KR20120003459A - 폐 질환 치료용 건조 분말 제형 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2가 금속 양이온 염 및/또는 1가 양이온 염을 기도로 운반하기 위한 호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 호흡기 질환 및/또는 감염을 가진 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

폐 질환 치료용 건조 분말 제형 및 방법{DRY POWDER FORMULATIONS AND METHODS FOR TREATING PULMONARY DISEASES}
본 출원은 2010년 2월 18일자 제출된 U.S. 가출원 No. 61/305,819, 2010년 1월 25일자 제출된 U.S. 가출원 No. 61/298,092, 2009년 12월 8일자 제출된 U.S. 가출원 No. 61/267,747, 2009년 10월 28일자 제출된 U.S. 가출원 No. 61/255,764, 2009년 3월 26일자 제출된 U.S. 가출원 No. 61/163,772, 2009년 3월 26일자 제출된 U.S. 가출원 No. 61/163,767, 그리고 2009년 3월 26일자 제출된 U.S. 가출원 No. 61/163,763을 우선권 주장한다. 전술한 출원의 전체 내용은 전문이 참고문헌에 통합된다.
치료제의 폐 운반은 다른 운반 방식보다 몇 가지 장점을 제공할 수 있다. 이러한 장점은 신속한 개시, 환자 자신의 자가-투여의 편리함, 약물 작용을 감소시킬 수 있는 가능성, 흡입에 의한 운반의 용이성, 바늘의 불필요 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 흡입 요법은 입원환자 또는 외래환자 세팅에 사용하기 용이하여 약물 작용의 매우 신속한 개시 및 부작용을 최소화하는 약물 운반 시스템을 제공할 수 있다.
계량된 투약량 흡입기 (MDIs)는 기도(respiratory tract)로 치료제를 전달하는데 이용한다. MDIs는 압력하에 휘발성 액체내 고체의 호흡하기에 알맞은 건조 입자로 조제할 수 있는 치료제를 투여하는데 일반적으로 적합하다. 벨브를 개방하면 상대적으로 높은 속도로 현탁액을 방출한다. 그 다음 액체는 휘발하여, 치료제를 함유하는 신속하게 움직이는 건조입자의 에어로졸만 남는다.
액체 에어로졸 운반은 폐 약물 운반의 가장 오래된 형태중에 하나다. 전형적으로, 액체 에어로졸은 공기유입 분무기(air jet nebulizer)에 의해 만들어지고, 이 분무기는 작은 구멍으로부터 압축 공기를 고속으로 방출시켜 베르누이 효과(Bernoulli effect)로 인하여 출구 부분의 압력이 낮아진다. U.S. 특허 5,511,726 참고. 낮은 압력을 이용하여 제 2 튜브로부터 에어로졸화되는 유체를 끌어낸다. 이러한 유체는 기류에서 가속될 때 작은 방울로 부서진다. 표준 분무기 디자인의 단점은 상대적으로 1차 액체 에어로졸 방울 크기가 커서 호흡하기에 알맞은 크기의 2차 물방울 튀김을 만들기 위하여 1차 방울을 배플에 충돌시켜야하고, 액체 에어로졸 작은 방울 크기의 균등화가 부족하고, 대량의 약물 용액을 상당히 재순환시켜야 하고, 그리고 들숨내 호흡하기에 알맞은 작은 액체 에어로졸 작은 방울의 밀도가 낮다는 점들을 포함한다.
초음파 분무기는 액체 저장기 하에 침잠되어 있는 편편한 또는 오목한 압전(piezoelectric) 디스크를 이용하여 액체 저장기의 표면을 공명시켜, 이 표면으로부터 에어로졸 입자를 흘려보내는 액체 콘을 만든다(U.S. 2006/0249144 및 U.S. 5,551,416). 에어로졸화 과정에서 기류를 필요로 하지 않기 때문에, 높은 에어로졸 농도를 얻을 수 있지만, 압전 성분들은 상대적으로 생산 단가가 비싸고, 현탁액을 에어로졸화시키는데 비효율적이며, 그리고 물 또는 염 용액에서 낮은 농도로 용해되는 활성 약물을 요구한다. 더 새로운 액체 에어로졸 기술은 미크론-크기의 구멍을 통하여 에어로졸화되는 액체를 통과시킴으로써 더 작고, 더 균일한 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 액체를 생산하는 것을 포함한다. 가령, U.S. 특허 6,131,570; U.S. 특허 5,724,957; 및 U.S. 특허 6,098,620 참고. 이 기술의 단점은 상대적으로 고가의 압전 및 미세 그물 성분들을 포함하고, 그리고 잔류 염 및 고체 현탁액의 부착물을 포함한다.
건분말 흡입은 흡입할 수 있도록 충분히 작은 입자의 투여를 허용하기 위하여 과거에는 락토즈 블렌딩에 의존하였지만, 이들 자체는 충분히 분산되지 않는다. 이러한 공정은 일부 약물에서는 효과가 없으며, 기능을 하지 못한다. 호흡가능하고, 분산가능하여 락토즈 블렌딩을 요구하지 않는 락토즈 블렌딩 건분말 흡입기 (DPI) 제형을 개발함으로써 이러한 단점들을 개선시키려는 시도들을 일부에서 하였다. 흡입 요법용 건분말 제형은 U.S. 특허 5,993,805(Sutton et al.); U.S. 특허 6,9216527 (Platz et al.); WO 0000176 (Robinson et al.); WO 9916419 (Tarara et al.); WO 0000215 (Bot et al); U.S. 특허 5,855,913 (Hanes et al.); 그리고 U.S. 특허 6,136,295 및 5,874,064 (Edwards et al)에서 설명하고 있다.
건분말 흡입 운반의 광범위한 임상 적용은 적합한 입자 크기, 입자 밀도 및 분산가능한 건분말 생산, 건분말을 건조 상태로 유지, 그리고 들숨에 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 효과적으로 분산시키는 편리하고, 손에 잡을 수 있는 장치의 개발에 어려움으로 제한되어왔다. 또한, 흡입 운반용 건분말의 입자 크기는 호흡하기에 알맞은 더 작은 건조 입자가 대기중에 분산되는 것이 더 어렵다는 사실 때문에 원래 제한되어왔다. 액체 투약 형 및 추진체에 의해 구동되는 제형의 번거로움에 비해 장점들을 제공하는 건분말 제형은 응집하는 경향과 낮은 유동성으로 인하여 건분말을 이용한 흡입 요법의 분산능 및 효율을 상당히 감소시킨다. 예를 들면, Van der Waals 입자의 상호작용 및 모세관 응축 효과는 건조 입자의 응집에 기여하는 것으로 알려져 있다. Hickey , A. et al .,“ Factor Influencing the Dispersion of Dry Powders as Aerosols ”, Pharmaceutical Technology , August ,1994.
입자간 접착력을 극복하기 위하여 Batycky et al.는 U.S. 특허 7,182,961에서 소위“공기역학적으로 가벼운 호흡하기에 알맞은 입자”의 생산을 교시하는데, 이들 입자는 HELOS (Sympatec, Princeton, N .J. 제작)와 같은 레이져 회절 기구를 이용하여 측정하였을 때 5 미크론(㎛) 이상의 체적 중앙 기하학적 직경(VMGD)을 가진다. Batycky et al ., column 7, lines 42-65 참고. 10 ㎛ 미만의 평균 입자 크기의 호흡하기에 알맞은 입자의 분산능을 개선시키는 또다른 방법은 전체 조성물의 50wt% 내지 99.9wt%의 양으로 수용성 폴리펩티드의 추가 또는 적합한 부형제(류신과 같은 아미노산 부형제 포함)의 추가하는 것을 포함한다. Eljamal et al., U.S. 특허6,582,729, column 4, lines 12-19 및 column 5, line 55 to column 6, line 31 참고. 그러나, 이 방법은 분말의 양을 고정시킴으로써 운반될 활성 물질의 양을 감소시킨다. 따라서, 원하는 치료 결과를 얻기 위하여 건분말의 양을 증가시켜야 하고, 예를 들면, 다중 흡입 및/또는 빈번한 투여를 요구할 수 있다. 다른 방법은 압축 가스의 압력과 같은 기계적인 힘을 작은 입자에 가하는 장치를 이용하여 투여하는 동안 또는 투여전 분자간 흡착을 파괴한다. U.S. 특허 7,601,336 (Lewis et al.,), 미국 특허 6,737,044(Dickinson et al.,), 미국 특허 6,546,928 (Ashurst et al.,) 또는 U.S. 특허 출원 20090208582(Johnston et al)을 참고.
상기 각 방법들의 공통된 추가 한계는 만들어진 에어로졸은 일반적으로 비활성 운반체, 용매, 유화제, 추진제, 및 기타 비-약물 물질의 실질적인 양을 포함한다. 일반적으로, 다량의 비-약물 물질은 폐포 운반에 충분한 작은 크기(가령, 5미클론 미만, 바람직하게는 3 미크론 미만)의 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 효과적인 형성에 요구된다. 그러나, 이러한 양의 비-약물 물질은 또한 운반되는 활성 약물의 순도 및 양을 감소시키는 역할도 한다. 따라서, 이러한 방법들은 실질적으로 전신 운반을 위하여 환자에게 정확하게 활성이 큰 약물 투여량을 도입시킬 수 없다.
따라서, 아주 분산가능한 작은 입자 크기의 에어로졸을 만들 필요가 있다. 또한, 더 많은 양의 약물과 더 적은 양의 비-약물 물질을 포함하는 에어로졸을 생산하는 방법이 필요하다. 끝으로, 한 번 또는 두 번의 작은 양의 숨으로 신속하게 단위 투여량을 환자에게 투여하는 방법이 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 활성 성분으로 칼슘 (Ca2 +)과 같은 하나 이상의 2가 금속 양이온을 포함하는 건조 입자로 구성된 호흡하기에 알맞은 건분말과 이러한 호흡하기에 알맞은 입자를 포함하는 건분말에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 1가 양이온 (가령, Na+)을 포함하는 호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 이러한 호흡하기에 알맞은 입자를 포함하는 건분말에 관한 것이다. 활성 성분 (가령, 칼슘 이온)은 하나 이상의 염 형태의 건분말 및 건조입자에 일반적으로 존재하고, 이들은 독립적으로 결정, 무정형 또는 결정과 무정형의 조합 형태일 수 있다. 건분말 및 건조 입자는 추가 1가 염 (가령 나트륨 염), 치료요법적으로 활성제 또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다. 한 측면에서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 작고 매우 잘 분산될 수 있다. 또다른 측면에서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 크거나 또는 작을 수 있는데, 가령, 기하학적 직경(VMGD)은 0.5 미크론 내지 30 미크론 사이다. 선택적으로, 입자의 MMAD는 0.5 내지 10 미크론 사이, 더 바람직하게는 1 내지 5 미크론 사이다.
일부 측면에서, 호흡하기에 알맞은 건분말은 약 10 미크론 이하의 체적 중앙 기하학적 직경 (VMGD)을 가지고, 레이져 회절 시스템(RODOS/HELOS system)으로 측정하였을 때 약 2 미만의 분산율[4 bar에서 측정된 VMGD에 대해 1기압에서 측정된 VMGD의 비율] 그리고 칼슘 염을 함유하며; 건분말의 약 5wt% 이상의 양의 2가 금속 양이온을 제공한다. 이러한 호흡하기에 알맞은 건분말은 분말의 약 6wt% 이상의 양으로 1가 양이온, 가령, Na+을 제공하는 1가 염을 더 포함할 수 있다.
이러한 호흡하기에 알맞은 건분말은 최소한 45%의 5.6 미크론 미만의 미세 입자 분획물(FPF), 최소한 30%의 3.4 미크론 미만의 FPF, 및/또는 최소한 45%의 5.0 미크론 미만의 FPF를 가질 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 건분말은 약 5 미크론 또는 미만의 공기역학 중량 평균 지름(MMAD)를 가질 수 있다. 호흡하기에 알맞은 건조 입자에 포함된 2가 금속 양이온 염에 대한 2가 금속 양이온의 분자량 비율은 약 0.1 이상이거나 및/또는 약 0.16 이상일 수 있다.
호흡하기에 알맞은 건분말 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 가령, 류신, 말토덱스트린 또는 만니톨을 포함할 수 있고, 그 양은 약 50wt% 이하, 바람직하게는 약 20wt% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
호흡하기에 알맞은 건분말에 존재하는 2가 금속 양이온 염은 베릴륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 스트론튬 염, 바륨 염, 라듐 염 및 철을 함유한 염일 수 있다. 예를 들면, 2가 금속 양이온 염은 칼슘 염, 가령, 젖산 칼슘, 황산 칼슘, 구연산 칼슘, 염화 칼슘 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 호흡하기에 알맞은 건조 입자내에 선택적으로 존재하는 1가염은 나트륨 염, 리튬 염, 칼륨 염 또는 이의 임의의 조합일 수 있다.
특정 측면에서, 호흡하기에 알맞은 건분말은 2가 금속 양이온 염 및 1가 염을 포함하고, 그리고 비결정질 상의 2가 금속 양이온 및 결정질 상의 1가 염을 포함한다. 비결정질 상의 유리 전이 온도는 최소 약 120℃일 수 있다. 이러한 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 선택적으로 부형제, 가령, 류신, 말토덱스트린 및 만니톨을 포함할 수 있는데, 비결정질, 결정질 또는 혼합형일 수 있다. 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 약 -10 kcal/mol 내지 10 kcal/mol의 용해열을 가질 수 있다.
바람직하게는, 2가 금속 양이온 염은 칼슘 염이고, 1가 염은 나트륨 염이다. 칼슘 염은 구연산 칼슘, 젖산 칼슘, 황산 칼슘, 염화 칼슘 또는 이의 임의의 조합일 수 있고, 나트륨 염은 염화나트륨일 수 있다.
기타 측면에서, 호흡하기에 알맞은 건분말은 건분말 중량의 약 5wt% 이상의 양으로 양이온을 제공하는 2가 금속염을 포함하고, 호흡하기에 알맞은 건분말은 1.5 이상의 Hausner 비율과 2 이하의 1/4 bar 또는 0.5/4 bar를 가진다.
본 발명은 구연산 칼슘 또는 황산 칼슘을 포함하는 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 함유하고, 다음을 포함하는 공정에 의해 만들어진 호흡하기에 알맞은 건분말에 관한 것이며, 이때 공정은 a) 염화 칼슘의 수성 용액을 포함하는 제 1 액체 공급 원료와 황산 나트륨 또는 구연산 나트륨의 수성 용액을 포함하는 제 2 액체 공급 원료를 제공하고; b) 제 1액체 공급 원료와 제 2 액체 공급 원료를 혼합하여 혼합물을 만들고, 여기서 음이온 교환 반응이 일어나 황산 칼슘 및 염화나트륨, 또는 구연산 칼슘 및 염화나트륨을 포함하는 포화 또는 과포화 용액을 만들고; 그리고 c) b)에서 생성된 포화 또는 과포화된 용액을 분무 건조시켜 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 만드는 것을 포함한다. b)에서 혼합은 배치(batch) 혼합 또는 정적(static) 혼합일 수 있다.
본 발명은 가령, 천식, 기도 과민성, 계절성 알레르기 비염, 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증 및 이와 유사한 호흡기 질환 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이를 필요로 하는 개체의 기도로 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건분말의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 만성 폐 질환, 가령, 천식, 기도 과민성, 계절성 알레르기 비염, 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증 및 이와 유사한 것들의 급성 악화의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이를 필요로 하는 개체의 기도로 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건분말의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 기도의 감염성 질환의 전염을 치료, 예방 및/또는 감소시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 이를 필요로 하는 개체의 기도로 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건분말의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 요법 (가령, 치료, 예방, 또는 진단)에 사용하기 위하여 여기에서 설명되는 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 건조 입자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 여기에서 설명되는 전염병의 치료, 예방 또는 감소 그리고 여기에서 설명되는 호흡기 질환 및/또는 감염의 치료, 예방 또는 진단을 위한 약물 제조에 이용되는 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건분말의 용도에 관한 것이다.
도 1A-1F는 실시예 1-3 및 14에서 설명하는 공급원료 제형 I, II, III 및 XIV으로부터 제조한 건분말의 성질들을 보여주는 표다. 도 1A는 분말의 분무 건조에 이용되는 분무 건조 변수들을 포함한다. 도 1B는 분말의 칼슘 이온 함량 비율에 대한 HPLC 결과, 탭 및 벌크 밀도를 포함하는 밀도 결과, 그리고 분말에 있는 수분 함량 비율에 대한 Karl Fischer 결과를 나타낸다. 도 1C는 2 단계 (ACI-2) Andersen Cascade 임팩터를 이용하여 수집한 미세 입자 분획물 (FPF) 데이터와 분말의 질량 비율을 보여준다. 도 1D는 8-단계 (ACI-8) Andersen Cascade 임팩터를 이용하여 수집한 미세 입자 분획물 (FPF) 데이터와 분말의 질량 비율을 보여준다. 도 1E는 공기역학중량평균지름 (MMAD) 및 FPF (총 투약량 및 회수된 투약량에 근거하여)에 대한 데이터를 보여준다. 도 1F는 체적 중앙 기하학적 직경 (DV50), 기하학 표준 편차 (GSD) 및 Spraytec 기구에 의해 측정하였을 때 5.0 미크론 (V<5.0㎛) 미만의 용적비율 그리고 RODOS 부속 기구가 있는 HELOS로 측정하였을 때 기하학적 또는 부피 입자 크기 분포(이하 VMGD로 칭함, x50/dg 또는 x50) 및 1/4 bar 및 0.5/4bar 정보를 제공한다.
도 2는 공급원료 제형 I, II 및 III 그리고 플라시보로부터 준비한 입자에 대한 평균 탭 및 벌크 밀도 사이의 비교를 나타내는 그래프다.
도 3은 레이져 회절기구 (HELOS+RODOS)를 이용하여 측정된 체적 중앙 기하학적 직경 (x50)에 대한 상이한 분산(조절기) 압력에서 입자(공급원료 제형 I-III 및 플라시보로부터 제조된)간 비교를 나타내는 그래프다.
도 4는 ACI-2 및 ACI-8에 의해 수득된 평균 FPF에 대해 공급원료 제형 I (PUR111 (구연산염)으로 확인됨), II (PUR113 (젖산염)으로 확인됨) 및 III (PUR112 (황산염)으로 확인됨) 그리고 플라시보로부터 준비된 입자간 비교를 나타내는 그래프다.
도 5A-D는 제형 I (도 5A); 제형 II (도 5B); 제형 III (도 5C); 및 제형 XIV (도 5D)의 전자 현미경사진이다.
도 6A-6B는 공급원료 제형 6.1-6.9에 의해 준비된 건분말의 성질을 나타내는 표이다. 도 5에서 제형 6.1은 실시예 2의 제형 II-B에 상응한다. 도 5에서 제형 6.4는 실시예 1에서 제형 I-B에 상응한다. 도 5에서 제형 6.7은 실시예 3에서 제형 III-B에 상응한다. 표 머리에 있는 약어들은 명세서에서 설명한다. 도 5에서, 모든 분말은 B분무 건조기를 이용하여 만들었다.
도 7은 통과(pass-through) 모델의 개략도이다.
도 8A는 건분말에 노출된 세균 통과 모델의 결과를 보여주는 그래프다. 황산 칼슘을 함유하는 분말(4.5 ㎍ Ca/㎠ 운반된 투약량)은 알긴산 나트륨 모방체를 통과하는 세균 이동을 감소시켰다. iii. 도 8B는 건분말에 노출된 세균 통과 모델의 결과를 보여주는 그래프다. 테스트된 공급원료 제형 A-E로부터 제조한 칼슘 염 건분말은 0 ㎍, 4.3 ㎍, 6.4 ㎍ 또는 10 ㎍의 칼슘을 함유하였다. 분말을 함유하는 황산 칼슘 (4.3 ㎍ Ca/㎠ 운반된 투약량), 아세트산 칼슘염(10㎍Ca/㎠ 운반된 투약량) 및 젖산 칼슘염 (6.4㎍Ca/㎠ 운반된 투약량)은 알긴산 나트륨 모방체를 통한 세균 이동을 감소시켰다.
도 9는 인플루엔자 A/WSN/33 (H1N1)감염에 있어서 실시예 10A의 공급원료 제형 10-1 내지 10-4로부터 준비된 호흡하기에 알맞은 건분말의 투약량 의존적 방식의 효과를 나타내는 그래프다.
도 10은 인플루엔자 A/Panama/99/2007 (H3N2) 감염에서 준비된 호흡하기에 알맞은 건분말 가령, 10B의 투약량 의존적 방식의 효과를 나타내는 그래프다.
도 11A-D는 칼슘 염 및 염화나트륨으로 구성된 건분말 제형이 흰족제비에서 인플루엔자의 심각성을 감소시키는 것을 보여주는 그래프다. 도 11A은 대조군 동물과 비교하였을 때 구연산 칼슘 분말로 처리된 흰족제비의 체온 변화를 나타낸다. 도 11B는 대조군 동물과 비교하였을 때 황산 칼슘 분말로 처리된 흰족제비의 체온 변화를 나타낸다. 도 11C는 대조군 동물과 비교하였을 때 젖산 칼슘 분말로 처리된 흰족제비의 체온 변화를 나타낸다. 도 11D는 연구 기간(d0-d10) 동안 곡선 아래 면적을 이용하여 각 동물의 기저수준으로부터 체온 변화를 나타낸다. 데이터는 각 군에 대한 평균 ± SEM(류신 대조군 및 젖산염 군의 경우 p=0.09, Student t-test)을 나타낸다.
도 12는 젖산 칼슘 및 염화나트륨과 상이한 부형제(만니톨, 말토덱스트린)로 구성된 건분말 제형이 제형 III 분말 단독보다 높은 농도에서 인플루엔자 역가를 감소시킨다는 것을 보여주는 그래프다.
도 13A-C는 상이한 바이러스 병원균에 대항하여 칼슘 건분말 제형의 효과가 다변한다는 것을 보여주는 그래프다. 제형에 노출안된 Calu-3 세포를 대조군으로 이용하고, 제형 I, 제형 II, 및 제형 III에 노출된 Calu-3 세포와 비교하였다. 각 에어로졸 제형에 노출된 세포에서 방출되는 바이러스 농도를 정량화하였다. 기호는 각 테스트에서 이중 웰의 평균 및 표준 편차를 나타낸다.
도 14는 흡입 에너지를 변화시키면서 3가지 상이한 캡슐 충전 중량(25 ㎎, 60 ㎎, 75 ㎎)에서 제형 III 분말의 방사된 투약량을 나타내는 그래프다.
도 15는 부피 중간 직경 (Dv50)으로 특징화된 상이한 흡입기로부터 방출된 젖산 칼슘 (제형 II) 분말의 입자 크기 분포를 나타내는 그래피로서, 제공된 흡입 에너지에 대해 플롯하였다. 에너지 값을 감소시켰을 때 일관된 Dv50 값은 추가 에너지가 방출된 분말의 추가 응집 해제를 초래하지 않기 때문에 분말이 잘 분산되어 있음을 나타낸다.
도 16은 제형 I 분말의 고해상 XPRD 패턴을 보여준다. 이러한 패턴은 제형 I 분말이 결정질 염화나트륨과 결정질이 약한 또는 비결정질 구연산 칼슘 그리고 잠재적으로 염화 칼슘이 풍부한 상의 조합으로 구성됨을 나타낸다.
도 17은 NaCl로부터 결정질 반영된 제형 I 분말에 대한 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.
도 18은 제형 I의 온도 순환 DSC 열상의 오버레이(overlay)를 나타낸다. 비결정질 칼슘이 풍부한 상에 대해 순환 DSC를 통하여 약 167℃의 유리 전이 온도를 관찰하였다.
도 19는 제형 III 분말의 고해상 XRPD 패턴을 나타낸다. 이 패턴은 제형 II 분말이 결정질 염화나트륨과 결정질이 약한 또는 비결정질 젖산 칼슘 그리고 잠재적으로 염화 칼슘이 풍부한 상의 조합으로 구성됨을 나타낸다.
도 20은 NaCl로부터 결정질 반영된 제형 III 분말에 대한 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.
도 21은 제형 III의 온도 순환 DSC 열상의 오버레이를 나타낸다. 비결정질 칼슘이 풍부한 상에 대해 순환 DSC를 통하여 약 144℃의 유리 전이 온도를 관찰하였다.
도 22는 제형 XIV 분말의 고해상 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 23은 NaCl로부터 결정질 반영된 제형 XIV 분말에 대한 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.
도 24는 제형 XIV의 온도 순환 DSC 열상의 오버레이를 나타낸다. 비결정질 칼슘이 풍부한 상에 대해 순환 DSC를 통하여 약 134℃의 유리 전이 온도를 관찰하였다.
도 25A는 제형 III 분말의 고해상 XRPD 패턴을 나타낸다. 이 패턴은 제형 III가 결정질 염화나트륨에 추가하여 존재하는 결정질 칼슘염 함량(황산 칼슘)을 어느 수준으로 가지고 있음을 보여준다. 도 25B는 NaCl로부터 결정질 반영된 제형 III 분말에 대한 XRPD 패턴의 비교를 나타낸다.
도 26은 제형 III의 온도 순환 DSC 열상의 오버레이를 나타낸다. 비결정질 칼슘이 풍부한 상에 대해 순환 DSC를 통하여 약 159℃의 유리 전이 온도를 관찰하였다.
도 27A-H는 RAMAN 스펙트럼이다. 도 27A는 제형 I 시료로부터 6개 입자에 대한 RAMAN 스펙트럼을 보여주는데 오버레이되어 있다. 도 27B에서 스펙트럼 389575-6은 배경을 뺀 것으로, 구연산 칼슘 사수화물, 구연산 나트륨, 및 류신의 Raman 스펙트럼과 같이 오버레이되어 있다. 도 27C는 제형 III 시료의 8개 입자의 RAMAN 스펙트럼을 나타내며, 오버레이되어 있다. 도 27D에서 스펙트럼 388369-4는 배경을 뺀 것으로, 황산 칼슘, 황산 칼슘 이수화물, 무수 황산 나트륨 , 및 류신의 Raman 스펙트럼과 같이 오버레이되어 있다. 도 27E는 제형 II 시료의 12개 입자의 RAMAN 스펙트럼을 나타내며, 오버레이되어 있다. 도 27F에서 스펙트럼 389576-7 및 389576-12는 배경을 뺀 것으로, 젖산 칼슘 5수화물, 및 류신의 Raman 스펙트럼과 같이 오버레이되어 있다. 도 27G는 제형 XIV 시료의 12개 입자의 RAMAN 스펙트럼을 나타내며, 오버레이되어 있다. 도 27H에서, 스펙트럼 389577-9는 배경을 뺀 것으로, 젖산 칼슘 5수화물의 Raman 스펙트럼과 같이 오버레이되어 있다.
도 28은 고체 농도를 증가시키면서 사전-혼합된(pre-mixed) 그리고 정적 혼합된 액체 공급 원료로부터 만든 제형 III (황산 칼슘) 분무 건조된 분말의 부피 입자 크기 결과를 보여주는 그래프다. 입자 크기 분포는 넓어지고(GSD가 증가하면서) 그리고 부피 중간 입자 크기는 사전-혼합된 공급 원료내 고체 농도가 증가될 때 상당히 증가한다(x50). 입자 크기 분포는 정적 혼합된 공급 원료에서 고체 농도가 증가될 때 일정하게 유지되지만, 부피 중간 입자 크기는 고체 농도가 증가될 때 예상된 것과 같이 약간 증가한다.
도 29는 고체 농도를 증가시키면서 사전-혼합된(pre-mixed) 그리고 정적 혼합된 액체 공급 원료로부터 만든 제형 III (황산 칼슘) 분무 건조된 분말의 부피 입자 크기 결과를 보여주는 그래프다. 입자 크기 분포는 사전-혼합된 공급 원료에서 고체 농도가 증가되면서 넓어지고, 정적 혼합된 공급 원료내에서 고체 농도가 증가되면서 좁게 남아있다. △ 5 g/L, 정적 혼합; □ 5 g/L, 사전-혼합; ◇, 30 g/L, 정적 혼합; ○ 30 g/L, 사전 혼합.
도 30은 고체 농도를 증가시키면서 사전 혼합된 그리고 정적 혼합된 액체 공급 원료로부터 준비된 제형 III (황산 칼슘) 분무 건조된 분말의 에어로졸 특징 결과를 보여주는 그래프다.
도 31A-B는 극한 조건에서 사용 안정성 테스트 동안 제형 제형 I (구연산 칼슘), 제형 II (젖산 칼슘) 및 제형 III ( 황산 칼슘)의 미세 입자 분획물 (FPF)의 변화를 보여주는 그래프다. 그래프는 극한 온도 및 습도(30℃, 75% RH)에서 챔버내에서 경과되는 시간에 대해 FPF (총 투약량) <5.6 미크론 (%)에서 변화를 비교한다. 범례에 있는 값은 시간 0에서의 진가를 나타낸다. 플랏은 시간 0에 대해 비교하였을 때 변화에 대한 함수로써 변동을 나타낸다. 도 31B는 극한 조건에서 제형 제형 I (구연산 칼슘), 제형 II (젖산 칼슘) 및 제형 III (황산 칼슘)의 부피 입자 크기의 변화를 보여주는 그래프다. 그래프는 극한 온도 및 습도(30℃, 75% RH)에서 챔버내에서 경과되는 시간에 대해 부피 중간 입자 크기의 변화를 나타낸다. 범례에 있는 값은 시간 0에서의 진가를 나타낸다. 플랏은 시간 0에 대해 비교하였을 때 변화에 대한 함수로써 변동을 나타낸다. 도 31 C 및 D는 기준 염화 칼슘:염화나트륨:류신 분말 및 부형제로 10%의 (i) 락토즈, (ii) 만니톨 또는 (iii) 말토덱스트린을 포함하는 젖산 칼슘:염화나트륨 분말로 구성된 제 2 세트의 분무 건조된 제형에 대한 유사한 데이터를 보여준다. 도 31C는 극한 온도 및 습도(30℃, 75% RH)에서 제 2 세트 분말에 대해 챔버내에서 경과되는 시간에 대해 FPF (총 투약량) <5.6 미크론 (%)의 변화를 비교한다. 범례에 있는 값은 시간 0에서의 진가를 나타낸다. 플랏은 시간 0에 대해 비교하였을 때 변화에 대한 함수로써 변동을 나타낸다. 도 31D는 극한 조건에서 사용 안정성 테스트 동안 제 2 세트 분말의 부피 입자 크기의 변화를 나타내는 그래프다. 그래프는 극한 온도 및 습도(30℃, 75% RH)에서 챔버내에서 경과되는 시간에 대해 부피 중간 입자 크기의 변화를 나타낸다. 범례에 있는 값은 시간 0에서의 진가를 나타낸다. 플랏은 시간 0에 대해 비교하였을 때 변화에 대한 함수로써 변동을 나타낸다.
도 32는 최대 1주일 까지 ~40% RH 조건에 노출되었을 때 부피 입자 크기로 측정한 상이한 분말 범위에 대한 분말 안정성을 보여주는 그래프다.
도 33은 최대 1주일 까지 ~40% RH 조건에 노출되었을 때 상이한 분말 범위에 대한 부피 입자 크기를 보여주는 그래프다. 이 도면은 더 자세하게 나타내기 위하여 염화물을 뺀 것을 제외하고는 도 32와 동일하다.
도 34는 제형 I에 대한 대표적인 TGA 열상을 나타내는 그래프다.
도 35는 제형 I 내지 III의 용해시에 수득되는 용해열을 나타내는 그래프다. 제형 I 내지 III은 가공안된 염화 칼슘 이수화물 및 기준 염화 칼슘:염화나트륨:류신 분말 모두와 비교하였을 때 용해열을 상당히 감소시켰다.
도 36은 생체내 폐렴 연구 결과를 나타내는 그래프다. 제형 III (황산 칼슘)으로 처리된 동물은 5배 낮은 세균 역가를 나타내었고, 제형 I (구연산 칼슘)으로 처리된 동물은 10.4-배 더 낮은 세균 역가를 나타내었고, 그리고 제형 II (젖산 칼슘)으로 처리된 동물은 5.9-배 더 낮은 세균 역가를 나타내었다.
도 37은 예시적인 건분말 제형의 조성물을 나타내는 표다.
본 발명은 활성 성분으로 하나 이상의 2가 금속 양이온, 가령, 칼슘을 운반하는 호흡하기에 알맞은 건분말, 그리고 이 분말내 포함된 2가 금속 양이온을 포함하는(가령, 칼슘을 포함하는) 호흡하기에 알맞은 건조 입자에 일부 관계한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 1가 양이온 (가령, Na+)을 포함하는 호흡하기에 알맞은 건조 입자와 호흡하기에 알맞은 입자를 포함하는 건조 분말에 관한 것이다.
한측면에서, 본 발명의 호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자는 작고 분산 가능한 2가 금속 양이온 (가령, 칼슘)의 조밀한 호흡하기에 알맞은입자일 수 있다. 또다른 측면에서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 크거나 또는 작을 수 있는데, 가령, 건분말은 0.5 미크론 내지 30 미크론의 기하학적 직경 (VMGD)을 가진다. 선택적으로, 건분말의 MMAD은 0.5 내지 10 미크론 사이, 더 바람직하게는 1 내지 5 미크론 사이일 수 있다.
작고, 공기중에 분산가능한 그리고 바람직하게는 조밀한(가령, 활성 성분에서 조밀한) 작은 입자를 포함하는 호흡하기에 알맞은 건분말은 일반적으로 받아들려지는 사상과는 거리가 있다. 입자 크기가 감소할 때 입자의 응집 또는 덩어리가 되려는 경향이 증가하는 것으로 잘 알려져 있다. 가령, Hickey, A. et al.,“Factors Influencing the Powder of Dry Powders as Areosols, Pharmaceutical Technology, August, 1994 참고.
여기에서 설명하는 것과 같이, 본 발명은 개체의 흡입 이외의 추가 에너지 원 없이, 공기 중에서 분산가능하며 호흡하기에 알맞은 작은 입자를 포함하는 호흡하기에 알맞은 건분말을 제공한다. 따라서, 호흡하기에 알맞은 건분말 및 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 입자 또는 분말 내에 다량의 비-활성 성분(가령, 부형제)을 포함하지 않고 치료요법적으로 이용할 수 있거나, 또는 투여 동안 또는 투여 직전 응집된 또는 덩어리를 부수는 기계적인 힘을 가하는 장치를 이용하여 치료요법적으로 이용할 수 있다.
본 발명의 호흡하기에 알맞은 건분말 및 호흡하기에 알맞은 입자는 일반적으로 활성 성분 가령, 2가 금속 양이온 (가령, 칼슘 함유 염)내에 조밀하다. 예를 들면, 여기에서 설명하는 것과 같이, 부형제가 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 입자내에 포함될 경우, 부형제는 소수 성분(가령, 약 50wt% 이하, 바람직하게는 약 20wt% 이하, 약 12wt% 이하, 약 10wt% 이하, 약 8wt% 이하)이다. 따라서, 한 측면에서, 호흡하기에 알맞은 입자는 작고 매우 분산이 잘되며, 또한 다량의 2가 금속 양이온, 예를 들면, 칼슘 (Ca2 +)을 포함할 수 있다. 따라서, 원하는 투약량의 2가 금속 양이온 (가령, 칼슘)을 운반하기 위하여 더 적은 양의 분말을 요구할 것이다. 예를 들면, 캡슐형 또는 블리스터(blister) 유형 흡입기로부터 한 두 번 흡입하여 원하는 칼슘 투약량을 운반할 수 있다.
정의
여기에서 사용되는 것과 같이, “건분말”은 흡입 장치내에서 분산가능하여 개체에 의해 흡입되는 미세하게 분산된 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 포함하는 조성물을 말한다. 이러한 건분말 또는 건조 입자는 최대 약 15% 물 또는 기타 용매를 포함하거나, 또는 실질적으로 물 또는 기타 용매가 없거나, 또는 무수형이다.
여기에서 사용되는 것과 같이, 용어“건조 입자”는 최대 약 15% 물 또는 기타 용매를 포함하거나, 또는 실질적으로 물 또는 기타 용매가 없거나, 또는 무수형의 호흡하기에 알맞은 입자를 말한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, 용어 "호흡하기에 알맞은"이란 개체가 흡입하여 기도 (가령, 폐 운반)에 적합한 건조 입자 또는 건분말을 말한다. 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 건조 입자는 약 10 미크론 미만, 바람직하게는 약 5 미크론 또는 미만의 공기역학 중량평균 지름 (MMAD)을 가진다.
여기에서 사용되는 것과 같이, 용어 호흡하기에 알맞은 건조 입자의“투여” 또는 “투여하는”이란 개체의 기도로 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 도입시키는 것을 말한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, 용어“기도”는 상부 기도(가령, 비강 통로, 비강 공동, 목구멍, 인두), 기도(가령, 후두, 기관(tranchea), 기관지, 세기관지) 및 폐(가령, 호흡 세기관지, 폐포 덕트, 폐포 낭, 치조)를 포함한다.
용어“분산가능한(분산가능하며)”은 호흡하기에 알맞은 에어로졸로 흩날리는 건분말 또는 건조 입자의 특징을 설명하는 업계 용어다. 여기에서 건분말 또는 건조 입자의 분산능은 HELOS/RODOS으로 측정하였을 때, 1 bar의 분산(가령, 조절기) 압력에서 측정된 체적 중앙 기하학적 직경 (VMGD)을 4 bar의 분산(가령, 조절기) 압력에서 측정된 VMGD로 나눈 몫으로 나타내거나 또는 0.5 bar에서 VMGD를 4 bar에서 VMGD로 나눈 몫으로 나타낸다. 이러한 몫을 여기에서 차례로“1/4 bar” 및 “0.5/4 bar”라고 하며, 분산능은 적은 몫과 관련된다. 예를 들면, 1/4 bar는 HELOS 또는 기타 레이져 회절 시스템으로 측정하였을 때, 약 1 bar에서 RODOS 건분말 분산기 (또는 등가 기술)의 구멍으로부터 방출되는 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 분말의 VMGD를 HELOS/RODOS에 의해 4 bar에서 측정하였을 때 동일한 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 분말의 VMGD로 나눈 것을 말한다. 따라서, 분산가능성이 큰 건분말 또는 건조 입자는 1.0에 근접한 1/4 bar 또는 0.5/4 bar 비율을 가진다. 분산가능성이 큰 분말은 덩어리를 형성하거나(agglomerate), 응집되거나(aggregate) 또는 서로 집단을 형성하는(clump) 경향이 낮고 및/또는, 덩어리를 형성하거나, 응집되거나 또는 집단을 형성하는 경우라도 흡입기로부터 방출되어 개체에 의해 들여마쉴 때 쉽개 분산되거나 또는 덩어리가 풀린다. 분산능은 또한 유량에 대한 함수로써 흡입기로부터 방출되는 크기를 측정하여 평가할 수 있다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 “FPF (<5.6)”, “FPF (<5.6 미크론)”, 및 “5.6 미크론 미만의 미세 입자 분획물”은 5.6 미크론 미만의 공기역학 직경을 가지는 건조 입자 시료의 분획물을 말한다. 예를 들면, FPF (<5.6)는 스테이지 원과 두-단계 충돌된(two-stage collapsed) Andersen Cascade 임팩터 (ACI)의 수집 필터상에 침착된 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 양을 기구로 운반하기 위하여 캡슐내에 계량된 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 양으로 나누어 결정할 수 있다. 이 변수는 “FPF_TD(<5.6)”로 또한 할 수 있으며, 여기서 TD는 총 투약량을 나타낸다. 8-단계 ACI를 이용하여 유사한 측정을 실시할 수 있다. 8-단계 ACI 컷오프(cutoffs)는 60 L/min 표준 유량에서 상이하지만, FPF_TD(<5.6)는 8-단계 완성 데이터 세트로부터 외삽할 수 있다. 8-단계 ACI 결과는 FPF를 결정하기 위하여 캡슐내 있는 것을 대신하여 ACI에서 수거한 투약량을 이용하는 USP 방법으로 또한 계산할 수 있다.
여기에서 사용한 것과 같이, 용어“FPF (<3.4)”, “FPF (<3.4 미크론)”, 및 “3.4 미크론 미만의 미세 입자 분획물”은 3.4 미크론 미만의 역학 직경을 가진 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 양의 분획물을 말한다. 예를 들면, FPF (<3.4)는 두-단계 충돌된 ACI의 수집 필터상에 침착된 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 양을 기구로 운반하기 위하여 캡슐내에 계량된 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 양으로 나누어 결정할 수 있다. 이 변수는 “FPF_TD(<3.4)”로 또한 할 수 있으며, 여기서 TD는 총 투약량을 나타낸다. 8-단계 ACI를 이용하여 유사한 측정을 실시할 수 있다. 8-단계 ACI 결과는 FPF를 결정하기 위하여 캡슐내 있는 것을 대신하여 ACI에서 수거한 투약량을 이용하는 USP 방법으로 또한 계산할 수 있다.
여기에서 사용한 것과 같이, 용어“FPF (<5.0)”, “FPF (<5.0 미크론)”, 및 “5.0 미크론 미만의 미세 입자 분획물”은 5.0 미크론 미만의 역학 직경을 가진 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 양의 분획물을 말한다. 예를 들면, FPF (<5.0)는 8-단계 완성 데이터 세트로부터 외삽함으로써, 60 L/min 표준 유량에서 8-단계 ACI를 이용하여 결정할 수 있다. 이 변수는 “FPF_TD(<5.0)”로 또한 할 수 있으며, 여기서 TD는 총 투약량을 나타낸다.
여기에서 사용된 것과 같이, 용어 “방출된 투약량”또는“ED”는 발포 또는 분산 후 적합한 흡입기 장치로부터 약물 제형의 운반을 나타낸다. 더 구체적으로, 건분말 제형의 경우, ED는 단위 투약 패키지로부터 빼내 흡입기 장치의 마우스피스로 배출되는 분말 비율의 측량이다. ED는 계획된 투약량 (가령, 발포하기 전 적합한 투약기 장치에 배치된 단위 투약량당 분말량)에 대해 흡입기 장치에 의해 운반되는 투약량의 비율로 정의한다. ED는 실험적으로 측정되는 변수이며, 그리고 USP Section 601 Aerosol, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopia convention, Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007의 방법을 이용하여 결정할 수 있다. 이 방법은 환자 투약을 모방하기 위하여 설정된 시험관 장치를 이용한다.
용어“유효량”은 여기에서 사용된 것과 같이, 원하는 효과를 얻는데 요구되는 양, 가령, 유효량은 기도 점액(가령, 기도 내면 유체)의 표면 및/또는 대량 점탄성을 증가시키기 위하여, 기도 점액을 증가시키기 위하여(가령, 표면 및/또는 대량 겔화), 기도 점액의 표면 장력을 증가시키기 위하여, 기도 점액의 탄성을 증가시키기 위하여(가령, 표면 탄성 및/또는 대량 탄성), 기도 점액의 표면 점성을 증가시키기 위하여(가령, 표면 점성 및/또는 대량 점성), 내쉰 입자들의 양을 감소시키기 위하여, 병원균(가령, 세균, 바이러스) 부하를 감소시키기 위하여, 감염 증상(가령, 발열, 기침, 재채기, 콧물, 설사 및 이와 유사한 것들)을 감소시키고, 감염 발생을 감소시키기 위하여, 바이러스 복제를 감소시키기 위하여 또는 호흡 기능의 악화를 개선 또는 예방하기 위한(가령, 1초간 FEV1에서 노력호기량(forced expiratory volume)의 개선 및/또는 강제 폐활량(forced vital capacity) FEV1/FVC의 비율로서 1초간 FEV1의 노력호기량의 개선하여, 기관지수축 감소) 충분한 양이다. 특정 용도를 위한 실질적인 유효량은 특정 건분말 또는 건입자, 투여 방식 및, 개체의 나이, 체중, 전반적인 건강 그리고 치료할 증상 또는 상태의 심각성에 따라 변화될 수 있다. 특정 환자에게 투여되는 건분말 및 건입자의 적합한 양과 투약 일정은 이러한 고려사항 및 기타 고려사항에 근거하여 통상의 기술을 가진 임상의가 결정할 수 있다.
“약제학적으로 허용되는 부형제”는 여기에서 사용된 것과 같이, 부형제가 폐에 심각한 독성 효과 없이 폐로 제공될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 부형는 U.S. Food and Drug Administ비율n에서 안전하다고 일반적으로 간주된다(GRAS).
분말 및 건조 입자
본 발명은 활성 성분으로 하나 이상의 2가 금속 양이온, 가령, 베릴륨 (Be2 +),마그네슘,(Mg2 +), 칼슘(Ca2 +),스트론튬(Sr2 +), 바륨(Ba2 +), 라듐(Ra2 +), 또는 철(철을 함유한 이온, Fe2 +)을 포함하는 호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자에 관한 것이다. 활성 2가 금속 양이온 (가령, 칼슘)은 결정질 또는 비결정질일 수 있는 염 형태의 건분말 및 건 입자에 존재한다. 건분말 및 건조 입자는 추가 염 (가령 1가염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 및 리튬염), 치료요법적으로 활성 물질 또는 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자는 IIA 군 요소(가령, 하나 이상의 베릴륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 바륨염, 라듐염 또는 상기의 임의의 조합)의 하나 이상의 염을 포함한다. 구체적 측면에서, 호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자는 하나 이상의 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 전술한 임의의 조합을 포함한다. 특정 구체예들에서, 호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자는 하나 이상의 칼슘 염을 포함한다. 기타 특정 구체예들에서, 호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자 입자는 하나 이상의 마그네슘 염을 포함한다.
적합한 베릴륨 염은 예를 들면, 베릴륨 포스페이트, 베릴륨 아세테이트, 베릴륨 타르트레이트, 베릴륨 구연산염, 베릴륨 글루코네이트, 베릴륨 말레이트, 베릴륨 숙시네이트, 나트륨 베릴륨 말레이트, 베릴륨 알파 브롬 캠포르 술포네이트, 베릴륨 아세틸아세토네이트, 베릴륨 포르메이트 또는 이의 임의의 조합를 포함한다.
적합한 마그네슘 염은 예를 들면, 플로오르 마그네슘, 염화마그네슘, 브롬화 마그네슘, 요오드화 마그네슘, 인산 마그네슘, 황산 마그네슘, 아황산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 질산 마그네슘, 붕산 마그네슘, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 구연산염, 마그네슘 글루코네이트, 마그네슘 말레이트, 마그네슘 숙시네이트, 마그네슘 말레이트, 마그네슘 타우레이트, 마그네슘 오로테이트, 마그네슘 글리시네이트, 마그네슘 나프테네이트, 마그네슘 아세틸아세토네이트, 마그네슘 포르메이트, 수산화 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 헥사플루오르실리케이트, 마그네슘 살리실레이트 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
적합한 칼슘 염은 예를 들면, 염화 칼슘, 황산 칼슘, 젖산 칼슘, 구연산 칼슘, 탄산칼슘, 칼슘 아세테이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 알기네이트, 칼슘 스테아레이트, 칼슘 소르베이트, 칼슘 글루코네이트 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 스트론튬 염은 예를 들면, 염화 스트론튬, 스트론튬 포스페이트, 스트론튬 황산염, 탄산 스트론튬, 산화 스트론튬, 질산 스트론튬, 스트론튬 아세테이트, 스트론튬 타르트레이트, 스트론튬 구연산염, 스트론튬 글루코네이트, 스트론튬 말레이트, 스트론튬 숙시네이트, 스트론튬 말레이트, L 및/또는 D-형의 스트론튬 아스파르테이트, 스트론튬 퓨마레이트, L 및/또는 D-형의 스트론튬 글루타메이트, 스트론튬 글루타레이트, 스트론튬 젖산염, 스트론튬 L-트레오네이트, 스트론튬 말로네이트, 스트론튬 라넬레이트 (유기 금속 킬레이트), 스트론튬 아스코르베이트, 스트론튬 부티레이트, 스트론튬 글로드로네이트, 스트론튬 이반드로네이트, 스트론튬 살리실레이트, 스트론튬 아세틸 살리실레이트 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
적합한 바륨 염은 예를 들면, 수산화 바륨, 플루오르화 바륨, 염화 바륨, 브롬화 바륨, 요오드화 바륨, 바륨 황산염, 황화 바륨 (S), 탄산 바륨, 과산화 바륨, 산화 바륨, 질산 바륨, 바륨 아세테이트, 바륨 타르트레이트, 바륨 구연산염, 바륨 글루코네이트, 바륨 말레이트, 바륨 숙시네이트, 바륨 말레이트, 바륨 글루타메이트, 바륨 옥살레이트, 바륨 말로네이트, 바륨 나프테네이트, 바륨 아세틸아세토네이트, 바륨 포르메이트, 바륨 벤조에이트, 바륨 p-t-부틸벤조에이트, 바륨 아디페이트, 바륨 피멜레이트, 바륨 수베레이트, 바륨 아젤레이트, 바륨 세바케이트, 바륨 프탈레이트, 바륨 이소프탈레이트, 바륨 테레프탈레이트, 바륨 안트라닐레이트, 바륨 만델레이트, 바륨 살리실레이트, 바륨 티타네이트 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
적합한 라듐 염은 예를 들면, 플루오르화 라듐, 염화 라듐, 브롬화 라듐, 요오드화 라듐, 산화 라듐, 질화 라듐 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
적합한 철 (제1철) 염은 예를 들면, 황산 제1철, 산화 제1철, 아세트산 제1철, 구연산 제1철, 제1철 암모늄 구연산염, 제1철 글루코네이트, 제1철 옥살레이트, 제1철 퓨마레이트, 제1철 말레이트, 제1철 말레이트, 제1철 젖산염, 제1철 아스코르베이트, 제1철 에리트로베이트, 제1철 글리세레이트, 제1철 피루베이트 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
한 측면에서, 본 발명의 건조 입자는 작고, 그리고 바람직하게는 고밀도의 2가 금속 양이온 (가령, 칼슘)과 분산가능하다. 건조입자의 크기는 당업계 통상적인 다양한 방식으로 표현할 수 있는데, 가령, 미세 입자 분획물 (FPF), 체적 중앙 기하학적 직경 (VMGD), 또는 공기역학중량평균지름 (MMAD)등으로 표현한다. 일반적으로, 본 발명의 건조 입자는 HELOS/RODOS으로 측정하였을 때, 1.0 bar에서 약 10 ㎛ 이하 (가령, 약 0.1㎛ 내지 약 10㎛)의 VMGD를 가진다. 바람직하게는, 본 발명의 건조 입자는 1.0 bar에서 HELOS/RODOS으로 측정하였을 때, 약 9 ㎛ 이하 (가령, 약 0.1㎛ 내지 약 9㎛), 약 8㎛ 이하(가령, 약 0.1㎛ 내지 약 8㎛), 약 7㎛ 이하(가령, 약 0.1㎛ 내지 약 7㎛), 약 6㎛ 이하(가령, 약 0.1㎛ 내지 약 6㎛), 약 5㎛ 이하(가령, 5㎛ 미만, 약 0.1㎛ 내지 약 5㎛), 약 4㎛ 이하(가령, 0.1㎛ 내지 약 4㎛), 약 3㎛ 이하(가령, 0.1㎛ 내지 약 3㎛), 약 2㎛ 이하(가령, 0.1㎛ 내지 약 2㎛), 약 1㎛ 이하(가령, 0.1㎛ 내지 약 1㎛), 약 1㎛ 내지 약 6㎛, 약 1㎛ 내지 약 5㎛, 약 1㎛ 내지 약 4㎛, 약 1㎛ 내지 약 3㎛, 또는 약 1㎛ 내지 약 2㎛의 VMGD를 가진다.
또다른 측면에서, 본 발명의 건조 입자는 크고, 그리고 바람직하게는 고밀도의 칼슘 및 분산가능하다. 일반적으로, 본 발명의 건조 입자는 1.0 bar에서 HELOS/RODOS으로 측정하였을 때, 약 30 ㎛ 이하 (가령, 약 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛)의 VMGD를 가진다. 바람직하게는, 본 발명의 건조 입자는 1.0 bar에서 HELOS/RODOS으로 측정하였을 때, 약 25 ㎛ 이하 (가령, 약 5 ㎛ 내지 약 25 ㎛), 약 20 ㎛ 이하 (가령, 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛), 약 15 ㎛ 이하 (가령, 약 5 ㎛ 내지 약 15 ㎛), 약 12 ㎛ 이하 (가령, 약 5 ㎛ 내지 약 12 ㎛), 약 10 ㎛ 이하 (가령, 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛), 또는 약 8 ㎛ 이하 (가령, 6 ㎛ 내지 약 8 ㎛)의 VMGD를 가진다.
더구나, 입자가 크던 작던 간에, 본 발명의 건조 입자는 분산가능하며, 약 2.2 이하 (가령, 약 1.0 내지 약 2.2) 또는 약 2.0 이하(가령, 약 1.0 내지 약 2.0)의 1/4 bar 및/또는 0.5/4 bar를 가진다. 바람직하게는, 본 발명의 건조 입자는 약 1.9 이하 (가령, 약 1.0 내지 약 1.9), 약 1.8 이하(가령, 약 1.0 내지 약 1.8), 약 1.7 이하(가령, 약 1.0 내지 약 1.7), 약 1.6 이하(가령, 약 1.0 내지 약 1.6), 약 1.5 이하(가령, 약 1.0 내지 약 1.5), 약 1.4 이하(가령, 약 1.0 내지 약 1.4), 약 1.3 이하(가령, 1.3 미만, 약 1.0 내지 약 1.3), 약 1.2 이하(가령, 1.0 내지 약 1.2), 약 1.1 이하(가령, 1.0 내지 약 1.1㎛)의 1/4 bar 및/또는 0.5/4 bar를 가지거나 또는 본 발명의 건조 입자는 약 1.0의 1/4 bar를 가진다.
대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 약 10 미크론 이하, 가령, 약 0.5 미크론 내지 약 10 미크론의 MMAD를 가질 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 건조 입자는 약 5 미크론 이하 (가령 약 0.5 미크론 내지 약 5 미크론, 바람직하게는 약 1 미크론 내지 약 5 미크론), 약 4 미크론 이하(가령, 약 1 미크론 내지 약 4 미크론), 약 3.8 미크론 이하(가령 약 1 미크론 내지 약 3.8 미크론), 약 3.5 미크론 이하(가령 약 1 미크론 내지 약 3.5 미크론), 약 3.2 미크론 이하(가령 약 1 미크론 내지 약 3.2 미크론), 약 3 미크론 이하(가령 약 1 미크론 내지 약 3.0 미크론), 약 2.8 미크론 이하(가령 약 1 미크론 내지 약 2.8 미크론), 약 2.2 미크론 이하(가령 약 1 미크론 내지 약 2.2 미크론), 약 2.0 미크론 이하(가령 약 1 미크론 내지 약 2.0 미크론) 또는 약 1.8 미크론 이하(가령 약 1 미크론 내지 약 1.8 미크론)의 MMAD를 가진다.
대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 건분말 및 본 발명의 건조 입자는 최소한 약 20%, 최소한 약 30%, 최소한 약 40%, 바람직하게는 최소한 약 45%, 최소한 약 50%, 최소한 약 55%, 최소한 약 60%, 최소한 약 65%, 또는 최소한 약 70%의 약 5.6 미크론 (FPF<5.6 ㎛) 미만의 FPF를 가질 수 있다.
대안으로 또는 추가로, 건분말 및 본 발명의 건조 입자는 최소한 약 20%, 최소한 약 30%, 최소한 약 45%, 바람직하게는 최소한 약 40%, 최소한 약 45%, 최소한 약 50%, 최소한 약 60%, 최소한 약 65% 또는 최소한 약 70%의 약 5.0 미크론 (FPF<5.6 ㎛)의 FPF를 가진다. 대안으로 또는 추가로, 건분말 및 본 발명의 건조 입자는 최소한 약 45%, 바람직하게는 최소한 약 50%, 최소한 약 60%, 최소한 약 65%, 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 또는 최소한 약 85%의 방출 투약량의 5.0 미크론 미만의 FPF(FPF_ED<5.0 ㎛)를 가진다. 대안으로 또는 추가로, 건분말 및 본 발명의 건조 입자는 최소한 약 20%, 바람직하게는 최소한 약 25%, 최소한 약 30%, 최소한 약 35%, 최소한 약 40%, 최소한 약 45%, 최소한 약 50%, 또는 최소한 약 55%의 3.4 미크론 미만의 FPF(FPF_ED<3.4 ㎛)를 가진다.
대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 건분말 및 본 발명의 건조 입자는 약 0.1 g/㎤ 내지 약 1.0g/㎤의 탭 밀도를 가진다. 예를 들면, 작고, 분산가능한건조 입자는 약 0.1 g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 약 0.2g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 약 0.2g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 약 0.3g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 약 0.4g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 약 0.5g/㎤ 내지 약 0.9g/㎤, 또는 약 0.5g/㎤ 내지 약 0.8g/㎤, 약 0.4g/cc 이상, 약 0.5g/cc 이상, 약 0.6g/cc 이상, 약 0.7g/cc 이상, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.8g/㎤, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.7g/㎤, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.6g/㎤, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.5g/㎤, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.4g/㎤, 약 0.1g/㎤ 내지 약 0.3g/㎤, 0.3g/㎤ 미만의 탭 밀도를 가진다. 바람직한 구체예에서, 탭 밀도는 약 0.4 g/cc 이상이다. 또다른 바람직한 구체예에서, 탭 밀도는 약 0.5 g/cc 이상이다. 대안으로, 탭 밀도는 약 0.4 g/cc 이상이다.
대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 건분말 및 본 발명의 건조 입자는 호흡하기에 알맞은 건조 입자 중량의 약 15wt% 미만의 물 또는 용매 함량을 가질 수 있다. 예를 들면, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 약 15wt% 미만의, 약 13wt% 미만의, 약 11.5wt% 미만의, 약 10wt% 미만의, 약 9wt% 미만의, 약 8wt% 미만의, 약 7wt% 미만의, 약 6wt% 미만의, 약 5wt% 미만의, 약 4wt% 미만의, 약 3wt% 미만의, 약 2wt% 미만의, 약 1wt% 미만의 물 또는 용매 함량을 가질 수 있거나 또는 무수다. 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 약 6% 미만의 그리고 약 1% 이상의, 약 5.5% 미만의 그리고 약 1.5% 이상의, 약 5% 미만의 그리고 약 2% 이상의, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%의 물 또는 용매 함량을 가질 수 있다.
여기에서 설명하는 것과 같이, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 활성 성분으로 일반적으로 염의 형태(가령, 결정질 및/또는 비결정질)내에 존재하는 하나 이상의 2가 금속 양이온 (가령, 칼슘(Ca2 +))을 포함한다. 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자에 존재할 수 있는 적합한 칼슘 염은 예를 들면, 염화 칼슘, 황산 칼슘, 젖산 칼슘, 구연산 칼슘, 탄산칼슘, 칼슘 아세테이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 알기네이트, 칼슘 스테아레이트, 칼슘 소르베이트, 칼슘 글루코네이트 이와 유사한 것들을 포함한다. 특정 바람직한 측면에서, 건분말 또는 본 발명의 건조 입자는 칼슘 포스페이트, 탄산칼슘, 칼슘 알기네이트, 칼슘 스테아레이트 또는 칼슘 글루코네이트를 포함한다. 기타 바람직한 측면에서, 본 발명의 건조 분말 또는 건조입자는 구연산 칼슘, 젖산 칼슘염, 염화 칼슘, 황산 칼슘염, 또는 이들 염의 임의 조합을 포함한다. 또다른 바람직한 측면에서, 건분말 또는 건조 입자는 구연산 칼슘, 젖산 칼슘, 또는 이들의 임의의 조합 염을 포함한다. 원하는 경우, 본 발명의 호흡하기에 알맞은 건조입자는 2가 금속 양이온 염(가령, 칼슘염)을 포함하고, 하나 이상의 추가염, 가령 하나 이상의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 실리콘, 스칸듐, 티타늄, 바나듐, 크로미늄, 코발트, 니켈, 구리, 망간, 아연, 주석, 은 그리고 이와 유사한 원소의 비-독성 염을 더 포함한다. 바람직하게는, 건조 입자는 최소한 하나의 칼슘 염 및 최소한 하나의 1가 양이온 염 (가령, 나트륨염)을 포함한다.
호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자에 존재할 수 있는 적합한 나트륨 염은 예를 들면, 염화나트륨, 구연산 나트륨, 황산 나트륨, 젖산 나트륨, 아세테이트 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 나트륨, 스테아레이트 나트륨, 아스코르베이트 나트륨, 벤조에이트 나트륨, 이인산 나트륨, 인산 나트륨, 중아황산 나트륨, 붕산 나트륨, 글루코네이트 나트륨, 메타규산 나트륨 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 바람직한 측면에서, 건분말 및 건조 입자은 염화나트륨, 구연산 나트륨, 젖산 나트륨, 황산 나트륨, 또는 이들 염의 임의 조합을 포함한다.
적합한 리튬 염은 예를 들면, 염화 리튬, 브롬화 리튬, 탄산 리튬, 질산 리튬, 황산 리튬, 리튬 아세테이트, 젖산 리튬, 구연산 리튬, 리튬 아스파르테이트, 리튬 글루코네이트, 리튬 말레이트, 리튬 아스코르베이트, 리튬 오로테이트, 리튬 숙시네이트 또는 이의 조합을 포함한다.
적합한 칼륨 염은 예를 들면, 염화 칼륨, 브롬화 칼륨, 요오드화 칼륨, 중탄산 칼륨, 아질산 칼륨, 과황산 칼륨, 아황산 칼륨, 중아황산 칼륨, 인산 칼륨, 아세테이트 칼륨, 구연산 칼륨, 글루타메이트 칼륨, 이칼륨 구아닐레이트, 칼륨 글루코네이트, 칼륨 말레이트, 칼륨 아스코르베이트, 칼륨 소르베이트, 칼륨 숙시네이트, 칼륨 나트륨 타르트레이트 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
바람직한 2가 금속 염 (가령, 칼슘염)은 다음 특징중 하나, 바람직하게는 2개 이상을 가진다: (i) 호흡하기에 알맞은 건조입자로 처리될 수 있고, (ii) 상승된 습도에 노출되는 것을 포함하는 광범위한 조건에 걸쳐 물리적으로 안전하고, 분산가능한 분말 생산을 용이하게 하기 위하여 건분말 형에서 충분한 물리화학적 안정성을 보유하고, (iii) 폐에 침착시 신속하게 용해되며, 가령, 이가 금속 양이온 양의 절반은 30 분 이내, 15 분 이내, 5 분 이내, 2 분 이내, 1 분 이내, 또는 30초 이내에 용해될 수 있고, 그리고 (iv) 열악한 내성 또는 용액의 심각한 발열 또는 흡열(△H)을 초래하는 성질을 가지지 않는다. 예를 들면, 약 -10 kcal/mol보다 낮은 또는 약 10 kcal/mol보다 높은 △H. 오히려, 바람직한 △H는 약 -9 kcal/mol 내지 약 9 kcal/mol, 약 -8 kcal/mol 내지 약 8 kcal/mol, 약 -7 kcal/mol 내지 약 7 kcal/mol, 약 -6 kcal/mol 내지 약 6 kcal/mol, 약 -5 kcal/mol 내지 약 5 kcal/mol, 약 -4 kcal/mol 내지 약 4 kcal/mol, 약 -3 kcal/mol 내지 약 3 kcal/mol, 약 -2 kcal/mol 내지 약 2 kcal/mol, 약 -1 kcal/mol 내지 약 1 kcal/mol, 또는 약 0 kcal/mol이다.
폐에서 입자의 신속한 분해에 대안으로, 폐에서 건분말 또는 입자의 침착시 분해 속도에 대해, 2가 금속 염은 침착시 지속적 분해를 받는다. 한 측면에서, 지속 분해 기간은 분 단위 척도에 있는데, 예를 들면, 2가 금속 염의 양이온의 절반은 약 30 분 이상 또는 약 45 분 이상에서 입자로부터 방출될 수 있다. 또다른 측면에서, 지속된 분해 기간은 시간(hour) 척도에 걸쳐있고, 예를 들면, 2가 금속 염의 절반은 약 1 시간 이상, 1.5 시간 이상, 약 2 시간 이상, 약 4 시간 이상, 약 8 시간 이상, 또는 약 12 시간 이상에서 방출될 수 있다. 추가 측면에서, 지속 분해는 1일 또는 2일 기간에 걸쳐 진행된다.
적합한 2가 금속 양이온 염 (가령, 칼슘염)은 원하는 용해 성질을 가질 수 있다. 일반적으로, 가용성이 큰 또는 중간정도의 2가 금속 양이온 염 (가령, 칼슘염)이 바람직하다. 예를 들면, 알맞은 건조입자 및 건조분말 내에 포함된 적합한 2가 금속 양이온 염 (가령, 칼슘염)은 실온(20-30℃) 및 1bar, 증류수에서 최소한 약 0.4 g/L, 최소한 약 0.85 g/L, 최소한 약 0.90 g/L, 최소한 약 0.95 g/L, 최소한 약 1.0 g/L, 최소한 약 2.0 g/L, 최소한 약 5.0 g/L, 최소한 약 6.0 g/L, 최소한 약 10.0 g/L, 최소한 약 20 g/L, 최소한 약 50 g/L, 최소한 약 90 g/L, 최소한 약 120 g/L, 최소한 약 500 g/L, 최소한 약 700 g/L 또는 최소한 약 1000 g/L의 용해도를 가질 수 있다. 바람직하게는, 2가 금속 양이온 염은 약 0.90 g/L 이상, 약 2.0 g/L 이상, 또는 약 90 g/L 이상의 용해도를 가진다.
본 발명의 건조 입자 및 건분말은 원하는 경우 물에서 용해도가 높지 않은 2가 금속 양이온 염 (가령, 칼슘염)을 포함하도록 만들 수 있다. 여기에서 설명하는 것과 같이, 이러한 건조 입자 및 건분말은 분무 건조 전 또는 이와 동시에 원하는 2가 금속 양이온 염 (가령, 칼슘염)을 만들기 위하여 음이온 교환을 허용하고, 좀더 용해성이 큰 염, 상이한 공급 원료를 이용하여 만들 수 있다.
본 발명의 건분말 및 입자는 조성물내에 높은 비율의 활성 성분 (가령, 2가 금속 양이온(가령, 칼슘))을 포함할 수 있고, 그리고 2가 금속 양이온 밀도가 높을 수 있다. 건조 입자는 3% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 활성 성분을 포함할 수 있다.
2가 금속 양이온 염 (가령, 칼슘염)이 해리되어, 염 몰당 2 몰이상의 2가 금속 양이온(가령, Ca2 +)을 제공하는 것이 유익하다. 이러한 염을 이용하여 2가 금속 양이온 (가령, 칼슘)이 조밀한 호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자를 생산할 수 있다. 예를 들면, 1 몰의 구연산 칼슘은 해리될 때 3몰의 Ca2 +을 제공한다. 또한, 2가 금속 양이온 염 (가령, 칼슘염)은 분자량이 적은 염이거나 및/또는 분자량이 적은 음이온을 포함하는 것이 일반적으로 바람직하다. 저분자량 2가 금속 양이온 염, 가령, 칼슘 이온 및 저분자량 음이온을 포함하는 칼슘 염은 고분자량 염 및 고분자량 음이온을 포함하는 염에 비교하여 2가 양이온(가령, Ca2 +)이 조밀하다. 2가 금속 양이온 염 (가령, 칼슘염)은 약 1000g/mol 미만, 약 950g/mol 미만, 약 900g/mol 미만, 약 850g/mol 미만, 약 800g/mol 미만, 약 750g/mol 미만, 약 700g/mol 미만, 약 650g/mol 미만, 약 600g/mol 미만, 약 550g/mol 미만, 약 510g/mol 미만, 약 500g/mol 미만, 약 450g/mol 미만, 약 400g/mol 미만, 약 350g/mol 미만, 약 300g/mol 미만, 약 250g/mol 미만, 약 200g/mol 미만, 약 150g/mol 미만, 약 125g/mol, 약 100g/mol 미만의 분자량을 가지는 것이 일반적으로 바람직하다. 더구나 또는 대안으로, 2가 금속 양이온 (가령, 칼슘 이온)은 2가 금속 양이온 염의 전체 중량에 대해 실질적으로 중량의 일부를 제공하는 것이 일반적으로 바람직하다. 2가 금속 양이온(가령, 칼슘 이온)은 전체 염 중량의 최소한 10%, 최소한 16%, 최소한 20%, 최소한 24.5%, 최소한 26%, 최소한 31%, 최소한 35%에 기여하고, 또는 2가 금속양 이온 염(가령, 칼슘염)의 전체 중량에 최소한 38% 기여하는 것이 바람직하다.
대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 2가 금속 양이온(Ca2 +)을 제공하는 적합한 2가 금속 양이온 염 (가령, 칼슘염)을 포함할 수 있는데, 여기서 상기 염 총중량에 대해 2가 금속 양이온(가령, 칼슘 이온)의 중량 비는 약 0.1 내지 약 0.5이다. 예를 들면, 상기 염 총 중량에 대해 2가 금속 양이온 (가령, 칼슘 이온)의 중량비는 약 0.15 내지 약 0.5, 약 0.18 내지 약 0.5, 약 0.2 내지 약 5, 약 0.25 내지 약 0.5, 약 0.27 내지 약 0.5, 약 0.3 내지 약 5, 약 0.35 내지 약 0.5, 약 0.37 내지 약 0.5, 또는 약 0.4 내지 약 0.5 범위 내에 있다.
대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 최소한 약 5wt% 양으로 2가 양이온(가령, Ca2 +)을 제공하는 2가 금속 양이온 염 (가령, 칼슘염)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 최소한 약 7wt%, 최소한 약 10wt%, 최소한 약 11wt%, 최소한 약 12wt%, 최소한 약 13wt%, 최소한 약 14wt%, 최소한 약 15wt%, 최소한 약 17wt%, 최소한 약 20wt%, 최소한 약 25wt%, 최소한 약 30wt%, 최소한 약 35wt%, 최소한 약 40wt%, 최소한 약 45wt%, 최소한 약 50wt%, 최소한 약 55wt%, 최소한 약 60wt%, 최소한 약 65wt% 또는 최소한 약 70wt% 양으로 2가 양이온(가령, Ca2 +)을 제공하는 2가 금속 양이온 염 (가령, 칼슘염)을 포함할 수 있다.
대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 호흡하기에 알맞은 건조입자의 최소한 약 5wt% 양으로 2가 금속 양이온 (가령, Ca2 +, Be2 +, Mg2 +, Sr2 +, Ba2 +, Fe2 +)을 제공하는 2가 금속 양이온 염을 포함할 수 있고, 또한 호흡하기에 알맞은 건조입자의 최소한 3wt% 양으로 1가 양이온(가령, Na+, Li+, K+)을 제공하는 1가염(가령, 나트륨염, 리튬염, 칼륨염)을 포함할 수 있다.
예를 들면, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 최소한 약 7wt%, 최소한 약 10wt%, 최소한 약 11wt%, 최소한 약 12wt%, 최소한 약 13wt%, 최소한 약 14wt%, 최소한 약 15wt%, 최소한 약 17wt%, 최소한 약 20wt%, 최소한 약 25wt%, 최소한 약 30wt%, 최소한 약 35wt%, 최소한 약 40wt%, 최소한 약 45wt%, 최소한 약 50wt%, 최소한 약 55wt%, 최소한 약 60wt%, 최소한 약 65wt% 또는 최소한 약 70wt%의 양으로 2가 금속 양이온 (가령, Ca2 +)을 제공하는 2가 금속 양이온 염(가령, 칼슘염)을 포함할 수 있고, 그리고 호흡하기에 알맞은 건조입자의 최소한 약 3wt%, 최소한 약 4wt%, 최소한 약 5wt%, 최소한 약 6wt%, 최소한 약 7wt%, 최소한 약 8wt%, 최소한 약 9wt%, 최소한 약 10wt%, 최소한 약 11wt%, 최소한 약 12wt%, 최소한 약 14wt%, 최소한 약 16wt%, 최소한 약 18wt%, 최소한 약 20wt%, 최소한 약 22wt%, 최소한 약 25wt%, 최소한 약 27wt%, 최소한 약 29wt%, 최소한 약 32wt%, 최소한 약 35wt%, 최소한 약 40wt%, 최소한 약 45wt%, 최소한 약 50wt% 또는 최소한 약 55wt%의 양으로 1가 양이온(Na+)를 제공하는 1가 나트륨 염을 더 포함한다.
대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 2가 금속 양이온 염 및 1가 양이온 염을 포함하는데, 여기서 하나 이상의 염 성분으로써 2가 양이온은 건조 입자의 최소한 5wt%의 양으로 존재하고, 그리고 2가 양이온 대 1가 양이온의 중량비는 약 50:1 (가령, 약 50 내지 약 1) 내지 약 0.1:1 (가령, 약 0.1 내지 약 1)이다. 2가 금속 양이온 대 1가 양이온의 중량비는 건조 입자에 포함된 각 2가 금속 양이온 염 및 1가 염에 포함된 2가 금속 양이온 및 1가 양이온의 양에 기초한다. 특정 실시예들에서, 2가 금속 양이온 대 1가 양이온의 중량비는 약 0.2:1, 약 0.3:1, 약 0.4:1, 약 0.5:1, 약 0.6:1, 약 0.7:1, 약 0.8:1, 약 0.86:1, 약 0.92:1, 약 1:1; 약 1.3:1, 약 2:1, 약 5:1, 약 10:1, 약 15:1, 약 20:1, 약 25:1, 약 30:1, 약 35:1, 약 40:1, 약 45:1, 또는 약 50:1, 약 20:1 내지 약 0.1:1, 약 15:1 내지 약 0.1:1, 약 10:1 내지 약 0.1:1, 또는 약 5:1 내지 약 0.1:1이다.
대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 2가 금속 양이온 염 및 1가 양이온 염을 포함할 수 있으며, 여기서 2가 금속 양이온 염 및 1가 양이온 염은 반대 이온으로 염화물, 젖산염, 구연산염 또는 황산염을 포함하고, 그리고 2가 금속 양이온 (가령, Ca2 +, Be2 +, Mg2 +, Sr2 +, Ba2+, Fe2 +) 대 1가 양이온(가령, Na+, Li+, K+)의 비율(mole:mole)은 약 50:1(가령, 약 50 내지 약 1) 내지 약 0.1:1(가령, 약 0.1 내지 약 1)이다. 2가 금속 양이온 대 1가 양이온의 몰 비율은 건조 입자에 포함된 각 2가 금속 양이온 염 및 1가 염에 포함된 2가 금속 양이온 및 1가 양이온의 양에 기초한다. 바람직하게는, 하나 이상의 2가 금속 양이온 염의 성분으로서 2가 금속 양이온은 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 최소한 5wt%의 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 2가 금속 양이온 및 1가 양이온은 약 8.0:1, 약 7.5:1, 약 7.0:1, 약 6.5:1, 약 6.0:1, 약 5.5:1, 약 5.0:1, 약 4.5:1, 약 4.0:1, 약 3.5:1, 약 3.0:1, 약 2.5:1, 약 2.0:1, 약 1.5:1, 약 1.0:1, 약 0.77:1, 약 0.65:1, 약 0.55:1, 약 0.45:1, 약 0.35:1, 약 0.25:1, 또는 약 0.2:1, 약 8.0:1 내지 약 0.55:1, 약 7.0:1 내지 약 0.55:1, 약 6.0:1 내지 약 0.55:1, 약 5.0:1 내지 약 0.55:1, 약 4.0:1 내지 약 0.55:1, 약 3.0:1 내지 약 0.55:1, 약 2.0:1 내지 약 0.55:1, 또는 약 1.0:1 내지 약 0.55:1의 몰 비율로 존재한다.
바람직한 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 젖산 칼슘, 구연산 칼슘, 황산 칼슘, 및 염화 칼슘으로 구성된 군으로 부터 선택된 최소한 하나의 칼슘염을 포함하고, 또한 염화나트륨도 포함한다.
구연산 칼슘, 황산 칼슘 및 젖산 칼슘은 분무-건조를 통하여 호흡하기에 알맞은 건분말로 프로세싱되고 그리고 폐에 침착시에 용이하게 해리되는 충분한 수성 용해도를 보유하지만, 정상 습도 및 상승된 습도에 노출될 때 상대적으로 물리적으로 안정한 고칼슘염 로딩을 가진 건분말 생산을 허용하는 충분히 낮은 흡습성을 보유한다. 구연산 칼슘, 황산 칼슘 및 젖산 칼슘은 또한 염화 칼슘보다 상당히 더 낮은 용해열을 가지며, 이는 기도로 투여하는데 유리하며, 그리고 구연산염, 황산염 및 젖산염 이온은 안전하여, 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
따라서, 여기에서 설명하는 특징 및 성질의 임의의 조합에 더하여, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 최소한 약 51wt% 총량으로 하나 이상의 염을 포함할 수 있는데; 하나 이상의 염 각각은 독립적으로 칼슘 및 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된 양이온과 젖산염 (C3H5O3 -), 염화물(Cl-), 구연산염(C6H5O7 3 -) 및 황산염(SO4 2 -)으로 구성된 군으로부터 선택된 음이온으로 구성되며, 단서조항으로 최소한 하나의 염은 칼슘염이다. 예를 들면, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 최소한 약 55%, 최소한 약 60%, 최소한 약 65%, 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 91%, 최소한 약 92%, 또는 최소한 약 95wt%의 총량의 하나 이상의 염을 포함할 수 있다.
대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함할 수 있는데, 하나 이상의 칼슘 염의 성분으로서 칼슘 양이온은 건조 입자의 최소한 5wt%의 양으로 존재하고, 칼슘 이온 대 나트륨 이온의 중량비는 약 50:1 (가령, 약 50 내지 약 1) 내지 약 0.1:1 (가령, 약 0.1 내지 약 1)이다. 칼슘 이온 대 나트륨 이온의 중량비는 건조 입자에 포함된 각 칼슘염 및 나트륨염에 포함된 칼슘 이온 및 나트륨 이온의 양에 기초한다. 특정 실시예들에서, 칼슘 이온 대 나트륨 이온의 중량비는 약 0.2:1, 약 0.3:1, 약 0.4:1, 약 0.5:1, 약 0.6:1, 약 0.7:1, 약 0.8:1, 약 0.86:1, 약 0.92:1, 약 1:1; 약 1.3:1, 약 2:1, 약 5:1, 약 10:1, 약 15:1, 약 20:1, 약 25:1, 약 30:1, 약 35:1, 약 40:1, 약 45:1, 또는 약 50:1, 약 20:1 내지 약 0.1:1, 약 15:1 내지 약 0.1:1, 약 10:1 내지 약 0.1:1, 또는 약 5:1 내지 약 0.1:1이다.
대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 칼슘 염 및 나트륨 염을 포함할 수 있고, 여기서 칼슘 염 및 나트륨 염은 반대 이온으로 염화물, 젖산염, 구연산염 또는 황산염을 포함하고, 칼슘 대 나트륨의 비율( mole:mole)은 약 50:1 (가령, 약 50 내지 약 1) 내지 약 0.1:1 (가령, 약 0.1 내지 약 1)이다. 칼슘 대 나트륨의 몰비는 건조 입자에 포함된 각 칼슘염 및 나트륨염에 포함된 칼슘 이온 및 나트륨의 양에 기초한다. 바람직하게는, 하나 이상의 칼슘 염의 성분으로서 칼슘은 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 최소한 5wt%의 양으로 존재한다. 특정 실시예들에서, 칼슘 및 나트륨은 호흡하기에 알맞은 건조 입자내에 약 8.0:1, 약 7.5:1, 약 7.0:1, 약 6.5:1, 약 6.0:1, 약 5.5:1, 약 5.0:1, 약 4.5:1, 약 4.0:1, 약 3.5:1, 약 3.0:1, 약 2.5:1, 약 2.0:1, 약 1.5:1, 약 1.0:1, 약 0.77:1, 약 0.65:1, 약 0.55:1, 약 0.45:1, 약 0.35:1, 약 0.25:1, 또는 약 0.2:1, 약 8.0:1 내지 약 0.55:1, 약 7.0:1 내지 약 0.55:1, 약 6.0:1 내지 약 0.55:1, 약 5.0:1 내지 약 0.55:1, 약 4.0:1 내지 약 0.55:1, 약 3.0:1 내지 약 0.55:1, 약 2.0:1 내지 약 0.55:1, 또는 약 1.0:1 내지 약 0.55:1의 몰비로 존재한다.
원하는 경우, 여기에서 설명하는 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 생리학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 약제학적으로-허용되는 부형제는 단독으로 또는 임의의 바람직한 조합으로 흡입 요법에 유용한 것으로 당업계에 공지된 임의의 표준 탄수화물, 슈가 알코올, 및 아미노산 운반체를 포함한다. 이러한 부형제는 일반적으로 상대적으로 자유-유동성 미립자이며, 물과 접촉시 농후해지거나 중합되지 않고, 분산된 분말로 흡입하였을 때 독성학적으로 무해하며, 본 발명의 염의 원하는 생리학적 작용에 유해하게 영향을 주는 방식으로 활성 물질과 유의적인 상호작용을 하지 않는다. 대표적인 단당류는 탄수화물 부형제 가령, 덱스트로즈 (무수 및 일수화물; 또한 포도당 및 포도당 일수화물이라고도 함), 갈락토즈, 만니톨, D-만노즈, 소르보스 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 대표적인 이당류는 락토즈, 말토즈, 슈크로즈, 트레할로즈 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 대표적인 삼당류는 라피노즈 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 기타 탄수화물 부형제는 말토덱스트린 및 사이클로덱스트린, 가령, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 이용할 수 있다. 대표적인 슈가 알코올은 만니톨, 소르비톨 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 아미노산 부형제는 표준 약제학적 프로세싱 기술하여 분말을 형성하는 임의의 자연 발생 아미노산을 포함하며, 그리고 비-극성 (소수성) 아미노산 및 극성 (하전안된, 양하전된 그리고 음하전된) 아미노산을 포함하고, 이러한 아미노산은 약제 등급이며, 그리고 일반적으로 U.S. Food and Drug Administration에서 안전하다(GRAS)고 인정한다. 대표적인 비-극성 아미노산의 예는 알라닌, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판 및 발린을 포함한다. 대표적인 극성, 하전안된 아미노산의 예는 시스테인, 글리신, 글루타민, 세린, 트레오닌, 및 티로신을 포함한다. 대표적인 극성, 양하전된 아미노산의 예는 아르기닌, 히스티딘 및 리신을 포함한다. 대표적인 음하전된 아미노산의 예는 아스파르트산 및 글루타민산을 포함한다. 이러한 아미노산은 일반적으로 약제학적 등급의 제품을 제공하는 영리업체, 가령, the Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wis. 또는 Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo로부터 구할 수 있다.
바람직한 아미노산 부형제, 가령, 소수성 아미노산 류신은 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 약 50wt% 이하의 양으로 본 발명의 건조 입자내에 존재할 수 있다. 예를 들면, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 아미노산 류신을 약 5% 내지 약 30wt%, 약 10% 내지 약 20wt%, 약 5% 내지 약 20wt%, 약 45wt% 이하, 약 40wt% 이하, 약 35wt% 이하, 약 30wt% 이하, 약 25wt% 이하, 약 20wt% 이하, 약 18wt% 이하, 약 16wt% 이하, 약 15wt% 이하, 약 14wt% 이하, 약 13wt% 이하, 약 12wt% 이하, 약 11wt% 이하, 약 10wt% 이하, 약 9wt% 이하, 약 8wt% 이하, 약 7wt% 이하, 약 6wt% 이하, 약 5wt% 이하, 약 4wt% 이하, 약 3wt% 이하, 약 2wt% 이하, 또는 약 1wt% 이하 양으로 포함할 수 있다.
바람직한 탄수화물 부형제, 가령, 말토덱스트린 및 만니톨은 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 약 50wt% 이하의 양으로 본 발명의 건조 입자내에 존재할 수 있다. 예를 들면, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 말토덱스트린을 약 45wt% 이하, 약 40wt% 이하, 약 35wt% 이하, 약 30wt% 이하, 약 25wt% 이하, 약 20wt% 이하, 약 18wt% 이하, 약 16wt% 이하, 약 15wt% 이하, 약 14wt% 이하, 약 13wt% 이하, 약 12wt% 이하, 약 11wt% 이하, 약 10wt% 이하, 약 9wt% 이하, 약 8wt% 이하, 약 7wt% 이하, 약 6wt% 이하, 약 5wt% 이하, 약 4wt% 이하, 약 3wt% 이하, 약 2wt% 이하, 또는 약 1wt% 이하 양으로 포함할 수 있다. 일부 바람직한 측면에서, 건조 입자는 류신, 말토덱스트린, 만니톨 및 이의 임의의 조합으로부터 선택한 부형제를 포함한다. 특정 구체예들에서, 부형제는 류신, 말토덱스트린, 또는 만니톨이다.
특정 구체예들에서, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 (a) 건조입자의 최소한 약 30%, 최소한 약 40%, 최소한 약 45wt%, 또는 최소한 약 50wt% 양의 젖산 칼슘, 구연산 칼슘 또는 황산 칼슘으로 부터 선택된 칼슘 염; 그리고 (b) 건조입자의 최소한 약 25% 또는 최소한 약 30wt% 양의 나트륨 염 가령, 염화나트륨을 포함하고, 그리고 여기에서 설명한 임의의 성질 또는 특징을 가질 수 있다. 원하는 경우, 부형제, 가령, 류신, 말토덱스트린, 만니톨 또는 이의 임의의 조합은 건조 입자의 약 50% 이하 또는 약 20wt% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 (a) 건조 입자의 약 30% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 65%, 또는 약 45% 내지 약 65wt% 양의 칼슘 염; (b) 건조 입자의 약 25% 내지 약 60%, 또는 약 30% 내지 약 60wt% 양의 나트륨 염, 가령, 염화나트륨; (c) 건조 입자의 약 20wt% 이하, 또는 더 바람직하게는 건조 입자의 약 10wt% 이하 양의 부형제, 가령, 류신, 말토덱스트린, 만니톨 또는 이의 임의의 조합, 그리고 (d) 여기에서 설명하는 임의의 성질 또는 특징 가령, 1/4 bar, 0.5/4 bar, VMGD, MMAD, FPF을 가질 수 있다.
일부 측면에서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 2가 금속 이온 염 및 1가 염을 포함하고, 그리고 입자의 결정질 및 비결정질 함량으로 특징화된다. 예를 들면, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 비결정질 및 결정질 혼합물, 가령, 비결정질 2가 금속 이온 염이 풍부한 상과 1가 염 결정질 상의 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 유형의 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 몇 가지 장점을 제공한다. 예를 들면 여기에서 설명하는 것과 같이, 결정질 상(가령, 결정질 염화나트륨)은 건조 상태의 건조 입자 안정성에 기여할 수 있고, 그리고 분산능 특징에 기여할 수 있으며, 반면 비결정질 상 (가령, 비결정질 칼슘 염)은 기도 침착시에 물의 신속한 흡수와 입자의 분해를 용이하게 할 수 있다. 상대적으로 수성 용해도가 높은 염(가령, 염화나트륨)이 건조 입자내 결정질 상태로 존재할 때, 그리고 상대적으로 수성 용해도가 낮은 염(가령, 구연산 칼슘)이 건조 입자내 비결정질 상태로 존재할 때 특히 유익하다.
비결정질 상은 높은 유리 전이 온도(Tg), 가령, 최소한 100℃, 최소한 110℃, 최소한 120℃, 최소한 125℃, 최소한 130℃, 최소한 135℃, 최소한 140℃, 120℃ 내지 200℃, 125℃ 내지 200℃, 130℃ 내지 200℃, 120℃ 내지 190℃, 125℃ 내지 190℃, 130℃ 내지 190℃, 120℃ 내지 180℃, 125℃ 내지 180℃, 또는 130℃ 내지 180℃의 Tg를 특징으로 한다.
일부 구체예들에서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 2가 금속 양이온 염이 풍부한 비결정질 상과 1가 염의 결정질 상을 포함하고, 그리고 비결정질 상 대 결정질 상의 비율(w:w)은 약 5:95 내지 약 95:5, 약 5:95 내지 약 10:90, 약 10:90 내지 약 20:80, 약 20:80 내지 약 30:70, 약 30:70 내지 약 40:60, 약 40:60 내지 약 50:50; 약 50:50 내지 약 60:40, 약 60:40 내지 약 70:30, 약 70:30 내지 약 80:20, 또는 약 90:10 내지 약 95:5이다. 기타 구체예들에서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 2가 금속 양이온 염이 풍부한 비결정질 상 및 1가 염의 결정질 상을 포함하고, 그리고 비결정질 상 대 입자의 중량비(w:w)는 약 5:95 내지 약 95:5, 약 5:95 내지 약 10:90, 약 10:90 내지 약 20:80, 약 20:80 내지 약 30:70, 약 30:70 내지 약 40:60, 약 40:60 내지 약 50:50; 약 50:50 내지 약 60:40, 약 60:40 내지 약 70:30, 약 70:30 내지 약 80:20, 또는 약 90:10 내지 약 95:5이다. 기타 구체예들에서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 2가 금속 양이온 염이 풍부한 비결정질 상과 1가 염의 결정질 상을 포함하고, 그리고 결정질 상 대 입자의 중량비(w:w)는 약 5:95 내지 약 95:5, 약 5:95 내지 약 10:90, 약 10:90 내지 약 20:80, 약 20:80 내지 약 30:70, 약 30:70 내지 약 40:60, 약 40:60 내지 약 50:50; 약 50:50 내지 약 60:40, 약 60:40 내지 약 70:30, 약 70:30 내지 약 80:20, 또는 약 90:10 내지 약 95:5이다.
일부 구체예들에서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 칼슘 염, 가령, 구연산 칼슘, 황산 칼슘, 젖산 칼슘, 염화 칼슘 또는 이의 임의의 조합, 그리고 나트륨 염, 가령, 염화나트륨, 구연산 나트륨, 황산 나트륨, 젖산 나트륨, 또는 이의 임의의 조합을 포함하고, 여기서 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 칼슘 염이 풍부한 비결정질 상과 나트륨 염의 결정질 상을 포함한다. 특정 구체예들에서, 칼슘 염이 풍부한 비결정질 상은 구연산 칼슘 및 최소한 일부 염화 칼슘, 젖산 칼슘 및 최소한 일부 염화 칼슘, 또는 황산 칼슘 및 최소한 일부 염화 칼슘을 포함한다. 일부 구체예들에서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 칼슘 염이 풍부한 비결정질 상과 나트륨 염의 결정질 상을 포함하고, 그리고 비결정질 상 대 결정질 상 (w:w)의 비율은 약 5:95 내지 약 95:5, 약 5:95 내지 약 10:90, 약 10:90 내지 약 20:80, 약 20:80 내지 약 30:70, 약 30:70 내지 약 40:60, 약 40:60 내지 약 50:50; 약 50:50 내지 약 60:40, 약 60:40 내지 약 70:30, 약 70:30 내지 약 80:20, 또는 약 90:10 내지 약 95:5이다. 기타 구체예들에서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 칼슘 염이 풍부한 비결정질 상과 나트륨 염의 결정질 상을 포함하고, 그리고 비결정질 상 대 입자의 중량비(w:w)는 약 5:95 내지 약 95:5, 약 5:95 내지 약 10:90, 약 10:90 내지 약 20:80, 약 20:80 내지 약 30:70, 약 30:70 내지 약 40:60, 약 40:60 내지 약 50:50; 약 50:50 내지 약 60:40, 약 60:40 내지 약 70:30, 약 70:30 내지 약 80:20, 또는 약 90:10 내지 약 95:5이다. 기타 구체예들에서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 칼슘 염이 풍부한 비결정질 상과 나트륨 염의 결정질 상을 포함하고, 그리고 결정질 상 대 입자의 중량비(w:w)는 약 5:95 내지 약 95:5, 약 5:95 내지 약 10:90, 약 10:90 내지 약 20:80, 약 20:80 내지 약 30:70, 약 30:70 내지 약 40:60, 약 40:60 내지 약 50:50; 약 50:50 내지 약 60:40, 약 60:40 내지 약 70:30, 약 70:30 내지 약 80:20, 또는 약 90:10 내지 약 95:5이다.
바람직하게는, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 여기에서 설명하는 것과 같이, 2 이하의 1/4 bar 또는 0.5/4 bar, 예를 들면, 1.9 이하, 1.8 이하, 1.7 이하, 1.6 이하, 1.5 이하, 1.4 이하, 1.3 이하, 1.2 이하, 1.1 이하 또는 약 1.0의 1/4 bar 또는 0.5/4 bar를 가진다. 대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 약 5 미크론 이하의 MMAD를 가진다. 대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 약 0.5 미크론 내지 약 5 미크론의 VMGD, 또는 약 5 미크론 내지 약 20 미크론의 VMGD을 가진다. 대안으로 또는 추가로, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 약 -10kcal/mol (가령, -10kcal/mol 내지 10kcal/mol 사이)를 넘지 않는 용해열을 가질 수 있다.
여기에서 설명하는 것과 같이, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 부형제, 가령, 류신, 말토덱스트린 또는 만니톨을 더 포함할 수 있다. 부형제는 결정질 또는 비결정질 또는 이들 형태의 조합으로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, 부형제는 비결정질이거나 또는 주로 비결정질이다.
여기에서 설명하는 것과 같이, 부형제 (가령, 류신, 말토덱스트린)를 포함하는 호흡하기에 알맞은 건분말의 RAMAN 스펙트럼은 부형제에 해당되는 피크를 포함하지 않았다. 이것은 입자 표면에 부형제가 농축되어 있지 않음을 나타내고, 그리고 부형제는 입자 전체에 고루 분포되어 있거나 또는 입자 표면에 노출되어 있지 않다는 것을 나타낸다. 특히, 류신 부형제는 입자 표면에 농축되어 있을 때 분산능을 개선시키는 것으로 보고된 적이 있다. 가령, US2003/0186894 참고. 따라서, 류신은 이런 식의 분산 강화제로 작용하는 것으로 보이지 않는다. 따라서, 부형제 (가령, 류신)를 포함하는 본 발명의 호흡하기에 알맞은 건조 입자에서, 부형제는 입자내부에 분포할 수 있지만 입자 표면에 있지 않으며, 또는 입자를 통하여 분포할 수 있다(가령, 균일하게 분포). 예를 들면, 일부 특정 구체예에서, 본 발명의 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 RAMAN 분광학에서 부형제(가령, 류신)의 존재를 나타내는 특징적인 피크를 만들지 않는다. 더 구체적인 구체예에서, 류신을 포함하는 건조 호흡하기에 알맞은 분말은 RAMAN 분광학에서 특징적인 류신 피크 (가령, 1340 ㎝-1)를 만들지 않는다.
여기에서 설명하는 것과 같이, 본 발명의 일부 분말은 유동 성질이 약하다. 여전히 놀라운 것은, 이들 분말이 분산가능성이 크다는 것이다. 유동 성질 및 분산능 모두 입자의 응집 또는 덩어리 형성에 의해 부정적으로 영향을 받는 것으로 알려져 있기 때문에 이러한 사실은 놀랍다. 따라서, 유동 성질이 부족한 입자가 분산가능성이 크다는 것은 예상하지 못한 것이었다.
여기에서 설명하는 임의의 성질 및 특징의 임의의 조합에 추가하여, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 유동 성질은 나쁘지만 우수한 분산능을 가질 수 있다. 예를 들면, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 1.35 이상(가령, 1.4 이상, 1.5 이상, 1.6 이상, 1.7 이상, 1.8 이상, 1.9 이상, 2.0 이상)의 Hausner 비율을 가질 수 있고, 또한 2 이하, 1.9 이하, 1.8 이하, 1.7 이하, 1.6 이하, 1.5 이하, 1.4 이하, 1.3 이하, 1.2 이하, 1.1 이하 또는 약 1.0의 1/4 bar 또는 0.5 bar를 가질 수 있다.
여기에서 설명하는 임의의 성질 및 특징의 임의의 조합에 추가하여, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 발열성이 크지 않는 용해열을 가질 수 있다. 바람직하게는, 용해열은 등온 열량계에서 pH 7.4 및 37℃에서 모의 폐 유체의 이온 액체를 이용하여 측정한다 (가령, Moss , O.R. 1979. Simulants of lung interstitial fluid . Health Phys . 36, 447-448; 또는 Sun , G. 2001. Oxidative interactions of synthetic lung epithelial lining fluid with metal - containing particulate matter. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol . 281, L807 - L815). 예를 들면, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 염화 칼슘 이수화물의 용해열보다 발열성이 적은 용해열, 가령, 약 -10 kcal/mol 이상, 약 -9 kcal/mol 이상, 약 -8 kcal/mol 이상, 약 -7 kcal/mol 이상, 약 -6 kcal/mol 이상, 약 -5 kcal/mol 이상, 약 -4 kcal/mol 이상, 약 -3 kcal/mol 이상, 약 -2 kcal/mol 이상, 약 -1 kcal/mol 이상 또는 약 -10kcal/mol 내지 약 10kcal/mol의 용해열을 가진다.
원하는 경우, 염 제형은 점막활성 또는 점액용해제, 계면활성제, 항생제, 항바이러스제, 항히스타민제, 기침 억제제, 기관지확장제, 항염증제, 스테로이드, 백신, 어쥬번트, 거담제, 거대분자, CF의 만성 유지에 도움이되는 치료제와 같은 하나 이상의 추가 물질을 포함할 수 있다.
적합한 점막활성 또는 점액용해제의 예는 MUC5AC 및 MUC5B 무친, DNA-ase, N-아세틸시스테인 (NAC), 시스테인, 나시스텔린(nacystelyn), 도르나즈 알파(dornase alfa), 겔졸린(gelsolin), 헤파린, 헤파린 황산염, P2Y2 항진제 (가령 UTP, INS365), 고장성 염수, 및 만니톨을 포함한다.
적합한 계면활성제는 L-알파-포스파티딜콜린 디팔미토일 ("DPPC"), 디포스파티딜글리세롤 (DPPG), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린 (DPPS), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (DSPE), 1-팔미토일-2-올레일포스파티딜콜린 (POPC), 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 표면 활성 지방, 산, 소르비탄 트리올레이트 (Span 85), 글리코콜레이트, 설펙틴, 폴옥사머, 소르비탄 지방 산 에스테르, 틸옥사폴, 인지질, 및 알킬화된 슈가를 포함한다.
원하는 경우, 염 제형은 항생제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 세균성 폐렴 또는 VAT 치료를 위한 약제 제형은 항생제, 가령, 마크로리드 (가령, 아지트로마이신, 클라리트로마이신 및 에리트로마이신), 테트라사이클린 (가령, 독시사이클린, 티게사이클린), 플루오로퀴놀론 (가령, 게미플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신 및 모시플록사신), 세팔로스포린(가령, 세프트리악손, 데포탁심, 세프타지딤, 세페피메), 페니실린 (가령, 암옥시실린, 크라불라네이트와 암옥시실린, 암피실린, 피페라실린 및 티카르실린)과 임의로 β-락타메이즈억제제 (가령, 술박탐, 타조박탐 및 클라불란 산), 가령, 암피실린-술박탐, 피페라실린-타조박탐 및 티카르실린과 클라불라네이트, 아미노글리코시드(가령, 아미카신, 아르베카신, 젠타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 및 아프라마이신), 페넴 또는 카르바페넴(가령 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴 및 메로페넴), 모노박탐(가령, 아즈트레남), 옥사졸리디논(가령, 리네졸리드), 반코마이신, 글리코펩티드 항생제 (가령 테라반신), 튜베르쿨로시스-미코박테리움 항생제 및 이와 유사한 것들을 더 포함할 수 있다.
원한다면, 염 제형은 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)와 같은 미코박테리아로 인한 감염 치료용 물질을 포함할 수 있다. 미코박테리아 (가령, M. 투베르쿨로시스)의 감염 치료용으로 적합한 물질은 아미노글리코시드(가령 카프레오마이신, 카나마이신, 스트렙토마이신), 플루오로퀴놀론 (가령, 시프로플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신), 이소지아니드 및 이소지아니드 유사체(가령, 에티온아미드), 아미노살리실산, 시클로세린, 디아릴퀴놀린, 에탐부톨, 피라진아미드, 프로티온아미드, 리팜핀, 및 이와 유사한 것들을 포함할 수 있다.
필요한 경우, 염 제형은 오셀타미비르, 자나마비르 아만티딘 또는 리만타딘, 리바비린, 강시클로비르, 발강시클로비르, 포스카비르, Cytogam®(사이토메갈로바이러스 면역 글로불린), 플레코나릴, 루핀트리비르, 팔리비주마브, 모타비주마브, 시타라빈, 도코사놀, 데노티비르, 시도포비르, 및 아시클로비르와 같은 적합한 항바이러스 물질을 포함할 수 있다. 염 제형은 자나미비르, 오셀타미비르, 아만타딘 또는 리만타딘과 같은 적합한 항-인플루엔자 물질을 포함할 수 있다.
적합한 항히스타민제는 클레마스틴, 아살라스틴, 로라타딘, 페소페나딘 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 기침 억제제는 벤조나테이트, 벤프로페린, 클로부티날, 디펜하이드로아민, 덱스트로메토르판, 디부네이트, 페드릴레이트, 글라우신, 옥살아민, 피페리디온, 코딘과 같은 오피오이드 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 기관지확장제는 단기-작용 베타2 항진제, 장기-작용 베타2 항진제 (LABA), 장기-작용 무스카린 길항제 (LAMA), LABAs 및 LAMAs의 조합, 메틸산틴 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 단기-활성 베타2 항진제는 알부테롤, 에피네프린, 피르부테롤, 레발부테롤, 메타프로테로놀, 막사이르 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 LABAs는 살메테롤, 포르모테롤 및 이성체(가령, 아르포르모테롤), 클렌부테롤, 툴로부테롤, 비란테롤(Revolair™), 인타카테롤 및 이와 유사한 것들을 포함한다. LAMAs의 예는 티오트로피리움, 글리코피롤레이트, 아클리디니움, 이프라트로피움 및 이와 유사한 것들을 포함한다. LABAs 및 LAMAs의 예시적인 조합은 인다카테롤과 글리코피롤레이트, 인다카테롤과 티오프로피움 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 메틸산틴의 예는 테오필린 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 항염증제는 루코트리엔 억제제, PDE4 억제제, 기타 항염증제 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 루코트리엔 억제제는 몬테루카스트(시스티닐 루코트리엔 억제제), 마실루카스트, 자피르루카스트(루코트리엔 D4 및 E4 수용체 억제제), 지루톤(5-리폭시게나제 억제제) 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 PDE4 억제제는 키로미라스트, 로플루미라스트 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 기타 항염증제는 오말리주마브(항 IgE 면역글로블린), IL-13 및 IL-13 수용체 억제제 (가령, AMG-317, MILR1444A, CAT-354, QAX576, IMA-638, 안루킨주마브, IMA-026, MK-6105, DOM-0910 및 이와 유사한 것들), IL-4 및 IL-4 수용체 억제제 (가령, 피트라킨라, AER-003, AIR-645, APG-201, DOM-0919 및 이와 유사한 것들), IL-1 억제제 가령, 카나키누마브, CRTh2 수용체 길항제 가령, AZD1981 (AstraZeneca), 누트로필 엘라스타제 억제제 가령, AZD9668 (AstraZeneca), P38 키나제 억제제 가령, 로스마피메드 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 스테로이드는 코르티코스테로이드, 코르티코스테로이드 및 LABAs의 조합, 코르티코스테로이드 및 LAMAs의 조합, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 코르티코스테로이드는 부데소니드, 플루티카손, 플루니졸리드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 모메타손, 시클레소니드, 덱사메타손 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 코르티코스테로이드 및 LABAs의 조합은 살메테롤과 플루티카손, 포르모테롤과 부데소니드, 포르모테롤과 플루티카손, 포르모테롤과 모메타손, 인다카테롤과모메타손 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 거담제는 구아이페네신, 구아이아콜쿨포네이트, 염화 암모늄, 요오드화 칼륨, 틸옥사폴, 안티몬 펜타술파이드 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 백신은 비강으로 흡입되는 인플루엔자 백신 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
적합한 거대분자는 단백질, 거대 펩티드, 폴리사카라이드 및 올리고사카라이드, 그리고 DNA 및 RNA 핵산 분자 및 치료, 예방 또는 진단 활성을 가지는 이들의 유사체를 포함한다. 단백질은 단클론 항체와 같은 항체를 포함할 수 있다. 핵산 분자는 유전자, 전사 또는 해독을 저해하기 위하여 상보 DNA, RNA 또는 리보좀에 결합하는 siRNA와 같은 안티센스 분자를 포함한다.
전신 사용을 위한 선택된 거대분자 약물: 칼시토닌, 에리트로포에틴(EPO), 인자 IX, 과립성 백혈구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립성 백혈구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 성장 호르몬, 인슐린, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 황체화 호르몬 방출 호르몬 (LHRH), FSH, 섬모 향신경성 인자, 성장 호르몬 방출 인자 (GRF), 인슐린-유사 성장 인자, 인슐리노트로핀, 인터루킨-1 수용체 길항제, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 대식세포 콜로니 자극 인자 (M-CSF), 티모신 알파 1, IIb/IIIa 억제제, 알파-1 안티트립신, 항-RSV 항체, 팔리비주마브, 모타비주마브, 및 ALN-RSV, 낭포성 섬유증 막통과 조절기 (CFTR) 유전자, 데옥시리보뉴클라제 (DNase), 헤파린, 실균/침투성 증가 단백질(BPI), 항- 사이토메갈로바이러스 (CMV) 항체, 인터루킨-1 수용체 길항제, 이와 유사한 것들.
CF의 만성 유지에 유용한 선택된 치료제는 항생제/마크로리드 항생제, 흡입된 LABAs, 그리고 기도 배출 청소를 촉진하는 물질들을 포함한다. 항생제/마크로리드 항생제의 적합한 예는 토브라마이신, 아지트로마이신, 씨프로플록사신, 콜리스틴, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 적합한 기관지확장제의 예는 흡입된 단기-활성 베타2 길항제, 가령, 알부테롤 및 이와 유사한 것을 포함한다. 적합한 흡입된 LABAs의 예는 살메테롤, 포르모테롤, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 기도 배출 청소를 촉진시키는 적합한 물질의 예는 도르나즈 알파, 고장성 염수, 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 건분말은 약 1 kD (1000 dalton, Da) 이상의 분자량을 가지는 염, 부형제, 또는 기타 활성 성분을 포함하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다. 예를 들면, 본 발명의 호흡하기에 알맞은 입자는 바람직하게는 1 KDa 이상, 약 900 Da 이상, 약 800 Da 이상, 약 700 Da 이상, 약 600 Da 이상의 분자량을 가지는 단백질, 폴리펩티드, 올리고펩티드, 핵산 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하지 않는다.
여기에서 설명되는 호흡하기에 알맞은 건분말 및 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 염을 포함하기 때문에, 이들은 흡습성(hygroscopic)일 수 있다. 따라서 분말의 수화를 막는 조건에서 호흡하기에 알맞은 건분말 및 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 보관 또는 유지시키는 것이 바람직하다. 예를 들면, 수화를 막는 것이 바람직하다면, 보관 환경의 상대 습도는 75% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만의 습도이어야 한다. 호흡하기에 알맞은 건분말 및 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 이러한 조건하에 포장될 수 있다(가령, 밀봉된 캡슐, 블리스터, 바이알).
본 발명은 또한 여기에서 설명하는 방법에 따라 공급원료 용액, 유상액 또는 현탁액을 준비하고, 그리고 공급원료를 분무 건조시켜 만든 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 호흡하기에 알맞은 건조 입자에 관한 것이다. 공급원료는 (a) (가령, 공급원료를 준비하는데 이용되는 전체 용질의) 최소한 약 25wt% 양의 칼슘 염, 가령 젖산 칼슘 또는 염화 칼슘과 (b) (가령, 공급원료를 준비하는데 이용되는 전체 용질의) 최소한 약 1wt% 양의 나트륨염, 가령 구연산 나트륨, 염화 나트륨 또는 황산나트륨을 이용하여 준비할 수 있다. 필요하다면 하나 이상의 부형제, 가령, 류신을 (가령, 공급원료를 준비하는데 이용되는 전체 용질의) 최소한 약 74wt% 양으로 공급원료에 추가할 수 있다. 예를 들면, 공급원료를 준비하는데 이용하는 칼슘 염은 공급 원료를 준비하는데 이용하는 총 용질의 최소한 약 30%, 최소한 약 35%, 최소한 약 40%, 최소한 약 50%, 최소한 약 60% 또는 최소한 약 70wt%의 양일 수 있다. 예를 들면, 공급원료를 준비하는데 이용하는 나트륨 염은 공급 원료를 준비하는데 이용하는 총 용질의 최소한 약 2%, 최소한 약 3%, 최소한 약 4%, 최소한 약 5%, 최소한 약 6%, 최소한 약 7%, 최소한 약 8%, 최소한 약 9%, 최소한 약 10%, 최소한 약 20%, 최소한 약 25%, 최소한 약 30%, 최소한 약 40%, 최소한 약 50%, 최소한 약 55% 또는 최소한 약 65wt% 양일 수 있다. 공급원료에 추가되는 부형제는 예를 들면, 공급 원료를 준비하는데 이용하는 총 용질의 약 50% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1wt% 이하일 수 있다.
구체예에서, 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 (1) (a) 총 건조 용질 중량의 약 10.0% 류신, 약 35.1% 염화 칼슘 및 약 54.9% 구연산 나트륨을 포함하는 건조 용질과 (b) 용질을 분해 및 공급 원료를 형성하기 위하여 하나 이상의 적합한 용매를 포함하는 공급 원료를 준비하고, 그리고 (2) 공급원료를 분무 건조하여 수득할 수 있다. 또다른 구체예에서, 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 (1) (a) 총 건조 용질 중량의 약 10.0% 류신, 약 58.6% 젖산 칼슘 및 약 31.4% 염화나트륨을 포함하는 건조 용질과 (b) 용질을 분해 및 공급 원료를 형성하기 위하여 하나 이상의 적합한 용매를 포함하는 공급 원료를 준비하고, 그리고 (2) 공급원료를 분무 건조하여 수득할 수 있다. 또다른 구체예에서, 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 (1) (a) 총 건조 용질 중량의 약 10.0% 류신, 약 39.6% 염화 칼슘 및 약 50.44% 황산 나트륨을 포함하는 건조 용질과 (b) 용질을 분해 및 공급 원료를 형성하기 위하여 하나 이상의 적합한 용매를 포함하는 공급 원료를 준비하고, 그리고 (2) 공급원료를 분무 건조하여 수득할 수 있다. 또다른 구체예에서, 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 (1) (a) 총 건조 용질 중량의 약 10.0% 말토덱스트린, 약 58.6% 젖산 칼슘 및 약 31.4% 염화나트륨을 포함하는 건조 용질과 (b) 용질을 분해 및 공급 원료를 형성하기 위하여 하나 이상의 적합한 용매를 포함하는 공급 원료를 준비하고, 그리고 (2) 공급원료를 분무 건조하여 수득할 수 있다. 여기에서 설명하는 것과 같이, 다양한 방법들(가령, 정적혼합, 벌크혼합)을 이용하여 용질 및 용매를 혼합하여 공급원료를 준비할 수 있는데, 이들 모두 당업계에 공지되어 있다. 원하는 경우, 다른 적합한 혼합 방법들을 이용할 수 있다. 예를 들면, 혼합을 일으키는 또는 용이하게 하는 추가 성분들을 공급원료에 포함시킬 수 있다. 예를 들면, 이산화탄소는 발포(fizzing) 또는 비등(effervescence)을 만들고, 따라서 용질과 용매의 물리적 혼합을 촉진시키는 역할을 할 수 있다. 다양한 탄산염 또는 중탄산염은 이산화탄소가 만드는 동일한 효과를 촉진할 수 있고, 따라서 본 발명의 공급 원료를 준비하는데 이용할 수 있다.
바람직한 구체예들에서, 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 추진제 사용없이 호흡기로 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 효과적인 운반을 허용하는 에어로졸 특징을 보유한다.
구체예에서, 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 이온 교환 반응을 통하여 만들어질 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, 두 가지 포화된 또는 준-포화된 용액을 정전기 믹서로 공급하여 포화된 또는 과포화된 용액 포스트-정적 혼합(post-static mixing)을 얻는다. 바람직하게는, 포스트-분무 건조 용액은 과포화다. 두 가지 용액은 수성 또는 유기성일 수 있지만, 바람직하게는 실질적으로 수성이다. 그 다음 포스트-정적 혼합 용액은 분무 건조기의 분무화 유닛(atomizing unit)으로 공급한다. 바람직한 구체예에서, 포스트-정적 혼합 용액은 분무기 유닛으로 바로 공급한다. 분무기 유닛의 일부 예는 2개-유체 노즐, 회전 분무기, 또는 압력 노즐을 포함한다. 바람직하게는, 분무기 유닛은 2개-유체 노즐이다. 한 구체예에서, 2개-유체 노즐은 내부적으로 혼합 노즐인데, 이는 가스가 가장 바깥쪽 구멍으로 나가기 전 액체 공급과 충돌한다는 것을 말한다. 또 다른 구체예에서, 2개-유체 노즐은 외부적으로 혼합 노즐인데, 이는 가스가 가장 바깥쪽 구멍으로 나간 후 액체 공급과 충돌한다는 것을 말한다.
본 발명의 건조 입자는 본 발명의 건조 입자 및 건분말의 고분산능 성질을 유지하기 위하여 활성 성분과 혼합(blend)하거나 함께 조제할 수 있다.
한측면에서, 2가 양이온 (가령, 칼슘, 마그네슘)의 염은 비-칼슘 활성 물질과 함께 조제하여 작고, 분산능이 큰 분말 또는 크고, 다공성 입자를 만들 수 있다. 선택적으로, 이러한 입자는 1가 양이온 염 (가령, 나트륨, 칼륨)을 포함하고, 그리고 또한 선택적으로 부형제(가령, 류신, 말토덱스트린, 만니톨, 락토즈)를 포함할 수 있다. 성분들은 건무 건조 전, 단일 입자로 혼합(용액으로 혼합 또는 두 개 용액으로 정적 혼합)될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명의 건조 입자는 큰, 다공성 입자이며, 분산가능하다. 건조 입자의 크기는 다양한 방식으로 표현할 수 있다. 입자는 0.5g/cc 미만, 바람직하게는 0.4g/cc 미만의 탭 밀도와 함께, 5 내지 30 ㎛, 또는 5 내지 20㎛ 사이의 VMAD를 가질 수 있다.
건조 분말 및 건조입자를 준비하는 방법.
호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 건분말은 임의의 적합한 방법을 이용하여 준비할 수 있다. 호흡하기에 알맞은 건분말 및 입자를 준비하는데 적합한 많은 방법들은 당업계에 통상적이며, 그리고 단일 및 이중 유상액 용매 증발, 분무 건조, 밀링(가령, 제트 밀링), 블렌딩, 용매 추출, 용매 증발, 상 분리 및 단순 및 복합 코아세르베이션, 계면 중합반응, 초임계 이산화탄소(CO2) 사용과 관련된 적합한 방법들 및 기타 적합한 방법들을 포함한다. 당업계에 공지되어 있는 미세구 또는 미세캡슐을 만드는 방법들을 이용하여 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 만들 수 있다. 이러한 방법들은 원하는 공기역학 성질(공기역학적 직경 및 기하학적 직경)을 가지는 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 형성하게 하는 조건에서 이용할 수 있다. 필요하다면, 원하는 성질, 가령, 원하는 크기 및 밀도의 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 적합한 방법들, 가령, 체(sieving)를 이용하여 선별할 수 있다.
호흡하기에 알맞은 건조 입자는 바람직하게는 분무 건조된다. 적합한 분무-건조 기술들은 예를 들면, by K. Masters in “Spray Drying Handbook”, John Wiley & Sons, New York (1984)에 기술되어 있다. 일반적으로, 분무-건조 동안, 뜨거운 가스 가령, 가열된 대기 또는 질소로부터 발생하는 열을 이용하여 연속 액체 공급물을 분무시킴으로써 형성된 방울로부터 용매를 기화시킨다. 원하는 경우, 분무 건조 또는 다른 기구들, 가령 건조 입자를 준비하는데 사용하는 제트 밀링 기구는 호흡하기에 적당한 건조 입자의 기하학적 직경을 이들이 생산될 때 결정하는 인라인 기하학적 입자 측정기를 포함하거나, 및/또는 입자들이 생산될 때 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 공기역학적 직경을 결정하는 인라인 공기역학적 입자 측정기를 포함할 수 있다.
분무 건조를 위하여, 적합한 용매(가령, 수성 용매, 유기 용매, 수성-유기 혼합물 또는 유상액)에서 생산되는 건조 입자들의 성분을 함유하는 용액, 유상액 또는 현탁액을 분무 장치를 통하여 건조 용기로 분포시킨다. 예를 들면, 노즐 또는 회전 분무기를 이용하여 건조 용기에 용액 또는 현탁액을 분포시킬 수 있다. 예를 들면, 4개 또는 24개 바람개비 휠을 가지는 회전 분무기를 이용할 수 있다. 회전 분무기 또는 노즐이 공급될 수 있는 적합한 분무 건조기의 예는 Mobile Minor Spray Dryer 또는 Model PSD-1(둘다 Niro, Inc. (Denmark)에서 제조함)를 포함한다. 실질적인 분무 건조 조건은 분무 건조 용액 또는 현탁액의 조성물 및 물질 유동율에 따라 부분적으로 가변적일 수 있다. 당업계 숙련자는 분무 건조되는 용액, 유상액 또는 현탁액의 조성물, 원하는 입자의 성질 및 기타 인자들에 기초하여 적합한 조건들을 결정할 수 있다. 일반적으로, 분무 건조기로 유입 온도는 약 100℃ 내지 약 300℃, 바람직하게는 약 220℃ 내지 약 285℃이다. 분무 건조기 유출 온도는 공급 온도 및 건조되는 물질의 성질과 같은 인자들에 따라 가변적일 수 있다. 일반적으로, 유출 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 90℃ 내지 약 120℃, 또는 약 98℃ 내지 약 108℃이다. 원하는 경우, 생산되는 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 가령 체를 이용하여 부피 크기에 따라, 또는 사이클론을 이용하여 공기역학적 크기에 따라 분획될 수 있고, 및/또는 당업계 공지된 기술을 이용하여 밀도에 따라 추가 분리될 수 있다.
호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자를 준비하기 위하여, 일반적으로, 건분말 (가령, 공급 원료)의 원하는 성분들을 포함하는 용액, 유상액 또는 현탁액을 분비하고, 적합한 조건하에 분무 건조한다. 바람직하게는, 공급 원료내 용해된 또는 현탁된 고체 농도는 최소한 약 1g/L, 최소한 약 2 g/L, 최소한 약 5 g/L, 최소한 약 10 g/L, 최소한 약 15 g/L, 최소한 약 20 g/L, 최소한 약 30 g/L, 최소한 약 40 g/L, 최소한 약 50 g/L, 최소한 약 60 g/L, 최소한 약 70 g/L, 최소한 약 80 g/L, 최소한 약 90 g/L, 또는 최소한 약 100 g/L 이다. 적합한 성분들(가령, 염, 부형제, 기타 활성 성분들)을 적합한 용매에 용해 또는 현탁시킴으로써 단일 용액 또는 현탁액을 준비하여 공급 원료를 제공할 수 있다. 건조 및/또는 액체 성분들의 벌크 혼합 또는 액체 성분들의 정적 혼합으로 조합물을 만들어 용매, 유상액 또는 현탁액을 준비할 수 있다. 예를 들면, 친수성 성분(가령, 수성 용액) 및 소수성 성분(가령, 유기용액)은 정적 혼합기를 이용하여 복합시켜 복합물을 형성할 수 있다. 이러한 복합물은 분무시켜 방울을 생성하고, 이를 건조시켜 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 만든다. 바람직하게는, 분무 단계는 성분들을 정적 혼합기내에서 복합시킨 직후 실행한다.
한 예에서, 구연산 칼슘, 염화나트륨 및 류신을 포함하는 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 분무 건조를 통하여 준비한다. 구연산 나트륨 및 류신의 수성 용액을 포함하도록 제 1 상을 준비한다. 적합한 용매내에 염화 칼슘을 포함하도록 제 2 상을 준비한다. 하나 또는 두 가지 용액은 필요에 따라 별도로 가열시켜 이들 성분들을 확실하게 용해시킨다. 제 1 과 제 2 상을 정적 혼합기에서 복합시켜 복합물을 만든다. 이 복합물을 분무 건조시켜 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 만든다.
공급 원료, 또는 공급 원료의 성분들은 임의의 적합한 용매, 가령, 유기 용매, 수성 용매 또는 이의 혼합물을 이용하여 준비할 수 있다. 이용할 수 있는 적합한 유기 용매는 알코올 가령, 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 및 기타를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 기타 유기 용매는 과불화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 및 기타를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이용할 수 있는 공-용매는 수성 용매 및 유기 용매, 가령, 상기에서 설명한 유기 용매들을 포함한다. 수성 용매는 물과 완충 용액을 포함한다.
공급 원료 또는 공급 원료의 성분들은 원하는 pH, 점성 또는 기타 성질들을 가질 수 있다. 원하는 경우, pH 완충액을 용매 또는 공-용매 또는 형성된 혼합물에 첨가할 수 있다. 일반적으로, 혼합물의 pH 범위는 약 3 내지 약 8이다.
호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 건분말을 만들고, 여과 또는 사이클론 수단에 의한 원심분리에 의해 분리시켜 사전 선택된 크기 분포를 가진 입자 시료를 제공할 수 있다. 예를 들면, 시료내 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상은 선택 범위내 직경을 가질 수 있다. 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 특정 비율내 선택 범위는 여기에서 설명하는 임의의 크기 범위, 가령, 약 0.1 내지 약 3 미크론의 VMGD일 수 있다.
호흡하기에 알맞은 건조 입자의 직경, 예를 들면, 입자의 VMGD는 전기적 구역 분별 기구 가령, Multisizer IIe, (Coulter Electronic, Luton, Beds, England), 또는 레이져 회절기구 가령, HELOS 시스템(Sympatec, Princeton, NJ)을 이용하여 측정할 수 있다. 입자 기하학적 직경을 측정하는 기타 기구들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 시료내 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 직경은 가령, 입자 조성물, 합성 방법과 같은 요인들에 따라 변화될 수 있다. 시료내 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 크기 분포는 호흡기내 표적 부위안에 최적의 침착을 허용하도록 선택할 수 있다.
실험적으로, 비행 시간 (TOF) 측정을 이용하여 공기역학적 직경을 결정할 수 있다. 예를 들면, 기구, 가령, Model 3225 Aerosizer DSP Particle Size Analyzer (Amherst Process Instrument, Inc., Amherst, MA)를 이용하여 공기역학적 직경을 측정할 수 있다. Aerosizer는 호흡하기에 알맞은 개별 건조 입자가 두 개 고정 레이져 빔 사이를 통과하는데 소요되는 시간을 측정한다.
통상적인 중력 침강 방법을 이용하여 공기역학적 직경을 실험적으로 직접 결정할 수 있는데, 이때 호흡하기에 알맞은 건조 입자 시료가 특정 거리에 내려앉는데 요구되는 시간을 측정한다. 공기역학 중량 평균 지름을 측정하는 간접 방법은 Andersen Cascade 임팩터 및 다단계 액체 집진 장치(MSLI) 방법을 포함한다. 입자의 공기역학적 직경을 측정하는 방법 및 기구는 당업계에 잘 알려져 있다.
탭 밀도는 입자를 특징짓는 외피 질량 밀도(envelope mass density)의 측량(measure)이다. 통계학적으로 등방성 모양의 입자의 외피 질량 밀도는 입자의 질량을 이를 에워싸고 있는 최저 구체(sphere) 외피 용적으로 나눈 것으로 정의한다. 낮은 탭 밀도에 기여하는 특징은 불규칙적인 표면 결(texture) 및 다공성 구조를 포함한다. 탭 밀도는 당업계 숙련자에 공지된 기구를 이용하여 측정할 수 있는데, 가령, Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, NC), GeoPyc™ 기구(Micrometrics Instrument Corp.,Norcross,GA), 또는 SOTAX Tap Density Tester 모델 TD2 (SOTAX Corp., Horsham, PA)가 있다. 탭 밀도는 USP Bulk Density 및 Tapped Density, United States Pharmacopia convention, Rockville, MD, 10th Supplement, 4950-4951, 1999의 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
미세 입자 분획물은 분산된 분말의 에어로졸 성능을 특징화시키는 한 방법으로 이용할 수 있다. 미세 입자 분획물은 공기로 운반되는 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 크기 분포를 설명한다. Cascade 임팩터를 이용한 중량 분석은 공기로 운반되는 호흡하기에 알맞은 건조 입자의 크기 분포 또는 미세 입자 분획물을 측정하는 한 방법이다. Andersen Cascade 임팩터 (ACI)는 공기역학적 크기에 기초하여 에어로졸을 별개 분획물로 분리시키는 8-단계 임팩터이다. 각 단계의 크기 차단범위(cutoffs)는 ACI가 작동되는 유속에 따라 달라진다. ACI는 일련의 노즐(가령, 제트 플레이트) 및 충돌 표면(가령, 충돌 디스크)로 구성된 다중 단계로 구성된다. 각 단계에서, 에어로졸 기류는 노즐을 통과하여 표면에 충돌한다. 충분한 크기의 관성을 가진 에어로졸 기류내 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 플레이트에 충돌할 것이다. 플레이트에 충돌하기에는 충분한 관성을 가지지 못하는 더 작은 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 에어로졸 기류에 남아있게 될 것이며, 다음 단계로 이동될 것이다. ACI의 각 연속 단계는 노즐내 더 큰 에어로졸 속도를 가지고, 호흡하기에 알맞은 더 작은 건조 입자는 각 연속 단계에서 수집될 것이다.
원하는 경우, 2단계 충돌된(two-stage collapsed) ACI를 또한 미세 입자 분획물을 측정하는데 이용할 수 있다. 2단계 충돌된 ACI는 8-단계 ACI의 상부 2단계로만 구성되어 두 개의 분리된 분말 분획물 수집을 허용한다. 특히, 2단계 충돌된 ACI는 스테이지 원에서 수거된 분말의 분획물이 5.6 미만 미크론 내지 3.4 이상 미크론의 공기역학적 직경을 가진 호흡하기에 알맞은 건조 입자로 구성되도록 조정된다. 스테이지 원을 통과하고, 수집 필터에 침착되는 분말의 분획물은 3.4 미만 미크론의 공기역학적 직경을 가지는 호흡하기에 알맞은 건조 입자로 구성된다. 이러한 구경에서 기류는 약 60 L/min이다.
FPF(<5.6)는 환자의 폐로 분말의 분획물이 들어갈 수 있도록 하는 것과 관련되며, FPF(<3.4)는 환자의 심폐에 분말의 분획물이 도달할 수 있는 것과 관련된다고 설명한다. 이러한 상관관계는 입자 최적화에 이용되는 정량적 지표를 제공한다.
ACI는 방출된 투약량의 근사값을 구하는데 이용할 수 있는데, 여기에서 중량에 의해 회수된 투약량 및 분석학적으로 회수된 투약량으로 불린다. “중량에 의해 회수된 투약량”은 계획된 투약량에 대해 ACI의 모든 스테이지 필터에서 무게를 잰 분말의 비율로 정의한다. “분석학적으로 회수된 투약량”은 계획된 투약량에 대해 모든 단계, 모든 단계 필터 및 유도 포트로부터 회수한 분말의 비율로 정의한다. FPF_TD(<5.0)는 계획된 투약량에 대해 ACI에서 5.0㎛ 이하로 침착된 기입된 분말의 양의 비율이다. FPF_RD(<5.0)는 중량에 의해 회수된 투약량 또는 분석학적으로 회수된 투약량에 대해 ACI상에서 5.0㎛ 이하로 침착된 기입된 분말의 양의 비율이다.
방출된 투약량의 근사치를 결정하는 또다른 방법은 건조분말흡입기(DPI) 작동시에 가령 캡쳐 또는 블리스터와 같은 용기에 얼마나 많은 분말이 남아있는지를 결정하는 것이다. 이는 캡슐에 남아있는 비율을 고려하지만, DPI상에 침착되는 임의의 분말은 고려하지 않는다. 방출된 투약량은 흡입기 작동후 캡슐의 중량에 대해 흡입기 작동 전 투약량이 포함된 캡슐의 중량비다. 이러한 측정을 캡슐 방출된 분말 질량(CEPM)이라고 부를 수도 있다.
다단계 액체 집진장치 (MSLI)는 미세 입자 분획물을 측정하는데 이용할 수 있는 또다른 장치다. 다단계 액체 집진장치는 ACI와 동일한 원리로 작용하지만 8단계 대신 MSLI는 5단계를 가진다. 추가적으로, 각 MSLI 단계는 고형 플레이트 대신 에탄올에 적신 유리 원료(frit)로 구성된다. 젖은 스페이지를 이용하여 입자 바운스 및 재혼입을 방지하는데, 바운스나 재혼입은 ACI를 이용하였을 때 발생할 수 있다.
본 발명은 또한 구연산 칼슘 또는 황산 칼슘을 포함하는 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 포함하는 호흡하기에 알맞은 건분말을 생산하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 a) 염화 칼슘 수성 용액을 포함하는 제 1 액체 공급 원료와 황산 나트륨 또는 구연산 나트륨의 수성 용액을 포함하는 제 2 액체 공급 원료를 제공하고; b)제 1액체 공급 원료과 제 2 액체 공급 원료를 혼합하여 혼합물을 만들고, 이때 음이온 교환 반응이 일어나 황산 칼슘 및 염화나트륨, 또는 구연산 칼슘 및 염화나트륨을 포함하는 포화 또는 과포화된 용액을 생산하며; 그리고 c) 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 만들기 위하여 b)에서 생산된 포화 또는 과포화된 용액을 분무 건조시키는 것을 포함한다. 제 1액체 공급 원료 및 제 2 액체 공급 원료는 배치 혼합되거나 또는 바람직하게는, 정적 혼합될 수 있다. 일부 구체예들에서, 생성된 혼합물은 분무 건조되고, 혼합, 바람직하게는 정적 혼합 후 60 분 이내, 30 분, 15 분, 10 분, 5 분, 4 분, 3 분, 2 분, 1 분, 45 초, 30 초, 15 초, 5 초 이내에 분무 건조되고, 분무된다.
본 발명은 또한 여기에서 설명하는 임의의 방법을 이용하여 만들어진 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 호흡하기에 알맞은 건조 입자에 관한 것이다.
호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 호흡하기에 알맞은 건조 입자가 포함하는 염 또는 부형제의 화학적 안정성에 의해 또한 특징화될 수 있다. 구성 염의 화학적 안정성은 반감기, 적절한 저장 조건, 투여를 위한 허용 환경, 생물학적 적합성 및 염의 유효성을 포함하는 호흡하기에 알맞은 입자의 중요한 특징에 영향을 줄 수 있다. 화학적 안정성은 당업계에 공지된 기술을 이용하여 평가할 수 있다. 화학적 안정성을 평가하는데 이용할 수 기술의 한 가지 예는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)이다. 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자는 장시간 동안 일반적으로 안정적인 염을 포함한다.
필요한 경우, 여기에서 설명하는 호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 건분말은 안전성을 증가시키기 위하여 추가 처리될 수 있다. 약제학적 건분말의 중요한 특징은 이들 분말이 상이한 온도 및 습도 조건에서 안정적인지 여부다. 불안전한 분말은 환경으로부터 수분을 흡수하여 덩어리를 형성할 수 있고, 따라서 분말의 입자 크기 분포를 변경시킬 수 있다.
부형제, 가령, 말토덱스트린을 이용하여 좀더 안전한 입자 및 분말을 만들 수 있다. 말토덱스트린은 비경질 상 안정화제로 작용하여, 성분들이 비결정질에서 결정질 상태로 전환하는 것을 억제할 수 있다. 대안으로, 조절된 방식(상승된 습도에서 자루제진실(baghouse)상에서)으로 결정화 과정을 통하여 입자를 돕는 처리후 단계를 생성 분말에 이용하여 결정화 과정동안 덩어리가 형성된 경우 이들의 분산능을 복원시키기 위하여 추가 처리될 수 있는데, 가령, 입자들을 사이클론을 통과시켜 덩어리를 분리시킨다. 또다른 가능한 방식은 공정 조건을 최적화시켜, 더 많은 입자가 결정질이며, 더 안정적이도록 만드는 것이다. 또다른 방식은 상이한 부형제를 이용하거나, 또는 현재 부형제와는 상이한 수준을 이용하여 좀더 안정적인 형태의 염을 만들려는 시도다.
여기에서 설명하는 호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 건분말은 흡입 요법에 적합하다. 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 적합한 입자, 표면 거침성, 그리고 호흡기의 선택된 부위, 가령 심폐 또는 상부 또는 중앙 기도로 국소 운반을 위한 탭 밀도 및 직경를 가지도록 제조할 수 있다. 예를 들면, 상부 호흡기 전달용으로 더 높은 밀도 또는 더 큰 입자를 이용할 수 있거나 또는 동일한 또는 상이한 제형으로 제공된 시료내 호흡가능한 다양한 크기의 건입자 혼합물을 한 번 투여에서 폐의 상이한 부분들을 표적하도록 투여할 수 있다.
상이한 흡입 유속, 용적에서, 그리고 상이한 저항성의 흡입기로부터 분말의 분산을 설명하기 위하여, 흡입 조정을 실행하는데 요구되는 에너지를 계산할 수 있다. 흡입 에너지는 식 E=R2Q2V로부터 계산할 수 있는데, 이 식에서 E는 흡입 에너지, Joules, R은 흡입기 저항성, kPA½ LPM이며, Q는 일정한 유량, L/min이며, 그리고 V는 흡입된 공기 용적, L이다.
건분말 흡입기에 대한 FDA 지침 및 다양한 DPI를 통하여 성인의 평균 흡입 용적이 2.2L라는 것을 발견한 Tiddens et al . ( Journal of Aerosol Med , 19, (4), p.456-465, 2006)의 작업에 모두 근거하여, 건강한 성인 집단은 2L의 흡입 용적과 저항이 0.02 및 0.055 kPa½ /LPM 인 두 개 흡입기로부터 유속 Q에 대해 Clarke et al. (Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-110, 1993)에 의해 측정된 피크 호흡 유량(PIFR) 값을 이용하였을 때 2.9 내지 22 Joules 범위의 흡입 에너지를 얻을 수 있는 것으로 예상되는데, 가벼운, 중간 및 심각한 COPD 성인 환자들은 차례로 5.1 내지 21 Joules, 5.2 내지 19 Joules, 그리고 2.3 내지 18 Joules 범위의 흡입 에너지를 얻을 수 있는 것으로 예상한다. 이는 흡입 에너지 식에서 유량 Q에 대한 측정된 PIFR 값에 근거한 것이다. 각 군에서 수득가능한 PIFR는 이를 통하여 흡입되는 흡입기 저항성의 함수다. Broeders et al. (Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001)의 작업을 이용하여 저항이 각각 0.021 및 0.032 kPa½ L PM인 2개 건분말 흡입기를 통하여 최대 및 최소 수득가능한 PIFR을 예측하였다.
유사하게, 성인 천식 환자는 Broeders et al의 CIPD 집단 및 PIFR 데이터와 동일한 추정에 근거하여 7.4 내지 21 Joules의 흡입 에너지를 얻을 수 있는 것으로 예측한다.
건강한 성인, 성인 COPD 환자 및 성인 천식 환자는 본 발명의 건분말 제형을 다 마시고, 분산시킬 수 있는 충분한 흡입 에너지를 제공할 수 있어야만 한다. 예를 들면, 25 ㎎ 투약량의 제형 III는 훨씬 더 높은 흡입 에너지에서 1㎛내에 Dv50으로 설명되는 것과 같이 잘 흩어지는 단일 흡입에서 채워진 양의 80%를 비우는데 단지 0.16 Joules 만 요구한다는 것이 밝혀졌다. 상기 언급된 모든 성인 환자 집단은 요구되는 것보다 10배 이상의 더 많은 흡입 에너지인 2 Joules 이상을 얻을 수 있다고 계산되었다.
본 발명의 장점은 광범위한 유량에 걸쳐 잘 분산되고, 상대적으로 유량 독립적인 분말의 생산이다. 본 발명의 건조 입자 및 분말은 광업위한 환자 군에 대해 간단하고, 수동적인 DPI를 이용할 수 있도록 한다.
방법
본 발명은 호흡하기에 알맞은 건분말 및 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 기도 투여용이다. 건분말 및 본 발명의 건조 입자는 예를 들면, 천식, 기도 과민성, 계절성 알레르기 비염, 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증과 같은 호흡기(가령, 폐) 질환 치료, 바이러스 감염(가령, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 메타뉴모바이러스, 콕사키 바이러스, 에코 바이러스, 코로나 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 및 이와 유사한 것들), 세균성 감염 (가령, 흔히 폐렴균이라고 불리는 스트렙토코커스 뉴모니에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 아갈락티에, 스트렙토코커스 피오게네스, 헤모필러스 인플루엔자, 버크홀데리스 ssp ., 스트렙토코커스 아갈락티에, 헤모필러스 인플루엔자, 헤모필러스 파라인플루엔자, 클렙스엘라 뉴모니에, 대장균, 슈도모나스 에어루기노사, 모락셀라 카타르할리스, 클라미도필라 뉴모니에, 미코플라스마 뉴모니에, 레지오넬라 뉴모피라, 세라티아 마르세센스, 미코박테리움 투베르클로시스, 보르데텔라 페르투시스 및 이와 유사한 것들), 곰팡이 감염 (가령, 히스토플라스마 카프술라툼, 크립토코커스 네오포르만스, 뉴모시스티스 지로베시, 코시디오이데스 이미티스, 및 이와 유사한 것들), 또는 기생충 감염 (가령, 톡소플라스마 곤디, 스트롱글리오이데스 스테르코랄리스 및 이와 유사한 것들), 또는 환경적인 알레르겐 및 자극물질(가령, 꽃가루, 고양이 비듬, 공기로 운반되는 미립자 및 이와 유사한 것들과 같은 공기중 알레르겐)에 의한 악화된 이러한 만성 질환의 급성 악화의 치료(예방 치료 포함) 방법을 제공한다.
건분말 및 본 발명의 건조 입자는 예를 들면, 폐렴 (지역사회-획득된 폐렴, 병원에서 감염된 폐렴 (병원에서 획득된 폐렴, HAP; 건강-관리 관련된 폐렴, HCAP 포함), 환풍기-관련된 폐렴 (VAP)), 환풍기-관련된 켄넬기침(VAT), 기관지염, 위막성 후두염 (가령, 포스트삽관법 위막성 후두염, 및 감염성 위막성 후두염), 결핵, 인플루엔자, 감기, 및 바이러스성 감염 (가령, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 리노바이러스, 아데노바이러스, 메타뉴모바이러스, 콕사키 바이러스, 에코 바이러스, 코로나 바이러스, 허피스 심플렉스 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 및 이와 유사한 것들), 세균 감염 (가령, 흔히 폐렴쌍 구균으로 불리는 스트렙토코커스 뉴모니에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 아갈락티에, 헤모필러스 인플루엔자, 헤모필러스 파라인플루엔자, 클렙스엘라 뉴모니에, 대장균, 슈도모나스 에어루기노사, 모락셀라 카타르할리스, 클라미도필라 뉴모니에, 미코플라스마 뉴모니에, 레지오넬라 뉴모필라, 세라티아 마르세센스, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 보르데텔라 페르투시스 및 이와 유사한 것들), 곰팡이 감염 (가령, 히스토플라스마 카프술라툼, 크립토코커스 네오포르만스, 뉴모시스티스 지로베시, 코시디오이데스 이미티스, 및 이와 유사한 것들), 또는 기생충 감염 (가령, 톡소플라스마 곤디, 스트롱글리오이데스 스테르코랄리스)과 같은 기도 감염성 질환의 치료 및/또는 예방 및/또는 전염의 감소를 위하여 이를 필요로 하는 개체에게 투여할 수 있다.
호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 건분말은 호흡기의 점막 내층(가령 기도 내면 유체) 및 하부 조직(가령, 호흡기 상피)의 생물물리학적 성질을 변경시키기 위하여 투여할 수 있다. 이러한 성질들은 예를 들면, 점막 표면의 겔화(gelation), 점막 내층의 표면 장력, 점막 내층의 표면 탄성 및/또는 점성, 점막 내층의 대량 탄성 및/또는 점성을 포함한다. 특정 이론에 결부되는 것을 바라지 않지만, 여기에서 설명하는 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건조 분말 및 방법들에 의해 얻어지는 장점(가령, 치료 및 예방 이익)은 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건분말의 투여 후 기도내 칼슘 양이온 양의 증가(가령, 폐 점맥 또는 기도 내면 유체)에서 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건조 분말에 칼슘 염에 의해 제공되는 Ca2 +)로 인한 것으로 본다.
호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자는 섬모 제거율을 증가시키기 위하여 투여할 수 있다. 미생물 및 흡입된 입자의 제거는 호흡기 감염을 예방하고, 잠재적인 유해한 물질에 노출 또는 이러한 물질의 전신 흡수를 예방하기 위한 기도의 중요한 기능이다. 이는 기도 표면에 존재하는 상피, 점막-배출 및 면역학적 반응 세포들에 의한 통합 기능으로 실행된다. 주로 상피 세포 기도 표면의 섬모를 포함하는데, 섬모의 기능은 과도한 액체 점액 블랭킷을 가까운 쪽(입으로) 이동시키기 위하여 동시에 휘저어 기도에서 퇴장하여 삼키거나 또는 뱉게 된다.
호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자는 이들 모든 기능을 지원하기 위하여 투여할 수 있다. 표면 점탄성을 증가시킴으로서, 호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자는 기도 점액 블랭킷 표면에 미생물과 미립자를 유지시키고, 여기서 숙주에게 전신 노출될 수 없게 된다. 과장성(Hypertonic) 건분말 및 건조 입자는 기도 상피 세포 밖으로 물/액체 운반을 유도하여, 주변-섬모(peri-ciliary) 액체층의 점성을 덜어주고, 과도한 점액 블랭킷을 이동시키고, 제거하는데 섬모의 비팅(beating)을 더 효과적으로 만든다. 약제학적으로 활성 물질로서 칼슘 염을 포함하는 건조 입자 및 건분말은 또한 섬모 비트 빈도 및 섬모 수축력 모두를 증가시키게 하여, 결과적으로 과도한 점액 기류의 제거 속도를 증가시키게 한다.
점맥섬모 제거는 용액내 안전하고, 흡입된 방사능동위원소 제제(가령, 테크네튬(99mTc))을 이용하여 정량적으로 제거 기능 및 속도를 측정하는 잘 확립된 기술을 이용하여 측정한다. 이 방사능동위원소는 외부 신티그램에 의해 정량적으로 측정한다. 몇 시간에 걸쳐 연속 측정으로 약물 대 기준/대조군 값의 제거 속도 및 효과를 측정한다.
일부 측면에서, 본 발명은 천식, 기도 과민성, 계절성 알레르기 비염, 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증과 같은 만성 폐 질환의 급성 악화의 치료 또는 예방 방법으로, 이 방법은 여기에서 설명하는 것과 같이, 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건분말의 유효량을 이를 필요로 하는 개체의 기도로 투여하는 것을 포함한다.
기타 측면에서, 본 발명은 호흡기 감염성 질환의 전염을 치료, 예방 또는 감소시키는 방법으로, 이 방법은 여기에서 설명하는 것과 같이, 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건분말의 유효량을 이를 필요로 하는 개체의 기도로 투여하는 것을 포함한다.
호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자는 점적주입 기술과 같은 임의의 적합한 방법, 및/또는 건분말 흡입기(DPI) 또는 계량된 투약량 흡입기(MDI)와 같은 흡입 장치를 이용하여 이를 필요로 하는 개체의 기도에 투여할 수 있다. 다수의 DPIs가 이용가능한데, 가령, U. S. 특허 제4,995,385호 및 미국 특허 제4,069,819호에 공개된 Spinhaler®(Fisons, Loughborough, U.K.), Rotahalers®, Diskhaler® 및 Diskus®(GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, North Carolina), FlowCapss®(Hovione, Loures, Portugal), Inhalators®(BoehringerIngelheim, Germany), Aerolizer®(Novartis, Switzerland), 및 당업계 숙련자에 공지된 기타 흡입기가 있다.
일반적으로, 흡입 기구(가령, DPIs)는 1회 흡입시 최대량의 건분말 또는 건조 입자를 운반할 수 있는데, 이는 흡입기내에 건조 입자 또는 건분말을 포함하는 블리스터, 캡슐(가령, 1.37㎖, 950㎕, 770㎕, 680㎕, 480㎕, 360㎕, 270㎕, 및 200㎕의 용적량에 근거하여 크기가 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3, 및 4) 또는 기타 수단의 수용력과 관련있다. 따라서, 원하는 투약량 또는 유효량을 운반하기 위해 2회 이상의 흡입이 요구될 수 있다. 바람직하게는, 이를 요하는 개체에 투여되는 각 투약량은 유효량의 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건분말을 포함하고, 단지 약 4회 흡입으로 투여된다. 예를 들면, 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건분말의 각 투약량은 한 번의 흡입 또는 2번, 3번, 또는 4번의 흡입으로 투여될 수 있다. 호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 건분말은 호흡에 의해 활성화되는 DPI를 이용하여 단일, 호흡-활성 단계로 바람직하게는 투여된다. 이러한 유형의 장치를 이용할 때, 개체의 흡입 에너지는 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 분산시키고, 그리고 이들 입자를 기도로 끌어들인다.
호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건분말은 원할 때 기도내 원하는 부위로 흡입에 의해 운반될 수 있다. 약 1 미크론 내지 약 3 미크론의 공기역학적 직경을 가진 입자는 심폐로 운반될 수 있다는 것은 공지된 사실이다. 더 큰 공기역학적 직경, 예를 들면, 약 3 미크론 내지 약 5 미크론은 중앙 및 상부 기도로 운반될 수 있다.
활성 성분으로 2가 금속 염을 포함하는 일부 건분말을 투여하였을 때, 호흡하기에 알맞은 건분말의 최소한 일부는 구강에 침착하여 불쾌한 “짠맛” 감각을 만들 가능성이 있다. 이러한 느낌은 환자가 치료 지시에 따르지 않거나 또는 치료를 중단하게 할 수도 있다. 본 발명의 호흡하기에 알맞은 건분말의 장점은 입자가 작고, 분산가능성이 크고, 따라서, 구강내 침착이 감소되고, 불쾌한 짠 맛을 느끼는 경우가 감소되거나 방지된다는 점이다.
건분말 흡입기의 경우, 구강 침착은 관성 충돌 및 에어로졸의 Stokes 수에 의해 특징화된다(DeHaan et al . Journal of Aerosol Science , 35 (3), 309-331, 2003). 등가의 흡입기 형상에서, 숨쉬는 패턴, 구강 형상, Stokes 수, 그리고 구강 침착은 흡입된 분말의 공기역학적 크기에 주로 영향을 받는다. 따라서, 분말의 구강 침착에 기여하는 인자는 개별 입자의 크기 분포 및 분말의 분산능을 포함한다. 개별 입자의 MMAD가 너무 큰 경우, 가령 5㎛ 이상인 경우, 구강에 침착되는 분말 비율이 증가할 것이다. 유사하게, 분말의 분산능이 나쁘다면, 입자는 건분말 흡입기에 남아, 덩어리를 형성한 상태로 구강으로 들어갈 수 있다는 것을 나타낸다. 덩어리가 형성된 분말은 덩어리와 같이 큰 개별 입자와 유사하게 공기역학적 기능을 하여, 따라서 개별 입자가 작아도(가령 5 미크론 이하의 MMAD), 흡입된 분말의 크기 분포는 5㎛ 이상의 MMAD를 가질 수 있어, 구강 침창을 강화시킬 수 있다.
따라서, 분말의 입자는 작고(가령, 5 미크론 이하의 MMAD, 가령 1 내지 5 미크론), 분산능이 높고(가령 2.0, 바람직하게는 1.5 미만의 1/4bar 또는 대안으로, 0.5/4 bar)을 가지는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는, 호흡하기에 알맞은 건분말은 1 내지 4 미크론 또는 1 내지 3 미크론의 MMAD와, 1.4 미만, 1.3 미만, 더 바람직하게는 1.2 미만의 1/4 bar를 가지는 호흡하기에 알맞은 건조 입자로 구성된다.
HELOS 시스템을 이용하여 1bar에서 측정된 입자의 절대 기하학적 직경은 입자의 외피 밀도가 MMAD가 상기 열거된 범위내에 있을 정도로 충분하다면 중요하지 않고, 이때 MMAD는 VMGD에 외피 밀도의 제곱근을 곱한것이다(MMAD = VMGD*sqrt(외피 밀도)). 고정된 용적의 투약 용기를 이용하여 염의 고단위 투약량을 운반하는 것이 바람직한 경우, 외피 밀도가 더 큰 입자가 바람직하다. 높은 외피 밀도는 고정된 용적의 투약 용기내에 더 많은 양의 분말이 포함되도록 한다. 바람직한 외피 밀도는 0.1 g/cc 이상, 0.25 g/cc 이상, 0.4 g/cc 이상, 0.5 g/cc 이상, 그리고 0.6 g/cc 이상이다.
본 발명의 호흡하기에 알맞은 건분말 및 입자는 호흡계를 통하여 약물 운반에 적합한 조성물에 이용할 수 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 호흡하기에 알맞은 본 발명의 건조 입자와 하나 이상의 기타 건조 입자 또는 분말, 가령, 또다른 활성제를 포함하는, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제로 구성된 또는 기본적으로 구성된 건조 입자 또는 분말의 블렌드를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 이용하는데 적합한 호흡하기에 알맞은 건분말 및 건조 입자는 상부 기도 (가령, 인두중앙부 및 후두)을 통하여 하부 기도로 이동할 수 있는데, 하부 기도는 호흡관에 이어 기관지 및 기관지 가지(bronchi and bronchioli)으로 분기되고, 말단 기관지 가지를 통하여 다시 호흡기 가지로 나누어지고, 이는 다시 최종 호흡 구역, 폐포 또는 심폐로 이어지는 것을 포함한다. 본 발명의 한 구체예에서, 호흡하기에 알맞은 건분말 또는 입자의 대부분은 심폐에 침착한다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 주로 중앙 기도로 운반된다. 또다른 구체예에서, 상부기도로 운반된다.
본 발명의 호흡하기에 알맞은 건조 입자 또는 건분말은 숨쉬는 주기의 다양한 부분(가령, 중간-숨에서 층류(laminar flow))에서 흡입에 의해 운반될 수 있다. 건분말 및 본 발명의 건조 입자의 높은 분산능의 이점은 기도내 표적 침착 능력이다. 예를 들면, 분무된 용액의 호흡에 의해 조절된 운반은 액체 에어로졸 운반에서 최근 발전이다(Dalby et al . in Inhalation Aerosols , edited by Hickey 2007, p. 437). 이 경우, 분무된 방울은 호흡 주기의 특정 부분에서만 방출된다. 심폐 운반을 위하여 방울은 흡입 주기의 초기에 방출되고, 중앙 기도 침착을 위해서, 이들은 흡입 후반에 방출된다.
본 발명의 분산가능성이 큰 분말은 호흡 주기에서 약물 운반 시기 및 인간 폐에서 위치를 표적화하는데 이점을 제공한다. 본 발명의 호흡하기에 알맞은 건분말은 신속하게 분산될 수 있고, 가령, 전형적인 흡입 행동의 일부 이내에 분산될 수 있어, 분말 분산 시가를 조절하여 흡입시 특정 시간에 에어로졸을 운반할 수 있다.
분산가능성이 큰 분말의 경우, 에어로졸의 전체 투약량은 흡입 시작 부분에서 분산될 수 있다. 환자의 흡입 유량이 피크 흡입 유량까지 끌어올리는 동안, 분산가능성이 큰 분말 이미 상승(ramp up) 초기에 이미 분산을 시작할 것이며, 흡입의 제 1 부분내 투약량을 완전하게 분산시킬 수 있다. 흡입 시작시 흡입된 공기는 폐로 깊숙이 통과하기 때문에, 대부분의 에어로졸이 흡입의 제 1 부분으로 분산되는 것이 심폐 침착에 바람직하다. 유사하게, 중앙 침착을 위하여 고농도의 에어로졸을 중앙 기도로 통과하는 대기로 분산시키는 것은 흡입의 거의 중간 내지 종료시기에 투약량을 신속하게 분산시켜 이루어질 수 있다. 이는 다수의 기계적 그리고 기타 수단, 가령 시간에 의해 작동하는 스위치, 환자가 흡입한 공기를 스위치 조건이 맞는 후에만 분말이 분산되도록 하는 압력 또는 유량으로 이루어질 수 있다.
에어로졸 투약, 제형 및 운반 시스템은 예를 들면, Gonda , I. “ Aerosol for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the resporatory tract ”, in Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems , 6: 273-313 (1990); and in Moren , “ Aerosol Dosage Forms and Formulations ”, in Aerosol in Medicine , Principles , Diagnosis and Therapy , Moren , et al., Eds ., Esevier , Amsterdam (1985)에서 설명한 것과 같이 특정 치료 용도에 맞게 선택할 수 있다.
여기에서 설명하는 것과 같이, 호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 건분말의 치료 및 예방 효과는 호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 건조 분말의 투여 후 기도(가령, 폐)에 칼슘의 양이 증가된 결과로 믿는다. 따라서, 제공되는 칼슘의 양은 선택된 특정 염에 따라 달라질 수 있기 때문에, 투약은 폐로 운반되는 원하는 칼슘 양에 기초할 수 있다. 예를 들면, 1 몰의 염화 칼슘 (CaCl2)은 해리되어 1 몰의 Ca2 +를 제공하지만, 1 몰의 구연산칼슘은 3몰의 Ca2 +을 제공한다.
일반적으로, 약제학적 제형의 유효량은 약 0.001 ㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.002 Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.005㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 60㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 50㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 40㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 30㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 20㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 10㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 5㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.02㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.03㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.04㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.05㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.1㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.1㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 1㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.1㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 0.5㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 0.5㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.18㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.001㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.005㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.02㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 또는 약 0.5㎎ Ca+2/체중 kg/투약량의 투약량을 제공할 것이다.
일부 구체예들에서, 기도(가령, 폐, 기도)로 운반되는 칼슘의 양은 약 0.001㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.002㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.005㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 60㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 50㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 40㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 30㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 20㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 10㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 5㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.02㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.03㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.04㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.05㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.1㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.1㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 1㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.1㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 0.5㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 0.5㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.18㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.001㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.005㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.02㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 또는 약 0.5㎎ Ca+2/체중 kg/투약량이다.
기타 구체예들에서, 상부 기도(가령, 비강)으로 운반되는 칼슘의 양은 약 0.001㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.002㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.005㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 60㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 50㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 40㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 30㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 20㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 10㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 5㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.01㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.02㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.03㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.04㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.05㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.1㎎Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.1㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 1㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.1㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 0.5㎎Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.2㎎ Ca+2/체중 kg/투약량 내지 약 0.5㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.18㎎ Ca+2/체중 kg/투약량, 약 0.001㎎ Ca+2/체중 kg이다.
더구나, 호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 건분말이 나트륨 염을 포함할 때, 호흡하기에 알맞은 건조 입자 및 건분말은 약 0.001 ㎎ Na+/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎Na+/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.01㎎Na+/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎Na+/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.1㎎Na+/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎Na+/체중 ㎏/투약량, 또는 약 1.0㎎Na+/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎Na+/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.001㎎Na+/체중 ㎏/투약량 내지 약 1㎎Na+/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.01㎎Na+/체중 ㎏/투약량 내지 약 1㎎Na+/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.1㎎Na+/체중 ㎏/투약량 내지 약 1㎎Na+/체중 ㎏/투약량, 약 0.2 내지 약 0.8㎎Na+/체중 ㎏/투약량, 약 0.3 내지 약 0.7㎎Na+/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.4 내지 약 0.6㎎Na+/체중 ㎏/투약량을 제공하는데 충분한 양으로 투여될 수 있다.
일부 구체예들에서, 기도 (가령, 폐, 기도)로 운반된 나트륨의 양은 약 0.001㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.01㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.1㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 1㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.001㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 1㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.01㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 1㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.1㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 1㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.2 내지 약 0.8㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.3 내지 약 0.7㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.4 내지 약 0.6㎎/체중 ㎏/투약량이다.
기타 구체예들에서, 상부 기도 (가령, 비강)로 운반되는 나트륨의 양은 약 0.001㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.01㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.1㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 1㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 10㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.001㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 1㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.01㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 1㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.1㎎/체중 ㎏/투약량 내지 약 1㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.2 내지 약 0.8㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.3 내지 약 0.7㎎/체중 ㎏/투약량, 또는 약 0.4 내지 약 0.6㎎/체중 ㎏/투약량이다.
원하는 치료 효과를 제공하는 투약간의 적당한 간격은 상태(가령, 감염)의 심각성, 개체의 전반적인 건강, 호흡하기에 적합한 건조 입자 및 건분말 제형에 대한 개체의 내성 및 기타 고려사항에 근거하여 결정할 수 있다. 이러한 고려사항 및 기타 고려사항에 근거하여 임상의는 투약간의 적당한 간격을 결정할 수 있다. 일반적으로 적합한 건조 입자 및 건분말은 필요에 따라 일일 1회, 2회 또는 3회 투여할 수 있다.
원하는 또는 지시된 경우, 적합한 건조 입자 및 건분말은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여할 수 있다. 다른 치료제는 임의의 적합한 경로, 가령, 경구, 장관외(가령, 정맥, 동맥, 근육 또는 피하 주사), 국소적으로, 흡입(가령, 기관지내, 비강내 또는 경구 흡입, 비강 드롭), 직장, 질, 및 이와 유사한 것들에 의해 투여할 수 있다. 적합한 건조 입자 및 건분말은 기타 치료제의 투여 전, 실질적으로 동시에 또는 투여 후에 투여할 수 있다. 바람직하게는, 적합한 건조 입자 및 건분말 및 기타 치료제는 이들의 약리 활성이 실질적인 중첩되도록 투여한다.
여기에서 설명하는 호흡하기에 알맞은 건분말 및 호흡하기에 알맞은 건조 입자에 의해 제공되는 또다른 장점은 입자 수분 증가로 인하여 폐 내부에서 입자의 흡습성 증가로 인하여 투약 효과를 증가시킬 수 있다는 점이다. 상승된 습도에서 물의 흡수하는 본 발명의 부분적 비결정질, 고 염 조성물의 경향은 생체내에서 이들의 침착에 관해서 또한 유익할 수 있다. 높은 습도에서 신속한 물 흡수로 인하여 이들 분말 제형은 이들이 폐를 통과할 때 흡습성이 증가하여 기도내 눅눅한 공기로부터 물을 흡수할 것이다. 이것은 폐로 이동하는 동한 이들의 유효한 공기역학적 직경을 증가시키게 되며, 기도에서 침착을 더 용이하게 할 것이다.
구체예
다음의 실시예에 사용된 물질들과 이들의 원천을 하기에서 열거한다. 염화 칼슘 이수화물, 젖산 칼슘 오수화물, 염화나트륨, L-류신, 말토덱스트린, 만니톨, 락토즈 및 트레할로즈는 Sigma-Aldrich Co.(St. Louis, MO) 또는 Spectrum Chemicals (Gardena, CA)으로 구하였고; 황산 나트륨은 EMD Chemicals (Gibbstown, NJ), Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO) 또는 Spectrum Chemicals (Gardena, CA)에서 구하였고; 그리고 구연산 나트륨 이수화물은 J.T. Baker (Phillipsburg, NJ), Mallinckrodt Baker (Phillipsburg, NJ) 또는 Spectrum Chemicals (Gardena, CA)으로부터 구하였다. 초고순도 물은 물 정제 시스템(Millipore Corp., Billerica, MA)에서 얻었다.
방법:
기하학적 또는 체적 직경. 부피 중간 직경 (x50)은 또한 체적 중앙 기하학적 직경 (VMGD)이라고 부를 수도 있는데, 레이져 회절 기술을 이용하여 측정하였다. 이 장비는 HELOS 회절계 및 RODOS 건분말 분산기 (Sympatec, Inc., Princeton, NJ)로 구성된다. RODOS 분산기는 유입 압축 건조 공기의 조절기 압력 (전형적으로 1.0 bar으로 설정, 구멍 링 압력은 7 mbar로 설정)에 의해 조절된 입자의 시료에 전단력을 제공한다. 압력 설정은 분말을 분산시키는데 이용되는 에너지의 양을 변화시키기 위하여 변화를 줄 수 있다. 예를 들면, 조절기 압력은 0.2 bar 내지 4.0 bar로 다변할 수 있으며; 그리고 구멍 링 압력은 5.00 mbar 내지 115.00 mbar으로 다변할 수 있다. 분말 시료는 마이크로스파튜라를 이용하여 RODOS 펀넬로 분배한다. 분산된 입자는 레이져 빔을 통하여 이동하고, 여기에서 일련의 감지기를 이용하여 R2 렌즈를 이용하여 생성된 회절 광을 수집한다. 모여진 회절 패턴은 더 작은 입자가 더 큰 각으로 광을 회절시킨다는 사실에 근거하여, Fraunhofer 회절 모델을 이용하여 체적-기반 입자 크기 분포로 해석한다. 이 방법을 이용하여, 체적 평균 기하학적 직경에 대한 기하학 표준 편차(GSD)를 또한 결정할 수 있다.
미세 입자 분획물. 흡입기 장치로부터 분산된 분말의 공기역학적 성질은 Mk-II 1 ACFM Andersen Cascade Impactor(Copley Scientific Limited, Nottingham, UK)으로 평가하였다. 이 기구는 18 내지 25℃, 20 내지 40%의 상대 습도(RH)의 조절된 환경 조건하에서 작동시켰다. 이 기구는 관성 충돌에 근거하여 에어로졸 입자를 분리시키는 8단계로 구성된다. 각 단계에서, 에어로졸 기류는 노즐 세트를 통과하여, 상응하는 충돌 플레이트에 충돌한다. 충분히 작은 관성을 가진 입자는 에어로졸 기류에 지속되어 다음 단계로 이동할 것이고, 나머지 입자는 플레이트에 충돌할 것이다. 각 연속 단계에서, 에어로졸은 더 빠른 속도로 노즐을 통과하고, 공기역학적으로 더 작은 입자들이 플레이트상에 모인다. 에어로졸이 최종 단계를 통과한 후, 필터는 남아있는 최소 입자를 수거한다. 중력 및/또는 화학적 분석을 실행하여 입자 크기 분포를 결정할 수 있다. 짧은 스택 캐스캐이드 임팩터를 또한 이용하면 2가지 공기역학적 입자 크기 절단점(cut-point)을 평가하기 위한 감소된 노동 시간을 허용한다. 이러한 충돌된(collapsed) 캐스캐이드 임팩터로, 미세한 그리고 거친 입자 분획물을 확립하는데 요구되는 스테이지를 제외한 스테이지를 제거한다.
이용된 충돌 기술은 2 또는 8가지 별도 분말 분획물의 수거를 허용하였다. 캡슐(HPMC, 크기 3; Shionogi Qualicaps, Madrid, Spain)는 분말로 대략 절반 정도 채워지고, 손에 쥐는, 호흡에 의해 작동되는 건분말 흡입기 (DPI) 장치, 고저항성 RS-01 DPI (Plastiape, Osnago, Italy)에 배치하였다. 이 캡슐에 구멍을 뚫고, 분말은 2.0s 동안 60.0 L/min의 유속으로 작동되는 캐스케이드 임팩터를 통하여 분말을 빼내었다. 이 유량에서, 8 단계에 대한 조정된 컷-오프 직경은 8.6, 6.5, 4.4, 3.3, 2.0, 1.1, 0.5 및 0.3 미크론이었으며, 짧은 스택 캐스캐이드 임팩터에 이용된 2단계 컷 오프 직경은 5.6 미크론 및 3.4 미크론이다. 분획물은 장치내 필터를 배치하여 수거하였고, 그리고 표에서 표시된 것과 같이, HPLC상에 화학적 측정 또는 중력 측정에 의해 필터에 충돌되는 분말의 양을 결정하였다. 유효한 공기역학적 컷-오프 직경 이하의 분말의 총 투약량(FPF_TD)의 미세입자 분획물은 임팩터의 원하는 단계로부터 회수한 분말 양을 캡슐내 총 입자의 양으로 나누어 계산하였다. 5.6 미크론 (FPF < 5.6 미크론) 미만의 미세입자 분획물과 3.4 미크론 (FPF < 3.4 미크론) 미만의 미세 입자 분획물로 결과를 보고한다. 미세 입자 분획물은 대안으로 임팩터의 원하는 단계로부터 회수한 분말의 양을 회수된 총 분말의 양으로 나누어, 분말의 회수된 또는 방출된 투약량에 대해 계산할 수 있다.
공기역학적 직경
공기역학 중량 평균 지름 (MMAD)은 Andersen Cascade Impactor에 의해 수득한 정보를 이용하여 결정하였다. 스테이지 컷-오프 직경에서 누적된 양을 각 스테이지에서 계산하고, 분말의 회수된 투약량으로 표준화하였다. 그 다음 분말의 MMAD는 50번째 백분위를 다루는 단계 컷-오프 직경의 선형 내삽에 의해 계산한다.
방출된 투약량. 분말의 방출 성질의 측정은 Andersen Cascade Impactor 테스트로부터 수득한 정보를 이용하여 측정하였다. 채워진 캡슐 중량은 운전 초기에 기록하였고, 최종 캡슐 중량은 운전 종료후 기록하였다. 중량에서 차이는 캡슐로부터 방출된 분말의 양을 나타낸다(CEPM 또는 캡슐 방출된 분말 중량). 방출된 투약량은 캡슐로부터 방출된 분말의 양을 캡슐내 전체 초기 입자 중량을 나누어 계산하였다.
탭 밀도. 두 가지 방법을 이용하여 탭 밀도를 측정하였다. (1) 더 작은 분말 양을 요구하는 변형된 방법은 USP <616>에 따라 분말을 수용하는 1.5 cc 원심분리 튜브(Eppendorf AG, Hamburg, Germany)로 대체하여 초기 이용하였다. 당업계 숙련자에 공지된 탭 밀도를 측정하는 기구는 Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester (Vankel, Cary, NC) 또는 GeoPyc 기구 (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 탭 밀도는 탭 밀도는 외피 질량 밀도(envelope mass density)의 공통 계량(common measure)이다. 등방성 입자의 외피 질량 밀도는 입자의 질량을 이를 에워싸고 있는 최저 구체(sphere) 외피 용적으로 나눈 것으로 정의한다.
주사 전자 현미경 ( SEM ). SEM은 Everhart Thornley (ET) 탐지기가 구비된 FEI Quanta 200 주사 전자 현미경 (Hillsboro, Oregon)을 이용하여 실행하였다. 이미지를 수거하고, 차례로 xTm (v. 2.01) 및 XT Docu (v. 3.2) 소프트웨어를 이용하여 분석하였다. NIST 추적가능한 표준을 이용하여 확대를 입증하였다. 각 알루미늄 판에 지지된 탄소 접착성 탭에 소량을 배치함으로써 분석용 시료를 준비하였다. 각 시료는 Cressington 108 auto Sputter Coater를 이용하여 75초간 약 20 mA 및 0.13 mbar (Ar)에서 Au/Pd로 스퍼터링 피복(sputter coat)하였다. 데이터 획득 변수들은 각 이미지 아래 정보 제공 줄에 나열한다. 초기 데이터 획득시에 각 이미지에 보고된 확대를 계산하였다. 각 이미지 하부에 기록된 스케일 바는 사이즈 조정(resizing)시에 정확하고, 크기 결정을 할 때 이용해야만 한다.
분무 건조를 위한 액체 공급원료 준비. 균질한 입자의 분무 건조는 관심 성분이 용액내 용해되거나 또는 균일하고 안정적 현탁액에 현탁되는 것을 요구한다. 특정 칼슘 염, 가령, 염화 칼슘, 아세트산 칼슘 및 젖산 칼슘은 적합한 분무 건조 용액을 준비하는데 충분한 수용성을 가진다. 그러나, 다른 칼슘 염, 가령, 황산 칼슘, 구연산 칼슘 및 탄산칼슘은 물에 용해도가 낮다. 예시적인 칼슘 염의 물 용해도를 표 1에 열거한다. 이러한 낮은 용해도로 인하여, 분무 건조시킬 용액 또는 현탁액을 준비하기 위하여 제형 공급원료 개발 작업이 필수적이었다. 이러한 용액 또는 현탁액은 적정 용매, 전형적으로 물, 명세서 초반에 언급한 에탄올 및 물 혼합물 또는 기타 용매내 염 조합을 포함한다.
Figure pct00001
1 Perry, Robert H., Don W. Green, and James O. Maloney.　Perry's Chemical Engineers' Handbook .　7th ed. New York: McGraw-Hill, 1997. Print.
2 Solubility at 60℃
3 O'Neil, Maryadele J.　The Merck Index : an Encyclopedia of Chemicals , Drugs, and Biologicals. 14th ed. Whitehouse Station, N.J.: Merck, 2006. Print.
이미 언급한 것과 같이, 염화 칼슘은 물 용해도가 높다. 나트륨 염, 가령, 황산 나트륨, 구연산 나트륨 및 탄산 나트륨 또한 물에 매우 잘 용해된다. 다음 실시예에서 추가 논의될 것이지만, 염화 칼슘 및 나트륨 염(“출발 물질”)은 용액 또는 현탁액에 복합하여 최종 건분말 형태의 안정적인 칼슘 염을 얻는다. 용액에서 염화 칼슘 및 나트륨 염을 복합할 때, 칼슘과 나트륨 염의 음이온이 침전 반응하여 원하는 칼슘 염 (가령, CaCl2+2NaXX→CaXX+2NaCl)을 만들 수 있다. 이러한 경우, 맑은 용액 또는 안정적인 현탁액을 유지하는 최대 고체 농도를 분무 건조에 이용하였다. 특정 칼슘 염은 물에 용해되는데 충분한 안전성을 가지고 단독으로 분무 건조된다. 동일한 개념을 예를 들면, 염화마그네슘을 이용하여 마그네슘염에, 염화칼륨을 이용하여 칼륨 염에, 그리고 나트륨 염에 적용시킬 수 있다.
출발 물질은 최종 침전 반응이 완성될 때까지, “완전 반응”이라고 불리는, 진행될 수 있도록 몰 양으로 제공될 수 있다. 예시적인 칼슘 염내에 칼슘 이온의 중량비는 표 2에 더 열거한다.
Figure pct00002
대안으로, 과량의 염화 칼슘을 불완전 반응, 또는 “완성되지 않는 반응”에 추가할 수 있으며, 이때 제공된 양의 염화 칼슘은 최종 분말 형태로 존재한다. 염화 칼슘은 흡습성이지만, 최종 산물의 용해도를 증가시키기 위하여, 용해 프로파일을 맞을 수 있도록 하기 위하여, 그리고 제형내 존재하는 나트륨 또는 기타 양이온에 대해 상대적으로 칼슘 이온 비율을 증가시키기 위하여 최종 산물에 소량만 있도록 하는데 높은 용해도가 유리할 것이다. 제형 개발을 용이하게 하기 위하여, 염화 칼슘 및 나트륨 염의 요구되는 몰 비율은 염화 칼슘 및 나트륨 염의 질량비로 전환시켰다. 구연산 칼슘 (가령, 염화 칼슘 + 구연산 나트륨)을 예로 들면, 다음과 같은 침전 반응이 진행된다:
3 CaCl2 + 2Na3C6H5O7 → Ca3(C6H5O7)2 + 6NaCl
이 반응으로 Ca:Na 이온의 비율이 1:2 몰비가 된다. 반응이 완료되도록 하기위하여, 3 몰의 염화 칼슘 과 2 몰의 구연산 나트륨이 필요하다. g 단위의 중량과 질량비로 전환시키기 위하여, 염의 몰에 g단위의 염 분자량을 곱한다:
염화 칼슘의 경우: 3 mol CaCl2 × 111g/mol=333g CaCl2
구연산 나트륨의 경우: 2 mol Na3C6H5O7 × 258g/mol=516g Na3C6H5O7
따라서, 중량비 1:1.55 또는 39:61의 CaCl2:Na3C6H5O7가 완전 반응에 필요하다. 이들 비율이 용해되고, 분무 건조되어 “순수 염” 제형을 만들었다. 더구나, 건분말은 추가 부형제, 가령, 류신 또는 락토즈와 함께 만들었다. 완성된 반응을 얻기 위하여 나트륨 염에 대한 칼슘 비율을 동일하게 유지시켰다. 예를 들면, 50% (w/w) 류신의 제형 경우, 나머지는 39:61의 CaCl2:Na3C6H5O7 중량비가 유지된 구연산 칼슘(가령, CaCl2:Na3C6H5O7)과 같은 염으로 구성된다. 따라서, 이러한 반응의 경우, 50% (w/w) 류신, 19.5% (w/w) CaCl2 및 30.5%(w/w) Na3C6H5O7를 첨가할 것이다. 분무 건조 프로세스를 위하여, 염 및 기타 부형제는 용매(가령, 물)에 용해되거나 또는 현탁될 것이다. 고체 농도 (w/v)는 상이한 성분들의 용해도에 따라 선택될 것이다. 구연산염 제형의 경우, 구연산 칼슘의 용해도가 한정된 경우: 0.95 ㎎/mL, 5 ㎎/mL의 농도가 적당하였다. 따라서, 5 g의 고체 (가령, 2.5 g 류신, 0.975 g 염화 칼슘 및 1.525 g 구연산 나트륨)를 1 L의 초고순도 물에 용해시켰다.
더구나, 분무 건조 용액을 준비할 때, 수화된 출발 물질의 물 중량을 고려해야만 한다. 제형에 이용된 비율은 무수염의 분자량에 기초하였다. 특정 염의 경우, 수화된 형태가 무수형태보다 더 쉽게 이용가능하다. 무수염의 분자량을 수화물의 분자량과 연관시키기 위하여 승수(multiplier)를 이용하여 원래 계산된 비율 조정을 요구하였다. 이러한 계산의 예시가 하기에 포함된다.
상기 예를 들면, 염화 칼슘 무수 분자량은 110.98 g/mol이고 이수화물의 분자량은 147.01 g/mol이다. 구연산 나트륨 무수 분자량은 258.07 g/mol이고, 이수화물 분자량은 294.10 g/mol이다.
승수는 무수 분자량에 대한 이수화물의 비율과 유사하고, 가령, 염화칼슘의 경우 1.32이며, 구연산나트륨염의 경우 1.14다. 따라서, 이수화물 형태에 대한 조정으로 2.5 g 류신, 1.287g (가령, 0.975 g × 1.32)의 염화 칼슘 이수화물 그리고 1.738 g (가령, 1.525 g × 1.14)의 구연산 나트륨 이수화물을 용해시키고, 분무건조시켰다.
Niro Spray Dryer 를 이용한 분무 건조. Niro Mobile Minor 분무 건조기 (GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD)과 사이클론 또는 필터 또는 둘다로부터 분말 수거를 이용하여 분무 건조에 의해 건분말을 만들었다. 액체 공급물의 미립자화(미립자화)는 Niro (GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD) 또는 가스 캡 67147과 유체 캡 2850SS를 가진 Spraying Systems (Carol Stream, IL) 2개-유체 노즐로부터 공동-흐름 2개 유체 노즐을 이용하여 실시하였지만, 다른 2개 유체 노즐 셋업도 가능하다. 추가 미립자화 기술은 회전 미립자화 또는 압력 노즐을 포함한다. 액체 공급물은 기어 펌프(Cole-Parmer Instrument Company, Vernon Hills, IL)를 이용하여 2개-유체 노즐로 바로 또는 2개-유체 노즐로 도입시키기 직전 정적 믹서(Charles Ross & Son Company, Hauppa㎍e, NY)로 공급하였다. 추가 액체 공급 기술은 가압 노즐로부터 공급을 포함한다. 공기 중 수분은 사용전 최소한 부분적으로 제거된다면, 질소 또는 공기를 건조 기체로 이용할 수 있다. 가압 질소 또는 공기를 2개 유체 노즐로 공급되는 미립자화 기체로 이용할 수 있다. 공정 가스 유입 온도는 100℃ 내지 300 ℃, 유출 온도는 50 ℃ 내지 120 ℃, 액체 공급원료 속도는 20 mL/min 내지 100 mL/min 범위가 될 수 있다. 2개-유체 분무기로 공급하는 가스는 노즐 선택에 따라 변화될 수 있고, Niro 공동-흐름 2개-유체 노즐은 8 kg/hr 내지 15 kg/hr 범위일 수 있고, 압력은 0.5 bar 내지 2.0 bar 범위로 설정되거나 또는 가스 캡 67147 및 유체 캡 2850SS를 가진 Spraying Systems 2개-유체 노즐의 경구 40 내지 100 g/min의 범위일 수 있다. 미립자화 가스 비율은 액체량 비율에 대한 특정 가스를 얻도록 설정할 수 있으며, 이는 만들어지는 방울 크기에 직접 영향을 준다. 건조 드럼 내부 압력은 “WC 내지 -6 “WC 범위일 수 있다. 분무 건조된 분말은 사이클론 출구, 카르릿지 또는 백하우스 필터상에서 또는 사이클론과 카르릿지 또는 백하우스 필터 모두로부터 용기에 수거할 수 있다.
B분무 건조기를 이용한 분무 건조. 건분말은 표준 또는 고성능 사이클론으로부터 분말 수거와 함께 BB-290 Mini 분무 건조기 (BLabortechnik AG, Flawil, Switzerland)에서 분무 건조에 의해 준비하였다. 분무 건조에 이용되는 공기의 안정적 온도 및 습도를 보장하기 위하여 시스템은 BB-296 제습기를 이용하였다. 더욱이, 방의 상대 습도가 30% RH를 초과할 경우, 외부 LG 제습기 (모델 49007903, LG Electronics, Englewood Cliffs, NJ)는 계속 가동되었다. 액체 공급물의 미립자화는 1.5 ㎜ 직경의 B2개-유체 노즐을 이용하였다. 공정 가스의 유입 온도는 100 ℃ 내지 220 ℃ 범위이며, 유출 온도는 80 ℃ 내지 120 ℃이고, 액체 공급원료 유량은 3 mL/min 내지 10 mL/min이다. 2개-유체 미립자화 가스는 25㎜ 내지 45㎜(300 LPH 내지 530 LPH) 범위가 되며, 흡입기 비율은 70% 내지 100% (28㎥/hr 내지 38㎥/hr)이다.
표 3은 여기에서 설명하는 일부 건분말에 이용되는 공급원료 제형을 제공한다.
Figure pct00003
표 4는 예상되는 최종 건분말 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 상기에서 설명하는 이온 교환 반응이 제형 I 및 III의 경우 완성된다는 예측에 기초한다. 임의의 특정 이론에 결부되는 것을 원하지 않지만, 분무 건조 동안 발생되는 방물의 증발은 최소한의 가용성 염을 먼저 침전시키는데, 이들은 제형 I과 III에서 차례로 구연산 칼슘 및 황산 칼슘이다.
Figure pct00004
플라시보의 설명:
100 wt% 류신을 포함하는 플라시보 제형은 분무 건조로 만들었다. 실온에서 물에 물질이 완전하게 용해될 때까지 계속 교반시키면서 초고순도 물에 류신을 용해시켜 배치(batch) 공정에 대해 수성 상을 준비하였다. 정적 혼합 공정의 경우, 초고순도 물을 반으로 나누고, 총 필요한 류신의 절반을 각 용적의 물에 용해시켰다. 그 다음 용액은 Niro 또는 B분무 건조기를 이용하여 분무 건조시켰다. 플라시보 제형의 경우, 공급원료의 두 가지 배치(A와 B)를 준비하였고, 분무 건조시켰다. 배치 A의 총 고체 농도는 15 g/L이었고, 배치 B의 농도는 5 g/L이었다. Niro Mobile Minor 분무 건조기에서 배치 A(플라시보-A)의 분무 건조에 이용되는 공정 조건은 실시예 1의 분무 건조 제형 I-A에 이용된 조건과 유사하였다. 배치 B(플라시보-B)의 분무 건조에 이용되는 공정 조건은 실시예 1의 분무 건조 제형 I-C에 이용된 조건과 유사하였지만, 단, 유출 온도는 제형 플라시보-B의 경우 약 82℃이었다. 이 실시예에서 준비된 제형 플라시보-A 와 플라시보-B 분말 및/또는 입자의 공정 조건 및 성질에 대한 추가 정보는 표 및 도 1A-1F 및 2-4의 그래프에서 제공한다.
실시예 1
이 실시예는 제형 I의 공급 원료(10.0 wt% 류신, 35.1 wt% 염화 칼슘 및 54.9 wt% 구연산 나트륨)를 이용한 건분말 제조를 설명한다.
류신을 초고순도 물에 용해시키고, 그 다음 구연산 나트륨 이수화물, 그리고 최종적으로 염화 칼슘 이수화물을 용해시켜 배치 공정을 위한 수성상을 준비하였다. 용액 또는 현탁액은 실온에서 이들 물질들이 물에 완전하게 용해될 때까지 교반시켰다. 정적 혼합 공정의 경우, 별도의 용액에 나트륨 염 및 칼슘 염을 유지시켰다. 초고순도 물을 반으로 나누고, 총 요구되는 류신의 절반을 각 용적의 물에 용해시켰다. 구연산 나트륨 이수화물은 제 1 수성 상에 용해되었고, 염화 칼슘 이수화물은 제 2 수성 상에 용해되었다. 실온에서 이들 물질들이 물에 완전하게 용해될 때까지 공정을 통하여 용액 또는 현탁액의 교반을 유지시켰다. Niro 또는 B분무 건조기를 이용하여 용액 또는 현탁액을 분무 건조시켰다. 각 제형의 경우, 공급원료의 3가지 배치(A, B, C)를 준비하고, 분무 건조하였다. 3가지 각 배치에 대한 액체 공급원료 준비의 상세한 내용은 표 5에 나타내고, 이때 총 고체 농도는 용해된 무수 물질의 총 중량으로 기록한다. 배치 A 입자는 Niro 분무 건조기에서 배치 A 공급원료를 이용하여 준비하였다. B분무 건조기에서 상응하는 공급원료를 이용하여 배치 B 와 C 입자를 준비하였다.
Figure pct00005
생성물 카트리지 필터로부터 분말 수거와 Niro Mobile Minor 분무 건조기 (GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD)에서 분무 건조에 의해 배치 A (I-A) 건분말을 만들었따. 액체 공급물의 미립자화는 1.0 ㎜ 삽입물이 있는 Niro (GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD)로부터 공동-흐름 2개 유체 노즐을 이용하였다. 액체 공급물은 2개 유체 노즐로 도입 직전 정적 믹서(Charles Ross & Son Company, Hauppa㎍e, NY)로 기어 펌프(Cole-Parmer Instrument Company, Vernon Hills, IL)를 이용하여 공급되었다. 질소를 건조 가스로 이용하였다. 공정 가스 유입 온도는 282℃로 설정되었고, 유출 온도는 약 98℃였다. 2개-유체 분무기로 공급하는 가스는 14.5 kg/hr의 유량으로 설정되었으며, 압력은 2psi이며, 공정 가스 유량은 85 kg/hr, 압력은 25psi, 건조 드럼 내부 압력은 -2 “WC로 설정되었다. 액체 공급원료 총 유량은 70mL/min이고, 각 기류는 35mL/min에서 공급되었다. 분무 건조된 분말은 생성물 수거 카르릿지 필터로부터 수거하였다.
배치 B (I-B) 및 배치 C (I-C) 건분말은 1.5㎜ 직경의 B두 개 유체 노즐과 고성능 사이클론의 분말 수거와 함께 BB-290 Mini 분무 건조기 (BLabortechnik AG, Flawil, Switzerland)상에서 분무 건조하여 준비하였다. 이 시스템은 분무 건조에 이용된 공기의 안정적인 온도 및 습도를 확보하기 위하여 BB-296 제습기를 이용하였다. 공정 가스의 유입 온도는 220℃로 설정하였으며, 제형 I-B의 액체 공급원료 유량은 6.7 mL/min이며, 제형 I-C는 7 mL/min이다. 유출 온도는 제형 I-B의 경우 약 108℃이었으며, 제형 I-C의 경우 약 95 ℃ 이었다. 2개-유체 분무화 가스는 40㎜에서 그리고 흡인율은 90%였다.
배치 D (I-D) 건분말은 산물 여과 막으로부터 분말 수거와 Niro Mobile Minor 분무 건조기 (GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD)상에서 분무 건조하여 만들었다. 액체 공급원료의 미립자화는 분무 시스템(Carol Stream, IL)으로부터 2개 유체 노즐과 가스 캡 67147 및 유체 캡 2850SS을 이용하였다. 액체 공급원료는 기어 펌프(Cole-Parmer Instrument Company, Vernon Hills, IL)를 이용하여 2개 유체 노즐로 도입 직전에 정적 믹서(Charles Ross & Son Company, Hauppa㎍e, NY)로 공급하였다. 질소를 건조 가스로 이용하였다. 공정 가스 유입 온도는 약 265℃로 설정하였고, 유출 온도는 약 99℃였다. 2개-유체 분무기로 공급하는 가스는 유량이 80g/min에서 설명되었으며, 공정 가스 유량은 80 kg/hr, 건조 드럼 내부 압력은 -2 “WC로 설정되었다. 액체 공급원료 총 유량은 66mL/min이고, 각 기류는 33mL/min에서 공급되었다. 분무 건조된 분말은 생성물 수거 카르릿지 필터로부터 수거하였다.
4개의 별도 배치(제형 I-A, I-B, I-C 및 I-D)에서 수득한 입자의 일부 물리적 성질을 표 6에 요약한다. 표 5에 제공된 데이터에 추가하여, 공급원료 제형 I-A에서 준비된 건분말에 관련된 추가 데이터를 다음과 같이 요약한다. 중량분석과 완전한 8-단계 Andersen Cascade Impactor에 의해 측정한 미세 입자 분획물 (FPF)은 5.6 미크론 미만의 FPF는 평균 56.2%였고, 3.4 미크론 미만의 FPF는 41.7%였다. 공기역학적 직경은 또한 중량 분석과 함께 완전한 단계 ACI로 측정하였다. 공기역학 중량 평균 지름 (MMAD)의 평균치는 2.72 미크론이었다. 용적 크기는 HELOS/RODOS 크기분류 장비에서 레이져 회절에 의해 측정하였고, 1bar 압력에서 부피 중간 직경 (x50)의 평균치는 2.57 미크론이었다. 더구나, 4.0 bar에서 측정하였을 때 x50(비율은 1.19였다)과 비교하여 0.5bar에서 측정하였을 때 x50의 비율로 부터 볼 수 있는 것과 같이, 분말은 상대적으로 유량 독립적 거동을 나타내었다. 이들 입자들의 1/4 bar에 대한 값은 1.17이었다.
공급원료 제형 I-D부터 준비된 건분말의 추가 성질은 다음과 같이 요약한다. 중량분석과 완전한 8-단계 Andersen Cascade Impactor에 의해 측정한 미세 입자 분획물(FPF)은 5.6 미크론 미만의 FPF는 평균 58.8%였고, 3.4 미크론 미만의 FPF는 46.7%였다. 공기역학적 직경은 또한 중량 분석과 함께 완전한 단계 ACI로 측정하였다. 공기역학 중량 평균 지름 (MMAD)의 평균치는 2.38 미크론이었다. 용적 크기는 HELOS/RODOS 크기분류 장비에서 레이져 회절에 의해 측정하였고, 1bar 압력에서 부피 중간 직경 (x50)의 평균치는 2.45 미크론이었다. 더구나, 4.0 bar에서 측정하였을 때 x50(비율은 1.12였다)과 비교하여 0.5bar에서 측정하였을 때 x50의 비율로 부터 볼 수 있는 것과 같이, 분말은 상대적으로 유량 독립적 거동을 나타내었다. 이들 입자들의 1/4 bar에 대한 값은 1.09였다.
Figure pct00006
이 실시예에서 준비한 제형 I-A 분말 및/또는 입자의 성질에 대한 정보는 표 또는 도 1A-1F 및 2-4에서 제공한 그래프에 제공한다. 도 1D에서, GSD는 기하학 표준 편차를 지칭한다. 도 1F에서, Dv50은 Spraytec 기구로 측정하였을 때 체적 중앙 기하학적 직경 (VMGD)을 지칭하고; V는 체적을 나타낸다. SEM은 상기에서 설명한 것과 같이 실행하였다(도 5A).
실시예 2
이 실시예는 제형 II의 공급원료: 10.0 wt% 류신, 58.6 wt% 젖산 칼슘 및 31.4 wt% 염화나트륨을 이용한 건분말 제조를 설명한다.
초고순도 물에 류신을 용해시키고, 그 다음 염화나트륨을 용해시키고, 마지막으로 젖산 칼슘 오수화물을 용해시킴으로서 배치 공정용 수성 상을 준비하였다. 물질들이 실온에서 물에 완전하게 용해될 때까지 공정을 통하여 용액의 교반을 지속시켰다. 젖산 칼슘 제형의 경우, 공급원료의 4개 배치(A, B, C 및 D)를 준비하였고, 분무 건조하였다. 4개 배치 각각에 대한 액체 공급원료 준비의 상세한 내용은 표 7에 나타내며, 여기서 총 고체 농도는 용해된 무수 물질 총 중량으로 나타낸다. 배치 A 및 D 입자는 Niro 분무 건조기에서 각각 배치 A와 D 공급원료를 이용하여 준비하였다. 배치 A (II-A)를 분무 건조하는데 이용된 공정 조건은 실시예 1에서 제형 I-A의 분무 건조에 이용된 조건들과 유사하였고, 그리고 배치 D (II-D)의 조건은 실시예 1에서 제형 1-D의 분무 건조에 이용된 조건들과 유사하였다. 배치 B 및 C 입자는 실시예 1에서 제형 I-B 및 I-C의 분무 조건에 이용된 것과 유사한 공정 조건(단, 하기 공정 조건은 상이하다)으로 BMini 분무 건조기상에서 상응하는 공급 원료를 이용하여 준비하였다. 액체 공급원료 유량은 제형 II-B의 경우 5.2 mL/min로 설정하였으며, 제형 II-C의 경우 6 mL/min으로 설정하였다. 유출 온도는 제형 II-B의 경우 약 91 ℃ 내지 109 ℃이었고, 제형 II-C의 경우 100 ℃ 이었다.
Figure pct00007
4개의 별도 배치(제형 II-A, II-B, II-C 및 II-D)에서 수득한 입자의 일부 물리적 성질을 표 8에 요약한다. 표 8에 제공된 데이터에 추가하여, 공급원료 제형 II-A에서 준비된 건분말에 관련된 추가 데이터를 다음과 같이 요약한다. 중량분석과 완전한 8-단계 Andersen Cascade Impactor에 의해 측정한 미세 입자 분획물 (FPF)은 5.6 미크론 미만의 FPF는 평균 55.3%였고, 3.4 미크론 미만의 FPF는 39.7%였다. 공기역학적 직경은 또한 중량 분석과 함께 완전한 단계 ACI로 측정하였다. 공기역학 중량 평균 지름 (MMAD)의 평균치는 2.89 미크론이었다. 용적 크기는 HELOS/RODOS 크기분류 장비에서 레이져 회절에 의해 측정하였고, 1bar 압력에서 부피 중간 직경 (x50)의 평균치는 1.51 미크론이었다. 더구나, 4.0 bar에서 측정하였을 때 x50(비율은 1.12였다)과 비교하여 0.5bar에서 측정하였을 때 x50의 비율로 부터 볼 수 있는 것과 같이, 분말은 상대적으로 유량 독립적 거동을 나타내었다. 이들 입자들의 1/4 bar에 대한 값은 1.08이었다.
공급원료 제형 II-D부터 준비된 건분말의 추가 성질은 다음과 같이 요약한다. 중량분석과 완전한 8-단계 Andersen Cascade Impactor에 의해 측정한 미세 입자 분획물(FPF)은 5.6 미크론 미만의 FPF는 평균 62.2%였고, 3.4 미크론 미만의 FPF는 45.3%였다. 공기역학적 직경은 또한 중량 분석과 함께 완전한 단계 ACI로 측정하였다. 공기역학 중량 평균 지름 (MMAD)의 평균치는 2.27 미크론이었다. 용적 크기는 HELOS/RODOS 크기분류 장비에서 레이져 회절에 의해 측정하였고, 1bar 압력에서 부피 중간 직경 (x50)의 평균치는 1.47 미크론이었다. 더구나, 4.0 bar에서 측정하였을 때 x50(비율은 1.08이었다)과 비교하여 0.5bar에서 측정하였을 때 x50의 비율로 부터 볼 수 있는 것과 같이, 분말은 상대적으로 유량 독립적 거동을 나타내었다. 이들 입자들의 1/4 bar에 대한 값은 1.03이었다.
Figure pct00008
이 실시예에서 준비한 제형 II 분말 및/또는 입자의 성질에 대한 추가 정보는 표 또는 도 1A-1F 및 2-4에서 제공한 그래프에 제공한다. SEM은 상기에서 설명한 것과 같이 실행하였다(도 5B).
실시예 3
이 실시예는 제형 III의 공급원료: 10 wt% 류신, 39.6 wt% 염화 칼슘 및 50.4 wt% 황산 나트륨을 이용한 건분말 제조를 설명한다.
초고순도 물에 류신을 용해시키고, 그 다음 황산나트륨을 용해시키고, 마지막으로 염화 칼슘 이수화물을 용해시킴으로서 배치 공정용 수성 상을 준비하였다. 물질들이 실온에서 물에 완전하게 용해될 때까지 공정을 통하여 용액 또는 현탁액의 교반을 지속시켰다. 정적 혼합 공정의 경우, 나트륨 염 및 칼슘 염은 별도 용액에 유지시켰다. 초고순도 물을 반으로 나누어, 전체 요구되는 류신의 절반을 각 물의 용적에 용해시켰다. 황산 나트륨은 하나의 수성 상에 용해시키고, 염화 탈슘 이수화물은 제 2 수성 상에 용해시켰다. 물질들이 실온에서 물에 완전하게 용해될 때까지 공정을 통하여 용액 또는 현탁액의 교반을 지속시켰다. 용액 또는 현탁액은 Niro 또는 B분무 건조기를 이용하여 분무 건조시켰다. 각 제형의 경우, 공급원료의 4개 배치(A, B, C 및 D)을 준비하였고, 분무 건조시켰다. 4개 배치 각각에 대해 액체 공급원료 준비물의 상세한 내용은 표 9에 나타내었고, 여기서 총 고체 농도는 용해된 무수 물질 총 중량으로 나타낸다. 배치 A 및 D 입자는 Niro 분무 건조기에서 각각 배치 A와 D 공급원료를 이용하여 준비하였다. 배치 B와 C 입자는 B분무 건조기에서 대응하는 공급원료를 이용하여 준비하였다. 배치 A (III-A)를 분무 건조하는데 이용된 공정 조건은 실시예 1에서 제형 I-A의 분무 건조에 이용된 조건들과 유사하였고, 그리고 배치 D (III-D)의 조건은 실시예 1에서 제형 1-D의 분무 건조에 이용된 조건들과 유사하였다. 배치 B 및 C 입자는 실시예 1에서 제형 I-B 및 I-C의 분무 조건에 이용된 것과 유사한 공정 조건(단, 하기 공정 조건은 상이하다)으로 BMini 분무 건조기상에서 상응하는 공급 원료를 이용하여 준비하였다. 액체 공급원료 유량은 제형 III-B의 경우 8.3 mL/min로 설정하였으며, 제형 III-C의 경우 7 mL/min으로 설정하였다. 유출 온도는 제형 III-B의 경우 약 83 ℃이었고, 제형 III-C의 경우 약 92 ℃ 이었다. 제형 III-B의 경우 흡입기는 80%에서 설정하였다.
Figure pct00009
4개의 별도 배치(제형 III-A, III-B, III-C 및 III-D)에서 수득한 입자의 일부 물리적 성질을 표 10에 요약한다. 표 10에 제공된 데이터에 추가하여, 공급원료 제형 III-A에서 준비된 건분말에 관련된 추가 데이터를 다음과 같이 요약한다. 중량분석과 완전한 8-단계 Andersen Cascade Impactor에 의해 측정한 미세 입자 분획물 (FPF)은 5.6 미크론 미만의 FPF는 평균 68.7%였고, 3.4 미크론 미만의 FPF는 51.5%였다. 공기역학적 직경은 또한 중량 분석과 함께 완전한 단계 ACI로 측정하였다. 공기역학 중량 평균 지름 (MMAD)의 평균치는 2.59 미크론이었다. 용적 크기는 HELOS/RODOS 크기분류 장비에서 레이져 회절에 의해 측정하였고, 1bar 압력에서 부피 중간 직경 (x50)의 평균치는 2.50 미크론이었다. 더구나, 4.0 bar에서 측정하였을 때 x50(비율은 1.47이었다)과 비교하여 0.5bar에서 측정하였을 때 x50의 비율로 부터 볼 수 있는 것과 같이, 분말은 상대적으로 유량 독립적 거동을 나타내었다. 이들 입자들의 1/4 bar에 대한 값은 1.42였다.
공급원료 제형 III-D로부터 준비된 건분말의 추가 성질은 다음과 같이 요약한다. 중량분석과 완전한 8-단계 Andersen Cascade Impactor에 의해 측정한 미세 입자 분획물(FPF)은 5.6 미크론 미만의 FPF는 평균 77.9%였고, 3.4 미크론 미만의 FPF는 68.3%였다. 공기역학적 직경은 또한 중량 분석과 함께 완전한 단계 ACI로 측정하였다. 공기역학 중량 평균 지름 (MMAD)의 평균치는 2.17 미크론이었다. 용적 크기는 HELOS/RODOS 크기분류 장비에서 레이져 회절에 의해 측정하였고, 1bar 압력에서 부피 중간 직경 (x50)의 평균치는 1.90 미크론이었다. 더구나, 4.0 bar에서 측정하였을 때 x50(비율은 1.17이었다)과 비교하여 0.5bar에서 측정하였을 때 x50의 비율로 부터 볼 수 있는 것과 같이, 분말은 상대적으로 유량 독립적 거동을 나타내었다. 이들 입자들의 1/4 bar에 대한 값은 1.63이었다.
Figure pct00010
이 실시예에서 준비한 제형 II 분말 및/또는 입자의 성질에 대한 추가 정보는 표 또는 도 1A-1F 및 2-4에서 제공한 그래프에 제공한다. SEM은 상기에서 설명한 것과 같이 실행하였다(도 5C).
실시예 4
이 실시예는 실온 및 상승된 조건에서 건분말 흡입기로부터 제형 배치 I-B, II-B, 및 III-B의 분말의 투약량 방출을 설명한다.
방법: 3가지 상이한 제형(I-B, II-B 및 III-B)의 분무 건조된 분말을 크기 2 HPMC 캡슐(Quali-V, Qualicaps, Whitsett, NC)에 대략 절반정도(분말에 따라 13-30 ㎎)로 채웠다. 캡슐에 적합한 구멍의 입구를 확보하기 위하여 4개 캡슐 DPI중 하나에 로딩하기 전에 캡슐에 구멍을 뚫었다. 캡슐은 흡입기에 수평으로 로딩하였고, 그 다음 흡입기를 커스텀 쳄버(custom chamber)에 연결시켰다. 각 건분말 흡입기는 여기에 연결된 압력 변환기를 가지고 있어, 테스트하는 동안 흡입기를 통한 유량을 모니터하였다. 테스트가 시작될 때, 45 L/min의 유량을 각 0.3초간 3회 짧은 버스트(1분 간격을 두고) 동안 각 흡입기로부터 빼내었다. 각 버스터 동안 흡입기를 통하여 빼낸 공기로 인하여 캡슐이 회전하게 되고, 4개의 서브 챔버중 하나로 분말을 방출시키며, 서브 쳄버는 서브 쳄버의 바닥을 형성하는 3개 조직 배양 웰중 한 개 열을 가진다. 에어로졸 클라우드는 총 3회 버스트중 그 다음 연속 버스터 전 1분간 진정되며, 총 0.68L의 공기 체적이 흡입기를 통하여 빠져나간다. 기류 기간 및 전체 기류 양은 흐름 조절기(TPK-2000, MSP Corporation, Shoreview, MN)를 통하여 조절되었고, 공기량 흐름 측정기(모델# 3063, TSI Inc., Shoreview, MN)로 기록하였다. 개별 흡입기 기류 속도는 압력 센서(모델 #ASCX01DN, Honeywell International Inc., Morristown, NJ) 로 모니터하였는데, 이미 구경을 측정하였으며, 이 신호는 커스텀 Lab-view 코드를 통하여 유량으로 전환되었다. 한 가지 경우에서, 커스텀 챔버는 실온 조건에서 랩 벤치에 배치하였고, 다른 두 가지 경우에서는 37℃, 90% RH로 설정된 안정 챔버(Darwin Chambers Company, St. Louis, MO)에 배치하였다. 안정 챔버내 제 1 경우, 캡슐에 구멍을 내고, 실온 조건에서 흡입기에 로딩하였고, 챔버의 문을 개방하였고, 캡슐이 쳄버에 들어간 후 30초 뒤에 부착된 흡입기와 유량이 작동하였다. 제 2의 경우, 캡슐은 3분간 안정 쳄버에 구멍을 뚫지 않고 우선 배치시킨 후, 쳄버로부터 제거한 후, 구멍을 뚫고, 실온 조건에서 로딩하고, 쳄버에 부착시키고, 쳄버내 제 2 입구에서 30초 이내에 작동하였다. 각 테스트 후에, 흡입기로부터 캡슐을 제거하였고, 무게를 재고, 캡슐로부터 방출된 분말 비율을 계산하는데 이용하였다. 3개 세트 조건 각각의 경우, 테스트되는 분말 제형 각각의 분말에 2개의 12개 웰 조직 배양 플레이트(각 플레이트는 3개 웰로 분말을 운반하는데 4개 흡입기에 4개 캡슐을 요구함)를 노출시켰고, 각 온도 및 습도 세팅에서 각 분말에 대해 총 8개 캡슐 방출이 제공된다.
아래 표 11에서 볼 수 있는 것과 같이, 3개 분말 배치(I-B, II-B, 및 III-B)의 경우, 캡슐로부터 방출된 분말의 평균량은 캡슐의 중량 변화에 기초하여 99% 이상이다.
Figure pct00011
실시예 5
이 실시예는 표 12에서 요약한 것과 같이, 제형 I-A, II-A, III-A, 및 플라시보용 류신 제형의 분산 성질 및 밀도 성질을 설명한다. 표 12에서 볼 수 있는 모든 데이터는 표 1A 내지 1E를 통하여 찾을 수 있다. 표 12에 나타낸 결과에서 증명되는 것과 같이, 모든 제형은 분산가능성이 크며, 이는 이들의 측정된 체적 크기는 HELOS/RODOS 상에서 상대적으로 압력과는 독립적임을 의미한다. 표 12에서 볼 수 있는 것과 같이, 낮은 분산 압력(0.5 bar 또는 1.0 bar)과 높은 분산 압력(4.0 bar)에서 수득한 체적 중앙 크기 비율을 분산능의 지표로 이용할 수 있다. 이들 값을 0.5 bar/4.0 bar 비율 또는 1.0 bar/4.0 bar 비율이라고 한다.
탭 밀도는 변형된 USP<616> 방법에 의해 1.5 cc 미량원심분리 튜브를 이용하여 측정하였는데, 1,000 taps에서 탭 밀도에 대한 평균치는 차례로 0.29, 0.69, 0.34, 및 0.04 g/cc이었다. 완전한 단계(8-단계) Andersen Cascade Impactor (ACI)에 의해 측정하였을 때 MMAD는 차례로 2.72, 2.89, 2.59, 및 4.29㎛이다. 완전한 단계ACI에서 측정하였을 때, 3.4㎛ 이하의 FPF는 차례로 41.7%, 39.7%, 51.5%, 및 17.4%이었고, 5.6 ㎛이하의 FPF는 차례로 56.2%, 55.3%, 68.7%, 및 32.5%이었다. 체적 크기는 레이져 회절로 측정하였고, 1bar 압력에서 부피 중간 직경 (x50)은 차례로 2.57 미크론, 1.51 미크론, 2.50 미크론, 및 6.47 미크론이었다. 0.5 bar, 2.0 bar, 및 4.0 bar의 압력 값에 대한 값은 표 12에서 볼 수 있다. 더구나, 분말은 표 12에서 나타낸 것과 같이 4.0bar에서 측정된 x50에 대해 0.5bar에서 측정된 x50의 비율에서 볼 수 있는 것과 같이 상대적으로 유량 독립적 거동을 나타내었다. 값은 차례로 1.19, 1.12, 1.47, 및 1.62이었다. 이 표는 또한 다른 기술과 비교를 위하여 4.0bar에 대한 1.0 bar의 값을 포함하는데, 이는 유량 의존성의 또 다른 척도이기 때문이다.
Figure pct00012
실시예 6
이 실시예는 아래 표 13에서 열거한 것과 같이, 공급원료 제형 6.1-6.9를 이용한 건분말의 조제를 설명한다.
Figure pct00013
이 실시예에서 건분말의 일반적인 제조 방법은 상기 실시예에서 건분말에 대한 설명과 유사하나, 단 본 실시예의 모든 건분말은 고성능 사이클론과 BB-290 분무 건조기를 이용하여 분무 건조되었다. 이 실시예에서 제형 6.1, 6.4, 및 6.7은 상기 실시예에서 차례로 제형 II-B, I-B, 및 III-B에 대응한다.
이 실시예에서 수득한 분말 및/또는 입자의 물리적 성질은 도 6A 및 6B에서 볼 수 있는 표에 요약한다. 표 13의 제형 6.1-6.9은 도 6A 및 6B의 각 제형 6.1-6.9에 대응한다. 도 6A에서, x50 및 Dv50은 부피 중간 직경 또는 체적 중앙 기하학적 직경 (VMGD)을 말하며; GSD는 기하학 표준 편차를 말한다. 도 6B에서, 수율 %은 고성능 사이클론에 부착된 수거 병에 회수된 산물의 중량비를 공급원료내 용질의 중량으로 나눈 것을 말한다. 기타 모든 약어는 본 명세서에 설명되어 있다.
실시예 7
본 실시예는 실온 및 상승된 조건에서 건분말 흡입기로부터 공급원료 제형 6.1-6.9로 준비한 분말의 투약량 방출을 설명한다. 이 데이터의 일부는 실시예 4에서도 제시된다.
방법: 9가지 공급원료 제형의 분무 건조된 분말은 크기 2 HPMC 캡슐(Quali-V, Qualicaps, Whitsett, NC)에 대략 절반정도(분말에 따라 13-30 ㎎)로 채웠다. 캡슐에 적합한 구멍의 입구를 확보하기 위하여 4개 캡슐 기반 DPI중 하나에 로딩하기 전에 캡슐에 구멍을 뚫었다. 캡슐은 흡입기에 수평으로 로딩하였고, 그 다음 흡입기를 커스텀 쳄버(custom chamber)에 연결시켰다. 각 건분말 흡입기는 여기에 연결된 압력 변환기를 가지고 있어, 테스트하는 동안 흡입기를 통한 유량을 모니터하였다. 테스트가 시작될 때, 45 L/min의 유량을 각 0.3초간 3회 짧은 버스트(1분 간격을 두고) 동안 각 흡입기로부터 빼내었다. 각 버스터 동안 흡입기를 통하여 빼낸 공기로 인하여 캡슐이 회전하게 되고, 분말을 4개의 서브 챔버중 하나로 분말을 방출시키며, 서브 쳄버는 서브 쳄버의 바닥을 형성하는 3개 조직 배양 웰중 한 개 열을 가진다. 에어로졸 클라우드는 총 3회 버스트중 그 다음 연속 버스터 전 1분간 진정되며, 총 0.68L의 공기 체적이 흡입기를 통하여 빠져나간다. 기류 기간 및 전체 기류 양은 흐름 조절기(TPK-2000, MSP Corporation, Shoreview, MN)를 통하여 조절되었고, 공기량 흐름 측정기(모델# 3063, TSI Inc., Shoreview, MN)로 기록하였다. 개별 흡입기 기류 속도는 압력 센서(모델 #ASCX01DN, Honeywell International Inc., Morristown, NJ) 로 모니터하였는데, 이미 구경을 측정하였으며, 이 신호는 커스텀 Lab-view 코드를 통하여 유량으로 전환되었다. 한 가지 경우에서, 커스텀 챔버는 실온 조건에서 랩 벤치에 배치하였고, 다른 두 가지 경우에서는 37℃, 90% RH로 설정된 안정 챔버(Darwin Chambers Company, St. Louis, MO)에 배치하였다. 안정 챔버내 제 1 경우, 캡슐에 구멍을 내고, 실온 조건에서 흡입기에 로딩하였고, 챔버의 문을 개방하였고, 캡슐이 쳄버에 들어간 후 30초 뒤에 부착된 흡입기와 유량이 작동하였다. 제 2의 경우, 캡슐은 3분간 안정 쳄버에 구멍을 뚫지 않고 우선 배치시킨 후, 쳄버로부터 제거한 후, 구멍을 뚫고, 실온 조건에서 로딩하고, 쳄버에 부착시키고, 쳄버내 제 2 입구에서 30초 이내에 작동하였다. 각 테스트 후에, 흡입기로부터 캡슐을 제거하였고, 무게를 재고, 캡슐로부터 방출된 분말 비율을 계산하는데 이용하였다. 3개 세트 조건 각각의 경우, 테스트되는 분말 제형 각각의 분말에 2개의 12개 웰 조직 배양 플레이트(각 플레이트는 3개 웰로 분말을 운반하는데 4개 흡입기에 4개 캡슐을 요구함)를 노출시켰고, 각 온도 및 습도 세팅에서 각 분말에 대해 총 8개 캡슐 방출이 제공된다.
아래 표 14에서 볼 수 있는 것과 같이, 3개 9개 분말 배치(공급원료 제형 6.1-6.9로부터 수득한)의 경우, 캡슐로부터 방출된 분말의 평균량은 캡슐의 중량 변화에 기초하여 98% 이상이다.
Figure pct00014
실시예 8
본 실시예는 공급원료 제형 6.1, 6.4 및 6.7에 의해 준비된 건분말로 실시한 단기 안전성 연구 결과를 설명한다.
상이한 온도 및 습도 조건에서 약제학적 건분말의 중요한 특징은 안정성이다. 불안정한 분말로 유도하는 한 가지 성질은 환경으로부터 수분을 흡수하는 분말의 성향으로, 입자를 덩어리지게 하고, 따라서 유사한 분산 조건에서 분말의 외양적 입자 크기를 바꾸게 될 것이다. 분무 건조된 분말은 1주 내지 3개월 이상의 기간 동안 다양한 조건에서 유지시켰고, 입자 크기 분포에 대해 주기적으로 테스트하였다. 저장 조건은 25℃ 및 60% RH에서 바이알내 닫힌 캡슐, 40℃ 및 75% RH에서 바이알내 닫힌 캡슐, 실온 및 40% RH에서 닫힌 캡슐, 30℃ 및 65% RH에서 개방 캡슐 그리고 30℃ 및 75% RH에서 개방 캡슐을 포함하였다. 크기 3 HPMC 캡슐 (Quali-V, Qualicaps, Whitsett, NC)은 각 건분말로 절반을 채웠다. 한 개 시료는 Spraytec (Malvern Instruments Inc., Westboro㎍h, MA)에서 바로 테스트하였는데, 이것은 레이져 회절분무 입자 크기분류 시스템으로, 여기서 건분말은 흡입기 쎌 셋업을 이용하여 흡입기로부터 분산될 수 있다. 대략 16개 캡슐은 공급원료 용액 6.1, 6.4 및 6.7을 이용하여 준비된 각 분말로 채웠다. 캡슐은 조절된 습도 및 온도 조건(~23-28% RH)의 랩에서 유지시켰고, 그리고 온도 및 상대습도를 다양하게 하면서(~40-75% RH) 외부 랩에서도 유지시켰다. 25℃ 및 60% RH, 40℃ 및 75% RH, 30℃ 및 65% RH 그리고 30℃ 및75% RH의 보관 조건에서 유지된 캡슐을 이러한 조건으로 설정된 안정 챔버(Darwin Chambers Company, St. Louis, MO)에 보관하였다. 특정 시점(30 min 내지 3 개월 범위)에서, 각 조건에 대해 1개 내지 3개 캡슐은 기하학적 입자 크기 분포에 대해 Spraytec에서 그리고 공기역학적 입자 크기 성질에 대해서는 ACI-2에서 테스트하였다.
일반적으로, 바이알내 닫힌 캡슐에 있는 분말은 오랜 기간, 3개월 이상동안 안전한 상태로 유지되었다. 바이알없이 개방 캡슐에 있는 분말은 더 높은 습도 조건에 노출된 후 덩어리를 형성하였다. 아기에 안전성 데이터를 요약한다.
Figure pct00015
실시예 9
본 실시예는 공급원료 제형 A-E을 이용하여 준비된 건분말을 이용하여 실시한 세균 통과 분석을 설명한다.
방법: 점액을 통한 세균 이동에서 에어로졸화된 건분말 제형의 효과를 테스트하기 위하여 통과 모델(pass-through)을 이용하였다. 이 모델에서, 200㎕의 4% 알기네이트 나트륨(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 12 mm Costar Transwell 막(Corning, Lowell, MA; 3.0㎛ 포어 크기)의 정점 표면에 첨가하였고, 후속적으로 건분말 제형에 노출시켰다. 건분말은 건분말 취분기(Penn-Century, Inc., Philadelphia, PA)를 이용하여 쳄버안으로 에어로졸화시켰고, 5분이상 중력에 의해 내려앉도록 두었다. 이러한 노출후, 10㎕의 클렙시엘라 뉴모니에(~107 CFU/mL 염)를 모방체의 정점 표면에 첨가하였다. 세균 첨가 후, 다양한 시간대에서, 기초측면 완충액 분취액을 빼내고, 각 분취액에서 세균 수는 연속 희석 및 혈액 한천 플레이트를 이용하여 측정하였다. 이 방법의 개요는 도 7에 나타낸다. 각 Transwell로 운반된 염의 농도는 HPLC로 정량화하였다. 이러한 목적을 위하여, 각 Transwell의 옆에 있는 12개 웰 세포 배양 플레이트의 빈 웰은 동일한 제형 투약량에 노출되었고, 멸균수로 세척하고, 각 분말에 칼슘 염을 용해시키기 위하여 아세트산으로 1:1로 희석하였다.
알긴산 나트륨 점액 모방체를 통하여 K. 뉴모니에의 이동에 칼슘을 포함하는 분말의 효과를 테스트하였다. 상이한 용해도 프로파일을 가진 칼슘 염과, 류신 및 염화나트륨을 포함하는 건분말 제형을 활성에 대해 스크리닝하였다. 표 16 (아래)은 테스트한 분말의 공급원료 제형을 열거하였다. 통과 모델에서 투약 및 탐지 한계로 인하여 상기 실시예에서 설명한 제형내 10.0 % (w/w) 류신 로딩과 반대로, 조성물에서 50.0% (w/w) 류신 로딩이 필연적이었다. 1:1 몰 비율을 표적으로 하기 위하여 각 제형에서 칼슘 및 나트륨 몰 비율을 선택하였지만, 임의 특정 염의 상대적 중량에 대해 너무 낮게 할 필요는 없다. 따라서, 이용된 젖산염, 구연산염, 및 아세테이트 제형은 이들 제형에서 염화나트륨 및 염화 칼슘의 중량을 약 10wt% 이상으로 유지하기 위하여 1:1 몰 비율은 아니었다.
Figure pct00016
이러한 테스트 결과는 도 8A 및 8B에 제공한다. 두 가지 다른 도면은 동일한 조건에서 실시한 두 가지 상이한 설정의 실험을 나타낸다. 류신 대조군과 황산염 데이터는 두 가지 설정 실험간에 상대적 비교를 허용한다. 음이온 황산염, 젖산염, 및 아세테이트를 포함하는 분말, 가령, 공급원료 제형 A, D, 및 E로부터 차례로 준비된 건분말은 모방체를 통과하는 세균의 움직임을 감소시켰고, 음이온 탄산염 및 구연산염을 포함하는 분말, 가령, 공급원료 제형 B 및 C로부터 제조된 건분말은 효과를 나타내지 않았다. 이러한 발견은 물에서의 칼슘 염의 공지된 용해도와 관련있었고, 이는 K. 뉴모니에의 이동을 억제하기 위한 탄산염 및 구연산염의 실패 가능성은 알긴산 나트륨 모방체의 표면에서 이들 분말의 용해도와 관련있다는 것을 제시한다. 이러한 결론은 또한 상기 설명한 이온 교환 반응이 분무 건조 과정 동안 완성되며, 그리고 제형 A 내지 E에서 칼슘 염의 형태는 차례로 황산 칼슘, 탄산칼슘, 구연산 칼슘, 젖산 칼슘, 및 아세트산 칼슘이라는 추정에 근거한다. 가장 용해도가 적은 것부터 가장 큰 것은 다음과 같다: 탄산칼슘 < 구연산 칼슘 < 황산 칼슘 < 젖산 칼슘 < 아세트산 칼슘(상기 표 1 참고)
실시예 10
이 실시예는 바이러스 복제 모델을 이용하여 바이러스 복제 감소에 있어서 건분말의 효과를 설명한다.
이 실시예에서, 상이한 칼슘염으로 구성된 공급원료 제형으로부터 제조한 상이한 건분말을 이용한 일련의 투약량 반응 연구를 설명한다. 류신, 칼슘 염 (젖산염 또는 염화물), 및 나트륨 염 (염화물, 황산염, 구연산염 또는 탄산염)으로 건분말을 만들었다 공급원료 제형 10-1, 10-2 및 10-3은 BB-290 mini 분무 건조기에서 분무 건조시켰다. 분무 건조에 이용되는 공기의 안정적 온도 및 습도를 담보하기 위하여 BB-296 제습기를 이용하였다. 공급원료 제형 10-4는 질소와 개방 사이클로 Niro Mobile Minor 분무 건조기상에서 분무 건조시켰다.
4가지 액체 공급원료는 표 17에 열거된 것과 같이 다음 성분들과 비율(중량비)로 제조하였다.
Figure pct00017
바이러스 복제 모델에서 투약 및 탐지 한계로 인하여, 상기 실시예에서 설명한 제형내 10.0 % (w/w) 류신 로딩과 반대로, 조성물에서 50.0% (w/w) 류신 로딩이 필연적이었다. 1:1 몰 비율을 표적으로 하기 위하여 각 제형에서 칼슘 및 나트륨 몰 비율을 선택하였지만, 임의 특정 염의 상대적 중량에 대해 너무 낮게 할 필요는 없다. 따라서, 이용된 젖산염, 구연산염은 이들 제형에서 염화나트륨 및 염화 칼슘의 중량을 약 10wt% 이상으로 유지하기 위하여 1:1 몰 비율은 아니었다.
제형 10-1, 10-2 및 10-3은 5 g/L의 공급원료 고체 농도로 분무 건조되었지만, 초고순도 물에 용해된 염 및 부형제의 정확한 양은 다양하였다. 다음의 공정 설정을 이용하였다: 유입 온도 220℃, 액체 유량 10mL/min, 23.2-24.6℃ 및 19-21% RH의 방 조건, 및 3-5℃ 및 30% RH에서의 제습 공기. 유출 온도, 사이클론 및 흡입기 속도도 다양하였다. 제형 10-1은 80%에서 흡입기 및 93℃의 유출 온도와 고성능 사이클론을 이용하여 분무 건조하였다. 건분말 제형 10-2 및 10-3은 정규적인 사이클론, 100%에서 흡입기, 111-115℃의 유출 온도로 만들었다. 제형 10-4는 2.7 g/L의 고체 농도와 다음의 공정 세팅으로 분무 건조되었다: 140℃의 유입 온도, 75℃의 유출 온도, 액체 공급원료 유량 30 mL/min, 공정 가스 유량 100 kg/hr, 분무기 가스 유량 20 g/min 및 분무 건조 드럼 쳄버 압력 -2 “WC.
인플루엔자 감염의 세포 배양 모델을 이용하여 제형 1 내지 4의 효과를 연구하였다. Calu-3 세포 (American Type Culture Collection, Manassas, VA)는 투과성 막(12mm Transwells; 0.4㎛ 포어 크기, Corning, Lowell, MA)에서 합류(세포가 완전하게 막을 덮을 때)될 때까지 배양하였고, 공기-액체 계면(ALI) 배양물은 정점 배양물을 제거하고, 그리고 37℃/5% CO2에서 배양하여 만들었다. 세포는 각 실험전 ALI에서 2주 넘게 배양하였다. 각 실험전, 각 Transwell의 정점 표면은 3× PBS(Hyclone, Logan, UT)로 세척하였다. 그 다음 Calu-3 세포를 독점 침강 쳄버 에서 건분말에 노출시켰다. 등가의 칼슘 투약량에 세포를 노출시키기 위하여, 캡슐은 상이한 양의 각 분말로 채웠다. 각 분말에 의해 운반되는 칼슘의 양에 맞도록 고, 중, 저 충전 중량을 계산하였다(4.23㎎, 1.06㎎, 및 0.35㎎). 테스트한 각 건분말 조건에서, 2개 캡슐은 빈상태, 채워진 상태 그리고 노출된 후의 중량을 측정하여, 분말의 방출된 투약량을 결정하였다. 표 18 (하기)은 노출전후의 캡슐 충전 중량 및 HPLC 측정으로 결정된 바와 같이, 세포로 운반된 칼슘 농도를 나타낸다. 노출된 직후, 바닥측면 배지(Transwell의 바닥측면에 있는 배지)는 새로운 배지로 대체하였다. 3중 웰은 각 테스트에서 각 건분말에 노출시켰다. 제 2 세포 배양 플레이트는 공급원료 제형의 동일한 건분말에 노출되어, 세포로 운반된 전체 염 또는 칼슘의 전달량을 정량화하였다. 노출 한 시간 후, 세포는 0.1-0.01의 감염비(세포당 0.1-0.01개의 비리온)에서 10㎕의 인플루엔자 A/WSN/33/1(H1N1) 또는 인플루엔자 A/Panama/2007/99 (H3N2)로 감염시켰다. 에어로졸 처리후 4시간 뒤, 정점 표면을 세척하여 과량의 제형 및 미부착된 바이러스를 제거하였고, 세포는 37℃/5% CO2에서 추가 20시간동안 배양하였다. 에어로졸 처리후 24시간에, 감염된 세포의 정점 표면상에 방출된 바이러스는 배양 배지 또는 PBS에서 수거하였고, 정점 세척액에 있는 바이러스의 농도는 TCID50(50% Tissue Culture Infectious Dose) 분석으로 정량화하였다. TCID50 분석은 표준 엔드포인트 의석 분석으로 샘플에 주어진 바이러스를 정량화하는데 이용한다.
Figure pct00018
실시예 10A
공급원료 제형 10-1 내지 10-4로부터 준비한 건분말은 투약량-의존적 방식으로 인플루엔자 A/WSN/33/1 (H1N1) 감염을 감소시켰다.
인플루엔자 감염의 세포 배양 모델에서 건분말 제형의 효과를 테스트하기 위하여, Calu-3 세포를 4가지 상이한 건분말 제형에 노출시켰고, 각각은 50% 류신, 칼슘 염 및 염화나트륨으로 구성된다. 바이러스 감염은 24시간에 걸쳐 바이러스 복제 양을 정량화하여 평가하였다. 테스트한 특정 분말은 표 18(상기)에 나타내며, 그리고 탄산염, 젖산염, 황산염 및 구연산염을 포함한다. 4가지 칼슘을 포함하는 각 분말의 등가 칼슘 양에 세포를 노출시키기 위한 시도에서, 투약전 적절한 충전 중량으로 캡슐을 채웠다. 제형에 노출안된 세포(Air)를 대조군 세포로 이용하였다.
도 9에서 볼 수 있는 것과 같이, 각 분말은 인플루엔자 감염에서 투약량-반응성 감소를 나타내었다; 그러나, 효과 정도는 테스트한 4가지 분말에서 상이하였다. 낮은 칼슘 농도에서, 젖산 칼슘이 가장 효과적이었으며, 이는 테스트한 분말에 가장 효능이 있다는 것을 나타낸다. 더 높은 칼슘 농도에서, 젖산 칼슘과 구연산 칼슘 분말은 유사한 효과를 나타내었다. 더 높은 농도에서 구연산 칼슘 분말의 추가 테스트에서 이것이 가장 유효한 분말임을 설명할 것이다. 황산 칼슘 분말은 중간 효과를 나타내었고, 몇 가지 농도에서 구연산 칼슘에 필적하였다. 탄산칼슘은 최대 농도(10배 적은)에서도 바이러스 복제에 최소 효과만을 가졌다. 중요한 것은, 탄산칼슘은 테스트한 분말중 최저의 용해성을 가진다.
도 9에서 볼 수 있는 것과 같이, 이렇게 준비된 건분말은 투약량-의존적 방식으로 인플루엔자 감염을 감소시킨다. 제형에 노출안된 Calu-3 세포를 대조군으로 이용하였고, 상이한 충전 중량의 건분말 제형에 노출된 Calu-3 세포와 비교하였다. 각 에어로졸 제형에 노출된 세포에 의해 방출된 바이러스 농도를 정량화하였다. 막대는 각 조건에서 3중 웰의 평균 및 표준 편차를 나타낸다. 데이터는 one-way ANOVA와 Tukey 다중 비교 포스트-테스트를 이용하여 통계학적으로 분석하였다.
실시예 10B
공급원료 제형 10-1 내지 10-4로부터 준비한 건분말은 투약량-의존적 방식으로 인플루엔자 A/Panama/2007/99 (H3N2) 감염을 감소시켰다.
이러한 연구를 연장시키기 위하여, 동일한 분말을 제 2 인플루엔자 균주[인플루엔자 A/Panama/2007/99 (H3N2)]로 테스트하였다. 실시예 10A와 유사하게, Calu-3 세포는 4가지 상이한 건분말 제형에 노출시키고, 각 제형은 50% 류신, 칼슘 염 및 염화나트륨으로 구성된다. 바이러스 감염은 24시간에 걸쳐 바이러스 복제량을 정량화하여 평가하였다. 테스트한 특정 분말은 하기 표 19에 열거하였고, 탄산염, 젖산염, 황산염 및 구연산염을 포함한다. 4가지 칼슘을 포함하는 각 분말의 등가 칼슘 양에 세포를 노출시키기 위한 시도에서, 투약전 적절한 충전 중량으로 캡슐을 채웠다. 제형에 노출안된 세포(Air)를 대조군 세포로 이용하였다.
도 10에서 볼 수 있는 것과 같이, 이 균주를 이용하여, 각 분말에서 유사한 효과를 관측하였다: 젖산 칼슘이 가장 효과적이었고, 구연산 칼슘 및 황산 칼슘은 중간 정도의 효과를 나타내었고, 탄산칼슘 분말은 최소한의 효과만을 나타내었다. 이러한 데이터는 다중 인플루엔자 균주에 대항하여 Ca:Na 건분말의 광범위한 활성을 뒷받침한다.
Figure pct00019
도 10에서 볼 수 있는 것과 같이, 이 실시예에 의해 준비된 건분말은 투약량-의존적 방식으로 인플루엔자 A/Panama/99/2007 (H3N2) 감염을 감소시킨다. 제형 (0㎍ Ca2 +/㎠)에 노출안된 Calu-3 세포를 대조군으로 이용하였고, 상이한 충전 중량 및 이에 따라 상이한 칼슘 농도의 건분말 제형에 노출된 Calu-3 세포와 비교하였다. 각 충전 중량에서 각 실험의 세포로 운반된 칼슘 농도는 각 조건에 노출된 빈 플레이트의 세척액내 칼슘의 HPLC 측정을 이용하여 결정하였다. 투약후 24시간에 각 에어로졸 제형에 노출된 세포에 의해 방출되는 바이러스의 농도는 TCID50 분석을 이용하여 정량화하였다. 각 데이터 점은 각 조건에서 3중 웰의 평균 및 표준 편차를 나타낸다.
실시예 11 생체내 인플루엔자 모델
본 실시예는 흰족제비에서 칼슘 염 및 염화나트륨을 포함하는 건분말 제형이 인플루엔자 감염 심각성을 감소시킨다는 것을 설명한다. 테스트된 제형은 표 20에 나타낸다. 대조군 흰족제비는 동일한 노출 조건하에 100% 류신을 포함하는 분말에 노출하였다. 예비 시험관 연구에서, 이러한 대조군 분말은 바이러스 복제에 영향을 주지 않았다. 칼슘 분말 및 대조군(제형 I lot: 26-190-F, 제형 III lot: 65-009-F, 제형II lot: 65-003-F 및 류신 lot: 65-017-F)은 Palas Rotating Brush Generator 1000 고체 입자 분산기 (RBG, Palas GmbH, Karlsruhe, Germany)로 에어로졸화시켰다. 흰족제비(한 그룹당 n=8)를 ~0.2㎎ Ca/㎏에 노출시켰고, 시간 경과에 따른 감염 심각성을 평가하였다. 각 제형은 감염 1시간 전, 감염 4시간 후, 그리고 4일간 BID(d1-4)에서 코를 통해서만 노출시키는 시스템에 분산시켰다. 이 연구는 10일째 종료되었다. 체온은 연구 시작 일을 0일로 하여 하루에 2회 체온을 측정하였다. 인플루엔자에 감염된 흰족제비는 전형적으로 감염 2일내에 체온이 증가되었고, 연구 과정 동안 체중이 감소되었으며, 감염의 임상적 증상 가령, 기면 및 재채기를 나타낸다. 이러한 변화는 비강으로부터 흘러나온 인플루엔자 바이러스 역가의 증가 및 코 염증의 증가와 일치한다.
Figure pct00020
연구 4일전(day-4), 흰족제비에 우측 뒤 옆구리 피하에 마이크로칩을 이식하였고, 중복성을 위해 어깨에도 이식하였다. 트랜스폰더 칩(IPTT-300 Implantable Programmable Temperature and Identification Transponder; Bio Medic Data Systems, Inc, Seaford, Delaware 19973)은 BMDS 전자 근접 판독 지표(WRS-6007; Biomedic Data Systems Inc, Seaford, Delaware)을 이용하여 연구를 통하여 흰족제비의 확인 및 피하 체온을 제공한다. 연구 -3일 내지 -1일에 얻은 피하 체온을 기준 온도로 이용하였고, 그리고 연구 과정 동안 각 동물에서 기준으로부터 변화를 계산하는데 이용하였다. 류신 (부형제), Ca-젖산염 (제형 III), 및 NaCl을 포함하는 건분말 제형으로 치료하면 체온 증가에 상당한 영향을 주었다(도 10C 및 10D). 이 그룹에서 평균 체온 변화는 연구 과정 동안 기준 측정치에서 유지되거나 그 아래에서 유지되었고, 곡선 아래 면적은 대조군보다 약 5배 낮았다. 테스트한 2가지 다른 분말은 덜 명료한 효과를 나타내었는데, 이는 연구 특정일의 대조군과의 차이로 제한되었다. 특히, 구연산 칼슘 및 황산칼슘 처리 그룹은 연구 3일에 대조군 동물보다 더 낮은 체온을 가졌고(차례로 도 11A 및 11B) 그리고 황산칼슘염 그룹은 연구 최종 3일에 결쳐 더 낮은 체온을 가졌다.
실시예 12
이 실시예는 상이한 부형제를 포함하는 건분말 제형은 류신을 포함하는 제형보다 더 높은 투약량에서 인플루엔자 감염을 감소시키는 것을 설명한다.
시험관에서 효과에 부형제의 영향을 평가하기 위하여, 우리는 부형제를 변화시킨 두 가지 건분말 제형 (표 21)을 테스트하고, 인플루엔자 복제 모델을 이용하여 제형 III(류신을 포함하는)에 대한 이들 효과를 비교하였다. 이들 제형은 동일한 농도의 젖산 칼슘 및 염화나트륨과 동일한 중량 비율의 부형제 (10%)를 포함한다.
Figure pct00021
제형에 노출안된 Calu-3 세포를 대조군으로 이용하였고, 상이한 부형제와 젖산 칼슘 및 염화나트륨을 포함하는 건분말에 노출된 Calu-3 세포와 비교하였다. 만니톨 및 말토덱스트린 분말이 상이한 중량으로 충전된 3가지를 이용하여 10 내지 30㎍ Ca2 +/㎠ 사이의 투약량 범위를 포함시켰다. 각 에어로졸 제형에 노출된 세포에 의해 방출되는 바이러스의 농도를 정량화하였다(도 12). 각 데이터 포인트는 각 농도에 대해 이중 웰의 평균과 표준 편차를 나타낸다. 데이터는 one-way ANOVA와 Tukey 다중 비교 포스트-테스트를 이용하여 통계학적으로 분석하였다. 각 분말의 낮은 투약량에 대한 데이터는 두 개 독립 실험을 나타낸다.
만니톨 및 말토덱스트린을 포함하는 제형은 투약량 대응 방식으로 인플루엔자 감염을 감소시켰지만, 류신을 포함하는 분말보다는 효과가 상당히 약하였다. 14.8㎍의 Ca2 +/㎠의 투약량에서, 류신을 포함하는 분말은 2.9± 0.2 log10 TCID50/mL으로 인플루엔자 감염을 감소시킨 반면, 만니톨 분말은 필적하는 투약량 (12.2㎍ Ca2+/㎠)에서 0.85± 0.0 log10 TCID50/mL으로 감염을 감소시켰고, 말토덱스트린 분말 (11.9㎍ Ca2 +/㎠)은 복제에 효과가 없었다(도 12). 더 높은 투약량(>27㎍ Ca2 +/㎠)에서도, 만니톨 (1.9± 0.50 log10 TCID50/mL) 및 말토덱스트린 (2.2± 0.14 log10 TCID50/mL)의 최대 감소는 류신 분말보다 적었다. 물론 100% 류신을 포함하는 분말을 이용한 기존 테스트에서 바이러스 복제에 대해 부형제 단독으로는 효과가 없다는 것을 알았다. 이러한 데이터는 부형제의 성질이 칼슘을 포함하는 제형의 효과에 영향을 줄 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 13
이 실시예는 인플루엔자, 파라인플루엔자 또는 리노바이러스의 치료에 대해 칼슘 염, 젖산 칼슘, 황산 칼슘 또는 구연산 칼슘 분말을 포함하는 건분말 제형의 효과를 설명한다.
제형 I, 제형 II, 및 제형III 분말은 Mobile Minor 분무 건조기 (Niro, GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD)를 이용한 분무 건조를 이용하여 만들었다. 모든 용액은 10 g/L의 고체 농도를 가지고, 표 22에 열거한 성분들로 만들었다. 류신 및 칼슘 염을 DI 물에 용해시키고, 그리고 류신 및 나트륨 염은 DI 물에 별도로 용해시키고, 별도 용기에 두 가지 용액을 유지시켰다. 액체 공급원료의 미립자화는 공동-흐름 2개 유체 노즐(Niro, GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD)을 이용하여 실행하였다. 액체 공급원료는 기어 펌프(Cole-Parmer Instrument Company, Vernon Hills, IL)를 이용하여 2개 유체 노즐로 도입 직전에 정적 믹서(Charles Ross & Son Company, Hauppauge, NY)로 공급하였다. 질소를 건조 가스로 이용하였고, 분무화된 가스로 건조 압축 가스는 2개 유체 노즐로 공급한다. 공정 가스 유입 온도는 약 282℃로 설정하였고, 유출 온도는 약 98℃였다. 2개-유체 분무기로 공급하는 가스는 약 14.5㎏/hr이었다. 건조 드럼 내부 압력은 -2 “WC로 설정되었다. 분무 건조된 분말은 생성물 수거 카르릿지 필터로부터 수거하였다.
Figure pct00022
인플루엔자 A/Panama/2007/99, 인간 파라인플루엔자 유형 3 (hPIV3) 또는 리노바이러스 (Rv16) 감염의 세포 배양 모델을 이용하여 건분말 제형의 효과를 평가하였다. 이 모델은 이미 상세하게 설명하였으며(실시예 10 참고), 기도 상피 세포의 인플루엔자 감염 모델로 공기-액체 경계면에서 성장하는 Calu-3 세포를 이용한다. Calu-3 세포를 건분말 침강 쳄버를 이용하여 건분말에 노출시켰다. 각 웰에 운반된 칼슘 이온 (Ca2 +)의 양은 세포 배양 플레이트에서 빈 웰로부터 회수한 건분말을 이용하여 HPLC에 의해 결정하였다. 각 연구에서 침착된 칼슘 농도는 운반된 표 23에 나타낸다.
Figure pct00023
노출 한 시간 후, 세포는 0.1-0.01의 감염비(세포당 0.1-0.01개의 비리온)에서 10㎕의 인플루엔자 A/Panama/99/2007, 0.1-0.01의 감염비(세포당 0.1-0.01개의 비리온)에서 10㎕의 인간 파라인플루엔자 유형 3(hPIV3) 또는 0.1-0.01의 감염비(세포당 0.1-0.01개의 비리온)에서 10㎕의 리노바이러스(Rv16)로 감염시켰다. 건분말 처리후 4시간 뒤, 정점 표면을 세척하여 과량의 제형 및 미부착된 바이러스를 제거하였고, 세포는 37℃/5% CO2에서 추가 20시간동안 배양하였다. 다음 날(감염후 24시간), 감염된 세포의 정점 표면상에 방출된 바이러스는 배양 배지에 수거하였고, 정점 세척액에 있는 바이러스의 농도는 TCID50(50% Tissue Culture Infectious Dose) 분석으로 정량화하였다. TCID50 분석은 표준 엔드포인트 희석 분석으로 샘플에 주어진 바이러스를 정량화하는데 이용한다. 각 3가지 분말의 경우, Calu-3 세포는 3가지 상이한 Ca2 + 투약량에 노출되었고, 각 바이러스의 복제를 평가하였다.
인플루엔자
인플루엔자 모델에서, 3가지 모든 분말은 테스트한 최대 투약량에서 필적할 수준으로 바이러스 역가를 상당히 감소시켰다: 제형 I, 제형 III, 및 제형 II은 차례로 최대 3.25, 3.80, 및 3.95 log10 TCID50/mL으로 바이러스 역가를 감소시켰다 (도 13A). 테스트한 최대 투약량에서 이들 분말은 인플루엔자에 대해 유사한 활성을 나타내었고, 더 낮은 투약량에서, 데이터는 가장 효과적인 분말이 제형 II (류신, 젖산 칼슘 및 염화나트륨으로 구성)라고 기록한 것이 중요하다. 제형 II는 낮은 투약량 및 중간 투약량에서 바이러스 역가를 3.70 및 3.75 log10 TCID50/mL으로 감소시켰고, 낮은 투약량의 제형 I과 제형 III은 바이러스 역가를 2.50 및 2.95 log10 TCID50/mL으로 감소시켰고, 그리고 중간 투약량의 제형 I 및 제형 III은 차례로 바이러스 역가를 2.65 및 3.30 log10 TCID50/mL으로 감소시켰다.
파라인플루엔자
제형 I, 제형 II, 및 제형 III은 파라인플루엔자에 대해 유사한 투약량 범위에서 테스트하였다. 제형 III으로 처리된 세포 배양물에서 파라인플루엔자 역가는 인플루엔자 실험에 이용된 것과 유사한 칼슘 투약량에서 대조군 세포와 필적하였고(도 13B), 황산 칼슘 기반 제형이 특정 병인균에 대해서만 활성을 나타낼 것이라는 것을 나타낸다. 대조적으로, 제형 I 및 제형 II 치료는 파라인플루엔자 감염에서 투약량 의존적 감소를 초래하였다. 더 높은 투약량에서, 제형 I 및 제형 II는 대조군 세포와 비교하여 감염을 각각 2.70 및 4.10 log10 TCID50/mL로 감소시켰다. 유사하게, 제형 II는 테스트한 중간 투약량에서 제형 I보다 더 큰 효과를 나타내었지만, 어느 제형도 테스트된 최저 투약량에서 감염을 감소시키지는 못하였다(도 12B; 표 25). 집합적으로 이들 데이터는 칼슘 기반 건분말 제형이 파라인플루엔자의 감염을 효과적으로 감소시킨다는 것을 설명한다. 이러한 효과는 특정 칼슘 염에 특이적이며, 그리고 효과적인 투약량 범위는 인플루엔자에 대해 관찰된 것과는 상당히 상이하다.
리노바이러스
인플루엔자 및 파라인플루엔자는 외피 바이러스다. 칼슘 건분말 제형의 광범위한 스펙트럼 활성을 테스트하고, 이러한 발견을 비-외피형 바이러스에 연장시키기 위하여, 동일한 분말을 리노바이러스에 대해 테스트하였다. 3가지 제형 모두 어느 정도 리노바이러스를 감소시켰고, 제형 II 분말이 최대 활성을 나타낸다(도 13C). 제형 II 치료는 테스트한 최대 투약량에서 상당한 2.80 log10 TCID50/mL 바이러스 감염을 초래하였다. 이러한 분말의 낮은 그리고 중간 투약량은 대조군 세포와 비교하여 차례로 역가를 1.15 및 2.10 log10 TCID50/mL 감소시켰다. 제형 I 및 제형 III 치료는 또한 비록 제형 II 보다는 그 정도가 약하지만 리노바이러스 감염을 감소시켰다. 테스트한 최대 투약량에서, 제형 I은 1.70 log10 TCID50/mL으로 감염을 감소시켰고, 그리고 제형 III은 감염을 1.60 log10 TCID50/mL으로 감소시켰다. 이들 결과와 함께, 칼슘 기반 건분말 제형을 다른 종류의 바이러스 감염에 광범위하게 적용시킬 수 있음을 나타낸다.
상기 데이터는 칼슘의 운반된 투약량을 증가시킴으로써 건분말 제형은 더 낮은 투약량에서 이전에 관찰된 것보다 더 큰 활성을 나타낸다는 것을 설명한다. 인플루엔자 감염은 테스트한 3가지 분말 모두에서 감소되었지만, 젖산 칼슘계 제형 (제형 II)이 황산 칼슘 (제형 III) 및 구연산 칼슘 (제형 III) 제형보다 더 강력하였다. 추가로, 세 가지 바이러스 균주에 걸쳐서, 제형 II 치료는 바이러스 역가를 최대로 감소시켰다. 더 높은 투약량에서, 제형 I은 세 가지 바이러스 균주 모두에서 바이러스 열가를 효과적으로 감소시켰지만, 그 효과는 인플루엔자 및 파라인플루엔자에서 훨씬 더 명백하였고, 이는 바이러스 균주 특이성과 관련될 수 있는 기전의 차이를 제시한다. 제형 III 치료는 파라인플루엔자에 대항하여 활성이 있었지만, 인플루엔자 및 리노바이러스 모두에 대해 더 큰 활성을 나타내었고, 이는 특정 칼슘 반대이온이 제형의 최적 활성에 어느 정도 역할을 가진다는 것을 제시한다.
실시예 14. 젖산 칼슘, 염화나트륨, 말토덱스트린 건분말
본 실시예는 제형 XIV: 10.0 wt% 말토덱스트린, 58.6 wt% 젖산 칼슘 및 31.4 wt% 염화나트륨의 공급 원료를 이용하여 건분말 제조를 설명한다.
초고순도 물에 말토덱스트린을 용해시키고, 그 다음 젖산칼슘 오수화물을 용해시키고, 마지막으로 염화 나트륨을 용해시킴으로서 배치 공정용 수성 상을 준비하였다. 물질들이 실온에서 물에 완전하게 용해될 때까지 공정을 통하여 용액 또는 현탁액의 교반을 지속시켰다. 말토덱스트린 및 젖산칼슘 제형의 경우, 공급원료의 3개 배치(A, B 및 C)를 준비하였고, 분무 건조시켰다. 3개 배치 각각에 대해 액체 공급원료 준비물의 상세한 내용은 표 24에 나타내었고, 여기서 총 고체 농도는 용해된 무수 물질 총 중량으로 나타낸다. 용액 또는 현탁액은 B분무 건조기를 이용하여 분무 건조시켰다. 각 제형의 경우, 공급원료의 3개 배치(A, B 및 C)를 준비하였고, 분무 건조시켰다. 배치 A, B, C 입자는 실시예 1에서 제형 I-B 및 IC 제형의 분무 건조에 이용된 것과 유사한 조건을 이용하여 BMini 분무 건조기상에서 상응하는 공급 원료를 이용하여 준비였는데, 단, 다음의 공정 조건은 예외였다. 액체 공급원료 유량은 제형 XIV-A의 경우 5.2 mL/min로 설정하였으며, 제형 XIV-C의 경우 5.6 mL/min으로 설정하였다. 유출 온도는 제형 XIV-A의 경우 약 90-98 ℃이었고, 제형 XIV-B의 경우 약 100 ℃ 그리고 제형 XIV-C의 경우 약 100-106℃이었다.
Figure pct00024
3개의 별도 배치(제형 XIV-A, XIV-B, 및 XIV-C)에서 수득한 입자의 물리적 성질의 일부를 표 25에 요약한다. 표 25에 제공된 데이터에 추가하여, 공급원료 제형 XIV-A에 의해 준비된 건조입자에 대한 추가 데이터는 다음과 같이 요약한다. 중력 분석과 함께 충돌된 2-단계 Andersen Cascade Impactor에 의해 측정한 미세 입자 분획물(FPF)은 5.6 미크론 미만의 FPF는 평균 71.3%였고, 3.4 미크론 미만의 FPF는 평균 47.5%였다. 체적 크기는 HELOS/RODOS 크기분류 장비상에서 레이져 회절에 의해 측정하였고, 1 bar 압력에서 부피 중간 직경 (x50)의 평균치는 1.40 미크론이었다. 더구나, 분말은 4.0 bar에서 측정된 x50에 대한(1.04 이었다) 0.5 bar에서 측정한 x50의 비율로 볼 수 있는 것과 같이 유량 독립적 거동을 나타내었다. 이들 입자에 대한 1/4 bar 값은 1.00이었고, 입자가 분산능이 크다는 것을 설명한다.
Figure pct00025
이 실시예에서 준비한 제형 XIV 분말 및/또는 입자의 성질에 대한 추가 정보는 표 또는 도 1A-1F에 나타낸 그래프에서 제공한다.
실시예 15: 분산능
이 실시예는 젖산 칼슘, 황산 칼슘 또는 구연산 칼슘 분말을 포함하는 건분말 제형이 흡입 조작 범위에 걸쳐 상이한 건분말 흡입기로부터 운반될 때, 그리고 유사하게 분만산 전통적으로 미분화된 약물 산물과 비교하여, 건분말 제형의 분산능을 설명한다.
기하학적 입자 크기와 환자 사용의 대표적인 유량으로 건분말 흡입기에서 흡입하였을 때 캡슐로부터 방출되는 분말 비율을 측정함으로써 다양한 분말 제형의 분산능을 조사하였다. 입자 크기 분포 및 충전된 캡슐의 중량 변화를 2개 수동 건분말 흡입기에서 유량, 흡입된 체적 및 충전 중량에 대한 함수로 다중 분말 제형에서 측정하였다.
분석용 저울(Mettler Tolerdo XS205)을 이용하여 중량에 의해 측정된 충전 중량을 크기 3 HPMC 캡슐(Capsugel V-Caps)에 분말 제형을 손으로 채워넣었다. 25 및 35㎎의 충전 중량을 제형 I (lot # 26-190-F)에, 25, 60 및 75 ㎎을 제형 II (Lot#69-191-1)에, 그리고 25 및 40 ㎎을 제형 III (Lot #65-009-F)에, 그리고 10 ㎎을 분무 건조된 류신 분말 (lot#65-017-F)에, 그리고 25㎎을 미분화된 알부테롤 황산염 (Cirrus lot#073-001-02-039A)에 채워넣었다. 2개 캡슐 기초한 수동 건분말 흡입기 (RS-01 모델 7, Low resistance Plastiape S.p.A. and RS-01 모델 7, High resistance Plastiape S.p.A.)을 이용하였는데, 0.020 및 0.036 kPa1/2/LPM의 특정 저항을 가지며, 이는 전형적 범위의 건분말 흡입기 저항에 이른다. 유량 및 흡입된 체적은 흐름 조절 벨브가 있는 타이머 조절된 솔레노이드 벨브를 이용하여 설정하였다(TPK2000, Copley Scientific). 캡슐을 적합한 건분말 흡입기에 위치시키고, 구멍을 뚫고, 흡입기는 레이져 회절입자 사이져(Spraytec, Malvern)의 유입구에 봉하였다. 시스템을 통하여 일정한 기류 속도는 TPK2000을 이용하여 시작되었고, 입자 크기 분포는 최소한 2 초간 그리고 최대 총 흡입 기간 동안 1kHz에서 Spraytec를 통하여 측정하였다. 계산된 입자 크기 분포 변수들은 부피 중간 직경 (Dv50) 및 기하학 표준 편차 (GSD) 그리고 직경이 5㎛ 미만인 입자의 미세 입자 분획물 (FPF)을 포함하였다. 흡입 기간 종료시에, 건분말 흡입기를 열고, 캡슐을 제거하였고, 다시 중량을 재어 흡입 기간 동안 캡슐로부터 방출된 분말의 중량을 계산하였다. 각 테스트 조건에서, 5개 중복캡슐을 측정하였고, Dv50, FPF 및 캡슐로부터 방출된 분말 중량(CEPM)의 결과를 평균내었다.
상이한 유속, 체적 및 상이한 저항의 흡입기로부터, 분말의 분산을 설명하기 위하여, 흡입 조작을 실행하는데 요구되는 에너지를 계산하였고, 입자 크기 및 투약량 방출 데이터를 흡입 에너지에 대해 플롯하였다. 흡입 에너지는 E=R2Q2V 로 계산하였고, 이식에서 E는 흡입 에너지(Joules)이며, R은 흡입기 저항 kPa1 /2/LPM이며, Q는 일정한 유속(L/min)이며, 그리고 V는 흡입된 공기 체적(L)이다.
도 14는 고저항 및 저저항 RS-01 건분말 흡입기를 이용하여 3가지 상이한 캡슐 충전 중량에서 제형 II 분말에 대해 캡슐로부터 방출된 투약량을 보여준다. 각 충전 중량에서, 일정한 흡입은 총 2L 체적의 고저항 흡입기 (R=0.036 kPa1 /2/LPM)를 통하여 60L/min의 유량에 등가인 9.2 Joules의 최대 에너지 조건에서부터 1L로 감소된 체적의 더 낮은 에너지까지 범위로 감소되었으며, 유량은 15 L/min으로 감소되었고, 그리고 흡입기 저항은 R=0.020 kPa1 /2/LPM으로 감소되었다. 도 14에서 볼 수 있는 것과 같이, 캡슐에 채워진 분말의 전체 양이 테스트한 최대 에너지 조건에서 제형 II의 3가지 충전 중량 25, 60 및 75 ㎎ 모두에서 단일 흡입으로 캡슐을 비운다. 25㎎ 충전 중량의 경우, 충전 중량의 80% 이상을 0.16 Joules으로 낮아진 모든 흡입 조건에서 평균적으로 다 마셔버린다. 60 ㎎에서, 캡슐 투약량 방출은 0.36 Joules에서 충전 중량의 80% 미만으로 떨어진다. 75㎎의 캡슐 충전 중량에서, 캡슐 투약량 방출은 1.2 Joules에서 충전 중량의 80% 미만으로 떨어진다.
도 14에서 1.8㎛의 평균 입자크기로 제트 밀링된, 그리고 크기 3 캡슐로 손으로 채워넣고, 고저항 RS-01 흡입기에서 분산된, 미분화된 알부테롤 황산염 약물 제형의 25㎎ 및 40㎎의 2가지 충전 중량을 나타낸다. 25 및 40 ㎎ 충전 중량에서 모두 볼 수 있는 것과 같이, 9.2 Joules의 흡입 에너지에서 (2L에 대해 60L/min의 일정한 흡입) 평균 CEPM은 캡슐 충전 중량의 80% 이상(93% for the 25㎎ 충전 중량의 경우 93%, 40㎎ 충전 중량의 경우 84%)이었다. 그러나, 모든 측적된 더 낮은 에너지에서, CEPM은 두 가지 충전 중량에서 10㎎ 아래로 떨어졌고(캡슐 충전 중량의 <30%) 그리고 흡입 에너지 감소와 함께 단조함수적으로 감소한다.
도 15는 부피 중간 직경 (Dv50)에 의해 측징화된 흡입기로부터 방출되고, 제공된 흡입 에너지에 대해 플롯된 제형 II 분말의 입자 크기 분포를 나타낸다. 에너지 값의 감소에서 Dv50의 일관된 값은 분말이 잘 분산됨을 나타내는데, 추가 에너지가 방출된 분말의 추가 덩어리 해체를 초래하지 않기 때문이다. 높은 에너지 값에서 75, 60 및 25㎎의 3가지 충전 중량 모두에 대해 Dv50 값은 일관적이었고, 3가지 충전 중량 모두에 대해 2㎛ 아래에서 유지된 Dv50은 0.51 Joules로 낮아졌다(도 16). 60 및 75 ㎎의 충전 중량에서 0.5 내지 1.2 Joule 범위의 흡입은 캡슐로부터 분말을 완전하게 방출시키지 못하였다는 점을 고려하면(도 14), 방출된 분말은 DPI에 의해 여전히 충분히 분산되었다(도 15). 이 범위에서, Dv50는 크기가 상당히 증가되지 않았고, 방출된 분말이 많은 덩어리를 포함하고 잘 분산되지 않은 경우 예상될 수 있다.
도 15의 붉은 부분은 25 ㎎ 및 40 ㎎ 충전 중량의 미분화된 알부테롤 황산염 약물 제형을 나타내는데, 이 제형은 1.8 ㎛의 평균 입자 크기로 제트 밀링되고, 크기 3 캡슐로 손으로 채워넣고, 고저항성 RS-01 흡입기에서 분산되었다. 25 및 40㎎ 충전 중량 모두에서 볼 수 있는 것과 같이, 9.2 Joules (2L용 60L/min의 일정한 흡입)의 흡입 에너지에서, 평균 Dv50은 이둘 충전 중량에서 2㎛ 아래였고(차례로 1.8 및 1.6 mm), 이는 분산이 양호하며, 상대적으로 덩어리 형성이 적다는 것을 설명한다. 그러나, 모든 측정된 더 낮은 에너지에서, Dv50는 2 ㎛이상(차례로 3.9 및 3.1 mm)으로 증가하고, 흡입 에너지 감소와 함께 단조적으로 증가를 지속하는데, 이는 1차 입자의 덩어리 형성 및 분산이 잘 안됨을 설명하는 것이다.
모든 테스트 조건에서 추가 분말을 테스트하였고, 평균 CEPM 및 Dv50을 측정하였다(표 26). 이러한 결과는 흡입 에너지를 약 0.5 Joules로 낮을 때, 분말 제형이 완전하게 방출되고, 덩어리가 풀리는 능력을 설명한다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028

실시예 16: 고체 상태 입자 분석
A. X- Ray 분말 회절
제형 I, II, III 및 XIV을 비결정질/결정질 함량 및 다형성(polymorphic form)에 대해 고해상 X-ray 분말 회절 (XRPD) 및 차등 스캔 열량 (DSC)을 이용하여 분석하였다. XRPD의 경우, 상 확인을 실행하여 각 XRPD 패턴에서 관찰된 임의의 결정질 상을 확인하였다. XRPD 패턴은 PANalytical X'Pert Pro 회절계 (Almelo, The Netherlands)를 이용하여 수집하였다. Optix 긴 파인-포커스 소스를 이용하여 만들어진 Cu 방사능을 이용하여 견본을 분석하였다. 타원의 단계적 다층 거울을 이용하여 견본을 통하여 소스의 Cu Ka X-rays와 탐지기상에 집중시켰다. 견본은 3-미크론 두께 필름 사이에 끼워넣고, 전달 기하학에서 분석하였고, 그리고 회전시켜 방위 통계학적 최적화시켰다. 빔-스탑(beam-stop)을 일부 경우에 헬륨 펄지(helium purge)와 함께 이용하여 공기 분산에 의해 생성되는 배경을 최소화시켰다. 축 발산(axial divergence)을 최소화시키기 위하여 입사 광 및 회절 광에 솔라 슬릿(Soller slits)을 이용하였다. 견본으로부터 240㎜에 위치한 위치-민감 검출기 스캐닝(X'Celerator)을 이용하여 회절 패턴을 수집하였다. 각 회절 패턴의 데이터-획득 변수는 별첨 C에서 각 패턴에 대한 이미지 위에 열거한다. 분석 전, 실리콘 견본(NIST standard reference material 640c)을 분석하여 실리콘 111 피크의 위치를 실증하였다. 잠재적 결정질 성분들(무수 및 수화된 형태를 포함)에 대한 계산된 패턴은 Cambridge Structural Database 또는 International Center for Diffraction Data(ICDD) Database로부터 만들었고, 실험 패턴과 비교하였다. 결정질 성분들을 정량적으로 측정하였다. Dynamic Vapor Sorption 시스템에서 3-4시간 동안 75% RH에서 조건화된 분말에서 XRPD를 실행하여, 상승된 습도에 단기 노출시 분말의 재결정 성향을 평가한다.
차등 스캔 열량 (DSC)은 TA Instruments 차등 스캔 열량 Q2000 (New Castle, DE)을 이용하여 실행하였다. 시료를 알루미늄 DSC 팬위에 두고, 중량을 정확하게 기록하였다. 데이터 획득 및 처리 변수들을 각 열상에 나타낸다. 인듐 금속을 측정 표준으로 이용하였다. 유리 전이 온도(T g)는 전이의 굴곡점/ 또는/ 전이의 절반 높이로부터 기록된다. 표준 방식 DSC 실험을 관심 분말에 우선 실시하여 분말의 전체적인 열 거동을 평가하였다. 순환 방식 DSC 실험을 또한 실시하여 표준 SDC 열상에서 확인된 관심 온도 부분에 거쳐 이들 분말에서 발생되는 유리 전이 발생을 확인하였다.
놀랍게도, 고칼슘 및 나트륨 염 함량 분말이 생성되었는데, 비결정질 및 결정질 함량 혼합물을 포함하며, 건조된 상태에서 이들의 분산능 및 안정성과 수화된 상태에서 이들의 분해 및 물 흡수 성질에 대해 최적화된 성질을 보유하였다. 도 16 및 17에서 볼 수 있는 것과 같이, 제형 I 분말은 XRPD을 통하여 관찰하였을 때 결정질 염화나트륨과 결정질이 약한 또는 비결정질 구연산 칼슘의 조합 그리고 잠재적으로 염화 칼슘이 풍부한 상 (이 분말에서 임의의 칼슘 염에 대한 임의의 특징적인 피크 관찰이 없고, 뿐만 아니라 류신에 대한 임의의 특징적인 피크도 없는 것으로 증명됨)으로 구성된다. 도 18에서 볼 수 있는 것과 같이, 비결정질 칼슘이 풍부한 상에서 순환 DSC를 통하여 약 167℃의 유리 전이 온도가 관찰되었는데, 이는 이 비결정질 상이 표준 조건(25oC, 30% RH)에서 결정질 전환에 상대적으로 안정적이어야 한다는 것을 나타낸다. 건조 상태에서 이 분말에 결정질 염화나트륨의 존재는 이 분말의 분산능 및 안정성을 강화시킬 수 있다. 제형 I 분말에 결정질이 약한 또는 비결정질 형태의 칼슘의 존재는 또한 폐에 침착시에 제형 I 제형의 신속한 물 흡수와 분해 성질을 용이하게 할 수 있다(가령, 결정질 염화나트륨은 바로 용해가능하지만, 구연산 칼슘은 용해가 잘 안된다).
분말 제형 II 및 제형 XIV에서도 유사한 결과를 볼 수 있었다. 도 19 및 20에서 볼 수 있는 것과 같이, 제형 II 분말은 XRPD을 통하여 관찰하였을 때 결정질 염화나트륨과 결정질이 약한 또는 비결정질 젖산 칼슘의 조합 그리고 잠재적으로 염화 칼슘이 풍부한 상 (이 분말에서 임의의 칼슘 염에 대한 임의의 특징적인 피크 관찰이 없고, 뿐만 아니라 류신에 대한 임의의 특징적인 피크도 없는 것으로 증명됨)으로 구성된다. 도 21에서 볼 수 있는 것과 같이, 비결정질 칼슘이 풍부한 상에서 순환 DSC를 통하여 약 144℃의 유리 전이 온도가 관찰되었는데, 이는 이 비결정질 상이 표준 조건(25oC, 30% RH)에서 결정질 전환에 상대적으로 안정적이어야 한다는 것을 나타낸다.
XRPD 데이터에 대해 10% 말토덱스트린 대 10% 류신을 포함하는 제형 XIV 분말에서도 거의 동일한 결과를 볼 수 있었고(도 22 및 23), 도 24는 대략 134oC의 유리 전이 온도를 나타낸다.
대조적으로, 제형 III 제형은 결정질 염화나트륨 (도 25A 및 25B)에 추가하여 어느 정도의 결정질 칼슘 염 함량(황산 칼슘)이 존재하는 것을 나타내었다. 그러나, 이 분말은 여전이 상당한 정도의 비결정질, 칼슘이 풍부한 상을 보유하였다( DSC를 통하여 약 159℃의 유리 전이 온도의 존재로 증명됨)(도 26 참고).
B. 표면 RAMAN 매핑(Surface RAMAN Mapping)
Surface Mapping RAMAN 실험을 제형 I 내지 III 및 XIV의 시료에서 실행하여 이들 제형을 포함하는 입자 표면에서 화학적 조성물의 특성을 결정하였다. Raman 맵 스펙트럼은 Leica DM LM 현미경(Wetzlar, Germany)이 구비된 Renishaw inVia Ramascope (Gloucestershire, UK)에서 수득하였다. 이 기구는 실리콘 웨이퍼 표준을 이용하여 조정하였다. 알루미늄-피복된 현미경 슬라이드에서 분석용으로 시료를 준비하였다. 고출력 적외선에 가까운 다이오드 레이져 소스를 이용하여 여기 파장은 785㎚이었다. 제형 I, 제형 III 및 제형 XIV에 대한 데이터 수집은 30초 노출시간 및 10회 축적과 함께 정적 스캔이었다. 제형 II에 대한 데이터 수집은 60초 노출과 1회 축적의 연장된 스캔이었다. Philips ToUcam Pro II camera (모델 PCVC 840K) (Amsterdam, the Netherlands)를 이용하여 50× 배 대물렌즈로 영상을 수득하였다. Renishaw WiRE 3.1 (service pack 9) 소프트웨어 (Gloucestershire,. UK)를 이용하여 데이터 수집 및 처리하였다.
제형 I 시료에 대해 6개 입자로부터 Raman 스펙트럼을 수득하였고, 도 27A에서 오버레이(overlaid)를 나타낸다. 스펙트럼 파일 389575-1 및 389575-6은 약 1450, 965 및 850 cm-1에서 약한 피크가 존재하는 것으로 특징화된다. 이들 피크들은 스펙트럼 파일 389575-6에서 매우 약한 특징으로만 구별가능하며, 그리고 나머지 스펙트럼 데이터 파일에서는 탐지되지 않는다. 도 27B에서, 스펙트럼 389575-6은 구연산 칼슘 사수화물, 구연산 나트륨, 및 류신의 Raman 스펙트럼을 빼고 오버레이된 배경이다. 시료 스펙트럼은 류신 및 구연산염 모두에 공통인 약 1450 및 850 cm-1에서 피크를 나타낸다. 시료 스펙트럼은 약 965 cm-1에서 추가 피크를 나타내는데, 이는 구연산염(가령, 구연산 칼슘 사수화물 및구연산 나트륨) 스펙트럼에서 상대적으로 더 강한 강도를 가지는 것과 일치한다. 1340 cm-1에서 특징적인 류신 피크는 시료 스펙트럼에서 관찰되지 않는다.
제형 III 시료에 대해 8개 입자로부터 Raman 스펙트럼을 수득하였고, 도 27C에서 오버레이(overlaid)를 나타낸다. 모든 입자 스펙트럼은 약 1060 cm-1에서 피크의 존재로 특징화된다. 약 670 cm-1에서 추가 피크가 스펙트럼 파일 388369-4에서 관찰된다. 670 cm-1 피크 또한 스펙트럼 데이터 화일 388369-1, 3, 및 8에서 배경을 뺀후 관찰가능하다(나타내지 않음). 도 27D에서, 스펙트럼 388369-4은 황산 칼슘, 황산 칼슘 이수화물, 황산 나트륨 무수 및 류신의 Raman 스펙트럼을 빼고 오버레이된 배경이다. 배경을 뺀 시료 스펙트럼은 520 cm-1 부근에서 있을 것 같은 세 번째 피크를 나타낸다. 1060 및 670 cm-1에서 피크는 나타낸 황산염 이온의 특징적 피크와 유사한 위치에 있지만 정확하게 오버랩되지 않는다. 시료 스펙트럼내에서 1060 및 670 cm-1에서 피크 빈도는 황산염 이온 기능기의 스트레칭 및 벤딩 모드와 일치한다. 류신에 할당되는 피크는 입자 스펙트럼에서 탐지되지 않는다.
제형 II 시료에 대해 12개 입자로부터 Raman 스펙트럼을 수득하였고, 도 27E에서 오버레이(overlaid)를 나타낸다. 모든 입자 스펙트럼은 약 1045 및 860 cm-1에서 피크의 존재로 특징화된다. 약 1450, 1435, 1125, 1095, 930, 및 775 cm-1에서 다양한 스펙트럼내에서 추가 피크를 관찰할 수 있는데, 일반적으로 1045 cm-1에서 강력한 피크와 상대적인 강도와 관련있다. 도 27F에서, 스펙트럼 389576-7 및389576-12는 젖산 칼슘 오수화물, 및 류신의 Raman 스펙트럼을 빼고 오버레이된 배경이다. 시료 스펙트럼과 젖산 칼슘 오수화물 스펙트럼 사이에 양호한 상응성이 관찰된다. 그러나, 시료 스펙트럼은 젖산 칼슘 오수화물의 스펙트럼에 없는 약 1345, 1170, 960, 830, 및 760 cm-1에서 추가적으로 약한 피크를 나타낸다. 상대적 강도 및 빈도는 약간 상이하지만, 유사한 피크들이 류신의 기준 스펙트럼에 존재한다.
제형 XIV 시료에 대해 12개 입자로부터 Raman 스펙트럼을 수득하였고, 도 27G에서 오버레이(overlaid)를 나타낸다. 모든 입자 스펙트럼은 약 1045 cm-1에서 피크의 존재로 특징화된다. 파일 389577-2을 제외한 모든 입자 스펙트럼 또한 약 860 cm-1에서 피크를 나타낸다. 약 1450, 1435, 1125, 1095, 930, 및 775 cm-1에서 다양한 스펙트럼내에서 추가 피크를 관찰할 수 있는데, 일반적으로 1045 cm-1에서 강력한 피크와 상대적인 강도와 관련있다. 도 27H에서, spectrum 389577-9는 젖산 칼슘 오수화물의 Raman 스펙트럼을 빼고 오버레이된 배경이다. 시료 스펙트럼과 젖산 칼슘 오수화물 스펙트럼 사이에 양호한 상응성이 관찰된다. 말토덱스트린에 할당된 피크는 시료 스펙트럼에서 관찰되지 않는다(나타내지 않음).
따라서, RAMAN 표면 매핑 분석은 제형 I 내지 XIV의 각각의 표면 조성물은 다양한 칼슘 염의 존재 (구연산 칼슘-제형 I, 황산 칼슘-제형 III 그리고 젖산 칼슘-제형 II 및 XIV)로 특징화된다는 것을 나타낸다. 제형 I 내지 III의 경우, 이러한 분말을 포함하는 입자의 표면에 농축을 통하여 에어로졸화를 위한 분말의 분산능을 증가시키는 분산 강화제로서의 류신의 보고된 용도와는 대조적이다. 여기에 공개된 제형의 경우, 류신은 표면 함량 및 분산능에 대해 제형 제형 II (류신-함유 젖산 칼슘 제형) 및 XIV (말토덱스트린-함유 젖산 칼슘 제형)에서 볼 수 있는 유사한 결과로 증명된 것과 같이, 이러한 방식으로 분산능 강화제로 작용을 하는 것으로 보지 않는다.
실시예 17: 과포화된 구연산 칼슘 및 황산 칼슘의 분무 건조를 위한 이온 교환 반응
출발물질로서 염화 칼슘 및 황산 나트륨 또는 염화 칼슘 또는 구연산 칼슘을 이용하여 수성 황산 칼슘 또는 구연산 칼슘의 포화 또는 과포화 비축물을 준비하였다. 5 내지 30 g/L의 고체 농도 범위는 (i) 물에 모든 염을 사전 혼합하고, (ii) 별도 수성 용액에 칼슘 및 나트륨염을 유지시키면서, 분무 건조직전에 인라인(in-line) 정적 혼합시켜 준비하였다. 준비된 모든 액체 공급 원료는 포화 또는 과포화된 황산 칼슘 양(이때 물에서 황산 칼슘의 용해도 한계는 2.98 g/L임) 그리고 포화 또는 과포화된 구연산 칼슘 양(이때 물에서 구연산 칼슘의 용해도 한계는 0.96 g/L임)을 포함하였다. 염화 칼슘 및 황산 나트륨 침전 반응이 완료 되도록 진행되는 것을 고려하면(CaCl2 + Na2SO4 →CaSO4+ 2 NaCl), 황산 칼슘의 대응하는 최종 농도는 표 24에 있다. 염화 칼슘 및 구연산 나트륨 침전 반응(3 CaCl2 + 2 Na3C6H5O7 →Ca3(C6H5O7)2 + 6 NaCl)에 대한 유사한 결과도 표 28에 있다.
Figure pct00029
44 wt% 염화 칼슘 및 56 wt% 황산 나트륨의 제형은 Mobile Minor 분무 건조기 (Niro, GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD)를 이용하여 분무 건조하여 만들었다. 액체 공급 원료는 5-30 g/L의 고체 농도 범위에서 만들었다. 사전-혼합된 공급원료를 위하여, 자석 교반 플레이트 상에서 균일하게 교반시키면서 DI 물에 나트륨 염을 용해시키고, 그 다음 칼슘 염을 용해시켰다. 정적 혼합된 공급원료의 경우, 칼슘 염을 DI 물에 용해시키고, 나트륨 염을 별도로 DI 물에 용해시키고, 두 용액은 일정하게 교반되는 별도 용기에 유지시켰다. 액체 공급원료의 미립자화는 공동-흐름 2개 유체 노즐(Niro, GEA Process Engineering Inc., Columbia, MD)을 이용하여 실행하였다. 액체 공급원료는 기어 펌프(Cole-Parmer Instrument Company, Vernon Hills, IL)를 이용하여 2개 유체 노즐로 도입 직전에 정적 믹서(Charles Ross & Son Company, Hauppauge, NY)로 공급하였다. 질소를 건조 가스로 이용하였고, 분무화된 가스로 건조 압축 가스는 2개 유체 노즐로 공급한다. 공정 가스 유입 온도는 약 240-250℃로 설정하였고, 유출 온도는 약 94-988℃이었고, 액체 공급 원료의 유량은 50-70mL/min이었다. 2개-유체 분무기로 공급하는 가스는 약 11㎏/hr이었다. 건조 드럼 내부 압력은 -2 “WC로 설정되었다. 분무 건조된 분말은 사이클론으로부터 수거하였고, RODOS 부착된 HELOS를 이용한 레이져 회절에 의해 체적 입자 크기를 분석하였고, 충돌된 2단계 ACI를 이용하여 에어로졸 성질에 대해 분석하였다.
용액 안전성 및 투명도에 대해 사전-혼합된 공급원료를 평가하였다. 5 g/L의 총 고체 농도에서(이때 최종 황산 칼슘 농도는 황산 칼슘의 용해도 한계보다 조금 넘는다), 혼합 및 분무 건조의 30분 시간 동안 용액은 맑은 상태로 유지되었다. 총 고체 농도가 증가할 때, 최종 황산 칼슘 농도는 용해도 한계를 상당히 초과하고, 공급 원료는 탁해지기 시작하였고, 침전이 나타났다. 10 g/L에서, 액체는 약간 탁하였고, 20 g/L에서 액체는 10 분 과정에 걸쳐 탁해지기 시작하기 전 약 5-10분간 맑았고, 30 g/L에서 액체는 혼합 후 약 2분간 맑았으며, 약 5분 후 눈에 띄는 침전이 나타났다.
사전-혼합된 그리고 정적 혼합된 액체 공급 원료는 분무 건조되고, 그리고 생성된 건분말은 사이클론으로부터 수거하였다. HELOS와 RODOS의 결과는 도 28에 나타내고, 대표적인 입자 크기 분포는 도 29에 나타낸다. 입자 크기의 증가는 공급 원료 고체 농도의 증가도 예상되지만(정적 혼합된 공급원료에서 볼 수 있는 것과 같이), 사전-혼합된 공급원료에서 상당한 입자 크기 증가와 확장된 입자 크기 분포는 바람직하지 않다.
충돌된 ACI를 이용하여 건분말의 에어로졸 특징에 대한 결과는 도 30에서 볼 수 있다.
계속된 침전이 있는 불안정한 용액은 분무 건조동안 재생산가능한 입자 형성에 부정적 영향을 줄 수 있고, 또한 광범위한 입자 크기 분포를 초래할 수 있다. 더 높은 농도의 고체의 경우 2-10분에 나타나는 과포화된, 맑은 용액은 용액을 정적 혼합하여 좁은 입자 크기 분포를 반복적으로 만들면서 더 많은 분무 건조 처리량을 얻을 수 있다는 것을 제안한다.
10.0 wt% 류신, 35.1 wt% 염화 칼슘 및 54.9 wt% 구연산 나트륨 (제형 I-A)을 포함하는 제형에 대해 실시예 1에서 설명된 것과 같이, 구연산 칼슘에 대해 유사한 결과가 예시화되었다. 10.0 wt% 류신, 52.8 wt% 구연산 칼슘 및 37.2 wt% 염화나트륨을 포함하는 제형에서 침전 반응이 초래될 것이다. 10g/L의 총 고체 농도에서, 최종 구연산 칼슘 농도는 5.3 g/L일 것이며, 이는 물에서 구연산 칼슘의 용해도 한계인 0.96 g/L을 초과한다. 분무 건조된 분말 (도 1A-1E 및 2-4)의 성질에서도 볼 수 있는 것과 같이, 이러한 과포화된 용액은 좁은 크기 분포의 호흡하기에 알맞은 입자를 만들었다.
실시예 18
칼슘을 포함하고, 류신이 있는 또는 없는 제형과 마그네슘을 함유하는 그리고 나트륨만을 포함하는 제형으로부터 작고, 분산가능한 입자들을 만들었다.
다음의 분말들은 30mm 공기의 공기 공급 속도와, 90% 속도의 흡입기, 그리고 작은 유리 수거 용기가 있는 고성능 사이클론을 이용하여 BB-290에서 분무 건조시켰다. 유입 온도는 220℃였고, 유출 온도는 96-102℃였다. 고체 농도는 5 g/L이었고, 목록에 있는 성분들의 순서대로 다음 성분을 추가하기 전, 한 번에 한 성분을 완전히 용해시켜 모든 성분들을 DI 물에 용해시켰다.
18-1) 10.0% 락토즈, 30.6% 염화마그네슘, 59.4% 구연산 나트륨, Ca:Na 비율 = 1:2
18-2) 63.4% 마그네슘 젖산염, 36.6% 염화나트륨, Ca:Na 비율 = 1:2
18-3) 10.0% 류신, 58.4% 마그네슘 젖산염, 31.6% 염화나트륨, Ca:Na 비율 = 1:2
18-4) 50.0% 류신, 50% 젖산 칼슘
18-5) 10% 류신, 90% 염화나트륨
18-6) 60% 류신, 40% 염화나트륨
18-7) 10.0% 알부테롤, 58.6% 젖산 칼슘, 31.4% 염화나트륨
18-8) 90.0% 알부테롤, 5.9% 젖산 칼슘, 3.1% 염화나트륨
이들 분말의 특징적 결과는 하기 표 29에 나타낸다. 8가지 분말 모두 x50 0.5/4 및 1/4 비율에 대해 양호한 분산능을 나타내었다. FPF’s < 5.6 미크론 범위는 낮게는 18.7% 부터 75.6%까지 범위였다.
Figure pct00030
상기에서 설명하는 유사한 과정에 따라 다양한 분무-건조기 시스템(Buchi, Labplant 및 Niro-based systems)을 이용하여 몇 가지 추가 칼슘이 없는 예시적인 제형들을 만들었다. 생성된 분말에 대한 선택된 특징 결과는 표 30에 나타낸다(빈칸은 해당 분말에 대해 측정된 값이 없음을 나타낸다).
Figure pct00031
상기에서 설명하는 유사한 과정에 따라 다양한 분무-건조기 시스템(Buchi, Labplant 및 Niro-based systems)을 이용하여, 부형제를 포함하지 않는 또는 비-류신 부형제를 포함하는 조성물의 몇 가지 추가 예를 만들었다. 생성된 분말에 대한 선택된 특징 결과는 표 31에 나타낸다(빈칸은 해당 분말에 대해 측정된 값이 없음을 나타낸다).
Figure pct00032
Figure pct00033

표 32는 상기에서 설명하는 것과 유사한 과정에 의해 Buchi 또는 Niro 분무-건조 시스템을 이용하여 만든 추가 류신 및 칼슘을 포함하는 작고, 분산가능한 분말 조성물에 대한 특징적인 데이터를 포함한다(빈칸은 해당 분말에 대해 측정된 값이 없음을 나타낸다).
Figure pct00034
Figure pct00035

실시예 19
순수 염화 칼슘은 180℃의 유입 온도에서 Labplant 분무 건조 시스템내에서 분무 건조하였다. 액체 공급원료는 D.I. 물에 20 g/L 고체 농도의 염화 칼슘 이수화물로 구성되었다. 염화 칼슘이 용해될 때 수거 용기에서 물은 응축되었고, 분말은 수거할 수 없을 것이다. 순수 염화 칼슘은 배출 건조 가스에서 물 함량이 높은 수성 용액으로부터 분무 건조시키기에는 흡습성이 너무 큰 것으로 생각되었다. 그 다음 액체 공급원료는 70% 에탄올로 변화되어 배출 가스내 습도를 감소시켰고, 고체 농도는 20 g/L에서 유지시켰으며, 유입 온도는 200℃, 그리고 유출 온도는 69℃였다. 물을 수거 용기에서 응축시켰고, 분말은 젖은 것으로 보였다. 염화 칼슘은 최종 분말내 염화 칼슘 함량을 감소시키기 위하여 다른 염 또는 다른 부형제 혼합없이 분무 건조시키기에는 너무 흡습성이 크다는 결론을 내렸다.
순수 염화마그네슘은 195℃의 유입 온도와 68℃의 유출 온도의 분무 Labplant 시스템에서 분무건조되었다. 액체 공급 원료는 D.I. 물에 20 g/L 고체 농도의 염화마그네슘 6수화물로 구성되었다. 수거 용기내 건분말은 젖은 것으로 보였으며, HELOS/RODOS 시스템으로 측정한 중앙 입자 크기는 21 미크론이었다. 그 다음 액체 공급원료는 70% 에탄올로 변화되어 배출 가스내 습도를 감소시켰고, 고체 농도는 50 g/L에서 유지시켰으며, 유입 온도는 200℃, 그리고 유출 온도는 74℃였다. 이 염화마그네슘 분말은 젖어 보이지 않았으며, 4 미크론의 체적 중앙 입자 크기를 가졌지만, 분말은 과립처럼 보였으며, 5.6 미크론 미만의 미세 입자 분획물은 19%였고, 이는 이 분말은 호흡하기에 알맞지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예 20: 큰 다공성 입자
Figure pct00036
실시예 21: 안정성
30℃ 및 75% RH로 정의된 극한 온도 및 습도 조건(ICH, Climatic Zone XIV)에서 사용 안정성에 대해 건분말을 테스트하였다. 약 25 ㎎의 제형 I, 제형 II 및 제형 III을 캡슐에 채워넣었다. 캡슐은 개방한 채로 두었고, 그 다음 정의된 조건에서 15분과 30분 동안 안정성 쳄버에 두었다. 캡슐를 적절한 시점에 빼내었고, 닫고, 충돌된 2-단계 ACI를 이용하여 aPSD에 대해 테스트하였고, Malvern Spraytec를 이용하여 gPSD에 대해 테스트하였다. 두 가지 테스트들은 2초간 60RPM에서 실행하였다. 각 시점은 n=2에서 반복하였다. 결과는 실온 및 25-30% RH에서 분말로부터 aPSD/gPSD 데이터를 비교하였다.
모든 제형 (제형 I, 제형 II 및 제형 III)은 극단적 온도 및 습도 조건(30℃, 75% RH)에 30분 노출 후, 표준 조건(22℃, 25-30% RH)에서 5.6 미크론의 미세입자 분획물의 총 투약량 (FPFTD)으로부터 +/- 5% 미만의 변화를 보였다. gPSD의 경우, 제형 I은 30분 후 약 30% 증가를 보였고, 제형 III는 거의 안정적인 상태를 유지하였고, 제형 II는 30분 후 Dv50가 약 15% 감소하였다.
3가지 제형의 에어로졸 성질의 유의적인 변화는 30℃, 75% RH에 30분간 노출 후 볼 수 있는데, 기하학적 입자 크기의 변화가 더욱 명백하였다(도 31A 도 31 B). 제형 I (구연산 칼슘) 입자 크기는 약 30% 증가하였고, 제형 II (젖산 칼슘) 입자 크기는 약 15% 감소하였다. 제형 III (황산 칼슘) 입자 크기는 감소하였지만, 유의적이지는 않았다.
테스트한 추가 제형은 염화 칼슘 분말 (38.4 % 류신, 30.0% 염화 칼슘, 31.6% 염화나트륨) 및 제형 II 제형 (10.0% 부형제, 58.6% 젖산 칼슘, 31.4% 염화나트륨)에 일치하는 상이한 부형제(락토즈, 만니톨, 말토덱스트린)를 이용한 3가지 젖산 칼슘 분말이었다.
극한 온도 및 습도 조건(30℃, 75% RH)에 30분 노출후, 말토덱스트린 (제형 XIV) 및 만니톨 제형은 표준 조건(22℃, 25-30% RH)에서 5.6 미크론보다 더 작은 미세입자 분획물의 총 투약량 (FPFTD)으로부터 +/- 10% 미만의 전체적인 변화를 보였다. 염화 칼슘 분말 및 락토즈 제형은 5.6 미크론보다 더 작은 미세입자 분획물의 총 투약량에서 차례로 50% 미상의 감소와 약 20% 이상의 증가 영향을 받은 것으로 나타났다(도 31C). gPSD의 경우, 결과는 반대였고, 여기서 염화 칼슘 분말 및 락토즈 제형은 30분 후 Dv50에서 +/- 10% 미만의 전체적인 변화를 나타내었으며, 만니톨 제형은 테스트 동안 30-60%의 Dv50 증가가 있었다(도 32D). 말토덱스트린 제형은 Dv50 변화에 대해 테스트하지 않았다.
실시예 22: 실온과 30% 및 40% RH 에서 단기 안정성
분무 건조된 분말을 1주일간 실온의, 약 30% 및 40% RH에 유지시켰고, 입자 크기 분포에 대해 주기적으로 테스트하였다. 크기 3 HPMC 캡슐(Quali-V, Qualicaps, Whitsett, NC)에 각 건분말을 채워넣었다. 한 개 시료는 레이져 회절분무 입자 크기분류 시스템인 Spraytec (Malvern Instruments Inc., Westboro㎍h, MA)에서 바로 테스트하였는데, 이때 건분말은 흡입기 쎌 셋업을 이용하여 흡입기로부터 분산될 수 있다. 약 16개 캡슐에 각 분말을 채웠다. 캡슐의 절반은 조절된 습도 및 온도 조건(~23-28% RH)의 실험실에 두었고, 나머지 절반은 온도 및 습도(~38-40% RH)가 가변적인 실험실 밖에 두었다. 특정 시점에서(t=1 hr, 2 hr, 4 hr, 24 hr, 48 hr, 1 week), 환경적으로 제어된 방에서 꺼낸 한 개 캡슐과 실험실 밖에서 가져온 한 개 캡슐을 체적 입자 크기 분포에 대해 Spraytec에서 테스트하였다.
50% 류신과 염화 칼슘 및 나트륨 염의 조합을 포함하는 제형의 선택에 대한 결과를 도 32 및 도 33에 나타낸다. 염화 칼슘과 염화나트륨을 포함하는 제형은 더 높은 습도 조건에 노출시킨 후 상당히 응집되었다. 아세테이트 제형은 처금 시점에서 가변적 결과를 가졌다. 황산염, 구연산염 그리고 탄산염 제형은 테스트 기간에 걸쳐 상대적으로 양호한 안정성을 나타내었다.
염화 칼슘 및 염화나트륨을 포함하는 건분말 제형은 노출 1시간 후 실온 및 40% RH에 있을 때 안정적이지 않았고, 아세테이트 제형은 입자 크기에서 가변적인 결과를 또한 보였다. 황산염 및 젖산염 분말은 크기에서 약간 커졌지만, 탄산염 및 구연산염 분말은 크기가 약간 감소하였다. 염화물만을 포함하는 제형 및 아세테이트를 포함하는 제형은 추가 연구에서 안정적인 것으로 보지 않았다.
실시예 23 : 건분말 유동 성질
제형 I, II, III 및 XIV 분말의 유동성은 분말 유동성 특징에 대해 당분야에 공지된 통상적인 방법들을 이용하여 평가하였다. 각 분말에 대한 유동성 색인은 Flodex Powder Flowability Test Instrument(Hanson Research Corp., 모델 21-101-000)을 이용하여 측정하였다. 임의의 제공된 실행을 위하여, 전체 시료는 실린더 트랩 도어 구멍 중앙을 향하는 스테인레스 강 깔대기를 이용하여 적하하였다. 실린더내에서 분말 컬럼이 섞이지 않도록 주의하였다. 괴상(flocculi)의 형성 가능성에 대해 ~30초간 대기한 후, 트랩 문을 푸는데, 장치에 가능한 한 진동이 없도록 하였다. 구멍이 위에서 실린더를 통하여 아래도 보이도록 하고, 실린더의 나머지는 역전된 원뿔형태가 되도록 하기 위하여 분말이 트랩을 통하여 떨어지면 테스트는 통과한 것으로 간주하였고; 구멍을 볼 수 없거나 또는 원뿔 모양의 잔유물을 남기지 않고 구멍을 통하여 분말이 바로 떨어진다면 테스트는 실패하였다. 분말이 통과할 수 있는 최저 크기 구멍을 찾아, 양성 테스트를 받기 위하여 충분한 유동 디스트를 테스트하였다. 3번의 시도에서 3번의 양성 테스트를 얻기 위하여 최저-크기의 유동 디스크를 추가 2회 더 테스트하였다. 유동성 색인(FI)는 이러한 최소-크기 구멍 직경으로 보고한다.
벌크와 탭 밀도는 SOTAX Tap Density Tester 모델 TD2를 이용하여 측정하였다. 임의의 주어진 작동을 위하여, 전체 시료는 스테인레스 강 깔대기를 이용하여 중량을 측정한 100mL 눈금이 새겨진 실린더에 넣었다. 분말 중량 및 초기 체적(V0)을 기록하였고, 실린더를 받침(anvil)에 부착시키고, USP I 방법에 따라 실행하였다. 제 1 통과를 위하여, 실린더를 Tap Count 1 (500 taps)를 이영하여 태핑하였고, 생성된 체적 Va을 기록하였다. 제 2 통과를 위하여, Tap Count 2를 이용하여 (750 taps) 새로운 체적 Vb1을 만들었다. 만일 Vb1 > Va의 98%인 경우, 테스트가 완료되었고, 그렇지 않은 경우 Vbn > Vbn -1의 98%가 될 때까지 Tap Count 3을(1250 taps) 반복사용하였다. 분말 벌크 밀도(dB), 탭 밀도 (dT), Hausner 비율 (H) 및 압축 지수(C)을 결정하기 위해 계산하였다(H와 C는 분말 유동성의 표준 측량이다). "H"는 벌크 밀도로 나눈 탭 밀도이고, "C"는 100 * (1-(탭 밀도로 나눈 벌크 밀도))이다. 골격 밀도(Skeletal Density) 측정은 분말의 체적을 결정하기 위하여 헬륨 가스 대체 기술을 이용하는 Accupyc II 1340을 이용하여 Micromeritics Analytical Services에 의해 실행하였다. 기구는 벌크 분말에서 틈새와 가스가 접근하는 개별 입자의 임의의 개방된 구멍을 배제한 각 시료의 체적을 측정하였다. 내부(닫힌) 구멍도 이 체적에 포함되었다. 밀도는 이렇게 측정된 체적과 저울을 이용하여 측정한 시료 중량을 이용하여 계산하였다. 각 시료에서, 체적은 10회 측정하였고, 골격 밀도(dS)는 10회 밀도 계산의 평균과 표준 편차로 기록하였다.
표 34와 35에는 이러한 밀도 및 유동성 테스트 결과를 나타낸다. 테스트한 4가지 모든 분말은 Hausner 비율 및 압착성 지수를 가지는데, 이것들은 극도로 나쁜 유동성 성질을 가진 분말들의 특징으로 당업계에서 설명한다.(가령, USP <1174>). 따라서 이들 분말이 여기에서 설명한 것과 같이, 분산가능성이 크고, 양호한 에어로졸화 성질을 가진다는 것은 놀라운 사실이다.
Figure pct00037
Figure pct00038
USP <1174>는 Hausner 비율이 1.35 이상인 건분말은 흐름성이 나쁜 분말이라고 이미 언급하였다. 흐름 성질과 분산능은 모두 입자 응집화 또는 덩어리 형성에 의해 부정적으로 영향을 받는다. Hausner 비율이 1.75 내지 2.31인 분말은 분산가능성이 크다는 것은 예상밖이다.
실시예 24: 물 함량 및 흡습성
제형 I, II, III 및 XIV 분말의 물 함량은 열무게측정 분석 (TGA)과 Karl Fischer 분석 모두를 통하여 측정하였다. 열무게측정 분석 (TGA)은 TA Instruments Q5000 IR 열무게측정 분석기(New Castle, DE)를 이용하여 실행하였다. 시료를 알루미늄 시료 팬에 두고, TG 노(furnace)에 삽입하였다. 데이터 획득 및 공정 변수들을 각 열상에 나열한다. 니켈 및 Alumel™을 측정 표준으로 이용하였다. TGA의 경우, 물 함량은 150℃의 온도로 가열하였을 때 시료의 중량 상실로부터 측정하였다(TGA의 경우, 이용된 분무-건조 용매는 100% 물이기 때문에, 이들 분말에서 휘발성 성분으로 유일하게 물이 있는 것으로 간주하였다). 분말 제형 I의 대표적인 TGA 열상은 도 34에 나타낸다. 물 측정을 위한 Coulometric Karl Fischer (KF) 분석은 Mettler Toledo DL39 KF titrator (Greifensee, Switzerland)을 이용하여 실행하였다. 시료를 Hydranal -Coulomat AD를 포함하는 KF 적정 용기에 두고 10초간 혼합하여 확실하게 분해되도록 하였다. 그 다음 시료를 전기화학 산화: 2 I- => I2+ 2e에 의해 요오드를 생산하는 발전기 전극을 이용하여 적정하였다. 일반적으로, 반복성을 확보하기 위하여 한 범위-발견 운영 및 2개 부본을 얻었다. 이러한 방법들을 이용하여 분말의 물 함량에 대한 요약된 데이터는 표 36에 제공한다.
Figure pct00039
동적 증기 흡착(DVS) 단계 방식 실험을 실행하여 제형 I, II, III 및 XIV 분말과 미가공 염화 칼슘 이수화물, 그리고 38.4% 류신, 30% CaCl2 및 31.6% NaCl을 포함하는 제형을 분무 건조하여 만든 1:2 염화 칼슘:염화나트륨 대조군 분말의 흡습성과 물 흡수력을 비교하였다 (30 wt%는 분무-건조 직후 수거 비이클에 분해를 겪지 않고 분무-건조된 분말에 성공적으로 통합될 수 있는 염화 칼슘의 최대 로딩 수준임을 결정하였다). DVS 작업 조건에 있어서, 분말은 0% RH에서 우선 균등화시켰고, 그 다음 1시간 동안 30% RH에 노출시켰고, 이어서 4시간 동안 75% RH에 노출시켰다. 각 분말에 물 흡수 중량%은 표 37에 나타낸다. 표 37에서 볼 수 있는 것과 같이, 미정제 염화 칼슘 이수화물 및 대조군 분말은 상당한 흡습성을 가지며, 1시간 동안 30% RH에 노출시 약 14 내지 15% 물을 흡수하고, 75% RH에 노출한 후 이들 중량의 100% 이상을 흡수한다. 대조적으로, 제형 I, II, III 및 XIV 분말은 1시간 동안 30% RH에 노출시 2.5% 미만의 물을 흡수하고, 4시간 동안 75% RH에 노출 시 14 내지 33% 물을 흡수하였다.
Figure pct00040
실시예 25: 용해열( Heat of Solution )
용해열은 (i) 30% 염화 칼슘, 31.6% 염화나트륨 및 38.4% 류신을 포함하는 대조군 분말, (ii) 미가공 염화 칼슘 이수화물 및 (iii) 미가공 류신과 비교하여 HBSS 완충액에서 제형 I 내지 III의 시료 용해시 수득하였다. 표 38에서 볼 수 있는 것과 같이, 등가 몰의 칼슘 이온을 포함하는 제형 I (PUR111), II (PUR113) 및 III (PUR112) 분말을 칼슘을 포함하는 시료용으로 테스트하였다. 도 35에 결과를 나타낸다. 도 35의 데이터에서 볼 수 있는 것과 같이, 제형 I 내지 III는 미가공 염화 칼슘 이수화물 및 대조군 칼슘 분말 모두와 비교하여 용해열이 상당히 감소하였다. 염화 칼슘 이수화물은 상당한 발열 용해열을 보유하여, 물과 접촉시 상당한 양의 열을 방출하는 것으로 알려져 있다. 특정 환경에서, 가령, 상당량의 염화 칼슘 이수화물, 또는 큰 발열 용해열을 가지는 기타 염이 신속하게 용해될 때, 다량의 열이 방출되어 화상의 원인이 될 수 있다. 따라서, 염화 칼슘 이수화물과 점막 표면 접촉과 관련하여 안전성 우려가 있다. 큰 발열 용해열을 가지지 않는 제형 I 내지 III의 분말을 생산함으로써, 바람직하지 못한 발열 효과에 대한 가능성을 감소시킴으로서 이러한 안전성 우려는경감될 수 있다.
Figure pct00041
실시예 26: 생체내 폐렴 모델
세균은 37℃/5% CO2에서 하룻밤동안 트립신 대두 한천(TSA) 혈액 플레이트에서 배양물을 성장시켜 준비하였다. 단일 콜로니는 멸균 PBS에서 OD600 ~ 0.3으로 재현탁시키고, 멸균 PBS에서 후속적으로 1:4로 희석시켰다[~2× 107 콜로니 형성 단위(CFU)/㎖]. 마우스에게 마취동안 호흡관내 주입에 의해 50㎕의 세균성 현탁액(~1× 106 CFU)으로 감염시켰다.
C57BL6 마우스는 최대 11 마리의 동물을 개별적으로 수용하는 파이 쳄버 우리에 연결된 Pari LC Sprint 네블라이져를 이용하여 전체 노출 시스템에서 분부된 액체 제형에 노출시켰다. Serotype 3 S. 뉴모니에로 감염 전 2시간에 마우스를 건분말 제형(표 39)로 처리하였다. 대조군으로, 동물은 동량의 100% 류신 분말에 노출시켰다. 감염후 24시간에, 마우스는 펜토바르비탈 주사로 안락사시키고, 폐를 수거하여 멸균 PBS에서 균질화시켰다. 폐 균질 시료는 멸균 PBS에서 연속 희석시키고, TSA 혈액 한천 플레이트에 도말하였다. 다음날 CFU를 헤아렸다.
대조군 동물과 비교하여, 칼슘 건분말로 처리된 동물은 감염 24시간 후 세균 역가가 감소되었다. 특히, 황산 칼슘 및 염화나트륨 (제형 III)으로 구성된 제형으로 처리된 동물은 5배 낮은 세균 역가를 나타내었고, 구연산 칼슘 및 염화나트륨 (제형 I)으로 구성된 제형으로 처리된 동물은 10.4-배 낮은 세균 역가를 나타내었고, 그리고 젖산 칼슘 및 염화나트륨 (제형 II)으로 구성된 제형으로 처리된 동물은 5.9-배 낮은 세균 역가를 나타내었다(도 36).
Figure pct00042
여기에서 나타낸 데이터는 분산 가능성이 큰 2가 금속 양이온 염을 포함하는 건분말을 세균 및 바이러스 감염을 치료하기 위하여 제조하고, 이용할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 27 - 3 개월 냉장보관, 표준 및 가속화된 조건 안전성 연구
제형 I 내지 III의 대표 시료를 크기 3 HPMC 캡슐(Shionogi Qualicaps, Madrid, Spain)에 넣고, 다음의 조건에 두어, 3 개월 물리적 안전성 연구를 실행하였다(i) 2-8℃ 냉장 보관, (ii) 25℃/60% RH, 건조제하에 보관된 캡슐 그리고 (iii) 40℃/75% RH, 건조제 하에 보관된 캡슐. FPF < 5.6 및 3.4 그리고 Dv50 (Spraytec) 및 물 함량(Karl Fischer)은 3개월 시점까지 모니터하였다. 표 40에서 볼 수 있는 것과 같이, 각 제형 I 내지 III은 이들 각 조건하에 평가된 물리적 성질에 대해 양호한 안정성을 나타내었다.
Figure pct00043
본 명세서에서 언급한 특허, 특허 출원 및 특허 공개 및 공개된 문헌들의 각 내용은 전문이 참고문헌에 통합된다.

Claims (55)

  1. 2가 금속 양이온 염을 포함하는 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 포함하는 호흡하기에 알맞은 건분말에 있어서,
    2가 금속 양이온 염은 건조 입자의 약 5wt% 이상의 양으로 2가 금속 양이온을 제공하고, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 약 10 미크론 미만의 체적 중앙 기하학적 직경 (VMGD)과 레이져 회절(RODOS/HELOS system)에 의해 측정하였을 때 약 2 미만의 분산능 비율 (1/4 bar)을 가지는 것을 특징으로 하는 호흡하기에 알맞은 건분말.
  2. 청구항 1에 있어서, 약 5.0 미크론 이하의 체적 중앙 기하학적 직경 (VMGD)을 가지는 호흡하기에 알맞은 건분말.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 레이져 회절(RODOS/HELOS system)에 의해 측정하였을 때 약 1.5 미만의 분산능 비율 (1/4 bar)을 가지는 호흡하기에 알맞은 건분말.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 호흡하기에 알맞은 건분말은 입자의 약 6wt% 이상의 양으로 1가 양이온을 제공하는 1가 염을 더 포함하는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  5. 청구항 1-4중 임의의 한 항에 있어서, 5.6 미크론 미만의 미세 입자 분획물 (FPF)을 최소한 45% 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  6. 청구항 1-4중 임의의 한 항에 있어서, 3.4 미크론 미만의 미세 입자 분획물 (FPF)을 최소한 30% 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  7. 청구항 1-4중 임의의 한 항에 있어서, 5.0 미크론 미만의 미세 입자 분획물 (FPF)을 최소한 45% 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  8. 청구항 1 또는 7중 임의의 항에 있어서, 약 5 미크론 이하의 공기역학 중량 평균 지름 (MMAD)을 가지는 호흡하기에 알맞은 건분말.
  9. 청구항 1-8중 임의의 한 항에 있어서, 2가 금속 양이온 염은 물에서 ≥ 0.5 g/L의 용해도를 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  10. 청구항 1-9중 임의의 한 항에 있어서, 인산 칼슘을 포함하지 않는 호흡하기에 알맞은 건분말.
  11. 청구항 1-10중 임의의 한 항에 있어서, 2가 금속 양이온 염에 대한 2가 금속 양이온의 분자량 비율은 약 0.1이상인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  12. 청구항 1-10중 임의의 한 항에 있어서, 2가 금속 양이온 염에 대한 2가 금속 양이온의 분자량 비율은 약 0.16이상인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  13. 청구항 1-12중 임의의 한 항에 있어서, 최소한 한 가지 약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  14. 청구항 13에 있어서, 최소한 한 가지 부형제는 약 ≤ 20wt% 의 양으로 존재하고, 류신을 포함하는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  15. 청구항 13에 있어서, 최소한 한 가지 부형제는 약 ≤ 50wt% 의 양으로 존재하고, 류신을 포함하는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  16. 청구항 13에 있어서, 최소한 한 가지 부형제는 약 ≤ 20wt% 의 양으로 존재하고, 말토덱스트린 또는 만니톨을 포함하는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  17. 청구항 13에 있어서, 최소한 한 가지 부형제는 약 ≤ 50wt% 의 양으로 존재하고, 말토덱스트린 또는 만니톨을 포함하는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  18. 청구항 1-17중 임의의 한 항에 있어서, 2가 금속 염은 마그네슘 염, 및 바륨 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  19. 청구항 1-17중 임의의 한 항에 있어서, 2가 금속 양이온 염은 칼슘 염인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  20. 청구항 19에 있어서, 칼슘 염은 황산 칼슘, 구연산 칼슘, 염화 칼슘, 칼슘 아세테이트, 칼슘 글루코네이트 또는 이의 임의의 조합인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  21. 청구항 19에 있어서, 칼슘 염은 젖산 칼슘인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  22. 청구항 1-21중 임의의 한 항에 있어서, 1가 염은 리튬 염 또는 칼륨 염인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  23. 청구항 1-21중 임의의 한 항에 있어서, 1가 염은 나트륨 염인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  24. 청구항 23에 있어서, 나트륨 염은 염화나트륨인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  25. 청구항 23에 있어서, 나트륨 염은 구연산 나트륨, 젖산 나트륨 또는 황산 나트륨인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  26. 2가 금속 양이온 염 및 1가 염을 포함하는 호흡하기에 알맞은 입자를 포함하는 호흡하기에 알맞은 건분말에 있어서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 비결정질 2가 금속 양이온 상과 결정질 1가 염 상을 포함하는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  27. 청구항 26에 있어서, 비결정질 상의 유리 전이 온도는 최소한 약 120℃인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  28. 청구항 26 또는 27에 있어서, 비결정질 상은 부형제를 더 포함하는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  29. 청구항 28에 있어서, 부형제는 류신, 말토덱스트린, 만니톨 또는 이의 조합인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  30. 청구항 26-29중 임의의 한 항에 있어서, 2.0 이하의 1/4 bar 또는 0.5/4 bar를 가지는 호흡하기에 알맞은 건분말.
  31. 청구항 26-29중 임의의 한 항에 있어서, 1.5 이하의 1/4 bar 또는 0.5/4 bar를 가지는 호흡하기에 알맞은 건분말.
  32. 청구항 26-31중 임의의 한 항에 있어서, 약 5 미크론 이하의 MMAD를 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  33. 청구항 26-31중 임의의 한 항에 있어서, 0.5 내지 약 5 미크론의 VMGD를 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  34. 청구항 26-31중 임의의 한 항에 있어서, 약 5 미크론 내지 약 20 미크론의 VMGD를 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  35. 청구항 26-34중 임의의 한 항에 있어서, 약 -10 kcal/mol 내지 10 kcal/mol의 용해열을 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  36. 청구항 26-35중 임의의 한 항에 있어서, 2가 금속 양이온은 호흡하기에 알맞은 건분말의 최소한 약 5wt% 양으로 존재하는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  37. 청구항 36에 있어서, 2가 금속 양이온 염은 칼슘 염인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  38. 청구항 37에 있어서, 칼슘 염은 구연산 칼슘, 젖산 칼슘, 황산 칼슘, 염화 칼슘 또는 이의 임의의 조합인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  39. 청구항 26-38중 임의의 한 항에 있어서, 1가 염은 나트륨 염인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  40. 청구항 39에 있어서, 나트륨 염은 염화나트륨인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  41. 2가 금속 염을 포함하는 호흡하기에 알맞은 입자를 포함하는 호흡하기에 알맞은 건분말에 있어서, 2가 금속 염은 건조 입자의 약 5wt% 이상의 양으로 양이온을 제공하며, 그리고 호흡하기에 알맞은 건분말은 1.5 이상의 Hausner 비율과 2 이하의 1/4 bar 또는 0.5/4 bar를 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  42. 청구항 41에 있어서, 1.5 이하의 1/4 bar 또는 0.5/4 bar를 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  43. 청구항 41에 있어서, Hausner 비율은 1.7 이상인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  44. 청구항 41-43중 임의의 한 항에 있어서, 약 5 미크론 이하의 MMAD를 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  45. 청구항 41-44중 임의의 한 항에 있어서, 약 -10 kcal/mol 내지 10 kcal/mol의 용해열을 가지는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  46. 청구항 41-45중 임의의 한 항에 있어서, 2가 금속 양이온 염은 칼슘 염인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  47. 청구항 46에 있어서, 칼슘 염은 구연산 칼슘, 젖산 칼슘, 황산 칼슘, 염화 칼슘 또는 이의 임의의 조합인, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  48. 구연산 칼슘 또는 황산 칼슘을 포함하는 호흡하기에 알맞은 입자를 포함하는 호흡하기에 알맞은 건분말에 있어서, 호흡하기에 알맞은 건조 입자는 다음을 포함하는 공정에 의해 만들어진 호흡하기에 알맞은 건분말:
    a) 염화 칼슘의 수성 용액을 포함하는 제 1 액체 공급 원료와 황산 나트륨 또는 구연산 나트륨의 수성 용액을 포함하는 제 2 액체 공급 원료를 제공하고;
    b) 제 1액체 공급 원료와 제 2 액체 공급 원료를 혼합하여 혼합물을 만들고, 이때 음이온 교환 반응이 일어나 황산 칼슘 및 염화나트륨, 또는 구연산 칼슘 및 염화나트륨을 포함하는 포화 또는 과포화된 용액을 만들고; 그리고
    c) 호흡하기에 알맞은 건조 입자를 만들기 위하여 b)에서 생성된 포화 또는 과포화된 용액을 분무 건조시킨다.
  49. 청구항 48에 있어서, b) 제 1액체 공급 원료와 제 2 액체 공급 원료는 배치(batch) 혼합된, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  50. 청구항 48에 있어서, b) 제 1액체 공급 원료와 제 2 액체 공급 원료는 정적(static) 혼합된, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  51. 청구항 50에 있어서, 정적 혼합 후, 생성된 혼합물은 5분 이내에 분무화되는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  52. 청구항 50에 있어서, 정적 혼합 후, 생성된 혼합물은 30초 이내에 분무화되는, 호흡하기에 알맞은 건분말.
  53. 인간을 제외한 환자에서 호흡기 질환 치료 방법에 있어서, 이 방법은 청구항 1-52중 임의의 한 항에 따른 호흡하기에 알맞은 건분말의 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 기도로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  54. 인간을 제외한 환자에서 호흡기 질환의 급성 악화를 치료 방법에 있어서, 이 방법은 청구항 1-52중 임의의 한 항에 따른 호흡하기에 알맞은 건분말의 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 기도로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  55. 인간을 제외한 환자에서 기도의 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서, 이 방법은 청구항 1-52중 임의의 한 항에 따른 호흡하기에 알맞은 건분말의 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 기도로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010111680A2 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
GB0918450D0 (en) * 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
WO2012030664A1 (en) * 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
WO2012030645A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Pulmatrix, Inc. Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine
IL286573B (en) * 2010-09-29 2022-08-01 Pulmatrix Operating Co Inc Monovalent metallic cation dry powders for inhalation
ES2899621T3 (es) 2010-09-29 2022-03-14 Pulmatrix Operating Co Inc Polvos secos catiónicos que comprenden sal de magnesio
WO2012058719A1 (en) * 2010-11-02 2012-05-10 The Universtity Of Sydney Inhalable compositions
US9572774B2 (en) 2011-05-19 2017-02-21 Savara Inc. Dry powder vancomycin compositions and associated methods
JP6012716B2 (ja) 2011-05-19 2016-10-25 サヴァラ，インク． 乾燥粉末バンコマイシン組成物および関連する方法
US20140336159A1 (en) 2011-10-07 2014-11-13 Pulmatrix, Inc. Methods for treating and diagnosing respiratory tract infections
RU2019110128A (ru) * 2012-02-28 2019-05-08 Айсьютика Холдингз Инк. Бви Ингаляционные фармацевтические композиции
WO2013130767A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Pulmatrix, Inc. Inhalable dry powders
JP2015531754A (ja) * 2012-08-01 2015-11-05 ピュラック バイオケム ビー． ブイ． 乳酸塩粉末及びそれを製造する方法
US8545878B1 (en) 2012-11-09 2013-10-01 Civitas Therapeutics, Inc. Capsules containing high doses of levodopa for pulmonary use
WO2014074797A1 (en) * 2012-11-09 2014-05-15 Civitas Therapeutics, Inc. Ultra low density pulmonary powders
US9757395B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
EP2769630B1 (en) 2013-02-26 2016-04-27 Purac Biochem N.V. Improved nisin production process
EP2754356A1 (en) 2013-01-15 2014-07-16 Purac Biochem N.V. Improved nisin production process
CN105324106A (zh) 2013-04-01 2016-02-10 普马特里克斯营业公司 噻托铵干粉
EP2991634A1 (en) * 2013-04-30 2016-03-09 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
WO2015034924A1 (en) * 2013-09-03 2015-03-12 Georgia Tech Research Corporation Thermally stable vaccine formulations and microneedles
MX2017005692A (es) 2014-10-31 2017-08-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Formulacion en polvo.
US10046007B2 (en) 2015-06-24 2018-08-14 Prescient Pharma, Llc Compositions and methods for treatment of short telomere disorders
US20170135969A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Jds Therapeutics, Llc Topical arginine-silicate-inositol for wound healing
EP3463378A4 (en) 2016-06-03 2020-01-08 Otitopic Inc. DRY POWDER FORMULAS FOR INHALATION
CA3035584A1 (en) 2016-09-01 2018-03-08 Jds Therapeutics, Llc Magnesium biotinate compositions and methods of use
CN113329680A (zh) 2018-11-02 2021-08-31 营养21有限责任公司 用于改善视频游戏者认知功能的含有肌醇稳定的精氨酸硅酸盐复合物和肌醇的组合物
GB2613672A (en) * 2019-12-16 2023-06-14 Nutrition 21 Llc Methods of production of aginine-silicate complexes
WO2023114375A2 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Alveolus Bio, Inc. Inhalable or ingestible lactic acid compositions for the treatment of chronic lung disease
WO2024046582A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Liita Care Aps Pharmaceutical dry powder composition and methods for treating respiratory tract infections

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001013892A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Large porous particles by spray-drying
US20070104657A1 (en) * 2001-11-20 2007-05-10 Batycky Richard P Particulate compositions for pulmonary delivery

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4069819A (en) 1973-04-13 1978-01-24 Societa Farmaceutici S.P.A. Inhalation device
US4233405A (en) 1979-10-10 1980-11-11 Rohm And Haas Company Process for spray drying enzymes
US4637815A (en) 1985-08-06 1987-01-20 Lemole Gerald M Irrigational hemostatic solution
US5511726A (en) 1988-09-23 1996-04-30 Battelle Memorial Institute Nebulizer device
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
GB2265845B (en) 1991-11-12 1996-05-01 Medix Ltd A nebuliser and nebuliser control system
US5466680A (en) * 1992-03-26 1995-11-14 Cytologics, Inc. Method and compositions for enhancing white blood cell functioning on a mucosal or cutaneous surface
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6098620A (en) 1993-01-29 2000-08-08 Aradigm Corporation Device for aerosolizing narcotics
US5724957A (en) 1993-01-29 1998-03-10 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of narcotics
NZ328476A (en) 1993-06-24 1999-05-28 Astra Ab Use of a two component insulin preparation in an inhalation device
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
JP3414539B2 (ja) 1994-05-11 2003-06-09 有限会社ドット 経鼻吸収用組成物
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US5747002A (en) 1995-04-05 1998-05-05 Genentech, Inc. Preparation of sodium chloride aerosol formulations
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
SK284448B6 (sk) 1995-04-14 2005-04-01 Glaxo Wellcome Inc. Merací dávkovací inhalátor
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
JP3708553B2 (ja) 1995-04-14 2005-10-19 ネクター セラピューティクス 向上した分散性を有する粉末型薬理組成物
US6165463A (en) 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
GB9515182D0 (en) 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US5628984A (en) 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
CZ292186B6 (cs) * 1996-01-24 2003-08-13 Altana Pharma Ag Způsob výroby práškového prostředku s obsahem plicní povrchově aktivní látky, práškový prostředek a jeho použití
GB9606677D0 (en) 1996-03-29 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Process and device
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
DE69814428T2 (de) 1997-09-29 2004-05-13 Nektar Therapeutics, San Carlos In verneblern verwendbare, stabilisierte zubereitungen
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
WO2000000215A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Particulate delivery systems and methods of use
GB9814172D0 (en) 1998-06-30 1998-08-26 Andaris Ltd Formulation for inhalation
DE69928279T2 (de) * 1998-11-10 2006-08-17 Altana Pharma Ag Lungensurfactant zubereitungen enthaltendes behandlungset
US6926911B1 (en) 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
ES2228467T3 (es) 1999-02-03 2005-04-16 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Particulas terapeuticas de fosfato calcico y metodos de fabricacion y su uso.
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
GB9916316D0 (en) * 1999-07-12 1999-09-15 Quadrant Holdings Cambridge Dry powder compositions
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
MXPA02004193A (es) 1999-10-29 2002-12-13 Inhale Therapeutic Syst Composiciones de polvo seco que tienen caracteristicas de dispersion mejoradas.
SK284948B6 (sk) 2000-04-06 2006-03-02 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s obsahom vápnika alebo zmesi vápnika a vitamínu D, alebo zmesi vápnika a horčíka v novej liekovej forme
CA2405811C (en) * 2000-04-12 2011-09-27 Altana Pharma Ag Novel use of pulmonary surfactant for the prophylaxis or early treatment of acute pulmonary diseases
TWI290473B (en) * 2000-05-10 2007-12-01 Alliance Pharma Phospholipid-based powders for drug delivery
WO2002000197A1 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
US7575761B2 (en) 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
US6613308B2 (en) 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
PT1920763E (pt) 2000-11-30 2014-06-25 Vectura Ltd Composições farmacêuticas para inalação
ES2406405T3 (es) 2000-12-27 2013-06-06 Gilead Sciences, Inc. Aztreonam inhalable sin arginina para tratamiento y prevención de infecciones bacterianas pulmonares
US20020141946A1 (en) 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US6766799B2 (en) 2001-04-16 2004-07-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
IL161446A0 (en) 2001-11-26 2004-09-27 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Medicinal compositions for nasal absorption
US20030232019A1 (en) 2002-02-22 2003-12-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalable formulations for sustained release
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
PT2630954T (pt) 2002-03-20 2017-01-05 Civitas Therapeutics Inc Administração pulmonar de levodopa
GB0207906D0 (en) 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and mometasone aerosol formulations
PT1531794T (pt) † 2002-06-28 2017-09-14 Civitas Therapeutics Inc Epinefrina inalável
US7112572B2 (en) * 2002-09-09 2006-09-26 Trigen Limited Multivalent metal salts of boronic acids
JP2006503865A (ja) * 2002-09-30 2006-02-02 アキュスフィア， インコーポレイテッド 吸入のための徐放性の多孔性微粒子
US7534781B2 (en) 2003-03-21 2009-05-19 Dsm Ip Assets B.V. Crystalline amoxicillin trihydrate powder
CN1194062C (zh) 2003-04-04 2005-03-23 王泽斌 一种融雪融冰组合物及其制备方法和应用
NZ543201A (en) 2003-05-01 2007-05-31 Innogene Kalbiotech Pte Ltd Lactate containing pharmaceutical composition and uses thereof
JP2009514779A (ja) * 2003-07-11 2009-04-09 グラクソ グループ リミテッド 医薬製剤
DE10339197A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität
GB0324897D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
KR20050056622A (ko) 2003-12-10 2005-06-16 주식회사 대우일렉트로닉스 플레쉬롬 다운로드 장치
WO2005067898A2 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20050207983A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 Pulmatrix, Inc. Formulations decreasing particle exhalation
SE528121C2 (sv) 2004-03-29 2006-09-05 Mederio Ag Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI
CA2602596A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Malcolm King Compositions and methods for improved mucus function
US20050281740A1 (en) 2004-06-16 2005-12-22 Glen Gong Imaging damaged lung tissue
JP2008507585A (ja) 2004-07-26 2008-03-13 コセリックス インク 微粒子製剤を用いて吸入したイロプロストによる肺高血圧症の治療
WO2006036181A1 (en) * 2004-09-20 2006-04-06 Corus Pharma, Inc. Inhalable lidocaine formulation for treatment of asthma and for reducing the need for corticosteroids in asthmatic patients
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
AU2006244478B2 (en) 2005-05-05 2012-09-13 Pulmatrix Inc. Ultrasonic aerosol generator
US7838532B2 (en) 2005-05-18 2010-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
EA016072B1 (ru) * 2005-05-18 2012-01-30 Палметрикс Инк. Применение состава соли кальция для изменения биофизических свойств слизистой оболочки
GB0520794D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
GB0523576D0 (en) 2005-11-18 2005-12-28 Theradeas Ltd Drug composition and its use in therapy
GB0625322D0 (en) 2006-12-19 2007-01-24 Pharmakodex Ltd Pharmaceutical compositions
WO2009037503A2 (en) 2007-09-18 2009-03-26 Astrazeneca Ab New combination - 012 for the treatment of respiratory diseases
NO2252275T3 (ko) 2008-02-13 2018-04-28
EP2098219A1 (en) 2008-03-05 2009-09-09 PARI Pharma GmbH Macrolide compositions having improved taste and stability
MX2010012452A (es) 2008-05-15 2011-03-15 Novartis Ag Star Suministro pulmonar de una fluoro-quinolona.
GB0818476D0 (en) 2008-10-09 2008-11-12 Vectura Delivery Device Ltd Inhaler
AU2010229721A1 (en) 2009-03-26 2011-10-06 Pulmatrix, Inc. Methods for treating and preventing pneumonia and ventilator-associated tracheobronchitis
WO2010111680A2 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Pulmatrix, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
KR20120002981A (ko) 2009-03-26 2012-01-09 풀매트릭스 인코퍼레이티드 호흡기 감염 치료를 위한 약제 제형 및 방법
WO2010111650A2 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Pulmatrix, Inc. Calcium citrate and calcium lactate formulations for alteration of biophysical properties of mucosal lining
EP2410984A2 (en) 2009-03-26 2012-02-01 Pulmatrix, Inc. Anti-influenza formulations and methods
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
PT106094A (pt) 2012-01-13 2013-07-15 Hovione Farmaciencia S A Administração por inalação de formulações com dose elevada

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001013892A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Large porous particles by spray-drying
US20070104657A1 (en) * 2001-11-20 2007-05-10 Batycky Richard P Particulate compositions for pulmonary delivery

Also Published As

Publication number Publication date
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