에서 생산된 항체의 CDR 단편과 배향을 가지는 항원 인지 도메인을 포함하는 단리된 항체 또는 항체 단편이 제공된다.
본 교시의 항체는 10-6, 10-7, 10-8, 10-9 M의 최소 친화력으로 CEACAM1에 결합할 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "CEACAM1"은 CEACAM1 유전자 가령, NP_001020083.1, NP_001703.2의 단백질 산물을 지칭한다.
본 발명에서 사용된 용어 "항체"는 고유 분자들 및 대식세포에 결합할 수 있는 이들의 기능적 단편, 가령, Fab, F(ab')2, 및 Fv을 포함한다. 예시적인 구체예에 따르면, 항체는 여기에서 정의한 것과 같은 단클론 항체, MRG1이다. 기능적 항체 단편들은 다음과 같이 정의된다: (1) Fab는 항체 분자의 단가 항원-결합 단편을 포함하는 단편으로서, 고유 경쇄와 한 개 중쇄의 일부분을 만들기 위하여 효소 파파인으로 전체 항체를 절단하면 만들 수 있다; (2) Fab'는 고유 경쇄 및 중쇄의 일부분을 만들기 위하여 펩신으로 전체 항체를 처리하고, 이어서 환원시키면 수득할 수 있는 항체 분자의 단편이다; 항체 분자당 두 개 Fab' 단편을 수득한다; (3) (Fab')2는 효소 펩신으로 전체 항체를 처리하고, 후속 환원없이 수득할 수 있는 항체 단편이다; F(ab')2는 2개의 이황화 결합에 의해 함께 유지되는 2개의 Fab' 단편의 이량체다; (4) Fv는 2개의 쇄로 발현되는 경쇄의 가변 부분과 중쇄의 가변 부분을 포함하는 유전적으로 조작된 단편으로 정의된다; 그리고 (5) 단일 쇄 항체 ("SCA")는 경쇄의 가변 부분과 중쇄의 가변 부분을 포함하고, 적합한 폴리펩티드 링커에 의해 연결된, 유전공학적으로 융합된 단일 쇄 분자이다.
상기에서 나타낸 것과 같이, 본 발명의 항체는 상기에서 설명된 것과 같은 기탁 사실을 가진 하이브리도마 세포에 의해 생산되는 항체와 동일한 상보성 결정 부위(CDR)을 가진다. 즉, CDR1, CDR2, CDR3은 VH 및 VL 쇄상에서 동일한 배향으로 위치한다.
본 발명에 따른 항체 단편들은 항체의 단백질분해성 가수분해에 의해 또는 대장균 또는 포유동물 세포 (가령, Chinese 헴스터 난소 세포 배양물 또는 기타 단백질 발현 시스템)에서 이들 단편을 인코드하는 DNA의 발현에 의해 만들 수 있다. 항체 단편들은 통상의 방법들에 의해 전체 항체의 펩신 또는 파파인 절단에 의해 수득할 수 있다. 예를 들면, 항체 단편들은 F(ab')2로 표시되는 5S 단편을 제공하기 위하여 펩신으로 항체들을 효소 절단에 의해 만들 수 있다. 이 단편은 티올 환원제와, 이황화결합 연결의 절단으로 인하여 선택적으로 SH기의 차단기를 이용하여 추가 절단하여, 3.5S Fab' 단가 단편들을 만들 수 있다. 대안으로, 펩신을 이용한 효소 절단으로 2개의 단가 Fab' 단편 및 Fc 단편을 바로 만든다. 이러한 방법들은 예를 들면, Goldenberg의 U.S. 특허 제4,036,945호 및 제4,331,647호에 설명되어 있으며, 참고문헌에 전문이 포함된다. Porter, R. R. [Biochem. J. 73: 119-126 (1959)] 참고. 단편이 고유 항체가 인지하는 항원에 결합하는 한, 항체들을 절단하는 기타 방법들, 가령, 단가 중-경쇄 사슬 단편을 만들기 위한 중쇄의 분리, 단편의 추가 절단, 또는 기타 효소, 화학적 또는 유전적 기술을 이용할 수 있다.
Fv 단편들은 VH 및 VL 쇄의 연합을 포함한다. 이러한 연합은 Inbar et al. [Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 69:2659-62 (19720]에서 설명하는 것과 같이, 단가일 수 있다. 대안으로, 가변 쇄는 분자간 이황화결합에 의해 연결될 수 있거나, 또는 글루타알데히드와 같은 화학물질에 의해 가교될 수 있다. 바람직하게는, Fv 단편은 펩티드 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 쇄를 포함한다. 이러한 단일-쇄 항원 결합 단백질들 (sFv)은 올리고뉴클레오티드에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인을 인코드하는 DNA 서열을 포함하는 구조적 유전자를 작제함으로써 준비된다. 구조적 유전자를 발현 벡터로 삽입시키고, 후속적으로 대장균과 같은 숙주 세포로 도입시킨다. 재조합 숙주 세포는 2개 V 도메인을 연결하는 링커 펩티드를 가진 단일 폴리펩티드를 합성한다. sFvs를 생산하는 방법들은 예를 들면, [Whitlow and Filpula, Methods 2: 97-105 (1991); Bird et al., Science 242:423-426 (1988); Pack et al., Bio/Technology 11:1271-77 (1993); 및 U.S. 특허 제4,946,778호에서 설명되고 있으며, 이들은 전문이 참고문헌에 통합된다.
항체 단편의 또다른 형태는 단일 상보성-결정 부위 (CDR)를 코딩하는 펩티드이다. CDR 펩티드("최소 인지 단위")는 관심 항체의 CDR을 인코드하는 유전자를 작제하여 수득할 수 있다. 이러한 유전자는 항체를 생산하는 세포의 RNA로부터 가변 부분을 합성하기 위하여 폴리메라제 쇄 반응을 이용하여 준비한다. 예를 들면, Larrick and Fry [Methods, 2: 106-10 (1991)] 참고. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, CDRs은 재조합 DNA 기술의 사용에 의해 임의의 항체 형태에서 실행될 수 있다.
비-인간 (가령, 뮤린) 항체들의 인간화 형태는 면역글로블린, 면역글로블린 쇄 또는 이의 단편들(가령, Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체들의 기타 항원-결합 하위 서열들)의 키메라 분자로, 비-인간 면역글로블린으로부터 유도한 최소 서열을 포함한다. 인간화된 항체들은 인간 면역글로블린(수용 항체)를 포함하는데, 이때 수용자의 상보성 결정 부위(CDR)의 잔기들은 원하는 특이성, 친화력 및 수용력을 보유하는 비-인간 종(제공 항체), 가령, 마우스, 쥐 또는 토끼의 잔기로 대체된다. 일부 경우에서, 인간 면역글로블린의 Fv 프레임워크 잔기들은 대응하는 비-인간 잔기들로 대체된다. 인간화된 항체들은 또한 수용 항체 또는 내포된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도 발견하지 못하는 잔기들을 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 최소한 하나의, 일반적으로 2개의 가변 도메인을 모두 포함할 수 있고, 이때 모든 CDR 부분 또는 실질적으로 모든 CDR 부분은 비-인간 면역글로블린의 것에 대응하며, 그리고 모든 FR 또는 실질적으로 모든 FR 부분은 인간 면역글로블린 공동 서열(consensus sequence)의 것이다. 인간화된 항체는 또한 최적으로 면역글로블린 불변 부위(Fc), 전형적으로 인간 면역글로블린의 부분을 포함할 수 있다[Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-329 (1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992)].
비-인간 항체들을 인간화시키는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 일반적으로, 인간화된 항체는 인간이 아닌 원천으로부터 도입된 하나 이상의 아미노산 잔기를 가진다. 이러한 비-인간 아미노산 잔기들은 흔히 수입(import) 잔기로 지칭되며, 전형적으로 수입 가변 도메인으로부터 가져온다. 인간화는 Winter 및 공동 작업자들의 방법에 따라 설치류 CDRs 또는 CDR 서열을 인간 항체의 대응하는 서열로 대체함으로써 기본적으로 실행될 수 있다[Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)]. 따라서, 이러한 인간화된 항체들은 키메라 항체들 (U.S. 특허 제4,816,567호)이며, 이때 실질적으로 적은 수의 고유한 인간 가변 도메인이 비-인간 종의 대응하는 서열에 의해 치환되었다. 실제, 인간화된 항체들은 전형적으로 인간 항체들이며, 여기서 일부 CDR 잔기들과 가능한 일부 FR 잔기들은 설치류 항체들에서 유사한 부위들의 잔기로 대체된다.
인간 항체들은 또한 파아지 디스플레이 라이브러리를 포함하는 당업계에 공지되어 있는 다양한 기술들을 이용하여 만들어질 수 있다[Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991)]. Cole et al. 및 Boerner et al.의 기술들은 인간 단일클론 항체들의 제조에 이용가능하다 (Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985) and Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)]. 유사하게, 인간 항체들은 인간 면역글로블린 좌(loci)를 유전자전이 동물, 가령, 내생성 면역글로블린 유전자가 부분적으로 또는 완전하게 비활성화된 마우스로 도입시켜 만들 수 있다. 공격을 받을 때, 유전자 재배열, 회합, 및 항체 목록을 포함하는 모든 측면에서 인간에서 볼 수 있는 것과 매우 유사한 인간 항체 생산이 관찰된다. 이러한 방법은 예를 들면, U.S. 특허 제5,545,807호; 제5,545,806호; 제5,569,825호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,661,016호에서 설명하고 있으며, 그리고 다음의 과학 문헌에서 볼 수 있다: Marks et al., Bio/Technology 10,: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368 812-13 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnology 14, 845-51 (1996); Neuberger, Nature Biotechnology 14: 826 (1996); and Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13, 65-93 (1995).
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, 항체는 세포독성 모이어티에 부착된다.
본 발명의 일부 구체예들에 따르면, 항체는 확인가능한 모이어티에 부착된다.
확인가능한 모이어티는 결합 쌍의 추가 구성원과 직접적으로 가시화되는 라벨과 상호작용을 통하여 확인가능한 결합 쌍의 한 구성원일 수 있다. 한 실시예에서, 결합쌍의 구성원은 대응하는 라벨된 항체에 의해 확인되는 항원이다. 한 실시예에서, 라벨은 형광 단백질 또는 발색 반응을 하는 효소다.
다음 표 1은 확인가능한 모이어티의 서열의 예를 제공한다.
세포독성 또는 치료 모이어티는 예를 들면, 세포독성 모이어티, 독성 모이어티, 사이토킨 모이어티, 이중-특이적 항체 모이어티, 세포독소, 케모킨, 화학요법, 사전-아팝토시스성, 인터페론, 방사능활성 모이어티, 또는 이의 조합일 수 있고, 이들의 예는 하기에서 제공한다.
다음의 표 2는 치료 모이어티의 예시적인 서열을 제공한다.
이러한 융합체는 화학 콘쥬게이션 또는 재조합 DNA 기술을 이용하면 영향을 받을 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 항체는 억제성 CEACAM1 호모필릭 (또는 동종) 또는 이종 상호작용을 감소시켜, 림프구의 활성을 증가시킬 수 있다. CEACAM1 호모필릭 상호작용은 N-도메인을 통하여 발생한다. R43, Q44, D64 및 R82을 포함하는 몇 가지 아미노산이 이러한 상호작용에 중요하다. 이러한 상호작용은 SHP-1 포스파타제를 모집하는 세포질 티로신 잔기의 포스포릴화를 야기한다. 이는 림프구내에 억제성 캐스캐이드를 개시하고, ZAP70과 같은 인접한 중개물질을 표적으로 한다.
따라서, 본 발명의 항체는 면역 작동자 세포 (CEACAM1 발현시키는 림프구 가령, 종양 침윤 세포, T 세포 또는 NK 세포) 및 표적 세포 (가령, CEACAM1 발현시키는 병리학적 세포, 가령, 암 세포)에서 CEACAM1를 차단시키는데 이용할 수 있다. 이러한 요법의 후보가 되는 예시적인 암 세포는 흑색종, 폐, 갑상선, 유방, 결장, 전립선, 간, 방광, 신장, 경부, 췌장, 백혈병, 림프종, 골수종, 난소, 자궁, 육종, 담즙, 또는 자궁내막 세포를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 또한 CEACAM1에 결합을 위하여 상기 설명된 하이브리도마 세포에 의해 생산된 항체와 경쟁하는 단리된 항체들 또는 항체 단편들도 고려한다. 이들 항체들은 치료에 적합한 인간화된, 이종발생적(xenogeneic), 또는 키메라 항체들 (상기에서 상세하게 설명된 것과 같이)일 수도 있다. 항체의 항체 단편은 예를 들면, 단일 쇄 Fv 단편, F(ab') 단편, F(ab) 단편, 그리고 F (ab')2 단편일 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, CEACAM1 발현시키는 종양 세포가 면역조절을 받을 수 있도록 만드는 방법이 제공된다. 이 방법은 CEACAM1 발현시키는 종양 세포 (가령, 흑색종, 폐, 갑상선, 유방, 결장, 전립선, 간, 방광, 신장, 경부, 췌장, 백혈병, 림프종, 골수종, 난소, 자궁, 육종, 담즙 또는 자궁내막 세포)를 상기에서 설명한 항체 또는 항체 단편과 접촉시켜, CEACAM1 발현시키는 종양 세포가 면역조절을 받도록 만드는 것을 포함한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "면역조절"은 림프구 의존적 면역조절 (가령, NK 세포 또는 종양 침윤 림프구에 의해)을 의미한다.
추가로 또는 대안으로, 본 발명은 CEACAM1-발현시키는 림프구를 여기에서 설명하는 항체 또는 항체 단편과 접촉시킴으로써, 면역조절 (가령, CEACAM1 동종 또는 이종 단백질-단백질 상호작용을 억제시켜)하는 방법 또한 구상한다.
본 발명의 방법은 시험관내, 생체외 (가령, T 세포 기반 적응 면역요법에 이용) 또는 생체내에서 영향을 받을 수 있다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 일부 구체예들의 항체들은 상기에서 설명한 것과 같이 면역조절 활성과 독립적인 항암 활성을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명은 CEACAM1 발현시키는 종양 세포의 이동 또는 증식을 억제하는 방법을 더 제공하는데, 이 방법은 CEACAM1 발현시키는 종양 세포를 상기에서 설명한 항체 또는 항체 단편과 접촉시켜, CEACAM1 발현시키는 종양 세포의 이동 또는 증식을 억제시키는 것을 포함한다.
여기에서 사용된 것과 같이, "억제(inhibiting)"는 당업계에 공지되어 있는 방법(하기 실시예 부분 참고)을 이용하여 분석할 때 증식 또는 이동이 최소한 5 % , 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 100 % 억제를 말한다.
본 발명의 항체들은 암 치료에 유효하게 이용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, 암 치료를 요하는 대상자에서 여기에서 설명하는 항체 또는 항체 단편의 치료 유효량을 투여하여, 대상자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 내용에 따라 진단 또는 치료할 수 있는 암의 예로는 흑색종, 육종, 폐 암, 갑상선 암, 유방 암, 결장 암, 전립선 암, 간 암, 방광 암, 신장 암, 경부 암, 췌장 암, 백혈병, 림프종, 골수종 세포 관련 암, 난소 암, 자궁 암, 담즙 암 또는 자궁내막 암을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 특정 구체예에 따르면, 암은 흑색종이다.
용어 “치료(treating)”는 병리(질환, 질병 또는 이상)의 발생을 억제, 방지 또는 정지하거나 및/또는 병리의 감소, 완화 또는 회복을 야기시키는 것을 말한다. 당업계 숙련자는 다양한 방법 및 분석을 이용하여 병리의 발달을 평가하고, 그리고 유사하게 다양한 방법 및 분석을 이용하여 병리의 감소, 완화 또는 회복을 평가할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 “예방하는(preventing)”은 해당 질환에 걸릴 위험에 있는 대상자에서 질환, 질병 또는 이상이 발생되는 것을 억제하여 아직 이 질환에 걸린 것으로 진단되지 않은 것을 말한다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 “대상자(subject)”는 해당 병리를 앓고 있는 임의의 연령대의 포유동물, 바람직하게는 인간을 포함한다. 바람직하게는, 이 용어는 해당 병리의 발달 위험에 처한 개체를 포함한다.
치료 (가령, 암 치료)를 강화시키기 위하여, T 세포 (가령, 종양 침윤 림프구) 또는 NK 세포와 같은 림프구를 대상자에게 먼저 투여하거나 또는 본 발명의 항체 또는 항체 단편과 함께 투여하거나 또는 항체 또는 항체 단편 투여 후, 투여할 수 있다. 따라서, 림프구는 대상자(가령, 대상자의 말초 혈액 또는 종양으로부터) 또는 기증자(동종이계(allogeneic) 또는 동계(syngeneic) 림프구 기증자)로부터 수득하고, 수득된 살아있는 림프구에 대해 생체외 확장 방법으로 처리하고 [전문이 참고문헌에 통합된, Besser MJ et al., Clin Cancer Res (Epub ahead of print) 2010 May 1 및 Besser MJ et al., Journal of Immunotherapy (Epub ahead of print) 2009 Apr 1에서 이미 설명된 것과 같이, IL-2가 보충된 조사된(irradiated) 피더(feeder) 층에서 성장시킴으로써] 그리고 대상자에게 투여할 수 있다.
항체 또는 항체 단편의 투여 전 또는 림프구의 투여 전, 대상자를 기타 항암 치료에 의해 치료될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 항체는 그 자체로 유기체에 투여되거나 또는 적합한 운반체 또는 부형제와 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, "약제학적 조성물"은 생리학적으로 적합한 운반체 및 부형제와 같은 기타 화학적 화합물과 여기에서 설명되는 하나 이상의 활성 성분들의 조제물(preparation)을 말한다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체로 화합물의 투여를 용이하게 하기 위함이다.
여기에서, 용어 "활성 성분(active ingredient)"은 생물학적 효과를 담당하는 항체를 지칭한다.
이하에서, 상호 호환하여 사용할 수 있는 구절 "생리학적으로 용인되는 운반체" 및 "약제학적으로 용인되는 운반체"는 유기체에게 유의적인 자극을 야기시키지 않고, 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 성질을 폐기시키지 않는 운반체 또는 희석제를 말한다. 어쥬번트는 이러한 어구에 포함된다.
여기에서, 용어 "부형제(excipient)"는 활성 성분의 투여를 더 용이하게 하기 위하여 약제학적 조성물에 첨가되는 비활성 물질을 말한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 전분의 다양한 당 및 유형, 셀룰로오즈 유도체들, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약물의 조제 및 투여 기술은 “Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA, latest edition에서 찾아볼 수 있으며, 전문이 참고문헌에 통합된다.
적합한 투여 경로는 예를 들면, 경구, 직장, 점막을 통하여, 특히, 비강, 내장 또는 근육내, 피하, 및 골수강내 주사 및 장관외 전달, 그리고 척수내, 직접적인 심실내, 심장내, 가령, 우측 또는 좌측 심실강, 공통의 관상 동맥으로, 정맥내, 복막내, 비강 또는 안구 주사를 포함한다.
중추 신경계(CNS)로 약물 전달을 위한 통상적인 방법은 신경외과적 전략(가령, 뇌내 주사 또는 뇌내심실 주입); BBB의 내생적 운반 경로중 하나를 개척하는 시도에서 물질의 분자 조작(가령, 자체로 BBB를 통과할 수 없는 물질과 복합하여 내피 세포 표면 분자에 대한 친화력을 가지는 운송 펩티드를 포함하는 키메라 융합 단백질의 생산); 물질의 지질 용해도를 증가시키도록 기획된 약제학적 전략(가령, 지질 또는 콜레스테롤 운반체에 수용성 물질의 접합); 그리고 고삼투압 파괴에 의해 BBB의 완전성의 일시적인 파괴(만니톨 용액이 경동맥으로 주입으로 인하여 또는 앙지오텐신 펩티드와 같은 생물학적으로 활성 물질의 이용). 그러나, 이러한 각 전략은 침투성 외과 과정과 연관된 고유의 위험, CNS 외부에서 활성을 가질 수 있는 운반체 모티프로 구성된 키메라 분자의 전신 투여와 관련된 잠재적인 바람직하지 못한 생물학적 부작용, 그리고 BBB가 파괴된 뇌 부위내에 뇌 손상의 잠재적 위험과 같은 한계를 가지며, 차선 전달 방법을 사용하게 된다.
대안으로, 전신 투여 보다는 국소 투여로 약제학적 조성물을 투여할 수 있는데, 예를 들면, 환자의 조직 부위에 바로 약제학적 조성물을 주사할 수 있다.
용어 “조직(tissue)”은 유사한 구조 및/또는 공통 기능을 가진 세포 응집으로 구성된 유기체의 일부분을 말한다. 예로는 뇌 조직, 망막, 피부 조직, 간 조직, 췌장 조직, 뼈, 연골, 결합 조직, 혈액 조직, 근육 조직, 심장 조직, 뇌 조직, 혈관 조직, 신장 조직, 폐 조직, 생식선 조직, 조혈조직을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루화(levigating), 유화, 캡슐에 넣거나, 포집화(entrapping) 또는 동결건조(lyophilizing) 과정과 같은 수단으로, 당업계에 공지되어 있는 과정으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 이용되는 약제학적 조성물은 활성 성분들이 약제학적으로 이용될 수 있는 조제물로 처리되는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 용인되는 운반체를 이용하여 통상적인 방식으로 조제될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
주사의 경우, 약제학적 조성물의 활성 성분들은 수성 용액, 바람직하게는 생리학적으로 양립가능한 완충액, 가령, Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리학적 염 완충액으로 조제될 수 있다. 경점막 투여를 위하여, 침투해야할 장벽에 적합한 침투제가 제형에 이용된다. 이러한 침투제는 당업계에 공지되어 있다.
경구 투여를 위하여, 활성 화합물을 당업계에 공지되어 있는 약제학적으로 용인되는 운반체와 복합하여, 약제학적 조성물을 용이하게 조제할 수 있다. 이러한 운반체는 환자가 경구로 복용할 수 있도록 테블렛, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 이와 유사한 형태로 약제학적 조성물을 조제될 수 있도록 한다. 경구 사용을 위한 약제학적 조제물은 고형 부형제를 이용하여, 임의로 최종 혼합물을 갈아서, 과립 혼합물을 처리하고, 태블렛 또는 당의정 핵을 수득하기 위하여 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가하여 만들 수 있다. 적합한 부형제는 특히, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 또는 솔비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 셀룰로오즈 조제물, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가탄, 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨; 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 생리학적으로 용인되는 폴리머다. 원하는 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
당과 핵에는 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이런 목적을 위하여, 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티타늄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함하는 농축 당 용액을 이용할 수 있다. 구별을 위하여 또는 활성 화합물 약량의 상이한 조합에 특징적으로 나타내기 위하여 테블렛 또는 당의정 코팅에 색소 또는 염료를 첨가할 수 있다.
경구로 이용할 수 있는 약제학적 조성물은 젤라틴으로 만든 푸쉬-피트(push-fit) 캡슐, 젤라틴 및 글리세롤 또는 솔비톨과 같은 가소제로 만든, 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 락토즈와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 활석 또는 스테아레이트 마그네슘과 같은 윤활제, 그리고 선택적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한 안정화제를 추가할 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 선택된 투여 경로에 적합한 투약량으로 존재해야 한다.
구강 점막(buccal) 투여를 위하여, 조성물은 통상적인 방식으로 조제된 테블릿 또는 마름모꼴 정제의 형태를 취할 수 있다.
비강 흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따라 사용된 활성 성분들은 가령, 디클로로디플루오르메탄, 트리클로로디플루오르메탄 디클로로-테트라플루오르에탄 또는 이산화탄소와 같은 적합한 추진체의 이용과 함께 가압 팩 또는 네블리라이져로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 예정된 양을 전달하기 위해 벨브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 디스펜스에 이용하기 위하여 화합물과 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 혼합물을 포함하는 젤라틴의 캡슐 및 카트릿지로 조제될 수 있다.
여기에서 설명되는 약제학적 조성물은 가령, 급속 주사(bolus injection) 또는 연속 주입에 의한 장관외 투여용으로 조제될 수 있다. 주사용 제형은 임의의 첨가된 보존제와 함께 앰플 또는 다중투약량 용기내 단위 약형으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비이클내 현탁액, 용액 또는 유제일 수 있고, 그리고 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 조제 물질을 포함할 수 있다.
장관외 투여용 약제학적 조성물은 수용성 형태로 활성 조제물의 수성 용액을 포함한다. 추가로, 활성 성분들의 현탁액은 적합한 오일 또는 물 기반 주사 현탁액으로 만들어질 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비이클은 참깨 오일과 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레이트, 트리글리세리드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는, 카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨, 솔비톨 또는 덱스트란과 같은 물질을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 고농도의 농축 용액 조제물을 허용하기 위하여 활성 성분의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 물질을 또한 포함할 수 있다.
대안으로, 활성 성분은 적합한 비이클, 가령 사용하기 전, 발열원이 없는 물로 된 용액으로 재구성할 수 있는 분말 형태일 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 이용하여 좌약 또는 정체 관장(retention enemas)과 같은 직장 조성물로 조제될 수도 있다.
본 발명의 내용에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 원하는 목적을 이루는데 유효한 양으로 활성 성분들을 포함하는 조성물을 포함한다. 더 구체적으로, 치료 유효량은 질병(가령, 암)의 증상을 예방, 경감 또는 개선시키거나 또는 치료받는 대상자의 생존을 연장시키는데 유효한 활성 성분들의 양을 의미한다.
치료 유효량의 결정은 여기에서 제공하는 상세한 설명에 근거하여, 당업계에 공지되어 숙련자의 능력 범위내에 있다.
본 발명의 방법에 이용된 임의의 조제물에서, 치료요법적으로 유효량 또는 1회분 투약량은 시험관 및 세포 배양 분석으로부터 초기에 예측할 수 있다. 예를 들면, 1회분 투약량은 원하는 농도 또는 역가를 얻기 위하여 동물 모델에서 정할 수 있다. 이러한 정보를 이용하여 인간에게서 유용한 1회분 투약량을 더 정확하게 결정할 수 있다.
여기에서 설명하는 활성 성분들의 독성 및 치료 효과는 시험관, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 과정에 의해 결정될 수 있다. 시험관 및 세포 배양 분석으로부터 수득한 데이터를 이용하여 인간에게 이용할 수 있는 1회분 투약량 범위를 정할 수 있다. 1회분 투약량은 이용되는 투약형 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 1회분 투약량은 환자의 상태에서 개별 의사가 선택할 수 있다. (가령, Fingl, et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1).
생물학적 효과를 유도 또는 억제하는데 충분한 활성 성분의 항체 수준(최저 효과 농도, MEC)을 제공하기 위하여 1회분 투약량 및 주기는 개별적으로 조정할 수 있다. MEC는 각 조제물에서 변화될 수 있지만, 시험관 데이터로부터 예측할 수 있다. MEC를 얻는데 필요한 1회분 투약량은 개체 특징 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 탐지 방법을 이용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.
당업계에 공지되어 있는 상관 동물 모델에서 치료 효과를 추가 증명할 수 있다. 면역결핍 마우스에서 인간 이종이식. 치료된 상태의 심각성 및 반응성에 따라, 1회분 투약은 단일 또는 다중 투여가 될 수 있고, 치료는 수일 내지 수주 동안 지속되거나, 또는 치료가 효과를 가지거나 또는 질병 상태가 감소될 때까지 지속될 수 있다.
투여되는 조성물의 양은 물론 치료될 대상자, 질병의 심각도, 투여 방식, 처방 의사의 판단 등에 따라 달라질 수 있다.
필요한 경우, 본 발명의 조성물은 FDA 승인된 키트와 같은 팩 또는 디스펜스 장치에 제공될 수 있는데, 키트는 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 약형을 포함할 수 있다. 팩은 예를 들면, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜스 장치는 투여 지침이 동반될 수 있다. 팩 또는 디스펜스는 또한 약제의 제조, 이용 또는 판매를 규제하는 정부기관에 의해 규정된 형태의 통지 사항이 용기에 포함될 수 있으며, 이 통지 사항은 정부에 의해 승인된 조성물의 형태 또는 인간 또는 동물 투여의 승인이 반영된다. 이러한 통지는 처방 약물에 대한 U.S. Food and Drug Administration 승인을 나타내는 라벨이나, 승인된 제품 인서트일 수 있다. 양립가능한 약제학적 운반체내에 조제된 본 발명의 조제물을 포함하는 조성물은 적합한 용기안에서 조제되고, 배치되며, 그리고 추가 설명되는 것과 같이, 표시된 질환의 치료를 위한 라벨이 붙여있다.
치료 용도 이외에, 본 발명의 항체들은 진단 용도로도 이용될 수 있다.
따라서, 추가 측면에 따르면, 암 진단을 요하는 대상자에서 암을 진단하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 개체로부터 유도된(생체내 또는 생체외) 생물학적 시료에 여기에서 설명하는 항체 또는 항체 단편을 접촉시키는 것으로 포함하며, 이때 예정된 임계치를 초과하여 복합체가 형성된다면 대상자는 암임을 나타낸다. 일부 구체예에 따르면, 암 세포는 영향을 받지 않은 세포와 비교하였을 때, CEACAM1이 과다 발현되는 특징을 가진다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 면역복합체를 형성하는데 충분한 조건하에서 효과가 있으며; 이러한 조건(가령, 적절한 농도, 완충액, 온도, 반응 시간) 및 이러한 조건을 최적화시키는 방법은 당업계에 숙련자에 공지된 것이며, 여기에서 예시하고 있다. 여기에서 사용된 것과 같이, “면역복합체(immunocomplex)”는 본 발명의 항체와 CEACAM1을 포함하는 복합체를 말한다.
본 발명의 면역복합체의 존재 또는 수준은 항체에 부착할 수 있는 확인가능한(탐지가능한) 모이어티를 탐지하여 직접적으로 결정할 수 있다.
테스트된 세포(가령, 이를 요하는 대상자의 세포)내 면역복합체의 수준은 미리결정한 임계치와 비교된다. 본 발명의 항체를 이용하여 혈청 가용성 CEACAM1의 양을 측정할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 여하튼, 임계치는 공지의 참고 수준 또는 기준 세포 또는 혈청에서의 수준에 근거하여 결정할 수 있다. 기준 세포는 대조군, 건강한 대상자(가령, 암에 걸리지 않은 대상자) 또는 질병이 개시되지 전 또는 치료를 받기 전 동일한 대상자로부터 얻을 수 있다. 본 발명의 일부 구체예에서, 기준 대상자는 동일한 종, 가령, 인간, 바람직하게는 치료를 요하는 대상자와 동일한 연령, 성별, 체중 등이 일치하는 동일한 종이다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 “진단하는(diagnosing)”은 병리의 존부를 결정하고, 병리 또는 증상을 분류하고, 병리의 심각성을 결정하고, 병리의 진행을 감시하고, 병리의 결과를 예측하거나, 회복 전망을 예측하는 것을 말한다.
진단을 용이하게 하기 위하여, 상기 교시 내용에 영상, 분자 테스트 및 외과적 생검을 포함하나 이에 한정되지 않는 당업계에 공지되어 있는 기타 암을 진단하는 방법을 복합할 수 있다.
일단 확진되면, 대상자에게 진단을 통지하고, 적합한 치료를 개시할 수 있다.
용어 포함하는("comprises", "comprising", "includes", "including", “having”) 및 이의 어원은 “~을 포함하나 이에 한정시키지 않는다”는 의미다. 이 용어는 “~로 구성된” 및 “기본적으로 ~로 구성된”용어를 포함한다.
“기본적으로 ~로 구성된(consisting essentially of)”이란 조성물 또는 방법이 추가 성분 및/또는 단계를 포함할 수 있지만, 추가 성분 및/또는 단계는 청구된 조성물 또는 방법의 기본적인 그리고 새로운 특징들을 실질적으로 변형시키지 않아야 한다는 의미다.
여기에서 사용된 것과 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 명시적으로 다른 언급이 없는 한 복수를 포함한다. 예를 들면, 용어 "화합물" 또는 "최소한 하나의 화합물"은 이들의 혼합물을 포함하는 다수의 화합물을 포함할 수 있다.
이 출원을 통하여, 일정 범위 형태로 제시된 본 발명의 다양한 구체예들이 제시될 수 있다. 범위 형태로 제시된 설명은 단순히 편리와 간결성을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 변경불가한 한정으로 간주해서는 안된다는 것을 인지해야만 한다. 따라서, 범위의 설명은 모든 가능한 하위 범위와 이 범위내 개별 수치를 토함하는 것으로 간주해야 한다. 예를 들면, 1 내지 6의 범위 설명은 특히, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6와 같은 하위 범위를 가지며, 그리고 이 범위내 개별 수치, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6을 가지는 것으로 간주해야 한다. 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
수치 범위가 제공될 때마다, 표시된 범위내에 임의의 언급한 수치(분수 또는 정수)를 포함한다. 첫 번째 표시 숫자와 두 번째 표시 숫자 “구간 범위” 및 첫 번째 표시 숫자“로부터”두 번째 표시 숫자 “~까지 범위”는 상호 호환 사용되며, 제 1 숫자와 제 2 숫자를 포함하며, 이들 사이에 있는 모든 분수 및 정수를 포함한다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 "방법"은 주어진 일을 성취하기 위하여 공지된 방식, 수단, 기술 및 과정 또는 화학적, 약학적, 생물학적, 생화학적, 그리고 의학 기술자들에 의해 이러한 공지의 방식, 수단, 기술 및 과정으로부터 용이하게 개발된 방식, 수단, 기술 및 과정을 포함하나 이에 국한되지 않는 임의의 방식, 수단, 기술 및 과정을 말한다.
여기에서 “예시적”은 “실시예, 또는 설명으로 제공되는”의 의미를 가진다. “예시적인”으로 설명된 임의의 구체예들은 기타 구체예에 비하여 반드시 바람직하거나 유익한 것으로 간주되지 않거나 및/또는 기타 구체예들로부터 특징들의 결합을 배제할 수 있다.
“임의의(optionally)”는 “일부 구체예에서는 제공되지만, 다른 구체예들에서는 제공되지 않는다”는 의미로 이용된다. 본 발명의 임의의 특정 구체예들은 이러한 특징들이 충돌되지 않는 한 “임의의” 특징을 다수 포함할 수 있다.
별도의 구체예로 설명된 본 발명의 특정 특징들은 단일 구체예로 복합하여 제공될 수 있음을 인지할 것이다. 역으로, 간결성을 위하여 단일 구체예에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 별도로 제공되거나 또는 임의의 적합한 준조합된 형태로 제공되거나 또는 본 발명의 임의의 기타 설명된 구체예로 제공될 수 있다. 다양한 구체예들의 내용에서 설명된 특정 특징들은 이러한 요소들 없이도 구체예가 유효한 경우 이들 구체예의 필수 특징으로 간주하지는 않는다.
상기에서 설명된 본 발명의 다양한 구체예 및 측면과 하기 청구범위에서 청구된 측면은 다음의 실시예에 실험적 뒷받침을 찾는다.
실시예들
상기 설명과 함께 다음의 실시예를 언급하며, 비-제한적 방식으로 본 발명의 일부 구체예를 설명한다.
일반적으로, 여기에서 이용된 명명법 및 본 발명에서 이용되는 실험 과정은 분자, 생화학, 미생물학 및 재조합 DNA 기술을 포함한다. 이러한 기술은 문헌에서 상세하게 설명된다. 예를 들면, "Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook et al., (1989); "Current Protocols in Molecular Biology" Volumes I-III Ausubel, R. M., ed. (1994); Ausubel et al., "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989); Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988); Watson et al., "Recombinant DNA", Scientific American Books, New York; Birren et al. (eds) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", Vols. 1-4, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998); methodologies as set forth in U.S. Pat. Nos. 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659 and 5,272,057; "Cell Biology: A Laboratory Handbook", Volumes I-III Cellis, J. E., ed. (1994); "Current Protocols in Immunology" Volumes I-III Coligan J. E., ed. (1994); Stites et al. (eds), "Basic and Clinical Immunology" (8th Edition), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994); Mishell and Shiigi (eds), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., New York (1980); 이용가능한 면역 분석은 특허 및 과학 문헌에서 광범위하게 설명된다; 예를 들면, U.S. Pat. Nos. 3,791,932; 3,839,153; 3,850,752; 3,850,578; 3,853,987; 3,867,517; 3,879,262; 3,901,654; 3,935,074; 3,984,533; 3,996,345; 4,034,074; 4,098,876; 4,879,219; 5,011,771 and 5,281,521; "Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., ed. (1984); “Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., and Higgins S. J., eds. (1985); "Transcription and Translation" Hames, B. D., and Higgins S. J., Eds. (1984); "Animal Cell Culture" Freshney, R. I., ed. (1986); "Immobilized Cell and Enzymes" IRL Press, (1986); "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) and "Methods in Enzymology" Vol. 1-317, Academic Press; "PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990); Marshak et al., "Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996); 이들 모두 여기에서 충분히 제시되는 것처럼 전문이 참고문헌에 통합된다. 기타 일반적인 참조는 이 문헌을 통하여 제공된다. 여기에서 언급된 과정들은 당업계에 공지되어 있으며, 독자의 편의를 위하여 제공된다. 여기에서 제공된 모든 정보들은 전문이 참고문헌에 통합된다.
실시예
1
단일클론 항체들의 생성
MRG1
단일클론 항체들의 생성
시험관내에서 나노몰 농도에서 CEACAM1 호모필릭 상호작용을 효과적으로 차단하는 단일클론 항체를 만들었다. 간략하게 설명하면, 마우스를 2주 간격으로 5㎍의 재조합 인간 CEACAM1 (전체 단백질, R&D Systems에서 시판되는 것을 이용가능함)로 3회 면역주사하였다. 비장세포를 수거하였고, SP2/0 세포와 융합시켜, 하이브리도마 라이브러리를 만들었다.
CEACAM1-차단 항체 (MRG1 mAb)를 생산하는 하이브리도마는 몇차례 재-클론시켜 안정적인 클론을 만들었다.
기타 단일클론 항체들
Kat4c mAb 및 토끼 다클론 항-CEACAM은 DAKO (Glostrup, Denmark)으로부터 구입하였다.
실시예
2
항-
CEACAM1
mAb
의 특이성
재료 및 실험 과정
CEACAM 발현시키는 세포의 생성
CEACAM-네가티브 721.221 인간 세포 (부모 B 세포)는 전기 천공 및 G418 선별에 의해 CEACAM1, CEACAM5, CEACAM6 또는 CEACAM8으로 안정적으로 형질감염되었다.
뮤린 흉선종(thymoma) BW 부모 세포 (TCR 알파 및 베타 쇄는 없지만 IL-2의 분비 기전은 온전하게 유지하는 세포)는 뮤린 제타 쇄의 막통과 및 세포질 꼬리에 융합된 인간 CEACAM1의 세포외 부분을 포함하는 키메라 분자로 형질감염되었다. 형질감염은 전기천공 및 G418 선별로 실행하였다.
하이브리도마는 다음과 같이 유세포분석기에 의해 CEACAM1 결합 활성에 대해 스크리닝되었다:
(a) 50,000개의 형질감염된 CEACAM 세포는 96-U 모양의 웰에 두었다.
(b) 세포는 FACS 차가운 완충액(PBS, BSA 0.5 %, 아지드 0.05 %)으로 세척하였다.
(c) 세포는 얼음위에서 30분간 100㎕당 착색 mAb(MRG1 또는 Kat4c): 1㎍ mAb로 항온처리하였다.
(d) 세포를 원심분리하였고, 상청액을 제거하였고, 세포는 1:200 희석 비로 100㎕ FITC-콘쥬게이트된 염소 항-마우스 항체들 (Jackson Immunoresearch)에서 재현탁시켰다.
(e) 30분 항온처리 후(어두운 상태, 얼음위에서), 세포를 원심분리하였고, 세척하였고, FACS 완충액에 재현탁시켰다.
(f) FACScalibur 및 CellQuest 소프트웨어를 이용하여 세포를 분석하였다.
결과
721.221 부모 세포가 임의의 CEACAM 단백질들을 발현시키지 않기 때문에, CEACAM1 단일클론 항체들 (mAbs)의 특이성을 테스트하기 위하여, 이들 세포는 CEACAM1, CEACAM5, CEACAM6 또는 CEACAM8으로 안정적으로 형질감염시켰다. 그 다음, 유세포분석기를 이용하여 CEACAM1 결합 활성에 대해 하이브리도마를 스크리닝하였다. 도 1A에서 볼 수 있는 것과 같이, 본 발명의 교시에 따라 생성된 MRG1 mAb는 인간 CEACAM1에 특이적이다. 이는 CEACAM5에 대해 대수롭지 않는 교차-반응성을 가지며, CEACAM6 또는 CEACAM8에 대해 결합하지 않는다. 도 1B에서 모든 형질감염체는 CEACAM 분자들을 발현시켰고, CEACAM1가 최저로 발현되었으며, 이는 MRG1의 특이성 패턴을 강조한다.
실시예
3
mAb
는
CEACAM1
호모필릭
결합을 억제할 수 있다.
재료 및 실험 과정
ELISA에 의한 항체 스크리닝
CEACAM1 차단 활성은 BW 기능 시스템을 이용하여 테스트하였다. BW 기능 시스템은 마우스 제타 쇄에 융합된 인간 CEACAM1의 세포외 도메인(BW/CEACAM1-제타, 상기 실시예 2 참고)을 포함하는 키메라 분자로 안정적으로 형질감염된 마우스 세포계(BW)를 포함한다. BW/CEACAM1-제타 세포와 다른 CEACAM1-포지티브 세포와의 공동 항온처리로 측정가능한 농도의 마우스 IL-2가 분비되었다.
따라서, BW/CEACAM1-제타 (작동자 세포) 또는 221/CEACAM1 (표적 세포)는 각각 별도로 10-40 ng/㎖ MRG1 mAb와 함께 사전-항온처리되었다. 얼음위에서 1시간 항온처리 후, 상호 세포 (221/CEACAM1 또는 BW/CEACAM1)를 첨가하였고, 샌드위치 ELISA (R&D systems)에 의해 마우스 IL-2 분비를 측정하였다.
세포독성 검사
종양 침윤 림프구에 의한 다양한 흑색종 계의 사멸을 테스트하는 세포독성 분석은 1 ㎍/㎖ MRG1 mAb의 존부하에 실시하였다. CEACAM1High 526mel, 624mel 및 CEACAM1dim 09mel 흑색종 세포를 표적 세포로 이용하였다. TIL014 세포는 10:1의 E:T 비율로 작동자 세포로 이용하였다. 얼음위에서 MRG1 mAb와 함께 한 시간 동안 항온처리 후, 상호 세포를 첨가하였고, 37℃에서 5시간 동안 공동-항온처리하였다. 표적 세포는 그린 형광 염료(CFSE)로 사전-라벨시키고, 특이적 용해는 유세포분석기에서 프로피디움 요오드화물 (PI) 공동-착색에 의해 측정되었다. 자발적 사멸은 배제하였다.
결과
CEACAM1 호모필릭 결합을 억제하는 정제된 MRG1 mAb의 능력이 확인되었다. 도 2에서 볼 수 있는 것과 같이, 정제된 mAb MRG1은 CEACAM1 호모필릭 결합을 약량-의존적으로 억제하였다. 10 ng/㎖의 농도에서, mAb는 CEACAM1 상호작용을 효과적으로 감소시켰고, 20 ng/㎖의 농도에서 유효하게 안정 수준에 도달하였다. 중요한 것은, 두가지 실험 세팅 가령, 작동자 세포, BW/CEACAM1-제타, 또는 표적 세포, 221/CEACAM1에 MRG1 mAb를 첨가하여도 유사한 결과를 얻었다(IL-2의 분비가 효과적으로 차단되었다).
MRG1 mAb의 차단 효과는 세포독성 분석에서 더 설명되었다. 도 3에서 볼 수 있는 것과 같이, CEACAM1High 526mel 및 624mel 세포의 사멸은 항체를 작동자 세포와 항온처리하면 강화되었다(그러나, 표적 세포에서는 강화되지 않음). CEACAM1dim 09mel 세포의 사멸은 MRG1 mAb 존재에 의해 영향을 받지 않았다(도 3).
실시예
4
항-
CEACAM1
mAb
는 암 세포 이동 및 증식을 억제한다.
재료 및 실험 과정
침투 분석
항체들의 차단 효과는 침투 분석에서 테스트하였다. 간략하게 설명하면, 흑색종 세포 (08mel 또는 09mel)는 1 ㎍/㎖ MRG1 mAb의 존부하에 사전-항온처리하였고, 그 다음 Matrigel 침투 분석으로 테스트하였다. 24시간 동안 침투를 허용하였고, 침투 세포 양은 표준화된 XTT를 이용하여 정량화하였다.
순 증식 분석(
Net
Proliferation
Assay
)
CEACAM1High 526mel 세포를 0일 시점에 48-웰 플레이트에(웰당 2,500개의 세포) 살포하였다. 살포할 때, MRG1를 3가지 상이한 농도(0.5, 1, 또는 3 ㎍/㎖)로 첨가하거나 또는 전혀 첨가하지 않았다. 총 살아있는 세포의 수는 살포 후 2일 또는 5일 시점에서 헤아렸다. 증식은 표준화된 XTT와 직접 세포 카운트로 결정하였다.
결과
도 4에서 볼 수 있는 것과 같이, MRG1은 CEACAM1-포지티브 08mel 세포의 침투를 차단하였고(CEACAM1 발현 수준은 중간이었고, 가령, CEACAM1 발현의 중앙 형광 강도는 50이었다), CEACAM1dim 09mel 세포에서는 효과가 거의 없거나 또는 없었다(CEACAM1 발현 수준은 낮았고, 가령, CEACAM1 발현의 중앙 형광 강도는 15였다).
MRG1은 또한 순 증식 분석에서 테스트하였다. 526mel 세포의 순 증식에서 약량-의존적 억제가 관찰되었다(도 5). 치료 5일 후, 증식은 60 %이상 감소되었다(3 ㎍ MRG1 mAb와 함께).
실시예
5
MRG1
은 동물 실험 모델에서 암 세포 성장을 억제한다.
재료 및 실험 과정
흑색종 이종이식 모델(xenograft models)
5 x 106 CEACAM1+ 인간 흑색종 세포를 7주령의 SCID-NOD 마우스 옆구리에 피하로 주사하였다. 14-17일 이내에 마우스 100%에서 종양 덩어리가 형성되었고, 계속 성장하였다. 종양 크기는 주당 3회 칼리퍼를 이용하여 비-침투적으로 모니터하였고, 체적 근사치는 (d1 x d2 x d3/2)으로 계산하였다.
0.5 ㎖ 멸균 PBS에서 희석된 0.5 ㎎ 항체를 복막으로 주사하여 MRG1을 투여하였다. PBS 주사는 기준으로 삼았다.
200㎕ 멸균 PBS에서 희석된 20× 106 세포를 꼬리 정맥으로 정맥내 주사를 통하여 반응성 인간 항-흑색종 림프구를 투여하였다.
결과
상기에서 설명하는 차단 기능과 일맥상통하게, MRG1 항체를 투여하면 종양 성장이 억제되었다. 종양 세포 접종 시점에 항체를 투여하였을 때(도 6A, “예방 셋업”) 또는 이미 측정가능할 정도의 종양 덩어리가 형성된 후에(도 6B, “치료 셋업”) 이러한 효과가 나타났었다. 이러한 효과는 8일 이내에 4회 주사후, 비-침투적 모니터링에 의해 분명히 나타났다(도 6의 화살표 참고). 이 효과는 SCID-NOD 마우스가 면역결핍이기 때문에, 임의의 면역 조절 효과와는 독립적이라는 것이다.
반응성 인간 항-흑색종 림프구를 단일 정맥 주사후 항-흑색종 면역 반응의 시뮬레이션을 실행하였는데, 종양 성장이 억제되었다(도 7). 이 효과는 1주일에 1회 복막내 MRG1 주사에 의해 유효하게 강화되었다.
실시예
6
MRG1
는 기존 설명된 항-
CEACAM1
항체들보다 우수하다
재료 및 실험 과정
ELISA
에 의한 항체 스크리닝
CEACAM1 차단 활성은 상기 실시예 3에서 상세하게 설명된 것과 같이 BW 기능 시스템을 이용하여 테스트하였다.
100,000 BW/CEACAM1-제타 세포를 15 ng/㎖ MRG1 mAb, 2600 ng/㎖ Kat4c mAb 또는 600ng/㎖ 토끼 다클론성 항-CEACAM 항체로 사전-항온처리하였다. 얼음에서 1시간 항온처리 후, 50,000개의 721.221/CEACAM1 세포를 첨가하였고, 샌드위치 ELISA (R&D Systems)에 의해 마우스 IL-2 분비를 측정하였다.
결과
상기 실시예 3에서 설명한 것과 같이, 발명자들은 15 ng/㎖ MRG1 mAb를 이용하여 CEACAM1 활성의 거의 완벽한 차단을 설명하였다. 대조적으로, 항-CEACAM1 단일클론 항체 Kat4c는 200-배 더 높은 농도로 테스트하였을 때에만 약한 차단 효과를 나타낼 수 있었고, 다클론 토끼 항-CEACAM 항체는 40-배 더 높은 농도에서 유사한 억제 효과를 나타내었다(2600 ng/㎖ 및 600ng/㎖, 도 8).
본 발명은 이의 특정 구체예와 함께 설명하지만, 당업계에 숙련자에게는 많은 변형, 수정 및 대안이 자명할 것이다. 따라서, 이러한 모든 변형, 수정 및 대안은 첨부된 청구범위의 사상 및 범주에 포함된다.
본 명세서에서 언급된 모든 공고, 특허, 특허 출원은 각 개별 공개, 특허 또는 특허 출원이 특이적으로 그리고 개별적으로 참고문헌에 통합된 것과 같은 수준으로 전문이 참고문헌에 통합된다. 또한, 본 출원에서 임의의 자료의 언급 또는 동정은 본 발명에 대해 선행기술로 이러한 문헌을 이용할 수 있다고 허용하는 것으로 간주되어서는 안된다. 단락 표제가 이용된 경우, 이를 필연적 제한으로 간주해서는 안된다.
Claims (18)
- ATCC 수탁번호 PTA-9974로 기탁된 하이브리도마 세포.
- 청구항 1에 따른 하이브리도마 세포로부터 생산된 항체의 CDR 서열 및 배향을 가지는 항원 인지 도메인을 포함하는 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 청구항 2에 있어서, 세포독성 모이어티에 부착된 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 청구항 3에 있어서, 상기 세포독성 모이어티는 세포독소, 케모킨, 화학요법, 사전-아팝토시스( pro-apoptotic), 인터페론, 방사능활성 모이어티, 또는 이의 조합이 되는, 단리된항체 또는 항체 단편.
- 청구항 2에 있어서, 확인가능한 모이어티에 부착된 단리된 항체 또는 항체 단편.
- CEACAM1-발현시키는 림프구를 청구항 2에 따른 항체 또는 항체 단편과 접촉시키는 것을 포함하는, 면역 조절 방법.
- CEACAM1 발현시키는 종양 세포의 이동 또는 증식을 억제하는 방법에 있어서, 이 방법은 CEACAM1-발현시키는 종양 세포를 청구항 2에 따른 항체 또는 항체 단편과 접촉시키고, 이에 의해 CEACAM1 발현시키는 종양 세포의 이동 또는 증식이 억제되는, 방법.
- 암 진단을 요하는 피험자에서 암을 진단하는 방법에 있어서, 이 방법은 피험자로부터 유도된 생물학적 시료를 청구항 2 또는 5에 따른 항체 또는 항체 단편과 접촉시키고, 사전결정된 임계치 이상으로 복합체가 형성된 경우, 피험자에서 암을 나타내는 것을 포함하는 방법.
- 청구항 8에 있어서, 암 세포는 영향을 받지 않은 세포와 비교하였을 때 CEACAM1의 과다발현을 특징으로 하는, 방법.
- 암 치료 방법에 있어서, 이 방법은 치료를 요하는 피험자에게 청구항 2에 따른 항체 또는 항체 단편의 치료 유효량을 투여하여, 피험자에서 암을 치료하는, 방법.
- 청구항 10에 있어서, 피험자에게 림프구를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 림프구는 T 세포 또는 NK 세포를 포함하는, 방법.
- CEACAM1 동종 또는 이종 단백질-단백질 상호작용을 억제하는 방법에 있어서, 이 방법은 CEACAM1-발현시키는 림프구를 청구항 2에 따른 항체 또는 항체 단편과 접촉시켜, CEACAM1 동종 또는 이종 단백질-단백질 상호작용이 억제되는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 6 또는 13에 있어서, 상기 CEACAM1-발현시키는 림프구는 종양 침윤 림프구 또는 NK 세포인, 방법.
- 청구항 6 또는 13에 있어서, 상기 CEACAM1-발현시키는 림프구는 세포독성 T 세포인 방법.
- 청구항 7에 있어서, 종양 세포는 흑색종 종양 세포인 방법.
- 청구항 8 또는 10에 있어서, 암은 흑색종인, 방법.
- 청구항 2 또는 3에 따른 항체 또는 항체 단편을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물.
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