KR20110039548A - 칼슘 이온 용출을 제어한 인공 골재료 - Google Patents

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유이치 테이
노부오 사사키
시게키 스즈키
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넥스트21 케이 케이
고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠
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Abstract

세포독성 또는 어떠한 염증 반응도 유도하지 않는 칼슘 이온 용출이 조절된 인공 골재료가 개시된다. 담체에 표면 처리를 하거나 표면처리제를 담체에 가함으로써 칼슘 함유 물질을 포함하는 인공 골재료로부터 칼슘 이온의 용출을 효과적으로 방지할 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 세포독성 및 염증 반응이 상기 칼슘 이온의 용출이 조절된 인공 골재료를 사용함으로써 저해될 수 있음이 밝혀졌다.

Description

칼슘 이온 용출을 제어한 인공 골재료{ARTIFICIAL BONE MATERIAL HAVING CONTROLLED CALCIUM ION ELUTION}
본 발명은, 생체 내에 매입(埋入)하는 의료용의 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료에 관한 것이다.
종래, 치료 목적으로 체내에 매입하는 인공 골재료로서 칼슘계 물질을 이용하는 것이 널리 사용되고 있다. 예를 들어, 일본 특허공개공보 2006-346159호에서는 생체 조직 보충재가 개시되어 있다. 상기 공개공보에서는 인산 칼슘으로부터 다공성의 생체 조직 보충재를 제조하고 있다.
또, 일본 특허공개공보2002-248119호에는 하이드록시 아파타이트와 콜라겐을 포함한 인공추체가 개시되어 있다. WO2005/032456호 팜플렛에는 인산 칼슘을 포함하는 인공 기관 이식이 개시되어 있다.
이와 같이 칼슘계 물질은 생체 재료로서 폭넓게 사용되고 있지만, 생체 재료로서 치료에 이용했을 때 충분한 치료 효과를 얻기 어려운 문제가 있었다.
일본특허공개공보 2006-346159호 일본특허공개공보 2002-248119호 WO2005/032456호
본 발명은, 세포 독성, 및 염증 반응을 억제할 수 있는 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료를 제공하는 것을 목적으로 한다.
지금까지 골보충제나 골충전제 등의 인공 골재료로부터 칼슘 이온이 용출되는 것은 전혀 생각할 수 없었다. 본 발명자는 인공 골재료를 매입하면 세포 증식이 저해되는 경우가 있음을 발견하였다. 그리고, 그 한 요인이 인공 골재료로부터 용출되는 약간의 칼슘 이온이다라는 가설을 세우고 실험을 실시했는데, 이 가설을 지시하는 실험 결과를 얻었다. 이로부터, 본 발명은 칼슘계 물질을 포함한 이식용 인공 골재료에 표면 처리를 실시하거나, 표면 처리제를 포함하게 함으로써, 담체로부터의 칼슘 이온의 용출을 효과적으로 억제할 수 있다고 하는 지견에 근거하는 것이다. 또한, 이러한 칼슘 이온 용출 제어 담체를 이용함으로써 세포 독성을 억제할 수 있어 한층 더 염증 반응도 억제할 수 있다고 하는 지견에 근거하는 것이다. 표면 처리에 의해서, 이식용 인공 골재료로부터 용출된 칼슘 이온을 제거할 수 있다. 그리고, 이식용 인공 골재료에 표면 처리제를 포함하게 함으로써, 이식용 인공 골재료로부터 칼슘 이온이 용출되는 것을 막을 수 있다.
본 발명의 제1의 측면은, 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법은, 칼슘계 물질을 포함하는 이식용 인공 골재료를 세정 처리하는 공정을 포함한다. 이 공정에 의해, 상기 인공 골재료가 생체 내에 매입되었을 때에 상기 인공 골재료 표면으로부터 유리되는 칼슘 이온을 제거하여, 이에 의해, 상기 칼슘 이온에 의해 야기되는 상기 인공뼈가 매입된 부위 부근의 조직에 있어서의 염증 반응 및 세포 독성을 방지할 수 있는 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료를 제조할 수 있다. 상기 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료는, 상기 인공 골재료가 매입된 부위 부근의 조직에 있어서의 조직의 분위기 하에서, 세정전의 상기 인공 골재료에 비해, 칼슘 이온의 방출량이 50% 이하로 제어되는 것이 바람직하다. 이와 같이 칼슘 이온의 용출을 방지함으로써 칼슘 이온에 의해 세포 증식이 억제되는 사태를 방지할 수 있다.
본 발명의 제1의 측면의 바람직한 태양은 상기 인공 골재료가 소결된 인공 골재료이다. 즉, 특히 인공 골재료가 소결된 것인 경우, 칼슘 이온의 용출량이 많았다. 따라서, 본 발명은 그러한 소결된 인공뼈에 소정의 처리를 가하여 칼슘 이온의 용출을 억제하는 것에 유효하게 이용할 수 있다. 상기 세정 처리하는 공정에서는, 순수한 물, pH 완충액, 킬레이트제 용액, 캡핑제 용액 또는 커플링제 용액을 이용하여 상기 인공 골재료를 세정한다.
본 발명의 제1의 측면의 바람직한 태양은, 또한 상기 세정 처리를 한 칼슘 이온을 제거한 이식용 인공 골재료에 표면 처리제를 침투시키는 침투 공정을 포함한다. 상기 침투 공정은 상기 칼슘 이온을 제거한 이식용 인공 골재료에 표면 처리제를 도포하거나 또는 상기 칼슘 이온을 제거한 이식용 인공 골재료를 표면 처리제의 용액에 침지하는 공정이다. 이러한 공정을 포함함에 따라 칼슘 이온의 용출을 제어할 수 있는 인공 골재료를 제조할 수 있다.
본 발명의 제1의 측면의 바람직한 태양은, 이식용 인공 골재료를 글루콘산(gluconic acid) 용액을 이용하여 세정 처리하는 공정 및 상기 세정 처리한 이식용 인공 골재료에 글루콘산을 침투시키는 공정을 포함하는 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법이다. 후술하는 실시예에서 나타낸 바와 같이, 글루콘산은 칼슘 이온을 효과적으로 킬레이트 할 수 있다. 따라서, 글루콘산용 용액을 이용해 세정 처리함으로써, 재료 표면 등에 부착하고 있는 칼슘 이온을 이식용 인공 골재료로부터 유리시켜 효과적으로 제거하는 것이 가능하게 된다. 또, 세정 처리한 이식용 인공 골재료에 글루콘산을 침투하게 함으로써 환부에 투여한 후 인공 골재료로부터 칼슘 이온이 유리되는 것을 막을 수 있다. 또한, 투여 부위에서의 염증 반응을 억제할 수 있다.
본 발명의 제1의 측면의 바람직한 태양은, 이식용 인공 골재료에 호박산(琥珀酸)을 침투시키는 공정, 상기 호박산을 침투시킨 이식용 인공 골재료를 순수한 물로 세정 처리하는 공정 및 상기 세정 처리한 이식용 인공 골재료에 트레할로스(trehalose)를 침투시키는 공정을 포함하는 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법이다. 호박산 등의 디카르복실산은 인산 칼슘계 물질의 층간 화합물이 된다. 또, 호박산은 인산옥타칼슘 (octacalcium phosphate, OCP)과 접촉하면, 호박산 이온이 OCP의 인산 이온과 치환한다고 생각할 수 있다(Hideki Monma and Masaru Goto,“Succinate-complexed Octacalcium Phosphate”Bull. Chem. Soc. Jpn.,56,pp.3843-3844(1983)). 때문에, 호박산을 침투시킴으로써 인산 이온과 호박산 이온이 치환되어 이것에 의해 칼슘 이온이 강고하게 고정된다. 따라서, 호박산을 침투시킨 이식용 인공 골재료를 생체 내에 매입했을 때에, 칼슘 이온이 용출하는 사태를 방지할 수 있다고 생각할 수 있다. 그리고, 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 이러한 공정으로 제조한 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료는 인공 골재료로부터의 칼슘 용출을 막을 수 있어 세포 증식을 촉진할 수 있었다.
본 발명의 제2의 측면은, 칼슘계 물질을 포함한 이식용 인공 골재료, 상기 이식용 인공 골재료에 도포된 표면 처리제, 또는 상기 이식용 인공 골재료에 침지된 표면 처리제를 포함하는 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료에 관한 것이다. 본 발명의 칼슘 용출 제어 인공 골재료는, 상기 이식용 인공 골재료로부터의 칼슘 이온의 용출을 막음으로써, 칼슘 이온에 의한 염증 반응 및 세포 독성을 억제할 수 있다. 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료는 효과적으로 칼슘 이온의 용출을 억제할 수 있어 투여 부위에서의 염증 반응을 억제할 수 있다.
본 발명의 제2의 측면의 바람직한 태양에서, 상기 표면 처리제는 산성 용액, 킬레이트제, 캡핑제, 또는 커플링제의 중 1종 또는 2종 이상의 혼합물이다. 이러한 표면 처리제를 이용하는 것에 의해서, 효과적으로 이식용 인공 골재료로부터 칼슘 이온의 용출을 억제할 수 있어 담체 투여 부위에서의 염증 반응을 억제할 수 있게 된다.
본 발명의 제2의 측면의 바람직한 태양에서, 상기 표면 처리제는 킬레이트제이며, 상기 킬레이트제는 글루콘산, 쇄상 폴리 인산, 아스파라긴산, 에틸렌 디아민 테트라아세트산, 메타인산, 구연산, 니트릴로트리아세트산 및 메틸 글리신 디아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이다. 킬레이트제는 칼슘 이온과 반응함으로써 안정화되므로, 이식용 인공 골재료로부터 용출되어 나오는 칼슘 이온을 효과적으로 킬레이트 할 수 있다. 후술하는 실시예에도 나타낸 바와 같이, 킬레이트제를 이용함으로써, 효과적으로 담체로부터의 칼슘 이온의 용출을 막을 수 있다.
본 발명의 제2의 측면의 바람직한 태양에서, 상기 표면 처리제는 캡핑제이며, 상기 캡핑제는 아미노산, 펩티드, 다당류, 이당류, 렉틴, 프로테오글리칸, 당단백 및 당지질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이다. 이러한 캡핑제를 이용함으로써, 효과적으로 이식용 인공 골재료로부터의 칼슘 이온의 용출을 막을 수 있어 투여 부위에서의 염증 반응을 억제할 수 있다. 따라서, 매우 적합하게 치료에 이용할 수 있게 된다.
본 발명의 제2의 측면의 바람직한 태양에서, 상기 표면 처리제는 트레할로스이다. 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 이식용 인공 골재료로부터의 칼슘 이온의 용출을 막을 수 있으므로 투여 부위에서의 세포 독성이 억제된다.
본 발명의 제2의 측면의 바람직한 태양에서, 상기 표면 처리제는 커플링제이며, 상기 커플링제는 알루미네이트계 커플링제, 티탄올계 커플링제, 또는 실라놀계 커플링제이다. 커플링제는 효율적으로 칼슘 이온과 반응하여, 이식용 인공 골재료로부터 칼슘 이온이 용출하는 것을 억제한다. 또, 이러한 커플링제는 생체 적합성이 뛰어나므로 매우 적합하게 이용할 수 있다.
본 발명의 제2의 측면의 바람직한 태양에서, 상기한 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료는 추가로 약제를 포함한다. 본 발명의 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료에 투여하는 부위의 질환의 치료제·예방제를 포함하게 함으로써 치료 효과를 효과적으로 높이고 회복을 앞당길 수 있다.
약제로서는, 세포막 보호제 또는 항염증제 중 어느 하나 또는 양쪽 모두를 포함한다. 본 발명의 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료는 칼슘 이온의 용출이 제어되고 있으므로, 이식용 인공 골재료로부터 용출된 칼슘 이온에 의한 투여 부위에서의 염증 반응을 억제할 수 있다. 그렇지만, 투여 부위 주변의 세포가 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료를 투여하는 것에 의한 물리적 자극을 받아 반응할 가능성이 있다. 따라서, 본 발명과 같이, 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료에 세포막 보호제 또는 항염증제 중 어느 하나 또는 양쪽 모두를 포함함으로써, 투여 부위의 세포를 물리적 자극으로부터 막을 수 있다. 또한, 물리적 자극을 받아 세포가 염증 반응을 일으키는 것을 막을 수 있다. 따라서, 이와 같이 세포막 보호제 또는 항염증제 중 어느 하나 또는 양쪽 모두를 포함하는 것으로, 치료 예후의 회복을 앞당길 수 있다.
본 발명에 의하면, 세포 독성, 및 염증 반응을 억제할 수 있는 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료를 제공할 수 있다.
도 1은 담체로부터 용출되는 칼슘 이온이 세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 2는 글루콘산이 칼슘 이온을 킬레이트 하는 것을 나타낸 그래프이다.
도 3은 글루콘산이 칼슘 이온에 의해서 유도되는 염증 반응을 억제하는 것을 나타낸 그래프이다. 도 3A는 5 mM 염산 칼슘을 이용했을 때, 글루콘산이 칼슘 이온에 의해서 유도되는 염증 반응을 억제하는 것을 나타낸 그래프이다. 도 3B는 7.5 mM 염산 칼슘을 이용했을 때, 글루콘산이 칼슘 이온에 의해서 유도되는 염증 반응을 억제하는 것을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 기본적으로는, 인공 골재료를 세정하여, 유리할 Ca 이온을 재료 표면에서 제거한다. 세정액으로서는 순수한 물, pH 완충액, 염 용액, 킬레이트 용액 등을 사용하여, 상기 칼슘 이온에 의한 이식용 인공 골재료 근접 조직의 염증 반응 및 세포 독성을 억제하는 것이다. 통상의 인공뼈는 강도를 높이는 목적으로 소결한다. 이 때의 온도는 βTCP의 경우 800도, αTCP의 경우 1100도이다. 이 온도로 소결하면 혼입한 발열성 물질이나 엔도톡신 등의 유기물은 모두 기화한다. 이와 같이 하여 제조한 인공뼈는 칼슘 이온을 용출해내기 쉬워지지만, 일반적으로는 굳이 후처리를 더하는 것은 리스크를 늘리게 되므로 실시하지 않는다. 본 발명에서는, 굳이 인공 골재료에 소정의 처리를 가하는 것이다. 이러한 처리를 실시함으로써 인공 골재료로부터 유리되는 칼슘 이온이 제거된 칼슘 용출 제어 인공뼈를 얻을 수 있다. 또, 표면 처리제를 인공 골재료에 포함시킴으로써, 인공 골재료로부터의 칼슘 이온용출이 방지된 칼슘 이온 용출 제어 인공뼈를 얻을 수 있다.
본 발명은 칼슘 이온 용출 제어 담체에 관한 것이다. 그리고, 칼슘 이온 용출 제어 담체는, 칼슘계 물질을 포함한 이식용 인공 골재료(이하, 「칼슘 이온 용출 제어 담체」, 또는 「이식용 인공 골재료」라고도 부른다)와 상기 이식용 인공 골재료에 도포된 표면 처리제, 또는 상기 이식용 인공 골재료에 침지된 표면 처리제를 포함한다. 상기 이식용 인공 골재료로부터의 칼슘 이온의 용출을 막음으로써, 칼슘 이온에 의한 염증 반응 및 세포 독성을 제어할 수 있는 칼슘 이온 용출 제어 담체이다. 상기 칼슘 이온 용출 제어 담체는, 칼슘계 물질을 포함하여, 골결손 부위에의 주입하는 보충제로서 매우 적합하게 사용할 수 있다. 이하, 본 발명의 각 요소에 대해 설명한다.
[칼슘 이온 용출 제어 인공뼈] 칼슘 이온 용출 제어 인공뼈는 칼슘 이온의 용출을 막을 수 있는, 예를 들면 과립상이나 블록상 등의 형상을 가지는 물체이며, 생체 내의 골결손부나 골변형부 등에 투여하는 것을 들 수 있다. 칼슘 이온 용출 제어 인공뼈는, 점차 골조직과 치환되는 성질을 가진다. 칼슘 이온 용출 제어 인공뼈에 표면 처리제를 포함하므로, 인공뼈의 구성 성분인 칼슘계 물질로부터 칼슘 이온이 용출되는 것을 방지할 수 있다.
[이식용 인공 골재료의 제조 방법] 이식용 인공 골재료는 칼슘계 물질을 포함한 조성물로부터 제조되는, 예를 들면 과립상이나 블록상 등의 형상을 가지는 물체이다. 이식용 인공 골재료의 형상은 상기한 형상으로 한정되는 것이 아니고, 예를 들면, 과립상 이식용 인공 골재료, 블록상 이식용 인공 골재료에 더하여, 투여 부위의 형상에 맞춘 오더 메이드 이식용 인공 골재료, 치근용 이식, 또는 경화형 인공뼈 등을 들 수 있다. 과립상의 이식용 인공 골재료는, 블록상의 이식용 인공 골재료를 파쇄한 것이다. 블록상의 이식용 인공 골재료는, 테트라포드 형상 등, 복수의 돌기부를 가지는 형상의 것을 들 수 있다. 그 경우, 복수개의 이식용 인공 골재료를 환부에 투여 등을 하게 된다. 또, 이식용 인공 골재료는, 이식과 같이 환자의 뼈 형상을 고려해 설계된 형상(오더 메이드 이식용 인공 골재료)을 가져도 좋다. 그러한 이식용 인공 골재료는 통상 외과 수술 등에 의해 환부에 매입되어 점차 골조직과 치환된다.
이식용 인공 골재료의 크기는, 투여 부위의 형상에 맞춘 오더 메이드 이식용 인공 골재료, 치근용 이식, 또는 경화형 인공뼈 등에 할 때는, 투여 부위에 맞추어 적당히 조정하면 좋다. 한편, 과립상, 또는 블록상의 형상으로 이용하는 경우는, 이식용 인공 골재료의 크기(이식용 인공 골재료를 수용할 수 있는 구의 직경의 크기)는 1×10-2 내지 5 mm일 수 있으며, 바람직하게는, 본 발명의 블록상의 이식용 인공 골재료의 형상으로서 복수의 돌기부를 가지는 형상을 들 수 있다. 바람직하게는, 5×10-2 mm 내지 3 mm이며, 보다 더 바람직하게는 1×10-1 mm 내지 2 mm이며, 보다 바람직하게는 2×10-1mm 내지 1.5 mm이다. 복수의 돌기부가 선대칭, 면대칭, 또는 공간적으로 대칭이 되도록 설계된 것이다. 바람직한 구체적인 형상으로서 테트라포드상(정사면체의 중심으로부터 각 정점을 향한 방향으로 성장하는 4개의 돌기부를 가지는 형상), 또는 정n면체(n=6,8,12등)의 중심으로부터 각 정점을 향한 방향으로 성장하는 n개의 돌기부를 가지는 형상의 것을 들 수 있다. 그렇지만, 본 발명의 이식용 인공 골재료는, 상기 구체적인 예로 한정되는 것은 아니다.
이식용 인공 골재료의 제조 방법은, 공지의 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 일본 특허공개공보2003-146773호이다. 이하에서는, 간단하게 이식용 인공 골재료의 제조 방법의 예를 설명한다. 이러한 이식용 인공 골재료의 제조 방법은, 혼련 공정과 성형 공정과 탈바인더(탈지) 공정과 소결 공정을 포함한다. 혼련 공정은 칼슘계 물질을 포함한 원재료 및 바인더를 포함한 재료를 혼련하기 위한 공정이다. 성형 공정은 혼련 공정으로 얻을 수 있던 혼련물을 이용하고, 금형을 가지는 사출 성형기를 이용한 사출 성형에 의해 소정의 형상을 가진 성형체를 얻기 위한 공정이다. 탈바인더(탈지) 공정은, 성형 공정으로 얻을 수 있던 성형체에 포함되는 바인더를 없애 탈지체를 얻기 위한 공정이다. 소결 공정은, 탈바인더 공정 후의 탈지체를 가열해, 소결하여 소결물체를 얻기 위한 공정이다. 덧붙여 성형체의 후처리를 수행하기 위한 후처리 공정 등 공지의 공정을 적당히 포함해도 좋다.
[칼슘계 물질] 칼슘계 물질은 칼슘 이온 용출 제어 담체의 주성분을 구성하는 것이다. 칼슘계 물질은, 뼈의 성분에 가까운 것이면 충분하며, 특별히 한정되지 않는다. 이러한 칼슘계 물질로서 인산 칼슘계 물질, 탄산칼슘계 물질, 유산 칼슘 및 글루콘산 칼슘을 들 수 있다. 이 중 인산 칼슘계 물질 또는 탄산칼슘계 물질이 바람직하다. 원료 분말로서의 인산 칼슘계 물질을, 보다 구체적으로 설명하면, 수산 아파타이트, 탄산 아파타이트, 불소 아파타이트, 염소 아파타이트, β-TCP, α-TCP, 메타인산칼슘, 인산사칼슘, 인산팔칼슘, 인산 수소 칼슘, 인산 수소 칼슘, 인산 이수소칼슘, 피로인산칼슘, 그의 염, 또는 그의 용매화물 중 어느 1종 또는 2종 이상을 들 수 있으며, 이 중에서는 β-TCP, 또는 수산 아파타이트가 바람직하다. 또한, 탄산칼슘계 물질로서 탄산칼슘 및 탄산수소칼슘을 들 수 있으며, 이 중에서는 탄산칼슘이 바람직하다. 상기 칼슘계 물질은, 상기 화합물이 주성분이면, 상기 이외의 화합물 등이 적당히 포함되어 있어도 좋다. 이러한 칼슘계 물질을 이용함으로써, 다공질의 칼슘 이온 용출 제어 담체를 제작할 수 있다. 환부에 투여하는 경우, 다공질의 담체이면, 공극 내에 세포나 증식 인자 등이 들어가, 재생 치료 효과를 높일 수 있다. 그렇지만, 담체로부터 칼슘 이온이 용출되면 세포 독성이나 염증 반응을 야기해 버린다. 때문에, 칼슘 이온이 용출하는 표면적이 작은 것이 바람직하므로, 다공질이 아닌 것이 예후가 양호해진다. 그렇지만, 본 발명의 담체는, 표면 처리제를 포함하게 하는 것으로, 효과적으로 칼슘 이온의 용출을 막을 수 있게 되었으므로, 매우 적합하게 골결손 부위 등의 환부에 투여할 수 있다.
본 발명에 대하여, 칼슘계 물질을 포함한 이식용 인공 골재료 중의 칼슘계 물질의 비율은 이식용 인공 골재료의 중량을 100 중량부로 했을 때, 70 내지 95중량부일 수 있다. 본 발명의 이식용 인공 골재료는 칼슘계 물질 및 표면 처리제 외에, 부재로서 아크릴계 수지 등의 바인더 등, 담체의 성형에 필요한 재료를 포함해도 좋다. 이러한 부재는 당업자라면 적당히 이용할 수 있다.
[세정 처리 공정] 칼슘계 물질을 포함한 이식용 인공 골재료 표면의 칼슘 이온은, 세정 처리용 용액으로 세정하는 것에 의해서 제거할 수 있다. 따라서, 본 발명의 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법의 바람직한 태양은, 표면 처리제로 처리하기 전에, 세정 처리를 가하는 것이다. 본 공정에 대하여, 칼슘 이온의 제거는, 칼슘 이온을 세정 처리 용액 중에서 확산시켜 없애는 것뿐만 아니라, 칼슘 이온을 제거용 용액 중의 성분과 반응시키고, 염을 형성시켜, 이식용 인공 골재료 표면에 남긴 상태도 포함한다. 이러한 세정 처리 용액으로서 순수한 물, 증류수, pH 완충액이나 킬레이트제 용액, 캡핑제 용액, 커플링제 용액 등을 들 수 있다. 세정 처리 공정에서의 이식용 인공 골재료의 세정으로 침지 세정, 액중 진탕 세정, 액류세정 등을 이용할 수 있다.
침지 세정은, 이식용 인공 골재료를 제거 용액 중에 침지시키고 정치하여, 일정시간 경과후, 이식용 인공 골재료를 끌어 내어 새로운 제거 용액 중에 재차 침지시키고 정치하는 공정을 반복한다. 이식용 인공 골재료를 제거 용액 중에 침지시켜 정치하고, 일정시간 경과 후, 이식용 인공 골재료를 끌어 내는 공정을 1회로 세면, 반복은 1 내지 50회일 수 있으며, 2 내지 30회가 바람직하고, 4 내지 15회가 보다 바람직하다. 이식용 인공 골재료를 세정 처리용 용액 중에 침지하는 침지 시간은, 1초 내지 1시간일 수 있으며, 10초 내지 30분이 바람직하다. 게다가 침지와 끌어냄을 반복하는 경우, 침지 시간은, 일정이라도 좋지만, 서서히 침지 시간을 길게 해 나가는 것이 바람직하다. 이식용 인공 골재료에 대한 세정 처리용 용액의 양은, 세정 처리용 용액에 침지하는 전이식용 인공 골재료의 용적을 1로 하였을 때에, 세정 처리용 용액의 용적이 2 내지 50배일 수 있지만, 50배를 넘어도 좋다. 당업자라면 적당히 조정할 수 있다.
액중 진탕 세정은, 세정 처리용 용액 중에서 이식용 인공 골재료를 진탕한다. 진탕 세정은 공지의 진탕기를 이용할 수 있다. 진탕 방법은 예를 들면, 수평동진탕, 상하동진탕, 선회 진탕, 또는 회전 진탕 등을 들 수 있다. 수평동진탕은, 수평면을 유지해 한방향을 왕복하는 진탕이며, 1 왕복을 1회로 한다. 수평동진탕을 실시하는 경우의 진탕 속도는 1 내지 50회/분일 수 있고, 5 내지 30회/분이 바람직하고, 10 내지 20회/분이 보다 바람직하다. 상하동진탕은, 시소 상태로의 진탕이다. 상하동진탕의 경우 1회란, 예를 들면, 상하동진탕용 장치가 진탕용 용기를 실고 있는 판을 중심으로 판의 양단이 상하에 움직이는 경우, 판이 수평 상태로부터 일단이 윗방향 또는 아래방향으로 움직이고, 그 후 반대의 방향으로 움직여, 그리고 수평 상태로 돌아오는 1 사이클을 1회로 센다. 상하동진탕을 실시하는 경우의 진탕 속도는 1 내지 50회/분일 수 있으며, 5 내지 30회/분이 바람직하고, 10 내지 20회/분이 보다 바람직하다. 시소 상태의 상하동을 하는 각도는 배양용 용기를 수평에 둔 위치를 0도로 했을 때에, ±1 내지 45도 일 수 있고, ±5 내지 40도가, ±10 내지 30도가 보다 바람직하다. 선회 진탕은, 수평면을 유지하고 일정 방향으로 선회하는 진탕 배양이다. 선회 진탕에 있어서 1회란 1회전을 가리킨다. 선회 진탕을 실시하는 경우의 진탕 속도는 1 내지 50회/분일 수 있으며, 10 내지 40회/분이 바람직하고, 15 내지 30회/분이 보다 바람직하다. 회전 진탕은 원통형의 용기 등 공지의 회전 진탕용의 용기를 이용하고 공지의 장치를 이용하여 실시할 수 있다. 회전 진탕을 실시하는 경우의 회전 속도는 1 내지 30회전/분일 수 있으며, 5 내지 25회전/분이 바람직하고, 10 내지 20회전/분이 보다 바람직하다. 이와 같이 진탕 세정함으로써, 이식용 인공 골재료 표면의 칼슘 이온이 제거용 용액 중에 확산하기 쉬워져, 효율적으로 칼슘 이온을 제거할 수 있다. 또, 상기한 속도로 진탕 하는 것에 의해서, 이식용 인공 골재료와의 계면에 있는 제거용 용액이, 이식용 인공 골재료 표면의 칼슘 이온과 반응하기 쉬운 속도로 순환하게 되어, 효율적으로 칼슘 이온을 제거할 수 있게 된다.
액류세정은, 이식용 인공 골재료에 제거용 용액을 분사한다. 액류세정에 있어서, 분사 속도는 5 내지 300 m/초일 수 있다. 통상 액류세정을 실시할 때는 분사 속도가 빠른 것이 세정력을 높일 수 있으므로 바람직하다. 그렇지만 본 발명은 제거용 용액과 칼슘 이온을 반응시켜 제거하기 때문에 분사 속도가 빠르면 충분히 칼슘 이온을 제거할 수 없다. 때문에 분사 속도는 10 내지 50 m/초가 바람직하고, 20 내지 30 m/초가 보다 바람직하다. 이러한 속도로 함으로써, 효과적으로 칼슘 이온을 제거할 수 있다. 분무액량, 액류세정 시간은 적당히 조정할 수 있다. 인공 골재료가 매입된 부위 부근의 조직에 있어서의 조직의 분위기 하에서, 세정 전 인공 골재료에 비해, 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료에 의한 칼슘 이온의 방출량이 50% 이하가 되도록 상기 세정 처리에 의해 인공 골재료로부터 칼슘 이온으로 용해되는 성분이 제거되는 것이 바람직하다.
[디카르복시산용액] 이식용 인공 골재료는 앞서 설명했던 대로 세정되는 것이 바람직하다. 세정되기 전 또는 세정된 후의 이식용 인공 골재료는 호박산을 침투시키는 것이 바람직하다. 호박산은 인산옥타칼슘 (octacalcium phosphate, OCP)과 접촉하면 호박산 이온이 OCP의 인산 이온과 치환한다고 생각할 수 있다(Hideki Monma and Masaru Goto,“Succinate-complexed Octacalcium Phosphate”Bull. Chem. Soc. Jpn.,56,pp.3843-3844(1983)). 때문에, 호박산을 침투시킴으로써, 인산 이온과 호박산 이온이 치환되고 이에 의해 칼슘 이온이 강고하게 고정된다. 따라서, 호박산을 침투시킨 이식용 인공 골재료를 생체 내에 매입했을 때에, 칼슘 이온이 용출되는 사태를 방지할 수 있다고 생각할 수 있다. 그리고, 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이, 이러한 공정으로 제조한 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료는 인공 골재료로부터의 칼슘 용출을 막을 수 있어 세포 증식을 촉진할 수 있었다.
본 발명의 제조 방법은 칼슘계 물질을 포함하는 인공 골재료에 표면 처리제를 침투시키는 공정을 추가로 포함하는 것이 바람직하다.
[표면 처리제] 표면 처리제는 이식용 인공 골재료에 도포 또는 침지하는 것에 의해서 침투시킨다. 침투란 이식용 인공 골재료 표면 또는 그 내부에 표면 처리제를 포함한 상태를 말한다. 표면 처리제는 산성 수용액, 킬레이트제, 캡핑제, 또는 커플링제 중 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다. 본 발명의 표면 처리제는 이식용 인공 골재료를 제조하는 재료에 혼합하거나, 표면 처리제를 용해할 수 있는 공지의 용액에 용해하여 이식용 인공 골재료에 침투시키는 것이 좋다. 표면 처리제를 용해하는 용액은, 이용하는 표면 처리제를 용해할 수 있는 공지의 용액에 용해하면 좋지만, 바람직하게는 물, 생리 식염수, 알코올 등이다. 표면 처리제 용액의 농도는 표면 처리제가 용해할 수 있는 농도이면 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 농도가 너무 높으면 점도가 높아져, 상압 하에서는, 표면 처리제가 이식용 인공 골재료에 침투하기 어려워지므로, 음압하 또는 가압하에서 실시하는 것이 바람직하다. 표면 처리제의 침투를 음압하 또는 가압하에서 실시하는 경우는, 상압하에서 표면 처리제를 침투시킬 때보다 단시간에 고점도(고농도)의 표면 처리제 용액을 침투시키는 것이 가능하게 된다. 음압하 또는 가압하에서 표면 처리제 용액에 침지하여, 이식용 인공 골재료에 표면 처리제 용액을 침투시키는 조건은, 표면 처리제 용액이나 이식용 인공 골재료의 성질에 따라 당업자가 적당히 설정하면 된다. 본 발명의 표면 처리제는 다른 표면 처리제를 2종 이상 혼합하여 이용해도 된다. 표면 처리제의 혼합비는 특별히 한정되지 않는다. 등비로 혼합해도 되고, 이용하는 표면 처리제의 성질에 따라 당업자가 적당히 혼합비를 조정하면 된다. 표면 처리제를 혼합함으로써 표면 처리제를 단독으로 이용하는 것보다도 효과적으로 칼슘 이온의 용출을 막을 수 있게 된다.
본 발명의 이식용 인공뼈 중에 포함되는 표면 처리제의 중량이 많아지면, 이식용 인공뼈로서 충분한 강도를 얻을 수 없게 되고, 너무 적으면 칼슘 용출을 제어할 수 없게 되어 바람직하지 않다. 본 발명에 있어서, 상기 이식용 인공 골재료와 상기 표면 처리제의 중량비는 1×102:1 내지 1×105:1일 수 있으며, 1.5×102:1 내지 1×104:1가 바람직하고, 2×102:1 내지 1×103:1가 보다 바람직하다. 이러한 중량비로 하는 것으로, 충분한 강도를 가져, 칼슘 이온 용출 제어능도 가지는 인공 골재료가 된다.
본 발명의 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료로서 이식용 인공 골재료로부터의 칼슘 이온의 유리량이 표면 처리제를 포함하지 않는 이식용 인공 골재료와 비교하여 25~100% 억제되고 있는 것이 제공될 수 있다. 바람직하게는 50%이상이며, 보다 바람직하게는 70%이상, 보다 더 바람직하게는 85%이상이다. 이러한 범위로 하는 것으로 칼슘 이온의 유리가 억제되므로, 매입한 부위 부근의 조직에 있어서의 염증 반응 및 세포 독성을 방지할 수 있는, 매우 적합하게 이용할 수 있는 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료로 할 수 있다. 본 발명의 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료는 인공 골재료가 매입된 부위 부근의 조직에 있어서의 조직의 분위기 하에서, 세정전의 상기 인공 골재료에 비해 칼슘 이온의 방출량이 제어되는 것이 바람직하다.
[산성 용액] 본 발명의 산성 용액으로서 알긴산, 옥살산, 유산, 테레프탈산, 피틴산, 또는, 알루민산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물의 용액을 들 수 있다. 이 중, 알긴산 또는 유산의 어느 하나 또는 양쪽 모두를 포함한 용액이 바람직하다. 이러한 산물질을 용해하는 용액에는 산물질을 용해할 수 있어 용액을 산성으로 유지할 수 있는 공지의 용액을 이용할 수 있다. 예를 들면, 물, 생리 식염수, 알코올 등을 이용할 수 있다. 통상적으로, 생체에 투여하는 생체 재료로는 생체 재료로 물질이 남는 경우 생체 내의 pH에 맞추어 중성의 물질을 채용한다. 산성 물질이나 알칼리성 물질은 생체내 세포에 장해를 초래할 가능성이 있기 때문이다. 그렇지만, 본 발명에 대해서는, 굳이 산성 용액을 이용하는 것이 바람직하다. 이러한 산성 용액은, 칼슘 이온과 반응하고, 불용성 물질을 형성한다. 이러한 산성 용액을 이용하는 것으로 효과적으로 담체로부터 칼슘 이온이 용출하는 것을 막을 수 있다.
[킬레이트제] 본 발명의 킬레이트제로서 글루콘산, 쇄장 폴리 인산, 아스파라긴산, 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA), 페난트롤린(phenanthroline), 메타인산, 구연산, 사과산, 니트릴로트리아세트산(NTA), 메틸 글리신디아세트산, 1,2-시클로헥산 디아민 테트라아세트산, 디에틸렌 트리아민 아세트산, 디에틸렌 트리아민펜타아세트산(DTPA), 2-하이드록시 에틸 에틸렌 디아민 트리아세트산(HEDTA), 트리에틸렌 테트라 아민 헥사아세트산(TTHA), 2-하이드록시에틸이미노 디아세트산(HIDA), 디카르복실메틸글루타민산테트라나트륨(GLDA), 비스(2-하이드록시 에틸) 글리신(DHEG), 디메틸글리옥심, 디티존(dithizon), 옥신, 아세틸아세톤, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다. 이러한 중에서는, 글루콘산, 쇄장 폴리 인산, 아스파라긴산, 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA), 메타인산, 구연산, 사과산, 니트릴로트리아세트산 및 메틸 글리신 디아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이 바람직하다. 또한, 후술하는 실시예에서 나타났던 대로, 글루콘산을 포함하는 것이 바람직하다. 이식용 인공 골재료에 킬레이트제를 침투시키는 경우, 상압 하에서는 킬레이트제 용액의 농도는 0.1 내지 40 중량%일 수 있고, 1 내지 10 중량%이라도 좋고, 5 내지 15 중량%이라도 좋다. 음압하 또는 가압하에서 침투를 실시하는 경우는, 킬레이트제가 용해할 수 있는 농도이면, 40 중량%를 넘는 농도여도 좋다. 음압, 또는 가압의 조건은, 담체의 재질, 킬레이트제 용액의 점도 등에 따르고, 당업자는 적당히 조정할 수 있다.
[캡핑제] 본 발명의 캡핑제로서 아미노산, 펩티드, 다당류, 이당류, 렉틴, 프로테오글리칸, 당단백, 및 당지질 중 어느 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
캡핑제로 포함되는 아미노산으로서“알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 시스테인, 글루타민, 글루타민산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린”으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산, 아미노산의 유도체, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 중 어느 1종 또는 2종 이상을 포함하는 것을 들 수 있다. 아미노산은 천연에 존재하는 L체인 것이 바람직하다. 상압하에서 침투를 실시하는 경우의 아미노산 용액의 농도는 0.01 내지 10 mol/L가 바람직하고, 0.05 내지 5 mol/L가 보다 바람직하고, 0.1 내지 2 mol/L가 보다 더 바람직하다. 음압하 또는 가압하에서 침투를 실시하는 경우는, 아미노산이 용해할 수 있는 농도이면, 10 mol/L를 넘는 농도여도 좋다. 음압 또는 가압의 조건은 담체의 재질, 캡핑제 용액의 점도 등에 따르고, 당업자가 적당히 조정할 수 있다.
캡핑제로 포함되는 펩티드로서“알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 시스테인, 글루타민, 글루타민산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린”으로 이루어진 군으로부터 선택되어 임의로 편성된 디펩티드, 트리펩티드, 테트라펩티드, 펜타펩티드, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염 중 어느 1종 또는 2종 이상을 포함하는 것을 들 수 있다. 펩티드 중에서는, 캡핑제를 이식용 인공 골재료에 빨리 침투시키기 위해, 펩티드 쇠사슬이 짧은, 디펩티드 또는 트리펩티드가 바람직하다. 상압하에서 침투를 실시하는 경우의 펩티드 용액의 농도로서는, 0.01 내지 10 mol/L가 바람직하고, 0.05 내지 5 mol/L가 보다 바람직하고, 0.1 내지 2 mol/L가 보다 더 바람직하다. 음압 하 또는 가압하에서 침투를 실시하는 경우는 펩티드가 용해할 수 있는 농도이면 10 mol/L를 넘는 농도여도 좋다. 음압 또는 가압의 조건은 담체의 재질, 캡핑제 용액의 점도 등에 따르고, 당업자는 적당히 조정할 수 있다.
캡핑제로 포함되는 다당류로서 풀루란, 구아검, 람다카라기난, 트래거캔스검, 펙틴, 만난, 덱스트란, 말토덱스트란, 글루코만난, 아밀로스, 아밀로펙틴, 아가로스, 타마린드 씨드 검, 카라기난, 젤란 검, 카복시메틸 셀룰로오스, 잔탄 검, 카라야 검, 아라비아 껌, 갓디 검, 아라비노갈락탄, 커들란 또는 이들의 산성염(예를 들면 유산염) 중 어느 하나 또는 2종 이상을 들 수 있다. 이 중에서는, 풀루란, 덱스트란, 또는 말토텍스트란이 바람직하고, 덱스트란이 보다 바람직하다. 상압 하에서 침투를 실시하는 경우의 다당류 용액의 농도로서는 1 내지 40 중량%가 바람직하고, 5 내지 30중량%가 보다 바람직하고, 15 내지 25 중량%가 보다 더 바람직하다. 음압하 또는 가압하에서 침투를 실시하는 경우는, 다당류가 용해할 수 있는 농도이면, 40 중량%를 넘는 농도여도 좋다. 음압, 또는 가압의 조건은 담체의 재질, 캡핑제 용액의 점도 등에 따라 당업자가 적당히 조정할 수 있다.
캡핑제로 포함되는 이당류로서 말토스, 이소말토스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 니게로스, 라미나리비오스, 코지비오스, 수호로스, 멜리비오스, 락토스, 트라노스, 소포로스, 트레할로스, 이소트레할로스, 수크로스, 락토스 및 이소사카로스를 들 수 있다. 이 중에서, 트레할로스, 이소트레할로스, 말토스, 이소말토스, 셀로비오스, 또는 겐티오비오스가 바람직하고, 트레할로스가 보다 바람직하다. 후술 하는 실시예로 나타낸 대로, 트레할로스를 포함함으로써 효과적으로 칼슘 이온의 용출을 막을 수 있다. 상압 하에서 침투를 실시하는 경우의 이당류 용액의 농도로서는, 1 내지 40중량%가 바람직하고, 5 내지 30중량%가 보다 바람직하고, 15 내지 25중량%가 보다 더 바람직하다. 음압하 또는 가압하에서 침투를 실시하는 경우는 다당류가 용해할 수 있는 농도이면, 40 중량%를 넘는 농도여도 좋다. 음압 또는 가압의 조건은 담체의 재질, 캡핑제 용액의 점도 등에 따라 당업자가 적당히 조정할 수 있다.
캡핑제로 포함되는 당단백으로서 프로테오글리칸, 뮤신 또는 아비딘을 들 수 있다. 이 중에서, 프로테오글리칸이 바람직하다. 프로테오글리칸의 하나로 뮤코다당류와 단백질의 복합체를 들 수 있다. 뮤코 다당류의 예는 히알루론산, 콘드로이틴 황산, 헤파란 설페이트, 헤라탄 설페이트, 더마탄 설페티트 및 헤파린을 포함한다. 용액 중의 당단백의 용액 농도는 1 내지 30 중량%일 수 있으며, 바람직하게는 15 내지 25 중량%이다. 캡핑제로 포함되는 당지질의 예는 갈락토지질, 설포지질, 스핑고지질(세레브로시드, 강글리오시드), 글리코포스포스핑고지질 등을 들 수 있다. 당지질의 농도는 1 내지 30중량%일 수 있고, 바람직하게는 10 내지 20 중량%이다. 이러한 농도의 용액을 이용함으로써 효과적으로 표면 처리를 실시할 수 있다.
[커플링제] 표면 처리별로 포함되는 커플링제의 예는 알루미네이트계 커플링제, 티탄올계 커플링제, 및 실라놀계 커플링제 등을 포함한다. 이 중에서, 실라놀계 커플링제가 바람직하다. 커플링제 용액의 농도는 1 내지 15 중량%일 수 있고, 바람직하게는 5 내지 10 중량%이다. 그리고, 본 발명에 대해 커플링제는, 약산성(pH 4.5 내지 6.5)의 용액으로 용해하는 것이 바람직하다. 이러한 pH의 용액을 이용함으로써 표면 처리제로서의 효과를 높일 수 있다.
본 발명의 제1의 측면의 바람직한 태양에서, 칼슘 이온 방출 제어 담체는 약제를 추가로 포함한다.이러한 약제는 세포막 보호제, 항염증제, 뼈재생제, 성장 인자 등을 포함한다.
[세포막 보호제] 본 발명의 세포막 보호제로서는, 다당류, 이당류, 당단백, 당지질, 지방산 등을 포함한다. 바람직하게는, 이당류이며, 말토스, 이소말토스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 니게로스, 라미나리비오스, 코지비오스, 수호로스, 멜리비오스, 락토스, 트라노스, 소포로스, 트레할로스, 이소트레할로스, 수크로스, 락토스 및 이소사카로스를 들 수 있지만, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 말토스가 보다 바람직하고, 트레할로스, 수크로스가 보다 더 바람직하다.
[항염증제] 본 발명의 항염증제로는 스타틴계, 스테로이드계, 비스테로이드계 등을 포함한다. 스타틴계로서는, 로스바스타틴(rosuvastatin), 피티바스타틴(pitivastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 메바스타틴(mevastatin), 밸로스타틴(velostatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 플루인도스타틴(fluindostatin),또는 아토르바스타틴(atorvastatin) 등을 포함한다. 스타틴계는 세포막 보호 작용도 가지고 있어 스타틴계를 포함한 칼슘 이온 용출 제어 담체는, 생체 내에의 투여에 매우 적합하게 이용할 수 있다.
스테로이드계로서는, 덱사메타손(dexamethasone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 베클로메타손 프로피오네이트(beclomethasone propionate), 하이드로코르티손 숙시네이트(hydrocortisone succinate), 메틸프레드니솔론 숙시네이트(methylprednisolone succinate), 덱사메타손 아세테이트(dexamethasone acetate), 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 프레드니솔론 아세테이트(prednisolone acetate), 덱사메타손 메타설포벤조에이트(dexametasone metasulfobenzoate), 트리암시놀론 디아세테이트(triamcinolone diacetate), 프레드니솔론 부틸아세테이트(prednisolone butylacetate), 덱사메타손 포스페이트(dexamethasone phosphate), 하이드로코르티손 포스페이트(hydrocortisone phosphate), 프레드니솔론 포스페이트(prednisolone phosphate), 베타메타손 포스페이트(betamethasone phosphate), 프레드니솔론 ㅅ수숙시네이트(prednisolone succinate), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 파라메타손 아세테이트(paramethasone acetate), 메틸프레드니솔론 아세테이트( methylprednisolone acetate), 트리암시놀론(triamcinolone), 하이드로코르티손( hydrocortisone), 프레드니솔론(prednisolone), 베타메타손(betamethasone), 프레드니솔론 발러레이트 아세테이트(prednisolone valerate acetate), 디플루코르톨론 발러레이트(diflucortolone valerate), 덱사메타손 발러레이트(dexamethasone valerate), 베타메타손 발러레이트(betamethasone valerate), 디플루프레드네이트 아세테이트(difluprednate acetate), 디플로라손 아세테이트(diflorasone acetate), 디플루프레드네이트(difluprednate), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 플루메타손 피발레이트(flumethasone pivalate), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 알클로메타손 프로피오네이트(alclometasone propionate), 베클로메타손 프로피오네이트(beclomethasone propionate), 클로베타손 부티레이트(clobetasone butyrate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 하이드로코르티손 부티레이트 프로피오네이트(hydrocortisone butyrate propionate), 플루드로코르티손 아세테이트(fludrocortisone acetate), 덱사메타손 팔미테이트(dexamethasone palmitate), 및 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 등을 포함한다.
비스테로이드계로서는, 부펙사막(bufexamac), 이부프로펜 피코놀(ibuprofen piconol), 수프로펜(suprofen), 우페나메이트(ufenamate), 인도메타신(indomethacin), 피록시캄(piroxicam), 암피록시캄(ampiroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 로르녹시캄(lornoxicam), 벤다작(bendazac), 케토프로펜(ketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 나프록센(naproxen), 록소프로펜(loxoprofen), 알미노프로펜(alminoprofen), 펠비낙(felbinac), 디클로페낙 소듐(diclofenac sodium), 설린닥(sulindac), 플루페남산(flufenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 톨페남산(tolfenamic acid), 글리시르레틴산(glycyrrhetinic acid) 및 그의 염, 글리시르리즈산(glycyrrhizic acid) 및 그의 염, 글리콜 살리실레이트(glycol salicylate), 및 메틸 살리실레이트(methyl salicylate) 등을 포함한다.
[뼈재생제] 뼈재생제의 예는 칼모듈린, 액티노마이신 D, 사이클로스포린 A, 글루코사민 설페이트, 글루코사민 하이드로클로라이드, 골수 추출물, 인산 칼슘, 유산/글리콜산/ε-카프로락톤 공중합체, 혈소판 풍부 혈장(platelet-rich plasma) 및 인간 골수 유래 간엽줄기세포 중 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함한다. 이것들은 모두 공지의 방법에 의해 얻을 수 있다.
[성장 인자] 성장 인자란, 개체의 초기 발생으로부터 개체의 유지에 걸쳐 노화에 이르는 다세포 동물의 과정에 있어서, 세포의 증식이나 분화의 조절 인자로서 기능하는 인자이다. 구체적인 예로서 표피 성장 인자(EGF:Epidermal Growth Factor), 인슐린-양 성장 인자(IGF:Insulin-like Growth Factor), 트랜스포밍 성장 인자(TGF:Transforming Growth Factor), 혈관내 내피세포 증식 인자(VEGF:Vascular Endothelial Growth Factor), 간세포 성장 인자(HGF:Hepatocyte Growth Factor), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF:Platelet-derived Growth Factor), 태아형 평활근 미오신중쇄(SMemb:Embryonic Smooth Mascule Myosin heavy chain), 뼈형성 인자(BMP:Bone Morphogenetic protein), 과립구 증식 촉진 당단백질(G-CSF:Granulocyte colony-stimulating Factor), 에리트로포이에틴(EPO:Erythropoietin), 트롬보포이에틴(TPO:thrombopoietin), 또는, 베이직 섬유아세포 증식 인자(bFGF:basic Fibroblast Growth Factor) 등을 포함한다. 성장 인자를 포함함으로써, 칼슘 이온 용출 제어 담체를 환부에 투여했을 때, 환부에서의 세포 증식 등을 촉진할 수 있어 치료 효과를 높일 수 있다. 이들 성장 인자는, 공지의 방법으로 얻을 수 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 포함하게 하여도 좋다. 또, 칼슘 이온 용출 제어 담체를 뼈결손 부위 등에 투여하는 경우, 이들 성장 인자 중에서도, 뼈성장 인자를 포함하는 것이 바람직하다.
[뼈성장 인자] 뼈성장 인자란, 상기와 같은 성장 인자 중 뼈성장에 관여하는 생체 내에서 생산될 수 있는 인자이다. 예를 들면, 표피 성장 인자(EGF), 트랜스포밍 증식 인자β(TGF-β), 인슐린양 성장 인자(IGF), 혈관내 표피세포 성장 인자(VEGF), 간세포 성장 인자(HGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 태아형 평활근 미오신중쇄(SMemb), 뼈형성 인자(BMP) 등을 들 수 있다. 이러한 뼈성장 인자는 공지의 방법으로 얻을 수 있으며, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 뼈성장제로서 사용할 수 있다. 후술하는 실시예에서 나타낸 대로, 본 발명의 담체는 담체용 이식용 인공 골재료의 구성물인 칼슘계 물질로부터 칼슘 이온이 용출되는 것을 막을 수 있어 투여 부위에서의 염증 반응, 세포 독성 등을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 담체에 뼈성장 인자 등을 포함하게 함으로써 치료 효과를 효과적으로 높이는 것이 가능해진다.
본 발명은 또한 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법은, 칼슘계 재료를 포함하는 인공 골재료를 세정 처리하는 공정을 포함한다. 이 공정에 의해, 상기 인공 골재료가 생체 내에 매입되었을 때에 상기 인공 골재료 표면으로부터 유리하는 칼슘 이온을 제거하여, 이로써, 상기 칼슘 이온에 의해 야기되는 상기 인공 골재료가 매입된 부위 부근의 조직에 의한 염증 반응 및 세포 독성을 방지할 수 있는 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료를 제조할 수 있다. 본 발명의 제조 방법에 있어서, 세정 처리하는 공정은, 순수한 물, pH 완충액, 킬레이트제 용액, 캡핑제, 또는 커플링제 용액을 이용하여 세정한다. 킬레이트제, 캡핑제, 커플링제로는, 상기한 물질 등을 이용할 수 있다. 본 발명에 있어서, 순수한 물은, 증류수뿐만 아니라, 정제수나 초순수, 멸균수 등도 포함한다. 또, 인공 재료 제조로 사용되는 공지의 물을 사용할 수 있다.
[pH 완충액] 본 발명의 제조 공정에 있어서, pH 완충액은 공지의 pH 완충액을 이용할 수 있다. 예를 들어, 인산 완충 식염수(PBS), 글리신-HCl 완충액, 구연산-구연산 나트륨 완충액, 초산-초산나트륨 완충액, 호박산 나트륨-NaOH 완충액, 카코딜산나트륨-HCl 완충액, 사과산나트륨-NaOH 완충액, 트리스-사과산완충액, MES-NaOH 완충액, PIPES-NaOH 완충액, MOPS-NaOH 완충액, 이미다졸-HCl 완충액, 인산 완충액, TES-NaOH 완충액, HEPES-NaOH 완충액, 트리신 HCl 완충액, 트리스 HCl 완충액, EPPS-NaOH 완충액, 글리실글리신 NaOH 완충액, TAPS-NaOH 완충액, 붕산-NaOH 완충액, 글리신-NaOH 완충액, 탄산나트륨-탄산수소나트륨 완충액, 탄산나트륨-NaOH 완충액 등을 줄 수 있다. 이들 완충액의 조정은, 공지의 방법으로 실시하면 족하고, 사용 농도도 당업자라면 적당히 조정할 수 있다. 이들 완충액 중에서, 사용 pH범위가 산성 영역의 완충액이 바람직하다. 통상적으로, 생체에 투여하는 물질을 세정하는 완충액으로서는, 생리적 조건에 가까운 pH 영역(pH 7~8)의 완충액을 이용한다. 그렇지만, 본 발명에서는, 사용 pH 범위가 산성 영역(pH 2~7)의 완충액이 바람직하다. 상기한 완충액 중, 산성 영역의 완충액으로서 글리신-HCl 완충액, 구연산-구연산 나트륨 완충액, 초산-초산나트륨 완충액, 호박산 나트륨-NaOH 완충액, 카코딜산나트륨-HCl 완충액, 사과산나트륨-NaOH 완충액, 트리스린고산완충액, 또는 MES-NaOH 완충액을 들 수 있다. 이러한 산성 영역의 완충액을 이용하는 것으로, 효과적으로 칼슘 이온을 제거할 수 있다.
본 발명은, 또, 이식용 인공 골재료를, 글루콘산용액을 이용해 세정 처리하는 공정 및 상기 세정 처리한 이식용 인공 골재료에 글루콘산용액을 침투시키는 공정을 포함하는 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 공정에 관한 것이다. 이러한 글루콘산용액의 농도는 세정 처리 공정에서, 0.1 중량% 내지 20 중량%일 수 있으며, 바람직하게는 0.2 내지10 중량%이며, 보다 더 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량%이다. 또, 침투 공정에 이용하는 글루콘산 용액의 농도는 0.1 중량% 내지 ~20 중량%일 수 있고, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 15 중량%이며, 보다 바람직하게는, 2 중량% 내지 10 중량%이다. 이러한 글루콘산을 용해시키는 용액으로서는, 물이나 에탄올 등 공지의 것을 적당히 이용하면 좋다. 세정 처리 공정이나 침투 공정은, 아래와 같은 공정을 적당히 이용할 수 있다.
이러한 제조 공정에 의해서, 칼슘용출제어 인공 골재료로부터의 칼슘 이온의 유리량이, 본 발명의 제조 공정을 거치지 않는 이식용 인공 골재료와 비교하여 25 내지 100% 억제되는 것을 제조할 수 있다. 목적으로 하는 칼슘 이온 유리 억제 효과를 얻기 위해서는, 아래와 같이 기재한 세정 처리 공정 또는 침투 공정을 적당히 조정하여 실시한다. 칼슘 이온 억제율은 바람직하게는 50% 이상이며, 보다 바람직하게는 70% 이상, 보다 더 바람직하게는 85% 이상이다. 이하, 본 발명의 제조 공정에 대해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 예로 한정되지 않으며, 당업자라면 적당히 변경을 가할 수 있다.
[침투 공정] 상기 이식용 인공 골재료에 표면 처리제를 침투시키는 공정은, 이식용 인공 골재료에 표면 처리제를 도포하거나, 또는 이식용 인공 골재료를 표면 처리제의 용액에 침지하는 공정이다. 표면 처리제를 침지 또는 도포하기 위한 공정은, 이식용 인공 골재료에 표면 처리제를 함침 또는 도포할 수 있는 방법이면 특별히 한정되지 않는다. 이식용 인공 골재료의 제조 공정에 있어서, 원료로서 표면 처리제를 혼합해도 좋다. 침투 공정으로서는, 침지, 스프레이 도포, 스핀 코트 도포를 들 수 있다. 구체적인 침지 방법은, 이식용 인공 골재료를 표면 처리제용액중에 침지하여, 상온 상압에서 1시간~6시간 정치 하는 것으로써, 표면 처리제를 함침시키는 것을 들 수 있다. 또, 표면 처리제를 함침시키는 공정은, 음압하, 또는 가압 아래에서 실시해도 좋다. 음압하, 또는 가압하에서 함침시키는 것으로, 상압하에서보다 단시간에 표면 처리제를 이식용 인공 골재료에 침투시킬 수 있다. 음압 또는 가압시의 조건은, 당업자라면, 이식용 인공 골재료나 표면 처리제 용액에 따라 적당히 조정할 수 있다. 표면 처리제를 도포하는 방법으로서는, 스프레이 도포 또는 스핀 코트 도포를 이용할 수도 있다. 표면 처리제를 침투시킨 이식용 인공 골재료는 멸균 처리를 실시해도 좋다.
[표면 처리제의 건조 공정] 본 발명의 바람직한 태양은, 추가로 상기 표면 처리제를 침투시킨 이식용 인공 골재료를 건조시키는 건조 공정을 포함한다. 표면 처리제를 침투시킨 이식용 인공 골재료를 건조시킨 후에 약제를 포함하게 한 공정을 실시하는 것으로, 약제를 골고루 이식용 인공 골재료에 포함되게 할 수 있다. 건조 공정은, 표면 처리제의 성질 등에 따라 적당히 조정하면 되지만, 예를 들면, 30 내지 200℃의 건조기 중에 정치하는 방법을 들 수 있다. 건조 시간은 2분 내지 60분을 들 수 있지만, 60분을 넘어도 된다. 건조 시간을 단축하기 위해서, 송풍하에 정치해도 된다. 풍속으로서는 0.1 내지 5 m/초를 들 수 있지만, 송풍 속도가 너무 빠르거나 너무 늦거나 하면, 고르지 못하게 된다. 또, 너무 늦으면 건조하는데 시간이 걸려 제조 효율이 저하된다. 따라서, 풍속은 0.2 내지 3 m/초가 바람직하고, 0.5 내지 1.5 m/초가 보다 바람직하다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 그렇지만, 본 발명은, 이하의 실시예로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에는, 당업자에게 있어서 자명한 범위 내에서 적당 설계 변경을 실시할 수 있는 것도 포함된다.
제조예 1
이식용 인공 골재료의 제조
α-TCP(태평 과학 산업 주식회사제)를 주원료로서 Z프린터 406(Zcorporation제)을 이용하여 이식용 인공 골재료를 제조하였다. 이 이식용 인공 골재료를 경화액에 침지하였다. 경화액은, 0.2 mol/L의 호박산 수용액(pH6)을 사용하였다. 경화액에 침지 후, 테트라포드형 칼슘 이온 용출 제어 담체를 오츠카 증류수로 2회 세정하고, 진공 저온 건조기(야마토 과학 사제)를 이용하여, 12시간 감압 건조하였다.
실시예 1
칼슘 이온 상승과 세포 독성의 검토
트레할로스 처리 인공 골재료로부터의 칼슘 이온 용출 억제 효과
칼슘 이온의 용출에 의한 세포 독성은, 트레할로스 처리를 실시한 인공 골재료와 미처리의 인공 골재료를, 각각 마우스 골아 모양 세포 MC3T3-E1와 공배양하여, 세포 증식을 측정하는 것으로 평가를 실시하였다. 배양 배지는, 10% 우태아 혈청(FBS)과 1% 페니실린-스트렙토마이신을 포함한 Dulbecco＇s Modified Eagle Medium(D-MEM)를 사용하였다. 제조예 1의 이식용 인공 골재료(미처리 테트라)와 추가로 4.5% 트레할로스 용액으로 처리(트레할로스 용액에 침지)를 실시한 것(처리 테트라)을 준비하였다. 96 웰 플레이트의 각 웰에 미처리 테트라, 또는 처리 테트라를 가하였다. 또, 대조 실험으로서 이식용 인공 골재료를 추가하지 않은 것도 준비하였다(테트라 0개). 그 후, 마우스 골아 모양 세포 MC3T3-E1를 2500개/웰이 되도록 접종하였다. 72시간 배양 후, Cell Counting Kit-8(동인과학연구소사제)를 가하고 정색 반응을 실시하였다. 반응 후, 마이크로 플레이트 리더를 이용하여 흡광도(450nm)를 측정하고, 세포 증식을 조사하였다다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은, 담체로부터 용출된 칼슘 이온이 세포 증식에게 미치는 영향을 나타낸다. 도 1의 세로축은, 세포 증식의 지표를 나타내는 흡광도의 값을 나타낸다. 즉, 흡광도의 값이 큰 만큼, 세포 증식이 좋은 것을 의미한다. 또, 그림 중 「테트라」란, 테트라포드상의 담체를 나타낸다. 그 결과, 트레할로스를 처리하고 있지 않는 담체(미처리 테트라)가 웰 내에 포함되어 있는 조건에서는, 테트라 0개 및 처리 테트라 2개와 비교하여, 흡광도가 낮은 것을 알 수 있었다. 즉, 미처리 테트라를 포함한 웰은, 테트라 0개의 웰 또는 처리 테트라를 포함한 웰보다 세포수가 적은 것을 알 수 있었다. 이로써, 이식용 인공 골재료는, 오히려 세포 증식을 억제하거나 독성을 가지는 것을 알 수 있다. 한편, 처리 테트라 2개의 것은, 테트라 0개의 것이나 미처리 테트라에 비해 세포수가 많다. 이에 의해, 이식용 인공 골재료 표면이 트레할로스로 덮임에 의해서, 담체로부터의 칼슘 이온 용출이 억제된 가능성이 시사되었다.
실시예 2
글루콘산의 킬레이트 효과 검토
글루콘산에 의한 칼슘 이온의 킬레이트 효과를 확인하기 위해서, 칼슘 이온 전극을 이용하여, 글루콘산 존재하에서의 칼슘 이온 농도를 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타냈다. 도 2의 세로축은, 칼슘 이온(Ca2+)의 농도(mg/L)를 나타낸다. 2.5 mM CaCl2 - 0.25% ~ 2.5% 글루콘산 용액(Glu) (pH7.0)을 조정하여, 칼슘 이온 농도를 측정하였는데, 글루콘산 농도가 높아짐에 따라, 칼슘 이온 농도가 저하하는 것을 알 수 있었다. 이 결과는, 글루콘산에 의해서 칼슘 이온이 킬레이트 된 결과라고 생각할 수 있다. 따라서, 이식용 인공 골재료를, 글루콘산용액을 이용하여 세정 처리함으로써, 이식용 인공 골재료로부터 유리되어 이식용 인공 골재료의 표면 등에 부착한 칼슘 이온을 글루콘산이 킬레이트함으로써, 이식용 인공 골재료의 표면 등에 부착한 칼슘 이온을 효과적으로 제거할 수 있다. 또는 이식용 인공 골재료에 글루콘산 용액을 침투시킴으로써, 이식용 인공 골재료로부터 유리된 칼슘 이온을 글루콘산용액이 킬레이트함으로써, 이식용 인공 골재료로부터 칼슘 이온이 유리되는 것을 막을 수 있다.
실시예 3
글루콘산에 의한 염증 반응 억제 효과
세포외 칼슘 이온 농도가 상승하면 세포내 칼슘 이온의 증가나 세포외 칼슘 이온의 감지 기구에 의해 염증 반응 경로가 활성화된다. 이로부터, 칼슘 이온의 킬레이트에 의해 칼슘 이온 증가에 의한 염증 반응의 유도를 억제할 수 있을지 검토하였다. NaOH를 이용해 각각의 pH를 7 부근으로 제조한 5mM CaCl2-0.384% 글루콘산 및 7.5mM CaCl2-0.384% 글루콘산(Ca2+Gluc.Acid으로 표기)을 제조하여, 1시간 실온에서 정치하였다. 전날에 1μCi[3H] 아라키돈산으로 라벨 한 마우스 매크로파지 모양 세포 RAW267.4를, 각종 CaCl2-글루콘산용액으로 1시간 처리한 후, 방출되는 지질 메디에이타(lipid mediator)를 액체 신틸레이션 카운터에서 측정했다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3은, 글루콘산이 칼슘 이온에 의해서 유도되는 염증 반응을 억제하는 것을 나타낸 그래프이다. 도 3A 및 도 3B의 세로축은, 아라키돈산 방출([3H]아라키돈산이 방출된 비율)을 나타낸다. 즉, 값이 높은 만큼, 아라키돈산이 방출되어 주요 염증 반응인 아라키돈산 캐스케이드가 활성화 된 것을 나타낸다. 도 3에 있어서, mock는, CaCl2 및, 글루콘산을 첨가하고 있지 않는 상태이며, 비교 대상으로 하여 준비하였다. 그 결과, mock와 비교하여, CaCl2를 첨가하는 것에 의해, 지방질 메디에이타의 방출이 증가하여, 주요한 염증 반응 경로의 하나인 아라키돈산 캐스케이드가 활성화 되지만, 글루콘산 존재 하에서는 아라키돈산 캐스케이드의 활성화가 억제되는 것이 분명해졌다. 이는, 칼슘 이온이 글루콘산에 킬레이트됨으로써, 유리 칼슘 이온 농도가 저하하여, 아라키돈산 캐스케이드의 활성화가 억제되었기 때문이라고 생각할 수 있다. 따라서, 글루콘산을 이용함으로써 칼슘 이온에 의한 염증 반응이 억제된다고 말할 수 있다. 이식용 인공 골재료를 글루콘산용액을 이용하여 세정 처리함으로써 이식용 인공 골재료로부터 유리되어 이식용 인공 골재료의 표면 등에 부착한 칼슘 이온을 제거하거나, 또는 이식용 인공 골재료에 글루콘산 용액을 침투시킴으로써 이식용 인공 골재료로부터 유리되는 것을 막을 수 있다. 따라서, 이식용 인공 골재료를 글루콘산용액을 이용하여 세정 처리하거나, 또는 이식용 인공 골재료에 침투시키는 것으로, 이들 이식용 인공뼈를 매입 한 부위에 있어서 염증 반응 억제 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 칼슘 이온 용출 제어 담체는 예를 들면. 골결손 부위에 투여하는 등, 의료 분야에서 매우 적합하게 이용할 수 있다.

Claims (15)

  1. 칼슘계 물질을 포함하는 인공 골재료를 세정 처리하는 공정을 포함하며, 이에 의해, 상기 인공 골재료가 생체내에 매입 되었을 때에 상기 인공 골재료 표면으로부터 유리되는 칼슘 이온을 제거하여, 상기 칼슘 이온에 의해 야기되는 상기 인공 골재료가 매입된 부위 부근의 조직에 있어서의 염증 반응 및 세포 독성을 방지할 수 있는 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료를 제조하는
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료는 상기 인공 골재료가 매입된 부위 부근의 조직에 있어서의 조직의 분위기 하에서, 세정 전의 상기 인공 골재료에 비해, 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료에 의한 칼슘 이온의 방출량이 50% 이하가 되도록, 상기 세정 처리에 의해 인공 골재료로부터 칼슘 이온으로서 용해하는 성분이 제거되는 것인
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 인공 골재료가 소결된 인공 골재료인
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 세정 처리하는 공정은 순수한 물, pH 완충액, 킬레이트제 용액, 캡핑제 용액, 또는 커플링제 용액을 이용하여 상기 인공 골재료를 세정하는 공정인
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    세정 처리된 인공 골재료에 표면 처리제를 침투시키는 공정을 추가로 포함하는
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 세정 처리하는 공정은 글루콘산 용액을 이용하여 인공 골재료를 세정하는 공정이며, 상기 세정 처리한 이식용 인공 골재료에 글루콘산을 침투시키는 공정을 추가로 포함하는
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 칼슘계 물질을 포함하는 인공 골재료가 호박산을 침투시킨 것이고, 상기 세정 처리하는 공정은 상기 호박산을 침투시킨 인공 골재료를 세정하는 공정이며, 상기 세정 처리한 이식용 인공 골재료에 트레할로스를 침투시키는 공정을 추가로 포함하는
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료의 제조 방법.
  8. 칼슘계 물질을 포함한 이식용 인공 골재료와, 상기 이식용 인공 골재료에 도포된 표면 처리제 또는 상기 이식용 인공 골재료에 침지된 표면 처리제를 포함하는 칼슘 이온 용출 제어 처리가 수행된 인공 골재료로서,
    상기 표면 처리제는 상기 이식용 인공 골재료로부터 칼슘 이온이 용출되는 것을 막음으로써 상기 칼슘 이온에 의한 이식용 인공 골재료 근접 조직의 염증 반응 및 세포 독성을 억제하는 것인
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 표면 처리제는 pH 완충액, 킬레이트제, 캡핑제, 또는 커플링제 중 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합물인
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 표면 처리제는 킬레이트제이며,
    상기 킬레이트제는 글루콘산, 쇄상 폴리 인산, 아스파라긴산, 에틸렌 디아민 테트라아세트산, 메타인산, 구연산, 사과산, 니트릴로트리아세트산, 및 메틸 글리신디아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 표면 처리제는 캡핑제이며,
    상기 캡핑제는 아미노산, 펩티드, 다당류, 이당류, 렉틴, 프로테오글리칸, 당단백, 및 당지질로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료.
  12. 제12항에 있어서,
    상기 표면 처리제는 트레할로스인
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 표면 처리제는 커플링제이며,
    상기 커플링제는 알루미네이트계 커플링제, 티탄올계 커플링제, 또는 실라놀계 커플링제인
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료.
  14. 제8항에 있어서,
    추가로 약제를 포함하는,
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료.
  15. 제8항에 있어서,
    상기 칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료는 추가로 약제를 포함하고,
    상기 약제는 세포막 보호제 또는 항염증제 중 어느 하나 또는 양쪽 모두인
    칼슘 이온 용출 제어 인공 골재료.
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