KR20110118714A - 작은 입자 크기의 제약 약물 입자의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 용매-비-용매 침전을 계내 분무 건조 공정과 조합함으로써 제조되는 것인, 작은 입자 크기의 제약 활성 물질 입자에 관한 것이다. 제약 활성 물질을 수용성 용매, 특히, 에탄올 중에 분산시키고, 약물이 용해될 때까지 인피드 라인 중 압력하에서 용매의 비점보다 높은 온도까지 가열시킨다. 통기성 마이크로반응기 중에서 상기 용액은 미세 유체 제트로서 미세 워터 제트와 충돌하게 되고, 그를 통해 생성된 미세 미스트는 빠른 속도로 증발하게 된다. 먼저 유기 용매가 증발을 하고, 이어서, 물이 증발하게 된다. 물은 표면 개질제를 함유할 수 있다.

Description

제약상 고도로 미세한 입자의 제조 및 마이크로반응기 중에서의 상기 입자의 코팅을 위한 장치 및 방법{DEVICE AND METHOD FOR PRODUCING PHARMACEUTICALLY HIGHLY REFINED PARTICLES AND FOR COATING SAID PARTICLES IN MICROREACTORS}

본 발명은 생체이용가능한 제약 약물, 그의 제조 방법, 및 그에 필요한 장치에 관한 것이다.

특허 출원 US 2003/0206959, US 5314506, US 6558435, US 7041144, DE 102 14 031, DE 10 2005 017 777, DE 10 2005 053 862, DE 10 2005 011 786 및 DE 196 17 085에는 난수용성인 일련의 제약 약물, 및 그의 생체이용성을 증가시키기 위해 상기 약물을 나노크기의 형태로 수득하는 방법이 기술되어 있다.

본 발명의 목적은 보다 더 작은 입자를 제조하는 방법을 제공하는 것이었다.

본 방법은 상기 문헌에 기술되어 있고, 그의 명칭으로 언급되고 있는 약물의 제조 방법에 관한 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 약물은 난수용성인 다른 모든 제약 약물과 함께 사용될 수 있다.

표면 개질제의 존재하에서 용매/비-용매 약물 침전을 용매의 계내 분무 증발과 함께 조합함으로써 본 발명의 입자를 수득한다.

이를 위해, 제약 약물을 먼저 수혼화성 유기 용매, 예컨대, 에탄올에 용해시킨 후, 표면 개질제를 상기 용액 중에 용해시킨다.

1 bar 초과까지, 바람직하게는, 10 bar 초과까지, 보다 더 바람직하게는 50 bar 초과까지인 승압하에 상기 용액을 파이프를 통해서 노즐을 거쳐 침전 반응기 내로 주입시키는 데 펌프를 사용한다. 침전 반응기의 노즐은 동시에 압력 조절 밸브로서의 역할도 한다. 공급 파이프, 또는 인피드 라인은 전기 저항 히터를 수단으로 하여, 또는 가열 배쓰에 의해 외부로부터 가열될 수 있으며, 상기 인피드 라인은 나선형 구조인 것이 바람직하다.

승압하에 비-용매-바람직하게는 물을 같은 방식으로 파이프를 통해서 제2 노즐을 거쳐 침전 반응기 내로 주입시키는 데 제2 펌프를 사용한다. 상기 인피드 라인 또한 전기 저항 히터를 수단으로 하여, 또는 가열 배쓰에 의해 외부로부터 가열될 수 있으며, 상기 인피드 라인은 나선형 구조인 것이 바람직하다.

침전 반응기는 바람직하게는 EP 1165224에 기술되어 있는 바와 같이 디자인된 마이크로반응기이다. 기체 질소를 사용하는 것이 바람직하다.

약물-액체 제트가 워터 제트와 충돌하게 되면 비-용매 침전이 일어나고, 미세한 미스트가 형성된다. 이러한 방식으로 용매는 용매/비-용매 혼합물로부터 증발하게 되고, 실제로는 그와 동시에 비-용매 침전이 일어난다. 용매/비-용매 혼합물의 온도가 용매의 증발 온도보다 높을 필요는 없다.

노즐 앞의 높은 액체 배압, 충돌 액체 제트의 생성된 높은 제트 속도, 및 이를 통해 얻어진 미스트 소적의 미세함 때문에, 그리고 이뿐만 아니라, 공기, 온난한 공기, 고온 공기, 또는 바람직하게는 임의로 사전 가열된 불활성 기체, 예컨대, 질소에 의해 이루어지는 액체 제트들 중 적어도 하나의 승온, 및 반응기의 추가 플러싱 중 적어도 하나의 승온 때문에, 용매는 매우 신속하게 증발하게 되고, 이를 통해 크기가 매우 작은 코팅형의 약물 입자가 형성될 수 있다.

이에 기체 대기 중 물을 포함하는 적어도 하나의 제2의 가열된 액체 제트와 충돌할 수 있도록 하기 위해 용매가 미세의 가열된 액체 제트 형태인 용액을 제조한다.

액체 제트의 속도는 일반적으로는 1 m/s 초과이고; 50 bar를 초과하는 압력하에서는 50 m/s를 훨씬 더 초과하는 속도를 가진다.

적어도 2개의 제트가 충돌하는 충돌점에서 매우 빠르게 용매/비-용매 침전이 일어난다. 빠른 속도로 혼합하게 되면 매우 높은 수준의 과포화가 일어나게 되고, 다수의 핵이 생성되는데, 이는 이후 용해되어 있는 약물은 단지 극소량만이 이용가능하기 때문에 더 이상은 성장이 불가능하다.

입자의 침전 이후 극도로 짧은 단기간 이내에 이루어지는 용매/비-용매 혼합물로부터의 용매 분획의 계내 증발에 의해서 용매/비-용매 혼합물 중 침전된 입자의 필요한 잔류 가용성은 이미 제거된 상태이기 때문에 기술된 방법을 사용할 경우에는 보다 큰 입자가 성장함에 따라 보다 작은 입자는 사라지게 되는 현상인 오스트발트 숙성(ostwald ripening)은 일어나지 않는다.

확장된 실시양태에서, 용매 중에서 단지 중간 정도의 가용성을 띠는 제약 약물은 분산액으로서 제조하고, 이를 반응기에 공급하기 이전에 상기 제약 약물이 용해될 때까지 가열시킬 수 있다. 제약 약물은 또한 가압된 용매의 온도를 실온에서 용매의 비점보다 높은 온도로 승온시키는 가열된 반응기 인피드 라인을 통과시킴으로써 용해될 수 있다. 이러한 방법은 감열 약물을 가열시키는 데 필요한 기간을 단축시켜 준다.

충돌점은 이동 기류 중에 위치하도록 배치되는 것이 유리하다.

충돌점은 편의상, 유동 기체의 방향으로 확장되어 있는 덕 중에 위치하도록 배치되어 있다. 특별히 액체 제트를 형성하기 위해 보다 높은 고압을 사용할 경우에는 매우 작은 연무-유사 에어로졸 소적이 형성되고, 그의 표면적은 넓기 때문에 그로부터 적어도 더 많은 휘발성 용매 분획이 매우 빠르게 증발하게 되며, 이를 통해 제약 약물은 분산액으로서 생성이 되거나, 또는 분무-건조와 유사한 방식으로 액체의 온도 및 기체의 온도에 따라서, 및 그의 고처리량에 따라서 분말로서 생성될 수 있다.

용매 및 비-용매 인피드 라인 뿐만 아니라, 기류 및 마이크로반응기도 가열되는 것이 유리하다. 제약 생성물에 열적 손상을 일으키지 않는 온도가 선택된다.

본 방법을 통해 수득할 수 있는 입자의 최소 크기는 종래 방법을 통해 수득될 수 있는 입자의 크기보다 실질적으로 더 작다.

에틸 알코올 또는 아세톤이 용매로서 매우 적합하다. 그러나, 다른 휘발성의 수혼화성 용매, 예컨대, 메탄올, 이소프로판올 또는 테트라히드로푸란 또한 가능하다.

고도로 적합한 반응기로는 DE 10 2005 048 201에 기술되어 있는 것을 포함한다. 그러나, 기체 구역에서 자유 액체 제트가 충돌하는 다른 "자유 제트 반응기" 또한 고려시 될 수 있다.

일반적으로는 덜 바람직할 수도 있지만, 상기 제트가 직접 충돌하지 않지 않고, 통기성 챔버의 챔버 벽 상에 충돌하여 그를 통해 발생된 난류를 통해 혼합되는 것 또한 가능하다.

적합한 기체로는 모든 기체 성분, 특히 불활성 기체와, 그뿐만 아니라, 건조 공기, 질소 또는 이산화탄소를 포함한다.

도 1은 본 발명에 따른 장치의 구조를 나타낸다. 1: 기체 공급원, 2: 수조, 3: 용매 탱크, 4: 인피드 라인, 5: 펌프, 6: 필터, 7: 반응기, 8: 포집 탱크, 9: 반용매 탱크

실시양태

실시예 1

활성 성분인 글리클라지드 및 중합체인 유드라짓(Eudragit) S100을 메탄올 중에 용해시켜 전체 농도는 2 mg/ml, 및 중합체:약물의 비는 200:1이 되도록 만들었다. 나노입자를 제조하기 위해 질소 기류에 대한 작동 압력은 0.1 bar로 설정하고, 약물 및 중합체를 함유하는 메탄올에 대한 유속은 0.5, 2.5 및 10 ml/분으로 설정하고, 반용매로서 사용된 물에 대한 유속은 10 ml/분으로 설정하였다.

중합체:약물의 비를 200이 되도록 설정하고, 반용매:용매 유속비를 5 초과로 설정하여 높은 약물 부하 수준 (92.0, 97.6%)을 수득하였다.

실시예 2

실시예 1에 기술된 방법을 따르되, 약물로서는 다나졸을, 중합체로서는 히드록시프로필 메틸셀룰로스프탈레이트를, 및 용매로서는 아세톤을 사용하여 나노입자를 제조하였다. 반용매:용매 유속비와는 상관없이, 중합체:약물의 비를 20으로 선택함으로써 100%까지의 높은 약물 부하 수준을 수득하였다.

실시예 3

실시예 1에 기술된 방법을 따르되, 중합체:약물의 비는 200이 되도록 하고, 온도는 40, 60, 80 및 100℃, 및 질소 작동 압력 0.1 bar 및 1 bar하에서 나노입자를 제조하였다. 온도 또는 압력을 증가시켰을 때 나노입자 크기가 증가하는 것이 관찰되었다. 상기 파라미터를 다양하게 변경시킴으로써 크기 범위가 205 내지 756 nm인 나노입자를 제조할 수 있었다.

실시예 4

실시예 2에 기술된 방법을 따르되, 중합체:약물의 비는 20이 되도록 하고, 온도는 40, 60, 80 및 100℃, 및 질소 작동 압력 0.1 bar 및 1 bar하에서 나노입자를 제조하였다. 온도 또는 압력을 증가시켰을 때 나노입자 크기가 증가하는 것이 관찰되었다. 상기 파라미터를 다양하게 변경시킴으로써 크기 범위가 30 내지 275 nm인 나노입자를 제조할 수 있었다.

실시예 5

실시예 1에 기술된 방법을 따르되, 중합체:약물의 비가 200인 것을 사용하고, 메탄올, 아세톤 또는 테트라히드로푸란 중에서 2, 3, 5 및 8 mg/ml인 다른 전체 고체 농도를 사용하여 나노입자를 제조하였다. 전체 고체 함량을 증가시켰을 때 나노입자 크기가 증가하는 것이 관찰되었다. 다른 용매를 사용한 경우, 평균 입자 크기는 MeOH>THF>아세톤이라는 순서대로 증가하였다. 상기 파라미터를 다양하게 변경시킴으로써 크기 범위가 70 내지 300 nm인 나노입자를 제조할 수 있었다.

실시예 6

실시예 2에 기술된 방법을 따르되, 중합체:약물의 비가 50인 것을 사용하고, 아세톤:에탄올이 50:50 (w/w) 또는 에탄올:물이 90:5 (w/w)인 혼합물 중에서 3, 5 및 8 mg/ml인 다른 전체 고체 농도를 사용하여 나노입자를 제조하였다. 전체 고체 함량을 증가시켰을 때 나노입자 크기가 증가하는 것이 관찰되었다. 다른 용매 혼합물을 사용한 경우, 평균 입자 크기는 EtOH:물>아세톤:EtOH이라는 순서대로 증가하였다. 상기 파라미터를 다양하게 변경시킴으로써 크기 범위가 38 내지 325 nm인 나노입자를 제조할 수 있었다.

Claims (2)

1. - 수혼화성 용매 중에 제약 약물 입자를 용해시키고,
   - 상기에서 제조된 분산액을, 말단에 압력 조절 장치로서 기능하는 노즐이 위치하고 있는 컨베이어 라인을 통해 승압하에서 펌핑하고,
   - 분산액 컨베이어 라인을 정상압하에서 용매의 비점보다 높은 온도로 가열함으로써 분산된 약물 입자를 용해시키고,
   - 약물 용액을 침전/분무-건조 반응기의 노즐을 통해 통과시키고,
   - 약물 용액의 액체 제트와, 침전/분무-건조 반응기의 또 다른 노즐에 의해 형성된 액체 제트를 충돌시키되, 후자의 제트는 물, 또는 침전시에 형성되는 초미세 입자의 표면을 개질시키는 생체적합성 성분을 임의로 함유하는 수용액으로 구성되어 있는 것이고,
   - 기체를 공급함으로써 이루어지는 침전 구역의 배출에 의해, 또는 각각의 노즐을 통한 제트 통과 이후 압력 하강의 결과로서 충돌 구역에서의 용매 및 물의 적어도 부분적인 증발에 의해, 또는 자유-제트 반응기, 즉, 충돌 구역이 충분하게 큰 반응기가 사용되는 경우에는 중력을 기반으로 하여 이루어지는 분산액 미스트의 제거에 의해 액체 제트의 충돌점에서 기체 대기를 유지시키고,
   - 기체 대기 중 충돌 제트의 형태로 발생하는 혼합에 기인하여 혼합 시간이 100 ms 미만, 바람직하게는 1 ms 미만인 극도로 빠른 속도로 혼합이 이루어지고,
   - 기체 대기 중 액체 제트의 충돌점 및 플레이트-유사 혼합 구역에서의 매우 빠른 속도의 확산-조절형 용매/비-용매 침전에 의해 나노입자 핵이 형성되는 것
   에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, 작은 입자 크기의 제약 약물 입자.
2. 제1항에 있어서, 분산액 컨베이어 라인이 순 용매를 위한 추가의 펌프식 공급형의 투입부를 가지고 있고, 용매의 온도가 정상압하에서 용매의 비점보다 높고 분산액 컨베이어 라인의 온도보다 높은 바, 이로써 운반되면서 그리고 약물이 열 응력하에 있는 기간을 단축시키면서, 여전히 용해되지 않은 상태의 잔류의 분산된 입자는 분산액 중에 빠른 속도로 용해되는 것을 특징으로 하는 제약 약물 입자.

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