KR20120022766A - 무정형 알파-(ｎ-술폰아미도)아세트아미드 화합물의 생체이용가능한 캡슐 조성물 - Google Patents

무정형 알파-(ｎ-술폰아미도)아세트아미드 화합물의 생체이용가능한 캡슐 조성물 Download PDF

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사킨 찬드란
라제쉬 바불랄 간디
자콴 칼라니 레본스
로버트 케빈 페론
크리스토퍼 피. 프라이스
크리쉬나스와미 스리니바스 라가반
이스마트 울라
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 활성 화합물 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 코포비돈 (PVP-폴리비닐 아세테이트)을 함유하는 제약 캡슐 조성물 (시트르산 함유 또는 비함유)을 제공한다.

Description

무정형 알파-(Ｎ-술폰아미도)아세트아미드 화합물의 생체이용가능한 캡슐 조성물 {BIOAVAILABLE CAPSULE COMPOSITIONS OF AMORPHOUS ALPHA-(N-SULFONAMIDO)ACETAMIDE COMPOUND}
<관련 출원에 대한 교차-참조>
본 출원은 2009년 4월 14일에 출원된 미국 가출원 제61/169,061호를 우선권 주장한다.
<기술분야>
본 발명은 베타 아밀로이드 펩티드 생성 억제제 화합물 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드를 함유하는 제약 제형, 및 보다 구체적으로 연장된 기간 동안 저장 안정하고 양호한 생체내 흡수를 가지고 경구로 생체이용가능한, 1종 이상의 제약상 허용되는 중합체와 함께 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드를 함유하는 제약 캡슐 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병 (AD)은 기억 상실로 시작하여 중증 인지 장애, 행동 변경 및 운동 기능 감소가 포함되도록 진행되는 진행성 신경변성 질병이다 (문헌 [Grundman, M. et al., Arch Neurol., 61:59-66 (2004)]; [Walsh, D.M. et al., Neuron, 44:181-193 (2004)]). 이는 가장 보편적인 형태의 치매이며, 심혈관 장애 및 암에 이어 세 번째 주요 사망 원인을 나타내고 있다. AD의 비용은 막대하며, 환자와 가족의 고통 및 환자와 의료인의 생산성 손실을 동반한다. AD를 효과적으로 예방하거나, 임상 증상 및 근본적인 병태생리를 되돌리는 치료는 현재 없다.
치매인 환자에 대한 AD의 확정적인 진단에는 부검시 신경염성 플라크와 신경섬유 매듭의 수 및 부위의 조직병리학적 평가가 요구된다 (문헌 [Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging, 18:S1-S2 (1997)]). 유사한 변화가 21번 삼염색체증 (다운 증후군)에 걸린 환자에서 관찰된다. 플라크는 주로 N-말단을 생성시키는 β-부위 APP-절단 효소 (BACE) 및 C-말단을 생성시키는 γ-세크레타제에 의한 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 단계적 단백질가수분해 절단에 의해 형성되는 β-아밀로이드 (Aβ) 펩티드로 구성된다 (문헌 [Selkoe, D.J., Physiol. Rev., 81:741-766 (2001)]). γ-세크레타제는 니카스트린(Nicastrin), Aph-1, PEN-2, 및 프레세닐린(Presenilin)-1 (PS-1) 또는 프레세닐린-2 (PS-2) 중 어느 하나를 포함하는 막횡단 단백질 복합체이다 (문헌 [Wolfe, M.S. et al., Science, 305:1119-1123 (2004)]). PS-1 및 PS-2는 γ-세크레타제의 촉매 부위를 함유하는 것으로 여겨진다.
Aβ40이 합성되는 Aβ 중 가장 풍부한 형태 (80-90％)이며, 반면 Aβ42는 AD 발병기전과 가장 밀접하게 연관되어 있다. 특히, 희귀한 가족형의 AD로 이어지는 APP, PS-1 및 PS-2 유전자에서의 돌연변이들은 Aβ42 응집체를 주요 독성 종으로 포함한다 (문헌 [Selkoe, D.J., Physiol. Rev., 81:741-766 (2001)]). 현재의 증거는 올리고머형, 원시섬유성 및 세포내 Aβ42가 질병 과정에서 중요한 역할을 한다는 것을 암시한다 (문헌 [Cleary, J.P. et al., Nat. Neurosci., 8:79-84 (2005)]). γ-세크레타제와 같이 Aβ42를 형성시키는 효소의 억제제는 AD의 치료를 위한 잠재적인 질병-완화 치료제를 대표한다.
γ-세크레타제는 APP 이외에도 다수의 유형 I 막횡단 단백질들을 절단한다 (문헌 [Pollack, S.J. et al., Curr. Opin. Investig. Drugs, 6:35-47 (2005)]). 대부분의 이들 절단 사건들의 생리학적인 중요성은 알려져 있지 않지만, 유전학적 증거는 노치(Notch)의 γ-세크레타제 절단이 노치 신호전달에 필요하다는 것을 나타내고 있다 (문헌 [Artavanis-Tsakonas, S. et al., Science, 284(5415):770-776 (1999)]; [Kadesch, T., Exp. Cell Res., 260(1):1-8 (2000)]). γ-세크레타제 억제제가 투여된 설치류에서, 약물-관련 독성이 위장관(GI), 흉선 및 비장에서 확인된 바 있다 (문헌 [Searfoss, G.H. et al., J. Biol. Chem., 278:46107-46116 (2003)]; [Wong, G.T. et al., J. Biol. Chem., 279:12876-12882 (2004)]; [Milano, J. et al., Toxicol. Sci., 82:341-358 (2004)]). 이러한 독성은 노치 신호전달의 억제와 연관된 것으로 보인다 (문헌 [Jensen, J. et al., Nat. Genet., 24:36-44 (2000)]).
메카니즘-기반 독성의 확인은 γ-세크레타제 억제제를 사용하여 허용되는 치료 지수가 달성될 수 있는지에 대한 의문을 제기한다. 노치 프로세싱(processing)에 대한 Aβ 형성의 선택적 억제, 약동학, 약물 소인 및/또는 조직-특이적 약역학이 치료역에 영향을 줄 수 있었다.
증거는 γ-세크레타제의 억제에 의한 뇌 Aβ 수준의 감소가 AD의 발병 및 진행을 예방할 수 있다는 것을 암시한다 (문헌 [Selkoe, D. Physiol. Rev., 81:741-766 (2001)]; [Wolfe, M., J. Med. Chem., 44:2039-2060 (2001)]). 경증 인지 장애 (MCI), 다운 증후군, 대뇌 아밀로이드 맥관병증 (CAA), 루이 소체 치매 (DLB), 근위축성 측삭 경화증 (ALS-D), 봉입체 근염 (IBM) 및 연령-관련 황반 변성을 포함한 기타 질병들에서의 Aβ의 역할에 대한 최근의 데이터가 존재한다. 유리하게도, γ-세크레타제를 억제하고 Aβ의 생성을 감소시키는 화합물이 이들 또는 기타 Aβ-의존성 질병들을 치료하는 데에 사용될 수 있었다.
Aβ의 과도한 생성 및/또는 청소(clearance)의 감소는 CAA를 야기한다 (문헌 [Thal, D. et al., J. Neuropath. Exp. Neuro., 61:282-293 (2001)]). 이들 환자에서, 혈관 아밀로이드 침착물은 고령 환자에서의 출혈성 뇌졸중의 10-15％에 대한 원인이 될 수 있는 혈관벽의 변성 및 동맥류를 야기한다. AD에서와 마찬가지로, Aβ를 코팅하는 유전자에서의 돌연변이가 네델란드 유형의 아밀로이드증 동반 대뇌 출혈이라 지칭되는 CAA의 초기 발병 형태로 이어지며, 이러한 돌연변이체 단백질을 발현하는 마우스는 환자와 유사한 CAA를 발병한다. γ-세크레타제를 특이적으로 표적으로 하는 화합물이 CAA를 감소시키거나 예방할 수 있었다.
DLB는 시각적 환각, 망상 및 파킨슨증으로 나타난다. 흥미롭게도, Aβ 침착물을 야기하는 가족성 AD 돌연변이는 루이 소체 및 DLB 증상도 야기할 수 있다 (문헌 [Yokota, O. et al., Acta Neuropathol. (Berl.), 104:637-648 (2002)]). 또한, 산발성 DLB 환자는 AD에서의 것과 유사한 Aβ 침착물을 갖는다 (문헌 [Deramecourt, V. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 65:278-288 (2006)]). 이러한 데이터에 근거하여, Aβ가 DLB에서 루이 소체 병리를 야기하며, 그에 따라 γ-세크레타제 억제제가 DLB를 감소시키거나 예방할 수 있었던 것으로 보인다.
대략 25％의 ALS 환자가 심각한 치매 또는 언어상실증을 갖는다 (문헌 [Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol. (Berl.), 107:515-522 (2004)]). ALS-D라고 지칭되는 이들 환자의 대다수 (약 60％)는 주로 TDP-43 단백질로 구성된 유비퀴틴-양성 봉입물을 함유한다 (문헌 [Neumann, M. et al., Science, 314:130-133 (2006)]). ALS-D 환자의 약 30％는 그들의 치매를 야기하는 Aβ와 부합하는 아밀로이드 플라크를 갖는다 (문헌 [Hamilton, R.L. et al., Acta Neuropathol. (Berl.), 107:515-522 (2004)]). 이들 환자는 반드시 아밀로이드 조영제를 사용하여 확인가능하며, 잠재적으로 γ-세크레타제 억제제를 사용하여 치료가능함에 틀림없다.
IBM은 골격근의 희귀한 연령-관련 퇴행성 질병이다. IBM 근육에서의 Aβ 침착물의 출현, 및 트렌스제닉 마우스에서의 근육에 대한 APP 과다발현 유도에 의한 여러 질병 양상의 발생반복은 IBM에서의 Aβ의 역할을 뒷받침한다 (문헌 [Murphy, M.P. et al., Neurology, 66:S65-S68 (2006)]에서 검토됨). γ-세크레타제를 특이적으로 표적으로 하는 화합물이 IBM을 감소시키거나 예방할 수 있었다.
연령-관련 황반 변성에서는, Aβ가 망막 색소 상피 (RPE) 아래의 세포외 침착물인 드루젠(drusen)의 여러 구성성분들 중 하나로서 확인되었다 (문헌 [Anderson, D.H. et al., Exp. Eye Res., 78:243-256 (2004)]). 최근의 연구는 마우스에서의 Aβ와 황반 변성 사이의 잠재적인 연관성을 보여준 바 있다 (문헌 [Yoshida, T. et al., J. Clin. Invest., 115:2793-2800 (2005)]). Aβ 침착 및 핵상 백내장의 증가가 AD 환자에서 발견된 바 있다 (문헌 [Goldstein, L.E. et al., Lancet, 361:1258-1265 (2003)]). γ-세크레타제를 특이적으로 표적으로 하는 화합물이 연령-관련 황반 변성을 감소시키거나 예방할 수 있었다.
종양발생에서의 노치 신호전달의 역할에 근거하여, γ-세크레타제를 억제하는 화합물이 암의 치료를 위한 치료제로서 유용할 수도 있다 (문헌 [Shih, I.-M., et al., Cancer Res., 67:1879-1882 (2007)]).
감마 세크레타제를 억제하는 화합물은 수초형성 손실과 관련된 병태, 예를 들어 다발성 경화증의 치료에 또한 유용할 수 있다 (문헌 [Watkins, T.A. et al., Neuron, 60:555-569 (2008)]).
조지타운 대학교 메디컬 센터 연구자들에 의한 최근 연구는 감마-세크레타제 억제제가 외상성 뇌 손상으로부터의 장기간 손상을 예방할 수 있다는 것을 암시한다 (문헌 [Loane, D.J. et al., Nat. Med., 1-3 (2009)]).
2000년 8월 31일에 공개된 국제 출원 제WO 00/50391호에서 스미스(Smith) 등은, 다양한 질병들, 특히 알츠하이머병 및 아밀로이드 침착과 관련된 기타 질병들을 치료하는 수단으로서, 아밀로이드 β 단백질의 생성을 조정하는 작용을 할 수 있는 일련의 술폰아미드 화합물들에 대해 개시하고 있다.
1999년 12월 14일에 공개된 일본 특허 제11343279호는 자가면역 질병을 치료하는 데에 유용한 TNF-알파 억제제인 일련의 술폰아미드 유도체들에 대해 개시하고 있다.
2003년 7월 3일에 공개된 국제 출원 제WO 03/053912호에서 파커(Parker) 등은, 알츠하이머병 및 β-아밀로이드 펩티드와 관련된 기타 병태의 치료에 유용한 β-아밀로이드 억제제로서, 일련의 α-(N-술폰아미도)아세트아미드 유도체들에 대해 개시하고 있다.
(2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드로서 공지된 α-(N-술폰아미도)아세트아미드 화합물이 그 자체를 알츠하이머병 및 β-아밀로이드 펩티드와 관련된 기타 병태의 치료에 유용한 것으로 만드는 독특한 속성을 보유하고 있다는 것이 본 발명에 이르러 추가로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 2008년 10월 10일에 출원된 미국 특허 출원 제12/249,180호와 함께 공동 계류중인 출원에 설명되고 기재되어 있으며, 이 출원의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
유감스럽게도, (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드는 종종 약 실온에서 < 1 ug/mL로서 특징화된 불량한 수용해도를 갖는다. 더욱이, 입자 크기 감소에 의한 생체이용률의 현저한 개선을 나타내지 않는다. 또한, 결정질 형태의 약물 화합물을 함유하는 고체 투여형은 개에서 낮은 경구 생체이용률을 나타내었다. 그러므로, 이제 API의 최적의 노출을 제공하기 위해, 비결정질 형태의 활성 화합물을 함유하는 고체 투여형이 제공되어야 하는 것으로 보인다.
따라서, 이제 당분야에 필요한 것은 활성 화합물 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드 (그의 제약상 허용되는 염 포함)를 1종 이상의 제약상 허용되는 중합체와 함께 함유하는 하나 이상의 캡슐 제형이다. 이들 제형은 바람직하게는 향상된 생체이용률 및 감소된 분해 특성을 나타냄에 틀림없다.
<발명의 요약>
한 실시양태에서, 본 발명은 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 코포비돈 (PVP-폴리비닐 아세테이트)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 결정화 억제제 구성원, 및 시트르산을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태에서, 상기 조성물을 함유하는 제약 캡슐이 제공된다. 이러한 제약 캡슐은 바람직하게는 경질 겔 캡슐이다.
PEG, 비타민 E PEG 숙시네이트, 결정화 억제제 구성원 및 시트르산의 혼합물 중에 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드를 용해시키는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다. 추가 단계에서, 생성된 혼합물을 제약 캡슐에 넣는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 코포비돈 (PVP-폴리비닐 아세테이트)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 결정화 억제제 구성원을 포함하고 시트르산을 포함하지 않는 제약 조성물이 제공된다. 이 실시양태의 경우, 상기 조성물을 함유하는 제약 캡슐이 또한 제공된다. 이러한 제약 캡슐은 바람직하게는 연질 겔 캡슐이다.
시트르산을 제외한 PEG, 비타민 E PEG 숙시네이트, 결정화 억제제 구성원의 혼합물 중에 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드를 용해시키는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다. 추가 단계에서, 생성된 혼합물을 제약 캡슐에 넣는다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 실시양태에 따른 제약 캡슐 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 경증 인지 장애 및/또는 다운 증후군을 치료하거나 그의 발병을 지연시키고, 또한 두부 외상, 외상성 뇌 손상 및/또는 권투선수 치매(dementia pugilistica)를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명은 이들 및 또한 이하 기재된 기타 중요한 목표에 관한 것이다.
<발명의 상세한 설명>
화학식 I을 갖는 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드 (그의 제약상 허용되는 염 포함)가 알츠하이머병 (AD) 또는 β-아밀로이드 펩티드와 관련된 기타 장애를 앓고 있거나 이에 감수성인 환자에서 Aβ 생성을 억제하는데 유용하다는 것이 본 발명에 이르러 밝혀졌다.
<화학식 I>
Figure pct00001
이 화합물은 화학식 C20H17ClF4N4O4S 및 520.88의 분자량을 갖는다.
제1 실시양태에 따라, 가용화제로서 약 90％ 이하의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 공동-가용화제/계면활성제로서 약 90％ 이하의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS), 약 0.1 내지 20％의, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 코포비돈 (PVP-폴리비닐 아세테이트)으로 이루어진 군으로부터 선택된 결정화 억제제 구성원, 및 안정화제로서 약 0.05 내지 5％의 시트르산과 함께 약 0.1 내지 20％의 활성 화합물 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드를 포함하는 조성물이 제공된다. (별도의 언급이 없는 경우, 구성성분들의 백분율 (％)은 중량/중량 또는 "w/w" 기준으로 제공된다). 바람직하게는, 약 35 내지 90％의 PEG, 약 2 내지 60％의 TPGS, 약 0.1 내지 20％의 결정화 억제제 구성원 및 약 0.05 내지 5％의 시트르산과 함께 약 0.1 내지 20％의 활성 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 보다 더 바람직하게는, 약 50 내지 85％의 PEG, 약 5 내지 40％의 TPGS, 약 1 내지 10％의 결정화 억제제 구성원 및 약 0.05 내지 1％의 시트르산과 함께 약 0.1 내지 10％의 활성 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 이들 조성물은 이하 기재된 경질 겔 캡슐로 사용하기 위해 특히 잘 적합화된다.
폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 구성성분이 PEG 1450인 것이 바람직하다. PEG 1450이 활성 화합물의 향상된 가용화를 나타내었다. 이것이 PEG 3550, PEG 4000 및 PEG 6000 등과 같은 화합물보다 바람직하다. 활성 화합물 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드는 약 60℃에서 PEG 3350과 비교하여 PEG 1450에서 약 25 내지 30％ 더 높은 용해도를 갖는 것으로 나타났다.
상기 언급된 바와 같이, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS)가 활성 화합물을 위한 바람직한 공동-가용화제/계면활성제이다. 특정 실시양태에서, TPGS가 또한 단독 가용화제/계면활성제로서 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. TPGS를 함유하는 제형이 기타 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트(Polysorbate), 예를 들어 폴리소르베이트 80)를 함유하는 제형과 비교하여 수성 희석 후 수불용성 활성 화합물의 침전에 대해 우수한 저항성을 제공하는 것으로 나타났다. 이러한 특성은 약물이 결정질 상태로부터 경구로 잘 흡수되지 않기 때문에 증가된 경구 흡수를 제공한다. 또한, 하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 안정성 연구는 TPGS를 함유하는 제형이 다른 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80) 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜 블록 공중합체 (예를 들어, 폴록사머(Poloxamer) 407 또는 플루로닉(PLURONIC)？ F127)를 함유하는 대응 제형과 비교하여 우수한 안정성 (즉, 활성 화합물로부터 형성된 분해물 화합물의 더 낮은 수준)을 나타내었다는 것을 보여주었다.
조성물의 결정화 억제제 구성원 구성성분은 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 코포비돈 (PVP-폴리비닐 아세테이트)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 구성원이다. PVP 또는 PVP-폴리비닐 아세테이트 중 어느 하나에 의한 결정화 억제제가 바람직하다. 수용성 폴리비닐피롤리돈 (포비돈) 중합체 및 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 (코포비돈) 공중합체는 투여형의 저장 동안 및 수성 희석 후 활성 약물 화합물의 결정화에 대한 추가의 저항성을 제공한다. 본 제형에서 사용되는 폴리비닐피롤리돈 (포비돈)의 평균 분자량은 액체 충전을 얻는 것을 확실하게 하는 것을 돕기 위해, 약 2,000 내지 약 54,000의 범위, 그러나 바람직하게는 약 2,000 내지 약 30,000의 범위일 수 있다. 바람직한 폴리비닐피롤리돈은 바스프 코포레이션(BASF Corporation)에 의해 상표 콜리돈(KOLLIDON)？ 12 PF, 콜리돈？ 17 PF, 콜리돈？ 25 및 콜리돈？ 30 하에 시판된다. 본 발명의 제형에서 사용되는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 (코포비돈)의 바람직한 평균 분자량은 액체 충전을 얻는 것을 확실하게 하는 것을 돕기 위해, 약 45,000 내지 70,000의 범위일 수 있다. 바람직한 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 (코포비돈)는 바스프 코포레이션에 의해 상표 콜리돈？ VA64 하에 시판된다. 제형에 포함될 수 있는 대안적 또는 추가의 결정화 억제제 구성원은 수용성 셀룰로스 에테르 유도체 (예를 들어 : 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스) 등을 포함한다.
언급된 바와 같이, 시트르산은 제형에 포함될 수 있는 바람직한 안정화제이다. 활성 화합물의 기타 제약상 허용되는 안정화제에는 다양한 무기산 (예를 들어 : 염산 등) 또는 기타 유기 모노-, 디- 또는 트리-카르복실산 (예를 들어 : 아세트산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 숙신산, 타르타르산 등) 및 이들 산의 다양한 염 (예를 들어 시트르산나트륨, 숙신산나트륨, 타르타르산나트륨 등)이 포함된다.
당분야에서 이용가능한 기타 부형제, 예컨대 제약-등급 충전제 및 결합제가 또한 조성물에 혼입될 수 있으나, 이는 선택적이다. 제형은 임의로 또한 투여형의 안정화를 위해 제약상 허용되는 항산화제를 함유할 수 있다. 예로는 아스코르브산, BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 비타민 E 등이 포함된다.
상기 기재된 조성물을 제조하기 위해, 당업자에게 이용가능한 다양한 제조 수단이 사용될 수 있다. 당분야에서 이용가능한 장치 및 절차를 이용하여 화합물 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드를 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 결정화 억제제 구성원 및 시트르산의 부가혼합물 용액 중에 승온에서 용해시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 또 다른 조성물이 제공된다. 이 실시양태에 따라, 시트르산 안정화제 없이 가용화제로서 약 90％ 이하의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 공동-가용화제/계면활성제로서 약 90％ 이하의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS), 약 0.1 내지 20％의, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 코포비돈 (PVP-폴리비닐 아세테이트)으로 이루어진 군으로부터 선택된 결정화 억제제 구성원과 함께 0.1 내지 25％의 활성 화합물 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드가 제공된다. 바람직하게는, 시트르산 안정화제 없이 약 5 내지 75％의 PEG, 약 5 내지 75％의 TPGS, 약 0.1 내지 20％의 결정화 억제제 구성원과 함께 약 0.1 내지 20％의 활성 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 보다 더 바람직하게는, 시트르산 안정화제 없이 약 10 내지 30％의 PEG, 약 45 내지 75％의 TPGS, 약 1 내지 10％의 결정화 억제제 구성원과 함께 약 0.5 내지 20％의 활성 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 이들 조성물은 이하 기재된 연질 겔 캡슐로 사용하기 위해 특히 잘 적합화된다.
이 실시양태에서, PEG 400은 이러한 부형제에서의 활성 약물 화합물의 우수한 가용화 및 기타 관련된 잠재적인 가용화제, 예를 들어 PEG 1450, PEG 3550, PEG 4000, PEG 6000 등에 의해 얻어지는 것과 비교하여 충전 물질의 융점 범위를 저하시킴으로써 제공되는 바람직한 연질 젤라틴 캡슐 가공 파라미터로 인해 바람직한 가용화 구성성분이다.
공동-가용화제/계면활성제 TPGS 구성성분 및 결정화 억제제 구성원 구성성분은 앞서 기재된 바와 같다. 이 실시양태에서, 코포비돈 (PVP-폴리비닐 아세테이트)이 결정화 억제제 구성원 구성성분으로서 특히 유용할 수 있다.
언급된 바와 같이, 이 실시양태에 따른 조성물에 시트르산 안정화제가 존재하지 않는다. 그러나, 투여형은 임의로 활성 화합물의 제약상 허용되는 안정화제, 예를 들어 다양한 무기산 (예를 들어 : 염산 등) 또는 기타 유기 모노-, 디- 또는 트리-카르복실산 (예를 들어 : 아세트산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산 등) 및 상기 산의 다양한 염 (예를 들어 : 시트르산나트륨, 숙신산나트륨, 타르타르산나트륨 등)을 포함할 수 있다.
이 실시양태에 따른 제형은 임의로 또한 투여형의 안정화를 위해 제약상 허용되는 항산화제를 함유할 수 있다. 예로는 아스코르브산, BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 비타민 E 등이 포함된다. 투여형은 또한 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화되는 경우 물리적 안정성을 위해 글리세린 및/또는 또 다른 적합한 가소제를 함유할 수 있다.
상기 기재된 추가 실시양태에 따른 조성물을 제조하기 위해, 당업자에게 이용가능한 다양한 제조 수단이 사용될 수 있다. 당분야에서 이용가능한 장치 및 절차를 이용하여 활성 화합물 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드를 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 결정화 억제제 구성원의 부가혼합물 용액 중에 승온에서 용해시키는 것이 바람직하다.
다양한 실시양태에 따른 본원에 기재된 본 발명의 조성물은 그 후 별개의 단위, 예컨대 캡슐로 경구 투여를 위해 추가로 적합화될 수 있다. 이들 캡슐은 경질 또는 연질일 수 있다. 예를 들어, 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 구성성분을 함유하는 본원에 기재된 조성물은 그 상태 그대로 사용될 수 있거나, 또는 추가로 경구 무독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 글리세린, 물 등과 조합될 수 있다. 본 발명의 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 매트릭스로서 캡슐화될 수 있다. 분말은 예를 들어, 본 발명의 조성물 또는 활성 화합물을 적합한 미세 크기로 세분하고, 필요하다면 추가로 유사하게 세분된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
그 후, 캡슐은 형성된 젤라틴 쉬쓰(sheath) 또는 쉘을 충전함으로써 제조된다. 젤라틴 이외에, 캡슐 쉬쓰 또는 쉘을 위한 기타 물질에는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 전분, 기타 물질, 및 상기 물질들 중 임의의 물질들의 조합이 포함된다.
당업자에게 이용가능한 캡슐 (경질 및 연질 둘 모두)을 제조하기 위한 기타 방법이 또한 사용될 수 있다. 필요하다면, 향미제, 방부제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐을 복용하는 경우 의약의 이용률을 개선시키기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다. 더욱이, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 추가의 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다. 이들 투여형에서 사용되는 윤활제에는 올레산나트륨, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 제한 없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함된다.
투피스 캡슐은 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐의 경우 젤라틴-기재 용액으로 또는 HPMC 캡슐의 경우 HPMC-기재 용액으로 밴딩될 수 있다. 비제한적 예로서, 본원에 기재된 조성물을 사용하여 활성 화합물 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드 약 5 mg., 약 10 mg., 약 20 mg. 및 약 50 mg.을 각각 함유하는 제약 캡슐이 제조될 수 있다. 다른 투여량 단위가 그의 범위 내에 포함된다.
특히, (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드를 함유하는 캡슐은 양호한 시험관내 용해 속도 및 또한 개에서 양호한 경구 생체이용률을 나타내었다. 보다 더 중요하게는, 본 발명의 다양한 실시양태에 따른 조성물은 캡슐 메카니즘을 이용하여 경구로 전달되는 경우 인간에서 일정하고 양호한 생체이용률을 나타내었다. 이러한 향상된 생체이용률은 시험관내 연구 동안 관찰된 유의한 약물 침전의 존재 (이하 설명된 표 5 참조) 및 시험관내-생체내 상관관계의 결핍에 근거하여 예기치 않은 것이다.
(2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드를 함유하는 본 발명의 캡슐 조성물은 매우 저장 안정하며, 이는 양호한 장기간 화학적 및 물리적 안정성을 나타낸다. 이는 상기 조성물이 대략 25℃/60％ 상대 습도 하에 또는 대략 30℃/65％ 상대 습도에서도 폐쇄된 용기에서 저장시 약 12개월 이상 동안, 및 바람직하게는 약 24개월 이상 동안 약간 (약 5％ 미만)의 분해를 나타낸다는 것을 의미한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 상기 기재된 하나 이상의 실시양태에 따른 제약 캡슐 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 경증 인지 장애 및/또는 다운 증후군을 치료하거나 그의 발병을 지연시키고, 또한 두부 외상, 외상성 뇌 손상 및/또는 권투선수 치매를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 상기 기재된 하나 이상의 실시양태에 따른 제약 캡슐 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법이 제공된다. γ-세크레타제 효소를 상기 기재된 하나 이상의 실시양태에 따른 제약 캡슐 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, γ-세크레타제 효소의 기능을 억제하는 방법이 추가로 제공된다. 또한, 환자에서 γ-세크레타제 효소를 상기 기재된 하나 이상의 실시양태에 따른 제약 캡슐 조성물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 환자에서 β-아밀로이드 펩티드의 생성을 억제하는 방법이 제공된다. 추가로, 환자에서 β-아밀로이드 펩티드의 생성을 억제하는 방법은 상기 기재된 하나 이상의 실시양태에 따른 제약 캡슐 조성물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료 유효량"은 환자 이익을 나타내기에 충분한 방법, 즉, 대증적 또는 질병 변형 치료의 활성 구성성분의 총량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우, 상기 용어는 그 성분 단독을 지칭한다. 조합에 적용되는 경우, 상기 용어는 조합으로, 일련으로 또는 동시에 투여되든 아니든 치료 효과에 이르게 하는 활성 성분들의 조합량을 지칭한다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명의 다양한 바람직한 측면을 예시하나, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
제형 #1 : 경질 젤라틴 캡슐
성분 기능 실시예
퍼센트 (w/w) 양 (mg)
크기 #2 캡슐 크기 #1 캡슐 크기 #0 캡슐
활성 화합물 활성제 8.0％ 25.0 37.5 50.0
폴리에틸렌 글리콜 1450 가용화제 81.9％ 255.9375 383.906 511.875
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS) 침전 억제를 위한 가용화제 및 계면활성제 5.0％ 15.625 23.44 31.25
포비돈 (폴리비닐피롤리돈) K12 결정화 억제제 5.0％ 15.625 23.44 31.25
시트르산 무수물 안정화를 위한 pH 변형제 0.1％ 0.3125 0.468 0.625
총 100.0％ 312.5 468.75 625.0
제형 #1 경질 젤라틴 캡슐의 제조 방법
1. PEG 1450을 배칭(batching) 용기에 첨가하고, 승온 (예를 들어, 65℃)에서 혼합하여, 용융시키고, 용액을 얻었다.
2. 용융시키고, TPGS를 배칭 용기로 옮기고, 승온 (예를 들어, 65℃)에서 혼합하여, 용액을 얻었다.
3. 시트르산 무수물을 배칭 용기에 첨가하고, 승온 (예를 들어, 65℃)에서 혼합하여, 용해시키고, 용액을 얻었다.
4. 포비돈 (PVP) K12를 배칭 용기에 첨가하고, 승온 (예를 들어, 65℃)에서 혼합하여, 용해시켜, 용액을 얻었다.
5. 활성 화합물을 배칭 용기에 첨가하고, 승온 (예를 들어, 65℃)에서 혼합하여, 용해시키고, 용액을 얻었다.
6. 적절한 양의 용액을 승온 (예를 들어, 65℃)에서 캡슐에 충전하였다.
7. 캡슐을 젤라틴으로 밴딩하였다.
실시예 2
제형 #2 : 경질 젤라틴 캡슐
성분 기능 실시예
퍼센트 (w/w) 양 (mg)
크기 #2 캡슐 크기 #1 캡슐 크기 #0 캡슐
활성 화합물 활성제 8.0％ 25.0 37.5 50.0
폴리에틸렌 글리콜 1450 가용화제 53.7％ 167.8125 251.72 335.625
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS) 침전 억제를 위한 가용화제 및 계면활성제 33.2％ 103.75 155.625 207.5
코포비돈 (PVP VA64 : 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트) 결정화 억제제 5.0％ 15.625 23.44 31.25
시트르산 무수물 안정화를 위한 pH 변형제 0.1％ 0.3125 0.468 0.625
총 100.0％ 312.5 468.75 625.0
제형 #2 경질 젤라틴 캡슐의 제조 방법
1. PEG 1450을 배칭 용기에 첨가하고, 승온 (예를 들어, 65℃)에서 혼합하여, 용융시키고, 용액을 얻었다.
2. 용융시키고, TPGS를 배칭 용기로 옮기고, 승온 (예를 들어, 65℃)에서 혼합하여, 용액을 얻었다.
3. 시트르산 무수물을 배칭 용기에 첨가하고, 승온 (예를 들어, 65℃)에서 혼합하여, 용해시키고, 용액을 얻었다.
4. 코포비돈 (PVP VA64)을 배칭 용기에 첨가하고, 승온 (예를 들어, 65℃)에서 혼합하여, 용해시켜, 용액을 얻었다.
5. 활성 화합물을 배칭 용기에 첨가하고, 승온 (예를 들어, 65℃)에서 혼합하여, 용해시키고, 용액을 얻었다.
6. 적절한 양의 용액을 승온 (예를 들어, 65℃)에서 캡슐에 충전하였다.
7. 캡슐을 젤라틴으로 밴딩하였다.
실시예 3
제형 #3 : 연질 젤라틴 캡슐
성분 기능 실시예
퍼센트 (w/w) 양 (mg)
크기 #6 캡슐 크기 #10 캡슐 크기 #12 캡슐
활성 화합물 활성제 15.0％ 50.0 75.0 100.0
폴리에틸렌 글리콜 400 가용화제 20.0％ 66.7 100.0 133.4
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS) 침전 억제를 위한 가용화제 및 계면활성제 60.0％ 200.1 300.0 400.2
코포비돈 (PVP VA64 : 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트) 결정화 억제제 5.0％ 16.675 25.0 33.4
총 100.0％ 333.5 500.0 667.0
제형 #3 연질 젤라틴 캡슐의 제조 방법
1. PEG 400 및 코포비돈 (PVP VA64)을 배칭 용기에 첨가하고, 승온 (예를 들어, 35-40℃)에서 혼합하여, 용액을 얻었다.
2. 용융시키고, TPGS를 배칭 용기로 옮기고, 승온 (예를 들어, 35-40℃)에서 혼합하여, 용액을 얻었다.
3. 활성 화합물을 배칭 용기에 첨가하고, 승온 (예를 들어, 35-40℃)에서 혼합하여, 용해시키고, 용액을 얻었다.
6. 젤라틴 용액 및 제형 충전 용액을 캡슐화기로 옮기고, 적절한 양의 제형 충전 용액을 승온 (예를 들어, 35-40℃)에서 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화하였다.
7. 캡슐을 건조시켰다.
8. 캡슐의 최종 세척을 수행하였다.
실시예 4
활성 화합물의 원형 가용화된 캡슐 제형의 용액 중 분해 생성물의 형성
제형 65℃에서 7일 후 분해 화합물 퍼센트
85.0％ PEG 1450 / 5.0％ TPGS / 10.0％ 활성 화합물 0.14％
85.0％ PEG 1450 / 5.0％ 폴리소르베이트 80 / 10.0％ 활성 화합물 0.44％
85.0％ PEG 1450 / 5.0％ 플루로닉？ F127 / 10.0％ 활성 화합물 0.42％
실시예 5
활성 화합물 가용화된 경질 젤라틴 캡슐 제형에 대한 내충격성 연구
? 캡슐을 100-rpm에서 교반하면서 37℃에서 pH 4.5 아세테이트 완충액 125 mL 중에 위치시킴.
? 분취액을 30분, 60분 및 120분에 여과함.
? HPLC에 의해 각각의 여과액 중 활성 화합물의 농도를 정량함.
제형 용해된 이론 (400 mcg/mL) 활성 화합물의 퍼센트
30분 60분 120분
82.2％ PEG 1450 / 5.0％ TPGS / 5％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 : 50 mg 세기		 10.8 2.7 2.2
87.2％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 : 50 mg 세기		 39.1 42.8 40.4
54.0％ PEG 1450 / 33.2％ TPGS / 5％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 : 50 mg 세기		 47.7 21.8 14.2
87.2％ TPGS / 5.0％ PVP VA64 / 0.1％ 시트르산
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 : 50 mg 세기		 47.7 88.1 92.8
53.7％ PEG 1450 / 33.2％ TPGS / 5％ PVP VA64 / 0.1％ 시트르산
8.0％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 (HGC) : 50 mg 세기		 77.6 86.8 20.4
실시예 6
37℃에서 FaSSIF*에서 활성 화합물 가용화된 캡슐 제형의 용해도
제형 활성 화합물 농도 (㎍/mL)
5분 15분 30분 60분 24시간
활성 화합물 약물 물질 2.5 3.8 4.6 6.0 7.7
PEG 400 중 8.0％ 활성 화합물 85.8 11.0 9.2 8.7 12.3
82.2％ PEG 1450 / 5.0％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기 		122.9 148.8 13.2 12.4 14.0
87.2％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기 		292.7 471.4 349.4 313.9 228.6
54.0％ PEG 1450 / 33.2％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기		 268.1 286.2 98.3 70.5 39.8
87.2％ TPGS / 5.0％ PVP VA64 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기 		347.7 555.2 634.3 650.3 211.4
60.0％ TPGS / 20.0％ PEG 400 / 5.0％ PVP K30 /
15.0％ 활성 화합물
연질 젤라틴 캡슐 제형		 248.6 181.2 78.6 70.0 60.5
60.0％ TPGS / 20.0％ PEG 400 / 5.0％ PVP VA64 /
15.0％ 활성 화합물
연질 젤라틴 캡슐 제형		 394.9 372.5 379.4 172.2 68.2
* 공복 상태 모의 장액 : 나트륨 타우로콜레이트 (3 mM) / 레시틴 (0.75 mM) / 수산화나트륨 (0.174 g) / 일염기성 인산나트륨 (1.977 g) / 염화나트륨 (3.093 g) / 정제수 (500 mL까지 적량) : pH 6.5, 오스몰 농도 약 270 mOsmol/kg
실시예 7
37℃에서 FeSSIF*에서 활성 화합물 가용화된 캡슐 제형의 용해도
제형 활성 화합물 농도 (㎍/mL)
5분 15분 30분 60분 24시간
활성 화합물 약물 물질 9.7 11.5 13.3 15.3 22.4
PEG 400 중 8.0％ 활성 화합물 311.7 19.1 18.7 16.3 22.4
82.2％ PEG 1450 / 5.0％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기 		5.6 23.9 19.9 20.9 24.1
87.2％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기		 378.1 485.9 214.0 187.1 151.0
54.0％ PEG 1450 / 33.2％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기		 170.2 409.6 90.0 51.3 56.8
87.2％ TPGS / 5.0％ PVP VA64 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기 		247.6 530.3 601.4 620.8 135.0
60.0％ TPGS / 20.0％ PEG 400 / 5.0％ PVP K30 /
15.0％ 활성 화합물
연질 젤라틴 캡슐 제형		 409.1 423.8 64.7 50.6 45.9
60.0％ TPGS / 20.0％ PEG 400 / 5.0％ PVP VA64 /
15.0％ 활성 화합물
연질 젤라틴 캡슐 제형		 527.1 549.6 427.6 106.2 50.0
* 식후 상태 모의 장액 : 나트륨 타우로콜레이트 (15 mM) / 레시틴 (3.75 mM) / 수산화나트륨 (4.04 g) / 빙초산 (8.65 g) / 염화나트륨 (11.874 g) / 정제수 (1000 mL까지 적량) : pH 5.0, 오스몰 농도 약 670 mOsmol/kg.
실시예 8
37℃에서 SGF*에서 활성 화합물 가용화된 캡슐 제형의 용해도
제형 활성 화합물 농도 (㎍/mL)
5분 15분 30분 60분 24시간
활성 화합물 약물 물질 0.0 4.6 1.6 1.0 1.0
PEG 400 중 8.0％ 활성 화합물 13.7 11.4 14.2 2.3 1.1
82.2％ PEG 1450 / 5.0％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기		 98.5 127.0 17.3 14.0 19.1
87.2％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기		 273.4 484.9 453.8 295.5 253.8
54.0％ PEG 1450 / 33.2％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기		 69.9 190.5 231.5 122.5 100.7
87.2％ TPGS / 5.0％ PVP VA64 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기		 267.8 522.2 680.4 699.6 612.7
60.0％ TPGS / 20.0％ PEG 400 / 5.0％ PVP K30 /
15.0％ 활성 화합물
연질 겔 캡슐 제형		 106.0 183.2 96.6 67.2 91.7
60.0％ TPGS / 20.0％ PEG 400 / 5.0％ PVP VA64 /
15.0％ 활성 화합물
연질 젤라틴 캡슐 제형		 263.6 321.7 348.3 401.8 133.0
* 모의 위액 : 염화나트륨 (2.0 g) / 정제된 펩신 (3.2 g, 단백질 mg 당 800 내지 2500 단위의 활성) / 염산 (7.0) / 정제수 (1000 mL까지 적량)
실시예 9
개에서 활성 화합물 가용화된 캡슐 제형의 생체이용률
제형 절대 생체이용률
미립자화 현탁액 5％
나노현탁액 10％
82.2％ PEG 1450 / 5.0％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기		 ~ 45-60％
87.2％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기 		~ 45-60％
54.0％ PEG 1450 / 33.2％ TPGS / 5.0％ PVP K12 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기 		~ 45-60％
87.2％ TPGS / 5.0％ PVP VA64 / 0.1％ 시트르산 /
7.7％ 활성 화합물
크기 #0 경질 젤라틴 캡슐 제형 : 50 mg 세기		 ~ 45-60％
60.0％ TPGS / 20.0％ PEG 400 / 5.0％ PVP VA64 /
15.0％ 활성 화합물
연질 젤라틴 캡슐 제형 : 75 mg 세기		 ~ 45-60％
상기 기재는 단지 예시적이고, 어떤 방법으로든 본 발명의 범위 또는 근본 원리를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 사실, 본원에 표시되고 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 하기 실시예 및 상기 기재로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (30)

  1. 약 0.1 내지 20％의 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 약 90％ 이하의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 약 90％ 이하의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS), 약 0.1 내지 20％의, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 코포비돈 (PVP-폴리비닐 아세테이트)으로 이루어진 군으로부터 선택된 결정화 억제제 구성원; 및 약 0.05 내지 5％의 시트르산을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약 0.1 내지 20％의 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 약 35 내지 90％의 PEG, 약 2 내지 90％의 TPGS, 약 0.1 내지 20％의 상기 결정화 억제제 구성원; 및 약 0.05 내지 1％의 시트르산을 포함하는 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 약 0.1 내지 10％의 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 약 50 내지 85％의 PEG, 약 5 내지 40％의 TPGS, 약 1 내지 10％의 상기 결정화 억제제 구성원; 및 약 0.05 내지 1％의 시트르산을 포함하는 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 약 8％의 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 약 81.9％의 PEG, 약 5％의 TPGS, 약 5％의 상기 결정화 억제제 구성원; 및 약 0.1％의 시트르산을 포함하는 제약 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 약 8％의 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 약 53.7％의 PEG, 약 33.2％의 TPGS, 약 5％의 상기 결정화 억제제 구성원; 및 약 0.1％의 시트르산을 포함하는 제약 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 PEG가 PEG 1450인 제약 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 결정화 억제제 구성원이 PVP인 제약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 결정화 억제제 구성원이 코포비돈인 제약 조성물.
  9. 제3항의 조성물을 함유하는 제약 캡슐.
  10. 제9항에 있어서, 젤라틴으로 구성된 제약 캡슐.
  11. 제10항에 있어서, 경질 젤라틴 캡슐인 제약 캡슐.
  12. 제1항에 있어서, 상기 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드가 상기 PEG, 상기 TPGS, 상기 결정화 억제제 구성원 및 상기 시트르산 중에 가용화되는 것인 제약 조성물.
  13. 약 0.1 내지 25％의 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 약 90％ 이하의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 약 90％ 이하의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS), 및 약 0.1 내지 20％의, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 코포비돈 (PVP-폴리비닐 아세테이트)으로 이루어진 군으로부터 선택된 결정화 억제제 구성원을 포함하고; 시트르산을 함유하지 않는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 약 0.1 내지 20％의 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 약 5 내지 75％의 PEG, 약 5 내지 75％의 TPGS, 및 약 0.1 내지 20％의 상기 결정화 억제제 구성원을 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 약 0.5 내지 20％의 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 약 10 내지 30％의 PEG, 약 45 내지 75％의 TPGS, 및 약 1 내지 10％의 상기 결정화 억제제 구성원을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 약 15％의 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 약 20％의 PEG, 약 60％의 TPGS, 및 약 5％의 상기 결정화 억제제 구성원을 포함하는 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 결정화 억제제 구성원이 코포비돈인 제약 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 결정화 억제제 구성원이 코포비돈인 제약 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 상기 PEG가 PEG 400인 제약 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 상기 PEG가 PEG 400인 제약 조성물.
  21. 제15항의 조성물을 함유하는 제약 캡슐.
  22. 제21항에 있어서, 젤라틴으로 구성된 제약 캡슐.
  23. 제22항에 있어서, 연질 젤라틴 캡슐인 제약 캡슐.
  24. 제23항에 있어서, 상기 캡슐 및 상기 조성물이 약 12개월 이상 동안 저장 안정한 것인 캡슐.
  25. 제24항에 있어서, 상기 캡슐 및 상기 조성물이 약 12개월 이상 동안 저장 안정한 것인 캡슐.
  26. 제11항에 있어서, 상기 캡슐 및 상기 조성물이 약 12개월 이상 동안 저장 안정한 것인 캡슐.
  27. 제26항에 있어서, 상기 캡슐 및 상기 조성물이 약 24개월 이상 동안 저장 안정한 것인 캡슐.
  28. PEG, TPGS, 및 PVP 및 코포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 결정화 억제제 구성원의 혼합물 중에 (2R)-2-[[(4-클로로페닐)술포닐][[2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]메틸]아미노]-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드를 용해시키는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 조성물을 제약 캡슐에 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  30. 제1항 또는 제13항의 조성물을 함유하는 제약 캡슐의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 경증 인지 장애 및/또는 다운 증후군을 치료하거나 그의 발병을 지연시키고, 또한 두부 외상, 외상성 뇌 손상 및/또는 권투선수 치매(dementia pugilistica)를 치료하는 방법.
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