CN111093747A - 盘管乳化系统和方法 - Google Patents

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凯思琳·M·坎贝尔
桑卡拉姆·曼特里普拉达
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Abstract

本技术的实施例可以包括一种用于形成乳剂的系统。所述系统可以包括盘管。所述盘管可以具有第一端和第二端。所述第二端可以位于比所述第一端的位置更高的位置处。所述系统还可以包括设置在所述盘管内的多个珠粒。所述系统还可以包括流体连接到所述盘管的第一入口。所述第一入口可以被配置为将第一流体在所述第二端之前输送至所述第一端。此外，所述系统可以包括流体连接到所述盘管的第二入口。所述第二入口可以被配置为将第二流体在所述第二端之前输送至所述第一端。

Description

盘管乳化系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年9月15日提交的美国申请号15/705,818的优先权的权益，其通过引用并入本文用于所有目的。
背景技术
可生物降解的微粒可以用于向患者输送生理活性物质，诸如，小分子药物、激素、蛋白质、诊断试剂和其他医学活性剂。将微粒悬浮在水性稀释剂中制成悬浮液，这可以通过针进行肠道外注射。其也可以作为固体植入。在注射后，微粒降解并逐渐将试剂释放到体内。随着生理活性物质逐渐释放到体内，可生物降解的微粒可以减少注射频率。微粒尺寸分布会影响针的所需规格和其他特性。可流动性更强的微粒可能更易于填充到小瓶中并且可以更容易地用大规格(较小直径)的针进行注射。一旦在体内，生理活性物质的释放速率和浓度可能与微粒尺寸、微粒尺寸分布、生理活性物质的初始浓度和微粒的其他特性相关。这种可生物降解的微粒还需要满足针对污染物浓度(包括用于制备微粒的溶剂)的健康和安全法规。因此，需要具有优异的可注射性、可注入性、可流动性、均匀性和纯度特性的微粒。形成微粒涉及从油组分和水组分形成乳剂。形成乳剂的过程可能会影响微粒的特性，并且乳剂形成过程的效率可能会影响带有生理活性物质的微粒的可用性和可接受性。此外，需要一种比常规过程需要更少空间的用于生产微粒的过程。本文所述的方法和系统提供了针对这些和其他需求的解决方案。
发明内容
本技术的实施例可以允许高效且高均质性地形成乳剂。实施例可以使用减少了不需要的混沌混合的用于混合油相和水相的配置，该配置使用了层流，这允许温和地混合组分。所使用的配置是填充有珠粒的盘绕的或螺旋形的管，其流动方向与重力方向相反。另外，螺旋或盘绕配置可以减少乳化器的占用空间。几个盘管可以在与一个盘管相同或相似的空间中嵌套在一起。结果，实施例可以包括形成乳剂的更有效和经济的过程。另外，本技术的实施例可以从乳剂产生微粒的目标分布。微粒可以由具有来自搅拌槽的再循环流的多个筛网来进行分类，这可以更好地控制所产生的微粒。
本技术的实施例可以包括一种用于形成乳剂的系统。系统可以包括盘管。盘管可以具有第一端和第二端。第二端可以位于比第一端的位置更高的位置处。系统还可以包括设置在盘管内的多个珠粒。系统还可以包括流体连接到盘管的第一入口。第一入口可以被配置为将第一流体在第二端之前输送至第一端。此外，系统可以包括流体连接到盘管的第二入口。第二入口可以被配置为将第二流体在第二端之前输送至第一端。
本技术的实施例可以包括一种通过移除溶剂和水从乳剂形成微粒的系统。微粒可以通过单乳化过程或双乳化过程来制备。在单乳化过程中，可以将包含可生物降解的聚合物的有机溶剂相，包含乳化剂，诸如聚乙烯醇的水溶液和生理活性物质均质化以产生乳剂。可以蒸发溶剂，并且可以通过风干或冷冻干燥从所产生的硬化微球中去除水。在双乳化过程中，可能包含生理活性物质的水溶液和包含可生物降解的聚合物的有机溶剂相可以均质化以形成乳剂。可以将乳剂与包含乳化剂，诸如聚乙烯醇的另一种水溶液混合。溶剂和水的蒸发可能产生微球。当生理活性物质可溶于有机溶剂相时，该方法可以是单乳化，这是因为其可以产生可生物降解的分子与生理活性物质分子的均匀混合。当生理活性物质不可溶于有机溶剂相而可溶于水溶液时，该方法可以是双乳化。
本技术的实施例还可以包括一种用于形成乳剂的系统。系统可以包括嵌套在一起的盘管。系统可以包括多个盘管。对于多个盘管中的每个管而言，盘管可以包括第一端和第二端。第二端可以设置在比第一端的位置更高的位置处。对于每个盘管而言，第一入口可以流体连接到盘管，其中第一入口被配置为将第一流体在第二端之前输送至第一端。系统还可以包括第二入口。而且，对于每个盘管而言，第二入口可以流体连接到盘管，其中第二入口被配置为将第二流体在第二端之前输送至第一端。多个珠粒可以设置在盘管内。每个盘管可以围绕纵向轴线盘绕。每个盘管的特征可以在于在垂直于纵向轴线的方向上的第一宽度。多个盘管可以与纵向轴线同轴。另外，多个盘管的特征可以在于在垂直于纵向轴线的方向上的第二宽度。第一宽度可以等于第二宽度。
本技术的实施例可以包括一种形成乳剂的方法。该方法可以包括使油流和水流流入盘管中以在盘管中形成油相和水相的混合物。该方法还可以包括使盘管中的混合物反重力且在层流条件下流动。多个珠粒可以设置在盘管内。该方法还可以包括在盘管内混合油相和水相，直到形成乳剂为止。
参考下列详细描述和附图，可以更好地理解本发明的实施例的性质和优点。
附图说明
图1A和图1B示出了根据本技术的实施例的螺旋混合器。
图2示出了根据本技术的实施例的用于形成乳剂和微粒的系统。
图3A和图3B示出了根据本技术的实施例的一组三个螺旋管。
图4示出了根据本技术的实施例的形成乳剂的方法。
图5示出了根据本技术的实施例的盘管混合器。
图6示出了根据本技术的实施例的螺旋混合器。
图7示出了根据本技术的实施例的三螺旋混合器。
具体实施方式
常规的乳化方法可能不会产生均质的乳剂。常规的方法可能会产生对流，其可能会导致扰乱流动和均匀性的局部涡流。另外，常规的方法可以包括乳化混合器，对于所生产的乳剂数量而言，其占用了较大的体积或占用空间。这种较大的体积或占用空间增加了对制造空间的需求，并且因此增加了该过程和最终产品的价格。
本技术的实施例可以比常规的方法更有效地提供均质乳剂。可以使水相和油相流过盘管以形成乳剂。经过盘管的流可能会由于离心力而形成二次流。该二次流可以产生垂直于通过管的轴向流的对称涡流，从而稳定流体并且防止局部涡流和随机湍流，这可以允许以可预测的方式进行混合。为了进一步减少湍流和不可预测的混合，盘管可以填充有珠粒，以减少可用的流动路径并且因此减少雷诺数。珠粒还可以用于使流体破裂并且有助于混合。
在体相流体中，可能会产生对流，这可能在乳剂中创建不均匀性。对流可能会在较重的组分和较轻的组件的混合物中产生。较重的组分可以相对于较轻的组分在重力方向上移动，而较轻的组分则可以相对于较重的组分逆着重力方向移动，从而导致对流。乳剂可以包括密度不同的不可混溶的流体，这可能导致与温度无关的对流。例如，乳剂可以具有较重的油相和较轻的水相。为了避免这种现象，油相和水相的混合物逆着重力方向流动。结果，由于流动方向，油相和水相都可以在相同的方向上移动，从而减小重力效应并且因此消除混沌的对流。另外，当通过混合器的流动在与重力相同的方向上时，较重的组分可以相对于较轻的组分在重力方向上更快地移动，并且因此以比较轻的组分更快的体积流速不受控地流动，从而再次导致乳剂中的不均匀性或通过混合器的浓度梯度。为了避免这种情况并且更好地控制流速和实现更受控的过程，油相和水相的混合物可以逆着重力方向流动。此外，如果乳剂经历了压降，在油相中少量的有机溶剂可能会闪蒸或可能会转换成气态形式。如果发生这种情况，气泡可能会在反重力的方向上行进。乳剂的流动路径可以在与任何气泡相同的方向上，以避免由在两个不同的方向上行进的乳剂和气体而生成的意外的湍流。
盘管也可以减少乳化所需的体积和占用空间。盘管的竖直取向可以减少在不是竖直的常规混合器上的占用空间。另外，几个盘管可以嵌套在一起而不会增加占用空间。嵌套在一起的两个盘管可以类似于在DNA中所见的双螺旋的结构。嵌套在一起的三个盘管可以类似于与胶原螺旋相似的三螺旋的结构。
可以通过以下方式形成混合乳剂：通过管形成具有油相和水相的乳剂，通过另一个管形成具有油相和水相的另一种乳剂，并且组合两种乳剂。使用混合乳剂的优点可以是物理分离可能彼此相互作用的化合物。物理上分离的化合物可以是两种不同的生理活性物质。使用混合乳剂的另一个优点可以是控制释放生理活性物质的方式。在这种情况下，一种乳剂可以包括与另一种不同的可生物降解的聚合物。两种乳剂的生理活性物质的浓度可以不同。
也可以通过混合由相同的油相产生的乳剂和流过几个不同的管的油相来形成混合乳剂。通过将多个管嵌套在一起，诸如三螺旋组件，混合乳剂可以用于扩大生产规模，而不会增加实验室工作台空间或制造空间。三螺旋组件的示例在图3A和图7中示出并且在下面进行描述。
I.生理活性物质
生理活性物质是指天然的、合成的或基因工程的化学或生物化合物，其调节生理过程以提供对生物中不期望存在的状况的诊断、预防或治疗。生理活性物质包括药物，诸如抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药剂、抗生素、抗糖尿病药、抗真菌药、抗组胺药、抗高血压药、抗寄生虫药、抗恶性肿瘤药、抗肿瘤药、抗病毒药、强心甙、除草剂、激素、免疫调节剂、单克隆抗体、神经递质、核酸、蛋白质、放射性造影剂、放射性核素、镇静剂、镇痛药、类固醇、镇定剂、疫苗、血管加压剂、麻醉剂、肽等。生理活性物质可以包括小分子。小分子可以包括布地奈德或硫酸沙丁胺醇。
在与细胞内介质、细胞或组织发生局部相互作用时经历至所示生理活性物质的前药也可以用于实施例中。能够形成这种盐的特定生理活性物质的任何可接受的盐也被认为可用于本发明，包括卤化物盐、磷酸盐、乙酸盐和其他盐。
生理活性物质可以单独使用或组合使用。药物组合物中物质的量可能足以能够诊断、预防或治疗生物中不期望存在的状况。通常，剂量将随患者的年龄、状况、性别和不期望的状态的程度而变化，并且可以由本领域的技术人员确定。适于人使用的剂量范围包括每平方米身体表面积的0.1至6,000mg的生理活性物质的范围。
本发明的药物组合物可以通过注射或植入进行肠道外给药。组合物可以静脉内、腹膜内、肌内、皮下、腔内或透皮给药。对于本领域的技术人员来说，其他给药方法将是已知的。对于一些应用，诸如皮下给药而言，所需剂量可能非常小，但是对于其他应用，诸如腹膜内给药而言，所需剂量可能非常大。尽管可以给出在上述剂量范围之外的剂量，但是该范围涵盖了实际上用于所有生理活性物质的使用范围。本发明的药物组合物也可以进行肠内给药。
特别感兴趣的是为蛋白质或肽的生理活性物质。微粒可以包括蛋白质或肽化合物。蛋白质或肽化合物包括胰岛素、人生长激素、胰高血糖素样肽-1、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素的片段、恩夫韦肽或奥曲肽。
胰岛素通常由胰腺产生。胰岛素调节血液中葡萄糖的代谢。高水平的葡萄糖或其他高血糖可能表示胰岛素的产生异常，并且可能表示糖尿病。胰岛素通常是通过注射给药的以作为对糖尿病的治疗。
可以用作生理活性物质的另一种蛋白质是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。是一种31个氨基酸的肽的GLP-1是肠降血糖素，一种可以降低血糖水平的激素。GLP-1可能通过刺激胰岛素释放和抑制胰高血糖素释放而影响血糖。GLP-1还可以通过减少胃排空来减慢营养素至血流中的吸收速率，并且可以直接减少食物摄取。GLP-1影响葡萄糖水平的能力已使得GLP-1成为针对2型糖尿病和其他疾病的潜在治疗。在未改变的状态下，作为蛋白质水解的结果，GLP-1具有小于2分钟的体内半衰期。
蛋白质或肽包括人生长激素。是一种191个氨基酸的肽的人生长激素(hGH)是一种增加了细胞生长和再生的激素。hGH可以用于治疗生长障碍和缺陷。例如，hGH可以用于治疗儿童身材矮小症或成人的生长激素缺乏症。施用hGH的常规方法包括每天皮下注射。
与hGH和GLP-1相似地，恩夫韦肽
Figure BDA0002410339540000051
是一种生理活性物质，其在给患者给药时可能会面临挑战。恩夫韦肽可能有助于治疗HIV和AIDS。然而，恩夫韦肽可能必须要每天皮下注射两次。注射可能导致皮肤敏感性反应的副作用，这可能会阻止患者继续使用恩夫韦肽。可能需要具有较低的给药频率或较短的扩展持续时间的恩夫韦肽治疗来提高患者依从性，降低成本以及增强HIV和AIDS患者的生活质量。
另一种生理活性物质是甲状旁腺激素(PTH)或PTH的片段。PTH是合成代谢(成骨)剂。PTH可以由甲状旁腺分泌为包含84个氨基酸的多肽，其分子量为9,425Da。前34个氨基酸可以是矿物质稳态的生物活性部分。礼来公司(Eli Lilly and Company)将PTH的合成截短版作为
Figure BDA0002410339540000061
Teriparatide进行销售。PTH或PTH的片段可以用于治疗骨质疏松和甲状旁腺功能低下。特立帕肽通常可能由于其高价格和需要每天注射而在其他治疗后进行使用。与其他生理活性物质一样，可能需要具有较低的给药频率或较短的扩展持续时间的PTH治疗。
可以在2004年4月8日提交的美国专利申请号10/553,570(于2015年5月26日作为美国专利号9,040,664发布的)中找到关于蛋白质和蛋白质的缀合物的额外信息。可以在2015年11月30日提交的美国专利申请号14/954,701中找到有关蛋白质和缀合物的浓度释放轮廓的信息。在本公开中的专利申请、出版物和所有其他参考文献的内容通过引用并入本文以用于所有目的。
II.系统
本技术的实施例可以包括一种用于形成乳剂的系统。系统可以包括盘管或螺旋。盘管或螺旋可以包括耐化学腐蚀的材料，诸如不锈钢、陶瓷、玻璃、各种塑料(例如，聚四氟乙烯[PTFE])或具有耐化学腐蚀衬里的其他材料。如图1A所示，盘管102可以围绕纵向轴线104盘绕。纵向轴线104可以是竖直的或基本竖直的。例如，纵向轴线可以在偏离竖直的0度、5度、10度、30度或45度内。竖直可以在重力方向上。盘管102可以具有第一端106和第二端108。第二端108可以位于比第一端106的位置更高的位置处。更高可能表示远离地球。
盘管102的特征可以在于螺旋。盘管102的特征可以在于范围是2至85度的螺旋角。0度的螺旋角可以是水平的，且90度的螺旋角可以是竖直的。盘管102的特征可以在于螺距p，其描述了在线圈上的一点与在线圈的相邻匝上的对应点之间的线性距离。线圈的匝可以被限定为围绕纵向轴线的完整的一圈。盘管102可以具有沿着纵向轴线104的总长度Lo。盘管102可以是内径为1/8英寸至10英寸的管。
可以基于螺距p和螺旋角α来区分术语线圈和螺旋。螺旋是一种线圈。线圈之间可以具有很小的间隙或没有间隙。结果，对于线圈而言，螺距可以为零或略大于零。然而，线圈不限于小螺距。对于螺旋而言，螺距大于零且不为零。对于线圈而言，螺旋角α可以是很小的值，这是因为在线圈之间可能没有间隙。对于螺旋而言，角度大于零且小于90。90度的角表示既不是线圈也不是螺旋的线性管。线圈或螺旋可以是右旋的或左旋的。图5示出了线圈且图7示出了螺旋。除非上下文另外指出，否则本文所述的盘管可以包括螺旋管和非螺旋的盘管两者。实施例还可以排除螺旋管或非螺旋的盘管。
图1B示出了盘管102的轴向视图。当轴向观察时，盘管102可能看起来是圆形或椭圆形。圆形的特征可以在于外径(O.D.)，即在垂直于纵向轴线的方向上从圆形的一个外边缘至圆形的最远的外边缘的距离。圆形的特征可以在于内径(I.D.)，即在垂直于纵向轴线的方向上从圆形的一个内边缘至圆形的最远的内边缘的距离。内径和外径之间的差可以是管的外径d。圆形可以具有平均直径，其是内径和外径的平均值。如果轴向观察的盘管是椭圆形，椭圆形的特征则可以在于长轴线和短轴线。螺旋角α可以通过下列公式与螺距p和平均直径Dm相关：
Figure BDA0002410339540000071
盘管可以具有范围是0.3至100，包括0.3至1、1至10、10至20、20至30、30至50、50至75或75至100的围绕纵向轴线的匝数。如果盘绕的管被拉直，则其可以具有足以创建0.5秒至20分钟的平均颗粒停留时间的展开长度。
多个珠粒可以设置在盘管内。多个珠粒的特征可以在于为2mm、1mm或0.327mm的中位直径或1μm至4mm的中位直径。也可以使用珠粒的中位直径的分离组合。珠粒可以包括玻璃、硅酸硼、陶瓷、各种塑料或聚合物材料。优选地，珠粒可以包括对于与流过管的流体的相互作用有化学抗性的材料。
管可以填充有具有不同中位直径的珠粒。例如，管的底部可以填充有带有某个中位直径的第一多个珠粒，并且管的其余部分可以填充有中位直径单调减小或单调增加的珠粒。换句话说，管可以包括不同中位直径的梯度。例如，可以将中位直径为1mm的第一多个珠粒与中位直径为2mm的第二多个珠粒结合使用。中位直径不同的不同的多个珠粒的数量的范围可以是2至10。用于不同的多个珠粒的每个中位直径可以在统计学上彼此不同。
图2示出了用于形成乳剂和微粒的系统200。系统200可以包括盘管202。盘管202可以是本文所述的任何管。系统200还可以包括流体连接到盘管202的第一入口204。第一入口204可以被配置为将第一流体在第二端208之前输送至第一端206。盘管202可以使其纵向轴线与重力方向对齐，如本文所述。因此，第二端208可以在第一端206上方。第一流体可以由泵210驱动。第一流体可以是本文所述的任何油流或任何水流。在一些实施例中，筛网可以位于第一端206和第二端208中的一个或两个处。
另外，系统200可以包括流体连接到盘管202的第二入口212。第二入口212可以被配置为将第二流体在第二端208之前输送至第一端206。第二流体可以由泵214驱动。第二流体可以是本文所述的任何油流或任何水流。第二流体可以是不同于第一流体的流。第一流体和第二流体可以两者都进入盘管202。
泵，诸如泵210或泵214可以流体连接到盘管。泵可以被配置为从第一端206至第二端208驱动流体流动。泵的流速可以被设置为与雷诺数相对应，该雷诺数为显著的小于1至10,000，包括0.1至0.5、0.5至1、1至100、100至500、500至1,000、1,000至2,000，2,000至5,000，或5,000至10,000。在不使用泵的情况下，可以驱动流动。例如，可以通过施加压力来驱动流动。压力可以是正压力，其通过迫使压缩空气或压缩气体将流体从一个位置移动到另一位置来施加。压力可以是负压力，其通过使用真空将流体从一个位置移动到另一位置来施加。系统200可以包括用于向流体施加压力的装置。
系统200可以包括流体连接到盘管202的第三入口216。第三入口216可以与第二端208比第一端206成更紧密的流体连通。通过第三入口进入的流体可能不会进入盘管202。相反，通过第三入口216进入的流体可以与盘管202的输出混合。例如，第三入口216可以输送稀释水以与在盘管中混合油流和水流之后形成的乳剂混合。可以使用泵218来输送来自第三入口216的流体。在用水或其他稀释剂稀释后，乳剂可以形成微粒。
第三入口216可以通向用于浓缩微粒和过滤微粒的单元操作。在稀释后，微粒可以进入第一搅拌槽反应器220。
第一搅拌槽反应器220的出口可以由泵222进行泵送。系统200可以包括第四入口224。第四入口224可以与第二端208比第一端206成更紧密的流体连通。通过第四入口进入的流体可能不会进入盘管202。相反，通过第四入口224进入的流体可以与第一搅拌槽反应器220的输出混合。例如，第四入口224可以输送稀释水以与第一搅拌槽反应器220的输出混合。可以使用泵226来输送来自第四入口224的流体。在用水或其他稀释剂稀释后，乳剂可以形成微粒。
来自第四入口224的流体和来自第一搅拌槽反应器220的输出的混合物可以流到第二搅拌槽反应器228。第二搅拌槽反应器228可以流体连接到多个筛网。筛网230可以去除废水和细粉。筛网230的尺寸可以在5μm至40μm的范围内，包括约25μm。细粉和废水可以通过筛网230且随后被送到废物出口232。
第二搅拌槽反应器228可以流体连接到筛网234。筛网234的尺寸可以是50μm至250μm，包括约100μm。包括所需尺寸的球体的过程流体流过筛网234并且通过出口236前进至干燥步骤。筛网234拒绝较大尺寸的颗粒。盘管202可以通过第二搅拌槽反应器228流体连接至筛网230和234。多个筛网可以与第二端208比第一端206成更紧密的流体连通。筛网230和234可以同时处理来自第二搅拌槽反应器228的流体。流动可以在筛网230、筛网234和第二搅拌槽反应器228之间再循环。
在一些实施例中，盘管202可以是多个盘管中的第一盘管。第一盘管可以围绕纵向轴线盘绕。第一盘管的特征可以在于在垂直于纵向轴线的方向上的第一宽度。例如，第一宽度可以是图1B中的外径、内径或平均直径。系统可以包括第二盘管。第二盘管可以包括设置在其中的第二多个珠粒。第二盘管可以与纵向轴线同轴。第二盘管的特征可以在于在垂直于纵向轴线的方向上的第二宽度。例如，第二宽度可以是第一盘管的相应直径。第一盘管和第二盘管布置成使得一对第一盘管和第二盘管的特征可以在于垂直于纵向轴线的第三宽度。第三宽度可以等于第一宽度和第二宽度。第三宽度可以是两个盘管一起的相应直径。在一些实施例中，系统可以包括与两个盘管嵌套的第三盘管。
图3A和图3B示出了嵌套在一起的一组300三个盘管(盘管302、盘管304、盘管306)。尽管示出了三个盘管，但是任何其他多个盘管也可以嵌套在一起。每个盘管可以是本文所述的任何管。对于多个盘管中的每个管而言，盘管可以包括在区域308中的第一端和在区域310中的第二端。第二端可以设置在比第一端的位置更高的位置处。组300可以替代图2中的盘管202。对于每个盘管而言，第一入口可以流体连接到盘管，其中第一入口被配置为将第一流体在第二端之前输送至第一端。而且，对于每个盘管而言，第二入口可以流体连接到盘管，其中第二入口被配置为将第二流体在第二端之前输送至第一端。多个珠粒可以设置在盘管内。第一入口、第二入口和多个珠粒可以是本文所述的任一种。
每个盘管可以围绕纵向轴线盘绕。每个盘管的特征可以在于在垂直于纵向轴线的方向上的第一宽度。第一宽度可以是外径、内径或平均直径。多个盘管可以与纵向轴线同轴。另外，多个盘管的特征可以在于在垂直于纵向轴线的方向上的第二宽度。第二宽度可以是多个管的外径、内径或平均直径。第一宽度可以等于第二宽度。例如，第二宽度可以是外径312。
多个盘管中的每个盘管的特征可以在于在纵向轴线的方向上的第一高度。多个盘管的特征可以在于在纵向轴线的方向上的第二高度。第一高度可以等于第二高度。每个盘管可以具有与其他盘管相同的螺旋角、螺距、长度、管外径和/或管内径。换句话说，每个盘管可以与其他盘管基本相同。
III.方法
图4示出了形成乳剂的方法400。方法400可以包括使油流和水流流入盘管中以在盘管中形成油相和水相的混合物(框402)。盘管可以是本文所述的任何盘管。方法400可以使用系统200和/或组300进行。
油流可以包括可生物降解的聚合物。可生物降解的聚合物可以包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)、聚己内酯、聚原酸酯、聚酯和聚醚的共聚物或聚丙交酯和聚乙二醇的共聚物。可生物降解的聚合物可以不包括任何这些聚合物中的任一种或这些聚合物的组。可生物降解的聚合物可以进行调整以产生所需的药代动力学轮廓。
例如，聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)可以具有5,000Da至7,000Da、7,000Da至17,000Da、17,000Da至20,000Da、20,000Da至24,000Da、24,000Da至38,000Da、38,000Da至40,000Da或40,000Da至50,000Da的分子量。PLGA可以具有为50：50或75：25的丙交酯与乙交酯的摩尔比。在一些示例中，PLGA可以具有范围是40：60至50：50、50：50至60：40、60：40至70：30、70：30至75：25或75：25至90：10的丙交酯与乙交酯之比。丙交酯与乙交酯之比可以小于或等于50：50，小于或等于60：40或小于或等于75：25，其中小于表示较小的丙交酯与乙交酯的比例。有机酸的疏水性阴离子可以改善一些PLGA的释放特性，但不能改善其他PLGA的释放特性。
可能的PLGA可以包括PLGA 502、PLGA 503、PLGA 752和PLGA 753。PLGA 502可以是聚合物，其带有50：50的丙交酯与乙交酯之比，0.16至0.24dL/g的固有粘度以及7,000至17,000Da的分子量。PLGA 503可以是聚合物，其带有50：50的丙交酯与乙交酯之比，0.32至0.44dL/g的固有粘度以及24,000至38,000Da的分子量。PLGA 752可以是聚合物，其带有75：25的丙交酯与乙交酯之比，0.14至0.22dL/g的固有粘度以及4,000至15,000Da的分子量。PLGA 753可以是聚合物，其带有75：25的丙交酯与乙交酯之比，0.32至0.44dL/g的固有粘度以及24,000至38,000Da的分子量。PLGA聚合物也可以是酸封端的或酯封端的。
油流可以包括生理活性物质。生理活性物质可以是蛋白质、肽化合物或小分子。蛋白质或肽化合物可以包括蛋白质-PEG缀合物或肽-PEG缀合物。蛋白质或肽化合物可以是本文所述的任何蛋白质或肽化合物。生理活性物质可以包括在可生物降解的聚合物存在下溶解在有机溶剂中的那些。
油流可以包括有机溶剂。有机溶剂可以包括亚甲基氯、苯甲酸苄酯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯(醋酸异丙酯)、乙酸仲丁酯、苯乙酮、乙酸正戊酯、苯胺、苯甲醛、苯、二苯甲酮、苯甲醇、苄胺、溴苯、溴仿、乙酸正丁酯、丁酸甲酯、已酸、二硫化碳、四氯化碳、邻氯苯胺、氯苯、1-氯丁烷、氯甲烷、间氯苯酚、间甲酚、邻甲酚、氰基乙烷、氰基丙烷、环己醇、环己酮、1,2-二溴乙烷、二溴甲烷、二丁胺、间二氯苯、邻二氯苯、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、二氯氟甲烷、碳酸二乙酯、丙二酸二乙酯、二乙基硫醚、二乙二醇二丁醚、二异丁基酮、二异丙基硫醚、邻苯二甲酸二甲酯、硫酸二甲酯、二甲基硫醚、N，N-二甲基苯胺、庚酸、乙酰乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、丙酸乙酯、乙苯、乙二醇单丁醚乙酸酯、exxate 600、exxate800、exxate 900、氟苯、呋喃、六甲基磷酰胺、1-己醇、乙酸正己酯、异戊醇(3-甲基-1-丁醇)、乙酸异丁酯、甲氧基苯、甲基戊基酮、苯甲酸甲酯、甲酸甲酯、甲基异戊基酮、甲基异丁烯基酮、甲基异丁基酮、甲基正丁基酮、甲基丙基酮、4-甲基-2-戊醇、N-甲基苯胺、硝基苯、硝基乙烷、1-硝基丙烷、2-硝基丙烷、1-辛醇、2-辛醇、1-戊醇、3-戊酮、2-苯基乙醇、乙酸正丙酯、喹啉、苯乙烯、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1，2,2-四氯乙烯、甲苯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烯、三氟甲烷、戊酸、间二甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、2,4-二甲苯酚或其混合物。有机溶剂可以不包括任何溶剂或溶剂的任何组。
方法可以包括溶剂的混合物。溶剂的混合物可以包括在水中可混溶的溶剂，但是溶剂的混合物在水中可以是不可混溶的。例如，可以将可与水混溶的溶剂，诸如二甲基亚砜(DMSO)、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、四氢呋喃或其混合物添加至不可与水混溶的溶剂中。
油流可以包括疏水性阴离子。疏水性阴离子可以包括与疏水性有机酸相关联的阴离子。例如，疏水性阴离子可以包括巴莫酸盐阴离子、多库酸盐阴离子或糠酸盐阴离子。在这些或其他示例中，疏水性阴离子可以是脂肪酸阴离子、磷脂阴离子、聚苯乙烯磺酸盐阴离子或其混合物。磷脂阴离子的磷脂可以包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷酸胆碱或其混合物。疏水性阴离子也可以排除所描述的任何阴离子或所描述的阴离子的任何组。疏水性阴离子可以附接到蛋白质上的特定侧链或其可以附接到蛋白质上的多个侧链。疏水性阴离子可以具有大于1的logP。logP是水-辛醇分配系数并且可以被定义为在辛醇中蛋白质盐的浓度与水中的蛋白质盐的浓度的对数。大于1的logP可能导致比在水中的浓度大10倍的在辛醇中的浓度。当分子本身可以是两亲的时候，水-辛醇分配系数可用于比较不同分子的分配进入疏水相的能力。方法还可以包括添加阳离子去污剂，诸如十二烷基胺盐酸盐或十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)，其可以抵消带负电荷的肽的电荷并且可以增加疏水性。
水流可以包括水和乳剂稳定剂，诸如聚乙烯醇(PVA)，可以包含一些有机溶剂、缓冲剂、盐和/或疏水性离子。水流可以包含生理活性物质。生理活性物质可以包括水溶性蛋白质、肽或小分子。生理活性物质还可以包括PEG缀合物或本文所述的任何生理活性物质。
在框404处，方法400还可以包括使盘管中的混合物反重力且在层流条件下流动。盘管中混合物的流动可以具有范围是显著小于1至10,000的雷诺数。多个珠粒可以设置在盘管内。珠粒可以是本文描述的任何珠粒。盘管中的流动可以减少、最小化或消除混沌的对流混合。
在框406处，方法400还可以包括在盘管内混合油相和水相，直到形成乳剂为止。形成的乳剂可以是均质的。乳剂的均质性可以通过粒度分布来确定。粒度分布轮廓可能主要是单峰的。不是单峰粒度分布轮廓的一部分的颗粒可以仅仅是颗粒的25体积％。例如，直径小于单峰粒度分布的下端的微粒总量可以小于总量的25体积％、小于10体积％、小于5体积％、小于2体积％或小于1体积％。
方法400还可以包括用水稀释乳剂。方法400还可以包括从乳剂形成微粒。形成微粒可以包括从乳剂移除水和溶剂。微粒可以包括蛋白质或肽化合物、PEG缀合物或小分子。微粒可以包括在1至99μm的范围内的中位直径。微粒可以是微球。可以基于给药途径选择微粒的直径。当打算将微粒作为固体植入体内时，直径可以在小于1μm至几厘米的范围内。上限范围可以是一英寸。当打算将微粒作为悬浮液注射在皮肤下或肌肉中时，微粒可以具有较小的直径并且可以基于针的尺寸。用于将悬浮液注射到皮肤下或肌肉中的针的内径可以在几百到几千微米的范围内。例如，量规7的针具有大约3.81mm的内径。量规34的针具有大约0.0826mm的内径。使用量规范围是7至34的针注射的微粒可以具有在小于1μm至3,000μm的范围内的直径。用于较窄量规的针的微粒的直径可以在10μm至90μm、20μm至70μm或25μm至63μm的范围内。
IV.示例
对于示例而言，雷诺数是以两种不同的方式计算的。对于未填充的螺旋乳化器而言，雷诺数Re可能通过下列等式与流体速度V、管的直径D管以及流体的运动粘度ν相关：
Figure BDA0002410339540000121
对于填充的螺旋乳化器而言，雷诺数可能通过下列等式与表面流体速度V、填料的平均粒径Dp以及流体的运动粘度ν相关：
Figure BDA0002410339540000122
对于直管而言，临界雷诺数(与层流型中的最大值相对应的雷诺数)为2100。然而，对于盘管而言，当迫使流体遵循弯曲路径时，离心力可能会创建迪恩涡流或垂直于轴向主流的二次流。该二次流可以具有稳定作用。因此，与直管的相比，流过线圈可以抑制湍流波动并且平滑湍流的出现，从而增加临界雷诺数的值。通过盘管的临界雷诺数Recr可以通过下列公式与管的直径D管和线圈的直径Dc相关：
Figure BDA0002410339540000123
这种稳定作用允许处理设备的较大直径或较高的流速，并且因此允许较高的生产量和较短的处理时间，同时仍允许乳剂的温和混合。
为了在这些示例中通过螺旋乳化器报告可能的雷诺数的实际范围，使用了两个运动粘度。上限是通过假定运动粘度为纯水在20℃的运动粘度，即1.002厘沱来确定的。乳剂的运动粘度也是使用佳能-芬斯克粘度计通过实验确定的。乳剂的实验粘度为17.6厘沱，其显著地大于水的粘度，从而对于每个示例而言产生关于计算的雷诺数的下限。
A.示例1-3
示例1-3示出了用于制造可以用于制造微球的乳剂的螺旋乳化器的可行性。可以通过调整线圈的数量或螺旋的直径来调节粒度。随着线圈数量的增加，粒度增加。
示例1
用于制备聚合物微球的图5中所示的盘管混合器是通过围绕1.1英寸直径的圆筒缠绕1/8英寸的PTFE配管(1/16”的内径)总共35个完整的线圈而创建的。所产生的线圈具有1.2英寸的平均直径以及2度的螺旋角。
这些尺寸将临界雷诺数增加到7,851。在入口处连接一个三通，以引入两种未混合的液相。将第二个三通连接到螺旋的出口，以引入乳剂稀释相。
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以160毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在168和2,948之间，这远低于该混合器的临界雷诺数7,851。在离开螺旋设备后，使用以1,280毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为65微米，其中d10为31μm且d90为130μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是45体积％。
示例2
用于制备聚合物微球的螺旋混合器是通过围绕1.1英寸直径的圆筒缠绕1/8英寸的PTFE配管(1/16”的内径)总共70个完整的线圈而创建的。所产生的螺旋具有1.3英寸的平均直径以及2度的螺旋角。在当前的示例中，这些尺寸将临界雷诺数增加到7,625。在入口处连接一个三通，以引入两种未混合的液相。将第二个三通连接到螺旋的出口，以引入乳剂稀释相。
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。油相以30毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以160毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在144和2,535之间，这远低于该混合器的临界雷诺数7,625。在离开螺旋设备后，使用以1,280毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为96微米，其中d10为51μm且d90为133μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是14体积％。
示例3
用于制备聚合物微球的螺旋混合器是通过围绕0.63英寸直径的圆筒缠绕1/8英寸的PTFE配管(1/16”的内径)总共55个完整的线圈而创建的。所产生的螺旋具有0.75英寸的平均直径以及3度的螺旋角。在当前的示例中，这些尺寸将临界雷诺数增加到9,375。在入口处连接一个三通，以引入两种未混合的液相。将第二个三通连接到螺旋的出口，以引入乳剂稀释相。
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以160毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在168和2,948之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1,230毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为88微米，其中d10为40μm且d90为320μm。在25和63μm之间的颗粒的百分比是21体积％。
示例1-3概述：
表1
Figure BDA0002410339540000151
这些示例显示，螺旋混合器可以用于制造适于形成微球的乳剂。所产生的粒度分布比通过大量规(小直径)的针注射所需的更大且可变性更大。对于通过小直径的针的注射而言，期望25至约63μm的粒度范围。对于这些示例而言，在期望的粒度范围中的材料的百分比小于45％。这些数据还示出，可以通过改变线圈的数量和线圈的平均直径两者来调整粒度分布。
B.示例4-6
示例4-6示出了用于制造可以用于制造微球的乳剂的螺旋混合器(未填充有珠粒)的连续功能性。在这些示例中，通过使用不同的流速来调整粒度。更快的流速导致更小的粒度。
用于制备聚合物微球的螺旋混合器是通过围绕0.62英寸直径的圆筒缠绕1/8英寸的PTFE配管(1/16”的内径)总共22个完整的线圈而创建的。所产生的螺旋具有0.75英寸的平均直径以及3度的螺旋角。对于该设备而言，这些尺寸将临界雷诺数增加到9,375。在入口处连接一个三通，以引入两种未混合的液相。将第二个三通连接到螺旋的出口，以引入乳剂稀释相。在下列三个示例期间使用该组件。
示例4
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过螺旋设备，而水相则同时以160毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在168和2,948之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1230毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS13 320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的体积中位粒度为62μm，其中d10为25μm且d90为119μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是44体积％。
示例5
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过螺旋设备，而水相则同时以250毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在236和4,149之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1230毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS13 320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的体积中位粒度为41μm，其中d10为13μm且d90为90μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是59体积％。
示例6
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。油相以9毫升/分钟的速率泵送通过螺旋设备，而水相和稀释水则同时分别以21毫升/分钟和120毫升/分钟的速率泵送通过螺旋设备。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在114和2,001之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度为164微米，其中d10为83μm且d90为221μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是3.5体积％。
示例4-6概述：
表2
Figure BDA0002410339540000171
这些示例显示，螺旋混合器可以用于制造适于形成微球的乳剂。通过乳化器的流速直接影响粒度分布，其中更快的流量导致更小的颗粒。粒度比通过大量规(小直径)的针注射所需的更大且可变性更大。在这些示例中，在期望的粒度范围中的材料的百分比小于或等于59体积％。
C.示例7-17
示例7-17示出了用于制造可以用于制造微球的乳剂的螺旋混合器(未填充有珠粒)的连续功能性。在这些示例中，粒度是通过在混合器的入口和/或出口处使用筛网来调整粒度分布而进行调整的。
用于制备聚合物微球的螺旋混合器是通过围绕0.62英寸直径的圆筒缠绕1/8英寸的PTFE配管(1/16”的内径)总共22个完整的线圈而创建的。所产生的螺旋具有0.75英寸的平均直径以及3度的螺旋角。对于该设备而言，这些尺寸将临界雷诺数增加到9,375。在入口处连接一个三通，以引入两种未混合的液相。将第二个三通连接到螺旋的出口，以引入乳剂稀释相。在下列七个示例期间使用该组件。
示例7
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。将筛网放置在入口三通和筛目尺寸为120×500(近似保留值是35μm)的螺旋设备之间。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以190毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在191和3,349之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1,200毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为45微米，其中d10为20μm且d90为80μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是65体积％。
示例8
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。将筛网放置在入口三通和筛目尺寸为120×500(近似保留值是35μm)的螺旋设备之间。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以160毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在168和2,948之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1,200毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为48微米，其中d10为21μm且d90为75μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是67体积％。
示例9
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。将筛网放置在螺旋设备的出口和筛目尺寸为100(近似保留值是140μm)的稀释三通之间。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以160毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在168和2,948之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1,200毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为62μm，其中d10为25μm且d90为122μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是44体积％。
示例10
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。将筛网放置在入口三通和螺旋设备之间，以及在螺旋设备的出口和释放三通之间。两个筛网均具有100的筛目尺寸(近似保留值是140μm)。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以200毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在198和3,482之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1,200毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为44微米，其中d10为15μm且d90为69μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是68体积％。
示例11
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。将筛网放置在入口三通和筛目尺寸为100(近似保留值是140μm)的螺旋设备之间。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以160毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在168和2,948之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1,200毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为51微米，其中d10为21μm且d90为73μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是64体积％。
示例12
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，EvonikCorp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。将筛网放置在入口三通和螺旋设备之间，以及在螺旋设备的出口和释放三通之间。两个筛网均具有100的筛目尺寸(近似保留值是140μm)。油相以59毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以150毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在159和2,788之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1,100毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为45微米，其中d10为15μm且d90为70μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是67体积％。
示例13
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。将筛网放置在入口三通和螺旋设备之间，以及在螺旋设备的出口和释放三通之间。两个筛网均具有100的筛目尺寸(近似保留值是140μm)。油相以51毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以140毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在148和2,548之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1,000毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为55微米，其中d10为21μm且d90为84μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是55体积％。
示例14
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。将筛网放置在入口三通和螺旋设备之间，以及在螺旋设备的出口和释放三通之间。两个筛网均具有100的筛目尺寸(近似保留值是140μm)。油相以50毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以120毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在129和2,268之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以900毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为59微米，其中d10为24μm且d90为92μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是50体积％。
示例15
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。将筛网放置在螺旋设备的出口和筛目尺寸为100(近似保留值是140μm)的稀释三通之间。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以160毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在168和2,948之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1,230毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为50微米，其中d10为18μm且d90为81μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是59体积％。
示例16
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。将筛网放置在入口三通和筛目尺寸为100(近似保留值是140μm)的螺旋设备之间。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以160毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在168和2,948之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1,230毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为55微米，其中d10为24μm且d90为92μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是59体积％。
示例17
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1487，EvonikCorp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二溶液(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267毫升的去离子水中过夜而制得的。稀释相是通过将去离子水回火至19℃来制备的。将筛网放置在入口三通和螺旋设备之间，以及在螺旋设备的出口和释放三通之间。两个筛网均具有100的筛目尺寸(近似保留值是140μm)。油相以61毫升/分钟的速率泵送通过组件，而水相则同时以160毫升/分钟的速率泵送通过相同的组件。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，落在168和2,948之间，这远低于该混合器的临界雷诺数9,375。在离开螺旋设备后，使用以1,230毫升/分钟的速率泵送的去离子水来稀释乳剂。然后，使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析乳剂的粒度分布。发现乳剂的中位粒度(d50)为39微米，其中d10为10μm且d90为62μm。在25和63微米之间的颗粒的百分比是68体积％。
示例7-17概述：
表3
Figure BDA0002410339540000221
这些示例显示，螺旋混合器可以用于制造适于形成微球的乳剂。通过减小与不使用筛网制成的乳剂相比的平均粒度分布，在螺旋混合器的入口和/或出口上使用筛网影响了所产生的粒度分布。与没有筛网相比，观察到使用筛网产生了更紧密的粒度分布，以及更多的材料在期望的粒度范围(25-63μm)内。在这些示例中，在期望的粒度分布中的微球的体积百分比小于或等于68％。
D.示例18-30
示例18-30使用了三螺旋混合器。用三根外径为0.75英寸、壁厚为0.065英寸的316L不锈钢配管制成用于制备聚合物微球的三个相同的、互相缠绕的右旋的螺旋混合器(图7所示)，每根配管均以特有的右旋三螺旋而围绕彼此缠绕。配管的长度足以使得每个螺旋扭曲成一个完整的线圈(即，在垂直于轴线的平面上的投影将会产生完整的圆)。每个单独的螺旋具有为12.16英寸的螺旋长度以及0.885英寸的平均直径，其中45度的0.75英寸的卫生级弯头焊接至每一端。三个混合器通过靠近组件的每一端的2.5英寸直径的安装板附接在一起。整个设备具有为15.5英寸的总长度以及在最宽点为2.7英寸的直径。对于以下示例而言，使用1/4英寸的配管和压缩配件将螺旋中的一个、两个或三个连接到两个蠕动泵，以引入两种未混合的液相。当使用单螺旋时，将三通放置在出口的后面，以引入液体稀释相。当使用多个螺旋时，首先使用1/4英寸的配管和压缩配件将混合器的出口重新组合，并且随后将其送入三通，以引入液体稀释相。
示例18(没有珠粒)
使用上述未填充有珠粒的乳化器来制成乳剂。8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将25.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050DLG 2A，批号LP1321，Evonik Corp.)溶解在265.5克的二氯甲烷(DCM)中而制备的。该溶液允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二相(水相)是通过将8克聚乙烯醇(PVA)溶解在800克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。使用在入口和出口两者上具有100目筛网(近似保留值是140μm)的三个螺旋混合器中的一个。同时将约140毫升的油相和330毫升的水相向上、反重力地分别以9毫升/分钟和21毫升/分钟的速率通过设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在2和40之间。流出的乳剂以168毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13320)分析所得乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为169μm，其中d10为79μm且d90为300μm。
该示例显示，螺旋混合器可以用于以比之前示例更大的微球规格制造适于形成微球的乳剂。粒度分布在期望的25至63μm范围内仅具有4.3％的颗粒。
示例19(没有珠粒，更快的流动)
除了通过螺旋混合器的流动更快之外，该示例类似于示例18。8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将51克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(ResomerSelect 5050 DLG 2A，批号LP1321，Evonik Corp.)溶解在528克的二氯甲烷(DCM)中而制备的。该溶液允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二相(水相)是通过将8克聚乙烯醇(PVA)溶解在800克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。使用在入口和出口两者上具有100目筛网(近似保留值是140μm)的三个螺旋混合器中的一个。同时将约120毫升的油相和400毫升的水相向上、反重力地分别以61毫升/分钟和186毫升/分钟的速率通过螺旋混合器进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在19和332之间。流出的乳剂以542毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析所得乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为67.52μm，其中d10为29.6μm且d90为74.5μm。
该示例显示，螺旋混合器可以用于以更大的微球规格制造适于形成微球的乳剂。粒度分布比之前的示例更好，其中有36％的颗粒在期望的范围内。
示例20(大珠粒)
对于该示例而言，使用填充2mm玻璃珠粒的螺旋混合器来创建可用于制造微球的乳剂。使用填料允许降低的流速，这减少了对流，从而产生针对乳剂液滴和易碎的生理活性物质的湍流更少的环境。
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将51克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1321，Evonik Corp.)溶解在529克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二相(水相)是通过将32克聚乙烯醇(PVA)溶解在3,200克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个填充有2毫米直径的玻璃珠粒且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。同时将约50毫升的油相和200毫升的水相向上、反重力地分别以37毫升/分钟和180毫升/分钟的速率通过螺旋混合器设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在2和37之间。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析所得乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为41.83μm，其中d10为14.17μm且d90为56.38μm。
粒度分布比之前的示例更好，其中81.6％的颗粒在期望范围内，这表示用珠粒填充乳化器对乳剂质量具有积极影响。
示例21(大珠粒)
除了调整了通过混合器的流量之外，该示例类似于示例20。8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将51克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select5050 DLG 2A，批号LP1321，Evonik Corp.)溶解在529克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜，从而产生约400毫升的油相。第二相(水相)是通过将32克聚乙烯醇(PVA)溶解在3200克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个填充有2毫米直径的玻璃珠粒且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。同时将约50毫升的油相和440毫升的水相向上、反重力地分别以37毫升/分钟和220毫升/分钟的速率通过螺旋混合器设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在2.5和44之间。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析所得乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为40.89μm，其中d10为13.35μm且d90为56.58μm。
粒度分布类似于示例20，其中有79.2％的颗粒在期望的范围内。
示例22(小珠粒)
对于示例22-26而言，乳化器填充有较小的珠粒(～327μm的中位直径)，以确定是否可以进一步改善粒度分布。
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将51克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1321，Evonik Corp.)溶解在529克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二相(水相)是通过将32克聚乙烯醇(PVA)溶解在3,200克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个填充有327μm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)，且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。同时将约50毫升的油相和100毫升的水相向上、反重力地分别以9毫升/分钟和21毫升/分钟的速率通过填充床设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在0.05和0.83之间。流出的乳剂以168毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析所得乳剂的粒度分布。
发现体积中位粒度为40.49μm，其中d10为24.7μm且d90为50.57μm。分布比示例21更好，其中90％的颗粒在期望的范围内，这表明在乳化器中使用较小的珠粒和较慢的流速提升了所产生的乳剂的质量。
示例23(小珠粒PEG-胰岛素微球)
对于该示例而言，使用与示例22相同的乳化步骤用PEG-胰岛素制成小批量的载药微球。10％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1321，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)以及1.5克的PEG化胰岛素药物物质(批号102516)中而制备的。将该溶液在室温
Figure BDA0002410339540000261
下搅拌过夜。第二相(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个填充有327μm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)，且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。
同时将油相和水相向上、反重力地分别以9毫升/分钟和21毫升/分钟的速率通过填充的螺旋设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在0.05和0.83之间。离开设备的乳剂与稀释水相以168毫升/分钟的流速汇合。在大约一半的油相和水相已经通过混合器后，通过螺旋混合器的流量减慢。由于明显的堵塞，流动最终停止了。剩余的油相和水相被泵送通过不同的但却相同的螺旋混合器。一旦所有剩余的油相都已通过混合器，就将乳剂保持在主槽中，且同时搅拌30分钟。在保持30分钟后，将主槽的内容物以24毫升/分钟的流速转移至次级槽中。与乳剂转移相一致地以115毫升/分钟的速率泵送稀释水。
一旦次级槽中的体积达到0.5升，就开始使用5μm的陶瓷膜进行错流过滤(CFF)。使微球以1.9升/分钟的速率通过CFF膜再循环，其中渗透废弃物以139毫升/分钟离开CFF膜，以便将次级槽中的体积保持在0.5升。一旦主槽中的全部都已转移至次级槽，则将槽夹套的温度升高至25℃并且将稀释水的流速降低至25毫升/分钟。另外地，将渗透物的流速降低至25毫升/分钟以进行渗滤步骤。继续该过程，直到总共交换了六个透析体积或3升为止，且随后升高次级槽的温度并在35℃下保持两个小时。在温度保持结束时，在加载至过滤干燥器的25μm筛网上之前，将微球冷却至4℃。用600毫升的冷冻的Milli-Q水冲洗次级槽，并且将该冲洗水也添加到过滤干燥器中。在加载时，过滤干燥器在向前的方向上振动，并且排出液体渗透物，从而将微球产品留在筛网上。将5sLpm的气扫施加到过滤干燥器过夜，以便干燥微球。在大约24小时后，从筛网收获微球。
总收获质量为1.56克产品。该低产量可能是由于螺旋混合器堵塞而造成的损失。堵塞可能是因为小玻璃珠粒的尺寸使通过螺旋混合器的压力增加，泵无法克服这种压力增加。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析最终微球的粒度分布。发现体积中位粒度为43.3μm，其中d10为31.0μm且d90为53.7μm。
示例24(PTFE泵头)
使用了额定提供高达100psi的泵来克服在之前的示例期间经历的背压。8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1321，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二相(水相)是通过将8克聚乙烯醇(PVA)溶解在800克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个填充有327μm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)，且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。同时将油相和水相向上、反重力地分别以9毫升/分钟和21毫升/分钟的速率通过填充床设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在0.05和0.83之间。用于该示例的泵能够创建高达100psi的压力来克服在之前的示例期间所经历的背压。流出的乳剂以168毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。在螺旋混合器入口处的油相和水相的结合点附近测量压力，且发现压力为35psi。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析所得乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为41.7μm，其中d10为13.6μm且d90为48.7μm。
粒度分布在目标范围内具有高百分比，其中有88.1％的颗粒在目标范围内。泵能够提供足够的压力，以克服较小填料所创建的35psi的背压。
示例25(PTFE泵头，较慢的流速)
使用了能够提供高达100psi的泵，以便克服在之前的示例期间经历的背压。另外，使用较低的流速(示例24中所用流速的一半)以减少通过填充的螺旋混合器的压降。
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1321，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二相(水相)是通过将8克聚乙烯醇(PVA)溶解在800克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个填充有327μm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)，且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。同时将油相和水相向上、反重力地分别以4.5毫升/分钟和10.5毫升/分钟的速率通过填充床设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在0.02和0.42之间。用于该示例的泵能够创建高达100psi的压力来克服在之前的示例期间所经历的背压。流出的乳剂以84毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。在螺旋混合器入口处的油相和水相的结合点附近测量压力，且发现压力为25psi。使用激光衍射(Beckman Coulter LS13 320)分析所得乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为41.7μm，其中d10为26.2μm且d90为50.3μm。
粒度分布在期望范围内具有高百分比(90.6％)的颗粒。该批具有比之前的示例稍好的粒度分布，这可能是由于流速和背压的降低而导致的。
示例26(PTFE泵头，较慢的流速)
使用了能够提供高达100psi的泵，以便克服在之前的示例期间经历的背压。另外，使用较低的流速(示例24中使用的流速的四分之一)以降低压力。
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1321，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二相(水相)是通过将8克聚乙烯醇(PVA)溶解在800克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个填充有硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)，且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。同时将油相和水相向上、反重力地分别以2.25毫升/分钟和5.25毫升/分钟的速率通过填充床设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在0.01和0.21之间。用于该示例的泵能够创建高达100psi的压力来克服在之前的示例期间所经历的背压。流出的乳剂以42毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。在螺旋混合器入口处的油相和水相的结合点附近测量压力，且压力为25psi。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析所得乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为45.8μm，其中d10为29.44μm且d90为54.9μm。
粒度分布在目标范围内具有高百分比(92.6％)。该批具有比之前的示例稍好的粒度分布，这可能是由于流速和背压的降低而导致的。尽管较慢的流速似乎可以降低压力并且改善粒度分布，但较慢的流速也会增加处理时间。
示例27(混合珠粒)
该示例使用一半的1mm的珠粒和一半的327μm的珠粒以减少通过混合器的压降。8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1321，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌过夜。第二相(水相)是通过将8克聚乙烯醇(PVA)溶解在800克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个填充有58.89克1mm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL01915B/1000)，随后剩余的混合器体积填充有327μm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。同时将油相和水相向上、反重力地分别以9毫升/分钟和21毫升/分钟的速率通过填充床设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在0.05和0.83之间。流出的乳剂以168毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。在螺旋混合器入口处的油相和水相的结合点附近测量压力，且发现压力为15psi。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析所得乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为47.7μm，其中d10为33.5μm且d90为59.0μm。
粒度分布在期望范围内具有高百分比(94.9％)的颗粒。该批具有比之前的示例稍好的粒度分布，这可能是由于背压的降低而导致的。该示例还使用了较高的流速，其是有利的，这是因为其会导致更短的处理时间且仍能够实现比示例26更好的粒度分布。
示例28(PEG-胰岛素微球)
使用与示例27相同的乳化步骤用PEG-胰岛素制成一批微球。10％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(ResomerSelect 502H，批号577，Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)以及1.5克的PEG化胰岛素药物物质(批号102516)中而制备的。该溶液被允许在室温
Figure BDA0002410339540000291
下搅拌过夜。第二相(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个填充有39.45克1mm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL01915B/1000)，随后剩余的混合器体积填充有327μm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。同时将油相和水相向上、反重力地分别以9毫升/分钟和21毫升/分钟的速率通过填充床设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在0.05和0.83之间。流出的乳剂以168毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。在混合器的入口处测量通过混合器的最大压力，且其被发现是20psi。
一旦所有剩余的油相都已通过混合器，就将乳剂保持在主槽中，且同时搅拌30分钟。在保持30分钟后，将主槽的内容物以24毫升/分钟的流速转移至次级槽中。与乳剂转移相一致地以115毫升/分钟的速率泵送稀释水。一旦次级槽中的体积达到0.5升，就开始使用5μm的陶瓷膜进行错流过滤(CFF)。使微球以1.9升/分钟的速率通过CFF膜再循环，其中渗透废弃物以139毫升/分钟离开CFF膜，以便将次级槽中的体积保持在0.5升。一旦主槽中的全部都已转移至次级槽，则将槽夹套的温度升高至25℃并且将稀释水的流速降低至25毫升/分钟。另外地，将渗透物的流速降低至25毫升/分钟以进行渗滤步骤。继续该过程，直到总共交换了六个透析体积或3升为止，且随后升高次级槽的温度并在35℃下保持两个小时。
在温度保持结束时，在加载至过滤干燥器的25μm筛网上之前，将微球冷却至4℃。用600毫升的冷冻的0.5％碳酸氢钠冲洗次级槽，并且将该冲洗水添加到过滤干燥器中。在加载时，过滤干燥器在向前的方向上振动，并且排出液体，从而将微球留在筛网上。将5sLpm的气扫施加到过滤干燥器过夜，以便干燥微球。在大约24小时后，从筛网收获微球。
总收获质量为6.06克产品。该产量高于示例23，可能是由于该批消除了堵塞。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析所得乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为47.9μm，其中d10为38.2μm且d90为57.5μm。在25-65μm的期望范围内的颗粒的体积百分比是97.6％。
示例29(扩大规模)
为了证明可扩展性，使用平行的三螺旋而不是单个螺旋以更大的规模重复示例22。8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将51克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 5050 DLG 2A，批号LP1321，Evonik Corp.)溶解在528克的二氯甲烷(DCM)中而制备的。该溶液被允许在室温
Figure BDA0002410339540000301
下搅拌过夜。第二相(水相)是通过将32克聚乙烯醇(PVA)溶解在3210克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。随后，将110克的DCM添加至水相并且允许在密封瓶中将其搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器填充有硼硅玻璃球(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)，且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在每个入口和出口上。同时将约232毫升的油相和783毫升的水相向上、反重力地分别以8毫升/分钟和27毫升/分钟的速率通过填充螺旋设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在0.02和0.32之间。流出的乳剂以166毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。观察到的最大压力为30psi，且在乳化步骤中未观察到流速降低。使用激光衍射(BeckmanCoulter LS 13 320)分析所得乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为45.3μm，其中d10为32.0μm且d90为55.8μm。在25-65μm的期望范围内的颗粒的体积百分比是91.85％。
该示例表明，使用与使乳剂足以制造10克微球的示例22相同的过程，可以将乳化过程扩大规模以制造足以制造30克微球的乳剂。该示例表明，在不增加乳化器所占空间的情况下，可以使用三螺旋来使所生产的乳剂量扩大规模。三螺旋占用了与单个螺旋大致相同的空间。该示例与示例22的粒度分布相似，这表明乳化是可扩展的。
示例30(用于分类的筛网)
在该示例中，与其他示例相比，在降低的温度(～4℃)下执行乳化，以确定其是如何影响粒度分布的。另外，使用带有来自次级搅拌槽的再循环流动的200×1150目筛网(近似保留值是10μm)，而不是陶瓷5μm的错流过滤膜来进行浓缩步骤和渗滤步骤两者。在浓缩和渗滤后，使带有来自搅拌槽的再循环流动的微球通过150目筛网(近似保留值是100μm)并且进入过滤干燥器中。该步骤消除了大于100μm的任何微球或聚集物，并且仅收集期望的微球产品。该示例表明，带有来自搅拌槽的再循环流动的多个筛网可以用于基于其粒度分布来对微球进行分类，并且导致对所产生的微粒的更好控制。
8.8％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将8.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer Select 502H,批号577,Evonik Corp.)溶解在88克的二氯甲烷(DCM)中而制备的。溶液被允许在室温(～19℃)下搅拌过夜直到溶解，且随后在2-8℃下存储过夜。第二相(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌直到溶解且在2-8℃下存储过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个填充有39.47克1mm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL01915B/1000)，随后混合器内剩余的体积填充有327μm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)，100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上，且将填充的螺旋混合器在2-8℃下存储过夜。同时将油相和水相向上、反重力地分别以9毫升/分钟和21毫升/分钟的速率通过填充床设备进行泵送。流出的乳剂以168毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。通过混合器的最大压力是20psi。
一旦油相中的全部已通过混合器，就将乳剂保持在主槽中，且同时搅拌30分钟。在保持30分钟后，将主槽的内容物以24毫升/分钟的流速转移至次级槽中。与乳剂转移相一致地以115毫升/分钟的速率泵送稀释水。一旦次级槽中的体积达到0.5升，就开始错流过滤(CFF)步骤。微球以1.9升/分钟的速率通过三通的直行部分再循环。将200×1150目筛网使微球以1.9升/分钟的速率通过CFF膜再循环，其中渗透废弃物以139毫升/分钟离开CFF膜，以便将次级槽中的体积保持在0.5升。一旦主槽中的全部都已转移至次级槽，则将槽夹套的温度升高至25℃并且将稀释水的流速降低至25毫升/分钟。另外地，将渗透物的流速降低至25毫升/分钟以进行全部渗滤步骤。完成总共六个透析体积，且随后将次级槽的夹套增加至35℃并保持2个小时。
在温度保持结束时，通过以1.9升/分钟的速率通过三通的直行部分进行再循环，将微球冷却至4℃且随后按尺寸分类。将150目筛网(近似保留值是100μm)置于三通的分支上，且产品渗透物的流速是经由隔膜阀控制的且允许以500毫升/分钟的速率流到过滤干燥器的25μm筛网上。同时以500毫升/分钟的速率将四升的水添加至槽。一旦在次级槽中不再观察到微球，则用600毫升的冷冻的0.5％碳酸氢钠冲洗过滤干燥器中的材料。在加载时，过滤干燥器在向前的方向上振动，并且排出液体，从而将微球产品留在筛网上。将5sLpm的气扫施加到过滤干燥器过夜，以便干燥微球。在大约24小时后，从筛网收获微球。总收获质量为4.5克产品。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析所得乳剂的粒度分布。体积中位粒度为44.6μm，其中d10为27.9μm且d90为56.3μm。在25-65μm的期望范围内的颗粒的体积百分比是92％。
该乳剂的粒度分布与在室温下执行乳化时的没有显著不同，因此未观察到冷乳剂显著地影响粒度分布。在用筛网进行分类之后，体积中位粒度为44.8μm，其中d10为32.9μm且d90为54.5μm。在25-65μm的期望范围内的颗粒的体积百分比是96％。该示例表明筛网可以代替陶瓷膜用于错流过滤，并且具有额外的优势，即其可以用于同时消除尺寸过小的颗粒、尺寸过大的颗粒、聚集物或不需要的异物。不同的筛网尺寸可以用于选择最终产品的期望尺寸分布。
E.示例31-33
示例31-33使用了螺旋混合器。用于制备聚合物微球的图6中所示的螺旋混合器是通过围绕0.62英寸的圆筒缠绕1/4”PTFE配管(3/16”的内径)的6英寸件总共1个完整的线圈而创建的。所产生的螺旋具有0.9英寸的平均直径以及47度的螺旋角。随后用平均直径为327微米的硼硅珠粒填充螺旋。螺旋的每一端是用100目筛网覆盖的。螺旋设备连接到蠕动泵并且竖直取向，以使得净流体流动向上、反重力且随后用于以下的实验期间。
示例31(GLP-1微球)
10％(w/v)的油包聚合物的油相(油相)是通过将1.275克的50：50聚(D，L-乳酸-羟基乙酸共聚物)(PLGA)(Resomer RG 502,批号D140800505,Evonik Corp.)+0.425克的50：50PLGA(Resomer RG 504，批号DBCBS4537V,Sigma Aldrich)+0.3克用5K PEG进行PEG化的GLP-1蛋白质溶解在26.6克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌直到溶解。接下来，添加在N-二甲基甲酰胺(DMF)中制备的360微升的50毫克/毫升的帕莫酸溶液，并且再搅拌20分钟。第二溶液(水相)是通过将10克聚乙烯醇(PVA)溶解在1000毫升的去离子水中而制得的。将二十五毫升的PVA溶液添加到10毫升的油相中，搅拌以形成流动的乳剂，并且以3.8毫升/分钟的速率通过螺旋设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在0.07和0.13之间。在以120rpm搅拌的1000毫升的7.2％(w/v)的NaCl溶液中收集微球。使用HPLC分析微球产品的药物加载和封装效率。发现GLP-1药物为11.9质量％，其中封装效率为95％。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析微球的粒度分布。在主溶液中的微球的体积中位粒度为39μm，其中d10为29μm且d90为47μm。
示例32(GLP-1和胰岛素微球)
10％(w/v)的油包聚合物的油相(油相)是通过将0.17克的50：50聚(D，L-乳酸-羟基乙酸共聚物)(PLGA)(Resomer RG 502,批号D140800505,Evonik Corp.)+0.015克的5KPEG化的胰岛素+0.015克的5K PEG化的GLP-1溶解在1.995克的二氯甲烷(DCM)+0.52克的苯甲醇中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌直到溶解。接下来，添加在N-二甲基甲酰胺(DMF)中制备的18微升的50毫克/毫升的帕莫酸溶液，并且再搅拌20分钟。第二溶液(水相)是通过将10克聚乙烯醇(PVA)溶解在1000毫升的去离子水中而制得的。将五毫升的PVA溶液添加到油相中，搅拌以形成流动的乳剂，并且以3.8毫升/分钟的速率通过螺旋设备进行泵送。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在0.07和0.13之间。在以120rpm搅拌的200毫升的3.6％(w/v)的NaCl溶液中收集微球。在2小时之后，通过添加400毫升的3.6％(w/v)的NaCl来稀释微球悬浮液并且以180rpm搅拌一小时。接下来，将微球以33g离心5分钟，并且用Milli-Q水清洗。使用HPLC分析微球产品的药物加载。发现PEG化的GLP-1加载是4.9质量％。发现PEG化的胰岛素加载是6.9质量％。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13320)分析微球的粒度分布。微球的体积中位粒度为21μm，其中d10为14μm且d90为27μm。
示例33(带有GLP-1和两种不同的聚合物的微球)
制备两种不同的油相，A和B。油相A是通过将0.85克的50：50聚(D，L-乳酸-羟基乙酸共聚物)(PLGA)(Resomer RG 502,批号D140800505,Evonik Corp.)+0.15克的5K PEG化的GLP-1溶解在13.3克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温(～19℃)下搅拌直到溶解。接下来，添加在N-二甲基甲酰胺(DMF)中制备的180微升的50毫克/毫升的帕莫酸溶液，并且再搅拌20分钟。
油相B是通过将0.6375克的50：50聚(D，L-乳酸-羟基乙酸共聚物)(PLGA)(ResomerRG 502,批号D140800505,Evonik Corp.)+0.2125克的50：50聚(D，L-乳酸-羟基乙酸共聚物)(PLGA)(Resomer RG 502,批号D140800505,Evonik Corp.)+0.15克的5K PEG化的GLP-1溶解在13.3克的二氯甲烷(DCM)中而制备的并且允许在室温下搅拌直到溶解。添加一百八十微升的50毫克/毫升的帕莫酸溶液，并且再搅拌20分钟。
水相是通过将10克聚乙烯醇(PVA)溶解在1000毫升的去离子水中而制得的。将5毫升的每种油相与12.5毫升的PVA溶液混合以形成流动的乳剂。首先以3.8毫升/分钟的速率通过螺旋设备泵送与油相A形成的流动的乳剂，并且在1000毫升的以200rpm搅拌的7.2％的NaCl溶液中收集该乳剂。所产生的通过该设备的雷诺数是层流的，其落在0.07和0.13之间。在泵送第一流动的乳剂之后，立即以相同的速率将与油相B形成的第二流动乳剂通过螺旋设备泵送，并且在相同的溶液中进行收集。在2小时之后，通过添加2000毫升的7.2％(w/v)的NaCl来稀释微球悬浮液并且搅拌一小时。接下来，将微球以33g离心5分钟，并且用Milli-Q水清洗。使用HPLC分析微球产品的药物加载。发现PEG化的GLP-1加载是12.8质量％。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析微球的粒度分布。微球的体积中位粒度为42μm，其中d10为31μm且d90为55μm。
示例31-33概述：
这些示例表明螺旋混合器可以用于制造带有不同的API和聚合物的微球。所得的粒度分布在目标范围内具有高百分比，并且该过程使用了不太可能对易碎的蛋白质药物造成剪切应力的层流并且产生了更好且更均匀的乳剂。
F.示例34-37
示例34-36显示了填充有珠粒直径梯度的螺旋混合器的可行性。示例37显示了产生带有两种不同的生理活性物质的两组微球的可行性。
示例34(布地奈德，珠粒梯度)
用布地奈德制得了一批微球，布地奈德是不溶于水的小分子药物。该示例示范了使用混合器来制造带有小分子药物的微球，以及使用珠粒尺寸的梯度来微调粒度分布。梯度的中位珠粒尺寸为4mm、2mm、1mm和0.327mm。
10％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将4.5克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer RG 504H,批号10H40700512,Evonik Corp.)和0.5克的布地奈德(Sigma-Aldrich PHR1178-批号LRAA8997)溶解在44克的二氯甲烷(DCM)中而制备的。第二相(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个从底到顶填充有10.47克4mm的硼硅玻璃珠粒、13.14克的2mm的硼硅玻璃珠粒、13.17克的1mm的硼硅玻璃珠粒和71.6克的327μm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。
同时将所产生的油相和水相向上、反重力地分别以9毫升/分钟和21毫升/分钟的速率通过填充床设备的底部进行泵送。通过螺旋的填料尺寸的连续减小使得能够逐渐减小通过混合器的雷诺数。放置在混合器的入口处的4mm的珠粒产生了范围是0.58至10.25的层流雷诺数。然后，乳剂流过2mm和1mm的填料，其产生了范围是0.28至5.12的雷诺数，且遵循范围是0.15至2.56的雷诺数。当乳剂流过327μm填料时产生最终的粒度，从而产生范围是0.05至0.84的最终雷诺数。流出的乳剂以168毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。
一旦剩余的油相已通过混合器，就使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13320)分析所产生的乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为47.22μm，其中d10为36.1μm且d90为57.2μm。在25-65μm的期望范围内的颗粒的体积百分比是95.1％。在烧杯内于室温下搅拌所产生的微球以允许二氯甲烷蒸发。在约2小时后，将微球收集在25μm的筛网上，并且允许其在室温下干燥。在干燥后，从筛网收获微球。总收获质量为1.8克产品。
粒度分布在25至65μm的目标范围内具有高百分比(95.1％)，这比之前的示例稍好，这表明珠粒的梯度可能有助于微调粒度分布。
示例35：(GLP-1、双乳化、珠粒梯度)
使用水/油/水(w/o/w)乳化来用GLP-1制成一批微球。该示例示范了使用混合器来制造带有水溶性肽的w/o/w微球，以及使用珠粒尺寸的梯度来微调粒度分布。梯度的中位珠粒尺寸为4mm、2mm、1mm和0.327mm。
10％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将2.38克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer RG 504H,批号10H40700512,Evonik Corp.)溶解在22克的二氯甲烷(DCM)中而制备的。将0.125克的GLP-1(7-36)Chemleader(107444-51-9)单独溶解于1.0毫升的水中。第二相(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个从底到顶填充有10.47克4mm的硼硅玻璃珠粒、13.14克的2mm的硼硅玻璃珠粒、13.17克的1mm的硼硅玻璃珠粒和71.6克的327μm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。通过将水/GLP-1混合物添加到PLGA/DCM混合物中且随后进行均质化来制成第一乳剂(w/o)。同时将所产生的w/o相和水相向上、反重力地分别以9毫升/分钟和21毫升/分钟的速率通过填充床设备的底部进行泵送。
通过螺旋的填料尺寸的连续减小使得能够逐渐减小通过混合器的雷诺数。放置在混合器的入口处的4mm的珠粒产生了范围是0.58至10.25的层流雷诺数。然后，乳剂流过2mm和1mm的填料，其产生了范围是0.28至5.12的雷诺数，且遵循范围是0.15至2.56的雷诺数。当乳剂流过327μm填料时产生最终的粒度，从而产生范围是0.05至0.84的最终雷诺数。流出的乳剂以168毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。
一旦w/o相中的全部已通过螺旋混合器，就使用激光衍射(Beckman Coulter LS13 320)分析所产生的w/o/w乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为45.25μm，其中d10为33.55μm且d90为55.37μm。在25-65μm的期望范围内的颗粒的体积百分比是94.4％。在烧杯内于室温下搅拌所产生的微球以允许二氯甲烷蒸发。在约2小时后，将微球收集在25μm的筛网上，并且允许其在室温下干燥。在干燥后，从筛网收获微球。总收获质量为1.03克产品。
示例36(硫酸沙丁胺醇、双乳化、珠粒梯度)
使用水/油/水(w/o/w)乳化来用硫酸沙丁胺醇制成一批微球。硫酸沙丁胺醇是水溶性小分子药物。该示例示范了使用混合器来制造带有水溶性小分子药物的w/o/w微球，以及使用珠粒尺寸的梯度来微调粒度分布。梯度的中位珠粒尺寸为4mm、2mm、1mm和0.327mm。
10％(w/w)的油包聚合物的油相(油相)是通过将2.38克的50：50聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)(Resomer RG 504H,批号10H40700512,Evonik Corp.)溶解在22克的二氯甲烷(DCM)中而制备的。将0.125克的硫酸丁醇(Sigma-Aldrich PHR1053-批号LRAA7128)单独溶解于0.5毫升的水中。第二相(水相)是通过将2.67克聚乙烯醇(PVA)溶解在267克的去离子水中制备的。将该溶液在60℃下搅拌1小时，且然后在室温下搅拌过夜。通过将包含去离子水的容器的温度设定为19℃来制成稀释水相。三个螺旋混合器中的一个从底到顶填充有10.47克4mm的硼硅玻璃珠粒、13.14克的2mm的硼硅玻璃珠粒、13.17克的1mm的硼硅玻璃珠粒和71.6克的327μm的硼硅玻璃珠粒(MO-SCI保健，GL0179B5/300-355)且100目筛网(近似保留值是140μm)被放置在入口和出口两者上。通过将水/硫酸丁醇混合物添加到PLGA/DCM混合物中且随后进行均质化来制成第一乳剂(w/o)。同时将所产生的w/o相和水相向上、反重力地分别以9毫升/分钟和21毫升/分钟的速率通过填充床设备进行泵送。
通过螺旋的填料尺寸的连续减小使得能够逐渐减小通过混合器的雷诺数。放置在混合器的入口处的4mm的珠粒产生了范围是0.58至10.25的层流雷诺数。然后，乳剂流过2mm和1mm的填料，其产生了范围是0.28至5.12的雷诺数，且遵循范围是0.15至2.56的雷诺数。当乳剂流过327μm填料时产生最终的粒度，从而产生范围是0.05至0.84的最终雷诺数。流出的乳剂以168毫升/分钟的流速与稀释水相汇合。
一旦w/o相中的全部已通过混合器，就使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13320)分析所产生的乳剂的粒度分布。发现体积中位粒度为47.54μm，其中d10为25.76μm且d90为59.49μm。在25-65μm的期望范围内的颗粒的体积百分比是88.3％。在烧杯内于室温下搅拌所产生的微球以允许二氯甲烷蒸发。在约2小时后，将微球收集在25μm的筛网上，并且允许其在室温下干燥。在干燥后，从筛网收获微球。总收获质量为1.18克产品。
示例37(两种不同的微球)
制备两种不同的油相。第一种15％(w/v)的油包聚合物的油相(油相)是通过将0.255克的50：50聚(D，L-乳酸-羟基乙酸共聚物)(PLGA)(Resomer RG 502H,批号LP1487,Evonik Corp.)和0.045克的5K PEG化的胰岛素在2毫升的二氯甲烷(DCM)和18微升的在N-二甲基甲酰胺(DMF)中制备的50毫克/毫升的帕莫酸的溶液中进行组合。然后，允许在室温
Figure BDA0002410339540000371
下搅拌该油相直到完全溶解。第二种10％(w/v)的油包聚合物的油相(油相)是通过将0.170克的50：50聚(D，L-乳酸-羟基乙酸共聚物)(PLGA)(Resomer RG 502,批号D140800505,Evonik Corp.)和0.030克的5K PEG化的GLP-1在1.75毫升的二氯甲烷(DCM)、250微升的苯甲醇和18微升的在N-二甲基甲酰胺(DMF)中制备的50毫克/毫升的帕莫酸的溶液中进行组合。然后，允许在室温
Figure BDA0002410339540000372
下搅拌该第二油相直到完全溶解。水相是通过将10克聚乙烯醇(PVA)溶解在1000毫升的去离子水中而制得的。将五毫升的PVA溶液添加到每种油相中，并且搅拌油相以形成流动的乳剂。
将这两种流动的乳剂以3.8毫升/分钟通过两个单独的螺旋混合器泵送，并且随后在400毫升的以120rpm搅拌的20％(w/v)的蔗糖溶液中一起收集微球。所产生的通过两个螺旋的雷诺数是层流的，其落在0.07和0.13之间。在1小时之后，将微球以33g离心5分钟，并且用Milli-Q水清洗三次。使用激光衍射(Beckman Coulter LS 13 320)分析微球的粒度分布。微球的体积中位粒度为37.6μm，其中d10为27.3μm且d90为46.3μm。
在不脱离本发明实施例的精神和范围的情况下，可以以任何合适的方式组合特定实施例的具体细节。然而，本发明的其他实施例可以针对与每个单独方面有关的具体实施例，或者这些单独方面的具体组合。
为了说明和描述的目的，已经给出了本发明的示例实施例的以上描述。不旨在穷举本发明或将本发明限制为所描述的精确形式，并且根据以上教导，许多修改和变化都是可能的。
在前面的描述中，出于解释的目的，已经阐述了许多细节以便提供对本技术的各种实施例的理解。然而，对于本领域的技术人员将显而易见的是，可以在没有这些细节中的一些或具有额外细节的情况下实践某些实施例。
已经描述了几个实施例，本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神的情况下，可以使用各种修改、替代构造和等同物。另外地，为了避免不必要地混淆本发明，没有描述许多公知的过程和元件。另外地，任何具体实施例的细节可能并不总是存在于该实施例的变型中，或者可以被添加到其他实施例。
在提供了值的范围的情况下，应理解的是，除非上下文另外明确指出，否则也具体公开了在该范围的上限和下限之间的直到下限的单位的十分之一的每个中间值。涵盖了在规定范围中的任何规定值或中间值与该规定范围中的任何其他规定值或中间值之间的每个更小的范围。这些更小范围的上限和下限可以独立地包括在该范围内或排除在该范围内，并且在更小的范围内包括任一限制，不包括两个限制或包括两个限制的每个范围也包括在本发明内，但以在规定范围内的任何具体排除的限制为准。在规定范围包括限制中的一个或两个的情况下，还包括排除那些所包括的限制中的任一个或两个的范围。
如本文以及所附的权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数个指示物，除非内容另有明确指示。因此，例如，对“一种方法”的参考包括多种这样的方法，且对“管”的参考包括参考一个或多个管以及本领域的技术人员已知的其等同物等等。现在已经为了清楚和理解的目的详细描述了本发明。然而，将理解的是，可以在所附权利要求的范围内实行某些改变和修改。
本文所引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用整体并入本文以用于所有目的。没有一个被认为是现有技术。

Claims (30)

1.一种用于形成乳剂的系统，所述系统包括：
盘管，其中：
所述盘管包括第一端和第二端，以及
所述第二端设置在比所述第一端的位置更高的位置处；
设置在所述盘管内的多个珠粒；
流体连接到所述盘管的第一入口，其中所述第一入口被配置为将第一流体在所述第二端之前输送至所述第一端；以及
流体连接到所述盘管的第二入口，其中所述第二入口被配置为将第二流体在所述第二端之前输送至所述第一端。
2.根据权利要求1所述的系统，其还包括流体连接到所述盘管的泵，所述泵被配置为从所述第一端到所述第二端驱动流体流动。
3.根据权利要求1所述的系统，其还包括用于向流体施加压力以从所述第一端到所述第二端驱动所述流体流动的装置。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述盘管的特征在于范围是0至90度的螺旋角。
5.根据权利要求1所述的系统，其还包括流体连接到所述盘管的第三入口，其中所述第三入口与所述第二端比所述第一端成更紧密的流体连通。
6.根据权利要求1所述的系统，其还包括：
多个筛网，所述多个筛网被配置为移除废水、细粉和聚集物，
其中：
所述盘管流体连接到所述多个筛网，以及
所述多个筛网与所述第二端比所述第一端成更紧密的流体连通。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述多个珠粒的特征在于在范围1μm至4mm内的中位直径。
8.根据权利要求1所述的系统，其中：
所述盘管是第一盘管，
所述第一盘管围绕纵向轴线盘绕，以及
所述第一盘管的特征在于在垂直于所述纵向轴线的方向上的第一宽度，
所述系统还包括：
第二盘管，其中：
第二盘管包括设置在其中的第二多个珠粒，
所述第二盘管与所述纵向轴线同轴，
所述第二盘管的特征在于在垂直于所述纵向轴线的方向上的第二宽度，其中：
所述第一盘管和所述第二盘管布置成使得一对所述第一盘管和所述第二盘管的特征在于垂直于所述纵向轴线的第三宽度，
所述第三宽度等于所述第一宽度和所述第二宽度。
9.根据权利要求8所述的系统，其中所述系统包括第三盘管。
10.根据权利要求1所述的系统，其中：
所述盘管围绕纵向轴线盘绕，以及
所述纵向轴线是竖直的。
11.一种用于形成乳剂的系统，所述系统包括：
多个盘管，其中对于所述多个盘管中的每个盘管而言：
所述盘管包括第一端和第二端，
所述第二端设置在比所述第一端的位置更高的位置处，
第一入口流体连接到所述盘管，其中所述第一入口被配置为将第一流体在所述第二端之前输送至所述第一端，
第二入口流体连接到所述盘管，其中所述第二入口被配置为将第二流体在所述第二端之前输送至所述第一端，
多个珠粒设置在所述盘管内，
所述盘管围绕纵向轴线盘绕，
所述盘管的特征在于在垂直于所述纵向轴线的方向上的第一宽度；
其中：
所述多个盘管与所述纵向轴线同轴，
所述盘管的特征在于在垂直于所述纵向轴线的所述方向上的第二宽度，以及
所述第一宽度等于所述第二宽度。
12.根据权利要求11所述的系统，其中：
所述多个盘管中的每个盘管的特征在于在所述纵向轴线的方向上的第一高度，
所述多个盘管的特征在于在所述纵向轴线的方向上的第二高度，以及
所述第一高度等于所述第二高度。
13.根据权利要求11所述的系统，其中所述多个珠粒包括：
所述多个珠粒中的第一部分，其具有第一中位直径，
所述多个珠粒中的第二部分，其具有第二中位直径，
其中：
所述第一中位直径在统计上不同于所述第二中位直径，以及
所述第二部分设置在所述盘管中比所述第一部分更高处。
14.根据权利要求13所述的系统，其中所述多个珠粒还包括：
所述多个珠粒中的第三部分具有第三中位直径，
其中：
所述第三中位直径在统计上不同于所述第一中位直径和所述第二中位直径，
所述第三部分设置在比所述第一部分更高处，以及
所述第一中位直径、所述第二中位直径以及所述第三中位直径从所述第一端至所述第二端单调地增加或单调地减小。
15.一种形成乳剂的方法，所述方法包括：
使油流和水流流入盘管中以在所述盘管中形成油相和水相的混合物；
使所述盘管中的所述混合物反重力且在层流条件下流动，其中多个珠粒设置在所述盘管内；以及
在所述盘管内混合所述油相和所述水相，直到形成所述乳剂为止。
16.根据权利要求15所述的方法，其中：
所述油流包括可生物降解的聚合物，以及
所述方法还包括：
用额外的水稀释所述乳剂，以及
从所述乳剂形成微粒。
17.根据权利要求16所述的方法，其中：
所述油流包括生理活性物质，以及
所述微粒包括所述生理活性物质。
18.根据权利要求16所述的方法，其中：
所述油流包括蛋白质或肽化合物，以及
所述微粒包括所述蛋白质19或肽化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述蛋白质或肽化合物包括胰岛素、人生长激素、胰高血糖素样肽-1、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素的片段、恩夫韦肽或奥曲肽。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述蛋白质或肽化合物包括蛋白质-PEG缀合物。
21.根据权利要求16所述的方法，其中：
所述水流包括生理活性物质，以及
所述微粒包括所述生理活性物质。
22.根据权利要求16所述的方法，其中：
形成微粒包括从所述乳剂移除水和溶剂。
23.根据权利要求15所述的方法，其还包括使多个油流和多个水流流入多个盘管中。
24.根据权利要求16所述的方法，其中：
所述微粒包括在30至50μm的范围内的中位直径。
25.根据权利要求15所述的方法，其中：
使所述油流流动是在20至100毫升/分钟的范围内的流速下进行的，以及
使所述水流流动是在100至200毫升/分钟的范围内的流速下进行的。
26.根据权利要求15所述的方法，其中所述使所述盘管中的所述混合物流动是在范围是0.1至10,000的雷诺数下进行的。
27.根据权利要求15所述的方法，其中：
所述油流是第一油流，
所述水流是第一水流，
所述盘管是第一盘管，
所述混合物是第一混合物，
所述油相是第一油相，
所述水相是第一水相，
所述多个珠粒是第一多个珠粒，以及
所述乳剂是第一乳剂，
其还包括：
使第二油流和第二水流流入第二盘管中以在所述第二盘管中形成第二油相和第二水相的第二混合物，
使所述第二盘管中的所述第二混合物反重力且在层流条件下流动，其中第二多个珠粒设置在所述第二盘管内，
在所述第二盘管内混合所述第二油相和所述第二水相，直到形成第二乳剂为止，以及
混合所述第一乳剂和所述第二乳剂以形成第三乳剂。
28.根据权利要求27所述的方法，其中：
所述第一乳剂包括第一生理活性物质，
所述第二乳剂包括第二生理活性物质，以及
所述第一生理活性物质不同于所述第二生理活性物质。
29.根据权利要求27所述的方法，其中：
所述第一乳剂包括第一浓度的生理活性物质，
所述第二乳剂包括第二浓度的所述生理活性物质，
所述第一浓度不同于所述第二浓度。
30.根据权利要求15所述的方法，其中：
所述混合物是第一混合物，
所述方法还包括：
混合所述乳剂与包括乳化剂的水溶液以形成第二混合物，以及
从所述第二混合物蒸发水以形成微粒。
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