KR20240005442A - 고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법 - Google Patents

고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법 Download PDF

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KR20240005442A
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고두영
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강경언
임남훈
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Abstract

본 발명은 수용성 고분자 또는 지용성 고분자를 리포좀 내부에 충진시켜, 생분해성 고분자 코어-리포좀 쉘 구조의 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 나노입자는 종래 리포좀 입자에 비해 생리활성물질이 혼합된 생분해성 입자를 내부에 포함하여, 안정성이 우수하고, 리포좀 특유의 효과적인 약물 전달체로 작용이 가능하다.

Description

고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법{Method for preparing for polymer-liposome nanoparticles}
본 발명은 고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로 생리활성물질을 포함하는 생분해성 고분자가 입자로 코어에 포함되고, 리포좀 쉘 구조인 나노입자의 제조 방법에 관한 것이다.
오늘날 유전자 전달이나 약물전달의 수단으로 각광받고 있는 물질 가운데 하나가 리포좀이라 할 수 있다. 일반 적인 지질-콜레스테롤 기반 리포좀은 수용성 내핵과 함께 내핵을 둘러싸고 있는 열역학적으로 안정한 지질 이중층으로 구성된 안전하고 효과적인 전달체이다.
최근 리포좀을 이용한 약물전달시스템의 유용성이 대두되면서, 다양한 지질성분 혼합을 통해, 보다 효과적인 지질-기반 나노전달체를 제조하려는 연구들이 주목받고 있다. 특히, 리포좀 내상에 함입된 생리활성성분이 생체 세포에 높은 효율로 전달되어 활성성분의 효능을 최대한 발휘할 수 있도록 하기 위해서, 리포좀의 구성성분을 다양하게 하여 제조하는 연구가 활발히 이루어지고 있다.
예를 들어, 생체내 순환 시간을 증대시켜 활성성분의 생체이용률을 증진시키기 위하여 생체적합성 고분자가 도입된 지질을 포함한 리포좀을 제조하는 방법에 대한 연구가 진행되고 있다. 또는, 펩타이드, 단백질이나 유전자와 같은 거대 분자량의 약물을 표적 세포에 특이적으로 전달하기 위하여 세포인식 또는 세포점착 분자가 도입된 지질을 포함한 리포좀, 또는 세포내 소기관의 특이적 환경에 의해 리포좀의 안정성이 저하되어 리포좀 내 함입된 생리활성성분이 세포내로 방출되도록 설계한 리포좀 등에 대한 연구가 진행되고 있다. 또한, pH나 온도에 민감한 지질이나 폴리머를 함께 사용하여 특정 온도나 pH 영역에서 약물이 방출되도록 하는 시스템들이 연구되었다.
리포좀을 이용한 입자는 물리적 안정성이 확보되지 않아 안정성을 확보하기 위한 다양한 연구들이 시도되어 왔다. 예를 들어, 리포좀에 특정한 계면활성제를 첨가하여 안정성의 증가를 유도하였고, 리포좀 구성요소에 정전하 지질을 첨가하거나, 스테롤, 음이온성 지질 또는 스핑고 지질을 도입하기도 하였다.
이처럼, 리포좀의 안정성 향상을 위한 연구들이 꾸준히 진행되어 왔으나 상기 기술들은 물리적 안정성이 충분하지 못하여 약학분야에서 활용하기에는 한계가 있었다.
(특허 문헌 1) KR 10-2353979 B1
본 발명의 목적은 고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 수용성 고분자 또는 지용성 고분자를 리포좀 내부에 충진시켜, 생분해성 고분자 코어-리포좀 쉘 구조의 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 생리활성물질이 포함된 생분해성 고분자 코어-리포좀 쉘 구조이며, 상기 나노입자는 생리활성물질을 포함하는 생분해성 고분자가 입자로 포함되어, 종래 리포좀 입자에 비해 안정성이 우수하고, 리포좀 특유의 효과적인 약물 전달체로 작용이 가능한 나노입자의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법에 관한 것으로, 1) 생리활성물질, 생분해성 고분자가 유기 용매에 포함된 분산상(Dispersion phase)를 제조하는 단계; 2) 지질을 수용성 용매에 용해시켜 연속상(Continuous phase)를 제조하는 단계; 3) 상기 분산상 및 연속상을 다공성 멤브레인이 장착된 유화장치에 주입하여 에멀젼을 형성하는 단계; 4) 상기 3) 단계의 에멀젼을 교반하여 잔류용매를 제거하는 단계; 5) 상기 잔류 용매가 제거된 에멀젼을 원심분리하여 세척하는 단계; 및 6) 상기 세척한 에멀젼을 동결 건조하여 나노입자로 제조하는 단계를 포함하며, 상기 나노입자는 약물 및 생분해성 고분자를 포함하는 입자를 리포좀이 감싸는 코어-쉘 구조일 수 있다.
상기 유화장치는 연속상을 주입하기위한 연속상 주입 배관; 분산상을 주입하기 위한 분산상 주입 배관; 및 유화 장치에서 형성된 에멀젼을 연속상이 담긴 수조로 공급하기 위한 배관이 연결되며, 상기 분산상 주입 배관에 의해 주입된 분산상과 연속상 주입 배관에 의해 주입된 연속상이 접하는 경계면에 다공성 멤브레인이 장착될 수 있다.
상기 분산상은 생분해성 고분자의 농도가 0.1 내지 20 중량%이며, 생리활성물질을 생분해성 고분자 중량 대비 1.0 내지 30 중량%로 포함할 수 있다.
상기 연속상은 분산상에 포함되는 생분해성 고분자의 중량 대비 15 내지 20 중량%로 지질을 포함할 수 있다.
상기 수용성 용매는 물, 탄소수 1 이상 4 이하의 알코올, 글리세롤, 부틸렌글리콜, 다이프로필렌글리콜, 플로필렌글리콜, 에틸렌글콜모노에틸 에테르, THF, 다이옥산, 아세톤, 아세토나이트릴, 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 지질은 중성지질, 음이온성 지질, 양이온성 지질 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 분산상은 5 내지 100mL/min의 유속으로 주입될 수 있다.
상기 연속상은 5 내지 100L/hr의 유속으로 주입될 수 있다.
상기 1) 단계의 생리활성물질은 난용성 약물이며, 상기 난용성 약물 및 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 분산상을 제조할 수 있다.
상기 1) 단계는, 상기 수용성 약물을 수용액에 용해하여 수상(W Phase)를 제조하는 단계; 생분해성 고분자로 유기 용매에 용해하여 오일상(O Phase)를 제조하는 단계; 및 상기 수상 및 오일상을 혼합하고, 교반하여 에멀젼을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 수용성 고분자 또는 지용성 고분자를 리포좀 내부에 충진시켜, 생분해성 고분자 코어-리포좀 쉘 구조의 나노입자를 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 나노입자는 내부에 생리활성물질만을 담지한 리포좀 입자에 비해 생리활성물질이 혼합된 생분해성 입자를 내부에 포함하여, 안정성이 우수하고, 리포좀 특유의 효과적인 약물 전달체로 작용이 가능하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 나노입자의 제조 장치에 대한 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 유화 장치 및 유화 장치 내 다공성 멤브레인에 대한 사진이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 3중 다공성 멤브레인을 통과하는 경우의 에멀젼 형성에 대한 개념도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 2중 다공성 멤브레인을 통과하는 경우의 에멀젼 형성에 대한 개념도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 단일 다공성 멤브레인을 통과하는 경우의 에멀젼 형성에 대한 개념도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따라 형성된 마이크로 입자의 투과전자현미경 이미지이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따라 형성된 마이크로 입자의 투과전자현미경 이미지이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 입자의 입도 분포 분석 결과이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 입자의 입도 분포 분석 결과이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 입자의 입도 분포 분석 결과이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로 입자의 입도 분포 분석 결과이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 나노입자의 제조 장치에 대한 도면이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
리포좀(Liposome)은 내부와 외부의 액상층이 한 겹 이상의 지질이중막(Lipid bilayer)으로 분리되어 이루어진 구상구조체로 수백에서 수천 nm에 이르는 다양한 크기를 가지고 있고, 보통은 100 nm 이하의 것을 많이 사용하며, 약물의 특성에 따라 내부의 액상층이나 각층의 중간에 봉입할 수 있다.
리포좀의 표면은 표적화 리간드나 나노중합체로 변형이 가능하여 표적화에 사용할 수 있으나 삽입할 수 있는 약물의 양이 적은 편이고, 세포 내에서 환경에 따라 크기가 쉽게 달라지며 혈중 단백질의 흡착으로 인해 세망내피계에서 쉽게 소실되는 단점이 있다.
다만, 상기와 같은 리포좀은 물리적 안정성이 확보되지 않아, 리포좀의 안정성을 높이기 위해 앞서 설명한 바와 같이 다양한 방법을 제시하고 있으나, 상기 기술들은 물리적 안정성이 충분하지 못하여 활용 가능성이 떨어지는 문제가 있다.
이에, 본 발명에서는 리포좀의 생체 세포에 높은 효율로 생리활성성분을 전달할 수 있는 효능을 유지하며, 안정성을 향상시킬 수 있는 고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 1) 생리활성물질, 생분해성 고분자가 유기 용매에 포함된 분산상(Dispersion phase)를 제조하는 단계; 2) 지질을 수용성 용매에 용해시켜 연속상(Continuous phase)를 제조하는 단계; 3) 상기 분산상 및 연속상을 다공성 멤브레인이 장착된 유화장치에 주입하여 에멀젼을 형성하는 단계; 4) 상기 3) 단계의 에멀젼을 교반하여 잔류용매를 제거하는 단계; 5) 상기 잔류 용매가 제거된 에멀젼을 원심분리하여 세척하는 단계; 및 6) 상기 세척한 에멀젼을 동결 건조하여 나노입자로 제조하는 단계를 포함하며, 상기 나노입자는 약물 및 생분해성 고분자를 포함하는 입자를 리포좀이 감싸는 코어-쉘 구조인 고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 고분자-리포좀 나노입자는 구체적으로, 코어에 생리활성물질 및 생분해성 고분자를 포함하는 입자를 포함하고, 상기 입자의 외부에 지질 이중막이 형성된 쉘 구조인 것을 특징으로 한다.
상기 1) 단계는 분산상을 제조하는 단계로, 생리활성물질, 생분해성 고분자를 유기 용매에 균일하게 혼합하는 단계이다.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 예시에 국한되지 않고 사용가능한 생분해성 고분자는 제한 없이 모두 사용 가능하다.
상기 생리활성물질은 인간성장호르몬, 성장호르몬 방출 펩타이드, 인터페론, 콜로니 자극 인자, 인터루킨, 마크로파지 활성 인자, 세포 괴사 당단백질, 면역독소, 종양괴사인자, 종양억제인자, 알부민과 그 단편 폴리펩타이드, 에리트로포이어틴, 혈소판유래성장인자, 표피성장인자, 오스테오제닉 성장인자, 골형성 촉진 단백질, 칼시토닌, 인슐린, 카틸리지 유도인자, 결합조직 활성인자, 여포자극 호르몬, 황체 형성 호르몬, 인슐린 유사 성장인자, 갑상선 자극 호르몬, 엽산, 엽산유도체, 엽산 저해제, 올리고펩타이드(YYE), YYE 유도체, GSH, 콜리스틴, 각종 바이러스, 박테리아, 독소 등에 대한 단일 클론성 또는 폴리 클론성 항체, 각종 바이러스 유래 백신 항원 등과 같은 단백질 혹은 펩타이드 약물이 포함될 수 있으며, 메트트렉세이트, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 파클리탁셀, 비노렐빈, 이리노테칸, 아시클로비어, 아자티오프린, 베나제프릴, 칼시트리올, 카르비도파/레보도파, 클라리쓰로마이신, 클로자핀, 데스모프레신 아세테이트, 디클로페낙, 파모티딘, 펠로디핀, 페노피브레이트, 펜타닐, 푸로세미드, 이미프라민, 이트라코나졸, 레보타이록신, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 머캅토퓨린, 메톨라존, 모메타손, 나부메타손, 오메프라졸, 파록세틴, 프로파페논, 퀴나프릴, 심바스타틴, 시롤리무스, 타크롤리무스 및 티자니딘으로 이루어진 약물군에서 선택된 1종 이상을 포함 할 수 있다.
상기 생리활성물질은 후술하는 바와 같이 난용성 약물과 수용성 약물로 분류되며, 난용성 약물은 생분해성 고분자와 유기 용매에 바로 용해시켜 분산상으로 제조하고, 수용성 약물은 수용성 생분해성 고분자와 에멀젼으로 제조하고, 이를 분산상에 혼합하여 본 발명의 나노입자로 제조할 수 있다.
상기 분산상은 생분해성 고분자의 농도가 0.1 내지 20 중량%이며, 생리활성물질을 생분해성 고분자 중량 대비 1.0 내지 30 중량% 로 포함할 수 있다.
상기 분산상은 후술하는 바와 같이 유화장치로 주입되어, 연속상과 경계면에서 에멀젼을 형성하며, 상기 에멀젼은 생분해성 고분자에 생리활성물질이 균일하게 분포되어 있는 형태로, 일 예시로 균일한 표면을 갖는 구 형상일 수 있다.
상기 분산상 내 생분해성 고분자의 농도 및 생리활성물질의 농도 범위 내에서 균일한 표면을 갖는 구 형상의 에멀젼이 형성될 수 있고, 나노입자로 제조 후 체내에서 효율적인 생리활성물질의 전달 효과를 나타낼 수 있다.
상기 2) 단계는 지질을 수용성 용매에 용해시켜 연속상(Continuous phase)를 제조하는 단계이다.
상기 지질은 중성지질, 음이온성 및 양이온성 지질 중 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 지질은 당업계에서 약물을 담지하기 위한 리포좀을 제조하기 위하여 사용하는 것이라면 제한되지 않고 사용할 수 있으며, 식물 오일 등에서 분리, 정제하거나, 재조합, 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
예를 들어 상기 중성지질은 L-a-포스파티딜콜린 (L-a-phosphatidylcholine, PC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dioleoylsn-glycero-3-phosphocholine, DOPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2- distearoyl-snglycero-3-phophocholine, DSPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (1,2-dipalmitoylsn-glycero-3-phophocholine, DPPC), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1,2-dioleoyl-snglycero-3-phosphoethanolamine, DOPE), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1,2-distearoylsn-glycero-3-phophoethanolamine, DSPE), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 (1,2-dipalmitoylsn-glycero-3-phophoethanolamine, DPPE), 콜레스테롤 (cholesterol), 이소프로필 미리스테이트 (isopropyl myristate) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 음이온성 지질은 L-α-포스파티딕산(L-α-phosphatidic acid), L-α-포스파티딜-DL-글리세롤(L-αphosphatidyl-DL-glycerol), 카디오리핀(cardiolipin), L-a-포스파티딜이노시톨(L-aphosphatidylinositol), Lα-포스파티딜세린(L-α-phosphatidylserine), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)](1,2- dilauroyl-sn-glycero-3-[phospho-rac-(1-glycerol)], DLPG), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-[포스포-L-세린] (1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-[phospho-L-serine], DLPS), 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스페이트(1,2- dilauroyl-sn-glycero-3-phosphate, DLPA), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)]1,2- dimyristoyl-sn-glycero-3-[phospho-rac-(1-glycerol)], DMPG), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-[포스포-L-세 린] (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-[phospho-L-serine], DMPS), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스페이트 (1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate, DMPA), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)] (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-[phospho-rac-(1-glycerol)], DOPG), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-[포스포-L-세 린] (1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-[phospho-L-serine], DOPS), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스페이트(1,2- dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate, DOPA), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-[포스포-L-세린] (1,2-dipalmitoylsn-glycero-3-[phospho-L-serine], DPPS), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스페이트 (1,2-dipalmitoyl-snglycero-3-phosphate, DPPA), 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)](1,2-distearoyl-snglycero-3-[phospho-rac-(1-glycerol)], DSPG), 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-[포스포-L-세린](1,2- distearoyl-sn-glycero-3-[phospho-L-serine], DSPS), 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스페이트(1,2- distearoyl-sn-glycero-3-phosphate, DSPA),1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[카복시(폴리에 틸렌글리콜2000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[carboxy(polyethylene glycol)2000]), 1,2-디스테로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌글리콜)2000](1,2-distearoyl snglycero-3-phosphoethanolamine-N-[methoyx(polyethylene glycol)2000], DSPE-mPEG2000), 1,2-디스테로일sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[말레이미드(폴리에틸렌글리콜)2000](1,2-distearoyl-snglycero-3- phosphoethanolamine-N-[maleimide(polyethylene glycol)2000], DSPE-PEG2000-MAL), 1,2-디스테로일-sn-글리 세로-3-포스포에탄올아민-N-[PDP(폴리에틸렌글리콜)2000](1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamineN-[PDP(polyethylene glycol)2000]), 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-[포스포-rac-(1-글리세롤)] (1- palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-[phospho-rac-(1-glycerol)], POPG), 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3- [포스포-L-세린](1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-[phospho-L-serine], POPS), 1-팔미토일-2-올레일-sn-글 리세로-3-포스페이트(1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphate, POPA), 올레산 (oleicacid) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 양이온성 지질은 O,O'-디미리스틸-N-리실 글루타메이트(O,O'-Dimyristyl-N-lysyl glutamate, DMKE) 1,2- 디올레오일-3-트리메틸암모늄-프로판 (1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane, DOTAP), 디올레오일 글루타 마이드 (dioleoyl glutamide), 디스테아로일 글루타마이드 (distearoyl glutamide), 디팔미토일 글루타마이드 (dipalmitoyl glutamide), 디올레오일 아스파르타마이드 (dioleoyl aspartamide), 1,2-디올레오일-3-디메틸암 모늄-프로판 (1,2-dioleoyl-3-dimethylammonium-propane, DODAP), ß-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄-카바모일], (3ß-[N-(N',N'-dimethylaminoethane)-carbamoyl], DC-Chol), 메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 (dimethyldioctadecylammonium bromide, DDAB) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 연속상에 포함되는 지질은 PC(Phosphatidylcholine) 및 PEG 유도체로 선택될 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않고 앞서 예시한 다양한 중성지질, 음이온성 및 양이온성 지질 중에서 선택될 수 있다.
상기 수용성 용매는 물, 탄소수 1 이상 4 이하의 알코올, 글리세롤, 부틸렌글리콜, 다이프로필렌글리콜, 플로필렌글리콜, 에틸렌글콜모노에틸 에테르, THF, 다이옥산, 아세톤, 아세토나이트릴, 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 이상 4 이하의 알코올이며, 보다 바람직하게는 에탄올일 수 있으나 상기 예시에 국한되지 않는다.
상기 연속상은 분산상에 포함되는 생분해성 고분자의 중량 대비 15 내지 20 중량%로 지질을 포함할 수 있다. 상기 지질의 함량은 후술하는 바와 같이 에멀젼의 표면에 지질 이중층을 형성할 수 있는 범위로 혼합되는 것으로, 상기 범위 값 미만으로 포함되는 경우, 리포좀의 생산 수율이 저하되는 문제가 있으며, 상기 범위를 초과하여 포함되는 경우, 형성되는 에멀젼에 비해 과량의 지질이 포함되는 문제가 있다.
상기 연속상은 지질을 균일하게 용해한 후, 온도를 50 내지 80℃로 유지하며, 바람직하게는 60 내지 70℃이며, 보다 바람직하게는 65℃로 유지시킬 수 있다. 상기 범위 내에서 가온하는 것은 지질이 완전히 용해시키기 위한 것으로, 상기 범위 값에서 지질이 연속상에 완전히 용해될 수 있다.
상기 1) 단계의 분산상 및 2) 단계의 연속상은 다공성 멤브레인이 장착된 유화 장치에 공급되어 에멀젼을 형성할 수 있다.
상기 유화장치는 도 1에 나타낸 바와 같다. 유화 장치(300)는 배관을 통해 분산상 및 연속상을 공급받을 수 있다. 분산상 공급부(100)는 분산상을 펌프를 이용하여 일정 유속으로 유화장치(300)로 공급할 수 있고, 연속상 공급부(200)도 펌프를 이용하여 일정 유속으로 유화장치(300)로 공급할 수 있다.
상기 유화장치(300)는 연속상을 주입하기위한 연속상 주입 배관; 분산상을 주입하기 위한 분산상 주입 배관; 및 유화 장치에서 형성된 에멀젼을 연속상이 담긴 수조(400)로 공급하기 위한 배관이 연결되며, 상기 분산상 주입 배관에 의해 주입된 분산상과 연속상 주입 배관에 의해 주입된 연속상이 접하는 경계면에 다공성 멤브레인이 장착될 수 있다.
상기 분산상 주입 배관을 통해 공급된 분산상은 유화 장치 내에서 연속상과 접하는 경계면을 형성하게 된다. 이때, 분산상이 경계면에 위치한 다공성 멤브레인을 통과할 때, 연속상에 의해 에멀젼의 형태로 형성될 수 있다.
상기 본 발명의 다공성 멤브레인은 도 2에 나타낸 바와 같이 분산상이 연속상과 접하는 부분에 위치할 수 있다. 또한, 도 2를 살펴보면, 분산상은 연속상의 흐름 방향에 수직하게 주입될 수 있다.
상기 다공성 멤브레인을 통과하는 분산상은, 상기 멤브레인의 표면에서 에멀젼을 형성하게 되고, 이때 연속상 흐름에 의해 다공성 멤브레인에서 분리될 수 있다.
상기 다공성 멤브레인의 기공 직경은 5내지 40㎛이며, 10 내지 30㎛이며, 15 내지 25㎛이며, 바람직하게는 20㎛일 수 있다.
또한, 본 발명의 유화 장치는 다공성 멤브레인을 복수개로 장착하여 사용하는 것을 특징으로 한다.
상기 다공성 멤브레인은 2중, 3중 또는 4중으로 결합될 수 있으며, 바람직하게는 3중 다공성 멤브레인을 이용할 수 있다.
상기와 같이 복수의 다공성 멤브레인을 이용하는 경우, 단일 다공성 멤브레인을 이용하는 경우에 비해, 보다 균일한 입자로의 제조를 가능하게 한다.
도 3 내지 도 5는 다공성 멤브레인의 수에 따른 에멀젼 형성에 대한 개념도이다.
도 3은 본 발명과 같이 3중 다공성 멤브레인을 이용하는 경우이며, 도 4는 2중 다공성 멤브레인을 이용하는 경우이며, 도 5는 단일 다공성 멤브레인을 이용하는 것이다.
도 5와 같이 다공성 멤브레인을 하나만 이용하는 경우, 앞서 설명한 바와 같이 분산상이 다공성 멤브레인의 기공을 통과하며 에멀젼의 형상으로 제조되고, 연속상의 흐름에 의해 멤브레인 표면에서 분리되는 것이다. 다만, 상기와 같이 다공성 멤브레인을 하나만 통과하는 경우는 도 3과 같이 3중 다공성 멤브레인을 이용하는 경우와 비교하여, 나노 사이즈의 입자를 균일하게 생산하기 어려운 문제가 있다.
즉, 분산상을 동일한 압력으로 주입하는 경우, 단일 다공성 멤브레인을 통과하는 경우에 비해, 다중 다공성 멤브레인을 통과하는 경우에, 압력이 분산/감소되어 평균 직경이 나노 사이즈인 입자를 균일하게 생산할 수 있다. 이는 2중 다공성 멤브레인을 이용하는 경우와 비교하더라도, 3중 다공성 멤브레인을 이용하는 경우 보다 효율적으로 나노 사이즈의 입자의 생산이 가능하다.
상기 에멀젼은 생분해성 고분자 및 생리활성물질이 균일하게 혼합된 형태이며, 상기 에멀젼은 연속상 내부에서 연속상이 담긴 수조(400)로 이동하게 된다.
또한, 상기 에멀젼은 연속상 내부의 지질이 자가 결합에 의해 외부에 지질 이중막이 형성될 수 있다.
상기 유화 장치(300)에 의해 형성되는 입자의 직경은 유화 장치로 주입되는 분산상 및 연속상의 유속에 의해 영향을 받을 수 있다. 구체적으로 상기 분산상은 5 내지 100mL/min의 유속으로 주입될 수 있다.
또한, 에멀젼의 평균 직경의 크기를 조절하는 것은 연속상의 유속으로, 상기 연속상은 5 내지 100L/hr이며, 20 내지 80L/hr이며, 40 내지 80L/hr이며, 50 내지 70L/hr이며, 바람직하게는 60L/hr일 수 있다.
또한, 분산상 및 연속상의 유량비는 1:5 내지 1:15이며, 바람직하게는 1:9일 수 있다. 상기 유량비는 분산상의 부피 및 연속상의 부피비에 의한 비율이다.
상기 분산상의 유속, 연속상의 유속 및 유량비 범위를 만족하는 경우, 제조된 입자의 평균 직경(D50)이 0.01 내지 10㎛이며, 0.01 내지 2㎛이며, 0.02 내지 1.5㎛일 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 다공성 멤브레인을 이용한 에멀젼의 제조는 분산상이 다공성 멤브레인을 통과할 때, 흐르는 연속상에 의해 에멀젼의 형태로 제조되는 것이다.
연속 공정으로 진행되어, 균일한 직경을 갖는 에멀젼으로 제조를 가능하게 하는 것은, 분산상을 일정한 유속으로 주입하면, 상기 분산상이 다공성 멤브레인을 통과하게 되고, 상기 다공성 멤브레인을 통과하는 것은 멤브레인의 직경의 범위 내로 분산상이 통과하는 것을 의미하며, 이때 주입되는 연속상에 의해 분산상이 일정한 간격으로 끊어지게 되며, 끊어진 분산상 내 생분해성 고분자는 생리활성물질을 담지한 채로, 구 형상으로 뭉침이 발생하게 된다.
상기 공정에 의해 생리활성물질을 포함하는 생분해성 고분자 코어 및 리포좀 쉘 구조의 나노입자가 제조된 후, 연속상이 담긴 수조로 이동하게 되며, 이후 나노입자의 표면에 잔류하는 유기 용매를 제거하기 위해, 세척 공정이 진행된다.
상기 세척 공정은 20 내지 30℃에서 1 내지 3시간 동안 교반하는 것이다. 상기 교반 공정에 의해, 입자의 표면을 고르게 유지하며, 잔류하는 유기 용매를 효율적으로 제거할 수 있다.
즉, 세척 공정 상에서 온도를 상기 범위를 초과하여 교반하는 경우, 보다 빠른 시간에 표면에 잔류하는 유기 용매의 제거가 가능하기는 하나, 유기 용매가 휘발되면서 입자 표면에 영향을 미칠 수 있다.
상기 세척 공정 이후, 원심 분리를 통해 세척하고, 동결 건조시켜 나노입자로 제조할 수 있다.
앞서 설명한 내용은 난용성 약물을 생리활성물질로 이용하여 나노입자를 제조하는 것이며, 수용성 약물의 경우, 난용성 약물과 제조 공정 상 분산상을 제조하는 공정 상에서 일부 차이가 있다.
구체적으로 난용성 약물을 생리활성물질로 이용하는 경우는, 생리활성물질, 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 분산상(Dispersion phase)를 제조하였으나, 수용성 약물의 경우는 후술하는 공정에 의해 분산상을 제조할 수 있다:
a) 수용성 약물을 수용액에 용해하여 수상(W1 Phase)를 제조하는 단계;
b) 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해하여 오일상(O Phase)을 제조하는 단계; 및
c) 상기 수상(W1 Phase) 및 오일상(O Phase)를 혼합하고, 호모게나이져(homogenizer)를 이용하여 5,000 내지 15,000rpm으로 교반시켜 1차 에멀젼화 하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 수상(W1 Phase) 및 오일상(O Phase)를 혼합하여 에멀젼화하여, 분산상을 제조하고, 이를 유화 장치로 공급하여 수용성 약물 및 생분해성 고분자를 포함하는 입자 코어 및 리포좀 쉘 구조의 나노 입자를 제조할 수 있다.
상기 수상을 제조할 때, 수용성 약물은 생분해성 고분자의 함량 대비 1.0 내지 3.0중량%로 포함할 수 있다.
상기 오일상을 제조할 때, 유기 용매는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토나이트릴, 벤젠 알코올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 상기 예시에 국한되지 않고 수상과 생분해성 고분자가 용해될 수 있고, 수상과 혼합하고 교반 공정에 의해 에멀젼을 형성할 수 있는 것은 제한 없이 모두 사용 가능하다.
도 12는 수용성 약물을 이용하여 나노 입자를 제조하기 위한 장치에 대한 도면으로, 유화 장치(300), 분산상 공급부(100), 연속상 공급부(200) 및 연속상이 담긴 수조(400)에 대한 구성은 모두 동일하나, 분산상 공급부(100)로 주입되는 분산상이 앞서 난용성 약물을 이용하는 경우와 달리, 수용성 약물 및 생분해성 고분자를 에멀젼 형태로 포함하는 분산상(110)을 주입하는 점에서 차이가 있다.
제조예 1
나노입자의 제조
티자니딘(tizanidine) 및 PLGA(Resomer 752h) 1.0 중량%를 아세토나이트릴(Acetonitrile)에 용해시켜 분산상 (Dispersion Phase)을 제조하였다. 상기 티자니딘은 PLGA 함량 대비 1.0 중량%로 혼합하였다.
상기 PLGA 함량 대비 Phosphatidyl Choline 12.75 중량% 및 Lipid-PEG 2.25 중량%를 4중량% EtOH 용액에 용해시켜 연속상(continuous Phase)을 제조하였다. 상기 연속상의 온도는 65℃로 설정하였다.
PHS_Membrane Device(pore size=20um)를 이용하여 나노입자를 제조하였다. 구체적으로, 분산상의 유속은 50mL/min이고, 연속상의 유속은 40L/hr 로 Pump를 세팅하였다.
분산상의 주입이 완료되면, 반응기의 온도를 25℃로 변경하여 2시간 동안 잔류용매 휘발을 위해 교반하였다.
교반 공정에 의해 잔류 용매의 제거가 완료된 나노입자는 Centrifugal filter(amicon, cut off=10,000Da)를 이용하여 15,000rpm에서 10분 동안, 원심 분리로 2회 세척하였다. 이후, 세척이 완료된 입자는 동결 건조하였다.
상기 동결건조 공정은 1차로, -40℃(6hr)/-20℃(6hr)/0℃(24hr)으로 진행하고 이후 2차로 10℃(24hr)/20℃(2hr) 조건에서 진행하였다.
제조예 2
티자니딘 대신 타크롤리무스(tacrolimus)를 이용한 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
제조예 3
티자니딘 대신 이미프라민(imipramine)을 이용한 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
제조예 4
티자니딘 대신 로바스타틴(lovastatin)을 이용한 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
제조예 5
티자니딘 대신 오메프라졸(omeprazole)를 이용한 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
제조예 6
티자니딘 대신 나부메타손 (nabumetasone)를 이용한 것을 제외하고 제조예 1과 동일하게 제조하였다.
제조예 7
수용성 약물로 콜리스틴을 DIW에 용해시켜 수상을 제조하였다. PLGA(Resomer 752h) 1.0 중량%를 아세토나이트릴(Acetonitrile)에 용해시켜 오일상을 제조하였다. 상기 오일상에 수상을 넣고, Homogenizer(Polytron, Kinematica)를 이용하여 5,000~15,000rpm 범위에서 교반하여 에멀젼 반응을 진행하고 분산상으로 제조하였다. 상기 수상 내 콜리스틴의 함량은 PLGA 함량 대비 1 중량%로 혼합하였다.
상기 PLGA 함량 대비 Phosphatidyl Choline 12.75 중량% 및 Lipid-PEG 2.25 중량%를 4중량% EtOH 용액에 용해시켜 연속상(continuous Phase)을 제조하였다. 상기 연속상의 온도는 65℃로 설정하였다.
PHS_Membrane Device(pore size=20um)를 이용하여 나노입자를 제조하였다. 구체적으로, 분산상의 유속은 50mL/min이고, 연속상의 유속은 40L/hr 로 Pump를 세팅하였다.
분산상의 주입이 완료되면, 반응기의 온도를 25℃로 변경하여 2시간 동안 잔류용매 휘발을 위해 교반하였다.
교반 공정에 의해 잔류 용매의 제거가 완료된 나노입자는 Centrifugal filter(amicon, cut off=10,000Da)를 이용하여 15,000rpm에서 10분 동안, 원심 분리로 2회 세척하였다. 이후, 세척이 완료된 입자는 동결 건조하였다.
상기 동결건조 공정은 1차로, -40℃(6hr)/-20℃(6hr)/0℃(24hr)으로 진행하고 이후 2차로 10℃(24hr)/20℃(2hr) 조건에서 진행하였다.
실험예 1
마이크로 입자의 형상 검토
생리활성물질 및 생분해성 고분자를 포함하는 코어 및 리포좀 쉘 구조로 마이크로 입자가 제조되었는지 여부를 확인하기 위해, 투과전자현미경(Field Emission Transmission Electron Microscopy, JEM-2100F, JEOL, Japan)을 이용하여 형상을 분석하였다.
제조예 1에 의해 제조된 마이크로 입자를 투과전자현미경을 통해 입자의 형상을 확인한 결과는 도 6과 같다.
또한, 제조예 7의 수용성 약물을 이용하여 제조한 마이크로 입자에 대해서도 동일하게 투과전자현미경을 통해 입자의 형상을 확인하였으며, 그 결과는 도 7과 같다.
도 6 및 도 7에 나타난 바와 같이, 보다 진한 형상으로 내부에 코어가 형성되어 있고, 외부에 옅은 형상의 리포좀이 쉘을 형성한 것을 확인할 수 있다. 상기 실험 결과에 의해, 본 발명의 제조 방법에 의해 생리활성물질 및 생분해성 고분자를 포함하는 코어 및 리포좀 쉘 구조로 마이크로 입자가 제조됨을 확인할 수 있다.
실험예 2
마이크로 입자의 입도 분석 결과
제조예 1의 마이크로 입자를 제조할 때, 연속상의 유속을 하기 표 1과 같이 달리하여 입자를 제조한 후, 입도 분석을 진행하였다.
입도 분석은 벡크만쿨터 레이저 입도분석기(LS 13 320 XR Particle size analyzer, Beckman coulter, USA)을 이용하여 ULM(Universal Liquid Module)에서 0.01~ 3500um 범위에서 진행하였다.
실시예 1은 연속상의 유속이 6.5L/hr이고, 실시예 2는 연속상의 유속이 20L/hr이고, 실시예 3은 연속상의 유속이 40L/hr이고, 실시예 4는 연속상의 유속이 60L/hr으로 제조하였다. 동일한 조건에서 3회 입자를 제조한후 입도 분석을 진행하였다.
실험 결과는 도 8 내지 11과 같다.
입도 분석 결과는, 실시예 4가 도 8이고, 실시예 3이 도 9이고, 실시예 2가 도 10이고, 실시예 1이 도 11이다.
상기 결과에 의하면, 실시예 4의 조건으로 제조한 입자가 가장 균일하게 제조되는 것을 확인되었으며, D10/D50/D90 크기(㎛)가 0.05/0.07/0.12로 균일하게 형성되었으며, 스팬값도 1로 매우 균일하게 입자가 형성되는 것을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
100: 분산상 공급부
110: 수용성 약물 및 생분해성 고분자를 에멀젼 형태로 포함하는 분산상
200: 연속상 공급부
300: 유화장치
400: 연속상이 담긴 수조

Claims (11)

1) 생리활성물질, 생분해성 고분자가 유기 용매에 포함된 분산상(Dispersion phase)를 제조하는 단계;
2) 지질을 수용성 용매에 용해시켜 연속상(Continuous phase)를 제조하는 단계;
3) 상기 분산상 및 연속상을 다공성 멤브레인이 장착된 유화장치에 주입하여 에멀젼을 형성하는 단계;
4) 상기 3) 단계의 에멀젼을 교반하여 잔류용매를 제거하는 단계;
5) 상기 잔류 용매가 제거된 에멀젼을 원심분리하여 세척하는 단계; 및
6) 상기 세척한 에멀젼을 동결 건조하여 나노입자로 제조하는 단계를 포함하며,
상기 나노입자는 약물 및 생분해성 고분자를 포함하는 입자를 리포좀이 감싸는 코어-쉘 구조인
고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 유화장치는 연속상을 주입하기위한 연속상 주입 배관;
분산상을 주입하기 위한 분산상 주입 배관; 및
유화 장치에서 형성된 에멀젼을 연속상이 담긴 수조로 공급하기 위한 배관이 연결되며,
상기 분산상 주입 배관에 의해 주입된 분산상과 연속상 주입 배관에 의해 주입된 연속상이 접하는 경계면에 다공성 멤브레인이 장착되는
고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 분산상은 생분해성 고분자의 농도가 0.1 내지 20 중량%이며, 생리활성물질을 생분해성 고분자 중량 대비 1.0 내지 10 중량%로 포함하는
고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 연속상은 분산상에 포함되는 생분해성 고분자의 중량 대비 15 내지 20 중량%로 지질을 포함하는
고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 수용성 용매는 물, 탄소수 1 이상 4 이하의 알코올, 글리세롤, 부틸렌글라이콜, 다이프로필렌글라이콜, 플로필렌글라이콜, 에틸렌글콜모노에틸 에테르, THF, 다이옥산, 아세톤, 아세토나이트릴, 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 지질은 중성지질, 음이온성 지질, 양이온성 지질 및 이들의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산, 폴리락타이드-코-글리콜라이드(PLGA), 폴리포스파진, 폴리이미노카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리하이드록시발레이트, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리아미노산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는
고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 분산상은 5 내지 100mL/min의 유속으로 주입되는
고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 연속상은 5 내지 100L/hr의 유속으로 주입되는
고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 1) 단계의 생리활성물질은 난용성 약물이며,
상기 난용성 약물 및 생분해성 고분자를 유기 용매에 용해시켜 분산상을 제조하는
고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 1) 단계는,
상기 수용성 약물을 수용액에 용해하여 수상(W Phase)를 제조하는 단계;
생분해성 고분자로 유기 용매에 용해하여 오일상(O Phase)를 제조하는 단계; 및
상기 수상 및 오일상을 혼합하고, 교반하여 에멀젼을 형성하는 단계를 포함하는
고분자-리포좀 나노입자의 제조 방법.
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