CZ20012545A3

CZ20012545A3 - Acetylenické sulfonamidthiolové inhibitory TACE

Info

Publication number: CZ20012545A3
Application number: CZ20012545A
Authority: CZ
Inventors: Jeremy Ian Levin; James Ming Chen
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2002-04-17
Also published as: CA2356480A1; KR20010101691A; ES2230064T3; CN1337947A; BR0007727A; CN1224612C; JP2002535386A; HUP0105282A2; HK1038915A1; DE60015079T2; DK1149074T3; NO20013638L; PL350420A1; EP1149074A1; DE60015079D1; AU2741700A; ATE280152T1; ZA200105069B; WO2000044716A1; IL144347A0

Description

Acetylenické sulfonamidthiolové inhibitory TÁCE

Oblast techniky

Tento vynález se týká acetylenických arylových sulfonamidthiolů, které působí jako inhibitory enzymu konvertujicího TNF-α (TÁCE) . Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou použitelné k léčení chorobných stavů zprostředkovaných TNF-a, artritida, osteoartritida, jako je . například .. revmatoidni sepse, AIDS, ulcerativní kolitida, sclerosis multiplex, Crohnova nemoc a degenerativní poškození chrupavky.

Dosavadní stav techniky

Enzym konvertující TNF-α (TÁCE) katalyzuje tvorbu TNF-a z proteinového prekurzoru TNF-α vázaného na membránu. TNF-α je .pro-záftěhld-vý— cytokin-,—o—kterém—se—předpokládá, -že má—úlohe—ťt těchto nemocí: revmatoidni artritida [Shire, M. G., Muller, G. W., Exp. Opin. Ther. Patents, 8(5), 531, 1998, Grossman, J. M., Brahn, E. J., Women's Health, 6(6), 627, 1997, Isomaki,

P., Punnonen, J. Ann. Med., 29, 499, 1997, Camussi, G., Lupia, E., Drugs, 55(5), 613, 1998], septický šok [Mathison, et. al., J. Clin. Invest., 81, 1925, 1988, Miethke, et. al., J. Exp.

Med., 175, 91, 1992], rejekce štěpu [Piguet, P. F., Grau, G.

E. , et. al., J. Exp. Med., 166, 1280, 1987], kachexíe [Beutler, B., Cerami, A., Ann. Rev. Biochem., 57, 505, 1988], anorexie, zánět [Ksontini, R, MacKay, S. L. D., Moldawer, L. L. Arch. Surg., 133, 558, 1998], městnavé selhání srdeční [Packer, M., Circulation, 92(6), 1379, 1995, Ferrari, R_,

Bachetti, T., et. al., Circulation, 92(6), 1479, 1995], postischemické reperfúzni poškození, zánětlivá onemocněni centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev, ♦ · resistence na inzulín [Hotamisligil, G. S., Shargill, N. S.,

Spiegelman, Β. M., et. al., Science, 259, 87, 1993] a infekce

HIV [Peterson, P. K., Gekker, G., et. al., J. Clin. Invest.,

89, 574, 1992, Pallares-Trujillo, J., Lopez-Soriano, F. J.,

Argiles, J. M., Med. Res. Reviews, 15(6), 533, 1995], kromě

jeho dobře doložených protinádorových vlastností [Old, L.,

Science, 230, 630, 1985]. Například výzkum s protilátkami anti-TNF-a a transgenními zvířaty prokázal, že blokáda TNF-oí . inhibuje progresi tvorby

Kassimos, D., Kingsley,

Panayi, G.S . ,

Br.

arthritidy [Rankin, E.C.·, Choy,

G.H., Sopwith, A.M., Isenberg,

334,

E.H. ,

D.A. ,

J.

Rheumatol.,

34,

1995,

Pharmaprojects, Therapeutic Updates, 17 (říj.), aul97-M2Z,

1996]. Toto zjištěni bylo nedávno rozšířeno i na člověka, jak bylo popsáno v práci TNF-α in Human Diseases, Current

Pharmaceutical Design, 2, 662, 1996.

Předpokládá se, že malá molekula inhibitorů TÁCE by mohla mít potenciál pro léčení rozmanitých chorobných stavů. Ačkoliv je -známa celá řada inhibitorů TÁCE, mnoho—z—n±eh—j-sotrmnolekttiy------------peptidu a peptidům podobné, takže se vyskytují problémy s biologickou dostupností a farmakokinetické problémy. Navíc mnohé z těchto molekul jsou neselektivní, takže jsou silné inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a obzvláště

MMP-1. Předpokládá se, že inhibice MMP-1 (kolagenáza 1) vyvolává bolesti kloubů v klinických zkouškách inhibitorů MMP [Scrip, 2349, 20, 1998], Dlouhodobě působící, selektivní, perorálně biologicky dostupné nepeptidové inhibitory TÁCE by tedy byly vysoce žádoucí pro léčbu chorobných stavů uvedených výše.

Patenty Spojených Států č. 5 455 258, 5 506 242, 5 552 419, 5 770 624 a 5 817 822, a také evropská patentová přihláška EP606,046A1 a WIPO mezinárodní publikace WO9600214 a WO9722587 popisují nepeptidové inhibitory metaloproteináz mezibuněčné hmoty a/nebo TÁCE, ze kterých je arylová sulfonamidohydroxamové kyselina ukázána níže jako přiklad.

Další publikace popisující MMP inhibitory založené na sulfonamidech, které jsou varianty sulfonamidhydroxamátu ukázané níže nebo analogy sulfonamidkarboxylátů, jsou evropské patentové přihlášky EP-757037-A1 a EP-757984-A1 a WIPO mezinárodní publikace WO9535275,

WO9719068, WO9727174, WO9745402,

WO9535276, WO9627583,

WO9807697, WO9831664,

WO9833768, WO9839313, WO9839329, WO9842659 a WO9843963. Objev tohoto, typu .. MMP inhibitoru je dále detailně . popsán autory MacPherson, et. al., J. Med. Chem., 40, 2525, 1997 a Tamura, et. al., J. Med. Chem., 41, 640, 1998.

Publikace popisující β-sulfonamidohydroxamátové inhibitory MMP á/něbo' TACÉ, ve kterých byl uhlík alfa kyseliny hydroxamové připojen v kruhu k dusíku sulfonamidu, jak je ukázáno níže, zahrnují patent Spojených Států č.

753 653,

WIPO mezinárodní publikace WO9633172,

WO9720824,

WO9827069,

W09808815,

WO9808822,

W09808823,

WO9808825,

WO9834918, wnao n oo oo

ΓΙ'-' v’ U U U’ i- i f

Ůí

Med. Chem.

Letters, 8,

2657, 1998, a Pikul, et. al., J. Med. Chem., 41, 3568, 1998.

Patentové přihlášky DE19 542 189-A1, WO9718194 a EP803505 popisují další příklady cyklických sulfonamidu jako inhibitorů

MMP a/nebo TÁCE. V tomto případě kruh obsahující sulfonamid je fúzován k aromatickému nebo heteroaromatickému kruhu.

Příklady sulfonamidohydroxamových kyselin jako inhibitorů MMP/TACE, kdy řetězec se 2 atomy uhlíku odděluje kyselinu hydroxamovou a dusík sulfonamidu, jak je ukázáno níže, jsou popsány v mezinárodních publikacích WIPO WO9816503, W09816606, WO9816514 a WO9816520 a patentu Spojených Států č. 5 776 961.

Analogy sulfonamidů jsou fosfinamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory MMP/TACE, příklad jejich struktury je uveden níže, které byly popsány ve WIPO mezinárodní publikaci WO9808853.

Sulfonamidové inhibitory MMP/TACE, ve kterých thiol je skupina chelatující zinek, jak je ukázáno níže, byly popsány ve WIPO mezinárodni přihlášce 9803166.

Předmětem tohoto vynálezu je popsat arylové sulfonamidohydroxamové kyseliny jako inhibitory MMP/TACE, ve kterých je sulfonylarylová skupina substituována v poloze para substituovanou butinyloyou . skupinou aminem nebo sulfidem.

nebo propargyletherem,

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje inhibitory TÁCE a MMP mající vzorec B:

1, _Λ I __ -I__1- 11 — _L liei-UO £. f a když n* = 2, pak A není přítomna (tj. disulfid), a když n’ = 1, pak A je H nebo Ri₄C(=W)-, tj. B je jeden z následujících « «

Re

If

HS^X^X-Y— z^⁵

Ř3

, nebo

v těchto vzorcích ____ ___ _ ___

W je kyslík nebo sira,

X je skupina S0₂ nebo skupina -P(O)-Ri₀,

Y je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, jak je definováno níže, za podmínky, že X a Z se nevážou k sousedním atomům Y,

Z je 0, skupina NH, skupina CH₂ nebo S,

Ri je vodík, arylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku,

R₂ je vodík, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, jak je definováno níže, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloheteroalkylová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo skupina CONR₈R₉, *

nebo Ri a R₂, spolu s atomem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit kruh, kde Rj. a R₂ představuji dvojmocnou skupinu vzorce:

(CH₂)_r—I ;

kde Q = jednoduchá nebo dvojná vazba mezi dvěma atomy uhlíku,

0, S, skupina S0, skupina -N-Rn nebo skupina -CONR15, m = 1 až 3, r = 1 nebo 2, za předpokladu, že když Q je vazba, r se rovná 2, arylová skupina je fenylová skupina nebo naftylová skupina volitelně substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z R₇, kde R₇ je, jak je definováno níže, heteroarylová skupina je definována jako

volitelně mono- nebo disubstituována R₇, kde K je definován jako 0, S nebo skupina -NR₁₅,

R₃ je vodík nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Ri a R₃ spolu s atomy, ke tvořit kruh s 5 až 8 členy, kde kterým jsou připojeny, mohou

Ri a R₃ představuji dvojmocné skupiny vzorců:

(CR^ah-l (CR^Rta)™“ j kde Q a iti jsou, jak je definováno výše,

A je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, s je 0 až 3, u je 1 až 4,

R₄ a R₅ jsou každý nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH,

Re je vodík, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloheteroalkylová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, jak je definováno níže,

R? je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina -0R_e, skupina -CN, skupina -COR₈, perfluoralkýlová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CONR₈R₉, skupina -S(O)nRs/ skupina -0P0 (OR₈) ORg, skupina -PO(OR_s)Rg, skupina -OC(O)NR₈R₉, skupina -C (0) NR₈OR₉, skupina -COORg, skupina -SO₃H, skupina -NR₈R₉, skupina -N [ (CH₂) 2] 2NR₈, skupina -NR₈COR₉, skupina -NR₈COOR₉, skupina -SC^NRgRg, skupina -N0₂, skupina -N(Rg)SO₂Rg, skupina -NR₈CONR₈Rg, skupina -NR₈C (=NRg) NR₈R₉, skupina —NRgC (=NR₉) N (C=OR₈) Rg, Skupina -NR_eC (=NR₉) N (SO₂R₈) Rg, tetrazol-5-

-ylová skupina, skupina -SO₂NHCN, skupina -SO₂NHCONR₈R₉, fenylová skupina, heteroarylová skupina, jak je definováno výše nebo cykloheteroalkylová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, jak je definováno niže, kde skupinu -NR₈R₉ mohou tvořit pyrolidinový, piperidinový, morfolinový, thiomorfolinový, oxazolidinový, thiazolidinový, pyrazolidinový, piperazinový nebo azetidinový kruh, kde cykloheteroalkylová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku je .definována, jako. . ______ _____ . ...... _ ....... _ . . .

N

RiS

N

kde K je, jak je definováno výše,

Re a R₉ jsou každý nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina nebo cykloheteroalkylová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, Rio je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, jak je definováno výše, R_u je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, heteroarylová skupina, skupina -S(O)_nR₈, skupina -COOR_8ř skupina -CONR₈R₉, skupina -SO₂NR₈R₉ nebo skupina -COR₈,

R₁₂ a R13 jsou nezávisle vybrány z: H, skupina -0R₈, skupina -NR₈R₉, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová

skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, heteroarylové skupina, skupina -COOR_S, skupina -CONR_sR_g nebo R12 a R_i3 spolu tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů nebo cykioheteroalkylový kruh obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, nebo R12 a R13 spolu s uhlíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří karbonylovou skupinu, za předpokladu, že R₁₀ a R₁₂ nebo Rn a R₁₂ mohou tvořit cykloheteroal kýlový. kruh,_ _kde_ cykloheteroalkylová skupina je, jak je definováno výše, když jsou připojeny k sousedním atomům,

R14 je skupina -OR_S, skupina -NR₈Rg, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo heteroarylové skupina,

Ris je vodík, arylová skupina, heteroarylové skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,

a.._n0—a£-2-,--------------------------- -------------------------------------------nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce

B, jak je definováno výše, následuj ícich:

a) reakci sloučeniny vzorce V:

který zahrnuje jeden krok z

(V) kde Rx až R₆, X, Y a Z jsou, sloučeninou vzorce R₁₄C(W)SH jak je definováno výše, se za podmínek vhodných pro

• · * * · * · *

Mitsunobuovu reakci za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lb (tj. vzorec B, kde n’=l a A je RnC(=W)-), nebo

b) reakci sloučeniny vzorce VI:

Re *3

(VI) kde Rj, až R₆, X, Y a Z jsou, jak je definováno výše a J je odstupující skupina, např. halogen, jako je například chlor, organická sulfonyloxyskupina, jako je například mesylát nebo tosylát nebo triflát, se sloučeninou vzorce A'SH, kde A' je alkalický kov nebo skupina R_i4C(W)- nebo její sůl, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la nebo lb, (tj. vzorec B, kde n'=l a A je H nebo Ri₄C (=W) —) ,______________________________ ________________ nebo

c) reakci sloučeniny vzorce VII:

ri (VII) kde Ri, R_2ř R3z X_f Y, Z a n' je, jak je definováno výše, a když n'=l, R₄₀ je H nebo skupina R₁₄C(=W)-, a když n'=2, R₄₀ není přítomna (tj. disulfid), se sloučeninou vzorce VIII:

φ φ

Re
1	i
X	(Rs
	r₄
(Vffl)

kde R_4ř Rs a R& jsou, jak je definováno výše a J je odstupující skupina, jako je například odpovídající sloučeniny vzorce B, nebo

d) hydrolýzu sloučeniny vzorce B, jak je definováno výše, n’=l a A za vzniku odpovídající sloučeniny A je H), popsáno výše, za vzniku

kde Ri	až	Re,	X, Y a Z jsou,
je R_i4C l	!=W)	- (	tj. vzorec lb),
vzorce	la	(tj	. vzorec B, kde

nebo

e) redukci sloučeniny vzorce B, kde Ri až R_e, X, Y a Z jsou, jak je definováno výše, n'-^l a A je Ri₄C(=W)- (tj. vzorec lb) nebo n ' je 2_____(t j . . vzorec lei ,_____za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la (tj. vzorec B, kde A je Η), nebo

f) oxidaci sloučeniny vzorce B, kde Ri až R₆, X, Y a Z jsou, jak je definováno výše, n'=l a A je H (tj. vzorec la) , za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lc (tj. vzorec B, kde n'=2), nebo

g) rozštěpení směsi (např. racemátu) opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce B, aby se izoloval jeden enantiomer nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomeru nebo diastereornerů, nebo

h) acidifikaci bazické sloučeniny vzorce B s farmaceuticky přijatelnou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.

« · . φ ♦ · * * ·· · · « · ······· ! ϊ .

• · ·· .·· · · · · · *·* *··* ··· · ···· 13

Co se týče procesu a), může být prováděn za standardních podmínek známých pro provádění Mitsunobuovy reakce (viz Měrek Index, 12. vydání ONR-61 a odkazy v tomto textu) s použitím vhodných reagencií, jako je například dialkylazodikarboxylát, trialkyl- nebo triarylfosfiny a například kyselina thiooctová.

Proces b) může být prováděn postupy v oboru známými, které jsou vhodné pro thiolaci nebo thioesterifikaci.

Proces c) může být prováděn postupy v oboru známými, které jsou_vhodné.pro _alkylaci, kde J. je vhodná odstupující skupina,jako je například halogeníd nebo organická sulfonyioxyskupina, např. mesylát, tosylát nebo triflát.

Proces d) může být prováděn postupy v oboru známými, jako je například použití metoxidu sodného.

Proces e) může být prováděn s použitím příslušného redukčního činidla, jako je například borohydrid sodný.

Proces f) , vytvoření odpovídajícího disulfidu může být dosaženo v oboru známými procesy oxidace, jako je například použití vzduchu nebo kyslíku. .............- --------------------------------------------------------Co se týče procesu g) k izolaci konkrétních forem enantiomeru nebo diastereomeru mohou být použity standardní separační techniky. Například racemická směs může být konvertována na směs opticky aktivních diastereoizomerů reakcí s jedním enantiomerem štěpícího činidla (například vytvořením diastereomerní soli nebo vytvořením kovalentní vazby)- Výsledná směs opticky aktivních diastereoizomerů může být separována standardními technikami (např. krystalizací nebo chromatografií) a jednotlivé opticky aktivní diastereoizomery pak mohou být ošetřeny tak, aby se odstranilo štěpící činidlo, a tím by se uvolnil jeden enantiomer sloučeniny podle vynálezu. Pro přímou separaci enantiomerních směsí může být také použita chirální chromatografie (s použitím chirální fáze, eluentu nebo činidla párujícího ionty).

Sloučeniny vzorce B mohou být izolovány ve formě soli farmaceuticky přijatelné kyseliny, např. organické nebo anorganické kyseliny, působením kyselin, jak jsou například popsány výše.

Vynález se dále týká způsobu výroby sloučenin struktury B zahrnujícího jednu nebo více reakcí pro přípravu meziproduktů, jak následují:

1) konverze sloučeniny vzorce I nebo její soli či solvátu,

na sloučeninu vzorce II

2) či

konverze sloučeniny vzorce II uvedeného výše nebo solvátu na sloučeninu vzorce III:

její soli kde J je fluor, brom, chlor, 1,2,4-triazolylová skupina, benzotriazolylová skupina R_s jsou, jak

Vynález struktury B nebo imidazolylová skupina výše.

se ještě dále týká způsobu výroby zahrnující jednu nebo více reakcí pro přípravu je definováno sloučenin meziproduktů, jak následují:

Λ ·

1) konverze fenolu nebo jeho solí či solvátu na sloučeninu vzorce IV:

2) konverze sloučeniny vzorce IV uvedeného výše nebo, její soli či solvátu na sloučeninu vzorce II uvedeného výše.

Alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina a perfluoralkylová skupina zahrnují jak přímé řetězce, tak také rozvětvené skupiny. Definice alkylové skupiny, alkenylové

skupiny,	alkinylové skupiny, cykloalkylová skupiny a fenylové
skupiny	zahrnují alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu,

alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu a fenylovou skupinu, které jsou nesubstituovaná (uhlíky jsou vázané k vodíku nebo dalším uhlíkům.. v_řetě.zci_nebo_._kruh.u4..._nebo mohou..

být mono- nebo polysubstituované s R?. Když skupina obsahuje více než jeden substituent se stejným určením (tj. alkylová skupina substituovaná třikrát s R₇), každý z těchto substituentů (v tomto případě R-?) může být stejný nebo odlišný. Halogen znamená brom, chlor, fluor a jod.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku a některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy z nich vznikat optické izomery a diastereomery. I když je ukázán bez ohledu na stereochemii, zahrnuje předkládaný vynález tyto optické izomery a diastereomery, a také racemické a rozštěpené, enantiomerně čisté R a S stereoizomery, a také další směsi R a S stereoizomerů a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Uznává se, že jeden optický izomer, včetně diastereomeru a enantiomeru nebo stereoizomerů, může mít prospěšnější vlastnosti než druhý. Tudíž při popisu a nárokování vynálezu, když je popsána jedna racemická směs, se jasně předpokládá, že oba optické izomery, včetně diastereomerů a enantiomerů nebo stereoizomerů v podstatě bez výskytu jiného, jsou také popsány a nárokovány.

Farmaceuticky přijatelné z organických a anorganických soli mohou být tvořeny kyselin, které například jsou:

octová, propionová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová,

f.umarová^ . maleinová, - malonová.

mandlová-,

-jablečnáí - -ftalová-, chlorovodíková, bromovodí ková, fosforečná, dusičná, sírová, methansulfonové, naftalensulfonová, benzensulfonové, toluensulfonová, kafrsulfonová a podobně známé přijatelné kyseliny, když sloučenina podle tohoto bazickou skupinu.

Soli mohou anorganických bází, výhodně vynálezu obsahuje být také tvořeny z organických a soli alkalických kovů, například sodíku, lithia nebo draslíku, když sloučenina podle tohoto vynálezu obsahuje kyselou skupinu.

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, které mají vzorec:

kde B je:

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ty, ve kterých B je:

		0«	0	··	··
Φ ·	« *	• 0	0«	0 0	0 0
• · 0 0 0·	• · 0·· « 0 *0	4 0 Φ 0 0 · »0	• •	« 0 • 0 0 Φ * «Φ	0 0 0 000 0

1a a X je skupina S0₂, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ty, ve kterých B je:

1a a X je skupina S0₂ a Z je kyslík nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ty, ve kterých B je:

*3 ^Z *4

1a a X je skupina S0₂, Z je kyslík a R₄ a R₅ jsou vodík, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ty, ve kterých B je:

• · • · ··

a X je skupina S0₂, Z je kyslík, R₄ a R5 jsou vodík a R₆ je skupina -CH₂OH nebo methylová skupina, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Ještě výhodnější sloučeniny jsou ty, ve kterých B je:

la kde- -Rí je“ “vodík, taTčze’ taTo sloučenina“ má absolutní' stereochemii, jak je ukázáno ve struktuře la uvedené výše.

Detailní popis vynálezu

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou připraveny s použitím obvyklých technik známých odborníkům v oboru organické syntézy. Výchozí látky použité pro přípravu sloučenin podle vynálezu jsou známé, vytvořené známým způsobem nebo jsou komerčně dostupné.

Odbornici rozpoznají, že určité reakce jsou nejlépe prováděny, když další potenciálně reaktivní funkční skupiny molekuly jsou maskovány nebo chráněny, a tudíž nezpůsobují nežádoucí vedlejší reakce a/nebo nezvyšuji výtěžek reakce.

Z tohoto důvodu mohou odborníci

Příklady těchto chránících skupin použít chránící skupiny, lze nalézt v práci T. W.

Greene, P. G. M. Wuts (Protective

Groups in Organic

Synthesis, druhé vydání, Wiley & Sons,

New York, 1991) . Je výhodné, když jsou reaktivní funkční skupiny postranních řetězců aminokyselin chráněny.

Potřeba a výběr chránících skupin pro konkrétní reakci jsou odborníkovi známy a závisí na povaze chráněné funkční skupiny (hydroxyskupina, aminoskupina, karboxyskupina, apod.), struktuře a stabilitě molekuly, jejíž částí je substituent, a na reakčních podmínkách. Odborníci rozpoznají, že povaha a pořadí předložených kroků syntézy se mohou měnit za účelem optimalizace vytvořeni sloučenin podle vynálezu. Když se připravují nebo zpracovávají sloučeniny podle vynálezu obsahující arylový, heteroarylový nebo heterocyklický kruh, odborníci uznávají, že substituenty tohoto kruhu mohou být připraveny před konstrukcí kruhu, po ní nebo současně s konstrukcí kruhu. Z důvodů přehlednosti byly substituenty na těchto kruzích ze schémat uvedených v tomto textu níže vypuštěny.

Thiolové sloučeniny podle vynálezu, la-lc, byly připraveny podle schématu 1 konverzí alkoholu, 2, na odpovídající thioester nebo dithioester, lb, prostřednictvím Mitsunobuovy reakce s použitím reagencií, jako je například trifenylfosfin, diethylazodikarboxylát a kyselina thioloctová. Konverze lb na thiol la je uskutečněna hydrolýzou nebo redukčním štěpením esteru při použití metoxidu sodného, borohydridu sodného nebo podobných reagencií. Thiol la může být konvertován na odpovídající disulfid s použitím metod kompatibilních s acetylenickými substituenty, jako je například oxidace vzduchem nebo kyslíkem.

Alternativně může být alkoholová skupina 2 konvertována na odstupující skupinu J, kde J je halogenid, tosylát, mesylát, triflát nebo podobná funkční skupina za vzniku sloučeniny 3. Reakce 3 s nukleofily, jako je například sulfid sodný, kyselina thioloctová, agens nebo jejich soli,

kyselina dithioloctová nebo podobné pak poskytuje la nebo lb.

Schéma 1:

Alkoholy 2 mohou být připraveny tak, jak je ukázáno ve schématu 2. Aminoalkohol 4 (R30 — H) nebo jeho hydroxylovou skupinou chráněný analog, kde R₃₀ je vhodná maskovací skupina, jako je například trialkylsilylová skupina nebo tetrahydropyran, může být sulfonylován nebo fosforylován se 7, kde J je, jak popsán ve schématu 1, v přítomnosti terciární aminové báze nebo pyridinu, za vzniku 8. Alkylace N-H sloučeniny 8 s R₃J a bází, jako je například uhličitan draselný nebo hydrid sodný, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například aceton, N,N-dimethylformamid (DMF) nebo ··*· tetrahydrofuran (THF), poskytuje sulfonamid 9. Sloučenina 9 je také dostupná přímou reakcí 7 s N-substituovaným aminoalkoholovým derivátem 5. Sloučenina 5 je dostupná prostřednictvím alkylace nebo redukční alkylace aminu 4 nebo aminací 6 nebo odpovídajícího epoxidu. Konverze 9 na alkohol je pak prováděna způsobem souhlasným s výběrem chránící skupiny R₃₀ a výskytem trojné vazby mezi dvěma atomy uhlíku. Schéma 2:

Alkylace nebo redukční aminace

Re

Další přístup ke sloučeninám 9 je ukázán ve schématu 3. Sloučenina 7, například sulfonylchlorid, může reagovat s primárním aminem nebo čpavkem za vzniku sloučenin 10 nebo 11, v daném pořadí. Alkylace 10 se 6 nebo analogickým epoxidem

poskytuje přímo 9, zatímco 11 může být alkylována s R₃J, následovaným 6 (nebo naopak) nebo epoxidem za vzniku 9.

Schéma 3:

nebo

Ri

Způsoby přípravy sulfonylačních činidel jsou ukázány ve schématu 4. Tedy, soli sulfonové kyseliny 12, kde ZR₅₀ je hydroxyskupina, thiol nebo substituovaná aminoskupina, mohou být alkylovány acetyleny 13, kde J je vhodná odstupující skupina, jako je například halogen mesylát, tosylát nebo triflát, za vzniku 14. Acetyleny 13 jsou komerčně dostupné nebo známé sloučeniny nebo mohou být syntetizovány známými metodami odborníky. Soli sulfonové kyseliny 14 mohou být konvertovány na odpovídající sulfonylchlorid nebo jiná sulfonylační činidla 7 známými metodami, jako je například reakce oxalylchloridem nebo další reagencií kompatibilní se substituenty R₄, R₅ a R₆ a acetylenem. Alternativně, disulfid 15 může být konvertován na diacetylen 16 reakcí se sloučeninami 13, pak následuje redukce disulfidové vazby za vzniku analogických thiolů, které mohou být konvertovány na 7

známými metodami. Alkylace fenolu, thiofenolu, anilinu nebo chráněného anilinu 17 s 13 za vzniku 18, následovaná reakcí s chlorsulfonovou kyselinou, poskytla sulfonové kyseliny 19, které jsou snadno konvertovány na 7 oxalylchloridem nebo podobnými reagenciemi. Thiofenoly 20 jsou také prekurzory 7 prostřednictvím protekce thiolu, alkylace ZH, kde Z je 0, N nebo S a deprotekce síry následované oxidací na sulfonovou kyselinu 19.

• · ·

Analogy obsahující mohou být připraveny s použitím podobné metodologie, jak je ukázáno ve schématu 5.

Schéma 5:

Re

Acetylenický postranní řetězec může být také připojen po sulfonylaci nebo fosforylaci aminokyselinového derivátu, jak je ukázáno ve schématu 6. Tedy, aminoalkoholové deriváty 4 a 5 mohou být sulfonylovány nebo fosforylovány se sloučeninami 23, kde ZR$o je hydroxyskupina nebo chráněná hydroxyskupina, thiol nebo amin, a, je-li nutné, alkylovány jako ve schématu 2, za vzniku 24. Odstranění R₅o maskovací skupiny za vzniku 25 a následná alkylace výsledného fenolu, thiolu nebo aminu se 13 poskytuje 9, V případě, kde ZR₅₀ se rovná OH, není pro vznik 25 nutné odstranění chránící skupiny. Alternativně, skupina OR₃₀ze 24 může být konvertována na analogický thioester, thiol nebo disulfid, jak je ukázáno ve schématech 1 a 2, před deprotekcí skupiny ZR₅₀ sloučeniny 24. Následná alkylace nechráněné skupiny vynálezu.

Schéma 6:

-ZH pak poskytuje sloučeniny podle

Propargylaminové analogy 9 mohou být syntetizovány tak, jak je ukázáno ve schématu 7, počínaje aminoalkoholovými deriváty 4 a/nebo 5. Sulfonylace nebo fosforylace s paranitroarylovou sloučeninou 26, například 4-nitrobenzensulfonylchloridem, následovaná alkylací s R3J (pro 4) s použitím báze, jako je například uhličitan draselný nebo hydrid sodný v DMF, poskytuje 27. Redukce nitroskupiny vodíkem a paladiem na uhlí, chloridem cínatým nebo další známou metodou za vzniku anilinu 28 a následná alkylace s 13 pak poskytuje 9. Anilin 28 může být také derivatizován (29) před alkylací s 13, a poté zbaven ochrany po alkylací. Jako ve schématu 6, sloučenina 29 může být nejdříve konvertována na thioester^ disulfid nebo chráněný thiolový analog, pak následuje připojení propargylové skupiny prostřednictvím alkylace s 13 a následná deprotekce anilinu za vzniku sloučenin la-lc podle vynálezu.

«Φ *· «φ φ φ* ·· «Φ Φ Φ ΦΦΦ ο φ4 φ ΦΦΦΦΦΦ φ φ φφ φ φ • Φ ♦· φφ ♦·· φφ φφφφ

Schéma Ί:

1)redukce ν

2) de protekce

Acetylenické deriváty 9 je také možno získat prostřednictvím fluorovaných sloučenin 31, snadno připravených z aminoalkoholových derivátů 4 a/nebo 5 reakcí s fluorarylovou skupinou 30, jak je ukázáno ve schématu 8. Nahrazení fluoru ze 31 v přítomnosti báze, jako je například hydrid sodný, maskovanou hydroxyskupinou, thiolem nebo aminoskupinou (HZR₇₀, kde R70 je vhodná chránící skupina) v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF, následované odstraněním chránící skupiny poskytlo 32, která pak může být alkylována 13 za vzniku 9. Konverze 31 na 32, kde Z je síra, může být také

Φ»

Φ

-*· «

• ΦΦΦ ·« ·

Φ· ♦ Φ

ΦΦ Φ«ΦΦ uskutečněna s Na₂S, K₂S, NaSH nebo KS(C=S)Oet. Fluor 31 může také být nahrazen v polárním aprotickém rozpouštědle propargylovým derivátem 33, kde Z je Q, S nebo skupina NH, v přítomnosti báze jako je například hydrid sodný, za vzniku 9 přímo. Jak je popsáno pro schémata 6 a 7, pořadí syntetických operací může být změněno tak, že acetylenická skupina je připojena po konverzi OR₃₀ na odpovídající thioester, disulfid nebo chráněný thiol.

Schéma 8:

Sloučeninu 9, kde Z je methylenová skupina, lze získat prostřednictvím 34, jak je ukázáno ve schématu 9. Benzylová bromace 34 s N-bromsukcinimidem v chlorovaném uhlovodíkovém

rozpouštědle poskytuje bromid 35. Toto je pak následováno nahrazením bromidu příslušným propinylkuprátem za vzniku sulfonamidu 9.

Schéma 9:

Některé z metod, které jsou k dispozici pro derivatizaci sloučenin struktury 9 (pro případ, kdy Re je vodík), jsou ukázány na schématu 10. Metalace terminálního acetylenu 9 následovaná adicí aldehydu nebo alkylhalogenidu, sulfonátu nebo triflátu poskytla deriváty 36 a 37. Reakce 9 s formaldehydem a aminem poskytla Mannichův adiční produkt 38. Adice bromkyanu ke 38 poskytla propargylbromid 39, který může být nahrazen celou řadou nukleofilů za vzniku, například, etherů, thioetherů a aminů, 40. Kondenzační reakce katalyzované paladiem sloučeniny 9 poskytly arylacetyleny nebo heteroarylacetyleny 41. Odbornici v oboru organické syntézy rozpoznávají, že úspěšné použití těchto metod závisí na kompatibilitě substituentů s dalšími částmi molekuly. Mohou být požadovány chránící skupiny a/nebo změny v pořadí kroků popsaných v tomto textu a R₃5, R₄5, Rss, Res a R75 jsou alkylové skupiny, např. methylová skupina.

Schéma 10:

HNResR^ CuCI

AcOH

NResRys

ArX Pd(ll)

Cul TEA

Následuj lei specifické příklady ilustrují přípravu reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu.

Výchozí materiály, meziprodukty a reagencie jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny odborníky v oboru organické syntézy podle standardních postupů uvedených v literatuře.

Příklady provedeni vynálezu

Přiklad 1

Sodná sůl 4-but-2-ynyloxybenzensulfonové kyseliny

K roztoku 52,35 g (0,225 mol) sodné soli 4-hydroxybenzensulfonátu vil isopropanolu a 225 ml l,0N roztoku hydroxidu sodného bylo přidáno 59,96 g (0,45 mol) l-brom-2-butinu. Výsledná směs byla zahřívána na 70°C po dobu 15 hodin, a poté byl odstraněn isopropanol evaporací ve vakuu, 'výsledný bily precipitát byl sbírán filtrací, promyt isopropanolem a etherem a usušen ve vakuu za vzniku 56,0 g (100 %) butinyletheru jako bílé pevné látky.

Přiklad 2

4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid

K roztoku 43,8 ml (0,087 mol) 2M směsi oxalylchloridu a dichlormethanu ve 29 ml dichlormethanu v 0°C bylo po kapkách přidáno 6,77 ml (0,087 mol) DMF, pak následovalo 7,24 g (0,029 mol) produktu z příkladu 1. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě 0°C, a pak byla ponechána ohřát se na teplotu místnosti a míchána po dobu 2 dnů. Reakce pak byla nalita na led a extrahována 150 ml hexanu. Organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, usušeny nad Na₂SO₄, filtrovány a koncentrovány ve vakuu za vzniku 6,23 g (88 %) sulfonylchloridu jako žluté pevné látky, tt 63-65°C. Elektronsprejová hmotová spektr.: 243,9 (M⁺) .

Přiklad 3

But-2-ynyloxybenzen

K roztoku 6,14 g (0,023 mol) trifenylfosfinu rozpuštěného ve 100 ml benzenu a 40 ml THF bylo přidáno 1,75 ml (0,023 mol)

2-butin-l-olu. Po pěti minutách byly do reakce přidány 2,00 (0,023 mol) fenolu, rozpuštěného v 10 ml THF, pak následovalo 3,69 ml (0,023 mol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu (1:10) za vzniku 2,18 g (70 %) butinyletheru jako čiré kdpdlj.ijy . Elektrouspi. e j o vá hmotová spektr.: 146,0 MHr

Příklad 4

4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchlorid

K roztoku 0,146 g (1,0 mmol) produktu z příkladu 3 v 0,3 ml dichlormethanu v lázni se směsí acetonu a ledu v dusíkové atmosféře byl po kapkách přidán roztok 0,073 ml (1,1 mmol) chlorsulfonové kyseliny v

0,3 ml dichlormethanu.

Poté, co bylo přidávání ukončeno, byla ledová lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu hodin. Do reakce pak bylo po kapkách přidáno

0,113 ml (1,3 mmol) oxalylchloridu, pak následovalo 0,015 ml DMF.

Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu hodin, a poté naředěna hexanem a vlita do ledově chladné vody.

Organická vrstva byla promyta solankou, usušena nad sulfát sodný a koncentrována ve vakuu za vzniku 0,130 mg požadovaného produktu jako světle hnědé pevné látky.

Přiklad 5

4-but-2-ynyloxy-N-(2-hydroxy-l-methylethyl)benzensulfonamid

K roztoku 0,279 g (3,718 mmol) (F?)-(-)-2-amino-l-propanolu ve 2,6 ml THF a 0,9 ml vody bylo přidáno 0,62 ml triethylaminu, pak následoval 1,00 g (4,09 mmol) 4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchloridu a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakce pak byla naředěna ethylacetátem a promyta 5% roztokem HCI a vodou, usušena nad MgSOí, filtrována a koncentrována ve vakuu. Výsledná pevná látka byla promyta etherem a usušena ve vakuu za vzniku 0,873 g (83 %) sulfonamidu jako bílé pevné látky. Elekuronsprejová nmorova spextr.: (M+H) ^:

Příklad 6

4-but-2-ynyloxy-N-(2-hydroxy-l-methylethyl)-N-methyl-benzensulfonamid

K roztoku 0,400 g (1,413 mmol) produktu z příkladu 5 ve 3,0 ml DMF bylo přidáno 0,585 g (4,240 mmol) uhličitanu draselného, pak následovalo 0,132 ml (2,12 mmol) jodmethanu a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Reakce pak byla naředěna etherem a promyta vodou, usušena nad MgSCg, filtrována a koncentrována ve vakuu za vzniku 0,354 g (84 %) N-methylsuifonamidu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 297,9 (M+H)⁺

Příklad 7

S—{2 —[(4-but-2-ynyloxybenzensulfonyl)methylamíno]propyl}ester thiooctové kyseliny

K roztoku 0, 302 g (1,017 mmol) produktu z příkladu 6 v 0°C a 0,293 g (1,118 mmol) trifenylfosfinu ve 4,0 ml THF bylo přidáno 0,176 ml (1,118 mmol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny při teplotě 0°C, a poté koncentrována ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsi ethylacetátu a hexanu za vzniku 0,228 g (63 %) thioacetátu jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 355,9 (M+H)⁺ rx y. * i ί i

Γ X IMdU O

4-but-2-ynyloxy-N-((IR)-2-merkapto-l-methylethyl)-N-methyl-benzensulfonamid

K roztoku 0,168 g (0,473 mmol) produktu z příkladu 7 ve

2,1 ml methanolu bylo přidáno 0,092 g (1,704 mmol) metoxidu sodného. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byla reakce ztlumena roztokem 5% HC1 a extrahována etherem.

Organické vrstvy byly usušeny nad Na₂SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetátu a hexanu v gradientu od (1:10) do (1:3) za vzniku 0,148 g (100 %) thiolu jako bezbarvého oleje. Elektronsprejová hmotová spektr.: 313,9 (M+H)⁺

Příklad 9

4-but-2-ynyloxy-N-{2-hydroxy-l-methylethyl)-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid

Podle postupu z příkladu 6, 0,400 g (1,413 mmol) produktu z příkladu 5 a 0,289 g (1,555 mmol)

4-(2-chlorethyl)-morfolinhydrochloridu poskytlo

0,334 g (60 %)

N-morfolinethylsulfonamidu j ako bezbarvého oleje.

Elektronsprejová hmotová spektr.: 397,0 (M+H)⁺

Příklad 10

S-((2R)-2-{{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl} [2- (4-iiLorfulliiyl)ethyl] amino(propyl}ethantnioat

K roztoku 0,416 g (1,16 mmol) produktu z příkladu 9 ve 4 ml THF bylo postupně přidáno 0,304 g (1,16 mmol) trifenylfosfinu, 0,191 g (1,16 mmol) diethylazodikarboxylátu a 0,25 ml (3,5 mmol) kyseliny thioloctové. Reakce byla míchána po dobu 45 hodin, redukována do sucha a výsledný zbytek byl podroben plamenné chromatografii s eluci směsi ethylacetátu a hexanu (3:1) za vzniku 0,5 g (95 %) thioacetátu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.; 455,3 (M+H)⁺

Přiklad 11

4-(2-butinyloxy)-N-[(IR)-l-methyl-2-sulfanylethyl]-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]benzensulfonamid

K roztoku 0,16 g (0,352 mmol) produktu z přikladu 10 ve 2 ml methanolu ve zkumavce s uzávěrem v -78°C bylo přidáno 20 ml tekutého čpavku. Zkumavka byla uzavřena a reakce byla • « · · ♦··· ♦· » φ * * ·· · ·* • ···**· · · ·· · * * · · · · ·· «· · · ·· ·♦ · · · míchána po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Po opětném ochlazení na -78°C byla reakční zkumavka otevřena a roztok byl opatrně redukován do sucha. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí methylenchloridu a methanolu (50:1) za vzniku 121 mg (84 %) požadovaného thiolu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 413,4 (M+H)⁺

Příklad 12 (2R)-2-amino-3-(tritylsulfanyl)propanamid

K 2,68 g (7,37 mmol) S-trityl-L-cysteinu a 40 ml methanolu bylo po kapkách přidáno 7 ml (96 mmol) thionylchloridu. Po zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin byl roztok uLiildiKii iia teplotu iiLÍsLiiusti, a poré koncentrován ve vakuu. Výsledný zbytek byl nabrán do 20 ml methanolu, podroben působeni aktivovaného uhlí, filtrován a koncentrován ve vakuu za vzniku methylesteru jako špinavě bílé pěny. Tato látka byla rozpuštěna v 6 ml methanolu ve zkumavce s uzávěrem a ochlazena na -78°C. Poté, co bylo přidáno 30 ml tekutého čpavku, byla zkumavka uzavřena a reakce byla míchána při teplotě místností po dobu 14 hodin. Po opětném ochlazení na -78°C byla reakční zkumavka otevřena a roztok byl opatrně redukován do sucha. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za eluce směsí methylenchloridu a methanolu (10:1) za vzniku 1,52 g (57 %) primárního amidu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 363,2 (M+H)⁺

Příklad 13 (2R)-2-({[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl}amino)-3- (tritylsulfanyl)propanamid

K roztoku 1,203 g (3,685 mmol) produktu primárního amidu z příkladu 12 a 1,39 ml (10 mmol) triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu bylo přidáno v jedné části 0,954 g (3,9 mmol) 4-but-2-ynyloxybenzensulfonylchloridu. Po míchání po dobu hodin bylo přidáno 50 ml dichlormethanu a 50 ml vody. Organická vrstva byla promyta solankou, usušena nad sulfát sodný, filtrována, koncentrována ve vakuu a podrobena plamenné chromatografií s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (1:1) za vzniku 1,65 g (79 %) požadovaného sulfonamidu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 1139,6 (2M-H)

Příklad 14 (2R)-2-{{(4-(2-butinyloxy)fenyl)sulfonyl} [2- (4-morfolinyl}echy!jamino}-5(trityisuifanyl)propanamid

K roztoku 0,6482 g (1,136 mmol) produktu z přikladu 13 ve 3 ml DMF bylo přidáno 0,317 g (1,704 mmol) 4-(2-chlorethyl)-morfolinhydrochloridu a 0,705 g (5,1 mmol) uhličitanu draselného. Výsledná směs byla zahřívána v 60°C po dobu hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs naředěna ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla usušena nad sulfát sodný, filtrována, koncentrována ve vakuu a podrobena plamenné chromatografií s elucí směsí hexanu a ethylacetátu (1:5) za vzniku 0,434 g (56 %) požadované sloučeniny jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 684,6 (M+H)⁺

Příklad 15 (2R)-2-{{ (4-(2-butinyloxy}fenyl]sulfonyl} [2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-3-sulfanylpropanamid

Κ roztoku 0,116 g (0,170 mmol) produktu z příkladu 14 v 1,5 ml methylenchloridu byl přidán triisopropylsilan, pak následovala kyselina trifluoroctová. Po spotřebování výchozích látek byl roztok koncentrován ve vakuu a čtyřikrát promyt 2 ml etheru. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a saturovaný vodný hydrouhličitan sodný. Organická vrstva byla usušena nad sulfát sodný, filtrována a koncentrována ve vakuu za vzniku 66 mg (88 %) thiolu jako bílé pevné látky. Elektronsprejová hmotová spektr.: 4 42,4 (M+H)⁺

Farmakologie

Schopnost sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí inhibovat metaloproteinázy mezibuněčné hmoty nebo TÁCE a v důsledku toho prokázat účinnost při léčení nemoci modulovaných metaloproteinázami mezibuněčné hmoty nebo TÁCE je ukázána následujícími in vitro testy.

Postupy testů měřeni inhibice MMP-1, MMP-9 a MMP-13

Postupy standardních farmakologických testů jsou založeny na štěpení thiopeptidových substrátů, jako je například Ac-Pro-Leu-Gly(2-merkapto-4-methylpentanoyl)Leu-Gly-OEt metaloproteinázami mezibuněčné hmoty MMP-1, MMP-13 (kolagenázy) nebo MMP-9 (gelatináza), které má za následek uvolnění substrátového produktu, který reagoval kolorimetricky s DTNB (5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoová kyselina)). Enzymová aktivita je měřena rychlostí zesílení intenzity barvy. Thiopeptidový substrát je připraven čerstvý jako 20mM zásobní roztok ve 100% DMSO a DTNB je rozpuštěn ve 100% DMSO jako lOOmM zásobní roztok a uložen ve tmě při teplotě místnosti. Jak substrát tak DTNB jsou před použitím společně naředěny na lmM koncentraci substrátovým pufrem (SOrriM HEPES, pH 7,5, 5mM CaCl₂) . Zásobní roztok enzymu je naředěn pufrem (50mM HEPES, pH

7,5, 5mM CaCl₂, 0,02% Brij) na požadovanou konečnou koncentraci. Pufr, enzym, vehikulum nebo inhibitor a DTNB/substrát jsou přidány v tomto pořadí na 96 jamkovou destičku (celkový objem reakce 200 μΐ) a zesílení intenzity barvy je monitorováno spektrofotometricky po dobu 5 minut ve 405 nm na přístroji na odečítání destiček a zesílení intenzity barvy v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.

Nebo je použit fluorescenční peptidový substrát. V tomto testu peptidový substrát obsahuje fluorescenční skupinu a skupinu zhášející fluorescenci. Po štěpení substrátu MMP je vzniklá fluorescence kvantifikována na fluorescenčním přístroji na odečítání destiček. Test probíhá v testovacím pufru HCBC (50mM HEPES, pH 7,0, 5mM Ca⁺², 0,02% Bri j, 0,5% cystein) s lidskou rekombinantní MMP-1, MMP-9 nebo MMP-13. substrát je rozpuštěn v metnanoiu a uložen zmražený v lrnM alikvotech. Pro test byly substrát a enzymy naředeny v pufru HCBC na požadované koncentrace. Sloučeniny byly přidány na 96 jamkovou destičku obsahující enzym a reakce začala přidáním substrátu. Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 nm) po dobu 10 minut a zvýšení fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka.

Pro každý test, s thiopeptidem nebo fluorescenčním peptidem, je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce. Je potvrzena lineární rychlost reakce (r² > 0,85). Je vypočítán průměr (x ± sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významnost (p < 0,05) s rychlostmi po ošetřeni léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislosti na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC₅q s 95% CI jsou stanoveny s použitím lineární regrese.

Postup testu pro měřeni inhibice TÁCE

S použitím 96 jamkových černých mikrotitračních destiček, do každé jamky byl dán roztok složený z 10 μΐ TÁCE (konečná koncentrace 1 pg/ml), 70 μΐ pufru Tris, pH 7,4, obsahujícího 10% glycerol (konečná koncentrace 10 mM) a 10 μΐ roztoku testované sloučeniny v DMSO (konečná koncentrace 1 μΜ, DMSO koncentrace <1%) a inkubován po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Reakce je zahájena přidáním fluorescenčního peptidylového substrátu (konečná koncentrace 100 μΜ) do každé jamky, a poté je destička třepána na třepačce po dobu 5 sekund.

Reakce je odečítána (excitace ve 340 nm, emise ve 444 mn) po dobu 10 minut a zvýšeni fluorescence v čase je vyneseno do grafu jako lineární přímka. Je vypočten sklon přímky a představuje rychlost reakce.

Je potvrzena lineární rychlost reakce (r² > 0,85). Je vypočítán průměr (x + sem) rychlosti kontrol a porovnán na statistickou významno-st (p < 0,05) s rychlostmi po ošetření léčivem s použitím Dunnettova testu pro mnohonásobné srovnání. Vztah závislosti na dávce může být vytvořen s použitím mnohonásobných dávek léčiva a hodnoty IC₅o s 95% CI jsou stanoveny s použitím lineární regrese.

Diferenciační test rozpustných proteinů lidských monocytárních buněk THP-1 (test rozpustného proteinu THP-1

Mitogenni stimulace buněk THP-1 způsobuje diferenciaci na buňky podobné makrofágům s doprovodnou sekrecí nádorového nekrotického faktoru (TNF-α) a receptorů TNF (TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60) a interleukinu-8 (IL-8), spolu s dalšími proteiny. Kromě toho, néstimulované THP-1 buňky ztrácejí v průběhu času expresi obou receptorů p75/80 a p55/60. Uvolnění na membráně navázaného TNF-α a možná TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60, ale ne IL-8, je zprostředkováno enzymem nazývaným ♦

enzym konvertující TNF-α nebo TÁCE. Tento test může být použit pro průkaz buď inhibičního nebo stimulačního účinku sloučenin na enzym TÁCE a jakéhokoliv cytotoxického působení sloučenin.

Buňky THP-1 (z ATCC) jsou z buněčné linie lidských monocytů, které byly získány z periferní krve pacienta mužského pohlaví starého jeden rok s akutní monocytovou leukémii. Mohou být pěstovány v tkáňové kultuře a diferenciovány na buňky podobné makrofágům stimulací s mitogeny.

Pro provádění testu byly buňky THP-1 nasazovány ze zásobního roztoku z ATCC, který byl pěstován předem, a pak opět zmražen v množství 5 x 10⁶/ml/lahvičku. Jedna lahvička byla nasazena do baňky T25 se 16 ml média RPMI-1640 s glutamaxem (Gibco), obsahujícího 10% fetální bovinní sérum, 100 jednotek/ml penicilinu, ΐυυ pg/mi streptomycinu a η χ íú ⁵M 2-merkaptoethanolu (médium THP-1). Každá lahvička buněk byla pěstována přibližně dva týdny před použitím v testu, a poté byly buňky použity pouze 4 až 6 týdnů pro screening sloučenin. Buňky byly dále pěstovány v pondělí a čtvrtky do koncentrace 1 x 10⁵/ml.

Pro prováděni testu byly buňky THP-1 inkubovány společně na 24 jamkové destičce s 50 ml/jamku zásobního roztoku 24 mg/ml lipopolysacharidu (LPS) (Calbiochem Lot č. B13189) ve 37°C v 5% CO₂ v koncentraci 1,091 χ 10⁶ buněk/ml (1,1 ml/jamku) celkem 24 hodiny. Současně bylo naneseno do příslušných jamek 50 ml/jamku léčiva, vehikula nebo média THP-1 za vzniku konečného objemu 1,2 ml/jamku. Standardy a testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO v koncentraci 36 mM a odtud ředěny na příslušné koncentrace v médiu THP-1 a přidány do jamek na začátku inkubačního období za vzniku konečné koncentrace 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM a 100 nM. Expozice buněk DMSO byla omezena 0,1% konečnou koncentraci. Do pokusu byly zahrnuty jamky s pozitivními kontrolami, do

« ·♦ kterých byl přidán mitogen, ale ne žádné léčivo. Byly také zahrnuty kontrolní jamky s vehikulem, které byly totožné s jamkami pozitivních kontrol, s výjimkou, že byl přidán DMSO za vzniku konečné koncentrace 0,083%. Do pokusu byly zahrnuty jamky s negativními kontrolami, které obsahovaly vehikulum, ale k buňkám nebyl přidán žádný mitogen nebo léčivo. U sloučenin může být hodnocen jejich účinek na bazálni (nestimulovanou) ztrátu exprese receptoru nahrazením LPS médiem THP-1 v množství 50 ml/jamku. Destičky byly umístěny do inkubátoru nastaveného na 5% CO₂ a na 37 °C. Po 4 hodinách inkubace bylo odstraněno 300 ml/jamku supernatantu tkáňové kultury (TCS) pro použití v testu ELISA s TNF-ot. Po 24 hodinách inkubace bylo odstraněno TCS v množství 700 ml/jamku a použito pro analýzu v testech ELISA s TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 a IL-8.

Kromě toho byly ve 24 hodinových intervalech a v každé ošetřené skupině sbírány buňky resuspendováním v médiu THP-1 v množství 500 μΐ/jarnku a- přeneseny do zkumavek FACS. Do každé zkumavky byly přidány 2 ml 0,5 mg/ml zásobního roztoku propidiumjodidu (PI) (Boehringer Mannheim kat. č. 1348639). Vzorky byly zpracovány na přístroji pro průtokovou cytometrii Becton Dickinson FaxCaliber FLOW a množství barvení vychytané každou buňkou bylo měřeno ve vlnové délce vzdáleného červeného světla (FL3). Pouze buňky s narušenou membránou (mrtvé nebo umírající) mohou vychytávat PI. Procento živých buněk je vypočteno z počtu buněk neobarvených PI, děleného celkovým počtem buněk ve vzorku. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro skupiny ošetřené léčivem byly srovnány s hodnotami životaschopnosti vypočtenými pro skupinu stimulovanou mitogenem a ošetřenou vehikulem (pozitivní kontrola s vehikulem), aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině. Tato hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.

Množství rozpustného TNF-α, TNF-R p75/80 a TNF-R p55/60 a

IL-8 v TCS buněčných kultur THP-1 byla získána s komerčně dostupnými testy ELISA od firmy R&D Systems extrapolací ze standardní křivky vytvořené se standardy ze souprav.

Počty buněk, které buď vychytaly nebo vyloučily PI, byly měřeny na přístroji pro průtokovou cytometrii a vizualizovány histogramy s použitím komerčně dostupného software Cytologie pro každou ošetřenou skupinu včetně všech kontrol.

Biologická variabilita velikosti odpovědi buněčných kultur THP-1 vyžadovala, aby pokusy byly srovnány na základě procentové změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem pro každou koncentraci léčiva. Procento změny každého rozpustného proteinu vyhodnocené proti pozitivní kontrole s vehikulem bylo vypočteno pro každou koncentraci sloučeniny podle následujícího vzorce:

pg/ml (slouč.) - pg/ml (poz. k. s vehik.) x % změny - ___________________________________________________________ pg/ml (poz..k. s vehik.) - pg/ml (neg. k. 5 vehik.) 100

Ve studiích s rozpustnými proteiny (TNF-α, p75/80, p55/60, IL-8) za stimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Ve studiích s rozpustnými proteiny (receptory p75/80 a p55/60) za nestimulovaných podmínek byly určovány průměry z dvojic jamek v pg/ml a výsledky byly vyjádřeny jako procento změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem podle následujícího vzorce:

pg/ml (slouč. neg. k.) - pg/ml (neg. k. s vehik.) % změny =_____________________________________________________χ 10 0 pg/ml (neg. k. s vehik.)

	♦ *	**
9	•	• ·	*	•
Φ	• ·	•	•
•	•	*··	• ·	•
• ·	• ♦ ·	• J·	•

·* *· *«

•	•	•	♦
•	• *	•	•
•	4 »	•
		o »♦

Pro každou sloučeninu byly vypočteny hodnoty IC50 analýzou nelineární regresí s použitím software vyrobeného na objednávku používajícího statistický soubor programů JUMP.

Ve studiích životaschopnosti buněk byla určována životaschopnost (nevychytáváni PI) sloučeného obsahu ze dvojice jamek a výsledky byly vyjádřeny jako % změny oproti pozitivní kontrole s vehikulem. Hodnoty životaschopnosti vypočtené pro skupiny ošetřené sloučeninami byly srovnány s hodnotou životaschopnosti vypočtenou pro pozitivní kontrolu s vehikulem, aby se určilo procento změny oproti kontrolní skupině, jak uvedeno níže. Hodnota procento změny oproti kontrolní skupině je indikátor toxicity léčiva.

% živých buněk (sloučenina) % změny = —_—_—_—____—________,_________________ -1 χ 100 % 2j.vý'„ii buněk (puz. k. s veniK.)

Seznam použité literatury:

Bjornberg, F., Lantz,. M., Olsson, I. and Gullberg, U., Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor form, Lymphokine Cytokine Res., 13, 203-211, 1994.

Gatanaga, T., Hwang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R. and Granger, G., The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression and release PMA- and LPSstimulated human monocytic THP-1 cells in vitro, Cellular Immun., 138, 1-10, 1991.

Tsuchiya, S., Yamabe, Μ., Yamagughi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T. and Tada, K., Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1)., Int. J. Cancer. 26, 1711-176, 1980.

Výsledky in vitro inhibice metaloproteináz mezibuněčné hmoty uvedené výše, inhibice TÁCE a postupy standardních farmakologických testů THP jsou uvedeny v tabulce 1 níže.

Tabulka 1

Příklad č.	R1	R2	MMP-l^a	MMP-9^a	MMP-13^a	TACE^a	THP
8	ch₃	ch₃	6,3	2,7	679	273	3
11	ch₃	(CH₂) ₂morf	-	-	-	362	11
15	conh₂	(CH₂) ₂morf	-	-	-	263	19

a) IC₅o(nM)

Na základě standardních farmakologických testů jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu použitelné pro léčení chorobných stavů, jako je například artritida, nádorové metastázy, tkáňové ulcerace, abnormální hojení ran, nemoci periodontu, rejekce štěpu, rezistence na inzulín, choroby kostí a infekce HIV.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také použitelné pro léčbu nebo inhibici patologických změn zprostředkovaných metaloproteinázami mezibuněčné hmoty, jako je například ateroskleróza, tvorba aterosklerotického plátu, zúžení koronární trombózy rupturou aterosklerotického plátu, restenóza, osteopenie zprostředkované MMP, zánětlívá onemocnění centrálního nervového systému, stárnutí kůže, angiogeneze, nádorové metastázy, růst nádorů, osteoartritida, revmatoidní artritida, septická artritida, ulcerace rohovky, proteinurie, aneurysma aorty, degenerativní poškození chrupavky po traumatickém poranění kloubu, demyelinizačni onemocnění nervového systému, cirhóza jater, onemocnění ledvinných glomerulů, předčasná ruptura fetálních membrán, zánětlivá onemocnění střev, makulární degenerace se vztahem k věku, diabetická retinopatie, proliferativní vitreoretinopatie, retinopatie nedonošených, oční záněty, keratokonus, Sjogrenův syndrom, myopie, nádory oka, oční angiogeneze/neovaskularizace a rejekce štěpu rohovky.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány čisté nebo s farmaceutickým nosičem pacientovi, který to potřebuje. Farmaceutický nosič může být pevný nebo tekutý.

Vhodné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou také působit jako aromatizační činidla, lubrikanty, solubilizační činidla, suspendující činidla, plnidla, kluzné látky, pomocné komprimační látky, pojivá nebo rozvolňovadla tablet nebo obalovací látky.

prášcích je nosič jemně mletá pevná látka, která je ve smě s i s jemně mietou ucinnou složkou. V tabletách je účinná složka smíchána ve vhodném poměru s nosičem majícím nezbytné kompresní vlastnosti a slisována na požadovaný tvar a velikost.

Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 % účinné složky.

Vhodné pevné nosiče zahrnují například fosfát vápenatý, stearát hořečnatý, talek, sacharidy, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, polyvinylpyrolidin, vosky s nízkým bodem tání a iontoměničové pryskyřice.

Tekuté nosiče mohou být použity při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle tohoto vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném tekutém nosiči, jako je například voda, organické rozpouštědlo, směs obou nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Tekutý nosič může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva, jako například solubilizační činidla, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, aromatizační činidla, suspendující činidla, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo regulátory

osmózy. Vhodné příklady tekutých nosičů pro perorální a parenterálni podáváni zahrnují vodu (obsahující zejména aditiva, jak jsou uvedená výše, např., deriváty celulózy, výhodně roztok karboxymethylcelulózy sodné), alkoholy (včetně jednosytných alkoholů a vícesytných alkoholů, např. glykolů) a jejich deriváty a oleje (např. frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterálni podávání může nosič také být olejnatý ester, jako je například ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní tekuté nosiče byly použity ve sterilních tekutých přípravcích pro parenterálni podáváni.

Tekuté farmaceutické přípravky, které jsou sterilní roztoky nebo suspenze, mohou být použity například pro intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce. Sterilní roztoky mohou také být podávány intravenózně. Při perorálním podávání mohou přípravky být buď v tekuté nebo pevné formě.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány rektálně ve formě běžných čípků. Pro podáváni intranazálním způsobem nebo intrabronchiální inhalací či insuflací, mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do vodného nebo částečně vodného roztoku, který pak může být použit ve formě aerosolu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být podávány transdermálně při použití transdermální náplasti obsahující účinnou sloučeninu a nosič, který je vůči aktivní sloučenině inertní, pro kůži není toxický a umožňuje aplikaci agens pro systémovou absorpci do krevního oběhu prostřednictvím kůže. Nosič může také mít celou řadu forem, jako jsou například krémy a masti, pasty, gely a okluzní systémy. Krémy a masti mohou být viskózní tekuté nebo polotuhé emulze typu buď olej ve vodě nebo voda v oleji. Pasty složené z absorpčních prášků dispergovaných v petrolatum nebo hydrofilním petrolatum obsahující účinnou složku mohou být také vhodné. Celá řada okluzních systémů může být použita pro uvolnění účinné semípermeabilní účinnou složku složky do krevního oběhu, jako je membrána pokrývající rezervoár nosičem nebo bez něj nebo matrici například obsahuj ící obsahuj ící

Další okluzní systémy jsou známy v literatuře.

Dávkování použité v léčení specifického pacienta trpícího účinnou složku.

chorobným stavem subjektivně určeno zahrnují závažnost závislým na ošetřujícím dysfunkce a

MMP nebo TÁCE lékařem. Uznávané hmotnost, věk a reakce pacienta. Léčení obecně začíná optimální dávka sloučeniny. Potom je není dosaženo optimálního účinku za parenterální, musí být proměnné charakter dávkami menšími, než je dávka daných zvyšována, podmínek.

dokud

Přesné perorální, intrabronchiální podávání budou určeny ošetřujícím lékařem na základě zkušenosti s jednotlivými léčenými pacienty a se lékařskými principy.

je farmaceutický přípravek v dávky pro standardními

Výhodně nazální nebo jednotkové lékové jako tablety nebo tobolky, přípravek dále rozdělen na jednotkové příslušná množství účinné složky, jednotková formě, např.

V této dávky léková formě j e obsahuj ící forma může prášky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo sáčky obsahující tekutiny. Jednotková léková forma je například být v baleních, jako například zabalené lahvičky, samotná tobolka nebo tableta nebo v každém baleni je odpovídající počet lékových forem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 až 6 atomů atomů uhlíku,

Ris je vodík,

Rio a Rií nebo Rn a Ri? mohou tvořit kruh, kde cykloheteroalkylová skupina je, výše, když jsou připojeny k sousedním uhlíku, arylová arylová skupina obsahující 1 skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, a n je 0 až 2, skupina -NR_eR₉, alkylová skupina obsahující cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 skupina nebo heteroarylová skupina, skupina, heteroarylová skupina, alkylová až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylová nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

1 až 6 atomů skupina nebo až 8 atomů uhlíku, až 6 atomů uhlíku, atomů uhlíku, arylová kde K je, jak je definováno výše, jsou každý nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíku, arylová skupina, heteroarylová cykloheteroalkylová skupina obsahující Rio je alkylová skupina obsahující cykloalkylová skupina obsahující 3 až skupina nebo heteroarylová skupina, jak je definováno výše, Rn je vodík, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina, heteroarylová

-COORg, skupina -CONR₈Rg, R12 a R13 jsou nezávisle -NRgRg, alkylová skupina obsahující alkenylová skupina obsahující 2 skupina obsahující 2 až obsahující 3 až 6 atomů skupina, skupina -S(O)_nRg/ nebo skupina skupina -0R_s, až 6 atomů skupina -SO₂NR₈Rg vybrány

H, až 6 uhlíku, arylová skupina skupina uhlíku,

1 až 6 atomů uhlíku, skupina -CN, skupina -CCH,

R₆ je vodík, arylová skupina, heteroarylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující

1. Sloučenina mající vzorec B:

kde n' = 1 nebo 2, a když n' = 2, pak A není přítomna (ti. disulfid).

a když n’ = 1, pak A je H nebo RuC(=W)-, tj. B je jeden z následujících

Re

II hsČX^x-y-zÁRí

Ř3 , nebo

1c v těchto vzorcích

W je kyslík nebo sira,

X je skupina SO₂ nebo skupina -P(O)-R₁₀,

Z je 0, skupina NH, skupina CH₂ nebo S,

R₂ je vodík, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, jak je definováno níže, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloheteroalkylová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, aixyiova skupina onsanujici 1 až b atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo skupina CONR₈R₉, nebo Ri a R_z, spolu s atomem, ke kterému jsou připojeny, mohou tvořit kruh, kde Ri a R₂ představují dvojmocnou skupinu vzorce:

(chj,—| ;

kde Q = jednoduchá nebo dvojná vazba mezi dvěma atomy uhlíku, O, S, skupina SO, skupina -N-Rn nebo skupina -CONR15, m = 1 až 3, r = 1 nebo 2, za předpokladu, že když Q je vazba, r se rovná 2, arylová skupina je fenylová skupina nebo naftylová skupina volitelně substituována jedním až dvěma substituenty vybranými z R₇, kde R₇ je, jak je definováno níže, heteroarylová skupina je definována jako volitelně mono- nebo disubstituována R₇, kde K je definován jako 0, Ξ nebo skupina -NR₁₅, k₃ je νοαικ neoo aixyiova skupina oosanujici 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Ri a R₃ spolu s atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou tvořit kruh s 5 až 8 členy, kde Ri a R₃ představují dvojmocné skupiny vzorců:

/ (CR₁₂Rl 3)s—I Z-ν'<^CR12Rl 3> - j ^QC a (M (CRi2Rf3)m— | ’ (CRi2^RÍ3>m~| kde Q a m jsou, jak je definováno výše,

A je arylová skupina nebo heteroarylová skupina, s je 0 až 3, u je 1 až 4,

R₄ a R5 jsou každý nezávisle vodík, alkylová skupina obsahující

2. Sloučenina podle nároku 1 vzorce la, kde Y je fenylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo cykloheteroalkylová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, jak je definováno níže,

R7 je vodík, halogen, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, skupina —0R₈, skupina -CN, skupina -COR₈, perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -O-perfluoralkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina -CONR₈R₉, skupina -S(O)hRb/ skupina -0P0 (0R₈) 0R₉, skupina -PO(OR₈)R₉, skupina -OC(O)NR₈R₉, skupina -C(O)NR₈0R₉, skupina -COOR_S, skupina -SO₃H, skupina -NR₈R₉, skupina -N [ (CH₂) 2I2NR₈, skupina -NR₈COR₉, skupina -NRgCOOR₉, skupina -SO₂NR₈R₉, skupina -N0₂, skupina -N(R₈)SO₂R9, skupina -NR₈CONR₈R₉, skupina -NR_gC (=NR₉) NR_SR₉, tetrazol-5-ylová skupina, skupina -SO₂NHCN, skupina -SO₂NHCONR_sR9_f fenylová skupina, heteroarylové skupina, jak je definováno výše nebo cykloheteroalkylová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku, jak je definováno níže, kde skupinu -NR₈R₉ mohou tvořit pyrolidinový, piperidinový, morfolinový, thiomorfolinový, oxazolidinový, thiazolidinový, pyrazolidinový, piperazinový nebo azetidinový kruh, kde cykloheteroalkylová skupina obsahující 5 až 8 atomů uhlíku je definována jako «fX Jih J<j nebo-CS x-NR₁₅

Ris · • · · · • · · · • · · * · ♦

Rg a Rg

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo nároku 2, kde X je skupina S0₂, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

3 až až 8 jsou cykloheteroalkýlový jak je definováno atomům,

Ri4 je skupina

4. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, kde Z je kyslík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

5. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, kde R₄ a R₅jsou vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

6. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku 1 až 5, kde R₆ je skupina -CH₂OH nebo methylová skupina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

6 atomy uhlíku nebo cykloheteroalkylový kruh obsahující 5 atomů uhlíku, nebo R_i2 a R_i3 spolu s uhlíkem, ke kterému připojeny, tvoří karbonylovou skupinu, za předpokladu, že

6 atomů uhlíku, atomů uhlíku, alkinylová uhlíku, cykloalkylová skupina arylová skupina, heteroarylová skupina -CONR_sR_g nebo Ri₂ a Ri₃ spolu skupina, skupina -COORg, tvoří cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku se

7. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri je vodík, takže tato sloučenina má absolutní stereochemii, jak je ukázáno ve struktuře la níže.

la

8. Sloučenina vzorce II, za podmínky, že Re není vodík a R₄, R₅ a R_Ě jsou, jak je definováno v nároku

9. Sloučenina vzorce III, za podmínky, že R$ není vodík, kde J je fluor, brom, chlor, 1,2,4-triazolylová skupina, benzotriazolylová skupina nebo imidazolylová skupina a R₄, R_s a R_s jsou, jak je definováno v nároku 1.

10. Způsob výroby sloučenin vzorce B, jak je definován

V X* 11 CA O d _J jeden z následujících kroků:

a) reakci sloučeniny vzorce V: kde Ri až Re,

R-ι R₂

Rs

Vy-z (V)

X, Y a Z jsou,

Re

II

ZV~Rs R4 jak je definováno v nároku 1, se sloučeninou vzorce Ri₄C(W)SH za podmínek vhodných pro Mitsunobuovu reakci za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lb (tj. vzorec B, kde n'=l a A je Ri₄C(=W)-), nebo

b) reakci sloučeniny vzorce VI:

kde Ri až Rg, X, Y a Z jsou, jak je definováno nároku 1 a J je odstupující skupina, se sloučeninou vzorce A'SH, kde A’ je alkalický kov nebo skupina Ri₄C(W)- nebo její sůl, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la nebo lb, (tj. vzorec B, kde n’=l a A je H nebo RnC(=W)-), nebo

c) reakci sloučeniny vzorce VII:

(VID kde Ri, R₂, R3, X, Y, Z a n' je, jak je definováno v nároku 1, a když n'=l, R₄₀ je H nebo skupina R₁₄C(=W)-, a když n’=2, R₄₀není přítomna (tj. disulfid), se sloučeninou vzorce VIII:

«6

II (vni) kde R₄, R₅ a R& jsou, jak je definováno výše a J je odstupující skupina, jak je popsáno výše, za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce B, nebo

d) hydrolýzu sloučeniny vzorce B, kde Ri až R_e, X, Y a Z jsou, jak je definováno v nároku 1, n'=l a A je Ri4C(=W)- (tj. vzorec lb), za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la (tj. vzorec B, kde A je H), nebo

e) redukci sloučeniny vzorce B, kde Ri až R₆, X, Y a Z jsou, jak je definováno v nároku 1, n'=l a A je Ri₄C(=W)- (tj. vzorec lb) nebo n’ je 2 (tj . vzorec lc) , za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce la (tj. vzorec B, kde A je H), nebo

í) oxidaci sloučeniny vzorce B, kde Ri až R₆, X, Y a Z jsou, jak je definováno v nároku 1, n'=l a A je H (tj. vzorec la) , za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce lc (tj. vzorec B, kde n’=2), nebo

g) rozštěpení směsi (např. racemátu) opticky aktivních izomerů sloučeniny vzorce B, aby se izoloval jeden enantiomer nebo diastereomer v podstatě bez dalšího enantiomeru nebo diastereomerů, nebo

11. Způsob inhibice patologických změn zprostředkovaných enzymem konvertuj ícím TNF-oí (TÁCE) u savce, který to potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že léčený chorobný stav je revmatoidní artritida, rejekce štěpu, kachexie, zánět, horečka, rezistence na inzulín, septický šok, městnavé srdeční selhání, zánětlivé onemocnění centrálního nervového systému, zánětlivá onemocnění střev nebo infekce HIV.

13. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.

14. Sloučenina podle nároku 1, což je 4-but-2-ynyloxy-N-((IR)-2-merkapto-l-methylethyl)-N-methylbenzensulfonamid.

lb.

Sloučenina podle nároku 1, což je (2R)-2-{{[4-(2-butinyloxy)fenyl]sulfonyl][2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-3-sulfanylpropanamid.

16. Sloučenina podle nároku 1, což je 4-(2-butinyloxy)-N- [ (IR)-l-methyl-2-sulfanylethyl]-N-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-benzensulfonamid.