ES2230064T3

ES2230064T3 - Tioles sulfonamida acetilenicos utiles como inhibidores de tace.

Info

Publication number: ES2230064T3
Application number: ES00905787T
Authority: ES
Inventors: Jeremy Ian Levin; James Ming Chen
Original assignee: Wyeth Holdings LLC; Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth Holdings LLC; Wyeth LLC
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2005-05-01
Anticipated expiration: 2020-01-27
Also published as: HUP0105282A3; HUP0105282A2; HK1038915A1; EP1149074A1; BR0007727A; AU766192B2; CA2356480A1; DK1149074T3; NZ512306A; WO2000044716A1; NO20013638D0; KR20010101691A; DE60015079T2; AU2741700A; NO20013638L; CN1337947A; PL350420A1; CZ20012545A3; ZA200105069B; EA200100811A1

Abstract

Compuesto que presenta la **fórmula** en la que n¿ = 1 ó 2; y cuando n¿ = 2, entonces A está ausente; y cuando n¿ = 1, entonces A es H o R14C(=W)-; en cuya fórmula: W es oxígeno o azufre; X es SO2 o ¿P(O)-R10; Y es arilo o heteroarilo tal como se define más adelante, con la condición de que X y Z puedan no estar unidos a los átomos adyacentes de Y; Z es O, NH, CH2 o S; R1 es hidrógeno, arilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, arilo o heteroarilo tal como se define más adelante, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -C5-C8- cicloheteroalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o CONR8R9; o R1 y R2, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo en el que R1 y R2 representan un grupo divalente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Tioles sulfonamida acetilénicos útiles como inhibidores de TACE.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a tioles de aril sulfonamida acetilénicos que actúan como inhibidores del enzima transformador de TNF-\alpha (TACE). Los compuestos de la presente invención son útiles en los estados patológicos mediados por TNF-\alpha, tales como la artritis reumatoide, la osteoartritis, la septicemia, el SIDA, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn y la pérdida degenerativa de cartílago.

Antecedentes de la invención

El enzima transformador de TNF-\alpha (TACE) cataliza la formación de TNF-\alpha de la proteína precursora de TNF-\alpha unida a la membrana. TNF-\alpha es una citocina pro-inflamatoria que se cree que desempeña un papel en la artritis reumatoide [Shire, M. G.; Muller, G. W. Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(5), 531; Grossman, J. M.; Brahn, E. J. Women's Health 1997, 6(6), 627; Isomaki, P.; Punnonen, J. Ann. Med. 1997, 29, 449; Camussi, G.; Lupia, E. Drugs, 1998, 55(5), 613.] choque séptico [Mathison, et al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1925; Miethke, et al., J. Exp. Med. 1992, 175, 91.], rechazo del transplante [Piguet, P. F.; Grau, G. E.; et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1280.], caquexia [Beutler, B.; Cerami, A. Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 505.], anorexia, inflamación [Ksontini, R,; MacKay, S. L. D.; Moldawer, L. L. Arch. Surg. 1998, 113, 558.], insuficiencia cardiaca congestiva [Packer, M. Circulation, 1995, 92(6), 1379; Ferrari, R.; Bachetti, T.; et al. Circulation, 1995, 92(6), 1479.], lesión por reperfusión post-isquémica, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad inflamatoria del intestino, resistencia a la insulina [Hotamisligil, G. S.; Shargill, N. S.; Spiegelman, B. M.; et al. Science, 1993, 259, 87.] e infección por VIH [Peterson, P. K.; Gekker, G.; et al. J. Clin. Invest. 1992, 89, 574; Pallares-Trujillo, J.; López-Soriano, F. J. Argiles, J. M. Med. Res. Reviews, 1995, 15(6), 533.]], además de sus propiedades antitumorales bien documentadas [Old, L. Science, 1985, 230, 630.]. La investigación con anticuerpos anti-TNF-\alpha y animales transgénicos ha demostrado, por ejemplo, que bloqueando la formación de TNF-\alpha se inhibe la evolución de la artritis [Rankin, E.C.; Choy, E.H.; Kassimos, D.; Kingsley, G.H.; Sopwith, A.M.; Isenberg, D.A.; Panayi, G.S. Br. J. Rheumatol. 1995, 34, 334; Pharmaprojects, 1996, Therapeutic Updates 17 (Oct.), au197-M2Z.]. Esta observación ha sido extendida recientemente al hombre así como se describe en "TNF-\alpha in Human Diseases", Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 662.

Es de esperar que las pequeñas moléculas de inhibidores de TACE tengan el potencial para tratar una variedad de estados patológicos. Aunque se conoce una variedad de inhibidores de TACE, muchas de estas moléculas son peptídicas y de tipo péptido las cuales experimentan problemas de biodisponibilidad y farmacocinéticos. Además, muchas de estas moléculas no son selectivas, siendo potentes inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz y, en particular, MMP-1. La inhibición de MMP-1 (colagenasa 1) se ha supuesto que produce dolor articular en las pruebas clínicas de los inhibidores de MMP [Scrip, 1998, 2349, 20]. Los inhibidores de TACE no-péptidos biodisponibles por vía oral, selectivos, de acción prolongada serían de este modo muy deseables para el tratamiento de los estados patológicos expuestos anteriormente.

Las patentes U.S. nº 5.455.258, nº 5.506.242, nº 5.552.419, nº 5.770.624 y nº 5.817.822 así como la solicitud de patente europea EP606.046A1 y las publicaciones OMPI internacionales WO9600214 y WO9722587 describen inhibidores no peptídicos de metaloproteinasas de la matriz y/o de TACE de los cuales es representativo el ácido arilsulfonamida hidroxámico presentado a continuación. Otras publicaciones que describen inhibidores de MMP de sulfonamida que son variantes del hidroxamato de sulfonamida mostrado a continuación, o los carboxilatos de sulfonamida análogos, son las solicitudes de patente europea EP-757037-A1 y EP757984-A1 y las publicaciones OMPI internacionales WO9535275, WO9535276, WO9627583, WO9719068, WO9727174, WO9745402, WO9807697, WO9831664, WO9833768, WO9839313, WO9839329, WO9842659 y WO9843963. El descubrimiento de este tipo de inhibidor de MMP se detalla además por MacPherson, et al. en J. Med. Chem., (1997), 40, 2525 y Tamura, et al. en J. Med. Chem. (1998), 41, 640.

1

Las publicaciones que describen inhibidores hidroxamato de \beta-sulfonamida de los MMP y/ TACE en los que el carbono alfa en el ácido hidroxámico se ha unido en un anillo al nitrógeno de la sulfonamida, como se muestra a continuación, incluyen la patente U.S. nº 5.753.653, las publicaciones OMPI internacionales WO 9633172, WO 9720824, WO 9827069, WO 9808815, WO 9808822, WO 9808823, WO 9808825, WO 9834918, WO 9808827, Levin, et al. Bioorg. & Med. Chem. Letters 1998, 8, 2657 y Pikul, et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 3568.

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Las solicitudes de patente DE 19.542.189-A1, WO 9718194 y EP 803505 describen ejemplos adicionales de sulfonamidas cíclicas como inhibidores de MMP y/o TACE. En este caso el anillo que contiene la sulfonamida se fusiona a un anillo aromático o heteroaromático.

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Ejemplos de inhibidores ácido hidroxámico de sulfonamida de MMP/TACE en los que una cadena de 2 carbonos separa el ácido hidroxámico y el nitrógeno de la sulfonamida, como se muestra a continuación, se describen en las publicaciones internacionales de OMPI WO 9816503, WO 9816506, WO 9816514 y WO 9816520 y en la patente U.S. nº 5.776.961.

Análogos a las sulfonamidas son los inhibidores del ácido hidroxámico de la amida del ácido fosfínico de MMP/
TACE, ejemplificados por la estructura siguiente, que se ha descrito en la publicación internacional de OMPI WO 9808853.

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Los inhibidores de sulfonamida de MMP/TACE en los que un tiol es el grupo quelante del cinc, como se muestra a continuación, han sido descritos en la solicitud internacional de OMPI WO 9803166.

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Un objetivo de esta invención consiste en describir los inhibidores de ácido hidroxámico de aril sulfonamida de MMP/TACE en los que el grupo sulfonil arilo está sustituido en para con un grupo butinilo sustituido o un éter propargílico, amina o sulfuro.

Sumario de la invención

La invención proporciona inhibidores de TACE y de MMP de fórmula B:

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en la que

n' = 1 ó 2;

y cuando n' = 2, entonces A está ausente (es decir un disulfuro);

y cuando n' = 1, entonces A es H o R_{14}C(=W)-;

en cuya fórmula:

W es oxígeno o azufre;

X es SO_{2} o -P(O)-R_{10};

Y es arilo o heteroarilo tal como se define más adelante, con la condición de que X y Z puedan no estar unidos a los átomos adyacentes de Y;

Z es O, NH, CH_{2} o S;

R_{1} es hidrógeno, arilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono;

R_{2} es hidrógeno, arilo o heteroarilo tal como se define más adelante, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -C_{5}-C_{8}-cicloheteroalquilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono o CONR_{8}R_{9};

o R_{1} y R_{2}, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un anillo en el que R_{1} y R_{2} representan un grupo divalente de fórmula:

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en la que

Q = un enlace carbono-carbono sencillo o doble, O, S, SO, -N-R_{11} o -CONR_{15};

m = 1 a 3;

r = 1 ó 2, con la condición de que cuando Q es un enlace, r es igual a 2;

Arilo es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido por uno a dos sustituyentes seleccionados de entre R_{7}, en el que R_{7} es como se define más adelante;

Heteroarilo se define como

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opcionalmente mono- o di- sustituido por R_{7}, en el que K se define como O, S o -NR_{15};

R_{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

o R_{1} y R_{3}, junto con los átomos a los que se unen, pueden formar un anillo de 5 a 8 elementos en el que R_{1} y R_{3} representan grupos divalentes de fórmulas:

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en la que

Q y m son como se definieron anteriormente;

A es arilo o heteroarilo;

s es 0 a 3;

u es 1 a 4;

R_{4} y R_{5} son cada uno, independientemente, hidrógeno, arilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -CCH;

R_{6} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o C_{5}-C_{8}-cicloheteroalquilo como se define más adelante;

R_{7} es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -OR_{8}, -CN, -COR_{8}, perfluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-perfluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CONR_{8}R_{9}, -S(O)_{n}R_{8}, -OPO(OR_{8})OR_{9}, -PO(OR_{8})R_{9}, -OC(O)NR_{8}R_{9}, -C(O)NR_{8}OR_{9}, -COOR_{8}, -SO_{3}H, -NR_{8}R_{9}, -N[(CH_{2})_{2}]_{2}NR_{8}, -NR_{8}COR_{9}, -NRCOOR_{9}, -SO_{2}NR_{8}R_{9}, -NO_{2}, -N(R_{8})SO_{2}R_{9}, -NR_{8}CONR_{8}R_{9}, -NR_{8}C(=NR_{9})NR_{8}R_{9}, -NR_{8}C(=NR_{9})N(C=OR_{8})R_{9}, -NR_{8}C(=NR_{9})N(SO_{2}R_{8})R_{9}, tetrazol-5-il, -SO_{2}NHCN, -SO_{2}NHCONR_{8}R_{9}, fenilo, heteroarilo tal como se definió anteriormente o C_{5}-C_{8}-ciclo-heteroalquilo, tal como se describe más adelante;

en los que -NR_{8}R_{9} puede formar un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, oxazolidina, tiazolidina, pirazolidina, piperazina o azetidina;

en las que cicloheteroalquilo C_{5}-C_{8} se define como

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en las que K se define como anteriormente;

R_{8} y R_{9} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo o C_{5}-C_{8}-ciclohetero-alquilo;

R_{10} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo tal como se definió anteriormente;

R_{11} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, -S(O)_{n}R_{8}, -COOR_{8}, -CONR_{8}R_{9}, -SO_{2}NR_{8}R_{9} o -COR_{8};

R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de entre H, -OR_{8}, -NR_{8}R_{9}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, -COOR_{8}; -CONR_{8}R_{9}; o R_{12} y R_{13} forman conjuntamente un C_{3}-C_{6}-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo C_{5}-C_{8}-cicloheteroalquilo; o R_{12} y R_{13} junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo;

con la condición de que R_{10} y R_{12} o R_{11} y R_{12} pueden formar un anillo de cicloheteroalquilo, en el que cicloheteroalquilo es como se definió anteriormente, cuando se unen a átomos adyacentes;

R_{14} es -OR_{8}, -NR_{8}R_{9}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo o heteroarilo;

R_{15} es hidrógeno, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;

y n es 0 a 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula B tal como se definieron anteriormente que comprende uno de los siguientes:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V:

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en la que R_{1}-R_{6}, X, Y y Z se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula R_{14}C(W)SH en condiciones adecuadas para la reacción de Mitsunobu para dar un compuesto correspondiente de fórmula B, en la que n' = 1 y A es R_{14}C(=W)-;

o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI:

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en la que R_{1}-R_{6}, X, Y y Z se definieron anteriormente, y J es un grupo saliente, p. ej., halógeno tal como cloro, un grupo sulfoniloxi orgánico tal como mesilato, tosilato o triflato, con un compuesto de fórmula A'SH en la que A' es un metal alcalino o un grupo R_{14}C(W)- o una sal del mismo para dar un compuesto correspondiente de fórmula B en la que n' = 1 y A es H o R_{14}C(=W)-;

o

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII:

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en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, Y, Z y n' es tal como se definieron anteriormente y cuando n' = 1, R_{40} es H o R_{14}C(=W)- y cuando n' = 2, R_{40} está ausente (es decir un disulfuro), con un compuesto de fórmula VIII:

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en la que R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se definieron anteriormente y J es un grupo saliente tal como se describió anteriormente para dar el correspondiente compuesto de fórmula B;

o

d) hidrolizar un compuesto de fórmula B en el que R_{1}-R_{6}, X, Y y Z se definieron anteriormente, n' = 1 y A es R_{14}C(=W)- (es decir fórmula 1b), para dar el correspondiente compuesto de fórmula B, en la que A es H;

o

e) reducir un compuesto de fórmula B en el que R_{1}-R_{6}, X, Y y Z se definieron anteriormente, n' = 1 y A es R_{14}C(=W)- o n' es 2 (es decir fórmula 1c), para dar el correspondiente compuesto de fórmula B, en la que A es H;

o

f) oxidar un compuesto de fórmula B en el que R_{1}-R_{6}, X, Y y Z se definieron anteriormente, n' = 1 y A es H, para dar el correspondiente compuesto de fórmula B, en la que n' = 2;

o

g) resolver una mezcla (p. ej., racemato) de isómeros ópticamente activos de un compuesto de fórmula B para aislar un enantiómero o diastereoisómero sustancialmente exento de los demás enantiómeros o diastereoisómeros;

o

h) acidificar un compuesto básico de fórmula B con un ácido farmacéuticamente aceptable para dar una sal farmacéuticamente aceptable.

Con respecto al procedimiento a), éste se puede realizar en condiciones estándar conocidas para realizar la reacción de Mitsunobu (véase Merck Index edición 12ª ONR-61 y las referencias en el mismo) utilizando reactivos adecuados tales como azodicarboxilato de dialquilo, trialquil- o triaril-fosfinas y por ejemplo ácido tioacético.

El procedimiento b) se puede realizar por procedimientos conocidos en la técnica adecuados para tiolación o tioesterificación.

El procedimiento c) se puede realizar por procedimientos conocidos en la técnica adecuados para alquilación, en los que J es un grupo saliente adecuado tal como un haluro o un grupo sulfoniloxi, p. ej. mesilato, tosilato o trifla-
to.

El procedimiento d) se puede realizar por procedimientos conocidos en la técnica, tal como utilizando metóxido de sodio.

El procedimiento e) se puede realizar utilizando el agente reductor apropiado, tal como borohidruro de sodio.

El procedimiento f), que forma el correspondiente disulfuro, se puede conseguir por procedimientos conocidos en la técnica para la oxidación tal como la utilización de aire u oxígeno.

Con respecto al procedimiento g) se pueden utilizar técnicas de separación estándar para aislar determinadas formas enantioméricas o diastereoméricas. Por ejemplo, se puede transformar una mezcla racémica en una mezcla de diastereoisómeros ópticamente activos por reacción con un solo enantiómero de un "agente de resolución" (por ejemplo por formación de la sal diastereoisomérica o formación de un enlace covalente). La mezcla resultante de diastereoisómeros ópticamente activos se puede separar por las técnicas habituales (p. ej. cristalización o cromatografía) y tratar a continuación cada diastereoisómero ópticamente activo para eliminar el "agente de resolución" liberando de este modo el único enantiómero del compuesto de la invención. Se pueden utilizar también cromatografía quiral (utilizando un soporte quiral, eluyente o agente de emparejamiento de iones) para separar directamente las mezclas enantioméri-
cas.

Se pueden aislar los compuestos de fórmula B en forma de una sal de un ácido farmacéuticamente aceptable, p. ej. un ácido orgánico o inorgánico por tratamiento con un ácido tal como se describió anteriormente.

La invención se refiere además a un procedimiento para preparar compuestos de estructura B que implica una o más reacciones para preparar productos intermedios de la forma siguiente:

1) transformar un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato del mismo,

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en un compuesto de fórmula II

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2) transformar un compuesto de fórmula II anterior, o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula III:

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en la que J es flúor, bromo, cloro, 1,2,4-triazolilo, benzotriazolilo o imidazolilo y R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se definieron anteriormente.

La invención se refiere todavía además a un procedimiento para preparar compuestos de estructura B que implica una o más reacciones para preparar productos intermedios de la forma siguiente:

1) transformar un fenol, o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula IV:

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2) transformar un compuesto de fórmula IV anterior, o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula II anterior.

Alquilo, alquenilo, alquinilo y perfluoralquilo incluyen tanto grupos de cadena lineal como de cadena ramificada. Las definiciones de alquilo, alquenilo, cicloalquilo y fenilo incluyen grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y fenilo que están insustituidos (carbonos unidos al hidrógeno u otros carbonos en la cadena o anillo) o pueden estar mono- o poli- sustituidos con R_{7}. Cuando un grupo contiene más de un sustituyente con la misma denominación (es decir, alquilo tri-sustituido con R_{7}) cada uno de estos sustituyentes (R_{7} en este caso) puede ser igual o diferente. Halógeno significa bromo, cloro, flúor y yodo.

Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y alguno de los compuestos de la presente invención puede contener uno o más centros asimétricos y de este modo pueden dar lugar a isómeros ópticos y diastereoisómeros. Si bien se presenta sin relación con la estequiometría, la presente invención incluye dichos isómeros ópticos y diastereoisómeros; así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se reconoce que un isómero óptico, incluyendo un diastereoisómero y un enantiómero o un estereoisómero puede tener propiedades favorables sobre el otro. Por lo tanto al exponer y reivindicar la invención, cuando se expone una mezcla racémica, se contempla evidentemente que también se exponen y reivindican ambos isómeros ópticos, incluyendo los diastereoisómeros y los enantiómeros o los estereoisómeros sustancialmente exentos del
otro.

Se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, alcanforsulfónico y asimismo ácidos aceptables conocidos cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo básico. También se pueden formar sales a partir de bases orgánicas e inorgánicas, preferentemente sales de metales alcalinos, por ejemplo, sodio, litio o potasio, cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo ácido.

Los compuestos preferidos de la invención son los de la fórmula B, en la que n' = 1, A es H e Y es fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos preferidos de la invención son los de la fórmula B, en la que X = SO_{2}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos preferidos de la invención son los de la fórmula B, en la que Z es oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos preferidos de la invención son los de la fórmula B, en la que R_{4} y R_{5} son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos preferidos de la invención son los de la fórmula B, en la que R_{6} es -CH_{2}OH o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos preferidos de la invención son los de la fórmula B en la que R_{1} es hidrógeno, tal como el compuesto que tiene la estereoquímica absoluta tal como se presenta en la estructura 1a a continuación.

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Los compuestos particularmente preferidos de la invención son los siguientes:

4-but-2-iniloxi-N-((1R)-2-mercapto-1-metil-etil)-N-metilbenceno-sulfonamida;

(2R)-2-{{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}[2-(4-morfolinil)etil]amino}-3-sulfanilpropanamida, y

4-(2-butiniloxi)-N-[(1R)-1-metil-2-sulfaniletil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]bencenosulfonamida.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula II, con la condición de que R_{6} no sea hidrógeno, y R_{4}, R_{5} y R_{6} sean tal como se definieron anteriormente.

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En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula III, con la condición de que R_{6} no sea hidrógeno en el que J es flúor, bromo, cloro, 1,2,4-triazolilo, benzotriazolilo o imidazolilo y R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se definieron anteriormente.

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En otro aspecto, la invención se refiere a la utilización de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para inhibir los cambios patológicos mediados por la enzima transformadora de TNF-\alpha (TACE) en un mamífero.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o a una sal del mismo y a un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la invención se preparan utilizando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. Los materiales de partida utilizados para preparar los compuestos de la invención son conocidos, se preparan por procedimientos conocidos o están disponibles en el comercio.

Los expertos en la materia apreciarán que determinadas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad potencialmente reactiva en la molécula está enmascarada o protegida, impidiendo de este modo reacciones secundarias indeseables y/o aumentando el rendimiento de la reacción. Con este objeto, los expertos en la materia pueden utilizar grupos protectores. Ejemplos de estos grupos protectores se pueden encontrar en T. W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, 1991, Wiley & Sons, Nueva York. Las funcionalidades de cadena lateral reactiva en los materiales de partida con aminoácidos están preferentemente protegidas. La necesidad y selección de los grupos protectores para una determinada reacción es conocida por los expertos en la materia y depende de la naturaleza del grupo funcional que se ha de proteger (hidroxi, amino, carboxi, etc.), de la estructura y estabilidad de la molécula de la que el sustituyente forma parte y de las condiciones de la reacción. Los expertos en la materia apreciarán que se puede variar la naturaleza y el orden de las etapas de síntesis presentadas con objeto de optimizar la formación de los compuestos de la invención.

Al preparar o elaborar compuestos de la invención que contienen anillos de arilo, heteroarilo o heterocíclicos, los expertos en la materia apreciarán que los sustituyentes en este anillo se pueden preparar antes, después o simultáneamente a la construcción del anillo. En aras de la claridad, se han omitido los sustituyentes en dichos anillos en los esquemas que se expondrán a continuación en esta memoria.

Los compuestos de tiol de la invención, 1a-1c, se preparan según el Esquema 1 transformando un alcohol, 2, en el correspondiente tioéster o ditioéster, 1b, mediante un procedimiento de Mitsunobu utilizando reactivos tales como trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y ácido tiolacético. La transformación de 1b en tiol 1a se realiza mediante hidrólisis o escisión reductora del éster utilizando metóxido de sodio, borohidruro de sodio o reactivos similares. El tiol 1a se puede transformar en el correspondiente disulfuro utilizando procedimientos compatibles con los sustituyentes acetilénicos, tales como la oxidación con aire u oxígeno.

Como alternativa, el grupo alcohol de 2 se puede transformar en un grupo saliente J, en el que J es un haluro, tosilato, mesilato, triflato o una funcionalidad similar para dar el compuesto 3. La reacción de 3 con nucleófilos tales como sulfuro de sodio, ácido tiolacético, ácido ditiolacético o agentes similares o sus sales, proporciona a continuación 1a o 1b.

Esquema 1

22

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Los alcoholes 2 se pueden preparar como se muestra en el Esquema 2. El amino-alcohol 4 (R_{30} = H) o su análogo de hidroxilo protegido en el que R_{30} es un grupo enmascarador adecuado tal como trialquilsililo o tetrahidropirano se pueden sulfonar o fosforilar con 7, en el que J es como se describe en el Esquema 1, en presencia de una base de amina terciaria o piridina, para proporciona 8. La alquilación de N-H en el compuesto 8 con R_{3}J y una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio en un disolvente aprótico polar tal como acetona, N,N-dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF) proporciona la sulfonamida 9. El compuesto 9 está también disponible por reacción directa de 7 con un derivado amino-alcohol N-sustituido, 5. El compuesto 5 está disponible por alquilación o alquilación reductora de la amina 4, o por aminación de 6 o del correspondiente epóxido. La transformación de 9 en el alcohol se realiza a continuación de manera apropiada con la selección del grupo protector R_{30} y la presencia de un triple enlace carbono-carbono.

Esquema 2

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23

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Otra vía para los compuestos 9 se presenta en el Esquema 3. El compuesto 7, por ejemplo el cloruro de sulfonilo, puede reaccionar con una amina primaria o amoniaco para dar los compuestos 10 ó 11, respectivamente. La alquilación de 10 con 6 o un epóxido análogo proporciona 9 directamente, mientras que 11 se puede alquilar con R_{3}J seguido de 6 (o viceversa) o un epóxido para dar 9.

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Esquema 3

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En el Esquema 4 se presentan los procedimientos de preparación de los agentes de sulfonación 7. De este modo, las sales 12 del ácido sulfónico, en las que ZR_{50} es un grupo hidroxi, tiol o amino sustituido se pueden alquilar con acetilenos 13, en los que J es un grupo saliente adecuado tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato para dar 14. Los acetilenos 13 están disponibles en el comercio o son compuestos conocidos o se pueden sintetizar por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Las sales 14 del ácido sulfónico se pueden transformar en el correspondiente cloruro de sulfonilo u otro agente de sulfonación 7 por procedimientos conocidos, tales como la reacción con cloruro de oxalilo u otro reactivo compatible con los sustituyentes R_{4}, R_{5} y R_{6} y el acetileno. Como alternativa, el disulfuro 15 se puede transformar en diacetileno 16 por reacción con los compuestos 13, seguido de reducción del enlace disulfuro para proporcionar los tioles análogos que se pueden transformar en 7 por procedimientos conocidos. La alquilación del fenol, tiofenol, anilina o anilina protegida 17 con 13 para dar 18, seguida de reacción con ácido clorosulfónico proporciona los ácidos sulfónicos 19 que se transforman fácilmente en 7 con cloruro de oxalilo o reactivos similares. Los tiofenoles 20 son asimismo precursores de 7 por protección del tiol, alquilación de ZH, en el que Z es O, N o S y desprotección del azufre seguido de oxidación al ácido sulfónico 19.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 4

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El fósforo que contiene análogos de 7 se puede preparar utilizando una metodología similar, a la mostrada en el Esquema 5.

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Esquema 5

26

La cadena lateral acetilénica se puede también adjuntar después de la sulfonilación o de la fosforilación del derivado de aminoácido, como se muestra en el Esquema 6. De este modo, los derivados 4 y 5 de amino-alcohol se pueden sulfonar o fosforilar con los compuestos 23, en los que ZR_{50} es hidroxi o hidroxi protegido, tiol o amina, y si es necesario, alquilarse como en el Esquema 2, para dar 24. La eliminación del grupo R_{50} enmascarador para dar 25 y la posterior alquilación del fenol, tiol o amina resultantes con 13 proporciona 9. En el caso en el que RZ_{50} sea igual a OH, no se requiere ninguna etapa de desprotección para dar 25. Como alternativa, el grupo OR_{30} de 24 se puede transformar en el tioéster, tiol o disulfuro análogos, como se muestra en los Esquemas 1 y 2, antes de la desprotección del grupo ZR_{50} del compuesto 24. La posterior alquilación del grupo ZH desenmascarado proporcionaría a continuación los compuestos de la invención.

Esquema 6

27

Los análogos de amina propargílica de 9 se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema 7 comenzando a partir de los derivados 4 y/o 5 de amino-alcohol. La sulfonación o fosforilación con el compuesto para-nitro arilo 26, por ejemplo cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo, seguida de alquilación con R_{3}J (para 4) utilizando una base tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio en DMF proporciona 27. La reducción del grupo nitro con hidrógeno y paladio en carbono, cloruro de estaño u otro procedimiento conocido para dar anilina 28 y la posterior alquilación con 13 proporciona a continuación 9. La anilina 28 se puede también modificar (29) antes de la alquilación con 13 y a continuación desproteger después de la etapa de alquilación. Como en el Esquema 6, el compuesto 29 se puede transformar en su análogo de tioéster, disulfuro o tiol protegidos, seguido de adjuntar el grupo propargilo, mediante alquilación con 13 y posterior desprotección de la anilina para proporcionar los compuestos 1a-1c de la invención.

Esquema 7

28

Los derivados acetilénicos 9 están también accesibles mediante los compuestos de flúor 31, preparados fácilmente a partir de los derivados 4 y/o 5 de amino-alcohol por reacción con fluorarilo 30, como se muestra en el Esquema 8. El desplazamiento del flúor de 31 en presencia de una base tal como hidruro de sodio con un grupo hidroxi, tiol o amino enmascarado (HZR_{70}, en el que R_{70} es un grupo protector adecuado) en un disolvente polar aprótico tal como DMF, seguido de desprotección da 32, que se puede alquilar a continuación con 13 para proporcionar 9. La transformación de 31 en 32, en los que Z es azufre, se puede también realizar con Na_{2}S, K_{2}S, NaSH o KS(C = S)OEt. El flúor de 31 se puede desplazar en un disolvente aprótico polar con el derivado propargílico 33, en el que Z es O, S o NH, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, para dar 9 directamente. Tal como se describe en los Esquemas 6 y 7 el orden de las operaciones de síntesis se puede cambiar de modo que el grupo acetilénico se añada después de la transformación de OR_{30} en el correspondiente tioéster, disulfuro o tiol protegido.

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Esquema 8

29

El compuesto 9, en el que Z es un grupo metileno, está disponible mediante 34, como se muestra en el Esquema 9. La bromación bencílica de 34 con N-bromo-succinimida en un disolvente de hidrocarburo clorado proporciona el bromuro 35. Esto es seguido por el desplazamiento del bromuro con el cuprato de propinilo apropiado para dar la sulfonamida 9.

Esquema 9

30

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En el Esquema 10 se muestran alguno de los procedimientos disponible para la modificación de los compuestos con estructura 9 (para el caso en que R_{6} sea hidrógeno). La metalación del acetileno 9 terminal seguida de adición de un aldehído o haluro de alquilo, sulfonato o triflato proporciona los derivados 36 y 37. La reacción de 9 con formaldehído y una amina proporciona el producto 38 de adición de Mannich. La adición de bromuro de cianógeno a 38 da el bromuro propargílico 39 que se puede desplazar con varios nucleófilos para dar, por ejemplo, éteres, tioéteres y aminas, 40. Las reacciones de acoplamiento de 9 catalizadas por paladio proporcionan los acetilenos de arilo o heteroarilo 41. Los expertos en la materia de la síntesis orgánica apreciarán que la utilización con éxito de estos procedimientos depende de la compatibilidad de los sustituyentes en otras partes de la molécula. Pueden ser necesarios grupos protectores y/o cambios en el orden de las etapas descritas en esta memoria. Ejemplos de R_{35}, R_{45}, R_{55}, R_{65} y R_{75} son los grupos alquilo tal como el metilo.

Esquema 10

31

Los siguientes ejemplos específicos ilustran la preparación de los compuestos representativos de la presente invención. Los materiales de partida, productos intermedios y reactivos están disponibles en el comercio o se pueden preparar fácilmente siguiendo los procedimientos normalizados de la bibliografía por un experto en la materia de la síntesis orgánica.

Ejemplo 1 Sal sódica del ácido 4-but-2-iniloxi-bencenosulfónico

Se añadió 59,96 g (0,45 mol) de 1-bromo-2-butino a una solución de 52,35 g (0,225 mol) de la sal 4-hidroxibencenosulfonato sódico en 1L de isopropanol y 225 ml de solución 1,0 N de hidróxido de sodio. Se calentó la mezcla resultante a 70ºC durante 15 h y a continuación se eliminó el isopropanol por evaporación al vacío. Se recogió por filtración el precipitado blanco resultante, se lavó con isopropanol y éter y se secó al vacío para dar 56,0 g (100%) del éter butinílico como un sólido blanco.

Ejemplo 2 Cloruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo

Se añadió gota a gota 6,77 ml (0,087 mol) de DMF seguido de 7,24 g (0,029 mol) del producto del Ejemplo 1 a una solución a 0ºC de 43,8 ml (0,087 mol) de cloruro de oxalilo 2M/diclorometano en 29 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla de reacción durante 10 minutos a 0ºC, a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. Se vertió a continuación la reacción en hielo y se extrajo con 150 ml de hexanos. Se lavaron las capas orgánicas con agua y salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 6,23 g (88%) del cloruro de sulfonilo como un sólido amarillo; punto de fusión 63-65ºC. Espectrometría de masas EI: 243,9 (M^{+}).

Ejemplo 3 Buti-2-iniloxi-benceno

Se añadió 1,75 ml (0,023 mol) de 2-butin-1-ol a una solución de 6,14 g (0,023 mol) de trifenilfosfina disuelta en 100 ml de benceno y 40 ml de THF. Después de cinco minutos se añadió a la reacción 2,00 (0,023 mol) de fenol, disuelto en 10 ml de THF, seguido de 3,69 ml (0,023 mol) de azodicarboxilato de dietilo. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 18 h a temperatura ambiente y a continuación se concentró al vacío. Se cromatografió el residuo en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos (1:10) para dar 2,18 g (70%) del éster butinílico como un líquido transparente. Espectrometría de masas EI: 146.0 MH+.

Ejemplo 4 Cloruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo

A una solución de 0,146 g (1,0 mmol) del producto del Ejemplo 3 en 0,3 ml de diclorometano en un baño de acetona con hielo bajo N_{2} se añadió gota a gota una solución de 0,073 ml (1,1 mmol) de ácido clorosulfónico en 0,3 ml de diclorometano. Una vez terminada la adición, se retiró el baño de hielo y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió gota a gota a continuación a la reacción 0,113 ml (1,3 mmol) de cloruro de oxalilo, seguido de 0,015 ml de DMF. Se calentó a reflujo la reacción durante 2 h y a continuación se diluyó con hexano y se vertió en agua con hielo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar 0,130 mg (53%) del producto deseado como un sólido marrón claro.

Ejemplo 5 4-but-2-iniloxi-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-bencenosulfonamida

A una solución de 0,279 g (3,718 mmol) de (R)-(-)-2-amino-1-propanol en 2,6 ml de THF y 0,9 ml de agua se añadió 0,62 ml de trietilamina seguido de 1,00 g (4,09 mol) de cloruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 h. Se diluyó a continuación la reacción con acetato de etilo y se lavó con solución de HCl al 5%, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Se lavó el sólido resultante con éter y se secó al vacío para dar 0,873 g (83%) de la sulfonamida como un sólido blanco. Espectrometría de masas: 283,8 (M+H)^{+}.

Ejemplo 6 4-but-2-iniloxi-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-N-metil-bencenosulfonamida

Se añadió 0,585 g (4,240 mmol) de carbonato de potasio seguido de 0,132 ml (2,12 mmol) de yodometano a una solución de 0,400 g (1,413 mmol) del producto del Ejemplo 5 en 3,0 ml de DMF y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 12 h. Se diluyó a continuación la reacción con éter y se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para dar 0,354 g (84%) de la N-metil sulfonamida como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electroatomización: 297,9 (M+H)^{+}.

Ejemplo 7 S-{2-[(4-but-2-iniloxi-bencenosulfonil)-metil-amino]-propil}éster del ácido tioacético

Se añadió 0,176 ml (1,118 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a una solución a 0ºC de 0,302 g (1,017 mmol) del producto del Ejemplo 6 y 0,293 g (1,118 mmol) de trifenilfosfina en 4,0 ml de THF. Se agitó la mezcla resultante durante 0,5 h a 0ºC y a continuación se concentró al vacío. Se cromatografió el residuo en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos para dar 0,228 g (63%) del tioacetato como un aceite incoloro. Espectrometría de masas por electroatomización: 355,9 (M+H)^{+}.

Ejemplo 8 4-but-2-iniloxi-N-((1R)-2-mercapto-1-metil-etil)-N-metil-bencenosulfonamida

Se añadió 0,092 g (1,704 mmol) de metóxido de sodio a una solución de 0,168 g (0,473 mmol) del producto del Ejemplo 7 en 2,1 ml de metanol. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h se enfrió la reacción con solución de HCl al 5% y se extrajo con éter. Se secaron los orgánicos sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos en un gradiente desde (1:10) hasta (1:3) para dar 0,148 g (100%) del tiol como un aceite incoloro. Espectrometría de masas por electroatomización: 313,9 (M+H)^{+}.

Ejemplo 9 4-but-2-iniloxi-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencenosulfonamida

Según el procedimiento del Ejemplo 6, 0,400 g (1,413 mmol) del producto del Ejemplo 5 y 0,289 g (1,555 mmol) de hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina proporcionó 0,334 g (60%) de N-morfolinoetil-sulfonamida como un aceite incoloro. Espectrometría de masas por electroatomización: 397,0 (M+H)^{+}.

Ejemplo 10 [2-(4-morfolinil)etil]amino}propil)etanotioato de S-((2R)-2-{{[4-(2-butiniloxi)fenil]-sulfonilo}

A una solución de 0,416 g (1,16 mmol) del producto del Ejemplo 9 en 4 ml de THF se añadieron sucesivamente 0,304 g (1,16 mmol) de trifenilfosfina, 0,191 g (1,16 mmol) de azodicarboxilato de dietilo y 0,25 ml (3,5 mmol) de ácido tiolacético. Se agitó la reacción durante 45 h, se redujo a sequedad y el residuo resultante se sometió a cromatografía de flash eluyendo con acetato de etilo/hexanos (3:1) para dar 0,5 g (95%) del tioacetato como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electroatomización: 455,3 (M+H)^{+}.

Ejemplo 11 4-(2-butiniloxi)-N-[(1R)-1-metil-2-sulfaniletil]-N-[2-(4-morfolinil)etil]benceno-sulfonamida

Se añadió 20 ml de amoniaco líquido a una solución de 0,16 g (0,352) del producto del Ejemplo 10 en 2 ml de metanol en un tubo sellable a -78ºC. Se selló el tubo y se agitó la reacción durante 12 h a temperatura ambiente. Después de enfriar a -78ºC se destapó el tubo de reacción y la solución se redujo con cuidado a sequedad. Se cromatografió el residuo en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (50:1) proporcionando 121 mg (84%) del tiol deseado como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electroatomización: 413,4 (M+H)^{+}.

Ejemplo 12 (2R)-2-amio-3-(tritilsulfanil)propanamida

Se añadió 7 ml (96 mmol) de cloruro de tionilo gota a gota a 2,68 g (7,37 mmol) de S-tritil-L-cisteína y 40 ml de metanol. Después de calentar a reflujo durante 6 h se enfrió la reacción a temperatura ambiente y a continuación se concentró al vacío. Se extrajo el residuo resultante en 20 ml de metanol, se trató con carbón activo, se filtró y se concentró al vacío dando el éster metílico como una espuma blanca desvahída. Se disolvió este material en 6 ml de metanol en un tubo sellable y se enfrió a -78ºC. Después de añadir 30 ml de amoniaco líquido, se selló el tubo y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 14 h. Después de enfriar a -78ºC se destapó el tubo de reacción y la solución se redujo con cuidado a sequedad. Se cromatografió el residuo en gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (10:1) proporcionando 1,52 mg (57%) de la amida primaria como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electroatomización: 363,2 (M+H)^{+}.

Ejemplo 13 (2R)-2-({[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}amino)-3-(tritilsulfanil)propanamida

Se añadió de una vez 0,954 g (3,9 mmol) de cloruro de 4-but-2-iniloxi-bencenosulfonilo a una solución de 1,203 g (3,685 mmol) del producto amida primaria del Ejemplo 12 y 1,39 ml (10 mmol) de trietilamina en 20 ml de cloruro de metileno. Después de agitar durante 13 h, se añadieron 50 ml de diclorometano y 50 ml de agua. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío y se sometió a cromatografía de flash eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:1) para dar 1,65 g (79%) de la sulfonamida deseada como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electroatomización: 1139,6 (2M-H)^{-}.

Ejemplo 14 (2R)-2-{{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}[2-(4-morfolinil)etil]amino}-3-(tritilsulfanil)propanamida

A una solución de 0,6482 g (1,136 mmol) del producto del Ejemplo 13 en 3 ml de DMF se añadió 0,317 g (1,704 mmol) de hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina y 0,705 g (5,1 mmol) de carbonato potásico. Se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 14 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío y se sometió a cromatografía de flash eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:5) para dar 0,434 g (56%) del compuesto deseado como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electroatomización: 684,5 (M+H)^{+}.

Ejemplo 15 (2R)-2-{{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}[2-(4-morfolinil)etil]amino}-3-sulfanilpropanamida

A una solución de 0,116 g (0,170 mmol) del producto del Ejemplo 14 en 1,5 ml de cloruro de metileno se añadió triisopropilsilano, seguido de ácido trifluoracético. Durante el consumo del material de partida se concentró la solución al vació y se lavó cuatro veces con 2 ml de éter. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío dando 66 mg (88%) del tiol como un sólido blanco. Espectrometría de masas por electroatomización: 442,4 (M+H)^{+}.

Farmacología

En los siguientes ensayos in vitro se muestra la capacidad de los compuestos de la invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, para inhibir las metaloproteinasas de la matriz o TACE y por consiguiente, demostrar su eficacia para el tratamiento de las enfermedades moduladas por las metaloproteinasas de la matriz o TACE.

Procedimientos de ensayo para medir la inhibición de MMP-1, MMP-9 y MMP-13

Estos procedimientos de ensayo farmacológicos estándar se basan en la escisión de sustratos de tiopéptido tales como Ac-Pro-Leu-Gly(2-mercapto-4-metil-pentanoil)-Leu-Gly-OEt por las metaloproteinasas de la matriz MMP-1, MMP-13 (colagenasas) o MMP-9 (gelatinasa), que produce la liberación de un producto del sustrato que reacciona colorimétricamente con DTNB (5,5'-ditiobis(ácido 2-nitro-benzoico)). La actividad del enzima se mide por la velocidad de aumento de color. El sustrato del tiopéptido se prepara reciente como solución madre 20 mM en DMSO al 100% y el DTNB se disuelve en DMSO al 100% como solución madre 100 mM y se almacena en la oscuridad a temperatura ambiente. Tanto el sustrato como el DTNB se diluyen conjuntamente hasta 1 mM con tampón de sustrato (HEPES 50 mM pH 7,5, CaCl_{2} 5 mM) antes de su uso. La solución madre de enzima se diluye con tampón (HEPES 50 mM pH 7,5, CaCl_{2} 5 mM, Brij al 0,02%) hasta la concentración final deseada. El tampón, enzima, vehículo o inhibidor y DTNB/sustrato se añaden en este orden a una placa de 96 pocillos (volumen total de reacción de 200 \mul), se controla el aumento de color por espectrofotometría durante 5 minutos a 405 nm en un lector de placas y se representa el aumento de color a lo largo del tiempo como función lineal.

Como alternativa, se utiliza un sustrato de péptido fluorescente. En este procedimiento de ensayo, el sustrato de péptido contiene un grupo fluorescente y un grupo de extinción. Durante la escisión del sustrato por una MMP, se cuantifica la fluorescencia que se genera en el lector de placas fluorescentes. El ensayo se realiza en tampón de ensayo HCBC (HEPES 50 mM pH 7,0, Ca^{+2} 5 mM, Brij al 0,02%, cisteína al 0,5%), con MMP-1, MMP-9 o MMP-13 recombinante humano. Se disuelve el sustrato en metanol y se almacena congelado en alícuotas 1 mM. Para el ensayo, se diluyen el sustrato y los enzimas en tampón HCBC a las concentraciones deseadas. Se añaden los compuestos a la placa de 96 pocillos que contiene el enzima y se comienza la reacción mediante la adición de sustrato. Se lee la reacción (excitación 340 nm, emisión 444 nm) durante 10 min y se representa el aumento de fluorescencia a lo largo del tiempo como función lineal.

Se calcula y representa la velocidad de reacción para los procedimientos de ensayo del tiopéptido o del péptido fluorescente. Se confirma la linealidad de la velocidad de reacción (r^{2} > 0,85). Se calcula la media (x \pm sem) de la velocidad de la referencia y se compara para significado estadístico (p < 0,05) con las velocidades del fármaco tratado utilizando el ensayo de comparación múltiple de Dunnett. Se pueden generar relaciones dosis-respuesta utilizando dosis múltiples de fármaco y se estiman los valores de IC_{50} con Cl del 95% utilizando regresión lineal.

Procedimiento de ensayo para medir la inhibición de TACE

Utilizando placas negras de microvaloración de 96 pocillos, cada pocillo recibe una solución compuesta de 10 \mul de TACE (concentración final 1 \mug/ml), 70 \mul de tampón Tris, pH 7,4 conteniendo glicerol al 10% (concentración final 10 mM) y 10 \mul de solución del compuesto de ensayo en DMSO (concentración final 1 \mul, concentración de DMSO < 1%) y se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se inicia la reacción por adición de un sustrato de peptidilo fluorescente (concentración final 100 \muM) a cada pocillo y agitando a continuación en un agitador durante

\hbox{5 s.}

Se lee la reacción (excitación 340 nm, emisión 420 nm) durante 10 min y se representa el aumento de fluorescencia a lo largo del tiempo como función lineal. Se calcula la pendiente de la línea y se representa la velocidad de reacción.

Se confirma la linealidad de la velocidad de reacción (r^{2} > 0,85). Se calcula la media (x \pm sem) de la velocidad de la referencia y se compara para significado estadístico (p < 0,05) con las velocidades del fármaco tratado utilizando el ensayo de comparación múltiple de Dunnett. Se pueden generar relaciones dosis-respuesta utilizando dosis múltiples de fármaco y se estiman los valores de IC_{50} con Cl del 95% utilizando regresión lineal.

Ensayo de diferenciación celular de THP-1 monocítico humano para proteínas solubles (ensayo de la proteína soluble THP-1)

El estímulo mitógeno de las células THP-1 produce diferenciación en las células de tipo macrófago con secreción correspondiente del factor de necrosis tumoral (TNF-\alpha) y del receptor de TNF (TNF-R p75/80 y TNF-R p55/60) e interleucina-8 (IL-8), entre otras proteínas. Además, las células THP-1 no estimuladas se desprenden tanto de los receptores p75/80 como del p55/60 a lo largo del tiempo. La liberación del TNF-\alpha ligado a la membrana y posiblemente de TNF-R p75/80 y de TNF-R p55/60, pero no de IL-8, está mediada por una enzima denominada enzima transformadora de TNF-\alpha o TACE. Este ensayo se puede utilizar para demostrar un efecto del compuesto inhibidor o estimulante en esta enzima TACE y cualquier consecuencia citotóxica de dicho compuesto.

Las células THP-1 (procedentes de ATCC) son una línea celular monocítica humana que se obtuvieron de la sangre periférica de un macho de un año de edad con leucemia monocítica aguda. Se pueden cultivar en cultivo y diferenciar en células de tipo macrófago mediante estímulo con mitogenes.

En cada ensayo, se siembran células THP-1 en una solución madre ATCC que se cultivó previamente y se volvió a congelar a razón de 5 \times 106/ml/vial. Se siembra un vial en un frasco con T25 con 16 ml de RPMI-1640 con glutamax (Gibco) conteniendo el medio suero bovino fetal al 10%, 100 unidades/ml de penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y 2-mercaptoetanol 5 \times 10^{-5} M (medio THP-1). Se cultiva cada vial de células durante aproximadamente dos semanas antes de utilizarse para un ensayo y a continuación se utilizan durante solamente 4 a 6 semanas para observar los compuestos. Se subcultivan células los lunes y jueves hasta una concentración de 1 \times 105/ml.

Para realizar un ensayo, las células THP-1 se incuban conjuntamente en una placa de 24 pocillos con 50 ml/pocillo de 24 mg/ml de solución madre de lipopolisacárido (LPS) (Calbiochem lote nº B13189) a 37ºC en CO_{2} al 5% en una concentración de 1,091 \times 10^{6} células/ml (1,1 ml/pocillo) durante un total de 24 horas. Al mismo tiempo, se coloca en placas 50 ml/pocillo de fármaco, vehículo o medio THP-1 en pocillos apropiados para dar un volumen final de 1,2 ml/pocillo. Se disuelven los compuestos estándar y de ensayo en DMSO a una concentración de 36 mM y se diluyen desde ésta hasta concentraciones apropiadas en medio THP-1 y se añade a los pocillos al comienzo del periodo de incubación para dar concentraciones finales de 100 mM, 30 mM, 10 mM, 3 mM, 1 mM, 300 nM y 100 nM. La exposición de las células a DMSO se limitó a la concentración final de 0,1%. Se incluyeron en el experimento pocillos de referencia positiva que tenían mitógeno añadido pero no fármaco. Se incluyeron asimismo pocillos de referencia de vehículo, que eran idénticos a los pocillos de referencia positiva, excepto que se añadió DMSO para dar una concentración final de 0,083%. Se incluyeron pocillos de referencia negativa en el experimento que tenía vehículo pero no nitrógeno o fármaco añadido a las células. Se puede evaluar el efecto de los compuestos en la siembra basal (no estimulada) de los receptores sustituyendo el LPS con 50 ml/pocillo de medio THP-1. Se colocan las placas en un incubador, se ajustan a 5% de CO_{2} y a 37ºC. Después de 4 horas de incubación, se elimina 300 ml/pocillo de sobrenadante del cultivo de tejido (TCS) para su utilización en un ELISA de TNF-\alpha. Después de 24 horas de incubación, se extraen 700 ml/pocillo de TCS y se utiliza para análisis en análisis ELISA de TNF-R p75/80, TNF-R p55/60 e IL-8.

Además, en el punto de tiempo de 24 horas, se recogieron las células para cada grupo de tratamiento por resuspensión en 500 \mul/pocillo de medio THP-1 y se transfirieron a un tubo FACS. Se añaden 2 ml/tubo de 0,5 mg/ml de solución madre de yoduro de propidio (PI) (Boerhinger Mannheim nº de cat. 1348639). Se introducen las muestras en una máquina de citometría de flujo FaxCaliber de Becton Dickinson y se mide la cantidad de colorante absorbido por cada célula a una longitud de onda roja elevada (FL3). Solamente las células con membranas comprometidas (muertas o moribundas) pueden absorber PI. Se calcula el porcentaje de células vivas por el número de células no teñidas con PI, se divide por el número total de células en la muestra. Los valores de viabilidad calculados para los grupos tratados con fármacos se compararon con el valor de viabilidad calculado para el vehículo tratado con el grupo estimulado con mitógeno ("referencia positiva al vehículo") para determinar el "porcentaje de cambio de la referencia"). Este valor de "porcentaje de cambio de la referencia" es un indicador de la toxicidad del fármaco.

La cantidad de TNF-\alpha, TNF-R p75/80 y TNF-R p55/60 e IL-8 en el TCS de los cultivos de células THP-1 se obtienen con los ELISA disponibles en el comercio en R&D Systems, por extrapolación en una curva patrón generada con los kit estándar. El número de células que absorben o excluyen a PI se mide con la máquina de citometría de FLUJO y se observa en los histogramas utilizando el programa informático citológico disponible en el comercio para cada grupo de tratamiento incluyendo todas las referencias.

La variabilidad biológica en la magnitud de la respuesta de los cultivos de células THP-1 requiere que los experimentos se comparen basándose en el porcentaje de cambio de la "referencia positiva al vehículo" para cada concentración de fármaco. Se calculó el porcentaje de cambio en cada proteína soluble evaluada a partir de la "referencia positiva al vehículo" para cada concentración de compuesto con la fórmula siguiente:

% \ de \ cambio = \frac{\text{pg/ml (compuesto) - pg/ml (ref. pos. al veh.)}}{\text{pg/ml(ref. pos. al veh.) - pg/ml (ref. neg. al veh.)}} \ x \ 100

Para los estudios de la proteína soluble (TNF-\alpha, p75/80, p55/60 e IL-8) en condiciones estimuladas, se determinó la media en pg/ml de las células duplicadas y los resultados se expresan en porcentaje de cambio en la "referencia positiva al vehículo". Para los estudios de la proteína soluble (receptores de p75/80 y p55/60) en condiciones no-estimuladas, se determinaron la media en pg/ml de los pocillos por duplicado y los resultados se expresan en porcentaje de cambio en la "referencia positiva al vehículo" utilizando la siguiente fórmula:

% \ de \ cambio = \frac{\text{pg/ml (ref. neg al compuesto) - pg/ml (ref. neg. al veh.)}}{\text{pg/ml (ref. neg. al veh.)}} \ x \ 100

Se calculan los valores de IC_{50} para cada compuesto por análisis de regresión no lineal utilizando el programa informático habitual que utiliza el paquete estadístico JUMP.

Para los estudios de viabilidad celular, se determinaron las viabilidades (exclusión de PI) de grupos de pocillos por duplicado y los resultados se expresaron como % de cambio de la "referencia positiva al vehículo". Los valores de viabilidad calculados para los grupos tratados con el compuesto se compararon con el valor de viabilidad calculado para la "referencia positiva al vehículo" para determinar el "cambio de porcentaje en la referencia" como a continuación. Este valor de "porcentaje de cambio de la referencia" es un indicador de la toxicidad del fármaco.

% \ de \ cambio = \frac{\text{% de células vivas (compuesto) - 1}}{\text{% de células vivas (ref. pos. al veh.)}} \ x \ 100

Referencias

Bjomberg, F., Lantz, M., Olsson, I., and Gullberg, U. Mechanisms involved in the processing of the p55 and the p75 tumor necrosis factor (TNF) receptors to soluble receptor forms. Lymphokine Cytokine Res. 13:203-211, 1994, Gatanaga, T., Hawang, C., Gatanaga, M., Cappuccini, F., Yamamoto, R., and Granger, G. The regulation of TNF mRNA synthesis, membrane expression, and release by PMA-and LPs-stimulated human monocytic THP-1 cells in vitro. Cellular Immun. 138: 1-10, 1991.

Tsuchiya, S., Yamabe, M., Yamaguchi, Y., Kobayashi, Y., Konno, T., y Tada, K. Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1). Int. J. cancer, 26:1711-176, 1980.

Los resultados de la inhibición in vitro de la metaloproteinasa de la matriz, de la inhibición de TACE y de los procedimientos de ensayo farmacológicos normalizados para TPH anteriores se dan en la Tabla 1 a continuación.

TABLA 1

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32

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Basándose en los procedimientos de ensayo farmacológicos normalizados descritos anteriormente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos tales como artritis, metástasis tumoral, ulceración del tejido, cicatrización anormal de la herida, periodontitis, rechazo del trasplante, resistencia a la insulina, enfermedad ósea e infección por VIH.

Los compuestos de la presente invención son también útiles para tratar o inhibir cambios patológicos mediados por las metaloproteinasas de la matriz tales como la aterosclerosis, la formación de la placa aterosclerótica, la reducción de la trombosis coronaria en la ruptura de la placa aterosclerótica, las osteopenias mediadas por MMP, las enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, el envejecimiento de la piel, la angiogénesis, la metástasis tumoral, el crecimiento tumoral, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la artritis séptica, la ulceración de la córnea, la proteinuria, la enfermedad aórtica aneurismática, la pérdida degenerativa de cartílago tras la lesión traumática articular, las enfermedades desmielizantes del sistema nervioso, la cirrosis hepática, la enfermedad glomerurar del riñón, la rotura prematura de las membranas fetales, la enfermedad inflamatoria del intestino, la degeneración macular relacionada con la edad, la retinopatía diabética, la vitreo-retinopatía proliferante, la retinopatía prematura, la inflamación ocular, el queratocono, el síndrome de Sjogren, la miopía, los tumores oculares, la angiogénesis ocular/neovascularización y el rechazo del injerto de córnea.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar puros o con un vehículo farmacéutico a un paciente que los necesite. El vehículo farmacéutico puede ser sólido o líquido.

Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar también como agentes potenciadores del sabor, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, suavizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregadores del comprimido o material encapsulador. En los polvos, el vehículo es un sólido dividido finamente que está mezclado con el ingrediente activo dividido finamente. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente hasta el 99% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.

Se pueden utilizar vehículos líquidos para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de la presente invención se puede disolver o poner en suspensión en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos u aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes potenciadores del sabor, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes o reguladores de ósmosis. Ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen el agua, (particularmente conteniendo aditivos como anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferible la solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, p. ej. glicoles) y sus derivados, y aceites (p. ej., aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete). Para administración parenteral el vehículo puede ser también un éster oleoso tal como el oleato de etilo y el miristato de isopropilo. Se utilizan vehículos líquidos esterilizados en composiciones en forma líquida esterilizada para administración parenteral.

Se pueden utilizar composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles mediante inyección, por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Se pueden administrar también por vía intravenosa soluciones esterilizadas. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía rectal en forma de supositorios convencionales. Para la administración por inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de la presente invención se pueden formular en solución acuosa o parcialmente acuosa, que se pueden utilizar a continuación en forma de aerosol. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también por vía transdérmica mediante la utilización de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un vehículo que es inerte al compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite la administración del agente por absorción generalizada en torrente sanguíneo a través de la piel. El vehículo puede tener numerosas formas tales como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y pomadas pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas ya sea del tipo aceite en agua o agua en aceite. Asimismo pueden ser adecuadas las pastas comprimidas de polvos absorbentes dispersados en vaselina o vaselina hidrófila que contienen el ingrediente activo. Se pueden utilizar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin vehículo, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la bibliografía.

La dosificación que se ha de utilizar en el tratamiento de un paciente específico que padece una enfermedad dependiente de MMP o de TACE puede ser determinada de manera subjetiva por el médico familiar. Las variables implicadas incluyen la gravedad de la disfunción y el tamaño, edad y respuesta al modelo del paciente. El tratamiento se iniciará en general con pequeñas dosis menores de la dosis óptima del compuesto. A continuación se aumenta la dosis hasta que se alcanza el efecto óptimo en estas circunstancias. Las dosis exactas para administración oral, parenteral, nasal o intrabronquial pueden ser determinadas por el médico de familia basándose en la experiencia con cada paciente tratado y en los principios médicos habituales.

Preferentemente la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, p. ej., en forma de comprimidos o cápsulas. En dicha forma la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de ingrediente activo; la forma de dosificación unitaria pueden ser en composiciones envasadas, por ejemplo polvos, viales, ampollas, jeringuillas rellenas previamente o saquitos que contienen líquidos envasados. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, la propia cápsula o comprimido, o puede ser un número apropiado de dichas composiciones en forma envasada.

Claims

1. Compuesto que presenta la fórmula B:

33

en la que

n' = 1 ó 2;

y cuando n' = 2, entonces A está ausente;

y cuando n' = 1, entonces A es H o R_{14}C(=W)-;

en cuya fórmula:

W es oxígeno o azufre;

X es SO_{2} o -P(O)-R_{10};

Z es O, NH, CH_{2} o S;

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en la que

m = 1 a 3;

r = 1 ó 2, con la condición de que cuando Q es un enlace, r es igual a 2;

Heteroarilo se define como

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R_{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

36

en la que

Q y m son como se definieron anteriormente;

A es arilo o heteroarilo;

s es 0 a 3;

u es 1 a 4;

R_{7} es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -OR_{8}, -CN, -COR_{8}, perfluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-perfluor-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CONR_{8}R_{9}, -S(O)_{n}R_{8}, -OPO(OR_{8})OR_{9}, -PO(OR_{8})R_{9}, -OC(O)NR_{8}R_{9}, -C(O)NR_{8}OR_{9}, -COOR_{8}, -SO_{3}H, -NR_{8}R_{9}, -N[(CH_{2})_{2}]_{2}NR_{8}, -NR_{8}COR_{9}, -NRCOOR_{9}, -SO_{2}NR_{8}R_{9}, -NO_{2},
-N(R_{8})SO_{2}R_{9}, -NR_{8}CONR_{8}R_{9}, -NR_{8}C(=NR_{9})NR_{8}R_{9}, tetrazol-5-il, -SO_{2}NHCN, -SO_{2}NHCONR_{8}R_{9}, fenilo, heteroarilo tal como se definió anteriormente o C_{5}-C_{8}-cicloheteroalquilo, tal como se describe más adelante;

en las que cicloheteroalquilo C_{5}-C_{8} se define como

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en las que K se define como anteriormente;

R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de entre H, -OR_{8}, -NR_{8}R_{9}, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, -COOR_{8}; -CONR_{8}R_{9}; o R_{12} y R_{13} forman conjuntamente un -C_{3}-C_{6}-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o un anillo C_{5}-C_{8}-cicloheteroalquilo; o R_{12} y R_{13} junto con el carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo;

y n es 0 a 2;

en la que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo pueden estar insustituidos o mono o poli-sustituidos con sustituyentes independientemente seleccionados de entre R_{7};

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula B, en la que n' = 1, A es H e Y es fenilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X = SO_{2}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1 a 3, en el que Z es oxígeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 1 a 4, en el que R_{4} y R_{5} son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 1 a 5, en el que R_{6} es -CH_{2}OH o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es hidrógeno, de modo que dicho compuesto tiene estereoquímica absoluta tal como se presenta en la estructura 1a siguiente

38

8. Compuesto de fórmula II, con la condición de que R_{6} no sea hidrógeno y R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se definieron en la reivindicación 1.

39

9. Compuesto de fórmula III, con la condición de que R_{6} no sea hidrógeno en el que J es flúor, bromo, cloro, 1,2,4-triazolilo, benzotriazolilo o imidazolilo y R_{4}, R_{5} y R_{6} son tal como se definieron en la reivindicación 1.

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10. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:

4-but-2-iniloxi-N-((1R)-2-mercapto-1-metil-etil)-N-metilbenceno-sulfonamida;

(2R)-2-{{[4-(2-butiniloxi)fenil]sulfonil}[2-(4-morfolinil)etil]amino}-3-sulfanilpropanamida, o

11. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula B tal como se definieron en la reivindicación 1, que comprende uno de los siguientes:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V:

41

en la que R_{1}-R_{6}, X, Y y Z son tal como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula R_{14}C(W)SH en condiciones adecuadas para la reacción de Mitsunobu para dar un compuesto correspondiente de fórmula B, en la que n' = 1 y A es R_{14}C(=W)-;

o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI:

42

en la que R_{1}-R_{6}, X, Y y Z son tal como se ha definido en la reivindicación 1, y J es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula A'SH en la que A' es un metal alcalino o un grupo R_{14}C(W)- o una sal del mismo para dar un compuesto correspondiente de fórmula B en la que n' = 1 y A es H o R_{14}C(=W)-;

o

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII:

43

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, Y, Z y n' son tal como se ha definido en la reivindicación 1 y cuando n' = 1, R_{40} es H o R_{14}C(=W)- y cuando n' = 2, R_{40} está ausente, con un compuesto de fórmula VIII:

44

o

d) hidrolizar un compuesto de fórmula B en la que R_{1}-R_{6}, X, Y y Z son tal como se ha definido en la reivindicación 1, n' = 1 y A es R_{14}C(=W)-, para dar el correspondiente compuesto de fórmula B, en la que A es H;

o

e) reducir un compuesto de fórmula B en la que R_{1}-R_{6}, X, Y y Z son tal como se ha definido en la reivindicación 1, n' = 1 y A es R_{14}C(=W)- o n' es 2, para dar el correspondiente compuesto de fórmula B, en la que A es H;

o

f) oxidar un compuesto de fórmula B en la que R_{1}-R_{6}, X, Y y Z se definieron anteriormente, n' = 1 y A es H, para dar el correspondiente compuesto de fórmula B, en la que n' = 2;

o

12. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado a inhibir los cambios patológicos mediados por el enzima transformador de TNF-\alpha (TACE) en un mamífero.

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que la enfermedad tratada es artritis reumatoide, rechazo del trasplante, caquexia, inflamación, fiebre, resistencia a la insulina, choque séptico, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad inflamatoria del intestino o infección por VIH.

14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.