CN113318678A - 一种调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，包括干燥罐，所述干燥罐内部设置有搅拌桨，所述干燥罐内部的下方设置有气体发生装置，所述气体发生装置包括内部中空的通气管道，所述通气管道上设置有内外相通的气孔，所述通气管道通过供气管道与设于干燥罐外部的气源连接，所述干燥罐的侧壁设置有中空的冷却夹层，所述冷却夹层上设置有冷却介质入口与冷却介质出口，所述冷却介质入口与冷却介质出口分别与冷却介质循环泵的输出端与输入端连接。本发明提供的装置利用气体发生装置以及吹扫装置和废气回收装置相互配合，能够显著缩短微球干燥时间，降低有机溶剂残留。

Description

一种调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种调节微球制备干燥阶段进程并降低有机溶剂残留的装置。

背景技术

注射用缓释微球是以生物可降解材料为载体，将生物活性成分均匀分散在其中，形成5-250μm球体或类球体微粒，肌肉注射后可以缓慢释放药物，长达几周甚至几个月。这种剂型可明显降低给药频次，提高患者的顺应性。常用的载体材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。

制备缓释微球的方法多种多样，其中乳化-溶剂挥发法最为常见。该法是将药物和载体预先溶解/混悬在合适的有机溶剂中（有机相），然后将有机相加入含有乳化稳定剂的水相中进行乳化，使有机相液滴以球状悬浮于水相中；随后，液滴中的有机溶剂向水相扩散，继而挥发进入空气（称之为溶剂蒸发或干燥），随着干燥不断进行，药物和载体析出形成微球。

干燥阶段有机溶剂的去除方式和速率对微球性质有显著影响，溶剂去除的速率会影响微球的孔隙度、内外结构和表面形貌（圆整度、粗糙度）；而微球內残留的有机溶剂则会影响微球在体内的释药和降解过程以及使用安全性。对于产业化生产而言，水相中残留有机溶剂会污染水相致无法重复利用；制剂中残留有机溶剂会使微球质地柔软，不利于后续洗涤、过筛、分装等操作。

目前干燥过程中有机溶剂有两步扩散，第一步是从乳滴扩散到水相中，第二步是从水相扩散到空气中。其中限速步骤是第二步，在常规搅拌干燥方式下，水相中有机溶剂进入气相中的速度非常缓慢，导致微球内部残留溶剂无法在干燥过程中充分向外扩散。虽然可以通过提高水相温度、增加水相体积等措施来增加有机溶剂扩散的浓度梯度，降低微球中残留的有机溶剂，但这些措施可能会影响微球的其他性质，以及造成规模化生产过程中设备体积过分庞大。

目前，为了使终产品的有机溶剂残留达到规定限度以下，采用的主要方法是对制备好的微球进行后处理，包括：反复清洗萃取微球中的残留溶剂、惰性气体长时间吹扫等，工艺步骤非常繁琐，且成本高昂，易造成环境污染，由于工序过多还会影响终产品的批间差异和稳定性。

因此，亟需设计一种简单方便、干燥过程可控、有机溶剂残留低、生产效率高、成本低、环境污染少的微球干燥处理方法。

发明内容

为了解决以上现有技术中的不足，本发明提供一种调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，本发明的技术方案如下：

一种调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，包括干燥罐，所述干燥罐内部设置有搅拌桨，所述干燥罐内部的下方设置有气体发生装置，所述气体发生装置包括内部中空的通气管道，所述通气管道上设置有内外相通的气孔，所述通气管道通过供气管道与设于干燥罐外部的气源连接，所述干燥罐的侧壁设置有中空的冷却夹层，所述冷却夹层上设置有冷却介质入口与冷却介质出口，所述冷却介质入口与冷却介质出口分别与冷却介质循环泵的输出端与输入端连接。

进一步的，所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，所述气源与气体发生装置连接的管道上设置有气体流量计。

进一步的，所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，所述气体发生装置为内部中空的环形通气管道，沿所述干燥罐的内壁设置。

进一步的，所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，所述干燥罐的上部一侧设置吹扫装置，另一侧设置废气回收装置，所述吹扫装置的吹扫气体出口与所述废气回收装置的气体回收入口均设置在所述干燥罐内部，且所述吹扫气体出口方向正对所述气体回收入口；所述废气回收装置输出端连接有机溶剂回收装置。

更进一步的，所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，所述吹扫装置包括进气端与出气端，所述进气端通过管道与所述气源连接。

更进一步的，所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，所述废气回收装置包括气体回收入口端与回收气体出口端，所述回收气体出口端与有机溶剂回收装置的输入端连接。

更进一步的，所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，所述有机溶剂回收装置为有机溶剂冷凝回收器。

更进一步的，所述气体发生装置的数量为多个，且并联设置于干燥罐内部的下方，多个气体发生装置并联时，各装置间隔一定距离依次排列在干燥罐内壁，所述气体发生装置为圆环状、表面分布微孔,其材质可以为耐有机溶剂腐蚀的陶瓷、不锈钢等。所述气体发生装置的外径略小于干燥罐内壁直径，内径大于搅拌桨直径，气体发生装置上气孔直径小于0.01mm，每个气体发生装置均独立于气源连接进而实现独立控制。

以上任一项所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置在制备缓释微球中的应用。

本发明提供的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，所述吹扫装置位于干燥罐上方，且在工作过程中始终位于液面上方，气流吹扫方向与液面平行且完全覆盖上方空气层，吹扫气流方向与废气回收装置气体回收入口端形成流通的气路。废气回收装置可由真空泵抽吸实现气流的迅速回收，所述为避免干燥罐内部形成负压环境影响气体发生装置的载气气量，吹扫装置产生的气体流速应和废气回收装置抽吸速率接近，即保证干燥罐内气压恒定。

本发明中，所述气体发生装置和吹扫装置与气源间连接的管道上设有气体流量计，气体流量计可以为玻璃转子流量计，量程为0.3-3L/min，可实现单独的气体流量控制。

以上所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置制备微球的方法，包括以下步骤：

步骤1，将乳化剂溶解在纯化水中，加入干燥罐内作为水相，设定好温度，加入适量消泡剂使其充分溶解在水相中，使用搅拌桨进行搅拌，将有机相加入上述水相进行乳化；

步骤2，乳化后开启气源使气体发生装置产生气泡，由下而上均匀地充满干燥罐，根据气体流量计及气量产生情况调节进气速率，确保液面上方不产生气泡堆积，然后调节吹扫装置的进气速率和废气回收装置的抽吸速率，使干燥罐内压力保持恒定,当达到设定好的干燥时间后，关闭上述所有装置，取出微球进行后续常规处理，得到最终产品。

进一步的，所述消泡剂为矿物油类、醇类、脂肪酸及脂肪酸酯类、酰胺类、磷酸酯类、有机硅类、聚醚类、聚醚改性聚硅氧烷类或他们的混合物。所述消泡剂的作用是消除液面上气泡堆积现象。

进一步的，所述消泡剂为聚醚类，浓度为0.01%-0.1%。

有益效果：

本发明提供的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，在经过初步乳化的含药微球进入干燥罐制备过程中，洁净的载气通过气源经载气管路到达气体发生装置，产生气量大小和速率可控的均匀气泡，气泡从干燥罐底部经过溶液到达液面以上，在此过程中与溶解在水相中的有机溶剂充分接触，携带着残留溶剂进入上方气相。由于气泡不断产生，因而可显著加快水相中有机溶剂向气相中的扩散和转移。并且过程中可以通过控制载气气量来调节干燥速率，能制备出孔径和孔隙度不同的微球。

吹扫装置位于液面上方，将进入气相的有机溶剂快速带走，使水相和气相中有机溶剂的浓度梯度保持较高水平，有利于有机溶剂的快速扩散和挥发。

废气回收装置将微球干燥过程中产生的有机溶剂蒸气从干燥罐中排出，通过连接有机溶剂冷凝回收设备，一方面可以回收利用有机溶剂，另一方面减少了对环境的污染。

本发明提供的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置能够显著缩短干燥时间，降低有机溶剂残留。同时，以上干燥方式是在微球成型过程中有效去除有机溶剂，而非传统的在微球成型后进行后处理，因而大大减少了工艺步骤。另外，从小试到规模化生产时，可以简单地增加气体发生装置的数量来实现。最后水相介质可循环利用，节约资源，减少污染。

附图说明

图1为本发明实施例中提供的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置示意图；

图2为本发明一个实施例中提供的吹扫装置示意图；

图3为本发明一个实施例中提供的废气回收装置示意图；

图4为常规自然干燥后微球的扫描电子显微镜图；

图5为本发明实施例中微球干燥的扫描电子显微镜图；

图6为自然干燥和使用本发明装置干燥的水相中有机溶剂残留随时间变化曲线；

图7为自然干燥和使用本发明装置干燥的微球中有机溶剂残留随时间变化曲线；

以上图1-3中，1为干燥罐，11为冷却夹层，2为搅拌桨，3为气源，4为气体发生装置，5为吹扫装置，51为进气端，52为出气端，6为废气回收装置，61为气体回收入口端，62为回收气体出口端，7为有机溶剂回收装置，8为冷却介质循环泵，9为气体流量计。

具体实施方式

本发明提供了一种调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，如图1所示，包括干燥罐1，所述干燥罐1内部设置有搅拌桨2，所述干燥罐1内部的下方设置有气体发生装置4，所述气体发生装置4包括内部中空的通气管道，所述通气管道上设置有内外相通的气孔，所述通气管道通过供气管道与设于干燥罐1外部的气源3连接，所述干燥罐1的侧壁设置有中空的冷却夹层11，所述冷却夹层11上设置有冷却介质入口与冷却介质出口，所述冷却介质入口与冷却介质出口分别与冷却介质循环泵8的输出端与输入端连接，所述气源3与气体发生装置4连接的管道上设置有气体流量计9。

在本发明的一个实施例中，所述干燥罐1的上部一侧设置吹扫装置5，另一侧设置废气回收装置6，所述吹扫装置5的吹扫气体出口与所述废气回收装置6的气体回收入口均设置在所述干燥罐1内部，且所述吹扫气体出口方向正对所述气体回收入口；所述废气回收装置6输出端连接有机溶剂回收装置7。

进一步，所述气体发生装置4为内部中空的环形通气管道，沿所述干燥罐1的内壁设置。

在本发明的一个实施例中，如图2所示，所述吹扫装置5包括进气端51与出气端52，其中所述进气端51通过管道与所述气源3连接。

在本发明的一个实施例中，如图3所示，所述废气回收装置6包括气体回收入口端61与回收气体出口端62，所述回收气体出口端62与有机溶剂回收装置7的输入端连接。

在本发明的一个实施例中，所述有机溶剂回收装置7为有机溶剂冷凝回收器。

利用本发明提供的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置进行微球制备，具体如下：

步骤1，称取1.6g利培酮、2.4g PLGA（75/25，2w）置于50mL烧杯中，加入40mL二氯甲烷搅拌溶解得有机相；称取10g聚乙烯醇加入到4L纯化水中，加热至80℃搅拌溶解，冷却至5-10℃后加入4g聚醚类消泡剂得水相；将水相加入到干燥罐中，开启搅拌桨至80rpm/min，保持水温为5-10℃，将有机相与水相混合搅拌后得到初乳加入干燥罐内。

步骤2，开启气体发生装置，调节气量为1.5L/min，调节吹扫装置的进气速率与废气回收装置的抽吸速率相近，保持搅拌4h后完成微球干燥。过滤收集微球，进行后处理，得到利培酮微球冻干粉。

相同制备条件下使用自然干燥的方式制备微球，具体过程为：称取1.6g利培酮、2.4g PLGA（75/25，2w）置于50mL烧杯中，加入40mL二氯甲烷搅拌溶解得有机相；称取10g聚乙烯醇加入到4L纯化水中，加热至80℃搅拌溶解，冷却至5-10℃后得水相；将水相加入到双层玻璃反应釜內，开启搅拌桨至80rpm/min，保持水温为5-10℃，将有机相与水相混合搅拌后得到初乳加入双层玻璃反应釜內，挥发产生的有机溶剂气体从反应釜加料口自然进入空气中，保持搅拌4h后完成微球干燥。过滤收集微球，进行后处理，得到利培酮微球冻干粉。

分别在制备过程中于10min、20min、30min、45min、1h、2h、4h取少量水相和微球检测二氯甲烷含量。两组微球分别测定载药量和包封率，自然干燥组包封率为94.2%，平均粒径50.5μm，本发明装置干燥组包封率为95.2%，平均粒径48.9μm，微球表面形貌和二氯甲烷含量见图4-图7。

图4和图5分别是自然干燥条件和使用本发明装置所制备微球的SEM图，微球形状圆整，本发明制备的微球（图5）比自然干燥制备的微球（图4）表面孔隙率高。图6是制备过程中水相二氯甲烷含量随干燥时间变化的曲线图，自然干燥组水相二氯甲烷浓度从0.8%缓慢降低到干燥终点（4h）的0.7%，而本发明干燥组水相二氯甲烷从约0.7%快速降低到最终干燥终点的0.08%；图7是制备过程中微球内二氯甲烷含量随干燥时间变化的曲线图，其变化趋势和水相中二氯甲烷含量基本一致，自然干燥组微球内二氯甲烷含量从3.2%降低到2.6%，而本发明干燥组微球内二氯甲烷含量从3%降低到0.32%。

经过本发明装置干燥的微球表面多孔且孔隙率高，4h后水相中基本没有有机溶剂残留，微球中残留的有机溶剂含量也远低于自然干燥，达到限度要求。

Claims (8)

1.一种调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，其特征在于，包括干燥罐（1），

所述干燥罐（1）内部设置有搅拌桨（2），

所述干燥罐（1）内部的下方设置有气体发生装置（4），所述气体发生装置（4）包括内部中空的通气管道，所述通气管道上设置有内外相通的气孔，所述通气管道通过供气管道与设于干燥罐（1）外部的气源（3）连接，

所述干燥罐（1）的侧壁设置有中空的冷却夹层（11），所述冷却夹层（11）上设置有冷却介质入口与冷却介质出口，所述冷却介质入口与冷却介质出口分别与冷却介质循环泵（8）的输出端与输入端连接。

2.根据权利要求1所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，其特征在于，所述气源（3）与气体发生装置（4）连接的管道上设置有气体流量计（9）。

3.根据权利要求1所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，其特征在于，所述气体发生装置（4）为内部中空的环形通气管道，沿所述干燥罐（1）的内壁设置。

4.根据权利要求1所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，其特征在于，所述干燥罐（1）的上部一侧设置吹扫装置（5），另一侧设置废气回收装置（6），所述吹扫装置（5）的吹扫气体出口与所述废气回收装置（6）的气体回收入口均设置在所述干燥罐（1）内部，且所述吹扫气体出口方向正对所述气体回收入口；所述废气回收装置（6）输出端连接有机溶剂回收装置（7）。

5.根据权利要求4所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，其特征在于，所述吹扫装置（5）包括进气端（51）与出气端（52），所述进气端（51）通过管道与所述气源（3）连接。

6.根据权利要求4所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，其特征在于，所述废气回收装置（6）包括气体回收入口端（61）与回收气体出口端（62），所述回收气体出口端（62）与有机溶剂回收装置(7)的输入端连接。

7.根据权利要求4所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置，其特征在于，所述有机溶剂回收装置（7）为有机溶剂冷凝回收器。

8.权利要求1-7任一项所述的调节微球干燥进程并降低残留溶剂的装置在制备缓释微球中的应用。

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