CN114669085A - 一种药用颗粒的有机溶剂去除装置 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药用颗粒的有机溶剂去除装置，该有机溶剂去除装置（10）包括至少一条流道（100），供液体在重力作用下自发流动的流道（100）包括至少一个入口和至少一个出口；将内含有机溶剂的药用颗粒分散于液体中形成的混悬液或乳液从入口的底部加入流道（100）内、调节液体加入的速度使流道（100）的底部形成厚度不大于2mm的液层，将过滤除菌后的气体经由入口的上部加入到流道内（100）、使得气体与液层表面充分接触将气/液界面处沉积的有机溶剂蒸汽带走并从出口（103）排出。本发明的装置能够及时地更新气/液界面处沉积的有机溶剂蒸汽，在不破坏药用颗粒的同时，快速完成有机溶剂的去除。
Description
技术领域
本发明涉及药品生产技术领域，具体地说是一种药用颗粒的有机溶剂去除装置。
背景技术
药品生产过程中不可避免会使用到大量有机溶剂，这些有机溶剂多数对人体有害，需要在最终产品中去除。可以采用减压干燥、冷冻干燥、加热等方式去除颗粒中的有机溶剂，然而在一些情况下，特别是当颗粒本身不稳定，无法耐受上述工艺时，则需要在相对缓和的条件下去除有机溶剂，液中干燥法即是一种合适的工艺。
液中干燥法是一种在液体中完成有机溶剂去除的工艺，借助于水或水溶液（简称水相，下同）的浮力，内含有机溶剂的药用颗粒可以很好地分散于水相中，在颗粒彼此分散的同时，最大限度保持了颗粒自身的形状。此时药用颗粒不与空气直接接触，其内部的有机溶剂借助固/液或液/液界面转移至水相中。随着有机溶剂逐渐进入水相，固/液或液/液界面上有机溶剂转移的速度显著降低，导致药用颗粒中的有机溶剂无法充分向外扩散。一种方法是继续增加水相的体积，另一种方法是促进已进入水相中的有机溶剂再经由气/液界面扩散转移至空气中。前者在工业化生产中，往往意味着极大量的水相，由此可能导致产量低、损耗大等问题。后者可在不明显增加水相使用量的情况下，通过气液界面的扩散，降低水相中有机溶剂的浓度，促进药用颗粒中有机溶剂继续向外转移。但是由于气/液界面只存在于水相的表面，而水相的表面积相对有限，并且气体的流量往往有限，故水相中有机溶剂向空气中转移的速度较慢。
针对后者，一种改进方法是往水相中通入气体，增加气体流量的同时，可极大地增加气/液界面，加快水相中有机溶剂向气体中的扩散转移，但是这种方法会在水相中产生大量的气泡，一方面可能对药用颗粒产生剪切作用，影响药用颗粒的稳定性，另一方面大量气泡上升后堆积于水面，对气/液界面上的物质交换产生影响。此外，液中干燥法的另一个问题是，有机溶剂蒸汽的密度往往大于空气、氮气等常用气体，这就导致有机溶剂蒸汽大量堆积于气/液界面上，阻碍了气体与液体的传质过程。直接通入新鲜气体置换的效果也不理想。
因此如何在提高气体流量的同时，稳定地增加气/液界面，并及时将气/液界面上有机溶剂蒸汽含量较高的气体转移，是本领域急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种药用颗粒的有机溶剂去除装置。
本发明的目的是通过以下技术方案解决的：
一种药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：该有机溶剂去除装置包括至少一条供混合有含有机溶剂的药用颗粒的液体流动的流道，供液体在重力作用下自发流动的流道包括至少一个位于流道顶部的入口和至少一个位于流道底部的出口，入口负责加入内含有机溶剂的药用颗粒分散于液体中形成的混悬液或乳液和用于带走气/液界面处沉积的有机溶剂蒸汽的气体、出口负责将流道内的液体和气体排出；将内含有机溶剂的药用颗粒分散于液体中形成的混悬液或乳液从入口的底部加入流道内、调节液体加入的速度使流道的底部形成厚度不大于2mm的液层，将过滤除菌后的气体经由入口的上部加入到流道内、使得气体与液层表面充分接触，将气/液界面处沉积的有机溶剂蒸汽带走并从所述的出口排出，经由出口排出的药用颗粒中的有机溶剂含量不高于5%。
该药用颗粒的有机溶剂去除装置使用时，从内含有机溶剂的药用颗粒分散于液体中形成的混悬液或乳液进入流道、在经过出口离开前，只在重力作用下，由地势高处流向地势低处，在流道内的流动不依赖于任何活动部件。
所述的入口包括至少一个液体进口和至少一个气体入口、所述的出口包括至少一个液体出口和至少一个出口，气体和液体共用入口和出口、或者气体和液体共用入口且从不同的出口流出、或者气体和液体从不同的进口进入且共用出口、或者气体和液体不同的进口进入且从不同的出口流出；气体进口负责向流道内加入经过过滤除菌的无/低有机溶剂蒸汽压的气体、液体进口负责向流道内加入混合有含有机溶剂的药用颗粒的混悬液或乳液。
所述的药用颗粒为固体颗粒、液体颗粒或半固体颗粒；其中半固体颗粒指的是高分子有机溶剂溶液中随着有机溶剂去除，逐渐固化的中间体状态，类似凝胶的状态。
所述入口处通入的液体的压强大于流道内的液体的压强；所述入口处通入的气体的压强大于流道内的气体的压强且小于入口处通入的液体的压强。
所述的气体为氮气、空气、二氧化碳中的一种或多种组合。
所述的气体中不含有有机溶剂蒸汽，或者所述的气体中含有的有机溶剂蒸汽的分压低于气/液界面上气相中有机溶剂蒸汽的分压。
用于混合含有机溶剂的药用颗粒的液体是纯水、或是水与聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮、羧甲基纤维素钠、吐温、司盘、泊洛沙姆中的一种或多种组合形成的水溶液。
不锈钢316制成的流道的底部为平面结构，流道中的液体流动方向与水平面呈0°～30°的夹角。
一个优选方案是：流道中的液体流动方向与水平面呈0°～10°的夹角。
另一个优选方案是：所述流道中的液体流动方向与水平面呈0°～5°的夹角。
所述的流道在垂直于液体流动的方向上的高度不大于50mm。
另一个优选方案是：所述的流道在垂直于液体流动的方向上的高度为5mm～10mm。
通过流道的倾斜角度配合液体的加入速度，使液体在流道内形成厚度小于4mm的液层，另一个优选方案是：所述液层的厚度为1mm～2mm。
所述的流道为转折的S型结构，该流道包括直行段和转向段，多个直行段之间通过转向段相连通、第一个直行段的顶部设置入口、最后一个直行段的尾部设置出口。S型结构的流道能够保证：进入流道起点中的任一质点，沿流道前进方向到达出口时，所经过的路程是相同的，这样的设计保障了药用颗粒去除有机溶剂速度的一致性，以及有机溶剂去除过程中发生相分离（例如结晶）等变化的一致性，从而保障了产品的稳定性。
另外本发明提供的流道还能采用盘旋向下的螺旋型。
药用颗粒可以由聚合物材料与药物及（或）其他附加成分形成，也可以不含聚合物材料、仅由药物及（或）其他附加成分形成，也可以不含药物、仅由聚合物材料及（或）其他附加成分形成，也可以是药物与乳化剂、油脂等形成的乳滴，也可以是药物与磷脂及其他材料形成的脂质体；药用颗粒的形状可以是规则的圆球状、也可以是不规则的块状或条状等。药用颗粒的粒径在1000-0.1μm范围内；药用颗粒可以是内含有机溶剂、也可以是去除有机溶剂后，但本发明所提及的药用颗粒一定是内含有机溶剂的。
本发明相比现有技术有如下优点：
本发明的有机溶剂去除装置在不使用活动部件的情况下，仅依靠重力使含有机溶剂的药用颗粒的混悬液或乳液均匀地平铺于流道内，获得极佳的比表面积，所加入的气体在不产生气泡且不对药用颗粒产生剪切作用的情况下，极大地增加了气/液界面的面积，加速水相中的有机溶剂蒸汽向液层上方的气体转移，及时地更新气/液界面处沉积的有机溶剂蒸汽，增加有机溶剂在药用颗粒与水相之间的浓度差，在不破坏药用颗粒的同时，加速药用颗粒中有机溶剂的去除速度。
本发明的流道作为供液体和气体流动的平台，能够提高水相的比表面积、能够提供流量可控的气体，通过控制液体的流速和气体的流量，实现水相中的有机溶剂蒸汽向气体快速及大量转移的传质过程，进而有效促进药用颗粒中有机溶剂的去除。
本发明的装置通过入口加入到流道的气体，在流道空间的限制下，能够及时地将沉积于液层表面的有机溶剂蒸汽带走并从流道的出口排出，促使有机溶剂的转移过程持续进行；该装置考虑到了生产过程的连续性，这与工业应用中常见的曝气池、吹脱塔等非连续批量化生产工艺相比，具有明显的优势。
本发明的装置同时考虑到药品生产的无菌保障，整个装置除了物料进出口，皆为封闭设计，内含有机溶剂的药用颗粒分散于液体中形成的混悬液或乳液经由入口加入装置内且在重力的作用下平铺于流道的底面，一种比有机溶剂蒸汽分压低的气体同样由进口进入并在装置内流动过程中快速降低气/液界面上气相中有机溶剂蒸汽的分压，气体在流动过程中会使得内含的有机溶剂蒸汽分压逐渐上升，最后气体从出口离开；整个装置内部液体的流动仅依靠重力作用，无传动部件，适合无菌中间体或终产品的生产。
附图说明
附图1为本发明的药用颗粒的有机溶剂去除装置的结构示意图；
附图2为采用本发明的药用颗粒的有机溶剂去除装置的药用颗粒生产装置的结构示意图；
附图3为本发明的使用例三制备的利培酮缓释颗粒显微镜照片。
其中：1—水相泵；2—水相配制罐；3—水相过滤器；4—有机相过滤器；5—有机相泵；6—有机相配制罐；7—混合器； 8—混悬液液阀；9—收集泵；10—有机溶剂去除装置；11—吹脱气阀；12—废气气阀；13—收集液阀；14—排水气阀；15—清洗液阀；16—清洗液泵；17—药用颗粒收集罐；18—清洗水罐；19—气体过滤器；20—气源；21—废气处理装置；22—气液分离器；23—排水口；24—清洗水过滤器；100—流道；101—液体入口；102—气体入口；103—出口；104—直行段；105—转向段。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式做进一步描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
如图1所示：一种药用颗粒的有机溶剂去除装置，该有机溶剂去除装置10包括至少一条供混合有含有机溶剂的药用颗粒的液体流动的流道100，供液体在重力作用下自发流动的流道100包括至少一个位于流道100顶部的入口和至少一个位于流道100底部的出口103，入口负责加入内含有机溶剂的药用颗粒分散于液体中形成的混悬液或乳液和用于带走气/液界面处沉积的有机溶剂蒸汽的气体、出口103负责将流道100内的液体和气体排出；使用时，将内含有机溶剂的药用颗粒分散于液体中形成的混悬液或乳液从入口加入流道100内、调节液体加入的速度使流道100的底部形成厚度不大于2mm的液层，将过滤除菌后的气体经由入口的上部加入到流道内100、使得气体与液层表面充分接触将气/液界面处沉积的有机溶剂蒸汽带走并从所述的出口103排出，经由出口103排出的药用颗粒中的有机溶剂含量不高于5%。
需要说明的是：入口处通入的液体的压强大于流道100内的液体的压强，入口处通入的气体的压强大于流道100内的气体的压强且小于入口处通入的液体的压强。
不锈钢316制成的流道100的底部为平面结构，流道100中的液体流动方向与水平面呈0°～30°的夹角，一个优选方案是：流道100中的液体流动方向与水平面呈0°～10°的夹角，另一个更优选方案是：流道100中的液体流动方向与水平面呈0°～5°的夹角；流道100在垂直于液体流动的方向上的高度不大于50mm，优选方案是：流道100在垂直于液体流动的方向上的高度为5mm～10mm。通过流道的倾斜角度配合液体的加入速度，使液体在流道内形成厚度小于4mm的液层，优选方案是：液层的厚度为1mm～2mm。
实施例一
如图1所示，为本申请实施例一的药用颗粒的有机溶剂去除装置，该有机溶剂去除装置10包括至少一条供混合有含有机溶剂的药用颗粒的液体流动的流道100，流道100由多条直行段104与多个转向段105构成，多个直行段104之间通过转向段105相连通、第一个直行段104的顶部设置一个液体进口101和一个气体入口102、最后一个直行段104的尾部设置出口103，直行段104的朝向与水平面夹角5°，流道100的直行段104在垂直于液体流动方向上的高度为40mm，直行段104呈交错排列。装置还包括与流道100相连的液体进口101，液体进口101位于流道100的上端，混悬液或乳液由此进入流道100，液体进口101的内部流体的压强被调整为略高于流道100内的流体压强；装置还包括与流道100相连的气体入口102，气体入口102位于液体入口101上部，经过除菌过滤且具有低/无有机溶剂含量的气体由气体入口102进入流道100中，气体入口102处的气压被设置为高于流道100、但低于液体入口101；装置还包括与流道100相连的出口103，出口103位于装置下部，完成有机溶剂去除的药用颗粒和含有大量有机溶剂蒸汽的回收废气由出口103流出。
以下具体描述用上述药用颗粒的有机溶剂去除装置制备药用颗粒的方法。
使用例一
如图2所示，为本申请实施例一提供的药用颗粒的有机溶剂去除装置与相关设备共同组成的药用颗粒生产装置，该药用颗粒生产装置用于生产聚合物材料与药物形成的固体混合物颗粒。
具体的，将4g利培酮、6g聚乳酸羟基乙酸（PLGA）、60mL二氯甲烷加入有机相配制罐6，充分搅拌至溶解，完成有机相配制；将60g PVA、6L纯化水加入水相配制罐2中，充分搅拌至溶解，完成水相配制；控制水相泵1的流速为2L/min，将水相经由水相过滤器3过滤除菌后，泵入混合器7；控制有机相泵5的流速为20mL/min，将有机相经由有机相过滤器4过滤除菌后泵入混合器7；有机相和水相在混合器7中完成乳化，乳液以5L/min的速度经过混悬液阀门8从液体入口101进入有机溶剂去除装置10；由气源20产生的压缩空气经过气体过滤器19过滤除菌后，经由吹脱气阀11调节至气流量为5L/min，自气体入口102进入有机溶剂去除装置10；在有机溶剂去除装置10内，乳液中的有机溶剂逐渐转移至压缩空气中，乳滴中的PLGA与利培酮析出形成药用颗粒的混悬液，混悬液及含有大量有机溶剂蒸汽的废气经由收集泵9泵入气液分离器22，并在此完成气液分离；废气经过废气气阀12排入废气处理装置21；混悬液经过收集液阀13排入药用颗粒收集罐17。待混悬液排出完成后，关闭收集液阀13，关闭排水气阀14，打开清洗液阀15，使用清洗液泵16以1L/min的速度将清洗水罐18中的纯化水泵入药用颗粒收集罐17中，进行药用颗粒的清洗。清洗完成后，关闭清洗液阀15，打开排水气阀14，控制排水气阀处的气压为3bar，使用压缩空气将药用颗粒收集罐17中蓄积的液体经由排水口23排出。最后将药用颗粒收集罐17中的药用颗粒收集至冻干盘中冻干，得成品。
使用例二
将9910mg磷脂、5790mg胆固醇、2538mg三辛酸甘油酯溶于500mL氯仿中得到有机相；将30g磷酸布比卡因溶于500mL水中，得到内水相；将内水相与有机相混合，200rpm搅拌作用下探头超声10min，得到W/O型乳液；将该W/O型乳液与0.1%赖氨酸水溶液以1:9的比例混合、以总流量8L/min的速度通过混合器7进行乳化，得到W/O/W型乳液；将该W/O/W型乳液自液体入口101以2L/min的速度加入有机溶剂去除装置10、同时自气体入口102以20L/min的速度通入纯净氮气，自出口103收集流出的混悬液，将该混悬液经过切向流过滤器，以30倍体积的0.9% NaCl置换原混悬液中的溶质，同时将混悬液浓缩至2L，得到粒径（D50）为50μm、有机溶剂残留0.5%的布比卡因脂质体。
使用例三
将10g棕榈酸帕利哌酮溶解于500mL二氯甲烷中得到有机相，将500mL有机相加入到20℃ 10L水中，15000rpm转速下均质2min，得O/W型乳液；将该乳液自液体入口101以1L/min的速度加入有机溶剂去除装置10内、同时以5L/min的速度自气体入口102通入经除菌过滤的纯净氮气，自出口103收集流出的混悬液，将该混悬液经过5000rpm离心后取沉淀，冷冻干燥后得到粒径（D50）为10μm、有机溶剂残留低于检测线的棕榈酸帕利哌酮颗粒，棕榈酸帕利哌酮缓释颗粒的显微镜照片如图3所示。
本发明的有机溶剂去除装置在不使用活动部件的情况下，仅依靠重力使含有机溶剂的药用颗粒的混悬液或乳液均匀地平铺于流道100内，获得极佳的比表面积，所加入的气体在不产生气泡且不对药用颗粒产生剪切作用的情况下，极大地增加了气/液界面的面积，加速水相中的有机溶剂蒸汽向液层上方的气体转移，及时地更新气/液界面处沉积的有机溶剂蒸汽，增加有机溶剂在药用颗粒与水相之间的浓度差，在不破坏药用颗粒的同时，加速药用颗粒中有机溶剂的去除速度。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内；本发明未涉及的技术均可通过现有技术加以实现。
Claims (14)
1.一种药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：该有机溶剂去除装置（10）包括至少一条供混合有含有机溶剂的药用颗粒的液体流动的流道（100），供液体在重力作用下自发流动的流道（100）包括至少一个位于流道（100）顶部的入口和至少一个位于流道（100）底部的出口（103）；将内含有机溶剂的药用颗粒分散于液体中形成的混悬液或乳液从入口的底部加入流道（100）内、调节液体加入的速度使流道（100）的底部形成厚度不大于2mm的液层，将过滤除菌后的气体经由入口的上部加入到流道内（100）、使得气体与液层表面充分接触将气/液界面处沉积的有机溶剂蒸汽带走并从所述的出口（103）排出。
2.根据权利要求1所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述的入口包括至少一个液体进口（101）和至少一个气体入口（102）、所述的出口（103）包括至少一个液体出口和至少一个出口，气体和液体共用入口和出口（103）、或者气体和液体共用入口且从不同的出口（103）流出、或者气体和液体从不同的进口进入且共用出口（103）、或者气体和液体不同的进口进入且从不同的出口（103）流出。
3.根据权利要求1所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述的药用颗粒为固体颗粒、液体颗粒或半固体颗粒。
4.根据权利要求1所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述入口处通入的液体的压强大于流道（100）内的液体的压强；所述入口处通入的气体的压强大于流道（100）内的气体的压强且小于入口处通入的液体的压强。
5.根据权利要求1或4所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述的气体为氮气、空气、二氧化碳中的一种或多种组合。
6.根据权利要求1或4所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述的气体中不含有有机溶剂蒸汽，或者所述的气体中含有的有机溶剂蒸汽的分压低于气/液界面上气相中有机溶剂蒸汽的分压。
7.根据权利要求1所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：用于混合含有机溶剂的药用颗粒的液体是纯水、或是水与聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮、羧甲基纤维素钠、吐温、司盘、泊洛沙姆中的一种或多种组合形成的水溶液。
8.根据权利要求1所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述流道（100）的底部为平面结构，流道（100）中的液体流动方向与水平面呈0°～30°的夹角。
9.根据权利要求8所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述流道（100）中的液体流动方向与水平面呈0°～10°的夹角。
10.根据权利要求9所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述流道（100）中的液体流动方向与水平面呈0°～5°的夹角。
11.根据权利要求1所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述的流道（100）在垂直于液体流动的方向上的高度不大于50mm。
12.根据权利要求10所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述的流道（100）在垂直于液体流动的方向上的高度为5mm～10mm。
13.根据权利要求1或11所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述液层的厚度为0.2mm～2mm。
14.根据权利要求1-4、7-12任一所述的药用颗粒的有机溶剂去除装置，其特征在于：所述的流道（100）为转折的S型结构，该流道（100）包括直行段（104）和转向段（105），多个直行段（104）之间通过转向段（105）相连通、第一个直行段（104）的顶部设置入口、最后一个直行段（104）的尾部设置出口（103）。
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