KR20120005286A - 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물을 포함하는 약학적 조성물

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Abstract

본 발명은 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일 구체예에 따른 약학적 조성물에 의하면, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 또는 염증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.

Description

카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물을 포함하는 약학적 조성물{Pharmaceutical compositions comprising carbamoyloxy arylalkanoyl arylpiperazine compound}
본 발명은 카바모일옥시 아릴알칸노일 아릴피페라진계 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이를 이용한 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
리폭시게나제(lipoxygenase)는 식물 및 동물에서 발견된 비헴(nonheme)의 철 함유 효소로, 지질 및 지단백질과 같은 특정한 다불포화 지방산의 산소화를 촉매한다. 특징적인 산화 작용을 각각 갖는 몇 가지의 상이한 리폭시게나제 효소가 공지되어 있다. 포유동물의 리폭시게나제는 산소화되는 아라키돈산내의 위치에 의해 명명된다. 인간의 리폭시게나제는 세 가지 유형이 알려져 있으며, 산소 분자를 아라키돈산의 탄소 위치 5, 12 및 15에 삽입하는 것을 촉매하는 역할을 한다. 따라서, 상기 효소는 삽입되는 탄소의 위치에 따라 5-, 12- 및 15-리폭시게나제라 명명되었다. 효소 5-리폭시게나제는 아라키돈산을 5-히드로퍼옥시에이코사테트라엔산(5-HPETE)으로 전환시킨다. 이는 5-히드록시에이코사테트라엔산(5-HETE) 및 류코트리엔(LT)을 생성하는 대사 경로의 제 1 단계이다. 유사하게, 12- 및 15-리폭시게나제는 아라키돈산을 각각 12- 및 15-HPETE로 전환시킨다. 12-HPETE의 생화학적 환원은 15-HETE를 유도하는 한편, 15-HETE는 리폭신으로 공지된 화합물 류의 전구체이다. 다양한 일련의 생물학적 효과가 리폭시게나제 활성을 갖는 생성물과 관련되어 있으며, 그 중 다수가 다양한 질환의 매개 인자로서 관련되어 있다고 알려져 있다. 15-리폭시게나제는 내피 세포, 평활근 세포, 단핵 세포(monocyte)/대식 세포(macrophage), 신장사구체 메상기알(mesangial) 세포, 신장 세뇨관 상피 세포, 족세포(podocyte)에서 많이 발현되며, 아라키돈산으로부터의 15-S-히드록시에이코사테트라엔산(15-S-HETE)의 형성을 촉매하는 역할을 한다(Natarajan and Nadler, Front. Biosci . (2003) 8:s783-795; Reilly et al., J. Biol . Chem . (2004) 279(10):9440-9450).
당뇨병성 만성합병증에는 대혈관합병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증 등이 있다. 당뇨병이 수년간 지속되면 미세혈관과 대혈관에 병적 변화가 서서히 진행된다. 미세혈관 합병증은 고혈당이 직접적인 원인이다. 고혈당에 의해 솔비톨 형성이 촉진되면, 혈관벽이 비후해지며 혈류에 영향을 미쳐 혈액응고가 촉진된다. 지속적인 고혈당에 의한 미세혈관 병변이 신장, 신경 등에 나타나면 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증 등의 당뇨병성 만성 합병증이 일어날 수 있다. 한편, 대혈관 합병증은 고혈당이 간접적인 원인이 되며, 고혈당 상태에서 지질 대사의 이상으로 인한 혈중 콜레스테롤 증가가 직접적인 원인이 된다.
종래 기술은 동맥 경화증, 사구체신염, 고지혈증 또는 염증과 같은 질환의 발병에 15-리폭시게나제가 관여하고 있음을 개시하고 있다. 또한, 특허 공개 제2008-67364호는 트라이졸 화합물 계열의 15-리폭시게나제의 억제제를 개시하고 있다. 그러나, 15-리폭시게나제의 저해에 의한 상기 질환의 예방 또는 치료제는 상용화되지 않은 상태로, 이를 위한 약학적 조성물의 개발이 여전히 요구되고 있다.
일 양상은 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양상은 상기 약학적 조성물을 이용한 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
일 양상은 치료학적 유효량의 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
Figure pat00001
상기 식에서, X1은 수소, 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, F, Cl 및 Br을 포함하는 할로겐, 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 둘 이상이 선택되는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있으며;
X2는 수소, 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 할로겐, 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 둘 이상이 선택되는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있으며 인접하는 탄소와 함께 고리를 형성할 수 있고;
Y는 수소 또는 메틸이거나, 인접한 탄소와 카르보닐기를 이룰 수 있다.
구체예에 따른 약학적 조성물은 치료학적 유효량의 상기 화학식 I로 표시되는 치환된 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.
용어 "치료(treatment)"는 상기 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 그 상태를 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 상태에 걸리기 쉬운 경향이 있는 동물에서 질환 또는 상태가 발생되는 것의 예방, 상기 질환 또는 상태의 억제, 즉 발전의 억제 및 상기 질환 또는 상태의 경감, 즉 질환 또는 상태의 퇴행 야기를 포함하는 것으로 해석된다. 따라서, 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상기한 약리학적 효과, 즉 치료 효과를 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
일 구체예에 따른 화학식 I의 제조는 당업계에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들, 또는 이로부터 용이하게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 상기 화합물의 제조 방법은 본 발명자가 출원한 국내 특허 출원 제2008-40393호에 상세히 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본 명세서에 참고로서 삽입된다. 본 발명의 화합물들은, 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있으나, 이는 하나의 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 필요에 따라 단위 조작의 순서 등이 선택적으로 바뀔 수 있는 것으로서, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
또한, 상기 화합물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 즉, 산 또는 염기의 부가염, 및 그의 입체화학적 이성체 형태가 모두 포함되며, 상기 염에는 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하고 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 상기 염은 무기염 및 유기염을 포함하며, 예를 들어, 아세트산, 염산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산, 락산, 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트산, 캄실리산, 카르본산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 에디실린산, 에실린산, 퓨말산, 글루셉트산, 파모익산, 글루코닉산, 글리콜릴라르사닐산, 메틸니트릭산, 폴리갈라트록닉산, 헥실리소르시논산, 말론산, 히드라밤산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 에스톨린산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산, 테오클릭산일 수 있으며, 특히, 염산 또는 메탄술폰산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄 염, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 및 칼슘 염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다. 용어, "부가염(additional salt)"은 화학식 I의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매 화합물을 포함한다. 그러한 용매 화합물은 예를 들어, 수화물, 알콜화물이다.
또한, 일 구체예에 따른 화학식 I의 화합물의 입체화학적 이성질체 형태는 화학식 I의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 정의한다. 달리 언급하지 않으면, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 지칭하며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며 2가 시클릭(부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스-또는 트란스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 상기 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 화학식 I에서의 정의에 따른 화합물은 예를 들어, 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르, 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르, 카르밤산 3-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피페라진-1-일)-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르, 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르;히드로클로라이드, 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-니트로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르, (R)-카르밤산 3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르, (S)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르, (R)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르, 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 또는 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르일 수 있으나, 이에 한정하지는 않는다. 일 구체예에 따르면, 상기 화합물은 (R)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르일 수 있다.
한편, 일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 질내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 투여되는 경로는 치료 대상의 일반적인 조건 및 연령, 치료 조건의 성질 및 선택되는 활성 성분에 따라 달라질 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 한 번 또는 여러 번의 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 하루 1회 내지 4회로 나누어 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제 또는 피부 패치의 형태로 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증 또는 당뇨병성 혈관 합병증의 예방 또는 치료를 위한 것이다.
용어 "당뇨병성(diabetic)"은 해당하는 질환의 병인이 당뇨병에 의한 것을 의미한다. 또한, 용어 "당뇨병(diabetes)"은 인슐린 작용의 결핍에 의한 만성 고혈당을 특징으로 하며, 이로 인해 여러 가지 대사 이상을 수반하는 질환군을 의미한다. 따라서, 상기 개시된 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 혈관 합병증은 신증, 신경병증 및 혈관 합병증의 원인이 당뇨병에 기인한 질환을 의미하는 것으로 해석된다.
당뇨병성 신증은 신장의 작은 미세 혈관들이 손상되어 단백질이 걸러지지 못하고 그대로 배출되는 질환으로, 사구체 과투과 및 신사구체 기저막 비후, 사구체간질 세포의 증식 및 사구체 비후, 그리고 세포외 기질의 합성 및 증가로 발생하며, 점진적인 사구체 경화의 진행과 함께 신부전 발생의 원인이 되는 질환으로 알려져 있다. 당뇨병성 신경병증은 당뇨병에 의하여 신경의 기능이나 구조에 이상이 나타나는 당뇨병의 신경계 합병증으로, 특히 말초신경계에 주로 나타나는 질환으로 알려져 있다. 또한, 당뇨병성 혈관 합병증은 당뇨병에 의한 고혈당, 인슐린 저항성 등의 대사 장애로 인해 혈관의 경화가 발생하여 혈류 흐름의 장애가 나타나는 질환을 의미한다.
또한, 일 구체예에 따른 상기 약학적 조성물은 고지혈증, 관상동맥질환 또는 염증의 예방 또는 치료를 위한 것이다.
고지혈증(hyperlipidemia)은 중성 지방과 콜레스테롤 등의 지방대사가 제대로 이루어지지 않아 혈액 중에 지방량이 많아 지방 성분의 물질이 혈액 내에 존재하면서 혈관벽에 쌓여 염증을 일으키고, 그 결과 심혈관계 질환을 일으킬 수 있는 상태를 의미한다. 또한, 관상동맥질환은 심장에 혈액 공급을 하는 동맥(관상동맥 또는 심장동맥)에 지방 침착물과 섬유 조직 등이 축적된 상태를 의미하는 것으로, 심장 근육에 대한 혈액 공급을 감소시켜 협심증, 심근 괴사 및 심근 경색을 일으켜 심장 기능에 심각한 손상을 줄 수 있는 질환으로 알려져 있다. 일 구체예에 따르면, 상기 고지혈증 또는 관상동맥질환은 당뇨병을 병인으로 하는 것이거나, 또는 당뇨병이 병인이 아닌 것일 수 있다.
염증은 당업자에게 국부적 또는 전신성 방어 반응으로 특징되는 증상을 포함하는 것으로 이해되며, 이는 물리적 외상, 감염, 상기 만성 질병 및/또는 외부 자극(예를 들어, 알레르기 반응의 일부)에 대한 화학적 및/또는 생리학적 반응에 의해 유발될 수 있다. 이러한 반응은 상처 입은 조직의 파괴, 희석 또는 격리를 유발하며, 예를 들어, 발열, 팽창, 통증, 발적, 혈관의 확장 및/또는 증가된 혈류, 백혈구에 의한 감염된 부분의 침입, 기능의 상실 및/또는 염증성 상태와 관련된 다른 징후에 의해 나타난다. 따라서, 염증은 염증성 질병, 장애 또는 염증 상태를 포함하는 것으로 해석되며, 특히, 급성, 만성, 궤양성, 특이적, 알레르기 및 괴저성(necrotic) 염증, 및 당업자에게 알려진 기타 형태의 염증을 포함한다. 따라서, 상기 약학적 조성물은 천식, 만성폐쇄성폐질환(COPD), 폐섬유증, 알레르기성 질환, 비염, 염증성 장질환, 궤양, 염증성 통증, 발열, 아테롬성 동맥 경화증, 관상동맥 질환, 혈관염, 췌장염, 관절염, 골관절염, 류머티즘성 관절염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 창상 치유(wound healing), 피부염, 습진, 건선, 뇌졸증, 당뇨병, 자가 면역 질환, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 사르코이도시스, 호지킨 병 및 다른 악성 종양(malignancy), 및 염증성 구성 요소를 갖는 다른 질병의 치료에 사용될 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 화합물은 15-리폭시게나제의 저해 활성을 갖는 것일 수 있다.
15-리폭시게나제는 동맥 경화증, 천식, 사구체신염, 당뇨병성 만성합병증을 비롯한 다수 질환의 병인론에 관련되어 있다고 알려져 있으며(Harats et al., Arterioscler. Thromb . Vasc . Biol ., (2000) 20(9):2100-2105; Natarajan et al., Front Biosci ., (2003) 8:s783-795; Hatley et al., J. Biol . Chem ., (2003) 278(28):25369-25375; Shannon et al., Am . Rev . Respir . Dis ., (1993) 147(4):1024-1028; Montero and Badr, Exp . Neph ., (2000) 8(1):14-19; Hatley et al., J. Biol . Chem ., (2003) 278(28):25369-25375; Natarajan et al., Arterioscler Thromb . Vasc . Biol ., 24, (2004) 24(9):1542-1548; Ma et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids ., (2005) 72(1):13-20; Xu et al., Kidney Int ., (2006) 69(3):512-9; Dwarakanath et al., J. Vasc . Res ., (2008) 45(2):132-142), 당뇨 상태 또는 고혈당 상태에서 15-리폭시게나제의 발현이 증가되는 것으로 알려져 있다. 이러한 15-리폭시게나제의 발현 증가는 여러 가지 대사, 신호 전달계, 전사 조절, 유전자 발현에 영향을 미치며, 그 결과로 자유 라디칼의 형성 및 지질 과산화, MAP 키나제, 염증 반응 등이 증가하게 된다. 이러한 결과는 당뇨병성 합병증의 발병에 기여한다고 알려져 있으며, 15-리폭시게나제의 발현 또는 활성의 인위적인 저해에 의해 당뇨 질환 동물 모델에서 당뇨병성 혈관 합병증, 당뇨병성 신증 및 당뇨병성 신경병증의 예방 및 치료가 가능하다고 보고되어 있다(Natarajan and Nadler, Front . Biosci . (2003) 8:s783-795; Reilly et al., J. Biol. Chem . (2004) 279(10):9440-9450; Obrosova et al., Diabetes 55 (Suppl.1) (2006) A188; Xu et al., Nephrol Dial Transplant ., (2009) 24(6):1744-1752; Yuan et al., Am J Physiol Renal Physiol . (2008) 295(2):F605-617). 또한, 15-리폭시게나제의 발현 또는 활성의 저해가 당뇨병을 원인으로 하거나, 당뇨병을 원인으로 하지 않는 관상동맥질환 예방 또는 치료의 한 방법으로 제안 되었으며(Siu, J Cardiovasc Med ( Hagerstown ), (2010) 11(1):1-6; Nagelin et al., J. Biol . Chem . (2009) 284(45):31303-31314; Natarajan et al., Front Biosci . (2003) 8:s783-95; Hatley et al., J. Biol . Chem . (2003) 278(28):25369-25375), 15-리폭시게나제 효소는 천식, 알러지, 건선 및 염증 매개 인자의 생합성에서 중요한 역할을 하고, 이들 효소의 저해제는 상기 질환 상태에 관련된 생화학적 경로를 방해하므로, 15-리폭시게나제의 저해는 상기 염증 관련 질환들을 치료하는데 유용하다고 알려져 있다(Liu et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . (2009) 297(1):1196-1203; Jeon et al., Clin Exp Allergy . (2009) 39(6):908-917; Claesson, Prostaglandins Other Lipid Mediat . (2009) 89(3-4):120-125; Hajek, J Allergy Clin Immunol ., (2008) 122(3):633-639).
따라서, 상기 15-리폭시게나제의 저해 활성을 갖는 화합물은 상기 개시한 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 또는 염증 질환의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다.
다른 양상은 상기 약학적 조성물을 대상에 접촉시키는 단계를 포함하는 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 접촉은 인 비트로 또는 인 비보로 수행될 수 있으며, 인 비보로 접촉하는 경우, 상기 약학적 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 대상은 세포, 조직, 기관 또는 개체일 수 있다. 또한, 상기 투여는 상기 약학적 조성물을 적절한 완충액에 용해하여 세포, 조직 또는 기관에 직접 접촉시키거나, 개체에 비경구 투여를 할 수 있다. 상기 치료 방법에 사용되는 약학적 조성물 및 투여 방법은 상기에서 설명하였으므로, 이 둘 사이에 공통된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
한편, 상기 약학적 조성물을 투여할 수 있는 개체는 모든 동물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 인간 또는 개, 고양이, 마우스와 같은 인간을 제외한 동물일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물에 의하면, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 또는 염증을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
도 1은 일 구체예에 따른 화합물을 당뇨병 유도 마우스에 투여한 후, 혈청 중 콜레스테롤의 양을 측정한 결과이다.
도 2는 일 구체예에 따른 화합물을 당뇨병 유도 마우스에 투여한 후, 혈청 중 중성 지방의 양을 측정한 결과이다.
도 3은 일 구체예에 따른 화합물을 당뇨병 유도 마우스에 투여한 후, 신장 피질부 조직으로부터 피브로넥틴 유전자의 발현 정도를 측정한 결과이다.
도 4는 일 구체예에 따른 화합물을 당뇨병 유도 마우스에 투여한 후, 신장 피질부 조직에서 PAI-1 유전자로부터 전사된 mRNA의 양을 측정한 결과이다.
도 5는 일 구체예에 따른 화합물을 당뇨병 유도 마우스에 투여한 후, 신장 피질부 조직에서 MCP-1 유전자로부터 전사된 mRNA의 양을 측정한 결과이다.
도 6은 일 구체예에 따른 화합물을 당뇨병 유도 마우스에 투여한 후, 신장 피질부 조직에서 TGF-β1 유전자로부터 전사된 mRNA의 양을 측정한 결과이다.
도 1 내지 도 6에서 *는 대조군과 화합물 비투여 실험군 사이의 통계적 유의성 있음을 의미하며, +는 화합물 비투여 실험군과 화합물 투여 실험군 사이의 통계적 유의성 있음을 의미한다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 카르밤산 3-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르의 합성
Figure pat00002
에틸 벤조일아세테이트(2.887 mmol, 554 mg)와 3,4-디메톡시페닐피페라진(2.887 mmol, 641 mg)을 톨루엔에 녹이고 24 시간 동안 환류하였다. 감압 농축 후 얻은 화합물(736 mg, 1.99 mmol)을 메탄올에 녹인 후 0℃로 냉각하고, 소듐 보로히드라이드 (2.887 mmol, 109 mg)를 서서히 첨가하였다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압 농축한 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과한 다음, 감압 농축하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세티이트=1:1)로 정제하여 화합물을 얻었다(589 mg, 1.592 mmol). 상기 수득한 화합물을 테트라히드로퓨란(10 mL)에 녹인 다음, 1,1'-카보디미다졸(5 mmol, 820 mg)을 첨가하고, 상온에서 1 시간 동안 교반 한 다음, 암모니아수를 과량 넣어주고, 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 여과 후 감압 농축하였다. 상기 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토프래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 329 mg, 수득율: 28%).
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.04(m, 5H), 3.61(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.88(d, 6H), 4.77(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.42(d, 1H), 6.57(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.41(m, 5H)
실시예 2: 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르의 합성
Figure pat00003
출발 물질로 에틸-4-플루오로-벤조일아세테이트 및 3,4-디메톡시페닐피페라진을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 542 mg, 수득율: 37%).
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.01(m, 5H), 3.60(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.86(d, 6H), 4.92(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.42(d, 1H), 6.56(d, 1H), 6.80(d, 1H), 7.04(t, 2H), 7.38(t, 2H)
실시예 3: 카르밤산 3-(4- 벤조[1,3]디옥솔 -5-일-피페라진-1-일)-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르의 합성
Figure pat00004
출발 물질로 에틸 벤조일아세테이트 및 3,4-메틸렌디옥시페닐피페라진을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 190 mg, 수득율: 48%)
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.98(m, 6H), 3.59(m, 2H), 3.76(m, 2H), 4.71(br, 2H), 5.94(s, 2H), 6.15(t, 1H), 6.36(dd, 1H), 6.55(s, 1H), 6.74(d, 1H), 3.40(m, 5H)
실시예 4: 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르;히드로클로라이드의 합성
Figure pat00005
출발 물질로 에틸-4-트리플루오로메틸-벤조일아세테이트 및 3,4-디메톡시 페닐피페라진을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다(수득량: 250mg, 수득률: 52%). 생성된 화합물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화된 HCl/에테르 용액을 첨가하여 염산염을 만들었다.
1H NMR(200MHz, DMSO) d: 2.90(dd, 1H), 3.12(dd, 1H), 3.34(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.85(m, 4H), 6.00(m, 1H), 6.60(br, 2H), 7.01(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.60(d, 2H), 7.75(d, 2H)
실시예 5: 카르밤산 3-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(4-니트로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르의 합성
Figure pat00006
출발 물질로 에틸-4-니트로-벤조일아세테이트 및 3,4-디메톡시 페닐피페라진을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을
수득하였다 (수득량: 261 mg, 수득율: 57%).
1H NMR(200MHz, DMSO) d: 2.96(dd, 1H), 3.16(dd, 1H), 3.42(m, 4H), 3.76(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.92(m, 4H), 6.05(m, 1H), 6.64(br, 2H), 7.02(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.65(d, 2H), 8.24(d, 2H)
실시예 6: (R)- 카르밤산 3-[4-(4- 클로로 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르의 합성
Figure pat00007
(R)-3-히드록시-3-페닐프로피온닉산(1.0 g, 6.0 mmole) 및 4-클로로 페닐피페라진(1.18 g, 6.0 mmole)을 상온에서 50 mL의 테트라히드로퓨란 용매에 용해시킨 다음, EDC (1.24 g, 6.0 mmole) 및 HOBt(0.81 g, 6 mmole)를 적가하여 25℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 과량의 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 1 N의 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 중화하고, 에틸 아세테이트 25 mL을 가하여 유기층을 분리한 후, 에틸 아세테이트 15 mL로 2회 더 추출하였다. 상기 유기층을 무수 황산마그네슘(2 g)으로 건조, 여과한 후에 여액을 감압 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트=1:1 내지 1:10)로 분리 정제하였다. 생성물(0.345 g, 1 mmol)을 테트라히드로퓨란(15 mL)에 녹인 후 1,1'-카보디미다졸(0.325 g, 2 mmol)을 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 과량의 암모니아수를 가해주고 2 시간 동안 상온에서 추가로 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 농축하였다. 얻은 잔여물을 컬럼 크로마토프래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1 에서 에틸 아세테이트)로 정제하여 목표 화합물을 얻었다 (수득량: 1.2 g, 수득율: 52.5%).
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.07(m, 5H), 3.58(m, 2H), 3.74(m, 2H), 4.81(br, 2H), 6.13(t, 1H), 6.84(d, 2H), 7.38(m, 7H)
실시예 7: (S)- 카르밤산 3-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐-프로필 에스테르의 합성
Figure pat00008
출발 물질로 (S)-3-히드록시-3-페닐프로피온닉산(6 mmol) 및 3,4-디메톡시 페닐피페라진(6 mmol)을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 1.38 g, 수득율: 56%)
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.04(m, 5H), 3.61(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.88(d, 6H), 4.77(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.42(d, 1H), 6.57(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.41(m, 5H)
실시예 8: (R)- 카르밤산 3-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르
Figure pat00009
출발 물질로 (R)-3-히드록시-3-페닐프로피온닉산 및 3,4-디메톡시 페닐피페라진을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 1.040 g, 수득율: 42%)
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.04(m, 5H), 3.61(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.88(d, 6H), 4.77(br, 2H), 6.15(t, 1H),
실시예 9: 카르밤산 3-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1- 페닐 - 뷰틸 에스테르
Figure pat00010
페닐-1-프로페닐-케톤(4.1 mmol) 및 3,4-디메톡시 페닐피페라진(4.9 mmol)을 에탄올 (30 mL)에 녹이고, 72 oC에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압증류한 후에, 물로 희석시킨 다음 에틸아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기층을 감압증류 후 마그네슘설페이트로 건조, 여과 후에, 여액을 감압농축 하고, 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 화합물을 얻었다. 상기 화합물(2.9 mmol)을 메탄올(20 mL)에 녹이고 여기에 NaBH4 (3.8 mmol)을 서서히 첨가해 주었다. 상온에서 2시간 동안 교반 후에 용매를 감압 농축하여 노란색 잔사물을 컬럼 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=1:1)로 정제하였다. 정제된 화합물(2 mmol)을 테트라히드로퓨란(15mL) 에 녹인 후 1,1'-카르보디이미다졸(4 mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반 한 후, 과량의 암모니아수를 가해준 후 2시간 더 상온 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 얻은 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하여 감압 농축하였다. 얻은 잔사물을 컬럼크로마토프래피(헥산: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 최종 화합물을 얻었다(수득량: 90.9 mg, 수득율: 22%).
1H NMR(200MHz, CDCl3) d 1.81(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.5(m, 3H), 2.8(m, 2H), 3.14(m, 4H), 3.80(s, 6H), 4.80(br, 2H),6.02(t, 1H), 6.92( m, 4H), 7.36(m, 5H)
실시예 10: 카르밤산 3-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-1-(4- 클로로 - 페닐 )-3-옥소-프로필 에스테르의 합성
Figure pat00011
출발 물질로 에틸-4-클로로-벤조일아세테이트 및 3,4-디메톡시페닐피페라진을 사용하였으며, 이를 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법에 의해 목표 화합물을 수득하였다 (수득량: 543 mg, 수득율: 42%).
1H NMR(200MHz, CDCl3) d: 2.82(dd, 1H), 3.01(m, 5H), 3.61(m, 2H), 3.77(m, 2H), 3.86(d, 6H), 4.84(br, 2H), 6.15(t, 1H), 6.42(d, 1H), 6.57(s, 1H), 6.82(d, 1H), 7.35(s, 4H)
실시예 11: 15- 리폭시게나제의 억제 효과에 대한 인 비트로 실험
상기 실시예 1 내지 10에서 제조한 화합물이 15-리폭시게나제만을 특이적으로 억제하는지 여부를 확인하기 위하여, 음성 대조군으로 사람의 혈소판 유래의 12-리폭시게나제를 이용하여 상기 화합물의 12-리폭시게나제에 대한 억제 효과를 확인하였으며, 실험군으로 토끼 망상 적혈구 세포 유래의 15-리폭시게나제를 이용하였다.
12-리폭시게나제는 기질인 아라키돈산과 반응하여, 산물인 12-히드록시에이코사테트레노에이트(12-hydroxyeicosatetrenoate, 12-HETE)를 형성하므로, 상기 반응으로부터 생성된 12-HETE의 양을 분광 측광법을 이용해 측정함으로써 12-리폭시게나제의 활성을 측정할 수 있다. 또한, 15-리폭시게나제는 기질인 리놀레산과 반응하여, 산물인 13-히드로페록시-9,11-옥타데카디에논산(13-hydroperoxy-9,11-octadecadienoic acid, 13-HPODE)을 형성하므로, 상기 반응으로부터 생성된 13-HPODE의 양을 분광 측광법으로 측정함으로써, 15-리폭시게나제의 활성을 측정할 수 있다.
12-리폭시게나제 활성은 상기 화합물 10 μM의 농도에서 측정하였으며, 완충액(50 mM Tris-HCl, 0.1% Triton X-100, pH 7.4)에 첨가하여 25℃에서 15분 동안 전처리한 다음, 30 μM의 아라키돈산 (반응시 농도가 30 μM이 되도록 함)을 첨가하고, 다시 25 ℃에서 15분 동안 반응시켜, 생성된 산물인 12-HETE의 양을 570 nm의 흡광도로 측정하였다.
15-리폭시게나제 활성은 상기 화합물 10 μM의 농도에서 측정하였으며, 완충액(Phosphate Buffered Saline buffer, pH 7.4)에 첨가하여 4℃에서 15분 동안 전처리한 다음, 260 μM 리놀레산 (반응시 농도가 260 μM이 되도록 함)을 첨가하고, 다시 4℃에서 10분 동안 반응시켜, 생성된 산물인 13-HPODE 의 양을 660 nm의 흡광도로 측정하였다.
상기 화합물의 12-리폭시게나제 및 15-리폭시게나제 활성에 대한 억제 효과를 측정한 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
실시예
 화합물 15-리폭시게나제 12-리폭시게나제
10 uM에서 저해 정도(%) 10 uM에서 저해 정도(%)
1 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 73 10
2 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르 69 -5
3 카르밤산 3-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피페라진-1-일)-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 85 -8
4 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르;히드로클로라이드 48 0
5 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-니트로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르 75 0
6 (R)-카르밤산 3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 114 11
7 (S)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 69 2
8 (R)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 79 15
9 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 62 0
10 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르 72 7
실시예 12: 당뇨질환 동물 모델을 이용한 당뇨병성 고지혈증에 대한 약리 효과 실험
실험 모델은 Sprague-Dawley 래트 (n=21, 4주, 웅성)를 사용하였다 (중앙실험동물㈜). 실험군으로는 상기 래트에 50 mg/kg의 스트렙토조토신을 복강 주사에 의해 투여하여 당뇨를 유발시킨 래트(n=14)을 사용하였고, 대조군으로는 용매(100 mM의 구연산 완충액, pH 4.5)만을 복강 주사에 의해 투여한 래트(n=7)을 사용하였다. 스트렙토조토신은 췌장의 베타세포를 파괴하여 당뇨를 유발시킬 수 있으므로, 혈당을 증가시키게 되고, 또한, 혈청 중의 콜레스테롤 및 중성 지방의 양을 증가시키도록 한다. 상기 실험군의 래트는 스트렙토조토신의 투여 2일 후에 당뇨가 유발되었음을 확인하였으며, 이후 실험군을 2개의 그룹으로 나누어 1개 그룹의 래트에 200 mg/kg의 (R)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르를 4주 동안 1일에 1회씩 경구 투여하였다. 상기 화합물을 투여하지 않은 마우스는 상기 화합물 대신 30%의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 경구 투여하였다.
상기 4주 동안 상기 화합물 및 PEG를 투여한 후, 상기 각 군의 혈청 중 콜레스테롤 및 중성 지방의 양을 측정한 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다. 콜레스테롤 및 중성 지방의 양을 측정하기 위해서 래트에서 혈청을 분리한 뒤 Hitachi 7600 autoanalyzer를 이용하여 측정하였다. 상기 실험 결과, (R)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르의 투여는 스트렙토조토신에 의해 증가된 총 콜레스테롤의 농도(120±13 mg/dl)를 대조군의 농도(62±5 mg/dl)와 유사한 농도(66±9 mg/dl)로 감소시켰으며, 또한 스트렙토조토신에 의해 증가된 트리글리세리드의 농도(760±162 mg/dl)를 크게 감소시켰다 (126±44 mg/dl). 즉, 상기 화합물에 의해 혈청 중 증가된 콜레스테롤 및 트리글리세리드가 유의적으로 감소하였음을 확인할 수 있었으며, 이러한 결과로부터 상기 화합물은 고지혈증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 13: 당뇨질환 동물 모델을 이용한 당뇨병성 신증에 대한 약리 효과 실험
실험 모델은 Sprague-Dawley 래트 (n=21, 4주, 웅성)를 사용하였다 (중앙실험동물㈜). 실험군으로는 상기 래트에 50 mg/kg의 스트렙토조토신을 복강 주사에 의해 투여하여 당뇨를 유발시킨 래트(n=14)을 사용하였고, 대조군으로는 용매(100 mM의 구연산 완충액, pH 4.5)만을 복강 주사에 의해 투여한 래트(n=7)을 사용하였다. 스트렙토조토신에 의해 당뇨가 유도된 래트는 고혈당에 의한 당뇨병성 신증이 유발되며, 그 현상 중 하나로, 신장의 섬유화가 진행되고, 피브로넥틴 등의 세포외 기질 단백질의 유전자 발현이 증가한다. 상기 실험군의 래트는 스트렙토조토신의 투여 2일 후에 당뇨가 유발되었음을 확인하였으며, 이후 실험군을 2개의 그룹으로 나누어 1개 그룹의 래트에 200 mg/kg의 (R)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르를 4주 동안 1일에 1회씩 경구 투여하였다. 상기 화합물을 투여하지 않은 래트는 상기 화합물 대신 30%의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 경구 투여하였다.
상기 4주 동안 상기 화합물 및 PEG를 투여한 후, 상기 각 군의 신장 피질부 조직을 추출한 다음, 실시간 역전사 중합 효소 연쇄 반응(real-time RT-PCR) 실험을 통해 피브로넥틴 유전자의 발현 정도(즉, 피브로넥틴 유전자로부터 전사된 mRNA의 양)를 측정하였다(도 3). 피브로넥틴 유전자의 발현 정도를 측정하기 위해 정방향 프라이머(5'-GCCACACCTACAACCAGTAT-3'; 서열 번호 1) 및 역방향 프라이머(5'-ATGACCACTCAGAAATGGAG-3'; 서열 번호 2)를 사용하였다. 실시간 역전사 중합 효소 연쇄 반응에서 어닐링 조건은 60℃에서 1분이었으며, 형광 물질은 SYBR green(Applied Biosystem)을, 기기는 Applied Biosystem 사의 7300 Real-time PCR을 사용하였다. 어닐링 조건을 제외한 다른 조건은 제조사에서 제공한 프로토콜에 따라 당업계에 공지된 방법에 의해 수행하였다. 대조군은 베타 엑틴의 유전자로부터 전사된 mRNA가 사용되었으며, 측정 결과는 상기 실시간 역전사 중합 효소 연쇄 반응 결과로부터 정량된 피브로넥틴의 mRNA의 양의 값을 베타 엑틴의 mRNA 양의 값으로 나누어 표시하였다. 상기 실험 결과, 스트렙토조토신 투여에 의해 신장 피질부의 피브로넥틴 유전자의 발현 정도가 대조군에 비해 1.4±0.1 배 증가하였으며, (R)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르의 투여는 신장 피질부의 피브로넥틴 유전자의 발현 정도를 대조군의 1.2±0.1 배로 감소시킴을 확인할 수 있었다. 이러한 결과로부터 상기 화합물은 당뇨병에 의해 진행되는 신장 섬유화를 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 14: 당뇨병성 신증이 유발된 동물 모델의 염증 반응에 대한 약리 효과 실험
스트렙토조토신에 의해 당뇨병성 신증이 유발되면, 신장에서 염증 반응이 증가하게 되며, 그로 인해 염증 반응에 관계된 여러 종류의 유전자(예를 들면, PAI-1, MCP-1 및 TGF-β1 등)의 발현이 증가하게 된다. 따라서 상기 화합물의 염증 반응에 대한 약리 효과를 확인하기 위해, 상기 실시예 13에서 사용한 상기 각 군의 신장 피질부 조직으로부터, 상기 실시예 13에서 사용된 실시간 역전사 중합 효소 연쇄 반응 실험을 통해 PAI-1, MCP-1 및 TGF-β1 유전자로부터 전사된 mRNA의 양을 측정하였다(도 4, 도 5 및 도 6). 상기 유전자들을 증폭하기 위해 사용한 프라이머 서열은 각각 다음과 같다: PAI-1의 증폭을 위한 정방향 프라이머(5'-TCCGCCATCACCATTTT-3'; 서열 번호 3) 및 역방향 프라이머(5'-GTCAGTCATGCCCAGCTTCTC-3'; 서열 번호 4), MCP-1의 증폭을 위한 정방향 프라이머(5'-CCTCCACCACTATGCAGGTCTCC-3'; 서열 번호 5) 및 역방향 프라이머(5'-GCACGTGGATGCTACAGGC-3'; 서열 번호 6) 및 TGF-β1의 증폭을 위한 정방향 프라이머(5'-CCAACTACTGCTTCAGCTCCA-3'; 서열 번호 7) 및 역방향 프라이머(5'-GTCTCCAGGCTCCAAATGT-3'; 서열 번호 8).
상기 실험 결과, 스트렙토조토신 투여에 의해 신장 피질부에서 염증 반응 관련 유전자인 PAI-1, MCP-1 및 TGF-β1의 발현이 대조군에 비해 각각 1.8±0.1, 3.4±1.0 및 1.6±0.2 배로 증가하였으며, (R)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르의 투여는 신장 피질부의 PAI-1, MCP-1 및 TGF-β1 유전자의 발현 정도를 각각 대조군의 1.1±0.2, 1.6±0.3 및 1.3±0.2 배로 감소시킴을 확인할 수 있었다. 이러한 결과로부터 상기 화합물은 당뇨병에 의해 진행되는 여러 염증 반응에 관련된 유전자의 발현을 억제하는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
상기 실시예 13 및 14의 결과로부터, 상기 화합물은 당뇨병성 신증을 일으키는 원인이 되는 섬유화 및 염증 반응에 관련된 유전자들의 발현을 억제하므로, 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 15: (R)- 카르밤산 3-[4-(3,4- 디메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]-3-옥소-1- 페닐 -프로필 에스테르의 투여 및 이를 포함하는 타블렛의 제조(예상)
본 발명에 따른 화합물은 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 또는 염증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 임상적인 적정 투여량(경구 투여)은 성인을 기준으로 300 mg이다.
상기 투여량을 기준으로, 하기 표 2의 성분을 함유하는 타블렛을 통상적인 방법으로 제조하였다. 부형제는 아비셀(Avicel) 102(미세결정형 셀룰로즈)를 사용하였다.
성분 양
(S)-카밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르 300 mg
포비돈 K30 50 mg
미세결정형 셀룰로즈 170 mg
소듐 스타치 글리코레이트 27.5 mg
마그네슘 스테아레이트 2.5 mg
총량 550 mg
상기 화합물의 적정 투여량은 60 kg의 성인을 기준으로 하였을 때, 하루에 상기 화합물을 포함하는 타블렛 1개 또는 2개이다.
<110> SK Holdings Co., Ltd. <120> Pharmaceutical compositions comprising carbamoyloxy arylalkanoyl arylpiperazine compound <160> 8 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for amplifying fibronectin gene <400> 1 gccacaccta caaccagtat 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for amplifying fibronectin gene <400> 2 atgaccactc agaaatggag 20 <210> 3 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for amplifying PAI-1 gene <400> 3 tccgccatca ccatttt 17 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for amplifying PAI-1 gene <400> 4 gtcagtcatg cccagcttct c 21 <210> 5 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for amplifying MCP-1 gene <400> 5 cctccaccac tatgcaggtc tcc 23 <210> 6 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for amplifying MCP-1 gene <400> 6 gcacgtggat gctacaggc 19 <210> 7 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for amplifying TGF-beta 1 gene <400> 7 ccaactactg cttcagctcc a 21 <210> 8 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for amplifying TGF-beta 1 gene <400> 8 gtctccaggc tccaaatgt 19

Claims (4)

  1. 치료학적 유효량의 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
    화학식 I
    Figure pat00012

    상기 식에서, X1은 수소, 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, F, Cl 및 Br을 포함하는 할로겐, 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 둘 이상이 선택되는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    X2는 수소, 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬, 할로겐, 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나이고, 둘 이상이 선택되는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 인접하는 탄소와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    Y는 수소 또는 메틸이거나, 인접한 탄소와 카르보닐기를 이룰 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르, 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르, 카르밤산 3-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-피페라진-1-일)-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르, 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르;히드로클로라이드, 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-니트로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르, (R)-카르밤산 3-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르, (S)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르, (R)-카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-3-옥소-1-페닐-프로필 에스테르, 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-페닐-뷰틸 에스테르 또는 카르밤산 3-[4-(3,4-디메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-1-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로필 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 15-리폭시게나제의 저해 활성을 갖는 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 대상에 접촉시키는 단계를 포함하는 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 고지혈증, 관상동맥질환 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
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