BR112020004874A2 - sistema e método para formar uma emulsão. - Google Patents

sistema e método para formar uma emulsão. Download PDF

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Isaac J. Dillon
Kathleen M. Campbell
Sankaram Mantripragada
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Abstract

Modalidades da presente tecnologia podem incluir um sistema para formar uma emulsão. O sistema pode incluir um tubo em espiral. O tubo em espiral pode ter uma primeira extremidade e uma segunda extremidade. A segunda extremidade pode estar localizada em uma posição mais alta do que a posição da primeira extremidade. O sistema também pode incluir uma pluralidade de esferas dispostas dentro do tubo em espiral. O sistema pode adicionalmente incluir uma primeira entrada conectada fluidamente ao tubo em espiral. A primeira entrada pode ser configurada para entregar um primeiro fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade. Além disso, o sistema pode incluir uma segunda entrada conectada fluidamente ao tubo em espiral. A segunda entrada pode ser configurada para entregar um segundo fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade.

Description

SISTEMA E MÉTODO PARA FORMAR UMA EMULSÃO REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO RELACIONADO
[001] O presente pedido reivindica o benefício e a prioridade do Pedido nº U.S. 15/705.818, depositado em 15 de setembro de 2017, cujo conteúdo é integralmente incorporado ao presente documento a título de referência para todos os fins.
FUNDAMENTOS
[002] Micropartículas biodegradáveis podem ser usadas para entregar substâncias fisiologicamente ativas tais como, fármacos de pequenas moléculas, “hormônios, proteínas, diagnósticos e outros agentes medicinalmente ativos para um paciente. As micropartículas são suspensas em um diluente aquoso para produzir uma suspensão, que pode ser injetada parenteralmente através de uma agulha. As mesmas também podem ser implantadas como um sól ido. Após a injeção, as micropartículas se degradam e liberam gradualmente agentes para o corpo. As micropartículas biodegradáveis podem reduzir a frequência de injeções, uma vez que a substância fisiologicamente ativa é liberada gradualmente no corpo. À distribuição de tamanho das micropartículas afeta o calibre exigido e outras características da agulha. Micropartículas mais fluidas podem ser mais fáceis de preencher em frascos e podem ser injetadas mais facilmente com uma agulha de calibre grande (diâmetro menor). Uma vez no corpo, a taxa de liberação e a concentração da substância fisiologicamente ativa podem estar relacionadas ao tamanho das micropartículas, à distribuição de tamanho das micropartículas, à concentração inicial da substância fisiologicamente ativa e a outras características das micropartículas. Tais micropartículas biodegradáveis também precisam atender aos regulamentos de saúde e segurança para concentrações de contaminantes, incluindo os solventes usados para preparar as micropartículas. Assim, existe a necessidade de micropartículas com características superiores de seringabilidade,
injetabilidade, fluidez, uniformidade e pureza. A formação de micropartículas envolve formar uma emulsão a partir de um componente oleoso e um componente aquoso. O processo para formar uma emulsão pode afetar as características das micropartículas, e a eficiência do processo de formação de emulsão pode afetar a disponibilidade e aceitabilidade das micropartículas com substâncias fisiologicamente ativas. Além disso, é necessário um processo para a produção de micropartículas que exija menos espaço que os processos convencionais. Os métodos e sistemas descritos no presente documento fornecem soluções para essas e outras necessidades.
BREVE SUMÁRIO
[003] Modalidades da presente tecnologia podem permitir formar uma emulsão eficientemente e com alta homogeneidade. Modalidades podem usar uma configuração para misturar uma fase oleosa e uma fase aquosa que reduz a mistura caótica indesejada, com o uso de fluxo laminar, o que permite uma mistura suave de componentes. A configuração utilizada é um tubo em espiral ou helicoidal preenchido com esferas, com o fluxo direcionado contra a direção da gravidade. Além disso, a configuração helicoidal ou espiralada pode reduzir a área de ocupação de emulsificantes. Vários tubos em espiral podem ser aninhados juntos no mesmo espaço ou em um espaço semelhante a um tubo em espiral. Como resultado, modalidades podem incluir um processo mais eficiente e econômico para formar uma emulsão. Além disso, modalidades da presente tecnologia podem produzir uma distribuição direcionada de micropartículas da emulsão. As micropartículas podem ser classificadas por uma pluralidade de peneiras com fluxo de recirculação de um tanque agitado, o que pode controlar melhor as micropartículas produzidas.
[004] Modalidades da presente tecnologia podem incluir um sistema para formar uma emulsão. O sistema pode incluir um tubo em espiral. O tubo em espiral pode ter uma primeira extremidade e uma segunda extremidade. À segunda extremidade pode estar localizada em uma posição mais alta do que a posição da primeira extremidade. O sistema também pode incluir uma pluralidade de esferas dispostas dentro do tubo em espiral. O sistema pode adicionalmente incluir uma primeira entrada conectada fluidamente ao tubo em espiral. A primeira entrada pode ser configurada para entregar um primeiro fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade. Além disso, o sistema pode incluir uma segunda entrada conectada fluidamente ao tubo em espiral. A segunda entrada pode ser configurada para entregar um segundo fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade.
[005] Modalidades da presente tecnologia podem incluir um sistema para formar micropartículas a partir da emulsão, removendo-se o solvente e a água. As micropartículas podem ser preparadas por um processo de emulsificação única ou um processo de emulsificação dupla. No processo de emulsificação única, uma fase solvente orgânica contendo um polímero biodegradável, uma solução aquosa contendo um emulsificante, tal como álcool polivinílico, e uma substância fisiologicamente ativa podem ser homogeneizadas para produzir uma emulsão. O solvente pode ser evaporado e a água das microesferas endurecidas resultantes pode ser removida por secagem ao ar ou liofilização. No processo de emulsificação dupla, uma solução aquosa que pode conter uma substância fisiologicamente ativa e uma fase de solvente orgânico contendo um polímero biodegradável pode ser homogeneizada para formar uma emulsão. A emulsão pode ser misturada com outra solução aquosa, que contém um emulsificante tal como o álcool polivinílico. A evaporação do solvente e da água pode produzir microesferas. Quando uma substância fisiologicamente ativa é solúvel na fase de solvente orgânico, o método pode ser uma emulsificação única em virtude de a mesma poder produzir uma mistura uniforme das moléculas biodegradáveis e das moléculas da substância ativa fisiologicamente. Quando a substância fisiologicamente ativa não é solúvel na fase solvente orgânica e é solúvel na solução aquosa, o método pode ser a emulsificação dupla.
[006] Modalidades da presente tecnologia também podem incluir um sistema para formar uma emulsão. O sistema pode incluir tubos em espiral aninhados juntos. O sistema pode incluir uma pluralidade de tubos em espiral. Para cada tubo da pluralidade de tubos em espiral, o tubo em espiral pode incluir uma primeira extremidade e uma segunda extremidade. A segunda extremidade pode ser disposta em uma posição mais alta do que a posição da primeira extremidade. Para cada tubo em espiral, uma primeira entrada pode ser conectada fluidamente ao tubo em espiral, em que a primeira entrada é configurada para entregar um primeiro fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade. O sistema pode incluir adicionalmente uma segunda entrada. Também para cada tubo em espiral, uma segunda entrada pode ser conectada fluidamente ao tubo em espiral, onde a segunda entrada é configurada para entregar um segundo fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade. Uma pluralidade de esferas pode ser disposta dentro dos tubos em espiral. Cada tubo em espiral pode ser espiralado em torno de um eixo geométrico longitudinal. Cada tubo em espiral pode ser distinguido por uma primeira largura em uma direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal. A pluralidade de tubos em espiral pode ser coaxial com o eixo geométrico longitudinal. Além disso, a pluralidade de tubos em espiral pode ser distinguida por uma segunda largura em uma direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal. A primeira largura pode ser igual à segunda largura.
[007] Modalidades da presente tecnologia podem incluir um método para formar uma emulsão. O método pode incluir escoar uma corrente de óleo e uma corrente aquosa para um tubo em espiral para formar uma mistura de uma fase oleosa e uma fase aquosa no tubo em espiral. O método também pode incluir escoar a mistura no tubo em espiral contra a gravidade e sob condições laminares. Uma pluralidade de esferas pode ser disposta dentro dos tubos em espiral. O método pode incluir adicionalmente misturar a fase oleosa e a fase aquosa no tubo em espiral até a que emulsão seja formada.
[008] Uma melhor compreensão da natureza e vantagens das modalidades da presente invenção pode ser obtida com referência à descrição detalhada a seguir e aos desenhos anexos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[009] A Figura 1A e a Figura 1B mostram um misturador helicoidal, de acordo com modalidades da presente tecnologia.
[0010] A Figura 2 mostra um sistema para formar uma emulsão e micropartículas, de acordo com modalidades da presente tecnologia.
[0011] A Figura 3A e a Figura 3B mostram um conjunto de três tubos helicoidais, de acordo com modalidades da presente tecnologia.
[0012] A Figura 4 mostra um método para formar uma emulsão, de acordo com modalidades da presente tecnologia.
[0013] A Figura 5 mostra um misturador de tubo em espiral, de acordo com modalidades da presente tecnologia.
[0014] A Figura 6 mostra um misturador helicoidal de acordo com modalidades da presente tecnologia.
[0015] A Figura 7 mostra um misturador helicoidal triplo, de acordo com modalidades da presente tecnologia.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0016] Os métodos convencionais de emulsificação podem não resultar em uma emulsão homogênea. Os métodos convencionais podem resultar em correntes de convecção que podem criar turbilhões locais que interrompem o fluxo e a uniformidade. Além disso, os métodos convencionais podem incluir misturadores emulsificantes que ocupam um grande volume ou área de ocupação para a quantidade de emulsão produzida. Esse grande volume ou área de ocupação aumenta a demanda por espaço de fabricação e,
portanto, aumenta o preço do processo e do produto final.
[0017] Modalidades da presente tecnologia podem fornecer uma emulsão homogênea com mais eficiência do que os métodos convencionais. Uma fase aquosa e uma fase oleosa podem ser escoadas através de um tubo em espiral para formar uma emulsão. O fluxo através de um tubo em espiral pode resultar na formação de um fluxo secundário devido a forças centrífugas. Esse fluxo secundário pode criar dois vórtices simétricos perpendiculares ao fluxo axial através do tubo, estabilizando o fluido e prevenindo turbilhões locais e turbulência aleatória, o que pode permitir a mistura de uma maneira previsível. A fim de reduzir adicionalmente o fluxo turbulento e a mistura imprevisível, o tubo em espiral pode ser preenchido com esferas para reduzir o caminho do fluxo disponível e, portanto, reduzir o número de Reynolds. As esferas também podem servir para quebrar os fluidos e auxiliar na mistura.
[0018] No fluido a granel, podem se desenvolver correntes de convecção caóticas, o que pode criar não uniformidades na emulsão. As correntes de convecção podem resultar em uma mistura de um componente mais pesado e um componente mais leve. O componente mais pesado pode se mover na direção da gravidade em relação ao componente mais leve, enquanto o componente mais leve pode se mover contra a direção da gravidade em relação ao componente mais pesado, resultando em convecção. As emulsões podem incluir fluidos imiscíveis de densidades variadas, o que pode resultar em convecção independente de temperatura. Por exemplo, as emulsões podem ter uma fase oleosa mais pesada e uma fase aquosa mais leve. Para evitar esse fenômeno, a mistura da fase oleosa e da fase aquosa escoa contra a direção da gravidade. Como resultado, devido à direção do fluxo, a fase oleosa e a fase aquosa podem se mover na mesma direção, reduzindo os efeitos gravitacionais e, portanto, negando as correntes de convecção caóticas. Além disso, quando o fluxo através de um misturador está na mesma direção que a gravidade, o componente mais pesado pode se mover mais rápido na direção da gravidade em relação ao componente mais leve e, portanto, fluxo descontrolado a uma vazão volumétrica mais rápida que o componente mais leve, levando novamente a não uniformidades nos gradientes de emulsão ou concentração através do misturador. Para evitar isso e ter um melhor controle das vazões e um processo mais controlado, a mistura da fase oleosa e da fase aquosa pode escoar contra a direção da gravidade. Além disso, se a emulsão sofrer uma queda de pressão, uma pequena quantidade do solvente orgânico na fase oleosa pode possivelmente vaporizar ou pode ser convertida para uma forma gasosa. Se isso ocorrer, as bolhas de gás podem se deslocar na direção contra a gravidade. O caminho de fluxo da emulsão pode estar na mesma direção que quaisquer bolhas para evitar turbulência inadvertida gerada pela emulsão e gás indo em duas direções diferentes.
[0019] Um tubo em espiral também pode reduzir o volume e a área de ocupação necessária para a emulsificação. A orientação vertical do tubo em espiral pode reduzir a área de ocupação em relação a um misturador convencional que pode não ser vertical. Além disso, vários tubos em espiral podem ser aninhados juntos sem aumentar a área ocupada. Dois tubos em espiral aninhados podem se parecer com a estrutura de uma hélice dupla vista com o DNA. Três tubos em espiral aninhados juntos podem se parecer com a estrutura de uma hélice tripla semelhante a uma hélice de colágeno.
[0020] Uma emulsão mista pode ser formada através da formação de uma emulsão com uma fase oleosa e uma fase aquosa através de um tubo, outra emulsão com uma fase oleosa e uma fase aquosa através de outro tubo e combinando-se ambas as emulsões. Uma vantagem do uso de uma emulsão mista pode ser a separação física de compostos que podem interagir entre si. Os compostos separados fisicamente podem ser duas substâncias fisiologicamente ativas diferentes. Outra vantagem do uso de uma emulsão mista pode ser para controlar a maneira como a substância fisiologicamente ativa é liberada. Neste caso, uma emulsão pode incluir um polímero biodegradável diferente do outro. As duas emulsões podem diferir na concentração da substância fisiologicamente ativa.
[0021] Uma emulsão mista também pode ser formada pela mistura de emulsões produzidas pela mesma fase oleosa e fase oleosa que escoa através de diversos tubos diferentes. Aninhando-se vários tubos, tal como o conjunto helicoidal triplo, emulsões mistas podem ser usadas para aumentar a produção, sem aumentar o espaço da bancada de laboratório ou o espaço de fabricação. Exemplos de um conjunto helicoidal triplo são mostrados na Figura 3A e na Figura 7 e descritos abaixo.
1. SUBSTÂNCIAS FISIOLOGICAMENTE ATIVAS
[0022] Substância fisiologicamente ativa significa um composto químico ou biológico natural, sintético ou geneticamente modificado que modula processos fisiológicos a fim de fornecer diagnóstico, profilaxia contra ou tratamento de uma condição existente indesejada em um ser vivo. As substâncias fisiologicamente ativas incluem fármacos tais como antianginas, antiarrítmicos, — agentes — antiasmáticos, — antibióticos, — antidiabéticos, antifúngicos, anti-histamínicos, anti-hipertensivos, antiparasitários, antineoplásicos, fármacos antitumorais, antivirais, glicosídeos cardíacos, herbicidas, — hormônios, — imunomoduladores, — anticorpos — monoclonais, neurotransmissores, ácidos nucleicos, proteínas, agentes de contraste de rádio, radionuclídeos, sedativos, analgésicos, esteroides, tranquilizantes, vacinas, vasopressores, —anestésicos, peptídeos e similares. AÀ substância fisiologicamente ativa pode incluir uma molécula pequena. A molécula pequena pode incluir budesonida ou sulfato de albuterol.
[0023] Pró-fármacos, que sofrem conversão para as substâncias fisiologicamente ativas indicadas após interações locais com o meio intracelular, células ou tecidos, também podem ser empregados nas modalidades. Qualquer sal aceitável de uma substância fisiologicamente ativa específica, capaz de formar esse sal, também é considerado útil na presente invenção, incluindo sais de halogeneto, sais de fosfato, sais de acetato e outros sais.
[0024] As substâncias fisiologicamente ativas podem ser usadas sozinhas ou em combinação. A quantidade da substância na composição farmacêutica pode ser suficiente para permitir o diagnóstico, profilaxia contra ou o tratamento de uma condição existente indesejada em um ser vivo. Geralmente, a dosagem varia com a idade, condição, sexo e extensão da condição indesejada no paciente, e pode ser determinada por uma pessoa versada na técnica. A faixa de dosagem apropriada para uso humano inclui uma faixa de 0,1 a 6.000 mg da substância fisiologicamente ativa por metro quadrado de área de superfície corporal.
[0025] As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas parenteralmente por injeção ou por implantação. As composições podem ser administradas por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, intracavidade ou transdérmica. Outros métodos de administração serão conhecidos para as pessoas versadas na técnica. Para algumas aplicações, tais como administração subcutânea, a dose necessária pode ser bastante pequena, mas para outras aplicações, tais como administração intraperitoneal, a dose exigida pode ser muito grande. Embora possam ser dadas doses fora da faixa de dosagem acima, essa faixa abrange a amplitude de uso para praticamente todas as substâncias fisiologicamente ativas. As composições farmacêuticas da invenção também podem ser administradas por via enteral.
[0026] Substâncias fisiologicamente ativas de particular interesse são proteínas ou peptídeos. As micropartículas podem incluir um composto de proteína ou peptídeo. Proteínas ou peptídeos incluem insulina, hormônio de crescimento humano, peptídeo-l semelhante ao glucagon, hormônio da paratireoide, um fragmento do hormônio da paratireoide, enfuvirtida ou octreotida.
[0027] A insulina é produzida normalmente pelo pâncreas. A insulina regula o metabolismo da glicose no sangue. Um nível alto de glicose ou de outro açúcar no sangue pode ser uma indicação de um distúrbio na produção de insulina e pode ser uma indicação de diabetes. A insulina é administrada frequentemente por injeção como tratamento para diabetes.
[0028] Outra proteína que pode ser usada como substância fisiologicamente ativa é o peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1). O GLP-1, um peptídeo de 31 aminoácidos, é uma incretina, um hormônio que pode diminuir os níveis de glicose no sangue. O GLP-1 pode afetar a glicose no sangue, estimulando a liberação de insulina e inibindo a liberação de glucagon. O GLP-1 também pode diminuir a taxa de absorção de nutrientes na corrente sanguínea, reduzindo o esvaziamento gástrico e reduzindo diretamente a ingestão de alimentos. A capacidade do GLP-1 de afetar os níveis de glicose fez do GLP-1 um potencial tratamento para diabetes tipo 2 e outras aflições. No seu estado inalterado, o GLP-1 tem uma meia-vida in vivo inferior a dois minutos como resultado de proteólise.
[0029] Proteínas ou peptídeos incluem hormônio de crescimento humano. O hormônio de crescimento humano (hGH), um peptídeo de 191 aminoácidos, é um hormônio que aumenta o crescimento e a regeneração celular. O hGH pode ser usado para tratar distúrbios e deficiências de crescimento. Por exemplo, o hGH pode ser usado para tratar baixa estatura em crianças ou deficiências de hormônio do crescimento em adultos. Os métodos convencionais de administração de hGH incluem injeção subcutânea diária.
[0030] Semelhante ao hGH e GLP-I, a enfuvirtida (FuzeonO) é uma substância fisiologicamente ativa que pode enfrentar desafios quando administrada a pacientes. A enfuvirtida pode ajudar a tratar o HIV e a AIDS. No entanto, a enfuvirtida pode ter que ser injetada por via subcutânea duas vezes por dia. As injeções podem resultar em efeitos colaterais da reação da sensibilidade da pele, o que pode desencorajar os pacientes a continuarem usando a enfuvirtida. Um tratamento com enfuvirtida com administrações menos frequentes ou duração prolongada pode ser necessário para aumentar a adesão do paciente, reduzir o custo e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com HIV e AIDS.
[0031] Outra substância fisiologicamente ativa é o hormônio da paratireoide (PTH) ou um fragmento de PTH. O PTH é um agente anabólico (formador de osso). O PTH pode ser secretado pelas glândulas paratireóides como um polipeptídeo contendo 84 aminoácidos com um peso molecular de
9.425 Da. Os primeiros 34 aminoácidos podem ser a porção química biologicamente ativa de homeostase mineral. Uma versão sintética e truncada do PTH é comercializada por Eli Lilly and Company como Forteo& Teriparatide. O PTH ou um fragmento de PTH pode ser usado para tratar a osteoporose e o hipoparatireoidismo. A teriparatida pode frequentemente ser usada após outros tratamentos, devido ao seu alto custo e às injeções diárias exigidas. Como com outras substâncias fisiologicamente ativas, pode ser necessário um tratamento de PTH com administrações menos frequentes ou duração prolongada.
[0032] Informação adicional sobre as proteínas e conjugados das proteínas pode ser encontrada no Pedido de Patente nº U.S. 10/553.570, depositado em 8 de abril de 2004 (emitido como Patente nº U.S. 9.040.664 em 26 de maio de 2015). Informação em relação aos perfis de liberação de concentração de proteínas e conjugados pode ser encontrada no Pedido de Patente nº U.S. 14/954.701, depositado em 30 de novembro de 2015. O conteúdo dos pedidos de patente, publicações e todas as outras referências nesta descrição é incorporado ao presente documento a título de referência para todos os fins.
II. SISTEMA
[0033] Modalidades da presente tecnologia podem incluir um sistema para formar uma emulsão. O sistema pode incluir um tubo em espiral ou uma hélice. O tubo em espiral ou hélice pode incluir materiais quimicamente resistentes tais como aço inoxidável, cerâmica, vidro, vários plásticos (por exemplo, politetrafluoretileno [PTFE]) ou outros materiais com revestimento interno quimicamente resistente. Como mostrado na Figura 1A, o tubo em espiral 102 pode ser espiralado em torno de um eixo geométrico longitudinal
104. O eixo geométrico longitudinal 104 pode ser vertical ou substancialmente vertical. Por exemplo, o eixo geométrico longitudinal pode estar dentro de O graus, 5 graus, 10 graus, 30 graus ou 45 graus da vertical. Vertical pode ser na direção da gravidade. O tubo em espiral 102 pode ter uma primeira extremidade 106 e uma segunda extremidade 108. A segunda extremidade 108 pode estar localizada em uma posição mais alta do que a posição da primeira extremidade 106. Mais alta pode significar longe da Terra.
[0034] O tubo em espiral 102 pode ser distinguido por uma hélice. O tubo em espiral 102 pode ser distinguido por um ângulo de hélice que varia de 2 a 85 graus. Um ângulo de hélice de O graus pode ser horizontal e um ângulo de hélice de 90 graus pode ser vertical. O tubo em espiral 102 pode ser distinguido por um passo, p, que descreve a distância linear entre um ponto em uma volta da espiral e o ponto correspondente em uma volta adjacente da espiral. Uma volta da espiral pode ser definida como uma rotação completa em torno do eixo geométrico longitudinal. O tubo em espiral 102 pode ter um comprimento total, L,, ao longo do eixo geométrico longitudinal 104. O tubo em espiral 102 pode ser um tubo com um diâmetro interno de 0,2175 a 25,4 centímetros (1/8 de polegada a 10 polegadas).
[0035] Os termos espiral e hélice podem ser distinguidos com base no passo, p e ângulo de hélice, a. Uma hélice é um tipo de espiral. Uma espiral pode ter pouco interstício ou nenhum interstício entre a espiral. Como resultado, para uma espiral, o passo pode ser zero ou um pouco maior que zero. Uma espiral, no entanto, não é limitada a passos pequenos. Para uma hélice, o passo é maior do que zero e não é zero. O ângulo de hélice, a, pode ser um número pequeno para uma espiral porque pode não haver espaços entre elas. Para uma hélice, o ângulo é maior que zero e menor que 90. Um ângulo de 90 representa um tubo linear que não é uma espiral nem uma hélice. A espiral ou a hélice pode ser direita ou esquerda. A Figura 5 mostra uma espiral, e a Figura 7 mostra uma hélice. Os tubos em espiral descritos aqui podem incluir tanto tubos helicoidais quanto tubos em espiral não helicoidais, a menos que o contexto dite o contrário. Modalidades também podem excluir tubos helicoidais ou tubos em espiral não helicoidais.
[0036] A Figura 1B mostra uma vista axial do tubo em espiral 102. O tubo em espiral 102, quando visto axialmente, pode parecer um círculo ou uma elipse. O círculo pode ser distinguido por um diâmetro externo (D.E.), a distância de uma borda externa do círculo até a borda externa mais distante do círculo em uma direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal. O círculo pode ser distinguido por um diâmetro interno (D.I.), a distância de uma borda interna do círculo até a borda interna mais distante do círculo em uma direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal. A diferença entre o diâmetro interior e o diâmetro exterior pode ser o diâmetro externo, d, do tubo. O círculo pode ter um diâmetro médio que é a média ponderada dos diâmetros interior e exterior. Se um tubo em espiral visto axialmente for uma elipse, a elipse pode ser distinguida por um eixo geométrico maior e um eixo geométrico menor. O ângulo de hélice, a, pode ser relacionado ao passo, p, e ao diâmetro médio, Dr, pela seguinte equação: a-tan* (=)
[0037] O tubo em espiral pode ter um número de voltas em torno do eixo geométrico longitudinal que varia entre 0,3 e 100, incluindo 0,3 a 1, 1 a 10, 10 a 20, 20 a 30, 30 a 50, 50 a 75 ou de 75 a 100. O tubo em espiral, se endireitado, pode ter um comprimento desenrolado suficiente para criar um tempo médio de permanência de partícula de 0,5 segundos a 20 minutos.
[0038] Uma pluralidade de esferas pode ser disposta dentro dos tubos em espiral. A pluralidade de esferas pode ser distinguida por um diâmetro mediano de 2 mm, 1 mm ou 0,327 mm ou qualquer diâmetro mediano de 1 um e 4 mm. Uma combinação segregada de diâmetros medianos de esferas também pode ser usada. As esferas podem incluir vidro, borossilicato, cerâmica, vários plásticos ou materiais poliméricos. De preferência, as esferas podem incluir materiais que sejam quimicamente resistentes a interações com os fluidos que fluem através do tubo.
[0039] O tubo pode ser preenchido com esferas de diâmetros médios diferentes. Por exemplo, o fundo do tubo pode ser preenchido com uma primeira pluralidade de esferas de um certo diâmetro mediano e o restante do tubo pode ser preenchido com esferas de diâmetro mediano monotonicamente decrescente ou monotonicamente crescente. Em outras palavras, o tubo pode incluir um gradiente de diâmetros medianos diferentes. Por exemplo, uma primeira pluralidade de esferas com um diâmetro mediano de 1 mm pode ser usada em combinação com uma segunda pluralidade de esferas com um diâmetro mediano de 2 mm. O número de diferentes pluralidades de esferas que diferem no diâmetro mediano pode variar de 2 e 10. Cada diâmetro mediano para as diferentes pluralidades de esferas pode ser estatisticamente diferente dos outros.
[0040] A Figura 2 mostra um sistema 200 para formar uma emulsão e micropartículas. O sistema 200 pode incluir um tubo em espiral 202. O tubo em espiral 202 pode ser qualquer tubo descrito aqui. O sistema 200 pode adicionalmente incluir uma primeira entrada 204 conectada fluidamente ao tubo em espiral 202. A primeira entrada 204 pode ser configurada para entregar um primeiro fluido para a primeira extremidade 206 antes da segunda extremidade 208. O tubo em espiral 202 pode ter seu eixo geométrico longitudinal alinhado com a direção da gravidade, como descrito aqui. Portanto, a segunda extremidade 208 pode estar acima da primeira extremidade 206. O primeiro fluido pode ser acionado por uma bomba 210. O primeiro fluido pode ser qualquer corrente de óleo ou qualquer corrente aquosa descrita aqui. Em algumas modalidades, uma peneira pode estar localizada em uma ou ambas dentre a primeira extremidade 206 e a segunda extremidade 208.
[0041] Além disso, o sistema 200 pode incluir uma segunda entrada 212 conectada fluidamente ao tubo em espiral 202. A segunda entrada 212 pode ser configurada para entregar um segundo fluido para a primeira extremidade 206 antes da segunda extremidade 208. O segundo fluido pode ser acionado pela bomba 214. O segundo fluido pode ser qualquer corrente de óleo ou qualquer corrente aquosa descrita aqui. O segundo fluido pode ser uma corrente diferente do primeiro fluido. O primeiro fluido e o segundo fluido podem ambos entrar no tubo em espiral 202.
[0042] Uma bomba, tal como a bomba 210 ou a bomba 214, pode ser conectada fluidamente ao tubo em espiral. A bomba pode ser configurada para acionar um fluxo de fluido da primeira extremidade 206 para a segunda extremidade 208. As vazões da bomba podem ser definidas para corresponder a um número de Reynolds significativamente inferior a 1 a 10.000, incluindo de 0,1 a 0,5, de 0,5 a 1, de 1 a 100, de 100 a 500, de 500 a 1.000, de 1.000 a
2.000, de 2.000 a 5.000 ou de 5.000 a 10.000. O fluxo também pode ser acionado sem o uso de bombas. Por exemplo, o fluxo pode ser direcionado aplicando-se pressão. A pressão pode ser uma pressão positiva, que é aplicada forçando-se ar comprimido ou um gás comprimido para mover um fluido de um local para outro. A pressão pode ser uma pressão negativa, que é aplicada usando-se um vácuo para mover um fluido de um local para outro. O sistema 200 pode incluir um dispositivo para aplicar pressão ao fluido.
[0043] O sistema 200 pode incluir uma terceira entrada 216 conectada fluidamente ao tubo em espiral 202. A terceira entrada 216 pode estar em comunicação fluida mais próxima com a segunda extremidade 208 do que a primeira extremidade 206. Um fluido que entra através da terceira entrada não pode entrar no tubo em espiral 202. Em vez disso, o fluido que entra através da terceira entrada 216 pode se misturar com a saída do tubo em espiral 202. Por exemplo, a terceira entrada 216 pode entregar água de diluição para se misturar com a emulsão formada após a mistura de uma corrente de óleo e uma corrente aquosa no tubo em espiral. O fluido da terceira entrada 216 pode ser entregue com o uso da bomba 218. À emulsão pode formar micropartículas após ser diluída com água ou outros diluentes.
[0044] A terceira entrada 216 pode levar a operações unitárias para concentrar micropartículas e filtrar micropartículas. Após serem diluídas, as micropartículas podem entrar no primeiro reator de tanque agitado 220.
[0045] A saída do primeiro reator de tanque agitado 220 pode ser bombeada pela bomba 222. O sistema 200 pode incluir uma quarta entrada
224. A quarta entrada 224 pode estar em comunicação fluida mais próxima com a segunda extremidade 208 do que a primeira extremidade 206. Um fluido que entra através da quarta entrada não pode entrar no tubo em espiral
202. Em vez disso, o fluido que entra através da quarta entrada 224 pode se misturar com a saída do primeiro reator de tanque agitado 220. Por exemplo, a quarta entrada 224 pode entregar água de diluição para se misturar com a saída do primeiro reator de tanque agitado 220. O fluido da quarta entrada 224 pode ser entregue com o uso da bomba 226. A emulsão pode formar micropartículas após ser diluída com água ou outros diluentes.
[0046] A mistura de fluido da quarta entrada 224 e da saída do primeiro reator de tanque agitado 220 pode escoar para o segundo reator de tanque agitado 228. O segundo reator de tanque agitado 228 pode ser conectado fluidamente a uma pluralidade de peneiras. A peneira 230 pode remover águas residuais e partículas finas. A peneira 230 pode ter um tamanho que varia de 5 um a 40 um, incluindo cerca de 25 um. Multas e águas residuais podem passar através da peneira 230 e ser enviadas para a saída de resíduos 232.
[0047] O segundo reator de tanque agitado 228 pode ser conectado fluidamente à peneira 234. A peneira 234 pode ter um tamanho de 50 um a 250 um, incluindo cerca de 100 um. O fluido de processo incluindo esferas com um tamanho desejado escoa através da peneira 234 e prossegue para uma etapa de secagem através da saída 236. Partículas de tamanho maior são rejeitadas pela peneira 234. O tubo em espiral 202 pode ser conectado fluidamente às peneiras 230 e 234 através do segundo reator de tanque agitado 228. A pluralidade de peneiras pode estar em comunicação fluida mais próxima com a segunda extremidade 208 do que a primeira extremidade
206. As peneiras 230 e 234 podem processar simultaneamente fluido do segundo reator de tanque agitado 228. O fluxo pode recircular entre a peneira 230, a peneira 234 e o segundo reator de tanque agitado 228.
[0048] Em algumas modalidades, o tubo em espiral 202 pode ser um primeiro tubo em espiral dentre uma pluralidade de tubos em espiral. O primeiro tubo em espiral pode ser espiralado em torno de um eixo geométrico longitudinal. O primeiro tubo em espiral pode ser distinguido por uma primeira largura em uma direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal. Por exemplo, a primeira largura pode ser o diâmetro exterior, diâmetro interno ou diâmetro médio na Figura 1B. O sistema pode incluir um segundo tubo em espiral. O segundo tubo em espiral pode incluir uma segunda pluralidade de esferas dispostas no mesmo. O segundo tubo em espiral pode ser coaxial com o eixo geométrico longitudinal. O segundo tubo em espiral pode ser distinguido por uma segunda largura em uma direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal. Por exemplo, a segunda largura pode ser o diâmetro que corresponde ao do primeiro tubo em espiral. O primeiro tubo em espiral e o segundo tubo em espiral são dispostos de modo que um par do primeiro tubo em espiral e do segundo tubo em espiral possa ser distinguido por uma terceira largura perpendicular ao eixo geométrico longitudinal. A terceira largura pode ser igual à primeira largura e à segunda largura. A terceira largura pode ser o diâmetro que corresponde aos dois tubos em espiral juntos. Em algumas modalidades, o sistema pode incluir um terceiro tubo em espiral aninhado com os dois tubos em espiral.
[0049] A Figura 3A e a Figura 3B mostram um conjunto 300 de três tubos em espiral (tubo em espiral 302, tubo em espiral 304, tubo em espiral 306) aninhados juntos. Embora três tubos em espiral sejam mostrados, qualquer outra pluralidade de tubos em espiral pode ser aninhada. Cada tubo em espiral pode ser qualquer tubo descrito aqui. Para cada tubo da pluralidade de tubos em espiral, o tubo em espiral pode incluir uma primeira extremidade na região 308 e uma segunda extremidade na região 310. À segunda extremidade pode ser disposta em uma posição mais alta do que a posição da primeira extremidade. O conjunto 300 pode ser substituído pelo tubo em espiral 202 na Figura 2. Para cada tubo em espiral, uma primeira entrada pode ser conectada fluidamente ao tubo em espiral, em que a primeira entrada é configurada para entregar um primeiro fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade. Também para cada tubo em espiral, uma segunda entrada pode ser conectada fluidamente ao tubo em espiral, onde a segunda entrada é configurada para entregar um segundo fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade. Uma pluralidade de esferas pode ser disposta dentro dos tubos em espiral. A primeira entrada, a segunda entrada e a pluralidade de esferas podem ser qualquer uma descrita aqui.
[0050] Cada tubo em espiral pode ser espiralado em torno de um eixo geométrico longitudinal. Cada tubo em espiral pode ser distinguido por uma primeira largura em uma direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal. A primeira largura pode ser o diâmetro externo, diâmetro interno ou diâmetro médio. A pluralidade de tubos em espiral pode ser coaxial com o eixo geométrico longitudinal. Além disso, a pluralidade de tubos em espiral pode ser distinguida por uma segunda largura em uma direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal. A segunda largura pode ser o diâmetro externo, diâmetro interno ou diâmetro médio para a pluralidade de tubos. À primeira largura pode ser igual à segunda largura. Por exemplo, a segunda largura pode ser o diâmetro externo 312.
[0051] Cada tubo em espiral da pluralidade de tubos em espiral pode ser distinguido por uma primeira altura na direção do eixo geométrico longitudinal. A pluralidade de tubos em espiral pode ser distinguida por uma segunda altura na direção do eixo geométrico longitudinal. A primeira altura pode ser igual à segunda altura. Cada tubo em espiral pode ter o mesmo ângulo, passo, comprimento, diâmetro externo do tubo e/ou diâmetro interno do tubo que os outros tubos em espiral. Em outras palavras, cada tubo em espiral pode ser substancialmente idêntico aos outros tubos em espiral.
IM. MÉTODOS
[0052] A Figura 4 mostra um método 400 para formar uma emulsão. O método 400 pode incluir escoar uma corrente de óleo e uma corrente aquosa para um tubo em espiral para formar uma mistura de uma fase oleosa e uma fase aquosa no tubo em espiral (bloco 402). O tubo em espiral pode ser qualquer tubo em espiral descrito aqui. O método 400 pode ser realizado com o uso do sistema 200 e/ou do conjunto 300.
[0053] A corrente de óleo pode incluir um polímero biodegradável. O polímero biodegradável pode incluir um polilactídeo, um poliglicolídeo, um poli(d,l-lactídeo-co-glicolídeo), uma policaprolactona, um poliortoéster, um copolímero de um poliéster e um poliéter ou um copolímero de polilactídeo e polietileno glicol. O polímero biodegradável pode excluir qualquer um desses polímeros ou grupos desses polímeros. O peso molecular do polímero biodegradável pode ser ajustado para produzir um perfil farmacocinético desejado.
[0054] O poli(d,I-lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA) pode ter um peso molecular de 5.000 Da a 7.000 Da, 7.000 Da a 17.000 Da, 17.000 Da a 20.000 Da, 20.000 Da a 24.000 Da, 24.000 Da a 38.000 Da, 38.000 Da a 40.000 Da ou 40.000 Da a 50.000 Da, em exemplos. O PLGA pode ter uma razão molar entre lactídeo e glicolídeo de 50:50 ou 75:25. Em alguns exemplos, o PLGA pode ter uma razão entre lactídeo e glicolídeo que varia de 40:60 a 50:50, de 50:50 a 60:40, de 60:40 a 70:30, de 70:30 a 75:25, ou de 75:25 a 90:10. À razão entre lactídeo e glicolídeo pode ser menor ou igual a 50:50, menor ou igual a 60:40 ou menor ou igual a 75:25, em que menor se refere a uma proporção menor de lactídeo em comparação com glicolídeo. O ânion hidrofóbico do ácido orgânico pode melhorar as características de liberação de alguns PLGAs, mas não de outros.
[0055] PLGAs possíveis podem incluir PLGA 502, PLGA 503, PLGA 752 e PLGA 753. O PLGA 502 pode ser um polímero com uma razão entre lactídeo e glicolídeo de 50:50, uma viscosidade inerente de 0,16 a 0,24 dl/g e um peso molecular de 7.000 a 17.000 Da. O PLGA 503 pode ser um polímero com uma razão entre lactídeo e glicolídeo de 50:50, uma viscosidade inerente de 0,32 a 0,44 dl/g e um peso molecular de 24.000 a
38.000 Da. O PLGA 752 pode ser um polímero com uma razão entre lactídeo e glicolídeo de 75:25, uma viscosidade inerente de 0,14 a 0,22 dL/g e um peso molecular de 4.000 a 15.000 Da. O PLGA 753 pode ser um polímero com uma razão entre lactídeo e glicolídeo de 50:50, uma viscosidade inerente de 0,32 a 0,44 dl/g e um peso molecular de 24.000 a 38.000 Da. O polímero PLGA também pode ter agrupamento terminal de ácido ou com agrupamento terminal de éster.
[0056] A corrente de óleo pode incluir uma substância fisiologicamente ativa. A substância fisiologicamente ativa pode ser uma proteína, composto de peptídeo ou uma molécula pequena. A proteína ou composto de peptídeo pode incluir um conjugado proteína-PEG ou um conjugado peptídeo-PEG. A proteína ou composto de peptídeo pode ser qualquer proteína ou composto de peptídeo descrito aqui. As substâncias fisiologicamente ativas podem incluir aquelas que se dissolvem no solvente orgânico na presença do polímero biodegradável.
[0057] A corrente de óleo pode incluir um solvente orgânico. O solvente orgânico pode incluir cloreto de metileno, benzoato de benzila, diclorometano, clorofórmio, éter etílico, acetato de etila, éster isopropílico da ácido acético (acetato de isopropila), éster sec-butílico de ácido acético, acetofenona, acetato de n-amila, anilina, benzaldeído, benzeno, benzofenona, álcool benzílico, benzil amina, bromobenzeno, bromofórmio, acetato de n- butila, éster metílico de ácido butírico, ácido capróico, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, o-cloroanilinay clorobenzeno, l1-clorobutano, clorometano, m-clorofenol, m-cresol, o-cresol, cianoetano, cianopropano, ciclo-hexanol, ciclo-hexanona, 1,2-dibromoetano, dibromometano, dibutilamina, m-diclorobenzeno, o-diclorobenzeno, 1,1-dicloroetano, 1,2- dicloroetano, diclorofluorometano, carbonato de dietila, malonato de dietila, sulfeto de dietila, éter dietilenoglicol dibutílico, diisobutil cetona, sulfeto de diisopropila, ftalato de dimetila, sulfato de dimetila, sulfeto de dimetila, N, N- dimetilanilina, ácido enântico, acetoacetato de etila, benzoato de etila, propionato de etila, etilbenzeno, acetato de éter monobutílico de etilenoglicol, exxato 600, exxato 800, exxato 900, fluorobenzeno, furano, hexametilfosforamida, 1-hexanol, acetato de n-hexila, álcool isoamílico (3- metil-I-butanol), acetato de isobutila, metoxibenzeno, metil amil cetona, benzoato de metila, formato de metila, metil isoamil cetona, metil isobutenil cetona, metil isobutil cetona, metil n-butil cetona, metil propil cetona, 4-metil- 2-pentanol, N-metilanilina, nitrobenzeno, nitroetano, | -nitropropano, 2- nitropropano, 1-octanol, 2-octanol, 1-pentanol, 3-pentanona, 2-feniletanol, acetato de n-propila, quinolina, estireno, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,1,2,2- tetracloretileno, tolueno, 1,1,I-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1,2-
tricloroetileno, trifluorometano, ácido valérico, m-xileno, o-xileno, p-xileno, 2,4-xilenol ou misturas dos mesmos. O solvente orgânico pode excluir qualquer solvente ou qualquer grupo de solventes.
[0058] Os métodos podem incluir uma mistura de solventes. À mistura de solventes pode incluir um solvente que é miscível em água, mas a mistura de solventes pode ser imiscível em água. Por exemplo, um solvente miscível em água, tal como dimetilsulfóxido (DMSO), metanol, dimetilformamida (DMF), acetonitrila, tetra-hidrofurano ou misturas dos mesmos, pode ser adicionado ao solvente imiscível em água.
[0059] A corrente de óleo pode incluir um ânion hidrofóbico. O ânion hidrofóbico pode incluir ânions associados aos ácidos orgânicos hidrofóbicos. Por exemplo, o ânion hidrofóbico pode incluir um ânion pamoato, um ânion docusato ou um ânion furoato. Nestes ou outros exemplos, o ânion hidrofóbico pode ser um ânion de ácido graxo, um ânion de fosfolipídeo, um ânion de sulfistato de poliestireno ou misturas dos mesmos. O fosfolipídeo do ânion de fosfolipídeo pode incluir fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina, fosfocolina ou misturas dos mesmos. O ânion hidrofóbico também pode excluir qualquer ânion descrito ou qualquer grupo de ânions descritos. O ânion hidrofóbico pode se ligar a uma cadeia lateral específica na proteína ou pode se ligar a múltiplas cadeias laterais na proteína. O ânion hidrofóbico pode ter um logP maior que |. O logP é o coeficiente de partição água-octanol e pode ser definido como o logaritmo da concentração do sal proteico em octanol com a concentração do sal proteico em água. Um logP maior que 1 pode resultar em uma concentração em octanol que é 10 vezes maior que na água. O coeficiente de partição água-octanol pode ser útil na comparação de moléculas diferentes quanto à sua capacidade de particionar em uma fase hidrofóbica, quando as próprias moléculas podem ser anfipáticas. Os métodos também podem incluir a adição de detergentes catiônicos, tais como cloridrato de dodecilamina ou brometo de cetiltrimetilamônio (CTAB), que podem contrariar a carga de peptídeos carregados negativamente e podem aumentar a hidrofobicidade.
[0060] A corrente aquosa pode incluir água e um estabilizador de emulsão tal como álcool polivinílico (PVA), pode conter algum solvente orgânico, tampões, sais e/ou íons hidrofóbicos. A corrente aquosa pode conter uma substância fisiologicamente ativa. As substâncias fisiologicamente ativas podem incluir proteínas solúveis em água, peptídeos ou moléculas pequenas. A substância fisiologicamente ativa também pode incluir conjugados de PEG ou qualquer substância fisiologicamente ativa descrita aqui.
[0061] No bloco 404, o método 400 também pode incluir escoar a mistura no tubo em espiral contra a gravidade e sob condições laminares. O fluxo da mistura no tubo em espiral pode ter um número de Reynolds que varia significativamente abaixo de 1 a 10.000. Uma pluralidade de esferas pode ser disposta dentro dos tubos em espiral. As esferas podem ser quaisquer esferas aqui descritas. O fluxo no tubo em espiral pode reduzir, minimizar ou eliminar a mistura de convecção caótica.
[0062] No bloco 406, o método 400 pode adicionalmente incluir misturar a fase oleosa e a fase aquosa no tubo em espiral até a emulsão ser formada. A emulsão formada pode ser homogênea. A homogeneidade da emulsão pode ser determinada pela distribuição de tamanho de partícula. Os perfis de distribuição de tamanho de partícula podem ser predominantemente unimodais. As partículas que não fazem parte do perfil de distribuição de tamanho de partícula unimodal não podem exceder 25% em volume das partículas. Por exemplo, micropartículas com diâmetros menores do que a extremidade inferior da distribuição unimodal de tamanho de partícula podem totalizar menos do que 25% em volume, menos do que 10% em volume, menos do que 5% em volume e menos do que 2% em volume ou menos do que 1% em volume do total.
[0063] O método 400 pode adicionalmente incluir diluir a emulsão com água. O método 400 também pode incluir a formação de micropartículas a partir da emulsão. A formação de micropartículas pode incluir a remoção de água e solvente da emulsão. As micropartículas podem incluir uma proteína ou composto de peptídeo, um conjugado de PEG ou uma molécula pequena. As micropartículas podem ter um diâmetro mediano na faixa de 1 a 99 um. As micropartículas podem ser microesferas. O diâmetro das micropartículas pode ser escolhido com base na via de administração. Quando as micropartículas se destinam a ser implantadas no corpo como um sólido, o diâmetro pode ser na faixa de menos de 1 um a vários centímetros. O intervalo superior pode ser dois centímetros e meio (uma polegada). Quando as micropartículas se destinam a ser injetadas como uma suspensão sob a pele ou no músculo, as micropartículas podem ter um diâmetro menor e podem se basear nas dimensões de uma agulha. O diâmetro interno das agulhas usadas para injetar suspensões sob a pele ou no músculo pode ser na faixa de várias centenas a vários milhares de micrômetros. Por exemplo, uma agulha de bitola 7 tem um diâmetro interno de aproximadamente 3,81 mm. Uma agulha de bitola 34 tem um diâmetro interno de aproximadamente 0,0826 mm. Micropartículas injetadas com o uso de agulhas na faixa de 7 e 34 podem ter diâmetros na faixa de menos de 1 um a 3.000 um. Os diâmetros das micropartículas para agulhas de bitola mais estreita podem variar de 10 um a 90 um, 20 um a 70 um ou 25 um a 63 um. IV. EXEMPLOS
[0064] Para os exemplos, o número de Reynolds foi calculado de duas maneiras diferentes. Para os emulsificantes helicoidais sem preenchimento, o número de Reynolds, Re, pode ser relacionado com a velocidade do fluido, V, o diâmetro do tubo, o Dr, e a viscosidade cinemática do fluido, v, pela seguinte equação: Re = Votar v .
[0065] Para os emulsificantes helicoidais preenchidos, o número de Reynolds pode estar relacionado à velocidade superficial do fluido, V, ao diâmetro médio das partículas do preenchimento, D, e à viscosidade cinemática do fluido, v, pela seguinte equação: Re = ve :
[0066] O número de Reynolds crítico, o número de Reynolds que corresponde ao máximo no regime de fluxo laminar, para tubos retos é 2.100. No entanto, para tubos em espiral, quando um fluido é forçado a seguir um caminho curvo, as forças centrífugas podem criar vórtices de Dean ou um fluxo secundário perpendicular ao fluxo axial primário. Esse fluxo secundário pode ter um efeito estabilizador. O fluxo através de uma espiral, portanto, pode suprimir flutuações turbulentas e suavizar o surgimento de turbulência, aumentando o valor do número de Reynolds crítico, em comparação com o de um tubo reto. O número de Reynolds crítico através de um tubo em espiral, Rec, pode estar relacionado ao diâmetro do tubo, Dr, e ao diâmetro da espiral, D,, pela seguinte equação: Re 2100 (= 12.P=)
[0067] Esse efeito de estabilização permite diâmetros maiores do equipamento de processo ou vazões mais altas e, portanto, maior rendimento e menor tempo de processamento, a mesmo tempo em que adicionalmente permite uma mistura suave da emulsão.
[0068] A fim de relatar uma faixa prática de números de Reynolds possíveis através dos emulsificantes helicoidais nesses exemplos, foram utilizadas duas viscosidades cinemáticas. O limite superior foi determinado assumindo-se que a viscosidade cinemática seja aquela da água pura a 20ºC,
0.010 m2/s (1.002 centistokes). A viscosidade cinemática da emulsão também foi determinada experimentalmente com o uso de um viscosímetro Cannon- Fenske. A viscosidade experimental da emulsão, 0.176 m?/s (17.6 centistokes), foi significativamente maior do que aquela da água, produzindo um limite inferior na faixa de números de Reynolds calculados para cada exemplo. A. EXEMPLOS 1 A 3
[0069] Os Exemplos 1 a 3 mostram a viabilidade do emulsificante helicoidal para produzir uma emulsão que pode ser usada para produzir microesferas. O tamanho de partícula pode ser calibrado ajustando-se o número de espirais ou o diâmetro da hélice. O tamanho de partícula aumenta à medida que o número de espirais aumenta. EXEMPLO |
[0070] Um misturador de tubo em espiral, mostrado na Figura 5, para a preparação de microesferas de polímero foi criado enrolando-se um tubo de PTFE de 0,3175 centímetro (1/8 de polegada) (diâmetro interno de 0,15875 cem (1/16”)) em torno de um cilindro de 2,79 centímetros (1,1 polegada) de diâmetro para um total de 35 espirais completas. A espiral resultante tem um diâmetro médio de 3,048 centímetros (1,2 polegada) e um ângulo de hélice de 2 graus.
[0071] Essas dimensões aumentam o número de Reynolds crítico para um valor de 7.851. Um T foi conectado na entrada para a introdução de duas fases líquidas não misturadas. Um segundo T foi conectado à saída da hélice para a introdução de uma fase de diluição de emulsão.
[0072] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 160 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 168 e 2.948, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 7.851 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.280 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 65 mícrons, com um d10 de 31 um e um d90 de 130 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 45% em volume. EXEMPLO 2
[0073] Um misturador helicoidal para a preparação de microesferas de polímero foi criado enrolando-se a tubulação de PTFE de 0,3175 centímetro (1/8 de polegada) (diâmetro interno de 0,15875 cm (1/16")) em torno de um cilindro de 2,79 centímetros (1,1 polegada) de diâmetro para um total de 70 espirais completas. A hélice resultante tem um diâmetro médio de 3,302 centímetros (1,3 polegada) e um ângulo de hélice de 2 graus. No exemplo atual, essas dimensões aumentam o número de Reynolds crítico para um valor de 7.625. Um T foi conectado na entrada para a introdução de duas fases líquidas não misturadas. Um segundo T foi conectado à saída da hélice para a introdução de uma fase de diluição de emulsão.
[0074] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 30 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 160 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 144 e 2.535, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 7.625 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.280 ml/min. AÀ distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 96 mícrons, com um d10 de 51 um e um d90 de 133 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 14% em volume. EXEMPLO 3
[0075] Um misturador helicoidal para a preparação de microesferas de polímero foi criado enrolando-se a tubulação de PTFE de 0,3175 centímetro (1/8 de polegada) (diâmetro interno de 0,15875 cm (1/16")) em torno de um cilindro de 2,79 centímetros (0,63 polegada) de diâmetro para um total de 55 espirais completas. A hélice resultante tem um diâmetro médio de 1,905 centímetro (0,75 polegada) e um ângulo de hélice de 3 graus. No exemplo atual, essas dimensões aumentam o número de Reynolds crítico para um valor de 9.375. Um T foi conectado na entrada para a introdução de duas fases líquidas não misturadas. Um segundo T foi conectado à saída da hélice para a introdução de uma fase de diluição de emulsão.
[0076] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 160 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 168 e 2.948, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.230 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 88 mícrons, com um d10 de 40 um e um d90 de 320 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 um foi de 21% em volume. RESUMO DOS EXEMPLOS 1 A 3: TABELA 1 [Tensei Trav ovo PESTE Espirais| (pol) |o(pol) mulsiieante Medido | Cm) | (um) | (um) je umoe
FRPFINTINAPEPIPINPNADE | 3118) | (0,063) 221 168 65 | 31 |130 45
[0077] Estes exemplos mostram que o misturador helicoidal pode ser usado para produzir uma emulsão apropriada para formar microesferas. À distribuição de tamanho de partícula resultante é maior e mais variável do que o desejado para injeção através de agulhas de calibre grande (diâmetro pequeno). Para injeção através de agulhas de diâmetro pequeno, é desejada uma faixa de tamanho de partícula de 25 a cerca de 63 um. A porcentagem de material na faixa de tamanho de partícula desejada é menor do que 45% para esses exemplos. Esses dados também mostram que a distribuição de tamanho de partícula pode ser ajustada alterando-se o número de espirais e o diâmetro médio das espirais. B. EXEMPLOS 4 A 6
[0078] Os exemplos 4 a 6 mostram a funcionalidade continuada do misturador helicoidal (sem preenchimento com esferas) para produzir uma emulsão que pode ser usada para produzir microesferas. Nesses exemplos, o tamanho de partícula é ajustado com o uso de diferentes vazões. Taxas de fluxo mais rápidas resultam em um tamanho de partícula menor.
[0079] Um misturador helicoidal para a preparação de microesferas de polímero foi criado enrolando-se a tubulação de PTFE de 0,3175 centímetro (1/8 de polegada) (diâmetro interno de 0,15875 cm (1/16")) em torno de um cilindro de 2,79 centímetros (0,62 polegada) de diâmetro para um total de 22 espirais completas. A hélice resultante tem um diâmetro médio de 1,905 centímetro (0,75 polegada) e um ângulo de hélice de 3 graus. Para esse aparelho, essas dimensões aumentam o número crítico de Reynolds para um valor de 9.375. Um T foi conectado na entrada para a introdução de duas fases líquidas não misturadas. Um segundo T foi conectado à saída da hélice para a introdução de uma fase de diluição de emulsão. Esse conjunto foi usado durante os três exemplos a seguir. EXEMPLO 4
[0080] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. A Fase Oleosa foi bombeada através do aparelho helicoidal a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do aparelho helicoidal a uma taxa de 160 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 168 e 2.948, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.230 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). O tamanho de partícula mediano volumétrico da emulsão foi de 62 um com um d10 de 25 um e um d90 de 119 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 44% em volume. EXEMPLO 5
[0081] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. A Fase Oleosa foi bombeada através do aparelho helicoidal a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do aparelho helicoidal a uma taxa de 250 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 236 e 4.149, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.230 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). O tamanho de partícula mediano volumétrico da emulsão foi de 41 um com um d10 de 13 um e um d90 de 90 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 59% em volume. EXEMPLO 6
[0082] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. A Fase Oleosa foi bombeada através do aparelho helicoidal a uma taxa de 9 ml/min, enquanto a Fase Aquosa e a água de diluição foram bombeadas simultaneamente pelo aparelho helicoidal a uma taxa de 21 ml/min e 120 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 114 e 2.001, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. À distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano da emulsão era de 164 mícrons, com um d10 de 83 um e um d90 de 221 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 3,5% em volume. RESUMO DOS EXEMPLOS 4 A 6: TABELA 2 [O rreaça Tasso EEE
Número | Diâmetro |, 22 da | Fluxo Total han a] Partículas Exemplo |" de — fvrédio (em) Tºbnlas | Através do [RM 1. [Mediana] d10 | d9o entre 25 um Espirais | (pot) | fofos Frmsiniccane] meo | (o) Jam | tom Jet Ce eis De eee ES
[0083] Estes exemplos mostram que o misturador helicoidal pode ser usado para produzir uma emulsão apropriada para formar microesferas. À vazão através do emulsificante afeta diretamente a distribuição de tamanho de partícula, em que um fluxo mais rápido resulta em partículas menores. O tamanho de partícula é maior e mais variável do que o desejado para injeção através de agulhas de calibre grande (diâmetro pequeno). Nesses exemplos, a porcentagem de material na faixa de tamanho de partícula desejada é menor ou igual a 59% em volume.
C. EXEMPLOS 7 A 17
[0084] Os exemplos 7 a 17 mostram a funcionalidade continuada do misturador helicoidal (sem preenchimento com esferas) para produzir uma emulsão que pode ser usada para produzir microesferas. Nesses exemplos, o tamanho de partícula é ajustado com o uso de peneiras na entrada e/ou saída do misturador para ajustar a distribuição do tamanho de partícula.
[0085] Um misturador helicoidal para a preparação de microesferas de polímero foi criado enrolando-se a tubulação de PTFE de 0,3175 centímetro (1/8 de polegada) (diâmetro interno de 0,15875 cm (1/16")) em torno de um cilindro de 2,79 centímetros (0,62 polegada) de diâmetro para um total de 22 espirais completas. A hélice resultante tem um diâmetro médio de 1,905 centímetro (0,75 polegada) e um ângulo de hélice de 3 graus. Para esse aparelho, essas dimensões aumentam o número crítico de Reynolds para um valor de 9.375. Um T foi conectado na entrada para a introdução de duas fases líquidas não misturadas. Um segundo T foi conectado à saída da hélice para a introdução de uma fase de diluição de emulsão. Esse conjunto foi usado durante os onze exemplos a seguir. EXEMPLO 7
[0086] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. Uma peneira foi colocada entre o T de entrada e o aparelho helicoidal com uma malhagem de 120 por 500 (retenção aproximada de 35 um). A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 190 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 191 e 3.349, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.200 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 45 mícrons, com um d10 de 20 um e um d90 de 80 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 65% em volume. EXEMPLO 8
[0087] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. Uma peneira foi colocada entre o T de entrada e o aparelho helicoidal com uma malhagem de 120 por 500 (retenção aproximada de 35 um). A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 160 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 168 e 2.948, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.200 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 48 mícrons, com um d10 de 21 um e um d90 de 75 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 67% em volume. EXEMPLO 9
[0088] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. Uma peneira foi colocada entre a saída do aparelho helicoidal e o T de diluição com uma malhagem de 100 (retenção aproximada de 140 um). A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 160 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 168 e 2.948, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.200 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 62 um, com um d10 de 25 um e um d90 de 122 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 44% em volume. EXEMPLO 10
[0089] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. Uma peneira foi colocada entre o Tde entrada e o aparelho helicoidal, bem como entre a saída do aparelho helicoidal e o T de diluição. Ambas as peneiras tinham uma malhagem de 100 (retenção aproximada de 140 um). A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 200 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 198 e 3.482, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.200 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 44 mícrons, com um d10 de 15 um e um d90 de 69 um. À porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 68% em volume. EXEMPLO 11
[0090] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. Uma peneira foi colocada entre o T de entrada e o aparelho helicoidal com uma malhagem de 100 (retenção aproximada de 140 um). A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 160 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 168 e 2.948, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.200 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 51 mícrons, com um d10 de 21 um e um d90 de 73 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 64%
em volume. EXEMPLO 12
[0091] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. Uma peneira foi colocada entre o Tde entrada e o aparelho helicoidal, bem como entre a saída do aparelho helicoidal e o T de diluição. Ambas as peneiras tinham uma malhagem de 100 (retenção aproximada de 140 um). A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 59 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 150 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 159 e 2.788, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.100 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 45 mícrons, com um d10 de 15 um e um d90 de 70 um. À porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 67% em volume. EXEMPLO 13
[0092] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote
LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. Uma peneira foi colocada entre o Tde entrada e o aparelho helicoidal, bem como entre a saída do aparelho helicoidal e o T de diluição. Ambas as peneiras tinham uma malhagem de 100 (retenção aproximada de 140 um). A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 51 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 140 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 148 e 2.548, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.000 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 55 mícrons, com um d10 de 21 um e um d90 de 84 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 55% em volume. EXEMPLO 14
[0093] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. Uma peneira foi colocada entre o Tde entrada e o aparelho helicoidal, bem como entre a saída do aparelho helicoidal e o T de diluição. Ambas as peneiras tinham uma malhagem de 100 (retenção aproximada de 140 um). A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 50 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 120 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 129 e 2.268, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 900 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 59 mícrons, com um d10 de 24 um e um d90 de 92 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 50% em volume. EXEMPLO 15
[0094] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. Uma peneira foi colocada entre a saída do aparelho helicoidal e o T de diluição com uma malhagem de 100 (retenção aproximada de 140 um). A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 160 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 168 e 2.948, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.230 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 50 mícrons, com um d10 de 18 um e um d90 de 81 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 59% em volume. EXEMPLO 16
[0095] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. Uma peneira foi colocada entre o T de entrada e o aparelho helicoidal com uma malhagem de 100 (retenção aproximada de 140 um). A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 160 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 168 e 2.948, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.230 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 55 mícrons, com um d10 de 24 um e um d90 de 92 um. A porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 59% em volume. EXEMPLO 17
[0096] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1487, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 mililitros de água desionizada durante a noite. Uma fase de diluição foi preparada por revenimento da água desionizada a uma temperatura de 19ºC. Uma peneira foi colocada entre o Tde entrada e o aparelho helicoidal, bem como entre a saída do aparelho helicoidal e o T de diluição. Ambas as peneiras tinham uma malhagem de 100 (retenção aproximada de 140 um). A fase oleosa foi bombeada através do conjunto a uma taxa de 61 ml/min, enquanto a Fase Aquosa foi bombeada simultaneamente através do mesmo conjunto a uma taxa de 160 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho foi laminar, caindo entre 168 e 2.948, o que é bem abaixo do número de Reynolds crítico de 9.375 para esse misturador. Ao sair do aparelho helicoidal, a emulsão foi diluída com o uso de água desionizada bombeada a uma taxa de 1.230 ml/min. A distribuição de tamanho de partícula da emulsão foi então analisada com o uso de difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). Foi constatado que o tamanho de partícula mediano (d50) da emulsão era de 39 mícrons, com um d10 de 10 um e um d90 de 62 um. À porcentagem de partículas entre 25 e 63 mícrons foi de 68% em volume. RESUMO DOS EXEMPLOS 7 A 17: TABELA 3
Fluxo Total [wemero d. Partículas Exemplo | Malha da Peneira | Através do Re molds. Mediana | d10 | 199 (,1m Entre 25 um e “xempio | (entrada/saída) |Emulsificante] SINOS um) ) (um) HM) l63 um (% em| Medido (ml/min) vol.) 120x500/Nenhum | 251 | 1917 [45 fo [| 8 | && | 120x500/Nenhum Nenhum/100 1001/00 [| 26 | og 44 [15 [| 6 | 6 | 100/Nenhum 100/100 100/100 100/100 Nenhum/100 | 221 | 168 | 50 J18 | 8 | 59 | 100/Nenhum 1001/00 [| 227 | 168 [39 [J10o [| 6& | 6 |
[0097] Estes exemplos mostram que o misturador helicoidal pode ser usado para produzir uma emulsão apropriada para formar microesferas. O uso de peneiras na entrada e/ou saída do misturador helicoidal afeta a distribuição de tamanho de partícula resultante, reduzindo a distribuição média de tamanho de partícula em comparação com uma emulsão produzida sem peneiras. Foi observado que o uso de peneiras resultou em uma distribuição de tamanho de partícula mais estreita e mais material na faixa de tamanho de partícula desejada (25 a 63 um) do que sem peneiras. Nesses exemplos, a porcentagem em volume de microesferas com a distribuição de tamanho de partícula desejada é menor ou igual a 68%. D. EXEMPLOS 18 A 30
[0098] Os exemplos 18 a 30 usam um misturador helicoidal triplo. Três misturadores helicoidais idênticos, entrelaçados e destros, mostrados na Figura 7, para a preparação de microesferas de polímero foram construídos a partir de três peças de tubulação de aço inoxidável 316L de diâmetro externo de 1,905 centímetro (0,75 polegada) e de parede de 0,1651 centímetro (0,065 polegada), cada peça de tubo foi espiralada uma em torno da outra em uma característica hélice tripla direita. O comprimento da tubulação era suficiente para que cada hélice fosse torcida em uma espiral completa (isto é, uma projeção em um plano perpendicular ao eixo geométrico produziria um círculo completo). Cada hélice individual tem um comprimento helicoidal de 30,89 centímetros (12,16 polegadas) e um diâmetro médio de 2,2479 centímetros (0,885 polegada), com cotovelos sanitários de 45 graus e 1,905 centímetro (0,75 polegada) soldados em cada extremidade. Os três misturadores foram acoplados juntos por uma placa de montagem de 6,35 centímetros (2,5 polegadas) de diâmetro próxima a cada extremidade do conjunto. O aparelho completo tem um comprimento total de 39,37 centímetros (15,5 polegadas) e um diâmetro de 6,858 centímetros (2,7 polegadas) no ponto mais largo. Para os exemplos a seguir, uma, duas ou três das hélices foram conectadas a duas bombas peristálticas com o uso de tubulações de 0,635 centímetro (14 de polegada) e conexões de compressão, para a introdução de duas fases líquidas não misturadas. Quando uma hélice única foi usada, um T foi colocado após a saída para a introdução de uma fase de diluição líquida. Quando várias hélices foram usadas, as saídas do misturador foram recombinadas primeiro com o uso de tubulações de 0,635 centímetro (14 de polegada) e acessórios de compressão, depois alimentadas com um T para a introdução de uma fase de diluição líquida. EXEMPLO 18 (SEM ESFERAS)
[0099] Uma emulsão foi produzida com o uso do emulsificante descrito acima sem preenchimento com esferas. Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 25,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático-co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1321, Evonik Corp.) em 265,5 gramas de diclorometano (DCM). A solução foi deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 8 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 800 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Foi usado um dos três misturadores helicoidais, com peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) na entrada e na saída. Aproximadamente 140 ml da Fase Oleosa e 330 ml da Fase Aquosa foram bombeados simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho a taxas de 9 ml/min e 21 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 2 e
40. A emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 168 ml/min. Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 169 um com um d10 de 79 um e d90 de 300 um.
[00100] Esse exemplo mostra que o misturador helicoidal pode ser usado para produzir uma emulsão apropriada para formar microesferas, em uma escala de microesfera maior do que nos exemplos anteriores. À distribuição de tamanho de partícula tinha apenas 4,3% das partículas na faixa desejada de 25 a 63 um.
EXEMPLO 19 (SEM ESFERAS, FLUXO MAIS RÁPIDO)
[00101] Este exemplo é semelhante ao Exemplo 18, exceto pelo fato de que o fluxo através do misturador helicoidal é mais rápido. Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 51 gramas de 50:50 poli (ácido lático-co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1321, Evonik Corp.) em 528 gramas de diclorometano (DCM). A solução foi deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 8 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 800 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Foi usado um dos três misturadores helicoidais, com peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) na entrada e na saída. Aproximadamente 120 ml da Fase Oleosa e 400 ml da Fase Aquosa foram bombeados simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do misturador helicoidal a taxas de 61 ml/min e 186 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 19 e 332. A emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 542 ml/min. Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 67,52 um com um d10 de 29,6 um e d90 de 74,5 um.
[00102] Esse exemplo mostra que o misturador helicoidal pode ser usado para produzir uma emulsão que é apropriada para formar microesferas, em uma escala de microesfera maior. A distribuição do tamanho das partículas foi melhor que o exemplo anterior, com 36% das partículas na faixa desejada.
EXEMPLO 20 (ESFERAS GRANDES)
[00103] Para esse exemplo, um misturador helicoidal preenchido com esferas de vidro de 2 mm foi usado para criar uma emulsão que pode ser usada para produzir microesferas. O uso do preenchimento permite vazões reduzidas, o que reduz as correntes de convecção, resultando em um ambiente menos turbulento para as gotículas de emulsão e as substâncias frágeis fisiologicamente ativas.
[00104] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 51 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1321, Evonik Corp.) em 529 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 32 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 3.200 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido com esferas de vidro de 2 milímetros de diâmetro e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída. Aproximadamente 50 ml da Fase Oleosa e 200 ml da Fase Aquosa foram bombeados simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho misturador helicoidal a taxas de 37 ml/min e 180 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 2 e 37. Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 41,83 um com um d10 de 14,17 um e d90 de 56,38 um.
[00105] A distribuição de tamanho de partícula foi melhor do que o exemplo anterior, com 81,6% das partículas na faixa desejada, sugerindo que preencher o emulsificante com esferas tem um efeito positivo na qualidade da emulsão. EXEMPLO 21 (ESFERAS GRANDES)
[00106] Este exemplo é semelhante ao Exemplo 20, exceto “pelo fato de que o fluxo através do misturador foi ajustado. Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 51 gramas de 50:50 poli (ácido lático-co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, número de lote LP1321, Evonik Corp.) em 529 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC), resultando em aproximadamente 400 ml de Fase Oleosa. Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 32 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 3200 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando- se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido com esferas de vidro de 2 milímetros de diâmetro e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída. Aproximadamente 50 ml da Fase Oleosa e 440 ml da Fase Aquosa foram bombeados simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho misturador helicoidal a taxas de 37 ml/min e 220 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 2,5 e 44. Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 40,89 um com um d10 de 13,35 um e d90 de 56,58 um.
[00107] A distribuição de tamanho de partícula foi semelhante ao Exemplo 20, com 79,2% das partículas na faixa desejada.
EXEMPLO 22 (ESFERAS PEQUENAS)
[00108] Para os exemplos 22-26, o emulsificante foi preenchido com esferas menores (-327 um de diâmetro mediano), para determinar se outras melhorias poderiam ser feitas na distribuição do tamanho de partícula.
[00109] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 51 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1321, Evonik Corp.) em 529 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 32 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 3.200 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido com esferas de vidro de borossilicato de 327 um (MO-SCI Health Care, GLO0179B5/300-355) e peneiras de malha 100
(retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída. Aproximadamente 50 ml da Fase Oleosa e 100 ml da Fase Aquosa foram bombeados simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho de leito preenchido a taxas de 9 ml/min e 21 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 0,05 e 0,83. A emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 168 ml/min. Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante.
[00110] Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 40,49 um com um d10 de 24,7 um e d90 de 50,57 um. À distribuição foi melhor do que o Exemplo 21, com 90% das partículas na faixa desejada, sugerindo que o uso de esferas menores e vazões mais lentas no emulsificante aumenta a qualidade da emulsão resultante.
EXEMPLO 23 (MICROESFERAS DE INSULINA PEG COM ESFERAS PEQUENAS)
[00111] Para este exemplo, um pequeno lote de microesferas carregadas de fármaco foi produzido com insulina PEG com o uso da mesma etapa de emulsão do Exemplo 22. Uma fase oleosa de 10% (peso/peso) de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático-co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, número do lote LP1321, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) juntamente com 1,5 gramas de Substância de Fármaco de Insulina PEGuilada (Lote 102516). A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido com esferas de vidro de borossilicato de 327 um (MO-SCI Health Care, GLO0179B5/300-355) e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída.
[00112] A Fase Oleosa e a Fase Aquosa foram bombeadas simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho helicoidal preenchido a taxas de 9 ml/min e 21 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 0,05 e 0,83. A emulsão que sai do aparelho foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 168 ml/min. O fluxo através do misturador helicoidal diminuiu após aproximadamente metade das fases de óleo e água terem passado pelo misturador. O fluxo acabou parando devido a um aparente entupimento. À Fase Oleosa e a Fase Aquosa restantes foram bombeadas através de um misturador helicoidal diferente, mas idêntico. Uma vez passada toda a Fase Oleosa restante através do misturador, a emulsão foi mantida no tanque primário em agitação por 30 minutos. Após 30 minutos de espera, o conteúdo do tanque primário foi transferido para um tanque secundário a uma vazão de 24 ml/min. A água de diluição, em linha com a transferência de emulsão, foi bombeada a uma taxa de 115 ml/min.
[00113] Uma vez que o volume no tanque secundário atingiu 0,5 litros, a filtração de fluxo cruzado (CFF) foi iniciada com o uso de uma membrana cerâmica de 5 um. As microesferas foram recirculadas através da membrana de CFF a uma taxa de 1,9 I/min, com o resíduo permeado saindo da membrana de CFF a 139 ml/min, a fim de manter o volume no tanque secundário em 0,5 1. Uma vez que a totalidade do tanque primário foi transferida para o tanque secundário, a temperatura dos revestimentos de tanque foi aumentada para 25ºC e a vazão da água de diluição foi reduzida para 25 ml/min. Além disso, a vazão do permeado foi reduzida para 25 ml/min para a etapa de diafiltração. Este processo continuou até que um total de seis diavolumes, ou 3 litros, foi trocado e, em seguida, a temperatura do tanque secundário foi aumentada e mantida a 35ºC por duas horas. Ao final da manutenção de temperatura, as microesferas foram resfriadas para 4ºC antes de serem carregadas na peneira de 25 um do filtro secador. O tanque secundário foi lavado com 600 ml de água MIilli-Q resfriada e essa água de enxágue também foi adicionada ao filtro secador. O filtro secador foi vibrado na direção para a frente durante o carregamento e o permeado líquido foi drenado, deixando o produto de microesfera na peneira. Uma varredura de ar de 5 sLpm foi aplicada ao filtro secador durante a noite para facilitar a secagem das microesferas. Após aproximadamente 24 horas, as microesferas foram colhidas da peneira.
[00114] A massa total colhida foi de 1,56 gramas de produto. Esse baixo rendimento ocorreu provavelmente devido às perdas causadas pelo entupimento do misturador helicoidal. O entupimento pode ser devido ao tamanho pequeno das esferas de vidro aumentar a pressão através do misturador helicoidal, de modo que as bombas não conseguem superar. À difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) foi usada para analisar a distribuição de tamanho de partícula das microesferas finais. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 43,3 um com um d10 de 31,0 um e d90 de 53,7 um.
EXEMPLO 24 (ALTURA MANOMÉTRICA TOTAL DE PTFE
[00115] Foram usadas bombas que foram classificadas para fornecer até 689,47 kPa (100 psi) para superar a contrapressão experimentada nos exemplos anteriores. Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1321, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 8 gramas de poli(álcool vinílico)
(PVA) em 800 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido com esferas de vidro de borossilicato de 327 um (MO-SCI Health Care, GLO0179B5/300-355) e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída. À fase oleosa e a fase aquosa foram bombeadas simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho de leito preenchido a taxas de 9 ml/min e 21 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 0,05 e 0,83. As bombas usadas para esse exemplo foram capazes de criar até 689,47 kPa (100 psi) de pressão para superar a contrapressão experimentada durante os exemplos anteriores. A emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 168 ml/min. A pressão foi medida perto da junção das Fases Oleosa e Aquosa na entrada do misturador helicoidal e foi constatada em 241,32 kPa (35 psi). Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 41,7 um com um d10 de 13,6 um e d90 de 48,7 um.
[00116] A distribuição de tamanho de partícula teve uma alta porcentagem no intervalo alvo, com 88,1% das partículas no intervalo alvo. As bombas foram capazes de fornecer pressão suficiente para superar os 241,32 kPa (35 psi) de contrapressão criados pelo preenchimento de menor tamanho.
EXEMPLO 25 (ALTURA MANOMÉTRICA DE PTFE, VAZÕES MAIS LENTAS)
[00117] Foram usadas bombas que foram capazes de fornecer até 689,47 kPa (100 psi), a fim de superar a contrapressão vivenciada nos exemplos anteriores. Além disso, foram usadas vazões mais baixas (metade das vazões usadas no Exemplo 24) para reduzir a queda de pressão através do misturador helicoidal preenchido.
[00118] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1321, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 8 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 800 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido com esferas de vidro de borossilicato de 327 um (MO-SCI Health Care, GLO0179B5/300-355) e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída. À fase oleosa e a fase aquosa foram bombeadas simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho de leito preenchido a taxas de 4,5 ml/min e 10,5 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 0,02 e 0,42. As bombas usadas para esse exemplo foram capazes de criar até 689,47 kPa (100 psi) de pressão para superar a contrapressão experimentada durante os exemplos anteriores. À emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 84 ml/min. A pressão foi medida perto da junção das Fases Oleosa e Aquosa na entrada do misturador helicoidal e foi constatada em 241,32 kPa (25 psi). Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 41,7 um com um d10 de 26,2 um e d90 de 50,3 um.
[00119] A distribuição de tamanho de partículas teve uma porcentagem alta (90,6%) das partículas na faixa desejada. Esse lote teve uma distribuição de tamanho de partícula ligeiramente melhor do que o exemplo anterior, possivelmente devido à redução na vazão e na contrapressão. EXEMPLO 26 (ALTURA MANOMÉTRICA DE PTFE, VAZÕES MAIS
LENTAS
[00120] Foram usadas bombas que foram capazes de fornecer até 100 psi, a fim de superar a contrapressão vivenciada nos exemplos anteriores. Além disso, vazões mais baixas (um quarto das vazões usadas no Exemplo 24) foram usadas para reduzir a pressão.
[00121] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1321, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 8 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 800 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido com esferas de vidro de borossilicato (MO-SCI Health Care, GLO0179B5/300-355) e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída. A fase oleosa e a fase aquosa foram bombeadas simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho de leito preenchido a taxas de 2,25 ml/min e 5,25 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 0,01 e 0,21. As bombas usadas para esse exemplo foram capazes de criar até 689,47 kPa (100 psi) de pressão para superar a contrapressão experimentada durante os exemplos anteriores. À emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 42 ml/min. A pressão foi medida perto da junção das Fases Oleosa e Aquosa na entrada do misturador helicoidal e era de 172,37 kPa (25 psi). Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 45,8 um com um d10 de 29,44 um e d90 de 54,9 um.
[00122] A distribuição do tamanho de partícula teve uma porcentagem alta (92,6%) na faixa alvo. Esse lote teve uma distribuição de tamanho de partícula ligeiramente melhor do que o exemplo anterior, possivelmente devido à redução na vazão e na contrapressão. Embora as vazões mais lentas pareçam reduzir a pressão e melhorar a distribuição do tamanho das partículas, vazões mais lentas também aumentam o tempo do processo.
EXEMPLO 27 (ESFERAS MISTURADAS)
[00123] Este exemplo usou metade de esferas de 1 mm e metade de esferas de 327 um para reduzir a queda de pressão através do misturador. Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático-co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, Número do lote LP1321, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) e deixou-se agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 8 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 800 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido com 58,89 g de esferas de vidro de borossilicato de 1 mm (MO- SCI Health Care, GLO1915B/1000 ), então, o volume restante do misturador foi preenchido com esferas de vidro de borossilicato de 327 um (MO-SCI
Health Care, GLO0179B5/300-355) e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída. A fase oleosa e a fase aquosa foram bombeadas simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho de leito preenchido a taxas de 9 ml/min e 21 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 0,05 e 0,83. A emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 168 ml/min. À pressão foi medida perto da junção das Fases Oleosa e Aquosa na entrada do misturador helicoidal e foi constatada em 241,32 kPa (15 psi). Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 47,7 um com um d10 de 33,5 um e d90 de 59,0 um.
[00124] A distribuição de tamanho de partículas teve uma porcentagem alta (94,9%) das partículas na faixa desejada. Esse lote teve uma distribuição de tamanho de partícula ligeiramente melhor do que o exemplo anterior, possivelmente devido à redução na contrapressão. Esse exemplo também usou vazões mais altas, o que é vantajoso, pois resultaria em tempos de processo mais curtos e adicionalmente seria capaz de obter uma melhor distribuição de tamanho de partícula do que o Exemplo 26.
EXEMPLO 28 (MICROESFERAS DE PEG-INSULINA)
[00125] Um lote de microesferas foi feito com PEG-insulina com o uso da mesma etapa de emulsão que o Exemplo 27. Uma fase oleosa de 10% (peso/peso) de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli (ácido lático-co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 502H, número do lote 577, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM) juntamente com 1,5 gramas de Substância de Fármaco de Insulina PEGuilada (Lote 102516). A solução foi deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido com 39,45 g de esferas de vidro de borossilicato de 1 mm (MO- SCI Health Care, GLO01915B/1000 ), então, o volume restante do misturador foi preenchido com esferas de vidro de borossilicato de 327 um (MO-SCI Health Care, GLO0179B5/300-355) e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída. A fase oleosa e fase aquosa foram bombeadas simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho de leito preenchido a taxas de 9 ml/min e 21 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 0,05 e 0,83. A emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 168 ml/min. A pressão máxima através do misturador foi medida na entrada do misturador e constatada em 137,89 kPa (20 psi).
[00126] Uma vez passada toda a Fase Oleosa restante através do misturador, a emulsão foi mantida no tanque primário em agitação por 30 minutos. Após 30 minutos de espera, o conteúdo do tanque primário foi transferido para um tanque secundário a uma vazão de 24 ml/min. A água de diluição, em linha com a transferência de emulsão, foi bombeada a uma taxa de 115 ml/min. Uma vez que o volume no tanque secundário atingiu 0,5 litros, a filtração de fluxo cruzado (CFF) foi iniciada com o uso de uma membrana cerâmica de 5 um. As microesferas foram recirculadas através da membrana de CFF a uma taxa de 1,9 I/min, com o resíduo permeado saindo da membrana de CFF a 139 ml/min, a fim de manter o volume no tanque secundário em 0,5 1. Uma vez que a totalidade do tanque primário foi transferida para o tanque secundário, a temperatura dos revestimentos de tanque foi aumentada para 25ºC e a vazão da água de diluição foi reduzida para 25 ml/min. Além disso, a vazão do permeado foi reduzida para 25 ml/min para a etapa de diafiltração. Este processo continuou até que um total de seis diavolumes, ou 3 litros, foi trocado e, em seguida, a temperatura do tanque secundário foi aumentada e mantida a 35ºC por duas horas.
[00127] Ao final da manutenção de temperatura, as microesferas foram resfriadas para 4ºC antes de serem carregadas na peneira de 25 um do filtro secador. O tanque secundário foi lavado com 600 ml de bicarbonato de sódio a 0,5% resfriado e esse enxágue foi adicionado ao filtro secador. O filtro secador foi vibrado na direção para a frente durante o carregamento e o líquido foi drenado, deixando as microesferas na peneira. Uma varredura de ar de 5 sLpm foi aplicada ao filtro secador durante a noite para facilitar a secagem das microesferas. Após aproximadamente 24 horas, as microesferas foram colhidas da peneira.
[00128] A massa total colhida foi de 6,06 gramas de produto. Este rendimento foi superior ao Exemplo 23, provavelmente devido à eliminação do entupimento para este lote. Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 47,9 um com um d10 de 38,2 um e d90 de 57,5 um. A porcentagem em volume de partículas na faixa desejada de 25 a 65 um foi de 97,6%.
EXEMPLO 29 (AMPLIADO
[00129] Para demonstrar escalabilidade, o Exemplo 22 foi repetido em uma escala maior, com o uso de três hélices em paralelo em vez de uma única hélice. Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 51 gramas de 50:50 poli(ácido lático-co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 5050 DLG 2A, número do lote LP1321, Evonik Corp.) em 528 gramas de diclorometano (DCM). A solução foi deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC). Uma segunda fase, a Fase
Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 32 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 3.210 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. 110 gramas de DCM foram então adicionados à Fase Aquosa e deixados para agitar em um frasco vedado durante a noite. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Três misturadores helicoidais foram preenchidos com esferas de vidro de borossilicato (MO-SCI Health Care, GLO0179B5/300-355) e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas em cada entrada e saída. Aproximadamente 232 ml da Fase Oleosa e 783 ml da Fase Aquosa foram bombeados simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho helicoidal preenchido a taxas de 8 ml/min e 27 ml/min, respectivamente. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 0,02 e 0,32. A emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 42 ml/min. A pressão máxima observada foi de 206,84 kPa (30 psi) e nenhuma redução na vazão foi observada durante a etapa de emulsão. Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 45,3 um com um d10 de 32,0 um e d90 de 55,8 um. À porcentagem em volume de partículas na faixa desejada de 25 a 65 um foi de 91,85%.
[00130] Esse exemplo demonstrou que o processo de emulsificação pode ser escalonado para produzir uma emulsão suficiente para produzir 30 gramas de microesferas, com o uso do mesmo processo do Exemplo 22, que produziu uma emulsão suficiente para produzir 10 gramas de microesferas. Este exemplo mostrou que uma hélice tripla poderia ser usada para aumentar a quantidade de emulsão produzida sem aumentar o espaço ocupado pelo emulsificante. As três hélices ocupam aproximadamente o mesmo espaço que uma única hélice. A distribuição do tamanho de partícula foi semelhante para este exemplo e o Exemplo 22, o que sugere que a emulsificação é escalável. EXEMPLO 30 (PENEIRAS PARA CLASSIFICAÇÃO)
[00131] Nesse exemplo, a emulsão foi realizada a uma temperatura reduzida (-4ºC) em comparação com os outros exemplos, para determinar como isso poderia afetar a distribuição de tamanho de partícula. Além disso, uma peneira de malha de 200x1150 (retenção aproximada de 10 um) com fluxo de recirculação do tanque agitado secundário foi usada, em vez de uma membrana de filtração de fluxo cruzado de 5 um de cerâmica, tanto para a etapa de concentração quanto a etapa de diafiltração. Após concentração e diafiltração, as microesferas, com fluxo de recirculação do tanque agitado, foram passadas através de uma peneira de malha 150 (retenção aproximada de 100 um) e no filtro secador. Essa etapa elimina quaisquer microesferas ou agregados maiores do que 100 um e coleta apenas o produto da microesfera desejado. Esse exemplo demonstrou que uma pluralidade de peneiras com fluxo de recirculação de um tanque agitado pode ser usada para classificar as microesferas com base em sua distribuição de tamanho de partícula e resulta em melhor controle das micropartículas produzidas.
[00132] Uma fase oleosa de 8,8% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 8,5 gramas de 50:50 poli(ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resomer Select 502H, número de lote 577, Evonik Corp.) em 88 gramas de diclorometano (DCM). A solução foi deixada agitar durante a noite à temperatura ambiente (-19ºC) até dissolver, e depois armazenada durante a noite a 2 a 8ºC. Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 gramas de água desionizada. A solução foi agitada por uma hora a 60ºC e depois agitada à temperatura ambiente até dissolver e armazenada durante a noite a 2 a 8ºC. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido com 39,47 g de esferas de vidro de borossilicato de 1 mm (MO-SCI Health Care, GL01915B/1000); em seguida, o volume restante no misturador foi preenchido com esferas de vidro de borossilicato de 327 um (MO-SCI Health Care, GLO0179B5/300-355), peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída, e o misturador helicoidal preenchido foi armazenado durante a noite a 2 a 8ºC. A fase oleosa e fase aquosa foram bombeadas simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho de leito preenchido a taxas de 9 ml/min e 21 ml/min, respectivamente. À emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 168 ml/min. A pressão máxima através do misturador foi de 137,89 kPa (20 psi).
[00133] Uma vez passada toda a Fase Oleosa através do misturador, a emulsão foi mantida no tanque primário em agitação por 30 minutos. Após 30 minutos de espera, o conteúdo do tanque primário foi transferido para um tanque secundário a uma vazão de 24 ml/min. A água de diluição, em linha com a transferência de emulsão, foi bombeada a uma taxa de 115 ml/min. Uma vez que o volume no tanque secundário atingiu 0,5 litros, a etapa de filtração de fluxo cruzado (CFF) foi iniciada. As microesferas foram recirculadas através da passagem direta de um T a uma taxa de 1,9 I/min. Uma peneira de malha de 200x1150 (retenção aproximada de 10 um) foi colocada no ramo do T e a vazão do permeado de resíduos foi controlada por meio da válvula de diafragma a uma taxa de 139 ml/min, a fim de manter o volume de fluido no tanque secundário em 0,5 1. Uma vez que todo o tanque primário foi transferido para o tanque secundário, a temperatura dos revestimentos de tanque foi aumentada para 25ºC e a vazão da água de diluição foi reduzida para 25 ml/min. Além disso, a vazão do permeado foi reduzida para 25 ml/min durante toda a etapa de diafiltração. Um total de seis diavolumes foi completado e, em seguida, a temperatura do revestimento de tanque secundário foi aumentada para 35ºC e mantida por 2 horas.
[00134] Ao final da manutenção de temperatura, as microesferas foram resfriadas a 4ºC e depois classificadas por tamanho, recirculando-se através da passagem direta de um T a uma taxa de 1,9 I/min. Uma peneira de malha 150 (retenção aproximada de 100 um) foi colocada no ramo do T e a vazão do permeado do produto foi controlada por meio da válvula de diafragma e deixada escoar a uma taxa de 500 ml/min na peneira de 25 um do filtro secador. Quatro litros de água foram adicionados concorrentemente ao tanque a uma taxa de 500 ml/min. Uma vez que não foram mais observadas microesferas no tanque secundário, o material no filtro secador foi lavado com 600 ml de bicarbonato de sódio a 0,5% resfriado. O filtro secador foi vibrado na direção para a frente durante o carregamento e o líquido foi drenado deixando o produto de microesfera na peneira. Uma varredura de ar de 5 sLpm foi aplicada ao filtro secador durante a noite para facilitar a secagem das microesferas. Após aproximadamente 24 horas, as microesferas foram colhidas da peneira. A massa total colhida foi de 4,5 gramas de produto. Foi usada difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. O tamanho de partícula mediano volumétrico foi de 44,6 um com um d10 de 27,9 um e d90 de 56,3 um. A porcentagem em volume de partículas na faixa desejada de 25 a 65 um foi de 92%.
[00135] A distribuição de tamanho de partícula da emulsão não foi significativamente diferente do que quando a emulsão foi realizada à temperatura — ambiente; portanto, a emulsão a frio não afetou significativamente a distribuição do tamanho de partícula. O tamanho de partícula mediano volumétrico após a classificação com as peneiras foi de 44,8 um com um d10 de 32,9 um e d90 de 54,5 um. À porcentagem em volume de partículas na faixa desejada de 25 a 65 um foi de 96%. Esse exemplo demonstrou que as peneiras podem ser usadas para filtração de fluxo cruzado em vez da membrana cerâmica e têm a vantagem adicional de poderem ser usadas para eliminar partículas subdimensionadas, partículas sobredimensionadas, agregados ou materiais estranhos indesejados ao mesmo tempo. Diferentes tamanhos de peneiras podem ser usados para selecionar uma distribuição de tamanho desejada do produto final. E. EXEMPLOS 31 A 33
[00136] Os exemplos 31 a 33 usam um misturador helicoidal. O misturador helicoidal, mostrado na Figura 6, para a preparação de microesferas de polímero foi criado envolvendo-se uma peça de 15,24 centímetros (6 polegadas) de tubulação de PTFE de 0,635 centímetro (1/4 de polegada) (0,476 centímetro (3/16 de polegada) de diâmetro interno) em torno de um cilindro de 1,575 centímetro (0,62 polegada) por um total de | espiral completa. A hélice resultante tem um diâmetro médio de 2,286 centímetros (0,90 polegada) e um ângulo de hélice de 47 graus. A hélice foi então preenchida com esferas de borossilicato com um diâmetro médio de 327 mícrons. Cada extremidade da hélice foi tapada com uma peneira de malha
100. O aparato helicoidal foi conectado a uma bomba peristáltica e orientado verticalmente, de uma forma tal que o fluxo de fluido fosse ascendente, contra a gravidade e, então, usado durante as experiências seguintes. EXEMPLO 31 (MICROESFERAS DE GLP-1
[00137] Uma fase de polímero em óleo a 10% p/v (fase oleosa) foi preparada dissolvendo-se 1,275 grama de 50:50 poli(D,L-lactídeo-co- glicolídeo) (PLGA) (Resômero RG 502, número de lote D140800505, Evonik Corp.) + 0,425 grama de PLGA 50:50 (Resômero RG 504, número do lote DBCBS4537VYV, Sigma Aldrich) + 0,3 grama de proteína GLP-1 PEGuilada com um PEG 5K em 26,6 gramas de diclorometano (DCM) e deixada agitar até dissolver à temperatura ambiente (-19ºC). Em seguida, 360 microlitros de uma solução de ácido pamóico a 50 mg/ml, preparada em N- Dimetilformamida (DMF), foram adicionados e agitados por mais 20 minutos. Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 1000 mililitros de água desionizada. Vinte e cinco mililitros da solução de PVA foram adicionados a 10 ml da fase oleosa, agitados para formar uma emulsão grossa e bombeados através do aparelho helicoidal a uma taxa de 3,8 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 0,07 e 0,13. As microesferas foram coletadas em 1000 ml de uma solução de NaCl a 7,2% p/v, agitando-se a 200 rpm. O produto de microesfera foi analisado quanto à eficiência de carregamento e encapsulamento de fármaco como uso de HPLC. Foi constatado que o fármaco GLP-1 é de 11,9% em massa, com uma eficiência de encapsulamento de 95%. A distribuição de tamanho de partícula das microesferas foi analisada por difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). O tamanho de partícula mediano volumétrico das microesferas na solução primária foi de 39 um com um d10 de 29 um e um d90 de 47 um. EXEMPLO 32 (GLP-1 E MICROESFERAS DE INSULINA)
[00138] Uma fase de polímero em óleo a 10% p/v (fase oleosa) foi preparada dissolvendo-se 0,17 grama de 50:50 poli(D, L-lactídeo-co- glicolídeo) (PLGA) (Resômero RG 502, número de lote D140800505, Evonik Corp.) + 0,015 grama de insulina PEGuilada 5K + 0,015 grama de GLP-1 PEGuilada 5K, em 1,995 grama de diclorometano (DCM) + 0,52 grama de álcool benzílico e deixada agitar até dissolver à temperatura ambiente (-19ºC). Em seguida, 18 microlitros de uma solução de ácido pamóico a 50 mg/ml, preparada em N-Dimetilformamida (DMF), foram adicionados e agitados por mais 20 minutos. Uma segunda solução (Fase Aquosa) foi produzida dissolvendo-se 10 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 1000 mililitros de água desionizada. Cinco mililitros da solução de PVA foram adicionados à fase oleosa, agitados para formar uma emulsão grossa e bombeados através do aparelho helicoidal a uma taxa de 3,8 ml/min. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 0,07 e 0,13. As microesferas foram coletadas em 200 mililitros de uma solução de NaCl a 3,6% p/v, agitando-se a 120 rpm. Após 2 horas, a suspensão de microesfera foi diluída pela adição de 400 mililitros de NaCl a 3,6% p/v e deixada agitar a 180 rpm por 1 hora. Em seguida, as microesferas foram centrifugadas a 33 g por 5 minutos e lavadas com água MIII-Q. O produto de microesfera foi analisado quanto à carga de fármaco com o uso de HPLC. Foi constatado que a carga de GLP-1 PEGuilada era de 4,9% em massa. À carga de insulina PEGuilada era de 6,9% em massa. À distribuição de tamanho de partícula das microesferas foi analisada por difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). O tamanho de partícula mediano volumétrico das microesferas foi de 21 um com um d10 de 14 um e um d90 de 27 um. EXEMPLO 33 (MICROESFERAS COM GLP-1 E DOIS POLÍMEROS DIFERENTES)
[00139] Foram preparadas duas fases oleosas diferentes, A e B. A fase oleosa A foi preparada dissolvendo-se 0,85 grama de 50:50 poli(D, L- lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA) (Resômero RG 502, número de lote D140800505, Evonik Corp.) + 0,15 grama de GLP-1 PEGuilado 5K, em 13,3 gramas de diclorometano (DCM), e deixada agitar até dissolver à temperatura ambiente (-19ºC). Em seguida, 180 microlitros de uma solução de ácido pamóico a 50 mg/ml, preparada em N-Dimetilformamida (DMF), foram adicionados e agitados por mais 20 minutos.
[00140] A fase oleosa B foi preparada dissolvendo-se 0,6375 grama de 50:50 poli(D, L-lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA) (Resômero RG 502, número de lote DI40800505, Evonik Corp.) + 0,2125 grama de 50:50 poli(D,L- lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA) (Resômero RG 503, número do lote BCBR7837V, Evonik Corp.) + 0,15 grama de um GLP-1 PEGuilado SK, em 13,3 gramas de diclorometano (DCM), e deixado agitar até dissolver à temperatura ambiente. Cento e oitenta microlitros da solução de ácido pamóico a 50 mg/ml foram adicionados e agitados por mais 20 minutos.
[00141] A solução de Fase Aquosa foi produzida dissolvendo-se 10 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 1000 mililitros de água desionizada. Cinco mililitros de cada Fase Oleosa foram misturados com 12,5 ml da solução de PVA para formar uma emulsão grossa. A emulsão grossa formada com a Fase Oleosa A foi primeiramente bombeada através do aparelho helicoidal a uma taxa de 3,8 ml/min e coletada em 1.000 mililitros de uma solução de NaCl a 7,2%, agitada a 200 rpm. O número de Reynolds resultante através do aparelho era laminar, permanecendo entre 0,07 e 0,13. Imediatamente após a primeira emulsão grossa ter sido bombeada, a segunda emulsão grossa, formada com a Fase Oleosa B, foi bombeada através do aparelho helicoidal na mesma taxa e coletada na mesma solução. Após 2 horas, a suspensão de microesfera foi diluída adicionando-se 2.000 mililitros de NaCl a 7,2% p/v e deixada agitar durante 1 hora. As microesferas foram centrifugadas a 33 g por 5 minutos e lavadas com água MIilli-Q. O produto de microesfera foi analisado quanto à carga de fármaco com o uso de HPLC. Foi constatado que a carga de GLP-1 PEGuilada era de 12,8% em massa. À distribuição de tamanho de partícula das microesferas foi analisada por difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). O tamanho de partícula mediano volumétrico das microesferas foi de 42 um com um d10 de 31 um e um d90 de 55 um. RESUMO DOS EXEMPLOS 31 A 33:
[00142] Esses exemplos demonstraram que o misturador helicoidal pode ser usado para fazer microesferas com APIs e polímeros diferentes. As distribuições de tamanho de partícula resultantes tiveram uma porcentagem alta na faixa alvo, e os processos usaram fluxo laminar que é menos provável de causar tensões de cisalhamento em fármacos de proteínas frágeis e resulta em emulsões melhores e mais uniformes. F. EXEMPLOS 34 A 37
[00143] Os exemplos 34 a 36 mostram a viabilidade de misturadores helicoidais preenchidos com um gradiente de diâmetros de esferas. O exemplo 37 mostra a viabilidade de produzir dois conjuntos de microesferas com duas substâncias fisiologicamente ativas diferentes.
EXEMPLO 34 (BUDESONIDA, GRADIENTE DE ESFERAS
[00144] Um lote de microesferas foi feito com budesonida, um fármaco de molécula pequena que não é solúvel em água. Esse exemplo demonstra o uso do misturador para produzir microesferas com fármacos de moléculas pequenas, bem como o uso de um gradiente de tamanhos de esferas para ajustar a distribuição do tamanho de partícula. Os tamanhos medianos de esferas do gradiente foram de 4 mm, 2 mm, 1 mm e 0,327 mm.
[00145] Uma fase oleosa de 10% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 4,5 g de 50:50 poli(ácido lático-co- glicólico) (PLGA) (Resômero RG 504H, número de lote 10H40700512, Evonik Corp.) e 0,5 grama de budesonida (lote SRA-Aldrich PHR1178 LRAA8997) em 44 gramas de diclorometano (DCM). Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 gramas de água desionizada. A solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido, de baixo para cima, com 10,47 g de esferas de vidro de borossilicato de 4 mm, 13,14 g de esferas de vidro de borossilicato de 2 mm, 13,17 g de esferas de vidro de borossilicato de 1 mm e 71,6 g de esferas de vidro de borossilicato de 327 mm (MO-SCI Health Care, GLO0179B5/300-355) e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída.
[00146] A Fase Oleosa e a Fase Aquosa resultantes foram bombeadas simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do fundo do aparelho de leito preenchido a taxas de 9 ml/min e 21 ml/min, respectivamente. À diminuição sequencial do tamanho do preenchimento através da hélice permitiu a redução gradual do número de Reynolds através do misturador. As esferas de 4 mm colocadas na entrada do misturador produziram um número laminar de Reynolds variando de 0,58 a 10,25. A emulsão, então, escoou através do preenchimento de 2 mm e 1 mm produzindo um número de Reynolds variando de 0,28 a 5,12 seguido de um número de Reynolds variando de 0,15 a 2,56. O tamanho de partícula final foi produzido à medida que a emulsão escoou através da embalagem de 327 um, resultando em um número final de Reynolds variando de 0,05 a 0,84. A emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 168 ml/min.
[00147] Uma vez que a Fase Oleosa restante passou através do misturador, difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) foi usada para analisar a distribuição de tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 47,22 um com um d10 de 36,1 um e d90 de 57,2 um. A porcentagem em volume de partículas na faixa desejada de 25 a 65 um foi de 95,1%. As microesferas resultantes foram agitadas à temperatura ambiente numa proveta para permitir a evaporação do cloreto de metileno. Após cerca de 2 horas, as microesferas foram coletadas em uma peneira de 25 um e deixadas secar à temperatura ambiente. Após secar, as microesferas foram colhidas da peneira. À massa total colhida foi de 1,8 gramas de produto.
[00148] A distribuição de tamanho de partícula teve uma alta porcentagem (95,1%) na faixa de 25 a 65 um, o que é um pouco melhor do que os exemplos anteriores, sugerindo que o gradiente de esferas pode ajudar a ajustar a distribuição de tamanho de partícula. EXEMPLO 35: (GLP-1, EMULSÃO DUPLA, GRADIENTE DE ESFERAS)
[00149] Um lote de microesferas foi produzido com GLP-1 como uso de uma emulsão água/óleo/água (a/0/a). Esse exemplo demonstra o uso do misturador para produzir microesferas a/o/a com um peptídeo solúvel em água, bem como o uso de um gradiente de tamanhos de esferas para ajustar a distribuição do tamanho de partícula. Os tamanhos medianos de esferas do gradiente foram de 4 mm, 2 mm, 1 mm e 0,327 mm.
[00150] Uma fase oleosa de 10% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 2,38 gramas de 50:50 poli(ácido lático- co-glicólico) (PLGA) (Resômero RG 504H, número de lote 10H40700512, Evonik Corp.) em 22 gramas de diclorometano (DCM). Separadamente, 0,125 grama de GLP-1 (7-36) Chemleader (107444-51-9) foi dissolvido em 1,0 ml de água. Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 gramas de água desionizada. À solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando- se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido, de baixo para cima, com 10,47 g de esferas de vidro de borossilicato de 4 mm, 13,14 g de esferas de vidro de borossilicato de 2 mm, 13,17 g de esferas de vidro de borossilicato de 1 mm e 71,6 g de esferas de vidro de borossilicato de 327 mm (MO-SCI Health Care, GLO0179B5/300-355) e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída. A primeira emulsão (a/0) foi produzida adicionando-se a mistura de água/GLP-1 à mistura de PLGA/DCM, seguida de homogeneização. A fase a/o resultante e a Fase Aquosa foram bombeadas simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do fundo do aparelho de leito preenchido a taxas de 9 ml/min e 21 ml/min, respectivamente.
[00151] A diminuição sequencial do tamanho do preenchimento através da hélice permitiu a redução gradual do número de Reynolds através do misturador. As esferas de 4 mm colocadas na entrada do misturador produziram um número laminar de Reynolds variando de 0,58 a 10,25. À emulsão, então, escoou através do preenchimento de 2 mm e | mm produzindo um número de Reynolds variando de 0,28 a 5,12 seguido de um número de Reynolds variando de 0,15 a 2,56. O tamanho de partícula final foi produzido à medida que a emulsão escoou através da embalagem de 327 um, resultando em um número final de Reynolds variando de 0,05 a 0,84. À emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 168 ml/min.
[00152] Uma vez que a totalidade da fase a/0 foi passada através do misturador helicoidal, difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) foi usada para analisar a distribuição do tamanho de partícula da emulsão a/o/a resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 45,25 um com um dl1O de 33,55 um e d90 de 55,37 um. A porcentagem em volume de partículas na faixa desejada de 25 a 65 um foi de 94,4 %. As microesferas resultantes foram agitadas à temperatura ambiente numa proveta para permitir a evaporação do cloreto de metileno. Após cerca de 2 horas, as microesferas foram coletadas em uma peneira de 25 um e deixadas secar à temperatura ambiente. Após secar, as microesferas foram colhidas da peneira. A massa total colhida foi de 1,03 gramas de produto. EXEMPLO 36 (SULFATO DE ALBUTEROL, EMULSÃO DUPLA,
GRADIENTE DE ESFERAS
[00153] Um lote de microesferas foi produzido com sulfato de albuterol como uso de uma emulsão água/óleo/água (a/0/a). O sulfato de albuterol é um fármaco de molécula pequena que é solúvel em água. Esse exemplo demonstra o uso do misturador para fazer microesferas a/0/a com um fármaco de molécula pequena solúvel em água, bem como o uso de um gradiente de tamanhos de esferas para ajustar a distribuição de tamanho de partículas. Os tamanhos medianos de esferas do gradiente foram de 4 mm, 2 mm, | mm e 0,327 mm.
[00154] Uma fase oleosa de 10% p/p de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada dissolvendo-se 2,38 gramas de 50:50 poli(ácido lático-
co-glicólico) (PLGA) (Resômero RG 504H, número de lote 10H40700512, Evonik Corp.) em 22 gramas de diclorometano (DCM). Separadamente, 0,125 grama de sulfato de buterol (lote SRA-Aldrich PHRI053 LRAA7128) foi dissolvido em 0,5 ml de água. Uma segunda fase, a Fase Aquosa, foi preparada dissolvendo-se 2,67 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 267 gramas de água desionizada. À solução foi agitada durante uma hora a 60ºC, depois agitada durante a noite à temperatura ambiente. Uma fase aquosa de diluição foi produzida ajustando-se a temperatura de um recipiente contendo água desionizada para 19ºC. Um dos três misturadores helicoidais foi preenchido, de baixo para cima, com 1047 g de esferas de vidro de borossilicato de 4 mm, 13,14 g de esferas de vidro de borossilicato de 2 mm, 13,17 g de esferas de vidro de borossilicato de 1 mm e 71,6 g de esferas de vidro de borossilicato de 327 mm (MO-SCI Health Care, GLO0179B5/300- 355) e peneiras de malha 100 (retenção aproximada de 140 um) foram colocadas na entrada e na saída. A primeira emulsão (a/0) foi produzida adicionando-se a mistura de água/Sulfato de Buterol à mistura de PLGA/DCM, seguida de homogeneização. A fase a/o resultante e a Fase Aquosa foram bombeadas simultaneamente para cima, contra a gravidade, através do aparelho de leito preenchido a taxas de 9 ml/min e 21 ml/min, respectivamente.
[00155] A diminuição sequencial do tamanho do preenchimento através da hélice permitiu a redução gradual do número de Reynolds através do misturador. As esferas de 4 mm colocadas na entrada do misturador produziram um número laminar de Reynolds variando de 0,58 a 10,25. À emulsão, então, escoou através do preenchimento de 2 mm e 1 mm produzindo um número de Reynolds variando de 0,28 a 5,12 seguido de um número de Reynolds variando de 0,15 a 2,56. O tamanho de partícula final foi produzido à medida que a emulsão escoou através da embalagem de 327 um, resultando em um número final de Reynolds variando de 0,05 a 0,84. À
T2/75 emulsão de saída foi atingida com a fase aquosa de diluição a uma vazão de 168 ml/min.
[00156] Uma vez que a totalidade da fase a/o foi passada através do misturador, difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320) foi usada para analisar a distribuição do tamanho de partícula da emulsão resultante. Foi constatado que o tamanho de partícula mediano volumétrico era de 47,54 um com um d10 de 25,76 um e d90 de 59,49 um. A porcentagem em volume de partículas na faixa desejada de 25 a 65 um foi de 88,3%. As microesferas resultantes foram agitadas à temperatura ambiente numa proveta para permitir a evaporação do cloreto de metileno. Após cerca de 2 horas, as microesferas foram coletadas em uma peneira de 25 um e deixadas secar à temperatura ambiente. Após secar, as microesferas foram colhidas da peneira. A massa total colhida foi de 1,18 gramas de produto.
EXEMPLO 37 (DUAS MICROESFERAS DIFERENTES)
[00157] Duas fases oleosas diferentes foram preparadas. A primeira fase de 15% p/v de polímero em óleo (Fase Oleosa) foi preparada combinando-se 0,255 grama de 50:50 poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA) (Resômero RG 502H, número de lote LP1487, Evonik Corp.) e 0,045 grama de insulina PEGuilada SK em uma solução de 2 ml de diclorometano (DCM) e 18 microlitros de ácido pamóico a 50 mg/ml, preparada em N- Dimetilformamida (DMF). Essa fase oleosa foi, então, deixada agitar à temperatura ambiente (-19ºC) até dissolver completamente. Uma segunda fase de 10% p/v de polímero em óleo (fase oleosa) foi preparada combinando- se 0,170 grama de 50:50 poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA) (Resômero RG 502, número de lote DI140800505, Evonik Corp.) e 0,030 grama de GLP- 1 PEGuilado SK em uma solução de 1,75 ml de diclorometano (DCM), 250 microlitros de álcool benzílico e 18 microlitros de ácido pamóico a 50 mg/ml, preparada em N-Dimetilformamida (DMF). Essa segunda fase oleosa foi, então, deixada agitar à temperatura ambiente (-19ºC) até dissolver completamente. Uma Fase Aquosa foi produzida dissolvendo-se 10 gramas de poli(álcool vinílico) (PVA) em 1.000 mililitros de água desionizada. Cinco mililitros da solução de PVA foram adicionados a cada fase oleosa e as fases oleosas foram agitadas para formar emulsões grossas.
[00158] As duas emulsões grossas foram bombeadas através de dois misturadores helicoidais separados a 3,8 ml/min e as microesferas foram coletadas juntas em 400 mililitros de uma solução de sacarose a 20% p/v com agitação a 120 rpm. O número de Reynolds resultante através das duas hélices foi laminar, permanecendo entre 0,07 e 0,13. Após 1 hora, as microesferas foram centrifugadas a 33 g por 5 minutos e lavadas três vezes com água Milli- Q. A distribuição de tamanho de partícula das microesferas foi analisada por difração a laser (Beckman Coulter LS 13 320). O tamanho de partícula mediano volumétrico das microesferas foi de 37,6 um com um d10 de 27,3 um e um d90 de 46,3 um.
[00159] Os detalhes específicos de modalidades particulares podem ser combinados de qualquer maneira adequada sem se afastar do espírito e escopo das modalidades da invenção. No entanto, outras modalidades da invenção podem ser direcionadas a modalidades específicas relacionadas a cada aspecto individual, ou combinações específicas desses aspectos individuais.
[00160] A descrição acima de modalidades exemplificativas da invenção foi apresentada a título de ilustração e descrição. A mesma não pretende ser exaustiva ou limitar a invenção à forma precisa descrita, e muitas modificações e variações são possíveis à luz dos ensinamentos acima.
[00161] Na descrição anterior, a título de explicação, inúmeros detalhes foram estabelecidos a fim de fornecer um entendimento de várias modalidades da presente tecnologia. Será evidente para uma pessoa versada na técnica, porém, que certas modalidades podem ser praticadas sem alguns desses detalhes ou com detalhes adicionais.
[00162] Tendo descrito diversas modalidades, será reconhecido pelas pessoas versadas na técnica que várias modificações, construções alternativas e equivalentes podem ser usados sem que se afaste do espírito da invenção. Adicionalmente, diversos processos e elementos bem conhecidos não foram descritos a fim de evitar obscurecer desnecessariamente a presente invenção. Além disso, os detalhes de qualquer modalidade específica podem nem sempre estar presentes nas variações daquela modalidade ou podem ser adicionados a outras modalidades.
[00163] Embora seja fornecida uma faixa de valores, entende-se que cada valor interveniente, até o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto estabeleça claramente o contrário, entre os limites superior e inferior dessa faixa também é especificamente revelado. Cada faixa menor entre qualquer valor indicado ou valor interveniente em uma faixa indicada e qualquer outro valor indicado ou interveniente nessa faixa indicada é abrangida. Os limites superior e inferior dessas faixas menores podem ser incluídos ou excluídos de modo independente na faixa, e cada faixa em que qualquer um, nenhum ou ambos os limites estejam incluídos nas faixas menores é também abrangida dentro da invenção, sujeita a qualquer limite especificamente excluído na faixa indicada. Embora a faixa indicada inclua um ou ambos os limites, as faixas que excluem um ou ambos desses limites incluídos também estão incluídas.
[00164] Como usado no presente documento e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto estabeleça claramente o contrário. Desse modo, por exemplo, a referência a “um método” inclui uma pluralidade de tais métodos e a referência “ao tubo” incluí a referência a um ou mais tubos e equivalentes dos mesmos conhecidos pelas pessoas que são versadas na técnica, e assim por diante. A invenção foi descrita em detalhes para fins de clareza e entendimento. Porém, deve ser reconhecido que certas mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas.
[00165] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados no presente documento são incorporados pelo presente em sua totalidade a título de referência para todos os fins. Nenhum é admitido como técnica anterior.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Sistema para formar uma emulsão, caracterizado pelo fato de que inclui: um tubo em espiral, em que: o tubo em espiral compreende uma primeira extremidade e uma segunda extremidade, e a segunda extremidade é disposta em uma posição superior à posição da primeira extremidade; uma pluralidade de esferas dispostas dentro do tubo em espiral; uma primeira entrada conectada fluidamente ao tubo em espiral, em que a primeira entrada é configurada para entregar um primeiro fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade; e uma segunda entrada conectada fluidamente ao tubo em espiral, em que a segunda entrada é configurada para entregar um segundo fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade.
2. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma bomba conectada fluidamente ao tubo em espiral configurado para conduzir um fluxo de fluido da primeira extremidade para a segunda extremidade.
3. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente um dispositivo para aplicar pressão a um fluido para conduzir um fluxo do fluido da primeira extremidade para a segunda extremidade.
4. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tubo em espiral é distinguido por um ângulo de hélice que varia de O a 90 graus.
5. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma terceira entrada conectada fluidamente ao tubo em espiral, em que a terceira entrada está em comunicação fluida mais próxima com a segunda extremidade do que com a primeira extremidade.
6. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente: uma pluralidade de peneiras configuradas para remover águas residuais, partículas finas e agregados, em que: o tubo em espiral é conectado fluidamente à pluralidade de peneiras, e a pluralidade de peneiras está em comunicação fluida mais próxima com a segunda extremidade do que com a primeira extremidade.
7. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de esferas é distinguida por um diâmetro mediano dentro de um intervalo de 1 um a 4 mm
8. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: o tubo em espiral é um primeiro tubo em espiral, o primeiro tubo em espiral é espiralado em torno de um eixo geométrico longitudinal, e o primeiro tubo em espiral é distinguido por uma primeira largura em uma direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal, sendo que o sistema compreende adicionalmente: um segundo tubo em espiral, em que: um segundo tubo em espiral compreende uma segunda pluralidade de esferas dispostas no mesmo, o segundo tubo em espiral é coaxial com o eixo geométrico longitudinal, o segundo tubo em espiral é distinguido por uma segunda largura em uma direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal, em que: o primeiro tubo em espiral e o segundo tubo em espiral são dispostos de modo que um par do primeiro tubo em espiral e do segundo tubo em espiral seja distinguido por uma terceira largura perpendicular ao eixo geométrico longitudinal, a terceira largura é igual à primeira largura e à segunda largura.
9. Sistema de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende um terceiro tubo em espiral.
10. Sistema de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: o tubo em espiral é espiralado em torno de um eixo geométrico longitudinal, e o eixo geométrico longitudinal é vertical.
11. Sistema para formar uma emulsão, caracterizado pelo fato de que inclui: uma pluralidade de tubos em espiral, em que para cada tubo em espiral da pluralidade de tubos em espiral: o tubo em espiral compreende uma primeira extremidade e uma segunda extremidade, a segunda extremidade é disposta em uma posição superior à posição da primeira extremidade, uma primeira entrada conectada fluidamente ao tubo em espiral, em que a primeira entrada é configurada para entregar um primeiro fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade, uma segunda entrada conectada fluidamente ao tubo em espiral, em que a segunda entrada é configurada para entregar um segundo fluido para a primeira extremidade antes da segunda extremidade,
uma pluralidade de esferas é disposta dentro do tubo em espiral, o tubo em espiral é espiralado em torno de um eixo geométrico longitudinal, o tubo em espiral é distinguido por uma primeira largura em uma direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal; em que: a pluralidade de tubos em espiral é coaxial com o eixo geométrico longitudinal, a pluralidade de tubos em espiral é distinguida por uma segunda largura na direção perpendicular ao eixo geométrico longitudinal, e a primeira largura é igual à segunda largura.
12. Sistema de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que cada tubo em espiral da pluralidade de tubos em espiral é distinguido por uma primeira altura na direção do eixo geométrico longitudinal, a pluralidade de tubos em espiral é distinguida por uma segunda altura na direção do eixo geométrico longitudinal, e a primeira altura é igual à segunda altura.
13. Sistema de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de esferas compreende: uma primeira porção da pluralidade de esferas com um primeiro diâmetro mediano, uma segunda porção da pluralidade de esferas com um segundo diâmetro mediano, em que: o primeiro diâmetro mediano é estatisticamente diferente do segundo diâmetro mediano, e a segunda porção é disposta mais alta do que a primeira porção no tubo em espiral.
14. Sistema de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de esferas compreende adicionalmente: uma terceira porção da pluralidade de esferas com um terceiro diâmetro mediano, em que: o terceiro diâmetro mediano é estatisticamente diferente do primeiro diâmetro mediano e do segundo diâmetro mediano, a terceira porção é disposta mais alta do que a primeira porção, e o primeiro diâmetro mediano, o segundo diâmetro mediano e o terceiro diâmetro mediano aumentam monotonicamente ou diminuem monotonicamente da primeira extremidade para a segunda extremidade.
15. Método para formar uma emulsão, caracterizado pelo fato de que compreende: escoar uma corrente de óleo e uma corrente aquosa para um tubo em espiral para formar uma mistura de uma fase oleosa e uma fase aquosa no tubo em espiral; escoar a mistura no tubo em espiral contra a gravidade e sob condições laminares, em que uma pluralidade de esferas é disposta dentro do tubo em espiral; e misturar a fase oleosa e a fase aquosa no tubo em espiral até que a emulsão seja formada.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que: a corrente de óleo compreende um polímero biodegradável, e o método compreende adicionalmente: diluir a emulsão com água adicional e forma micropartículas a partir da emulsão.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que: a corrente de óleo compreende uma substância fisiologicamente ativa, e as micropartículas compreendem a substância fisiologicamente ativa.
18. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que: a corrente de óleo compreende um composto de proteína ou peptídeo, e as micropartículas compreendem o composto de proteína ou peptídeo.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o composto de proteína ou peptídeo compreende insulina, hormônio de crescimento humano, peptídeo 1 semelhante a glucagon, hormônio da paratireoide, um fragmento de hormônio da paratireoide, enfuvirtida ou octreotida.
20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o composto de proteína ou peptídeo compreende um conjugado de proteína-PEG.
21. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que: a corrente aquosa compreenle uma substância fisiologicamente ativa e as micropartículas compreendem a substância fisiologicamente ativa.
22. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que:
formar micropartículas compreende remover a água e O solvente da emulsão.
23. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente escoar uma pluralidade de correntes de óleo e uma pluralidade de correntes aquosas para uma pluralidade de tubos em espiral.
24. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que: as micropartículas compreendem um diâmetro mediano na faixa de 30 a 50 um.
25. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que: o fluxo da corrente de óleo é em uma vazão na faixa de 20 a 100 ml/min, e o fluxo da corrente aquosa é uma vazão na faixa de 100 a 200 ml/min.
26. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o fluxo da mistura no tubo em espiral é em um número de Reynolds que varia de 0,1 a 10.000.
27. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que: a corrente de óleo é uma primeira corrente de óleo, a corrente aquosa é uma primeira corrente aquosa, o tubo em espiral é um primeiro tubo em espiral, a mistura é uma primeira mistura, a fase oleosa é uma primeira fase oleosa, a fase aquosa é uma primeira fase aquosa, a pluralidade de esferas é uma primeira pluralidade de esferas, e a emulsão é uma primeira emulsão, que compreende adicionalmente : escoar uma segunda corrente de óleo e uma segunda corrente aquosa para um segundo tubo em espiral para formar uma segunda mistura de uma segunda fase oleosa e uma segunda fase aquosa no segundo tubo em espiral, escoar a segunda mistura no segundo tubo em espiral contra a gravidade e sob condições laminares, em que uma segunda pluralidade de esferas é disposta dentro do segundo tubo em espiral, misturar a segunda fase oleosa e a segunda fase aquosa no segundo tubo em espiral até que uma segunda emulsão seja formada, e misturar a primeira emulsão e a segunda emulsão para formar uma terceira emulsão.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que: a primeira emulsão compreende uma primeira substância fisiologicamente ativa, a segunda emulsão compreende uma segunda substância fisiologicamente ativa e a primeira substância fisiologicamente ativa é diferente da segunda substância fisiologicamente ativa.
29. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que: a primeira emulsão compreende uma substância fisiologicamente ativa em uma primeira concentração, a segunda emulsão compreende a substância fisiologicamente ativa em uma segunda concentração, e a primeira concentração é diferente da segunda concentração.
30. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que:
a mistura é uma primeira mistura,
que compreende adicionalmente:
misturar a emulsão com uma solução aquosa que compreende um emulsificante para formar uma segunda mistura, e evaporar a água da segunda mistura para formar micropartículas.
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