KR20110050076A - 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 ｔｒｐｖ１ 활성 관련 질환 또는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 ｔｒｐｖ１ 활성 관련 질환 또는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 TRPV1 활성 관련 질환 또는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드는 TRPV1에 대해서 작용제 및 길항제로 모두 작용함으로써 TRPV1 활성을 조절하는 조절제로 작용하여 통증, 신경 관련 질환, 긴급 배변, 염증성 장 질환, 호흡기 질환, 요실금, 방광 과민증, 신경성증/알레르기성/염증성 피부질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 청각 과민증, 이명, 전정 과민증, 심장 질환 등과 같은 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용되거나, COX-2 활성을 저해할 수 있어 류마티스성 열, 인플루엔자, 감기, 목 통증, 두통, 치통, 염좌, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 통풍, 강직 척추염, 건선, 피부염 등과 같은 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
간장, 메일라드 펩타이드, 바닐로이드 수용체, COX-2, 조절자

Description

장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 ＴＲＰＶ１ 활성 관련 질환 또는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating diseases associated with activation of TRPV1 or inflammation containing maillard peptides of mature typical Korean soy sauce as an active ingredient}
본 발명은 TRPV1 활성 관련 질환 또는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체-1(VR1, 또는 TRPV1(transient receptor potential vanilloid-1))은 고추의 매운 성분인 캡사이신 수용체(8-메틸-N-바닐일-6-노넨아마이드)과 같은 자극적인 화합물에 의해 활성화되는 신경막상의 수용체로서 캡사이신 수용체라고도 알려져 있다. 또한, 이의 분자생물학적 클로닝은 1997년에 보고되었다(Caterina et al., Nature, 1997, 389, 816-824). 상기 수용체는 6개의 횡말(transmembrane) 도메인으로 이루어진 비-선택적 양이온 채널(non-selective cation channel)로서 특히 칼슘(Ca2 +)을 선택적으로 유입하는 것으로 알려져 있으며, TRP 채널계열에 속한다.
TRPV1은 캡사이신, 레지니페라톡신(resiniferatoxin, RTX), 열(〉43 ℃), 저 pH, 아난다미드(anandamide), 지질 대사 산물 등과 같은 자극에 의해 활성화되거나 또는 감작되어 포유동물에서 생리-화학적 유해 자극의 분자 조립자(molecular integrator)로서 중요한 역할을 한다(Tominaga et al., Neuron, 1998, 21, 531-543; Hwang et al., PNAS, 2000, 97, 6155-6160). TRPV1은 일차 구심성 감각 신경(primary afferent sensory neuron)에서 높게 발현되며, 보고에 의하면 방광, 신장, 폐, 장, 피부, 중추신경계(central nervous system, CNS) 및 비신경 조직(non-neuronal tissues)과 같은 여러 기관 및 조직에서도 발현되며(Mezey et al., PNAS, 2000, 97, 3655-3660; Stander et al., Exp. Dermatol. 2004, 13, 129-139; Cortright et al., BBRC, 2001, 281, 1183-1189), 또한 심한 통증 수반 질환 상태에서 TRPV1 단백질이 증가된다. 내인성/외인성(endogenous/exogenous) 자극에 의한 TRPV1의 활성화는 유해한 자극의 전달뿐만 아니라 신경펩타이드, 예를 들면 물질 P(substance P), CGRP(칼시토닌 유전자 연관 펩타이드(Calcitonin Gene-Related Peptide))와 같은 뉴로펩타이드(neuropeptide)를 유리시킴으로써 신경성 염증을 일으킨다. 특히, TRPV1 넉-아웃 마우스(TRPV1 knock-out mouse)는 해로운 물리적 자극에 정상적인 반응을 나타내지만, 바닐로이드에 의하여 열 자극에 대한 통증 반응 및 감각 감수성이 감소되고, 염증 상태에서조차도 열 자극에 대한 통각과민을 거의 나타내지 않는다(Caterina et al., Science, 2000, 288, 306-313; Davis et al., Nature, 2000, 405, 183-187; Karai et al., J. Clin. Invest., 2004, 113, 1344-1352).
전술된 바와 같이, TRPV1 넉-아웃 마우스는 열 또는 유해 자극에 대한 반응이 감소되었고, 따라서 TRPV1 길항물질이 다양한 통증 증상의 예방 또는 치료에 이용될 수 있는 가능성을 증가시켰다. 최근에, 이러한 가능성과 관련하여 공지된 TRPV1 길항제인 캅사제핀(capsazepine)이 또한 염증성 및 신경병성 통증 모델에서 물리적 자극에 의해 야기된 통각과민을 감소시킨다고 보고된 바 있다(Walker et al., JPET, 2003, 304, 56-62; Garcia-Martinez et al., PNAS, 2002, 99, 2374-2379). 또한, 일차 배양한 구심성 감각 신경세포에 TRPV1 작용제인 캡사이신 등을 처리하면 신경 기능을 손상시키고 더 나아가 신경 세포 사멸을 유도하게 되는데, TRPV1 길항제는 상기 신경 기능 손상 및 신경 세포 사멸에 대한 방어 작용을 하는 것으로 보고된 바 있다(Holzer P., Pharmacological Reviews, 43, 143-201; Mezey et al., PNAS, 2000, 97, 3655-3660).
TRPV1은 위장계(gastrointestinal tract)의 전 영역에 분포되어 있는 감각 뉴런에 발현되어 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome) 및 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)과 같은 염증성 질환에서 높게 발현되는 것으로 알려져 있다(Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385-391; Yiangou et al., Lancet, 2001, 357, 1338-1339). 또한, TRPV1의 활성화는 감각 신경을 자극하여 위-식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease, GERD) 및 위-십이지장 궤양(stomach duodenal ulcer, DU)과 같은 위장 장애(gastrointestinal disorder) 발병에 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있는 뉴로펩타이드 방출을 야기하는 것으로 보고된 바 있다(Holzer P., Eur. J. Pharmacol., 2004, 500, 231-241; Geppetti et al., Br. J. Pharmacol., 2004, 141, 1313-1320). 따라서, TRPV1 길항제는 상기 위장 질환의 예방 및 치료에 효과가 있을 것으로 기대된다.
TRPV1을 발현하는 구심성 신경은 기도 점막에 다량으로 분포되어 있다. 기관지 과민성은 통각과민과 메커니즘이 매우 유사하며, TRPV1에 대한 내인성 리간드(endogenous ligand)로서 알려진 양성자 및 리폭시제나아제(lipoxygenase, LOX) 생성물은 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환의 발병을 초래하는 주요 요인으로 잘 알려져 있다(Hwang et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2002, 235-242; Spina et al.,　Curr. Opin. Pharmacol. 2002, 264-272). 또한, 일종의 천식-유발 물질(asthma-causing substance)인 공기 오염 물질, 즉 미세입자 물질(particulate matter)은 TRPV1에 특이적으로 작용하고, 상기 작용은 TRPV1 길항제인 캅사제핀(capsazepine)에 의해 억제되는 것으로 보고되어 있다(Veronesi et al., NeuroToxicology, 2001, 22, 795-810). 따라서 호흡기 질환에 대한 TRPV1 길항제의 사용 가능성이 제안되었다. 방광 과민증 및 요실금은 다양한 중추/말초 신경 장애 또는 손상에 의해 초래되고, 구심성 신경 및 요로 상피 세포에서 발현된 TRPV1은 방광 염증에 주요 역할 을 한다(Birder et al., PNAS, 2001, 98, 13396-13401). 또한 TRPV1 넉-아웃 마우스는 해부학적으로 정상이지만, 정상 마우스에 비하여 낮은 수축력에 의해 비-배뇨성 방광 수축(non-voiding bladder contracts)을 나타내고, 따라서, 이는 TRPV1이 방광의 기능에 영향을 미침을 의미한다(Birder et al., Nat. Neuroscience, 2002, 5, 856-860).
최근에 일부 TRPV1 작용제가 방광 질환을 치료하기 위한 치료제로서 개발되고 있다. TRPV1은 일차 구심성 감각 신경뿐만 아니라 인간 표피 각질 형성 세포(human epidermal keratinocytes)에 분포되어 있고(Denda et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 291, 1250-1250; Inoue et al., Biochem Biophys Res Commun., 2002, 291, 124-129), 다양한 유해 자극의 전달 및 통증, 예를 들면 피부 자극 및 소양증에 관여하여, 신경성/비-신경성 인자(neurogenic/non-neurogenic factors)로 인한 피부자극과 같은 피부 질환 및 장애, 예를 들면 피부 염증의 발병원인과 밀접한 관계를 갖는다. 이는 TRPV1 길항제인 캅사제핀이 인간 피부 세포에서 염증 매개 물질(inflammatory mediators)을 억제한다는 보고에 의해 뒷받침된다(Southall et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 304, 217-222).
최근 몇 년 동안 TRPV1의 다른 역할에 대한 연구결과가 다수 보고되었다. TRPV1의 감각 혈관 작용성 뉴로펩타이드 방출을 통한 혈류/혈압 조절 및 혈장 글루코오스 농도 조절 또는 제1형 당뇨병 병인과의 관련성이 보고된 바 있다(Inoue et al., Cir. Res., 2006, 99, 119-31; Razavi et al., Cell, 2006, 127, 1123-1135; Gram et al., Eur. J. Neurosci., 2007, 25, 213-223). 또한, TRPV1 넉-아웃 마우스는 운동성에서 차이가 없는 정상 마우스 한 배 새끼보다 불안 관련 행동(anxiety-related behavior)이 완화되는 것으로 보고되었다(Marsch et al., J. Neurosci., 2007, 27(4), 832-839).
한편, TRPV1 작용제는 진통제로서의 사용 가능성도 보고된 바 있다(대한민국등록특허 제556157호). TRPV1 작용제에 의한 진통효과는 캡사이신-민감성 감각 신경의 탈감작에 기초한 약리기전을 갖는다. 즉, TRPV1 작용제의 초기 처리시 TRPV1의 활성화로 양이온 유입에 의해 통증과 자극성을 일시적으로 유발하나, 그 후 바로 탈감작(desensitization)을 유도하여 작용제 자체뿐만 아니라 다른 유해자극에 대해서도 통증을 차단하게 된다. 이러한 특성을 이용하여 캡사이신(상품명:Zostrix), 올바닐(olvanil), 누바닐(nuvanil), 레시니페라톡신(resiniferatoxin) 등의 유사체가 급성통증 치료제, 만성통증 치료제, 신경성 통증 치료제 및 신경손상 치료제, 류마티스성 관절염 치료제, 요실금 치료제 또는 피부질환 치료제로 사용되고 있거나 개발 중이다(Wriggleworth and Walpole, 1998, Drugs of the Future, 23, 531-538). 그러나 TRPV1 작용제는 탈감작 전에 초기 흥분 작용인 통증과 자극성이 문제점이 되고 있다.
대한민국등록특허 제707123호는 TRPV1 길항제로서 강력한 진통효과를 나타내는 4-(메틸설포닐아미노)페닐 동족체 및 이를 함유하는 약학적 조성물을 개시하였 다. 대한민국공개특허 제2008-67361호는 TRPV1을 길항제로서 인다졸 유도체를 개시하였다. 대한민국공개특허 제2009-35701호는 TRPV1 길항제로서 벤즈이미다졸 유도체 및 제조방법을 개시하였다. 대한민국공개특허 제2009-90386호는 TRPV1 길항제로서 벤즈이미다졸, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용한 치료방법을 개시하였다. 대한민국공개특허 제2009-90347호는 TRPV1 길항제로서 O-치환된 디벤질 우레아 유도체를 개시하였다. 미국공개특허 제2005-277631호는 치환된 모노사이클릭 헤테로아릴 TRPV1 리간드 및 각종 치료제로서의 용도를 개시하였다.
한편, 대한민국등록특허 제556157호는 TRPV1 작용제로서 강력한 진통효과를 나타내는 단순 구조의 레시니페라톡신 동족체 및 이를 함유하는 약학적 조성물을 개시하였다.
나아가, 국제공개특허 제06-101321호 및 제06-101318호는 바이페닐 부분 구조를 갖는 TRPV1 조절자를 개시하였으며, 대한민국공개특허 제2009-6098호는 TRPV1 조절자로서 테트라하이드로피리미도아제핀 유도체를 개시하였다. 그러나, 종래 TRPV1 작용제 및 길항제들은 유기합성에 의해 생성된 것이 대부분이며, 자연에 존재하는 천연 성분으로 생물학적 안정성을 가진 물질 중에 대해서는 보고된 바가 전혀 없다.
한편, TRPV1 활성화에 의한 통증 완화 효과와 염증에 대한 TRPV1의 역할에 대한 연구들이 보고되고 있다. 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS), 조직 플라스미노겐 활성제(tissue plasminogen activator, TPA) 또는 염증유발인자 등의 유해한 자극은 면역체계를 항진시켜 TNF-α, IL-6, 프로스타글란딘(prostaglandin) 및 산화질소와 같은 염증유발 물질을 과도하게 유도하여 염증질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. COX-2(cyclooxygenase-2)는 프로스타글란딘을 합성하는 효소로서 주요한 염증매개물질(pro-inflammatory mediator)로 최근 TRPV1 활성화와 관련해서 COX-2에 대한 흥미로운 연구들이 보고되었다. 예를 들면, TRPV1 활성화에 의한 세포사멸(apoptosis)이 COX-2에 의존적임을 밝힌 연구들이 진행되었다(Eichele K et al., Pharm. Res., 2008). TRPV1 작용제인 글리세릴 노니바미드(glyceryl nonivamide)가 LPS에 의한 COX-2 발현과 프로스타글란딘의 생성을 억제하고 이는 전사인자인 NF-κB를 통해서 이루어짐이 보고되었으며(Lin Y et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007), TPA에 의한 COX-2의 발현과 프로스타글란딘의 생성이 TRPV1 작용제인 캡사이신에 의해서 유의하게 억제됨이 보고되었다(Chen CW et al., Br. J. Pharmacol,, 2003). 또한 염증 반응에 있어서 TRPV1의 역할에 대한 연구들이 발표되면서 TRPV1의 작용제가 염증치료제로서 주목받고 있다(Helyes Z et al., Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol., 2007; Huang W et al., Hypertension, 2009). 이와 같이, 세포내 TRPV1 신호전달은 아라키돈산 항상성(arachidonic acid homeostasis)과 COX-2 대사작용에 직접적으로 연관되어 있다는 관점에서, TRPV1을 활성화시키는 식품 유래 단백질 대사체에 의한 COX-2 조절은 식품 유래 단백질 대사체의 TRPV1 채널의 새로운 작용제로서의 가능성을 규명할 수 있을 것이다.
이에 본 발명자들은 자연에 존재하는 천연 성분 중에서 TRPV1의 활성을 조절하는 물질을 개발하기 위해 연구하던 중, 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드(maillard peptides)가 TRPV1에 대해서 작용제 및 길항제로 모두 작용함으로써 TRPV1 활성을 조절하는 조절제로 작용할 뿐만 아니라, COX-2 활성을 저해할 수 있으므로 통증, 신경 관련 질환, 긴급 배변, 염증성 장 질환, 호흡기 질환, 요실금, 방광 과민증, 신경성증/알레르기성/염증성 피부질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 청각 과민증, 이명, 전정 과민증, 심장 질환 등과 같은 TRPV1 활성 관련 질환 또는 류마티스성 열, 인플루엔자, 감기, 목 통증, 두통, 치통, 염좌, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 통풍, 강직 척추염, 건선, 피부염 등과 같은 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 TRPV1에 대해서 작용제 및 길항제로 모두 작용함으로써 TRPV1 활성을 조절하는 조절제로 작용하는 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 COX-2 활성을 저해하는 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드는 TRPV1 에 대해서 작용제 및 길항제로 모두 작용함으로써 TRPV1 활성을 조절하는 조절제로 작용하여 통증, 신경 관련 질환, 긴급 배변, 염증성 장 질환, 호흡기 질환, 요실금, 방광 과민증, 신경성증/알레르기성/염증성 피부질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 청각 과민증, 이명, 전정 과민증, 심장 질환 등과 같은 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용되거나, COX-2 활성을 저해할 수 있어 류마티스성 열, 인플루엔자, 감기, 목 통증, 두통, 치통, 염좌, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 통풍, 강직 척추염, 건선, 피부염 등과 같은 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 장기 숙성 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 메일라드 펩타이드는 분자량이 500 내지 10,000인 것이 바람직하다. 상기 메일라드 펩타이드의 분자량이 500 미만인 경우 유리 아미노산, 유리 당, 염 등이 포함되는 문제점이 발생하며, 상기 메일라드 펩타이드의 분자량이 10,000 초과인 경우 숙성 중에 분해되지 않은 단백질이나 불순물 등 펩타이드 이외의 물질이 함유되는 문제점이 발생한다.
상기 장기 숙성 재래 간장은 3년 이상 숙성시킨 간장인 것이 바람직하다. 상기 간장이 3년 미만 숙성된 경우에는 충분한 양의 메일라드 펩타이드가 생성되지 않는 문제점이 발생한다.
본 발명에 따른 상기 메일라드 펩타이드는 TRPV1 활성을 조절함으로써 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
TRPV1의 활성 조절과 관련되는 질환은 통증, 신경 관련 질병, 당뇨병성 말초신경증(Kamei et al., Eur. J, Pharmacol., 2001, 422, 83-86), 배변 조절 능력의 이상 상태, 과민성 대장 증후군(Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385-391), 염증성 장 질환(Yiangou et al., Lancet, 2001, 357, 1338-1339), 위장 장애, 호흡기 질환, 요실금(Birder et al., Nat. Neuroscience, 2002, 5, 856-860), 방광 과민증(Birder et al., PNAS, 2001, 98, 13396-13401), 신경성증/알레르기성/염증성 피부병, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증(Tominaga et al., Neuron, 1998, 21, 531-543), 청각 과민증, 이명, 전정 과민증(Balaban et al., Hear Res., 2003, 175, 165-170), 심장 질환, 발모 관련 장애, 비염(Seki et al., Rhinology, 2006, 44, 128-134), 췌장염(Hutter et al., Pancreas, 2005, 30, 260-265), 방광염(Dinis et al., J. Neurosci., 2004, 24, 11253-11263; Sculptoreanu et al., Neurosci. Lett., 2005, 381, 42-46), 외음부 통증(Tympanidis et al., Eur. J. Pain., 2004, 8, 12-33), 정신 질환(Marsch et al., J. Neurosci., 2007, 27(4), 832-839) 등을 포함한다.
상기 통증은 급성 통증, 만성 통증, 신경병증 통증, 수술 후 통증, 류마티스 관절통, 골관절염성 통증, 대상포진 후 신경통, 신경통, 두통, 치통, 골반 통증, 편두통, 골암통, 유방통, 내장통증 등을 포함한다(Petersen et al., Pain, 2000, 88, 125-133; Walker et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 304, 56-62; Morgan et al., J. Orofac. Pain, 2005, 19, 248-260; Dinis et al., Eur. Urol., 2005, 48, 162-167; Akerman et al., Br. J. Pharmcol., 2004, 142, 1354-1360; Ghilardi et al., J. Neurosci., 2005, 25, 3126-3131; Gopinath et al., BMC Womens Health, 2005, 5, 2-9).
상기 신경 관련 질병은 신경 장애, HIV-관련 신경 장애, 신경 손상, 신경 퇴행, 뇌졸중 등을 포함한다(Park et al., Arch. Pharm. Res., 1999, 22, 432-434; Kim et al., J. Neurosci., 2005, 25(3), 662-671).
상기 위장 장애는 위-식도 역류 질환, 위-십이지장 궤양, 크론씨병 등을 포함한다(Holzer P., Eur. J. Pharmacol., 2004, 500, 231-241; Geppetti et al., Br. J. Pharmacol., 2004, 141, 1313-1320).
상기 호흡기 질환은 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기침 등을 포함한다(Hwang et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2002, 235-242; Spina et al. Curr. Opin. Pharmacol., 2002, 264-272; Geppetti et al., Eur. J. Pharmacol., 2006, 533, 207-214; McLeod et al., Cough, 2006, 2, 10).
상기 신경성증/알레르기성/염증성 피부병은 건선, 소양감, 양진, 피부자극 등을 포함한다(Southall et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 304, 217-222).
상기 심장 질환은 심근 허혈을 포함한다(Scotland et al., Circ. Res., 2004, 95, 1027-1034; Pan et al., Circulation 110, 2004, 1826-1834).
상기 발모 관련 장애는 다모증, 악취, 탈모증 등을 포함한다(Bodo et al., Am. J. Patho., 2005, 166, 985-998; Biro et al., J. Invest. Dermatol., 2006, 1-4).
본 발명에 따른 상기 메일라드 펩타이드는 TRPV1에 대한 활성 측정 실험 결과, TRPV1을 발현시킨 군에 메일라드 펩타이드를 처리한 경우에 15 pA의 약한 내향성 전류가 발생함으로써 TRPV1을 활성시키는 작용제로 작용하는 것을 알 수 있다(실시예 1 및 도 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 상기 메일라드 펩타이드는 투여시간에 따른 TRPV1에 대한 활성 측정 실험 결과, 메일라드 펩타이드를 처리한 이후에 100 nM 캡사이신을 처리한 경우에는 100 nM 캡사이신을 단독으로 처리한 경우에 비하여 전류발생이 약 50 내지 70% 감소함으로써, TRPV1의 활성을 억제시키는 길항제로 작용하는 것을 알 수 있다(실시예 2 및 도 3 참조).
따라서, 본 발명에 따른 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드는 TRPV1에 대해서 작용제 및 길항제로 모두 작용함으로써 TRPV1 활성을 조절하는 조절제로 작용할 수 있으므로 통증, 신경 관련 질환, 긴급 배변, 염증성 장 질환, 호흡기 질환, 요실금, 방광 과민증, 신경성증/알레르기성/염증성 피부질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 청각 과민증, 이명, 전정 과민증, 심장 질환 등과 같은 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 메일라드 펩타이드는
장기 숙성 재래 간장 원액을 원심분리하여 침전물을 제거하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 장기 숙성 재래 간장으로부터 분자량이 500 내지 10,000인 펩타이드 분획물을 수득하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 펩타이드 분획물을 겔 여과 크로마토그래피를 수행하여 메일라드 펩타이드를 수득하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
이하 본 발명에 따른 상기 제조방법을 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 상기 단계 1은 장기 숙성 재래 간장 원액을 원심분리하여 침전물을 제거하는 단계이다.
상기 원심분리는 7,000 내지 12,000 rpm의 속도에서 10분 내지 20분 동안 수행하는 것이 바람직하며, 펩타이드의 변성을 방지하기 위해 4 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 원심분리를 수행하여 장기 숙성 재래 간장 원액에 포함되어 있는 침전물을 제거할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 장기 숙성 재래 간장으로부터 분자량이 500 내지 10,000인 펩타이드 분획물을 수득하는 단계이다.
상기 단계 1에서 얻은 장기 숙성 재래 간장을 한외여과장치를 이용하여 여과함으로써 분자량이 500 내지 10,000인 펩타이드 분획물을 수득할 수 있다. 상기 한외여과장치는 일반적으로 기공(Pore Size)이 0.1 내지 0.001 ㎛로서 가운데가 비어 있는 섬유상으로서, 정밀여과(M/F)와 역삼투압(R/O)방식의 중간 정도로 용액중의 이온성 물질 등을 제외한 미립자나 미생물(조류, 대장균, 일반세균 등)제거능력이 뛰어나며, 우수한 분획 성능과 투과성으로 고분자물질 및 저분자물질이 혼합되어 있는 용액 중에서 특정물질만을 분별농축, 정제할 수 있다.
이때 수득한 펩타이드 분획물을 동결 건조하는 과정을 추가로 수행할 수 있다.
다음으로, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 펩타이드 분획물을 겔 여과 크로마토그래피를 수행하여 메일라드 펩타이드를 수득하는 단계이다.
상기 단계 2에서 얻은 펩타이드 분획물 분말을 에탄올에 녹여 겔 여과 크로마토그래피를 수행할 수 있다. 상기 겔 여과 크로마토그래피는 세파덱스 LH-20(하이드록시프로필화한 크로스링크 덱스트란)을 충진한 컬럼을 사용할 수 있다. 상기 단계 2에서 수득한 분획물에 대하여 20% 메탄올을 이동상으로 하여 세파덱스 LH-20 컬럼을 이용한 겔 여과 크로마토그래피를 수행한다.
또한, 본 발명은 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 메일라드 펩타이드는 COX-2 활성을 저해함으로써 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
염증 관련 질환은 류마티스성 열(Revathi S, et al., J Pharm Biomed Anal., 2006, 42(2), 283-289), 인플루엔자(Lee et al., J Infect Dis., 2008, 198(4), 525-535; Carey et al., J Immunol., 2005, 175(10), 6878-6884), 감기(Shiraishi Y et al., J Immunol., 2008, 180(1), 541-549), 목 통증(Schachtel BP et al., J Clin Pharmacol., 2007, 47(7), 860-870), 두통(Drescher et al., Headache., 2006, 46(10), 1487-1491; O'Connor et al., Eur J Neurol., 2008, 15(1), e1), 치통(Huber MA et al., J Am Dent Assoc., 2006, 137(4), 480-487), 염좌(Islam MS et al., Br J Pharmacol., 2008, 154(4), 812-824), 신경통(Suyama et al., Brain Res., 2004, 1010(1-2), 144-150; Shackelford et al., J Pain., 2009, 10(6), 654-660), 활막염(Rattray et al., Haemophilia., 2006, 12(5), 514-517), 관절염(Hazewinkel et al., Res Vet Sci., 2008, 84(1), 74-79), 류마티스성 관절염(Sanghi et al., Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets., 2006, 6(2), 85-100), 퇴행성 관절 질환(Jean et al., Osteoarthritis Cartilage., 2007, 15(6), 638-645), 통풍(Villiger PM, Ther Umsch., 2004, 61(9), 563-566), 강직 척추 염(Croom KF, Drugs., 2009, 69(11), 1513-1532), 건선(Soriano ER et al., J Rheumatol., 2006, 33(7), 1422-1430), 피부염(Medeiros R et al., Eur J Pharmacol., 2007, 559(2-3), 227-235; Bae EA et al., Biol Pharm Bull., 2006, 29(9), 1862-1867) 등을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 메일라드 펩타이드는 COX-2 활성 억제 효과 측정 실험 결과, TPA에 의해 유도된 COX-2 활성이 저해되며, 종래 TRPV1의 길항제로 알려진 SC0030와 동시에 투여한 경우에는 TPA에 의해 유도된 COX-2 활성이 메일라드 펩타이드를 단독으로 투여한 경우보다 약 3배 이상 높은 것을 확인함으로써 COX-2 활성을 저해하는 것을 알 수 있다(실시예 3, 도 4 및 도 5 참조).
따라서, 본 발명에 따른 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드는 COX-2 활성을 저해할 수 있으므로 류마티스성 열, 인플루엔자, 감기, 목 통증, 두통, 치통, 염좌, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 통풍, 강직 척추염, 건선, 피부염 등과 같은 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니 다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 메일라드 펩타이드를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 메일라드 펩타이드를 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명의 상기 메일라드 펩타이드를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 유효성분으로서 메일라드 펩타이드를 약 0.1 내지 1,500 ㎎의 단위용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 500 ㎎ 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일 회 투여량으로는 분리하여 하루에 보통 약 5 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다,
단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 메일라드 펩타이드의 제조
재래방식으로 담금하여 4년 숙성시킨 간장 원액을 4 ℃에서 9,000 rpm으로 15분 동안 원심분리하여 침전물을 제거한 후 Amicon사(Beverly, MA, USA)의 한외여과장치(Model No.8400)를 이용하여 압력 60 psi를 가하여 펩타이드 분획물을 분리하였다. 즉, Millipore사(Milipore Co., Bedford, MA)의 한외여과막 YM-10(molecular weight cut-off 10,000 dalton)으로 분자량이 10,000 이상인 펩타이드를 함유하는 용액과 분자량이 10,000 미만인 펩타이드를 함유하는 용액을 분리하였다. 이후, 분자량이 10,000 이상인 펩타이드를 함유하는 용액을 제거하였다. 분 자량 10,000 미만인 펩타이드를 함유하는 용액을 다시 한외여과막 YC-05(molecular weight cut-off 500 dalton)로 한외여과하여 분자량 500 미만인 펩타이드를 함유하는 용액을 제거하여 분자량이 500 내지 10,000인 펩타이드 분획물을 수득하였다. 상기 분획물을 동결 건조하여 분말로 만든 후, 다시 20% 에탄올에 녹여 세파덱스 LH-20 컬럼(Φ1.9 × 150 ㎝)을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 이때 용출은 20% 에탄올을 사용하여 수행하였다. 용출된 각 분획물을 분광광도계를 이용하여 214 ㎚, 280 ㎚ 및 420 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 이때, 측정한 흡광도 값을 도 1에 나타내었다. 한 분획물의 함량을 8.4 ㎖로 하여 용출되는 분획물을 분리하였을 때 32번과 33번 분획물 부근에서 용출되는 피크를 메일라드 펩타이드로 명명하고, 31번, 32번, 33번 및 34번 분획물을 모아 동결건조하였다. 분자량 500과 10,000 사이인 펩타이드 분획물 1.0 g으로부터 회수되는 메일라드 펩타이드의 양은 0.087±0.014 ㎎으로 회수율은 약 8.7%이었다.
< 실시예 1> TRPV1 에 대한 활성 측정
본 발명에 따른 메일라드 펩타이드의 TRPV1에 대한 활성을 측정하기 위해 TRPV1을 발현시킨 HEK 293 세포를 이용하여 하기의 실험을 수행하였다.
인간배아신장(Human embryonic kidney) 세포 HEK 293(American Type Culture Collection, Manassas, VA)을 제조자의 추천 방법에 따라 배양하고 다음과 같이 일시적 형질전환을 실시하였다. 상기 세포를 35 ㎜ 플레이트에 종균하고, 다음날 0.4 ㎍ rTRPV1의 pcDNA 구조물을 이펙튼(Effectene) 형질이입 시약(큐아젠(QIAGEN)사 제품)을 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 형질전환하였다. 18 내지 24시간이 경과한 후에 형질전환된 세포를 트립신 처리하고, 전체 세포 패치 클램프기록(whole cell recording)실험에 사용하였다. 전체 세포전류는 EPC 9 증폭기(HEKA)를 이용하여 증폭시켰다. 기록 전극은 보로실리케이트 유리(borosilicate glass)로 만들었고 표준 세포 내 용액으로 채웠을 때 5 내지 7 ㏁의 저항을 가지도록 준비하였다. 전체 패치 클램프 세포실험에서 다음의 조성을 가진 외부 배지(normal extracellular solution)을 사용하였다. 이때 배지는 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM 포도당 및 10 mM N-[2-하이드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄 술포닉 산](N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N'-[2-ethanesulfonic acid], HEPES) 조성을 가지고 pH는 NaOH를 사용하여 7.4로 조절하였다. 또한, 기록 전극 용액은 135 mM CsCl2, 5 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 5 mM EGTA, 10 mM 포도당 및 1 mM Mg-ATP의 조성을 가지고, pH는 CsOH를 사용하여 7.3으로 조절하였다. 모든 약품용액의 흐름은 중력에 의하여 유도되었다(흐름속도, 1 내지 5 ㎖/분). 실험은 실온(18 내지 22 ℃)에서 수행하였고 액체 접합전위(liquid junction potential)를 피하기 위해 KCl 아가 브리지(agar brige)를 사용하였다. 대조군으로는 TRPV1을 발현시키지 않은 HEK 293 세포를 사용하였다.
막전압 고정법이라 함은 정상적으로 세포는 세포막을 중심으로 전위차를 가지게 된다. 이때 세포막은 안정시 막전압을 가지며 이를 안정막전압이라 하며 일반적으로 세포의 안정막전압은 -60 내지 -70 mV이고 이때 세포막을 기준으로 전류가 거의 없는 상태이다. 상기 실시예 1에서 사용한 막전압 고정법은 세포에 기록전극을 삽입하여 전기적으로 세포 안을 조작할 수 있게 한 후 인위적으로 막전압을 고정하는 방법이다. 일반적인 안정막전압인 -60 mV로 세포막전압을 고정시킨 후 약물 투여에 의해 발생하는 전류를 관찰하였다. 세포를 자극하는 약물은 세포의 전기신호를 발생하는데, 상기 약물로 본 발명에 따른 제조예 1의 메일라드 펩타이드 0.2%와 TRPV1의 작용제로 알려진 캡사이신 100 nM을 사용하였으며, 상기 약물을 1분 동안 처리하고, 이때 발생하는 전기신호를 전류로 기록하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다. 보다 상세하게는, 도 2의 (a)에 대조군인 TRPV1을 발현시키지 않은 HEK 293 세포의 전류측정결과를 나타내었고, 도 2의 (b)에 TRPV1을 발현시킨 HEK 293 세포의 전류측정결과를 나타내었다.
도 2의 (a)에 나타난 바와 같이, TRPV1을 발현시키지 않은 대조군은 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드를 처리한 경우에 전류가 발생하지 않는 것을 알 수 있다. 또한, 메일라드 펩타이드를 처리한 이후에 TRPV1을 활성화시키는 작용제로 알려진 캡사이신을 처리한 경우에도 전류가 발생하지 않는 것을 알 수 있다.
또한, 도 2의 (b)에 나타난 바와 같이, TRPV1을 발현시킨 군은 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드를 처리한 경우에 15 pA의 약한 내향성 전류가 발생한 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드를 처리한 이후에 TRPV1을 활성화시키는 작용제로 알려진 캡사이신을 처리한 경우에 120 pA의 전류가 발생하는 것을 알 수 있다.
이로부터 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드는 TRPV1을 활성시키는 작용제로 작용하는 것을 알 수 있다.
< 실시예 2> 투여시간에 따른 TRPV1 에 대한 활성 측정
본 발명에 따른 메일라드 펩타이드의 투여시간에 따른 TRPV1에 대한 활성을 측정하기 위해 TRPV1의 탈감작을 방지하는 Ca2 +이 없는 세포 외 용액을 이용하여 하기의 실험을 수행하였다.
상기 실시예 2는 상기 실시예 1에서 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM 포도당 및 10 mM N-[2-하이드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄 술포닉 산](N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N'-[2-ethanesulfonic acid]; HEPES) 조성을 가지는 외부 배지 대신에 40 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM EGTA, 1 mM MgCl2, 10 mM 포도당 및 10 mM N-[2-하이드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄 술포닉 산](N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N'-[2-ethanesulfonic acid]; HEPES) 조성을 가지는 외부 배지를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 실험을 수행하였다. 이때, 본 발명에 따른 제조예 1의 메일라드 펩타이드 0.2%를 각각 1분, 2분 및 3분 동안 처리하고, 이때 발생하는 전기신호를 전류로 기록하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다. 보다 상세하게는, 도 3의 (a)에 메일라드 펩타이드를 1분 동안 처리한 경우의 전류측정결과를 나타내었으며, 도 3의 (b)에 메일라드 펩타 이드를 2분 동안 처리한 경우의 전류측정결과를 나타내었고, 도 3의 (c)에 메일라드 펩타이드를 3분 동안 처리한 경우의 전류측정결과를 나타내었다.
도 3의 (a)에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드를 1분 동안 처리한 경우에는 약한 전류가 발생하는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드를 1분 동안 처리한 이후에 100 nM 캡사이신을 처리한 경우에는 100 nM 캡사이신을 단독으로 처리한 경우에 비하여 약한 전류가 발생함으로써, 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드가 캡사이신에 의한 전류발생을 감소시키는 것을 알 수 있다.
또한, 도 3의 (b) 및 (c)에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드를 2분 또는 3분 동안 처리한 후, 100 nM 캡사이신을 처리한 경우에는 100 nM 캡사이신을 단독으로 처리한 경우에 비하여 전류발생이 약 50 내지 70% 감소하는 것을 알 수 있다. 또한, 워싱한 후 100 nM 캡사이신을 재처리한 경우에는 전류발생이 점점 증가함으로써 캡사이신에 의해 유도된 전류가 회복되는 것을 알 수 있다.
이로부터 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드는 TRPV1의 활성을 억제시키는 길항제로 작용하는 것을 알 수 있다.
< 실시예 3> COX -2 활성 억제 효과 측정
본 발명에 따른 메일라드 펩타이드의 COX-2 활성 억제 효과를 측정하기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
HEK 293 세포를 성장배지(DMEM, 10% calf serum, 100 units/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신)에서 37 ℃, 95 % (v/v), 이산화탄소, 5%(v/v) 공기의 조건으로 배양하여 기하급수적으로 성장하는 세포를 만든 후 배지를 제거하고 PBS로 세척한 다음 트립신 처리에 의해 배양세포를 분리한 후 세럼이 들어있는 배지에 넣어 트립신을 불활성화하였다. 200× g에서 2분 동안 원심분리하여 세포 침전물(pellet)을 얻은 후 5× 106 cells/㎖의 농도로 1분 동안 잘 섞은 후 전기충격큐벳에 넣고 Equibio사의 전기천공장치(제품명:Easyject)를 사용하여 상온, 1,500 μF, 270 V에서 펄스를 주어 플라스미드(COX-2 프로모터 리포터 유전자와 인간 TRPV1)를 세포 내에 주입시킨 후 즉시 10% calf 세럼 배지에 넣어 희석한 후 24웰 플레이트에 평판배양(plating)하였다. 전기청공방법에 의한 플라스미드의 세포 내 주입 효율은 발현된 루시페라제(luciferase)의 활성측정에 의해 환산하였다. 플라스미드를 형질전환한 세포를 PBS로 세척하고 용해 완충용액(125 mM Tris pH 7.8, 10 mM CDTA, 10 mM DTT, 50% 글레세롤, 5% 트리톤 X-100)을 넣고 세포를 파괴한 후 상층액을 얻고 브래드포드 분석방법을 사용하여 단백질량을 정량하였다. 루시페라제 활성측정은 20 ㎕ 세포 추출물에 100 ㎕ 분석 완충용액(20 mM 트리신, 1.07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2H2O, 2.67 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 33.3 mM DTT, 270 μM 조효소 A(리튬 염), 470 μM 루시페린, 530 μM ATP)을 가한 후, 빛의 방출을 발광분석 기(LUMAT LB 9501/16)를 사용하여 20초 동안 측정하였다. 루시페라제 활성은 10 ㎍ 단백질 당 relative light unit (RLU)으로 표시하였다.
TPA로 COX-2를 유도시킨 상황에서, 본 발명에 따른 제조예 1의 메일라드 펩타이드를 0.1% 및 0.2% 처리하여 리포터진 어세이를 수행하였다. 이때, 대조군으로는 TRPV1의 작용제인 레시니페라톡신(RTX) 또는 TRPV1의 길항제인 SC0030을 사용하였다. 그 결과를 도 4 및 도 5에 나타내었다. 보다 상세하게는 도 4에 대조군으로 TRPV1의 작용제인 레시니페라톡신을 사용한 경우의 COX-2 활성정도를 나타내었으며, 도 5에 대조군으로 TRPV1의 길항제인 SC0030(아스트라제네카, 제품명: JYL 1421)을 사용한 경우의 COX-2 활성정도를 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드를 투여한 경우에 TPA에 의해 유도된 COX-2 활성이 저해되는 것을 알 수 있다. 또한 종래 TRPV1의 작용제로 알려진 레시니페라톡신을 투여한 경우에도 TPA에 의해 유도된 COX-2 활성이 저해되는 것을 알 수 있다.
도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드를 투여한 경우에 TPA에 의해 유도된 COX-2 활성이 저해되는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드와 종래 TRPV1의 길항제로 알려진 SC0030을 동시에 투여한 경우에는 TPA에 의해 유도된 COX-2 활성이 메일라드 펩타이드를 단독으로 투여한 경우보다 약 3배 이상 높은 것을 확인함으로써 메일라드 펩타이드에 의한 COX-2 활성 저해 효과가 TRPV1 길항제에 의해 차단되는 것을 알 수 있다.
이로부터 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드는 COX-2 활성을 저해하는 것을 알 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드는 TRPV1에 대해서 작용제 및 길항제로 모두 작용함으로써 TRPV1 활성을 조절하는 조절제로 작용하여 통증, 신경 관련 질환, 긴급 배변, 염증성 장 질환, 호흡기 질환, 요실금, 방광 과민증, 신경성증/알레르기성/염증성 피부질환, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 청각 과민증, 이명, 전정 과민증, 심장 질환 등과 같은 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용되거나, COX-2 활성을 저해할 수 있어 류마티스성 열, 인플루엔자, 감기, 목 통증, 두통, 치통, 염좌, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 통풍, 강직 척추염, 건선, 피부염 등과 같은 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드를 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 산제의 제조
메일라드 펩타이드 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
메일라드 펩타이드 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 3> 캡슐제의 제조
메일라드 펩타이드 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 4> 주사제의 제조
메일라드 펩타이드 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
도 1은 본 발명에 따른 제조예 1의 메일라드 펩타이드 분리시 측정한 흡광도 값을 나타낸 그래프이고;
도 2는 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드의 TRPV1에 대한 활성을 측정한 그래프이고((a)TRPV1을 발현시키지 않은 HEK 293 세포, (b)TRPV1을 발현시킨 HEK 293 세포);
도 3은 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드의 투여시간에 따른 TRPV1에 대한 활성을 측정한 그래프이고((a)1분 동안 처리, (b)2분 동안 처리, (c)3분 동안 처리);
도 4는 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드와 TRPV1의 작용제인 레시니페라톡신을 사용하여 COX-2 활성 억제 효과를 측정한 그래프이고;
도 5는 본 발명에 따른 메일라드 펩타이드와 TRPV1의 길항제인 SC0030을 사용하여 COX-2 활성 억제 효과를 측정한 그래프이다.

Claims (18)

  1. 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 메일라드 펩타이드는 분자량이 500 내지 10,000인 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 장기 숙성 재래 간장은 3년 이상 숙성시킨 간장인 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 TRPV1 활성 관련 질환은 통증, 신경 관련 질병, 당뇨병성 말초신경증, 배변 조절 능력의 이상 상태, 과민성 대장 증후군, 염증성 장 질환, 위장 장애, 호흡기 질환, 요실금, 방광 과민증, 신경성증/알레르기성/염증성 피부병, 피부자극, 눈 또는 점막의 염증, 청각 과민증, 이명, 전정 과민증, 심장 질환, 발모 관련 장애, 비염, 췌장염, 방광염, 외음부 통증 및 정신 질환으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질 환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 통증은 급성 통증, 만성 통증, 신경병증 통증, 수술 후 통증, 류머티스 관절통, 골관절염성 통증, 대상포진 후 신경통, 신경통, 두통, 치통, 골반 통증, 편두통, 골암통, 유방통 및 내장통증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 신경 관련 질병은 신경 장애, HIV-관련 신경 장애, 신경 손상, 신경 퇴행 및 뇌졸중으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 위장 장애는 위-식도 역류 질환, 위-십이지장 궤양 및 크론씨병으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 상기 호흡기 질환은 천식, 만성 폐색성 폐질환 및 기침으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 상기 신경성증/알레르기성/염증성 피부병은 건선, 소양감, 양진 및 피부자극으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 상기 심장 질환은 심근 허혈인 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 상기 발모 관련 장애는 다모증, 악취 및 탈모증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 메일라드 펩타이드는 TRPV1 활성을 조절하는 조절자로 작용하는 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 메일라드 펩타이드는 TRPV1을 활성화시키는 작용제로 작용함으로써 TRPV1의 활성을 조절하는 조절자로 작용하는 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 메일라드 펩타이드는 TRPV1을 활성을 억제시키는 길항제로 작용함으로써 TRPV1의 활성을 조절하는 조절자로 작용하는 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 메일라드 펩타이드는
    장기 숙성 재래 간장 원액을 원심분리하여 침전물을 제거하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 얻은 장기 숙성 재래 간장으로부터 분자량이 500 내지 10,000인 펩타이드 분획물을 수득하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 얻은 펩타이드 분획물을 겔 여과 크로마토그래피를 수행하여 메일라드 펩타이드를 수득하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 TRPV1 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 염증 관련 질환은 류마티스성 열, 인플루엔자, 감기, 목 통증, 두통, 치통, 염좌, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절 질환, 통풍, 강직 척추염, 건선 및 피부염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 메일라드 펩타이드는 COX-2 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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