JP2015061855A - 長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含むｔｒｐｖ１活性関連疾患または炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物 - Google Patents

長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含むｔｒｐｖ１活性関連疾患または炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2015061855A
JP2015061855A JP2014231805A JP2014231805A JP2015061855A JP 2015061855 A JP2015061855 A JP 2015061855A JP 2014231805 A JP2014231805 A JP 2014231805A JP 2014231805 A JP2014231805 A JP 2014231805A JP 2015061855 A JP2015061855 A JP 2015061855A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
trpv1
pharmaceutical composition
disease
activity
pain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014231805A
Other languages
English (en)
Inventor
リュ，ミ−ラ
Mee-Ra Rhyu
ソン，ア−ヨン
Ah-Young Song
キム，ウン−ヨン
Eun-Young Kim
ベ オ，ソク
Seog Bae Oh
ベ オ，ソク
イ，ヨンジュ
Youngjoo Lee
チョン イム，ウォン
Won Chung Lim
チョン イム，ウォン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Food Research Institute KFRI
SNU R&DB Foundation
Original Assignee
Korea Food Research Institute KFRI
SNU R&DB Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea Food Research Institute KFRI, SNU R&DB Foundation filed Critical Korea Food Research Institute KFRI
Publication of JP2015061855A publication Critical patent/JP2015061855A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/168—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/47—Euphorbiaceae (Spurge family), e.g. Ricinus (castorbean)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

【課題】バニロイド受容体−１（ＴＲＰＶ１）活性関連疾患または炎症関連疾患の予防又は治療のための薬学的組成物の提供。【解決手段】長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドは、ＴＲＰＶ１に対して作用剤及び拮抗剤として作用することから、ＴＲＰＶ１活性を調節する調節剤として作用する。痛症、神経関連疾患、緊急排便、炎症性腸疾患、呼吸器疾患、尿失禁、膀胱過敏症、神経性症／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、皮膚、目又は粘膜の刺激、聴覚過敏症、耳鳴、前庭過敏症、心臓疾患等のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防又は治療のための前記メイラードペプチドを有効成分とする薬学的組成物。【選択図】図２

Description

本発明は、ＴＲＰＶ１活性関連疾患または炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物に関するものである。
バニロイド受容体−１（ＶＲ１、またはＴＲＰＶ１（transient receptor potential vanilloid-1））は、唐辛子の辛い成分であるカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）のような刺激的な化合物によって活性化する神経膜上の受容体で、カプサイシン受容体としても知られている。また、その分子生物学的クローニングは、１９９７年に報告された（非特許文献１）。前記受容体は、６個の膜貫通ドメインからなる非選択的カチオンチャンネルで、特にカルシウム（Ｃａ２＋）を選択的に流入することが知られており、ＴＲＰチャンネル系列に属する。
ＴＲＰＶ１は、カプサイシン、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）、熱（>４３℃）、低ｐＨ、アナンダミド、脂質代謝産物等のような刺激によって活性化するかまたは感作され、哺乳動物において生理化学的有害刺激の分子インテグレーター（molecular integrator）として重要な役割をする（非特許文献２、３）。ＴＲＰＶ１は、一次求心性感覚神経で多く発現し、報告によると膀胱、腎臓、肺、腸、皮膚、中枢神経系（ＣＮＳ）および非神経組織のような多くの器官および組織でも発現し（非特許文献４、５、６）、また、ひどい痛みを伴った疾患状態でＴＲＰＶ１タンパク質が増加する。内因性／外因性刺激によるＴＲＰＶ１の活性化は、有害な刺激の伝達だけではなく神経ペプチド、例えばサブスタンスＰ、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）のようなニューロペプチドを遊離させることで神経性炎症を起こす。特に、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、有害な物理的刺激に正常反応を示すが、バニロイドによって熱刺激に対する痛み反応および感覚感受性が減少して、炎症状態ですら熱刺激に対する痛覚過敏をほとんど示さない（非特許文献７、８、９）。
前述のように、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、熱または有害刺激に対する反応が減少した。したがって、ＴＲＰＶ１拮抗物質が多様な痛み症状の予防または治療に用いられ得る可能性を増加させた。最近、このような可能性と関連して公知となったＴＲＰＶ１拮抗剤であるカプサゼピンも、炎症性および神経病性痛症モデルにおいて物理的刺激によって惹起された痛覚過敏を減少させることが報告された（非特許文献１０、１１）。また、初代培養した求心性感覚神経細胞に、ＴＲＰＶ１作用剤であるカプサイシンなどを処理すると、神経機能を損傷させ、さらに神経細胞死滅を誘導するようになるため、ＴＲＰＶ１拮抗剤は前記神経機能損傷および神経細胞死滅に対する防御作用をすることが報告された（非特許文献１２、１３）。
ＴＲＰＶ１は、胃腸系の全領域に分布している感覚ニューロンに発現し、過敏性大腸症侯群および炎症性腸疾患のような炎症性疾患において高発現することが知られている（非特許文献１４、１５）。また、ＴＲＰＶ１の活性化は、感覚神経を刺激して胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）および胃十二指腸潰瘍（ＤＵ）のような胃腸障害の発病に決定的な役割をすることが知られている、ニューロペプチド放出を惹起することが報告された（非特許文献１６、１７）。したがって、ＴＲＰＶ１拮抗剤は、前記胃腸疾患の予防および治療に効果があることが期待される。
ＴＲＰＶ１を発現する求心性神経は、気道粘膜に多量に分布している。気管支過敏性は、痛覚過敏とメカニズムが非常に類似しており、ＴＲＰＶ１に対する内因性リガンドとして知られた陽性子およびリポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）生成物は、喘息および慢性閉鎖性肺疾患の発病をもたらす主要な要因としてよく知られている（非特許文献１８、１９）。また、喘息誘発物質の一種である空気汚染物質、すなわち微細粒子物質はＴＲＰＶ１に特異的に作用し、前記作用はＴＲＰＶ１拮抗剤であるカプサゼピンによって抑制されることが報告されている（非特許文献２０）。したがって、呼吸器疾患に対するＴＲＰＶ１拮抗剤の使用可能性が提案された。膀胱過敏症および尿失禁は、多様な中枢／末梢神経障害または損傷によって引き起こされ、求心性神経および尿路上皮細胞で発現されたＴＲＰＶ１は、膀胱炎症の主な役割をする（非特許文献２１）。また、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは解剖学的には正常であるが、正常マウスに比べて低い収縮力による非排尿性膀胱収縮を示し、したがって、これはＴＲＰＶ１が膀胱の機能に影響を及ぼすことを意味する（非特許文献２２）。
最近、一部のＴＲＰＶ１作用剤が、膀胱疾患を治療するための治療剤として開発されている。ＴＲＰＶ１は、一次求心性感覚神経だけではなくヒト表皮角化細胞に分布していて（非特許文献２３、２４）、多様な有害刺激の伝達および痛症、例えば皮膚刺激および掻痒症に関与して、神経性／非神経性因子による皮膚刺激のような皮膚疾患および障害、例えば皮膚炎症の発病原因と密接な関係を有する。これは、ＴＲＰＶ１拮抗剤であるカプサゼピンがヒト皮膚細胞で炎症メディエーターを抑制するという報告によって裏付される（非特許文献２５）。
最近数年間に、ＴＲＰＶ１の他の役割に対する研究結果が多数報告された。ＴＲＰＶ１の感覚血管作用性ニューロペプチド放出を通じた血流／血圧調節および血漿グルコース濃度調節または第１型糖尿病の病因との関連性が報告されたことがある（非特許文献２６、２７、２８）。また、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、運動性では差異がないその正常マウス１腹子より不安関連行動が緩和されることが報告された（非特許文献２９）。
一方、ＴＲＰＶ１作用剤は、鎮痛剤としての使用可能性も報告されたことがある（特許文献１）。ＴＲＰＶ１作用剤による鎮痛効果は、カプサイシン敏感性感覚神経の脱感作に基づいた薬理機序を有する。すなわち、ＴＲＰＶ１作用剤の初期処理時のＴＲＰＶ１の活性化で陽イオン流入によって痛症と刺激性を一時的に誘発するが、その後すぐ脱感作を誘導して作用剤自体だけではなく他の有害刺激に対しても痛症を遮断するようになる。このような特性を用いてカプサイシン（商品名：Ｚｏｓｔｒｉｘ）、オルバニル、ヌバニル、レシニフェラトキシン等の類似体が、急性痛症治療剤、慢性痛症治療剤、神経性痛症治療剤および神経損傷治療剤、リウマチ性関節炎治療剤、尿失禁治療剤または皮膚疾患治療剤として使用されているか、または開発中である（非特許文献３０）。しかし、ＴＲＰＶ１作用剤は、脱感作の前に初期興奮作用である痛症と刺激性が問題点になっている。
特許文献２は、ＴＲＰＶ１拮抗剤として強力な鎮痛効果を示す４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル同族体およびそれを含む薬学的組成物を開示した。特許文献３は、ＴＲＰＶ１を拮抗剤としてインダゾール誘導体を開示した。特許文献４は、ＴＲＰＶ１拮抗剤としてベンズイミダゾール誘導体および製造方法を開示した。特許文献５は、ＴＲＰＶ１拮抗剤としてベンズイミダゾール、それを含む薬剤学的組成物およびそれを用いた治療方法を開示した。特許文献６は、ＴＲＰＶ１拮抗剤としてＯ−置換されたジベンジルウレア誘導体を開示した。特許文献７は、置換されたモノサイクリックヘテロアリールＴＲＰＶ１リガンドおよび各種治療剤としての用途を開示した。
一方、特許文献１は、ＴＲＰＶ１作用剤として強力な鎮痛効果を示す単純構造のレシニフェラトキシン同族体およびそれを含む薬学的組成物を開示した。
さらに、特許文献８および特許文献９は、ビフェニル部分構造を有するＴＲＰＶ１調節剤を開示し、特許文献１０は、ＴＲＰＶ１調節剤としてテトラヒドロピリミドアゼピン誘導体を開示した。しかし、ＴＲＰＶ１作用剤および拮抗剤は従来、有機合成によって生成されるのが大部分であり、自然に存在する天然成分で生物学的安定性を有した物質に対しては報告されたことが全くない。
一方、ＴＲＰＶ１活性化による痛症緩和効果と炎症に対するＴＲＰＶ１の役割に対する研究が報告されている。リポポリサッカライド（ＬＰＳ）、組織プラスミノーゲン活性化剤（ＴＰＡ）または炎症誘発因子等の有害な刺激は免疫体系を亢進させて、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、プロスタグランジンおよび酸化窒素のような炎症誘発物質を過度に誘導して炎症疾患を誘発することが知られている。ＣＯＸ−２（cyclooxygenase-2）は、プロスタグランジンを合成する酵素であり、主な炎症媒介物質（pro-inflammatory mediator）で、最近ＴＲＰＶ１活性化と関連してＣＯＸ−２に対する興味深い研究が報告された。例えば、ＴＲＰＶ１活性化による細胞死滅がＣＯＸ−２に依存的であることを明らかにした研究が進行している（非特許文献３１）。ＴＲＰＶ１作用剤であるグリセリルノニバミドが、ＬＰＳによるＣＯＸ−２発現とプロスタグランジンの生成を抑制し、これは転写因子であるＮＦ−κＢを通じて行われることが報告され（非特許文献３２）、ＴＰＡによるＣＯＸ−２の発現とプロスタグランジンの生成が、ＴＲＰＶ１作用剤であるカプサイシンによって有意に抑制されることが報告された（非特許文献３３）。また、炎症反応において、ＴＲＰＶ１の役割に対する研究が発表されてＴＲＰＶ１の作用剤が炎症治療剤として注目されている（非特許文献３４、３５）。このように、細胞内のＴＲＰＶ１信号伝達は、アラキドン酸恒常性とＣＯＸ−２代謝作用に直接的に関連しているという観点で、ＴＲＰＶ１を活性化させる食品由来タンパク質代謝体によるＣＯＸ−２調節は、食品由来タンパク質代謝体のＴＲＰＶ１チャンネルの新しい作用剤としての可能性を解明することができるであろう。
そこで、本発明者らは自然に存在する天然成分の中で、ＴＲＰＶ１の活性を調節する物質を開発するために研究中、長期熟成の在来式醤油から分離したメイラードペプチド（maillard peptides）がＴＲＰＶ１に対して作用剤および拮抗剤として作用することによってＴＲＰＶ１活性を調節する調節剤として作用するのみならず、ＣＯＸ−２活性を阻害することができるので、痛症、神経関連疾患、緊急排便、炎症性腸疾患、呼吸器疾患、尿失禁、膀胱過敏症、神経性症／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、皮膚、目または粘膜の刺激、聴覚過敏症、耳鳴、前庭過敏症、心臓疾患等のようなＴＲＰＶ１活性関連疾患またはリウマチ熱、インフルエンザ、風邪、首の痛み、頭痛、歯痛、捻挫、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎、退行性関節疾患、痛風、強直性脊椎炎、乾癬、皮膚炎等のような炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物として有用に用いることができることを発見して本発明を完成した。
韓国登録特許第５５６１５７号 韓国登録特許第７０７１２３号 韓国公開特許第２００８−６７３６１号 韓国公開特許第２００９−３５７０１号 韓国公開特許第２００９−９０３８６号 韓国公開特許第２００９−９０３４７号 米国公開特許第２００５−２７７６３１号 国際公開特許第０６−１０１３２１号 国際公開特許第０６−１０１３１８号 韓国公開特許第２００９−６０９８号
Caterinaら,Nature,1997年、第389巻、p.816-824 Tominagaら,Neuron,1998年,第21巻,p.531-543 Hwangら,PNAS,2000年,第97巻,p.6155-6160 Mezeyら,PNAS,2000年,第97巻,p.3655-3660 Standerら,Exp.Dermatol.2004年,第13巻,p.129-139 Cortrightら,BBRC,2001年,第281巻,p.1183-1189 Caterinaら,Science,2000年,第288巻,p.306-313 Davisら,Nature,2000年,第405巻,p.183-187 Karaiら,J.Clin.Invest.,2004年,第113巻,p.1344-1352 Walkerら,JPET,2003年,第304巻,p.56-62 Garcia-Martinezら,PNAS,2002年,第99巻,p.2374-2379 Holzer P.,Pharmacological Reviews,第43巻,p.143-201 Mezeyら,PNAS,2000年,第97巻,p.3655-3660 Chanら,Lancet,2003年,第361巻,p.385-391 Yiangouら,Lancet,2001年,第357巻,p.1338-1339 Holzer P.,Eur.J.Pharmacol.,2004年,第500巻,p.231-241 Geppettiら,Br.J.Pharmacol.,2004年,第141巻,p.1313-1320 Hwangら,Curr.Opin.Pharmacol.,2002年,p.235-242 Spinaら,Curr.Opin.Pharmacol.2002年,p.264-272 Veronesiら,NeuroToxicology,2001年,第22巻,p.795-810 Birderら,PNAS,2001年,第98巻,p.13396-13401 Birderら,Nat.Neuroscience,2002年,第5巻,p.856-860 Dendaら,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2001年,第291巻,p.1250-1250 Inoueら,Biochem Biophys Res Commun.,2002年,第291巻,p.124-129 Southallら,J. Pharmacol.Exp.Ther.,2003年,第304巻,p.217-222 Inoueら,Cir.Res.,2006年,第99巻,p.119-31 Razaviら,Cell,2006年,第127巻,p.1123-1135 Gramら,Eur.J.Neurosci.,2007年,第25巻,p.213-223 Marschら,J.Neurosci.,2007年,第27(4)巻,p.832-839 Wriggleworth and Walpole,Drugs of the Future,1998年,第23巻,p.531-538 Eichele Kら,Pharm.Res.,2008年 Lin Yら,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007年 Chen CWら,Br.J.Pharmacol,2003年 Helyes Zら,Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.,2007年 Huang Wら,Hypertension,2009年
本発明の目的は、長期熟成の在来式醤油（韓国語：チェレ カンジャン）から分離したメイラードペプチドを有効成分として含む、ＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供することにある。
また、本発明の目的は、長期熟成の在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含む、炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供することにある。
前記目的を達成するために、本発明は、ＴＲＰＶ１に対して作用剤および拮抗剤として作用することによりＴＲＰＶ１活性を調節する調節剤として作用する、長期熟成の在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含む、ＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。
また、本発明はＣＯＸ−２活性を阻害する長期熟成の在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含む、炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。
本発明による長期熟成の在来式醤油から分離したメイラードペプチドは、ＴＲＰＶ１に対して作用剤および拮抗剤として作用することによりＴＲＰＶ１活性を調節する調節剤として作用し、痛症、神経関連疾患、緊急排便、炎症性腸疾患、呼吸器疾患、尿失禁、膀胱過敏症、神経性症／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、皮膚、目または粘膜の刺激、聴覚過敏症、耳鳴、前庭過敏症、心臓疾患等のようなＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物として用いたり、ＣＯＸ−２活性を阻害したりすることができ、リウマチ熱、インフルエンザ、風邪、首の痛み、頭痛、歯痛、捻挫、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎、退行性関節疾患、痛風、強直性脊椎炎、乾癬、皮膚炎等の炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物で有用に用いることができる。
図１は、本発明による製造例１のメイラードペプチド分離時に測定した吸光度を示したグラフである。 図２は、本発明によるメイラードペプチドのＴＲＰＶ１に対する活性を測定したグラフである（（ａ）：ＴＲＰＶ１を発現させないＨＥＫ２９３細胞、（ｂ）：ＴＲＰＶ１を発現させたＨＥＫ２９３細胞）。 図３は、本発明によるメイラードペプチドの投与時間によるＴＲＰＶ１に対する活性を測定したグラフである（（ａ）：１分間処理、（ｂ）：２分間処理、（ｃ）：３分間処理）。 図４は、本発明によるメイラードペプチドとＴＲＰＶ１の作用剤であるレシニフェラトキシンを用いて、ＣＯＸ−２活性抑制効果を測定したグラフである。 図５は、本発明によるメイラードペプチドとＴＲＰＶ１の拮抗剤であるＳＣ００３０を用いて、ＣＯＸ−２活性抑制効果を測定したグラフである。
本発明は、長期熟成醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含む、ＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記メイラードペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を治療的に有効な量でこれを要する患者に投与する工程を含む、ＴＲＰＶ１活性関連疾患の治療方法を提供する。
さらに、本発明は、ＴＲＰＶ１活性関連疾患の治療用製剤の製造において、前記メイラードペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
前記メイラードペプチドは、分子量が５００〜１０，０００であることが好ましい。前記メイラードペプチドの分子量が５００未満の場合、遊離アミノ酸、遊離糖、塩などが含まれる問題点が発生し、前記メイラードペプチドの分子量が１０，０００以上の場合は、熟成中に分解されないタンパク質や不純物などペプチド以外の物質が含有される問題点が発生する。
前記長期熟成在来式醤油は、３年以上熟成させた醤油であることが好ましい。前記醤油が３年未満熟成された場合には、十分な量のメイラードペプチドが生成されないという問題点が発生する。
本発明による前記メイラードペプチドは、ＴＲＰＶ１活性を調節することで、ＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物として用いることができる。
ＴＲＰＶ１の活性調節と関連する疾患は、痛症、神経関連疾病、糖尿病性末梢神経症(Kameiら,Eur.J,Pharmacol.,2001年,第422巻,p.83-86)、排便調節能力の異常状態、過敏性大腸症侯群(Chanら,Lancet、2003年,第361巻,p.385-391)、炎症性腸疾患(Yiangouら,Lancet,2001年,第357巻,p.1338-1339)、胃腸障害、呼吸器疾患、尿失禁(Birderら,Nat.Neuroscience,2002年,第5巻,p.856-860)、膀胱過敏症(Birderら,PNAS,2001年,第98巻,p.13396-13401)、神経性症/アレルギー性/炎症性皮膚病、皮膚刺激、目または粘膜の炎症(Tominagaら,Neuron,1998年,第21巻,p.531-543)、聴覚過敏症、耳鳴、前庭過敏症(Balabanら,Hear Res.,2003年,第175巻,p.165-170)、心臓疾患、発毛関連障害、鼻炎(Sekiら,Rhinology,2006年,第44巻,p.128-134)、膵臓炎(Hutterら,Pancreas,2005年,第30巻,p.260-265)、膀胱炎(Dinisら,J.Neurosci.,2004年,第24巻,p.11253-11263;Sculptoreanuら,Neurosci.Lett.,2005年,第381巻,p.42-46)、外陰痛症(Tympanidisら,Eur.J.Pain.,2004年,第8巻,p.12-33)、精神疾患(Marschら,J.Neurosci.,2007年,第27(4)巻,p.832-839)などを含む。
前記痛症は、急性痛症、慢性痛症、神経病症性痛症、手術後痛症、リウマチ関節痛、骨関節炎性痛症、帯状疱疹後神経痛、神経痛、頭痛、歯痛、骨盤痛症、偏頭痛、骨癌痛、乳房痛、内臓痛などを含む(Petersenら,Pain,2000年,第88巻,p.125-133;Walkerら,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2003年,第304巻,p.56-62;Morganら,J.Orofac.Pain、2005年,第19巻,p.248-260;Dinisら,Eur.Urol.,2005年,第48巻,p.162-167;Akermanら,Br.J.Pharmcol.,2004年,第142巻,p.1354-1360;Ghilardiら,J.Neurosci.,2005年,第25巻,p.3126-3131;Gopinathら,BMC Womens Health,2005年,第5巻,p.2-9)。
前記神経関連疾病は、神経障害、ＨＩＶ−関連神経障害、神経損傷、神経退行、脳卒中などを含む(Parkら,Arch.Pharm.Res.,1999年,第22巻,p.432-434;Kimら,J.Neurosci.,2005年,第25(3)巻,p.662-671)。
前記胃腸障害は、胃食道逆流疾患、胃十二指腸潰瘍、クローン病などを含む(Holzer P.,Eur.J.Pharmacol.,2004年,第500巻,p.231-241;Geppettiら,Br.J.Pharmacol.,2004年,第141巻,p.1313-1320)。
前記呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳などを含む(Hwangら,Curr. Opin.Pharmacol.,2002年,p.235-242;Spinaら,Curr.Opin.Pharmacol.,2002年,p.264-272;Geppettiら,Eur.J.Pharmacol.,2006年,第533巻,p.207-214;McLeodら,Cough、2006年,第2巻,p.10)。
前記神経性症／アレルギー性／炎症性皮膚病は、乾癬、掻痒感、痒疹、皮膚刺激などを含む(Southallら,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2003年,第304巻,p.217-222)。
前記心臓疾患は、心筋虚血を含む(Scotlandら,Circ.Res.,2004年,第95巻,p.1027-1034;Panら,Circulation,2004年,第110巻,p.1826-1834)。
前記発毛関連障害は、多毛症、悪臭、脱毛症などを含む(Bodoら,Am.J.Patho.,2005年,第166巻,p.985-998;Biroら,J.Invest.Dermatol.,2006年,p.1-4)。
本発明による前記メイラードペプチドは、ＴＲＰＶ１に対する活性測定実験の結果、ＴＲＰＶ１を発現させた群にメイラードペプチドを処理した場合に、１５ｐＡの弱い内向性電流が発生することによってＴＲＰＶ１を活性させる作用剤として作用することが分かる（実施例１および図２参照）。
また、本発明による前記メイラードペプチドは、投与時間によるＴＲＰＶ１に対する活性測定実験の結果、メイラードペプチドを処理した以後に１００ｎＭカプサイシンを処理した場合には、１００ｎＭカプサイシンを単独で処理した場合に比べて電流発生が約５０〜７０％減少することから、ＴＲＰＶ１の活性を抑制させる拮抗剤として作用することが分かる（実施例２および図３参照）。
したがって、本発明による長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドは、ＴＲＰＶ１に対して作用剤および拮抗剤として作用することによって、ＴＲＰＶ１活性を調節する調節剤として作用することができるので、痛症、神経関連疾患、緊急排便、炎症性腸疾患、呼吸器疾患、尿失禁、膀胱過敏症、神経性症／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、皮膚、目または粘膜の刺激、聴覚過敏症、耳鳴、前庭過敏症、心臓疾患等のようなＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物として有用に用いることができる。
本発明によるメイラードペプチドは、長期熟成在来式醤油原液を遠心分離して沈殿物を除去する工程（工程１）、
前記工程１で得た長期熟成在来式醤油から分子量が５００〜１０，０００のペプチド画分を得る工程（工程２）、および
前記工程２で得たペプチド画分をゲルろ過クロマトグラフィーを遂行してメイラードペプチドを得る工程（工程３）を含んでなる製造方法によって製造することができる。
以下、本発明による前記製造方法を工程別にさらに詳細に説明する。
まず、本発明の前記工程１は、長期熟成在来式醤油原液を遠心分離して沈殿物を除去する工程である。
前記遠心分離は、７，０００〜１２，０００ｒｐｍの速度で１０分ないし２０分間行なうことが好ましく、ペプチドの変性を防止するために４℃で行なうことが好ましい。前記遠心分離を遂行して長期熟成在来式醤油原液に含まれている沈殿物を除去することができる。
次に、前記工程２は、前記工程１で得た長期熟成在来式醤油から分子量が５００〜１０，０００のペプチド画分を得る工程である。
前記工程１で得た長期熟成在来式醤油を限外ろ過装置を用いてろ過することで、分子量が５００〜１０，０００のペプチド画分を得ることができる。前記限外ろ過装置は、一般的に気孔サイズ（Pore Size）が０．１〜０．００１μｍの中空の繊維状であり、精密ろ過（Ｍ／Ｆ）と逆浸透圧（Ｒ／Ｏ）方式の中間程度の溶液中のイオン性物質などを除く微粒子や微生物（藻類、大腸菌、一般細菌など）の除去能力に優れていて、優秀な分画性能と透過性によって高分子物質および低分子物質が混合している溶液の中から特定物質のみを分別濃縮、精製することができる。
ここで、得たペプチド画分を凍結乾燥する過程を追加して行なうことができる。
次に、前記工程３は、前記工程２で得たペプチド画分をゲルろ過クロマトグラフィーを遂行してメイラードペプチドを得る工程である。
前記工程２で得たペプチド画分粉末をエチルアルコールに溶解してゲルろ過クロマトグラフィーを行なうことができる。前記ゲルろ過クロマトグラフィーは、セパデックスＬＨ−２０（ヒドロキシプロピル化した架橋デキストラン）を充填したカラムを使用することができる。前記工程２で得た画分に対して、２０％エチルアルコールを移動相にしてセパデックスＬＨ−２０カラムを用いたゲルろ過クロマトグラフィーを遂行して本発明によるメイラードペプチドを得ることができる。
また、本発明は長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含む炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物を提供する。
さらに、本発明は前記メイラードペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩を治療的に有効な量でこれを必要とする患者に投与する工程を含む、炎症関連疾患の治療方法を提供する。
さらに、本発明は炎症関連疾患の治療用製剤の製造において、前記メイラードペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩の用途を提供する。
本発明による前記メイラードペプチドは、ＣＯＸ−２活性を阻害することから炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物として用いることができる。
炎症関連疾患は、リウマチ熱(Revathi S.ら,J Pharm Biomed Anal.,2006年,第42(2)巻,p.283-289)、インフルエンザ(Leeら,J Infect Dis.,2008年,第198(4)巻,p.525-535;Careyら,J Immunol.,2005年,第175(10)巻,p.6878-6884)、風邪(Shiraishi Yら,J Immunol.,2008年,第180(1)巻,p.541-549)、首の痛み(Schachtel BPら,J Clin Pharmacol.,2007年,第47(7)巻,p.860-870)、頭痛(Drescherら,Headache.,2006年,第46(10)巻,p.1487-1491;O’Connorら,Eur J Neurol.,2008年,第15(1)巻,p.e1)、歯痛(Huber MAら,J Am Dent Assoc.,2006年,第137(4)巻,p.480-487)、捻挫(Islam MSら,Br J Pharmacol.,2008年,第154(4)巻,p.812-824)、神経痛(Suyamaら,Brain Res.,2004年,第1010(1-2)巻,p.144-150;Shackelfordら,J Pain.,2009年,第10(6)巻,p.654-660)、滑膜炎(Rattrayら,Haemophilia.,2006年,第12(5)巻,p.514-517)、関節炎(Hazewinkelら,Res Vet Sci.,2008年,第84(1)巻,p.74-79)、リウマチ性関節炎(Sanghiら,Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets.,2006年,第6(2)巻,p.85-100)、退行性関節疾患(Jeanら,Osteoarthritis Cartilage.,2007年,第15(6)巻,p.638-645)、痛風(Villiger PM、Ther Umsch.,2004年,第61(9)巻,p.563-566)、強直性脊椎炎(Croom KF、Drugs.,2009年,第69(11)巻,p.1513-1532)、乾癬(Soriano ERら,J Rheumatol.,2006年,第33(7)巻,p.1422-1430)、皮膚炎(Medeiros Rら,Eur J Pharmacol.,2007年,第559(2-3)巻,p.227-235;Bae EAら,Biol Pharm Bull.,2006年,第29(9)巻,p.1862-1867)などを含む。
本発明による前記メイラードペプチドは、ＣＯＸ−２活性抑制効果測定実験の結果、ＴＰＡによって誘導されたＣＯＸ−２活性が阻害され、従来のＴＲＰＶ１の拮抗剤として知られたＳＣ００３０と同時に投与した場合には、ＴＰＡによって誘導されたＣＯＸ−２活性がメイラードペプチドを単独で投与した場合より、約３倍以上高いことを確認されたことによってＣＯＸ−２活性を阻害することが分かる（実施例３、図４および図５参照）。
したがって、本発明による長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドは、ＣＯＸ−２活性を阻害することができるので、リウマチ熱、インフルエンザ、風邪、首の痛み、頭痛、歯痛、捻挫、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎、退行性関節疾患、痛風、強直性脊椎炎、乾癬、皮膚炎等の炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物として有用に用いることができる。
本発明による組成物を医薬品として使用する場合、前記メイラードペプチドを有効成分として含む薬学的組成物は臨床投与時に、下記の多様な経口または非経口投与形態に製剤化して投与することができるが、これに限定されるのではない。
経口投与剤形では例えば、錠剤、丸薬、硬／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリクシール剤などがあるが、これら剤形は有効成分以外に希釈剤（例：ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン）、滑剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール）を含んでいる。錠剤はまたマグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリジンのような結合剤を含むことができ、場合によって澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩解剤または同等の混合物および／または吸収剤、着色剤、香味剤、および甘味料を含むことができる。
前記メイラードペプチドを有効成分とする薬学的組成物は、非経口投与することができ、非経口投与は、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射等の方法による。ここで、非経口投与剤形に製剤化するために、前記メイラードペプチドを安定剤または緩衝剤とともに水に混合して溶液または懸濁液に製造して、それをアンプルまたはバイアル単位投与型に製造することができる。
前記組成物は、滅菌して防腐剤、安定化剤、水和剤または油化促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝剤等の補助剤、およびその他の治療的に有用な物質を含むことができ、通常の方法である混合、顆粒化またはコーティング方法によって製剤化することができる。
本発明の前記メイラードペプチドを有効成分とする薬学的組成物を、単位用量形態に製剤化する場合、有効成分としてメイラードペプチドを約０．１〜１，５００ｍｇの単位用量で含有することが好ましい。投与量は、患者の体重、年齢および疾病の特殊な性質と深刻性のような要因にしたがって医者の処方にしたがう。しかし、成人の治療に必要な投与量は、投与の頻度と強度によって一日に約１〜５００ｍｇの範囲が普通である。成人に筋肉内または静脈内投与時の一回投与量としては、一日に普通約５〜３００ｍｇの全体投与量なら十分であるが、一部患者の場合はさらに多い一日の投与量が好ましいことがある。
[発明の実施のための形態]
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。
ただし、下記の実施例は本発明を例示するだけのものであって、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるのではない。
＜製造例１＞メイラードペプチドの製造
在来式方式で仕込んで４年熟成させた醤油原液を、４℃で９，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して沈殿物を除去した後、Amicon社(Beverly,MA,米国)の限外ろ過装置(Model No.8400)を用いて、圧力６０ｐｓｉを加えてペプチド画分を分離した。すなわち、Millipore社(Milipore Co.,Bedford,MA)の限外ろ過膜ＹＭ−１０(molecular weight cut-off 10,000 dalton)で分子量が１０，０００以上のペプチドを含む溶液と分子量が１０，０００未満のペプチドを含む溶液を分離した。以後、分子量が１０，０００以上のペプチドを含む溶液を除去した。分子量１０，０００未満のペプチドを含む溶液を再び限外ろ過膜ＹＣ−０５(molecular weight cut-off 500 dalton)で限外ろ過して分子量５００未満のペプチドを含む溶液を除去し、分子量が５００〜１０，０００のペプチド画分を得た。前記画分を凍結乾燥して粉末にした後、再び２０％のエチルアルコールに溶解してセパデックスＬＨ−２０カラム（Φ１．９×１５０ｃｍ）を用いてクロマトグラフィーを行なった。ここで、溶出は２０％のエチルアルコールを用いて行なった。溶出した各画分を分光光度計を用いて、２１４ｎｍ、２８０ｎｍおよび４２０ｎｍで吸光度を測定した。ここで、測定した吸光度値を図１に示した。一画分の含量を８．４ｍｌにして溶出画分を分離したとき、３２番と３３番の画分付近で溶出されるピークをメイラードペプチドと名付け、３１番、３２番、３３番および３４番の画分を集めて凍結乾燥した。分子量５００と１０，０００の間であるペプチド画分１．０ｇから回収されるメイラードペプチドの量は、０．０８７±０．０１４ｍｇで、回収率は約８．７％であった。
＜実施例１＞ＴＲＰＶ１に対する活性測定
本発明によるメイラードペプチドのＴＲＰＶ１に対する活性を測定するために、ＴＲＰＶ１を発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて下記の実験を行なった。
ヒト胚芽腎臓細胞ＨＥＫ２９３(American Type Culture Collection,Manassas,VA)を製造業者推奨の方法に従って培養し、次のように一時的形質転換を実施した。前記細胞を３５ｍｍプレートに播種して、翌日０．４μｇ ｒＴＲＰＶ１のｐｃＤＮＡコンストラクトをエフェクテン(Effectene)形質移入試薬（キアゲン(QIAGEN)社製品）を用いて製造者のプロトコールによって形質転換した。１８〜２４時間が経過した後、形質転換された細胞をトリプシン処理して、細胞全体パッチクランプ記録実験に用いた。全体細胞電流は、ＥＰＣ９増幅器(HEKA)を用いて増幅させた。記録電極は、ボロシリケートガラスで製作し、標準細胞内溶液で満たした時に５〜７ＭΩの抵抗を有するように準備した。全体パッチクランプ細胞実験で次の組成を有した外部培地(normal extracellular solution)を用いた。ここで、培地は１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭブドウ糖および１０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］（ＨＥＰＥＳ）組成を有し、ｐＨはＮａＯＨを用いて７．４に調節した。また、記録電極溶液は、１３５ｍＭ ＣｓＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭブドウ糖および１ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰの組成を有し、ｐＨはＣｓＯＨを用いて７．３に調節した。すべての薬品溶液の流れは重力によって誘導された（流れ速度、１〜５ｍｌ／分）。実験は、室温（１８〜２２℃）で行なって液体接合電位を避けるために、ＫＣｌアガーブリッジを用いた。対照群には、ＴＲＰＶ１を発現させないＨＥＫ２９３細胞を用いた。
膜電圧固定法では、細胞が恒常的に細胞膜を中心に電位差を有するようになる。ここで、細胞膜は安定時に膜電圧を有し、それを安定膜電圧といい、一般的に細胞の安定膜電圧は−６０〜−７０ｍＶであって、この時の細胞膜を基準に電流がほとんどない状態である。前記実施例１で用いた膜電圧固定法は、細胞に記録電極を挿入して電気的に細胞内を操作することができるようにした後、人為的に膜電圧を固定する方法である。一般的な安定膜電圧である−６０ｍＶに細胞膜電圧を固定させた後、薬物投与によって発生する電流を観察した。細胞を刺激する薬物は細胞の電気信号を発生させるが、前記薬物で本発明による製造例１のメイラードペプチド０．２％と、ＴＲＰＶ１の作用剤として知られたカプサイシン１００ｎＭを用いて、前記薬物を１分間処理して、その時に発生する電気信号を電流で記録した。その結果を図２に示す。より詳細には、図２の（ａ）に対照群であるＴＲＰＶ１を発現させないＨＥＫ２９３細胞の電流測定結果を示し、図２の（ｂ）にＴＲＰＶ１を発現させたＨＥＫ２９３細胞の電流測定結果を示す。
図２の（ａ）に示されるように、ＴＲＰＶ１を発現させない対照群は、本発明によるメイラードペプチドを処理した場合に電流が発生しないことが分かる。また、メイラードペプチドを処理した後に、ＴＲＰＶ１を活性化させる作用剤として知られるカプサイシンを処理した場合にも電流が発生しないことが分かる。
また、図２の（ｂ）に示されるように、ＴＲＰＶ１を発現させた群は、本発明によるメイラードペプチドを処理した場合に１５ｐＡの弱い内向性電流が発生したことが分かる。また、本発明によるメイラードペプチドを処理した後に、ＴＲＰＶ１を活性化させる作用剤として知られるカプサイシンを処理した場合に、１２０ｐＡの電流が発生することが分かる。
このことから、本発明によるメイラードペプチドは、ＴＲＰＶ１を活性させる作用剤として作用することが分かる。
＜実施例２＞投与時間によるＴＲＰＶ１に対する活性測定
本発明によるメイラードペプチドについて、投与時間によるＴＲＰＶ１に対する活性を測定するために、ＴＲＰＶ１の脱感作を防止するＣａ２＋を含まない細胞外溶液を用いて下記の実験を遂行した。
前記実施例２は、前記実施例１で１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭブドウ糖および１０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］（ＨＥＰＥＳ）の組成を有する外部培地の代りに、４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭブドウ糖および１０ｍＭ Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］（ＨＥＰＥＳ）の組成を有する外部培地を使用することを除き、前記実施例１の方法と同じ方法で実験を行った。ここで、本発明による製造例１のメイラードペプチド０．２％を、それぞれ１分、２分および３分間処理して、その時に発生する電気信号を電流で記録した。その結果を図３に示す。より詳細には、図３の（ａ）にメイラードペプチドを１分間処理した場合の電流測定結果を示し、図３の（ｂ）にメイラードペプチドを２分間処理した場合の電流測定結果を示し、図３の（ｃ）にメイラードペプチドを３分間処理した場合の電流測定結果を示す。
図３の（ａ）に示されるように、本発明によるメイラードペプチドを１分間処理した場合には、弱い電流が発生することが分かる。また、本発明によるメイラードペプチドを１分間処理した後に、１００ｎＭカプサイシンを処理した場合には、１００ｎＭカプサイシンを単独で処理した場合に比べて弱い電流が発生することから、本発明によるメイラードペプチドがカプサイシンによる電流発生を減少させることが分かる。
また、図３の（ｂ）および（ｃ）に示されるように、本発明によるメイラードペプチドを２分または３分間処理した後、１００ｎＭカプサイシンを処理した場合には、１００ｎＭカプサイシンを単独で処理した場合に比べて電流発生が約５０〜７０％減少することが分かる。また、洗浄した後に１００ｎＭカプサイシンを再処理した場合には電流発生が段々増加することから、カプサイシンによって誘導された電流が回復することが分かる。
このことから、本発明によるメイラードペプチドは、ＴＲＰＶ１の活性を抑制させる拮抗剤として作用することが分かる。
＜実施例３＞ＣＯＸ−２活性抑制効果測定
本発明によるメイラードペプチドのＣＯＸ−２活性抑制効果を測定するために、下記の実験を行なった。
ＨＥＫ２９３細胞を成長培地（ＤＭＥＭ、１０％仔牛血清、１００ユニット／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）で３７℃、９５％（ｖ／ｖ）、二酸化炭素５％（ｖ／ｖ）雰囲気下の条件で培養して、対数的に増殖する細胞を作った後、培地を除去してＰＢＳで洗浄した後、トリプシン処理によって培養細胞を分離した後、血清が入っている培地に入れてトリプシンを不活性化した。２００×ｇで２分間遠心分離して細胞沈殿物（pellet）を得た後５×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度で１分間よく混合した後、電気穿孔用キュベットに入れてEquibio社の電気穿孔装置（製品名：Easyject）を用いて常温、１，５００μＦ、２７０Ｖでパルスを与え、プラスミド（ＣＯＸ−２プローモーターリポーター遺伝子とヒトＴＲＰＶ１）を細胞内に注入させた後、直ちに１０％仔牛血清培地に入れて希釈した後、２４ウェルプレートに平板培養した。電気穿孔方法によるプラスミドの細胞内注入効率は、発現したルシフェラーゼの活性測定によって換算した。プラスミドを形質転換した細胞を、ＰＢＳで洗浄して溶解緩衝溶液（１２５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．８、１０ｍＭ ＣＤＴＡ、１０ｍＭ ＤＴＴ、５０％グリセロ−ル、５％トリトンＸ−１００）に入れて細胞を破壊した後、上澄み液を得てブラッドフォード分析法を用いてタンパク質量を定量した。ルシフェラーゼ活性測定は、２０μｌ細胞抽出物に１００μｌ分析緩衝溶液（２０ｍＭトリシン、１．０７ｍＭ （ＭｇＣＯ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、３３．３ｍＭ ＤＴＴ、２７０μＭ粗酵素Ａ（リチウム塩）、４７０μＭルシフェリン、５３０μＭ ＡＴＰ）を加えた後、光の放出を発光分析機（ＬＵＭＡＴ ＬＢ ９５０１／１６）を用いて２０秒間測定した。ルシフェラーゼ活性は１０μｇタンパク質当りの発光量（ＲＬＵ）で表示した。
ＴＰＡでＣＯＸ−２を誘導させた状況で、本発明による製造例１のメイラードペプチドを０．１％および０．２％で処理してリポーター遺伝子アッセイを行なった。ここで、対照群にはＴＲＰＶ１の作用剤であるレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）またはＴＲＰＶ１の拮抗剤であるＳＣ００３０を用いた。その結果を図４および図５に示す。より詳細には、図４に対照群として、ＴＲＰＶ１の作用剤であるレシニフェラトキシンを用いた場合のＣＯＸ−２活性程度を示し、図５に対照群として、ＴＲＰＶ１の拮抗剤であるＳＣ００３０（アストラゼネカ、製品名：ＪＹＬ１４２１）を用いた場合のＣＯＸ−２活性程度を示した。
図４に示されるように、本発明によるメイラードペプチドを投与した場合に、ＴＰＡによって誘導されたＣＯＸ−２活性が阻害されることが分かる。また、従来からＴＲＰＶ１の作用剤として知られたレシニフェラトキシンを投与した場合にも、ＴＰＡによって誘導されたＣＯＸ−２活性が阻害されることが分かる。
図５に示されるように、本発明によるメイラードペプチドを投与した場合に、ＴＰＡによって誘導されたＣＯＸ−２活性が阻害されることが分かる。また、本発明によるメイラードペプチドと従来からＴＲＰＶ１の拮抗剤として知られるＳＣ００３０を同時に投与した場合には、ＴＰＡによって誘導されたＣＯＸ−２活性が、メイラードペプチドを単独で投与した場合より約３倍以上高いことを確認することによって、メイラードペプチドによるＣＯＸ−２活性阻害効果がＴＲＰＶ１拮抗剤によって遮断されることが分かる。
このことから、本発明によるメイラードペプチドは、ＣＯＸ−２活性を阻害することが分かる。
したがって、本発明による長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドは、ＴＲＰＶ１に対して作用剤および拮抗剤として作用することから、ＴＲＰＶ１活性を調節する調節剤として作用し、痛症、神経関連疾患、緊急排便、炎症性腸疾患、呼吸器疾患、尿失禁、膀胱過敏症、神経性症／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、皮膚、目または粘膜の刺激、聴覚過敏症、耳鳴、前庭過敏症、心臓疾患等のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物として用いることや、ＣＯＸ−２活性を阻害することができ、リウマチ熱、インフルエンザ、風邪、首の痛み、頭痛、歯痛、捻挫、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎、退行性関節疾患、痛風、強直性脊椎炎、乾癬、皮膚炎などのような炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物として有用に用いることができる。
一方、本発明によるメイラードペプチドは、目的によって多くの形態で製剤化が可能である。下記では、本発明によるメイラードペプチドを活性成分として含有するいくつかの製剤化方法を例示するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
＜製剤例１＞散剤の製造
メイラードペプチド ２ｇ
乳糖 １ｇ
前記の成分を混合して気密包装に充填して散剤を製造した。
＜製剤例２＞錠剤の製造
メイラードペプチド １００ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
＜製剤例３＞カプセル剤の製造
メイラードペプチド １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法にしたがってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
＜製剤例４＞注射剤の製造
メイラードペプチド １００ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ
蒸留水 ２９７４ｍｇ
通常の注射剤の製造方法によって、前記成分を提示された含量で含有させて注射剤を製造した。

Claims (18)

  1. 長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含む、ＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  2. 前記メイラードペプチドの分子量が、５００〜１０，０００であることを特徴とする、請求項１に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  3. 前記長期熟成在来式醤油が、３年以上熟成させた醤油であることを特徴とする、請求項１に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  4. 前記ＴＲＰＶ１活性関連疾患が、痛症、神経関連疾病、糖尿病性末梢神経症、排便調節能力の異常状態、過敏性大腸症侯群、炎症性腸疾患、胃腸障害、呼吸器疾患、尿失禁、膀胱過敏症、神経性症／アレルギー性／炎症性皮膚病、皮膚刺激、目または粘膜の炎症、聴覚過敏症、耳鳴、前庭過敏症、心臓疾患、発毛関連障害、鼻炎、膵臓炎、膀胱炎、外陰部痛症および精神疾患からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  5. 前記痛症が、急性痛症、慢性痛症、神経病症性痛症、手術後痛症、リューマチ関節痛、骨関節炎性痛症、帯状疱疹後神経痛、神経痛、頭痛、歯痛、骨盤痛症、偏頭痛、骨癌痛、乳房痛および内臓痛症からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項４に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  6. 前記神経関連疾病が、神経障害、ＨＩＶ−関連神経障害、神経損傷、神経退行および脳卒中からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項４に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  7. 前記胃腸障害が、胃食道逆流疾患、胃十二指腸潰瘍およびクローン病からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項４に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  8. 前記呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患および咳からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項４に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  9. 前記神経性症／アレルギー性／炎症性皮膚病が、乾癬、掻痒感、痒疹および皮膚刺激からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項４に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  10. 前記心臓疾患が、心筋虚血であることを特徴とする、請求項４に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  11. 前記発毛関連障害が、多毛症、悪臭および脱毛症からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項４に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  12. 前記メイラードペプチドが、ＴＲＰＶ１活性を調節する調節剤として作用することを特徴とする、請求項１に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  13. 前記メイラードペプチドが、ＴＲＰＶ１を活性化させる作用剤として作用することによって、ＴＲＰＶ１の活性を調節する調節剤として作用することを特徴とする、請求項１２に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  14. 前記メイラードペプチドが、ＴＲＰＶ１を活性を抑制する拮抗剤として作用することによって、ＴＲＰＶ１の活性を調節する調節剤として作用することを特徴とする、請求項１２に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  15. 前記メイラードペプチドが、
    長期熟成在来式醤油の原液を遠心分離して沈殿物を除去する工程（工程１）、
    前記工程１で得た長期熟成在来式醤油から分子量が５００〜１０，０００のペプチド画分を得る工程（工程２）、および
    前記工程２で得たペプチド画分をゲルろ過クロマトグラフィーを遂行してメイラードペプチドを得る工程（工程３）を含む方法で製造されることを特徴とする、請求項１に記載のＴＲＰＶ１活性関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  16. 長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含む炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  17. 前記炎症関連疾患が、リウマチ熱、インフルエンザ、風邪、首の痛み、頭痛、歯痛、捻挫、神経痛、滑膜炎、リウマチ性関節炎、退行性関節疾患、痛風、強直性脊椎炎、乾癬および皮膚炎からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１６に記載の炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
  18. 前記メイラードペプチドが、ＣＯＸ−２活性を阻害することを特徴とする、請求項１６に記載の炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物。
JP2014231805A 2009-11-06 2014-11-14 長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含むｔｒｐｖ１活性関連疾患または炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物 Pending JP2015061855A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2009-0106912 2009-11-06
KR1020090106912A KR101126163B1 (ko) 2009-11-06 2009-11-06 장기 숙성 재래 간장에서 분리한 메일라드 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 ｔｒｐｖ１ 활성 관련 질환 또는 염증 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012537825A Division JP5699157B2 (ja) 2009-11-06 2010-11-08 長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含むｔｒｐｖ１活性関連疾患または炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2015061855A true JP2015061855A (ja) 2015-04-02

Family

ID=43970581

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012537825A Active JP5699157B2 (ja) 2009-11-06 2010-11-08 長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含むｔｒｐｖ１活性関連疾患または炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物
JP2014231805A Pending JP2015061855A (ja) 2009-11-06 2014-11-14 長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含むｔｒｐｖ１活性関連疾患または炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012537825A Active JP5699157B2 (ja) 2009-11-06 2010-11-08 長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含むｔｒｐｖ１活性関連疾患または炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8653032B2 (ja)
JP (2) JP5699157B2 (ja)
KR (1) KR101126163B1 (ja)
WO (1) WO2011056033A2 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5916051B2 (ja) * 2011-04-24 2016-05-11 国立大学法人北海道大学 抗炎症剤および抗炎症剤の製造方法
KR101555357B1 (ko) 2013-11-15 2015-09-30 한국식품연구원 흑초 유래 펩타이드를 포함하는 염미 증강제
CN104664039B (zh) * 2015-03-03 2017-08-25 华南理工大学 一种具有降尿酸活性的秋刀鱼美拉德肽及其制法和应用
KR101682803B1 (ko) 2015-04-10 2016-12-06 중앙대학교 산학협력단 짠맛 펩타이드
CN104800749A (zh) * 2015-04-13 2015-07-29 青岛市第三人民医院 用于治疗糖尿病肾病的药物
CN104721632A (zh) * 2015-04-15 2015-06-24 晁东辉 一种临床医学中药麻醉剂
CN104784546A (zh) * 2015-04-23 2015-07-22 青岛市第三人民医院 用于防治甲型h1n1流感的药物
KR101682865B1 (ko) 2016-10-18 2016-12-06 중앙대학교 산학협력단 짠맛 펩타이드
KR101682864B1 (ko) 2016-10-18 2016-12-06 중앙대학교 산학협력단 짠맛 펩타이드
CN106798865A (zh) * 2017-02-16 2017-06-06 成都市飞龙水处理技术研究所青白江第分所 一种治疗急慢性滑膜炎的中药组合物及其制备方法
KR102315036B1 (ko) 2020-07-24 2021-10-21 중앙대학교 산학협력단 염미성 펩타이드 발현용 재조합 발현벡터 및 이를 이용한 생산 방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07233077A (ja) * 1994-02-23 1995-09-05 Sankoudou:Kk 肥満細胞ヒスタミン遊離抑制剤
JP2005225833A (ja) * 2004-02-16 2005-08-25 Meiji Univ メラノイジン含有のインターロイキン−１２産生促進剤及び促進方法
JP2010090076A (ja) * 2008-10-10 2010-04-22 Maruzen Pharmaceut Co Ltd 抗炎症剤、抗老化剤、一酸化窒素産生促進剤及び皮膚化粧料

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2634491A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
JP2009528998A (ja) 2006-02-21 2009-08-13 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 痛覚過敏を処置するための方法および組成物
KR100839622B1 (ko) 2006-04-28 2008-06-19 재단법인서울대학교산학협력재단 Ｔｒｐ 채널의 블로커를 포함하는 치통치료제 및 이의스크리닝방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07233077A (ja) * 1994-02-23 1995-09-05 Sankoudou:Kk 肥満細胞ヒスタミン遊離抑制剤
JP2005225833A (ja) * 2004-02-16 2005-08-25 Meiji Univ メラノイジン含有のインターロイキン−１２産生促進剤及び促進方法
JP2010090076A (ja) * 2008-10-10 2010-04-22 Maruzen Pharmaceut Co Ltd 抗炎症剤、抗老化剤、一酸化窒素産生促進剤及び皮膚化粧料

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013038937; 金子憲太郎他，　日本食品工業学会誌，　１９９４，　ｖｏｌ．４１，　ｎｏ．２，　ｐ．１４８-５６ *
JPN6015001105; 古林万木夫: 生物工学会誌 ８６巻，２号, 2008, ６５-７２頁 *
JPN7013002937; ＫＡＴＳＵＭＡＴＡ，Ｔ．　ｅｔ　ａｌ: 'Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｍａｉｌｌａｒｄ　ｒｅａｃｔｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｏｎ　ｈｕｍａｎ　ｓａｌｔ　ｔａｓｔｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ａｍｉｌｏｒｉｄｅ-ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｓａｌｔ　ｔａｓｔｅ　ｒｅｃ' Ｃｈｅｍ　Ｓｅｎｓｅｓ Ｖｏｌ．３３，　Ｎｏ．７, 2008, ｐ．６６５-８０ *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101126163B1 (ko) 2012-03-22
US8653032B2 (en) 2014-02-18
JP2013510144A (ja) 2013-03-21
WO2011056033A3 (ko) 2011-11-03
US20120225808A1 (en) 2012-09-06
KR20110050076A (ko) 2011-05-13
JP5699157B2 (ja) 2015-04-08
WO2011056033A2 (ko) 2011-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5699157B2 (ja) 長期熟成在来式醤油から分離したメイラードペプチドを有効成分として含むｔｒｐｖ１活性関連疾患または炎症関連疾患の予防または治療のための薬学的組成物
Zhong et al. Baicalin ameliorates chronic mild stress-induced depression-like behaviors in mice and attenuates inflammatory cytokines and oxidative stress
CA2870845C (en) Use of a combination of four herbal components for activating katp channels
EP2640410B1 (de) Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase
US20220249581A1 (en) Composition for prevention or treatment of metabolic disorders or muscular diseases comprising extracellular vesicles derived from lactobacillus bacteria
Dwivedi et al. Physiology and therapeutic potential of SK, H, and M medium afterhyperpolarization ion channels
Li et al. Paraquat increases Interleukin-1β in hippocampal dentate gyrus to impair hippocampal neurogenesis in adult mice
KR102670461B1 (ko) 마이크로코커스 루테우스 유래 세포외 소포를 포함하는 신경발달 질환, 신경질환, 또는 정신질환 예방 또는 치료용 조성물
Salamone et al. Inhibitory effects of beta-amyloid on the nicotinic receptors which stimulate glutamate release in rat hippocampus: the glial contribution
TW201103532A (en) Use of silymarin and silybin in the treatment of neural injury
CN105920044B (zh) 一种水螅干细胞制剂及其制备方法与应用
KR20150071932A (ko) Taz 단백질 활성화 유도 성분을 포함하는 근육 분화 및 근육재생용 약학적 조성물
WO2023019846A1 (zh) 眼镜蛇神经毒素及其制剂在制备预防和/或治疗帕金森病的药物中的应用
JPH1036388A (ja) ジンセノサイド類含有ｈｓｐ４７合成抑制剤
AU2016225813B2 (en) Novel Uses for Traditional Chinese Medicine
KR20210102208A (ko) 신경계 질환의 치료
EP3954379A1 (en) Compositions comprising phyllanthus extract for use in the treatment or prevention of a sars-cov-2 infection and/or at least one symptom of covid-19
WO2019240126A1 (ja) モノアミン産生増加剤としての間葉系幹細胞を含む医薬組成物
Wu et al. Pterostilbene attenuates microglial inflammation and brain injury after intracerebral hemorrhage in an OPA1-dependent manner
CN111012769B (zh) 一种用于治疗包虫病的药物组合物、药物制剂及乳剂制备方法
Miao et al. Curcumin Ameliorates Chronic Mild Stress-Induced Depressive-Like Behavior via HMGB1/TLR4/NF-κB Signaling Pathway
KR20100041418A (ko) 단백질을 유효성분으로 함유하는 기억력 증진용 약학 조성물
JP3003978B2 (ja) ペオニフロリン含有ｈｓｐ４７合成抑制剤
RU2784896C2 (ru) Медицинское применение анемозида b4 против острого подагрического артрита
Kaur et al. TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL VANILLOID 1 (TRPV-1): IT’S ROLE IN WOUND HEALING

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20151109

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160404