JP2019506279A - ホスホン酸化合物によるインプラントの改善された処理 - Google Patents
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Abstract
Description
− インプラントの表面を、約50℃〜約90℃の温度で、少なくとも1種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップ
を含む、方法を提供する。
さらに、第4の態様では、本発明は、表面が金属、金属合金またはセラミック製であるインプラントであって、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドが、インプラントの表面に結合しており、X線光電子分光法(XPS)によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が基準最大表面被覆率の少なくとも70%である単層を形成しており、
基準最大表面被覆率が、X線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表した表面被覆率であって、インプラントを、超音波処理下、65℃の温度で30分の期間、pHが12よりも高いホスフェートを含まないアルカリ性液体洗浄濃縮物の2%(v/v)水溶液で最初に前処理し、次いで、超音波処理下、65℃の温度で、使用した水のすすぎ後のpHが6.2±0.5になるまで水ですすぎ、次いで、超音波処理下、65℃の温度で60分の期間、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドの5mM水溶液で処理した場合に得られ、前記液体洗浄濃縮物が、5%(w/w)〜15%(w/w)のメチルグリシンジアセテートおよび1%(w/w)〜5%(w/w)の水酸化カリウムを含み、前記液体洗浄濃縮物のpHが12よりも高い、表面被覆率を指す、インプラントに関する。この第4の態様によるインプラントは、例えば、本発明の第1または第2の態様の方法によって製造することができる。
例えば、ホスホン酸化合物は、1〜6つのリン酸基で置換されているC1〜30炭化水素であって、任意選択で、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数(例えば、1、2、3または4つ)の基で置換されており、さらに、前記炭化水素に含まれる1個または複数(例えば、1、2、3または4個)の炭素原子が、任意選択で、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられている、炭化水素であってもよい。前記炭化水素は、好ましくは、1〜15個の炭素原子、より好ましくは1〜10個の炭素原子、さらにより好ましくは2〜6個の炭素原子を有する。炭化水素は、飽和であっても不飽和であってもよく、炭化水素は、好ましくは飽和である。さらに、炭化水素は、環式および/または非環式炭化水素部分で構成されていてもよいが、炭化水素は、好ましくは非環式炭化水素(例えば、その両方が直鎖状であっても分枝状であってもよい、アルカンまたはアルケン)であり、炭化水素は、より好ましくはアルカン、特に直鎖状アルカンである。炭化水素は、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される1つもしくは複数(例えば、1、2もしくは3つ)の基でさらに置換されていてもよく、ならびに/または炭化水素に含まれる1個もしくは複数(例えば、1もしくは2個)の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられていてもよいが、炭化水素がヒドロキシまたはハロゲンで置換されていないこと、およびその炭素原子のいずれもヘテロ原子で置き換えられていないことが好ましい。炭化水素は、1、2、3、4、5または6つのホスホン酸基、好ましくは3、4、5または6つのホスホン酸基、より好ましくは3または4つのホスホン酸基、さらにより好ましくは4つのホスホン酸基で置換されている。
ホスホン酸化合物は、1〜6つ(すなわち、1、2、3、4、5または6つ、好ましくは、3、4、5または6つ、より好ましくは、3または4つ)のホスホン酸基で置換されている、2〜15アミノ酸残基のペプチドであってもよい。ペプチドに含まれるアミノ酸残基は、好ましくは、α−アミノ酸(これらはそれぞれ、L−異性体またはD−異性体として存在してもよく、好ましくは、すべてがL−異性体として存在する)、より好ましくは、タンパク質を構成する20種の標準α−アミノ酸(これらはそれぞれ、L−異性体またはD−異性体として存在してもよく、好ましくは、すべてがL−異性体として存在する)から選択される。ホスホン酸基(複数可)が、ペプチドに含まれる1つまたは複数のアミノ酸残基の側鎖に結合していることが、さらに好ましい。
− インプラントの表面を洗浄剤で前処理するステップと、
− インプラントの表面を水ですすぐステップと、
− インプラントの表面を、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップと、
− インプラントの表面を水ですすぐステップと
を(示した順序で)含み、上述のステップのすべては、超音波処理下、約55℃〜約75℃の温度で行われる。上述のステップのそれぞれは、好ましくは、本明細書において上で詳細に記載される通りに行われる。
「超音波処理」という用語は、典型的には、約16kHzに等しいかこれよりも大きい周波数の音エネルギー(「超音波」とも称する、例えば約16kHz〜約200MHz、好ましくは約20kHz〜約2MHz、より好ましくは約25kHz〜約200kHz、さらにより好ましくは約30kHz〜約100kHz)のサンプルへの適用を指す。したがって、方法ステップが、「超音波処理下」で行われる場合、対応するステップは、上記の周波数のうちの任意のもので、音を適用しながら(例えば、超音波浴中で)実施されるべきである。
「アルカン」という用語は、直鎖状であっても分枝状であってもよい飽和非環式炭化水素化合物を指す。したがって、「アルカン」は、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合をまったく含まない。「C1〜5アルカン」は、1〜5個の炭素原子を有するアルカンを表す。アルカンの例としては、とりわけ、メタン、エタン、プロパン(例えば、n−プロパンもしくはイソプロパン)、またはブタン(例えば、n−ブタン、イソブタン、sec−ブタンもしくはtert−ブタン)が挙げられる。
「アミノ酸」という用語は、少なくとも1つのカルボン酸基および少なくとも1つのアミノ基を含む化合物を指す。「アミノ酸」は、α−アミノ酸、特にタンパク質を構成する20種の標準α−アミノ酸(すなわち、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびはVal)のうちのいずれか1種だけでなく、タンパク質を構成しないおよび/または非標準α−アミノ酸(例えば、オルニチン、シトルリン、ホモリジン、ピロリジン、4−ヒドロキシプロリン、α−メチルアラニン(すなわち、2−アミノイソ酪酸)、ノルバリン、ノルロイシン、ターロイシン(tert−ロイシン)、ラビオニン、または例えば、シクロペンチルアラニン、シクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、ピリジルアラニン、チエニルアラニン、シクロヘキシルグリシンもしくはフェニルグリシンのような、側鎖が環式基(例えば、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基)で置換されているアラニンもしくはグリシンなど)、またはβ−アミノ酸(例えば、β−アラニン)、γ−アミノ酸(例えば、γ−アミノ酪酸、イソグルタミンもしくはスタチン)、またはδ−アミノ酸であり得る。他に定義されない限り、「アミノ酸」はα−アミノ酸であることが好ましく、より好ましくは、アミノ酸は、(好ましくはL−異性体の形態の)タンパク質を構成する20種の標準α−アミノ酸のうちのいずれか1種である。
1.インプラントを処理する方法であって、以下のステップ:
− インプラントの表面を、約50℃〜約90℃の温度で、少なくとも1種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップ
を含む、方法。
2.ホスホン酸化合物で処理するステップが、約55℃〜約75℃の温度で行われる、項目1の方法。
3.ホスホン酸化合物で処理するステップが、約60℃〜約70℃の温度で行われる、項目1または2の方法。
4.ホスホン酸化合物で処理するステップが、約65℃の温度で行われる、項目1〜3のいずれか1つの方法。
5.ホスホン酸化合物で処理するステップが、超音波処理下で行われる、項目1〜4のいずれか1つの方法。
6.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているC1〜30炭化水素であり、前記炭化水素が、任意選択で、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されており、さらに、前記炭化水素に含まれる1個または複数の炭素原子が、任意選択で、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられている、項目1〜5のいずれか1つの方法。
7.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているC1〜15炭化水素である、項目1〜6のいずれか1つの方法。
8.ホスホン酸化合物が、3〜6つのホスホン酸基で置換されているC1〜10アルカンである、項目1〜7のいずれか1つの方法。
9.ホスホン酸化合物が、3または4つのホスホン酸基で置換されている直鎖状C2〜6アルカンである、項目1〜8のいずれか1つの方法。
10.ホスホン酸化合物が、メタンホスホン酸、エタンホスホン酸、プロパン−1−ホスホン酸、プロパン−2−ホスホン酸、メタン−1,1−ジホスホン酸、エタン−1,1−ジホスホン酸、エタン−1,2−ジホスホン酸、プロパン−1,1−ジホスホン酸、プロパン−2,2−ジホスホン酸、プロパン−1,2−ジホスホン酸、プロパン−1,3−ジホスホン酸、エタン−1,1,1−トリホスホン酸、エタン−1,1,2−トリホスホン酸、プロパン−1,1,1−トリホスホン酸、プロパン−1,1,2−トリホスホン酸、プロパン−1,1,3−トリホスホン酸、プロパン−1,2,2−トリホスホン酸、プロパン−1,2,3−トリホスホン酸、ブタン−1,1,1−トリホスホン酸、ブタン−1,1,2−トリホスホン酸、ブタン−1,1,3−トリホスホン酸、ブタン−1,1,4−トリホスホン酸、ブタン−1,2,2−トリホスホン酸、ブタン−2,2,3−トリホスホン酸、ブタン−1,3,3−トリホスホン酸、ブタン−1,2,3−トリホスホン酸、ブタン−1,2,4−トリホスホン酸、ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、ペンタン−2,2,5−トリホスホン酸、ヘキサン−1,1,6−トリホスホン酸、ヘキサン−2,2,6−トリホスホン酸、プロパン−1,1,1,2−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,1,3−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,2,2−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,2,3−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,3,3−テトラホスホン酸、プロパン−1,2,2,3−テトラホスホン酸、ブタン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、ペンタン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、ヘキサン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、ヘプタン−1,4,4,7−テトラホスホン酸、オクタン−1,4,4,8−テトラホスホン酸、ノナン−1,5,5,9−テトラホスホン酸、ペンタン−1,1,3,5,5−ペンタホスホン酸、またはペンタン−1,1,2,4,5,5−ヘキサホスホン酸である、項目1〜6のいずれか1つの方法。
11.ホスホン酸化合物が、プロパン−1,1,3,3−テトラホスホン酸である、項目1〜10のいずれか1つの方法。
12.ホスホン酸化合物が、tert−ブチルホスホン酸、2−メチル−プロパン−1,1,1−トリホスホン酸、2−メチル−プロパン−1,1,3−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−プロパン−1,3−ジホスホン酸、2−メチル−プロパン−1,1,3,3−テトラホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,1−トリホスホン酸、3−メチル−ブタン−1,1,1−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−プロパン−1,1−ジホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,3−トリホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,4−トリホスホン酸、3−メチル−ブタン−2,2,4−トリホスホン酸、3−メチル−ブタン−1,1,4−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ブタン−1,3−ジホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ブタン−1,4−ジホスホン酸、3−メチル−ブタン−1,1,2−トリホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,1−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,1−ジホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,3−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,4−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,3,3−トリホスホン酸、4−メチル−ペンタン−2,2,5−トリホスホン酸、4−メチル−ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,3−ジホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,3,4−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,4−ジホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,5−ジホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,3,5−トリホスホン酸、4−メチル−ペンタン−1,2,5−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、3−メチル−ペンタン−1,1,1−トリホスホン酸、3−メチル−ペンタン−1,1,2−トリホスホン酸、3−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,1−ジホスホン酸、3−メチル−ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、3−(トリホスホノ−メチル)−ペンタン、3−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,5−ジホスホン酸、3−メチル−ペンタン−2,2,5−トリホスホン酸、2−メチル−ヘキサン−1,1,1−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ヘキサン−1,6−ジホスホン酸、2−メチル−ヘキサン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、4−メチル−ヘプタン−1,1,1−トリホスホン酸、4−メチル−ヘプタン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、2−メチル−オクタン−1,1,1−トリホスホン酸、2−メチル−オクタン−1,1,8,8−テトラホスホン酸、3−(ビスホスホノ−メチル)−ブタン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、3−(ビスホスホノ−メチル)−ペンタン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、またはジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)である、項目1〜6のいずれか1つの方法。
13.ホスホン酸化合物が、ビニルホスホン酸、1−プロペン−3−ホスホン酸、2−プロペン−3−ホスホン酸、1−プロペン−2−ホスホン酸、エテン−1,1−ジホスホン酸、エテン−1,2−ジホスホン酸、1−プロペン−1,1−ジホスホン酸、1−プロペン−3,3−ジホスホン酸、1−プロペン−1,2−ジホスホン酸、1−プロペン−2,3−ジホスホン酸、1−プロペン−1,3−ジホスホン酸、1−エテン−1,1,2−トリホスホン酸、1−プロペン−3,3,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,1,2−トリホスホン酸、1−プロペン−2,3,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,1,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,3,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,2,3−トリホスホン酸、1−ブテン−4,4,4−トリホスホン酸、2−ブテン−4,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,1,2−トリホスホン酸、2−ブテン−3,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−3,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,1,3−トリホスホン酸、2−ブテン−1,1,3−トリホスホン酸、1−ブテン−2,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,1,4−トリホスホン酸、2−ブテン−1,1,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−3,3,4−トリホスホン酸、1−ブテン−2,3,3−トリホスホン酸、1−ブテン−1,3,3−トリホスホン酸、1−ブテン−1,2,3−トリホスホン酸、2−ブテン−2,3,4−トリホスホン酸、1−ブテン−2,3,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,2,4−トリホスホン酸、2−ブテン−1,2,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,3,4−トリホスホン酸、2−ペンテン−1,1,5−トリホスホン酸、2−ペンテン−1,5,5−トリホスホン酸、1−ペンテン−1,5,5−トリホスホン酸、2−ペンテン−1,4,4−トリホスホン酸、1−ペンテン−1,4,4−トリホスホン酸、1−ヘキセン−1,1,6−トリホスホン酸、2−ヘキセン−1,1,6−トリホスホン酸、3−ヘキセン−1,1,6−トリホスホン酸、2−ヘキセン−1,6,6−トリホスホン酸、1−ヘキセン−1,6,6−トリホスホン酸、1−ヘキセン−1,5,5−トリホスホン酸、2−ヘキセン−1,5,5−トリホスホン酸、3−ヘキセン−2,2,6−トリホスホン酸、1−プロペン−2,3,3,3−テトラホスホン酸、1−プロペン−1,3,3,3−テトラホスホン酸、1−プロペン−1,2,3,3−テトラホスホン酸、1−プロペン−1,1,3,3−テトラホスホン酸、1−ブテン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、2−ブテン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、1−ペンテン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、2−ペンテン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、1−ヘキセン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、2−ヘキセン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、3−ヘキセン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、1−ヘプテン−1,4,4,7−テトラホスホン酸、2−ヘプテン−1,4,4,7−テトラホスホン酸、1−オクテン−1,4,4,8−テトラホスホン酸、2−オクテン−1,4,4,8−テトラホスホン酸、3−オクテン−1,5,5,8−テトラホスホン酸、1−ノネン−1,5,5,9−テトラホスホン酸、2−ノネン−1,5,5,9−テトラホスホン酸、または3−ノネン−1,5,5,9−テトラホスホン酸である、項目1〜6のいずれか1つの方法。
14.ホスホン酸化合物が、1−シクロペンチル−ホスホン酸、1,1−シクロペンチル−ジホスホン酸、1,2−シクロペンチル−ジホスホン酸、1,3−シクロペンチル−ジホスホン酸、1−シクロヘキシル−ホスホン酸、1,1−シクロヘキシル−ジホスホン酸、1,2−シクロヘキシル−ジホスホン酸、1,3−シクロヘキシル−ジホスホン酸、1,4−シクロヘキシル−ジホスホン酸またはフェニル−1−ホスホン酸である、項目1〜6のいずれか1つの方法。
15.ホスホン酸化合物が、ビスホスホン酸である、項目1〜6のいずれか1つの方法。
16.ホスホン酸化合物が、エチドロン酸、クロドロン酸、アレンドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、オルパドロン酸、リセドロン酸、パミドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、インカドロン酸、ミノドロン酸またはEB−1053である、項目1〜6および15のいずれか1つの方法。
17.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているアミノ酸である、項目1〜5のいずれか1つの方法。
18.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されている、2〜15アミノ酸残基のペプチドである、項目1〜5のいずれか1つの方法。
19.ホスホン酸化合物が、アミノ酸配列RGDを含有し、ペプチドが1〜6つのホスホン酸基で置換されている、3〜15アミノ酸残基のペプチドである、項目1〜5および18のいずれか1つの方法。
20.前記ペプチドが、RGD、GRGD、RGDE、RGDT、RGDS、GRGDS、GRGDSP、GRGDSPC、GRGDSPK、GRGDSC、RGDSPASSKP、GRGDNP、GRGDTP、RGDC、RGDV、DRGDS、YRGDS、rGDW、GFRGDGQ、CRGDFPASSC、c(RGDfK)、c(RGDfV)、シレンジタイド、c(RGDfC)、c(RGDyK)、c(GRGDSPA)、およびc(GRGDSP)から選択される、項目19の方法。
21.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているスタチン、1〜6つのホスホン酸基で置換されている鎮痛薬、1〜6つのホスホン酸基で置換されている抗炎症剤、または1〜6つのホスホン酸基で置換されているビタミンDである、項目1〜5のいずれか1つの方法。
22.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているアスピリン、または1〜6つのホスホン酸基で置換されているイブプロフェンである、項目1〜5のいずれか1つの方法。
23.インプラントの表面が、前記ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩で処理される、項目1〜22のいずれか1つの方法。
24.ホスホン酸化合物の薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、項目1〜23のいずれか1つの方法。
25.ホスホン酸化合物の薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩またはテクネチウム塩である、項目1〜23のいずれか1つの方法。
26.ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるエステルが、C1〜6アルキルホスホン酸エステルである、項目1〜22のいずれか1つの方法。
27.ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるエステルが、メチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステル、tert−ブチルエステル、n−ペンチルエステルまたはn−ヘキシルエステルである、項目1〜22および26のいずれか1つの方法。
28.ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドが、N,N−ジ(C1〜6アルキル)ホスホンアミデートである、項目1〜22のいずれか1つの方法。
29.前記N,N−ジ(C1〜6アルキル)ホスホンアミデートに含まれるC1〜6アルキル基が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルから選択される、項目28の方法。
30.インプラントの表面が、ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドで処理され、前記アミドが、ホスホン酸化合物およびアミノ酸から形成される、項目1〜16のいずれか1つの方法。
31.インプラントの表面が、ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドで処理され、前記アミドが、ホスホン酸化合物および2〜15アミノ酸残基のペプチドから形成される、項目1〜16のいずれか1つの方法。
32.薬学的に許容されるアミドが、ホスホン酸化合物および3〜15アミノ酸残基のペプチドから形成され、前記ペプチドがアミノ酸配列RGDを含有する、項目31の方法。
33.前記ペプチドが、RGD、GRGD、RGDE、RGDT、RGDS、GRGDS、GRGDSP、GRGDSPC、GRGDSPK、GRGDSC、RGDSPASSKP、GRGDNP、GRGDTP、RGDC、RGDV、DRGDS、YRGDS、rGDW、GFRGDGQ、CRGDFPASSC、c(RGDfK)、c(RGDfV)、シレンジタイド、c(RGDfC)、c(RGDyK)、c(GRGDSPA)、およびc(GRGDSP)から選択される、項目32の方法。
34.ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドが、約0.5mM〜約10mMの濃度で用いられる、項目1〜33のいずれか1つの方法。
35.インプラントの表面が、2種以上の異なるホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理される、項目1〜34のいずれか1つの方法。
36.ホスホン酸化合物で処理するステップの前に、インプラントの表面を洗浄剤で前処理するステップをさらに含む、項目1〜35のいずれか1つの方法。
37.洗浄剤で前処理するステップが、約50℃〜約90℃の温度で行われる、項目36の方法。
38.洗浄剤で前処理するステップが、約55℃〜約75℃の温度で行われる、項目36または37の方法。
39.洗浄剤で前処理するステップが、約60℃〜約70℃の温度で行われる、項目36〜38のいずれか1つの方法。
40.洗浄剤で前処理するステップが、約65℃の温度で行われる、項目36〜39のいずれか1つの方法。
41.洗浄剤で前処理するステップが、超音波処理下で行われる、項目36〜40のいずれか1つの方法。
42.洗浄剤が、ホスフェートを含まないアルカリ性洗浄剤である、項目36〜41のいずれか1つの方法。
43.洗浄剤が、キレート剤および無機塩基を含む、項目36〜42のいずれか1つの方法。
44.洗浄剤が、メチルグリシン二酢酸またはその塩を含む、項目36〜43のいずれか1つの方法。
45.洗浄剤がホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の0.5%(v/v)〜5%(v/v)水溶液であり、液体濃縮物のpHが12よりも高く、液体濃縮物が約5%(w/w)〜約15%(w/w)のメチルグリシンジアセテートおよび約1%(w/w)〜約5%(w/w)の無機塩基を含み、前記0.5%(v/v)〜5%(v/v)水溶液のpHが11に等しいかそれよりも高い、項目36〜44のいずれか1つの方法。
46.洗浄剤がホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の2%(v/v)水溶液であり、液体濃縮物のpHが12よりも高く、液体濃縮物が約5%(w/w)〜約15%(w/w)のメチルグリシンジアセテートおよび約1%(w/w)〜約5%(w/w)の無機塩基を含み、前記2%(v/v)水溶液のpHが12よりも高い、項目36〜45のいずれか1つの方法。
47.無機塩基が、水酸化カリウムおよび/または水酸化ナトリウムである、項目43〜46のいずれか1つの方法。
48.洗浄剤で前処理するステップの後かつホスホン酸化合物で処理するステップの前に、インプラントの表面を水ですすぐ第1のステップをさらに含む、項目36〜47のいずれか1つの方法。
49.水ですすぐ第1のステップが、約50℃〜約90℃の温度で行われる、項目48の方法。
50.水ですすぐ第1のステップが、約55℃〜約75℃の温度で行われる、項目48または49の方法。
51.水ですすぐ第1のステップが、約60℃〜約70℃の温度で行われる、項目48〜50のいずれか1つの方法。
52.水ですすぐ第1のステップが、約65℃の温度で行われる、項目48〜51のいずれか1つの方法。
53.水ですすぐ第1のステップが、超音波処理下で行われる、項目48〜52のいずれか1つの方法。
54.水ですすぐ第1のステップが、使用した水のすすぎ後のpHが6.2±0.5になるまで繰り返される、項目48〜53のいずれか1つの方法。
55.ホスホン酸化合物で処理するステップの後に、インプラントの表面を水ですすぐ第2のステップをさらに含む、項目1〜54のいずれか1つの方法。
56.水ですすぐ第2のステップが、約50℃〜約90℃の温度で行われる、項目55の方法。
57.水ですすぐ第2のステップが、約55℃〜約75℃の温度で行われる、項目55または56の方法。
58.水ですすぐ第2のステップが、約60℃〜約70℃の温度で行われる、項目55〜57のいずれか1つの方法。
59.水ですすぐ第2のステップが、約65℃の温度で行われる、項目55〜58のいずれか1つの方法。
60.水ですすぐ第2のステップが、超音波処理下で行われる、項目55〜59のいずれか1つの方法。
61.水ですすぐ第2のステップが、使用した水のすすぎ後のpHが6.2±0.5になるまで繰り返される、項目55〜60のいずれか1つの方法。
62.方法のすべてのステップが、約50℃〜約90℃の温度で行われる、項目1〜61のいずれか1つの方法。
63.方法のすべてのステップが、約55℃〜約75℃の温度で行われる、項目1〜62のいずれか1つの方法。
64.方法のすべてのステップが、約60℃〜約70℃の温度で行われる、項目1〜63のいずれか1つの方法。
65.方法のすべてのステップが、約65℃の温度で行われる、項目1〜64のいずれか1つの方法。
66.方法のすべてのステップが、超音波処理下で行われる、項目1〜65のいずれか1つの方法。
67.以下のステップ:
− インプラントの表面を洗浄剤で前処理するステップと、
− インプラントの表面を水ですすぐステップと、
− インプラントの表面を、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップと、
− インプラントの表面を水ですすぐステップと
を含み、上述のステップのすべてが、超音波処理下、約55℃〜約75℃の温度で行われる、項目1〜66のいずれか1つの方法。
68.インプラントが、骨に固定されるインプラントまたは軟組織に接するインプラントである、項目1〜67のいずれか1つの方法。
69.インプラントが、歯科用アバットメント、冠動脈ステント、歯科インプラント、股関節インプラント、脊柱インプラント、小関節インプラント、肩インプラントまたは膝インプラントである、項目1〜68のいずれか1つの方法。
70.インプラントが、骨内インプラントである、項目1〜69のいずれか1つの方法。
71.インプラントが、歯科骨内インプラントである、項目1〜70のいずれか1つの方法。
72.インプラントが、ネジ、プレート、ネイルまたはピンの形態である、項目1〜71のいずれか1つの方法。
73.インプラントの表面が、金属、金属合金またはセラミック製である、項目1〜72のいずれか1つの方法。
74.インプラントの表面が、金属または金属合金製である、項目1〜73のいずれか1つの方法。
75.インプラントの表面が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼または前述の金属のうちの任意のものの合金製である、項目1〜74のいずれか1つの方法。
76.インプラントの表面が、チタンまたはチタン合金製である、項目1〜75のいずれか1つの方法。
77.インプラントの表面が、グレード4チタン、Ti−6Al−4V合金(グレード5チタン)、Ti−6Al−4V ELI合金(グレード23チタン)、チタン−ニオブ合金またはチタン−ジルコニウム合金製である、項目1〜76のいずれか1つの方法。
78.インプラントの表面が、コバルト−クロム合金製である、項目1〜75のいずれか1つの方法。
79.インプラントの表面が、セラミック製である、項目1〜73のいずれか1つの方法。
80.インプラントの表面が、金属または金属合金の、酸化物、カーバイド、窒化物、酸窒化物、炭窒化物またはオキシカーバイドであるセラミック製である、項目1〜73および79のいずれか1つの方法。
81.前記金属または金属合金が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼およびそれらの合金から選択される、項目80の方法。
82.インプラントの表面が、酸化チタン、チタンカーバイド、窒化チタン、酸窒化チタン、炭窒化チタンおよびチタンオキシカーバイドから選択されるセラミック製である、項目1〜73および79〜81のいずれか1つの方法。
83.インプラントの表面が、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化ケイ素、酸化アルミニウム/酸化ジルコニウムおよび酸化アルミニウム/酸化ジルコニウム/酸化イットリウムから選択されるセラミック製である、項目1〜73および79のいずれか1つの方法。
84.項目1〜83のいずれか1つの方法を行って、表面処理されたインプラントを得るステップを含む、表面処理されたインプラントを製造する方法。
85.表面処理されたインプラントを包装中に入れるステップをさらに含む、項目84の方法。
86.項目1〜85のいずれか1つの方法によって得ることができるインプラント。
87.表面が金属、金属合金またはセラミック製であるインプラントであって、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドがインプラントの表面に結合しており、X線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が基準最大表面被覆率の少なくとも70%である単層を形成しており、
基準最大表面被覆率が、X線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表した表面被覆率であって、インプラントを、まず、超音波処理下、65℃の温度で30分の期間、pHが12よりも高い、ホスフェートを含まないアルカリ性液体洗浄濃縮物の2%(v/v)水溶液で前処理し、次いで、超音波処理下、65℃の温度で、使用した水のすすぎ後のpHが6.2±0.5になるまで水ですすぎ、次いで、超音波処理下、65℃の温度で60分の期間、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドの5mM水溶液で処理した場合に得られ、前記液体洗浄濃縮物が、5%(w/w)〜15%(w/w)のメチルグリシンジアセテートおよび1%(w/w)〜5%(w/w)の水酸化カリウムを含み、前記液体濃縮物のpHが12よりも高い、表面被覆率を指す、インプラント。
88.ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドがインプラントの表面に結合しており、X線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が前記基準最大表面被覆率の少なくとも約80%である単層を形成している、項目87のインプラント。
89.ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドがインプラントの表面に結合しており、X線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が前記基準最大表面被覆率の少なくとも約90%である単層を形成している、項目87または88のインプラント。
90.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているC1〜30炭化水素であり、前記炭化水素が、任意選択で、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されており、さらに、前記炭化水素に含まれる1個または複数の炭素原子が、任意選択で、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられている、項目87〜89のいずれか1つのインプラント。
91.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているC1〜15炭化水素である、項目87〜90のいずれか1つのインプラント。
92.ホスホン酸化合物が、3〜6つのホスホン酸基で置換されているC1〜10アルカンである、項目87〜91のいずれか1つのインプラント。
93.ホスホン酸化合物が、3または4つのホスホン酸基で置換されている直鎖状C2〜6アルカンである、項目87〜92のいずれか1つのインプラント。
94.ホスホン酸化合物が、メタンホスホン酸、エタンホスホン酸、プロパン−1−ホスホン酸、プロパン−2−ホスホン酸、メタン−1,1−ジホスホン酸、エタン−1,1−ジホスホン酸、エタン−1,2−ジホスホン酸、プロパン−1,1−ジホスホン酸、プロパン−2,2−ジホスホン酸、プロパン−1,2−ジホスホン酸、プロパン−1,3−ジホスホン酸、エタン−1,1,1−トリホスホン酸、エタン−1,1,2−トリホスホン酸、プロパン−1,1,1−トリホスホン酸、プロパン−1,1,2−トリホスホン酸、プロパン−1,1,3−トリホスホン酸、プロパン−1,2,2−トリホスホン酸、プロパン−1,2,3−トリホスホン酸、ブタン−1,1,1−トリホスホン酸、ブタン−1,1,2−トリホスホン酸、ブタン−1,1,3−トリホスホン酸、ブタン−1,1,4−トリホスホン酸、ブタン−1,2,2−トリホスホン酸、ブタン−2,2,3−トリホスホン酸、ブタン−1,3,3−トリホスホン酸、ブタン−1,2,3−トリホスホン酸、ブタン−1,2,4−トリホスホン酸、ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、ペンタン−2,2,5−トリホスホン酸、ヘキサン−1,1,6−トリホスホン酸、ヘキサン−2,2,6−トリホスホン酸、プロパン−1,1,1,2−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,1,3−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,2,2−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,2,3−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,3,3−テトラホスホン酸、プロパン−1,2,2,3−テトラホスホン酸、ブタン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、ペンタン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、ヘキサン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、ヘプタン−1,4,4,7−テトラホスホン酸、オクタン−1,4,4,8−テトラホスホン酸、ノナン−1,5,5,9−テトラホスホン酸、ペンタン−1,1,3,5,5−ペンタホスホン酸、またはペンタン−1,1,2,4,5,5−ヘキサホスホン酸である、項目87〜90のいずれか1つのインプラント。
95.ホスホン酸化合物が、プロパン−1,1,3,3−テトラホスホン酸である、項目87〜94のいずれか1つのインプラント。
96.ホスホン酸化合物が、tert−ブチルホスホン酸、2−メチル−プロパン−1,1,1−トリホスホン酸、2−メチル−プロパン−1,1,3−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−プロパン−1,3−ジホスホン酸、2−メチル−プロパン−1,1,3,3−テトラホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,1−トリホスホン酸、3−メチル−ブタン−1,1,1−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−プロパン−1,1−ジホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,3−トリホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,4−トリホスホン酸、3−メチル−ブタン−2,2,4−トリホスホン酸、3−メチル−ブタン−1,1,4−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ブタン−1,3−ジホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ブタン−1,4−ジホスホン酸、3−メチル−ブタン−1,1,2−トリホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,1−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,1−ジホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,3−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,4−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,3,3−トリホスホン酸、4−メチル−ペンタン−2,2,5−トリホスホン酸、4−メチル−ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,3−ジホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,3,4−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,4−ジホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,5−ジホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,3,5−トリホスホン酸、4−メチル−ペンタン−1,2,5−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、3−メチル−ペンタン−1,1,1−トリホスホン酸、3−メチル−ペンタン−1,1,2−トリホスホン酸、3−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,1−ジホスホン酸、3−メチル−ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、3−(トリホスホノ−メチル)−ペンタン、3−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,5−ジホスホン酸、3−メチル−ペンタン−2,2,5−トリホスホン酸、2−メチル−ヘキサン−1,1,1−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ヘキサン−1,6−ジホスホン酸、2−メチル−ヘキサン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、4−メチル−ヘプタン−1,1,1−トリホスホン酸、4−メチル−ヘプタン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、2−メチル−オクタン−1,1,1−トリホスホン酸、2−メチル−オクタン−1,1,8,8−テトラホスホン酸、3−(ビスホスホノ−メチル)−ブタン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、3−(ビスホスホノ−メチル)−ペンタン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、またはジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)である、項目87〜90のいずれか1つのインプラント。
97.ホスホン酸化合物が、ビニルホスホン酸、1−プロペン−3−ホスホン酸、2−プロペン−3−ホスホン酸、1−プロペン−2−ホスホン酸、エテン−1,1−ジホスホン酸、エテン−1,2−ジホスホン酸、1−プロペン−1,1−ジホスホン酸、1−プロペン−3,3−ジホスホン酸、1−プロペン−1,2−ジホスホン酸、1−プロペン−2,3−ジホスホン酸、1−プロペン−1,3−ジホスホン酸、1−エテン−1,1,2−トリホスホン酸、1−プロペン−3,3,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,1,2−トリホスホン酸、1−プロペン−2,3,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,1,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,3,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,2,3−トリホスホン酸、1−ブテン−4,4,4−トリホスホン酸、2−ブテン−4,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,1,2−トリホスホン酸、2−ブテン−3,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−3,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,1,3−トリホスホン酸、2−ブテン−1,1,3−トリホスホン酸、1−ブテン−2,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,1,4−トリホスホン酸、2−ブテン−1,1,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−3,3,4−トリホスホン酸、1−ブテン−2,3,3−トリホスホン酸、1−ブテン−1,3,3−トリホスホン酸、1−ブテン−1,2,3−トリホスホン酸、2−ブテン−2,3,4−トリホスホン酸、1−ブテン−2,3,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,2,4−トリホスホン酸、2−ブテン−1,2,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,3,4−トリホスホン酸、2−ペンテン−1,1,5−トリホスホン酸、2−ペンテン−1,5,5−トリホスホン酸、1−ペンテン−1,5,5−トリホスホン酸、2−ペンテン−1,4,4−トリホスホン酸、1−ペンテン−1,4,4−トリホスホン酸、1−ヘキセン−1,1,6−トリホスホン酸、2−ヘキセン−1,1,6−トリホスホン酸、3−ヘキセン−1,1,6−トリホスホン酸、2−ヘキセン−1,6,6−トリホスホン酸、1−ヘキセン−1,6,6−トリホスホン酸、1−ヘキセン−1,5,5−トリホスホン酸、2−ヘキセン−1,5,5−トリホスホン酸、3−ヘキセン−2,2,6−トリホスホン酸、1−プロペン−2,3,3,3−テトラホスホン酸、1−プロペン−1,3,3,3−テトラホスホン酸、1−プロペン−1,2,3,3−テトラホスホン酸、1−プロペン−1,1,3,3−テトラホスホン酸、1−ブテン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、2−ブテン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、1−ペンテン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、2−ペンテン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、1−ヘキセン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、2−ヘキセン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、3−ヘキセン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、1−ヘプテン−1,4,4,7−テトラホスホン酸、2−ヘプテン−1,4,4,7−テトラホスホン酸、1−オクテン−1,4,4,8−テトラホスホン酸、2−オクテン−1,4,4,8−テトラホスホン酸、3−オクテン−1,5,5,8−テトラホスホン酸、1−ノネン−1,5,5,9−テトラホスホン酸、2−ノネン−1,5,5,9−テトラホスホン酸、または3−ノネン−1,5,5,9−テトラホスホン酸である、項目87〜90のいずれか1つのインプラント。
98.ホスホン酸化合物が、1−シクロペンチル−ホスホン酸、1,1−シクロペンチル−ジホスホン酸、1,2−シクロペンチル−ジホスホン酸、1,3−シクロペンチル−ジホスホン酸、1−シクロヘキシル−ホスホン酸、1,1−シクロヘキシル−ジホスホン酸、1,2−シクロヘキシル−ジホスホン酸、1,3−シクロヘキシル−ジホスホン酸、1,4−シクロヘキシル−ジホスホン酸またはフェニル−1−ホスホン酸である、項目87〜90のいずれか1つのインプラント。
99.ホスホン酸化合物が、ビスホスホン酸である、項目87〜90のいずれか1つのインプラント。
100.ホスホン酸化合物が、エチドロン酸、クロドロン酸、アレンドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、オルパドロン酸、リセドロン酸、パミドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、インカドロン酸、ミノドロン酸またはEB−1053である、項目87〜90および99のいずれか1つのインプラント。
101.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているアミノ酸である、項目87〜89のいずれか1つのインプラント。
102.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されている、2〜15アミノ酸残基のペプチドである、項目87〜89のいずれか1つのインプラント。
103.ホスホン酸化合物が、アミノ酸配列RGDを含有し、ペプチドが1〜6つのホスホン酸基で置換されている、3〜15アミノ酸残基のペプチドである、項目87〜89および102のいずれか1つのインプラント。
104.前記ペプチドが、RGD、GRGD、RGDE、RGDT、RGDS、GRGDS、GRGDSP、GRGDSPC、GRGDSPK、GRGDSC、RGDSPASSKP、GRGDNP、GRGDTP、RGDC、RGDV、DRGDS、YRGDS、rGDW、GFRGDGQ、CRGDFPASSC、c(RGDfK)、c(RGDfV)、シレンジタイド、c(RGDfC)、c(RGDyK)、c(GRGDSPA)、およびc(GRGDSP)から選択される、項目103のインプラント。
105.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているスタチン、1〜6つのホスホン酸基で置換されている鎮痛薬、1〜6つのホスホン酸基で置換されている抗炎症剤、または1〜6つのホスホン酸基で置換されているビタミンDである、項目87〜89のいずれか1つのインプラント。
106.ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているアスピリン、または1〜6つのホスホン酸基で置換されているイブプロフェンである、項目87〜89のいずれか1つのインプラント。
107.前記ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩が、インプラントの表面に結合している、項目87〜106のいずれか1つのインプラント。
108.ホスホン酸化合物の薬学的に許容される塩が、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、項目87〜107のいずれか1つのインプラント。
109.ホスホン酸化合物の薬学的に許容される塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩またはテクネチウム塩である、項目87〜107のいずれか1つのインプラント。
110.ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるエステルが、C1〜6アルキルホスホン酸エステルである、項目87〜106のいずれか1つのインプラント。
111.ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるエステルが、メチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステル、tert−ブチルエステル、n−ペンチルエステルまたはn−ヘキシルエステルである、項目87〜106および110のいずれか1つのインプラント。
112.ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドが、N,N−ジ(C1〜6アルキル)ホスホンアミデートである、項目87〜106のいずれか1つのインプラント。
113.前記N,N−ジ(C1〜6アルキル)ホスホンアミデートに含まれるC1〜6アルキル基が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルから選択される、項目112のインプラント。
114.ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドが、インプラントの表面に結合しており、前記アミドが、ホスホン酸化合物およびアミノ酸から形成される、項目87〜100のいずれか1つのインプラント。
115.ホスホン酸化合物の薬学的に許容されるアミドが、インプラントの表面に結合しており、前記アミドが、ホスホン酸化合物および2〜15アミノ酸残基のペプチドから形成される、項目87〜100のいずれか1つのインプラント。
116.薬学的に許容されるアミドが、ホスホン酸化合物および3〜15アミノ酸残基のペプチドから形成され、前記ペプチドがアミノ酸配列RGDを含有する、項目115のインプラント。
117.前記ペプチドが、RGD、GRGD、RGDE、RGDT、RGDS、GRGDS、GRGDSP、GRGDSPC、GRGDSPK、GRGDSC、RGDSPASSKP、GRGDNP、GRGDTP、RGDC、RGDV、DRGDS、YRGDS、rGDW、GFRGDGQ、CRGDFPASSC、c(RGDfK)、c(RGDfV)、シレンジタイド、c(RGDfC)、c(RGDyK)、c(GRGDSPA)、およびc(GRGDSP)から選択される、項目116のインプラント。
118.骨に固定されるインプラントまたは軟組織に固定されるインプラントである、項目87〜117のいずれか1つのインプラント。
119.歯科用アバットメント、冠動脈ステント、歯科インプラント、股関節インプラント、脊柱インプラント、小関節インプラント、肩インプラントまたは膝インプラントである、項目87〜118いずれか1つのインプラント。
120.骨内インプラントである、項目87〜119のいずれか1つのインプラント。
121.歯科骨内インプラントである、項目87〜120のいずれか1つのインプラント。
122.ネジ、プレート、ネイルまたはピンの形態である、項目87〜121のいずれか1つのインプラント。
123.インプラントの表面が、金属または金属合金製である、項目87〜122のいずれか1つのインプラント。
124.インプラントの表面が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼または前述の金属のうちの任意のものの合金製である、項目87〜123のいずれか1つのインプラント。
125.インプラントの表面が、チタンまたはチタン合金製である、項目87〜124のいずれか1つのインプラント。
126.インプラントの表面が、グレード4チタン、Ti−6Al−4V合金(グレード5チタン)、Ti−6Al−4V ELI合金(グレード23チタン)、チタン−ニオブ合金またはチタン−ジルコニウム合金製である、項目87〜125のいずれか1つのインプラント。
127.インプラントの表面が、コバルト−クロム合金製である、項目87〜124のいずれか1つのインプラント。
128.インプラントの表面が、セラミック製である、項目87〜122のいずれか1つのインプラント。
129.インプラントの表面が、金属または金属合金の、酸化物、カーバイド、窒化物、酸窒化物、炭窒化物またはオキシカーバイドであるセラミック製である、項目87〜122および128のいずれか1つのインプラント。
130.前記金属または金属合金が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼およびそれらの合金から選択される、項目129のインプラント。
131.インプラントの表面が、酸化チタン、チタンカーバイド、窒化チタン、酸窒化チタン、炭窒化チタンおよびチタンオキシカーバイドから選択されるセラミック製である、項目87〜122および128〜130のいずれか1つのインプラント。
132.インプラントの表面が、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化ケイ素、酸化アルミニウム/酸化ジルコニウムおよび酸化アルミニウム/酸化ジルコニウム/酸化イットリウムから選択されるセラミック製である、項目87〜122および128のいずれか1つのインプラント。
133.項目1〜85のいずれか1つの方法によって得ることができる、項目87〜89のいずれか1つのインプラント。
実施例1
グレード23チタンの歯科インプラント(バルク組成原子濃度チタン90%、アルミニウム6%、バナジウム4%、長さ11.0mm、直径3.75mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。歯科インプラントを、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液40mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で30分間超音波処理した。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、40mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、40mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、40mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、インプラントを、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液5ml中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、65℃で10分間超音波処理した。インプラントを、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。歯科インプラントを、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
セラミックディスク(バルク組成原子濃度アルミニウム80%、ジルコニア20%、長さ1.5mm、直径10.0mm)を、平滑な表面とした。ディスクを、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液40mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で30分間超音波処理した。ディスクを洗浄剤溶液から取り出し、50mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、50mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理した。次いで、ディスクを、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液10ml中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、65℃で60分間超音波処理した。ディスクを、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理した。ディスクを、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
セラミック歯科インプラント(イットリアで安定化したアルミナ強化ジルコニア、長さ11.0mm、直径3.8mm)を、平滑な表面とした。歯科インプラントを、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液50mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、70℃で15分間超音波処理した。このステップをもう一度繰り返した。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、50mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、50mlの水で3回すすぎ、70℃で2分間超音波処理した。次いで、インプラントを、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液15ml中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、70℃で60分間超音波処理した。インプラントを、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で2回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。歯科インプラントを、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
10個のグレード23チタンの歯科インプラント(バルク組成原子濃度チタン90%、アルミニウム6%、バナジウム4%、長さ11.0mm、直径3.75mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。歯科インプラントを、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液400mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で30分間超音波処理した。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、400mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、400mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、400mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、インプラントを1つずつ、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液5ml中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、65℃で10分間超音波処理した。ホスホン酸化合物による処理後、各インプラントを、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。歯科インプラントを、乾燥機中、真空下(およそ30mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
グレード23チタンの歯科インプラント(バルク組成原子濃度チタン90%、アルミニウム6%、バナジウム4%、長さ13.0mm、直径3.75mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。インプラントを、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液13mlに浸した。溶液を超音波浴中に入れ、室温で10分間超音波処理した。インプラントを、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で2回すすぎ、室温で1分間超音波処理した。歯科インプラントを、加熱オーブン(およそ70℃)中で少なくとも1時間、乾燥させた。この表面処理は、EP−A−1343545に記載の表面処理に従う。
セラミックディスク(バルク組成原子濃度アルミニウム80%、ジルコニア20%、長さ5.0mm、直径15.0mm)の一面を平滑な表面とし、他方の面を粗面とした。サンプルを、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液30mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、室温で5分間超音波処理した。次いで、溶液を除去し、deconex15PF−xの新鮮な2%(v/v)水溶液で置き換えた。超音波処理を、室温で5分間繰り返した。この洗浄ステップを、合計で4回繰り返した。ディスクを洗浄剤溶液から取り出し、30mlの水で6回すすぎ、室温で5分間超音波処理した。2回目から最後のすすぎまでの水を試験し、pHが6.2よりも高いことを見出した。次いで、ディスクを、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液20ml中に入れた。溶液を十分にかき混ぜ、室温で30分間静置した。これを再度簡単にかき混ぜ、さらに5分間静置した。ディスクを、20mlの水で3回すすぎ、室温でかき混ぜた。セラミックディスクを、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。この表面処理は、EP−A−1343545に記載の表面処理に従う。
セラミックディスク(EZY95Bio−TZP、バルク組成原子濃度ジルコニア+イットリア+HfO2=99.9%、長さ5.0mm、直径1.25m)を、平滑な表面とした。サンプルを、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液30mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、室温で5分間超音波処理した。次いで、溶液を除去し、deconex15PF−xの新鮮な2%(v/v)水溶液で置き換えた。超音波処理を、室温で5分間繰り返した。この洗浄ステップを、合計で4回繰り返した。サンプルを洗浄剤溶液から取り出し、65mlの水で6回すすぎ、室温で5分間超音波処理した。2回目から最後のすすぎまでの水を試験し、pHが5.8であったことを見出した。ディスクを再度、30mlの水で4回すすぎ、室温で5分間超音波処理した。最後のすすぎの水を試験し、pHが5.9であったことを見出した。これは許容できると考えられた。次いで、ディスクを、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液1.5ml中に入れた。溶液を十分にかき混ぜ、室温で30分間静置した。これを再度簡単にかき混ぜ、さらに5分間静置した。ディスクを、20mlの水で3回すすぎ、室温でかき混ぜた。セラミックディスクを、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。この表面処理は、EP−A−1343545に記載の表面処理に従う。
実施例1〜7に記載される通りの、1種のホスホン酸化合物による表面処理に続き、サンプルをX線光電子分光法(XPS)によって分析した。XPS分析は、同心半球分析器を備えるKratos(Kratos、Manchester、U.K.)製のAxis Ultra分光計で、単色化アルミニウムアノードX線源(Al Kα1,2 1486.6eV、半値全幅fwhm=0.85eV、15kV、150W)を使用して実施した。サンプルは、10−8〜10−7Paの超真空条件下で調査した。スペクトルを、表面に対して90°の射出角で取った。300×700μm2または700×700μm2のサンプル面積を、サーベイスキャンについて80.0eVの通過エネルギーで分析した。分光計を、Cu 2p3/2(932.7eV)およびAu 4f7/2(84.0eV)シグナルを使用することによってキャリブレーションした。原子濃度を決定するために使用した表面感度因子は、機器のものであった。スペクトルは、ガウス/ローレンツ(90〜70/10〜30)ピーク形状を仮定することによって、バックグラウンド除去後にピーク合致させた。0eV〜1200eVの間のすべてのピークを検査した。各元素の%原子濃度を以下の表に示す。
10個のグレード23チタンの歯科インプラント(バルク組成原子濃度チタン90%、アルミニウム6%、バナジウム4%、長さ11.0mm、直径3.75mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。歯科インプラントを、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液400mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で30分間超音波処理した。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、400mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、400mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、400mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、インプラントを2つのグループに分けて、0.7mM、2mM、3.5mM、5mM、7mMの濃度の1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸5ml中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、65℃で10分間超音波処理した。ホスホン酸化合物による処理後、各インプラントを、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。インプラントを、乾燥機中、真空下(およそ30mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。サンプルをX線光電子分光法(XPS)によって分析した。実施例8に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の%原子濃度を以下の表に示す。
実施例10
4個のセラミック歯科インプラント(イットリアで安定化したアルミナ強化ジルコニア、長さ11.0mm、直径3.8mm)を、平滑な表面とした。歯科インプラントを、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液300mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、70℃で15分間超音波処理した。このステップをもう一度繰り返した。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、300mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、300mlの水で3回すすぎ、70℃で2分間超音波処理した。次いで、インプラントを、0.7mM、2.5mM、5mM、10mMの濃度の1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸15ml中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、70℃で60分間超音波処理した。処理後、インプラントを、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、70℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。インプラントを、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。サンプルをX線光電子分光法(XPS)によって分析した。実施例8に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の%原子濃度を以下の表に示す。
実施例11
グレード5チタンの歯科インプラント(バルク組成原子濃度チタン90%、アルミニウム6%、バナジウム4%、長さ11.0mm、直径3.75mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とする。歯科インプラントを、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液30mlに浸す。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で15分間超音波処理する。インプラントを洗浄剤溶液から取り出し、30mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、30mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、30mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜる。次いで、インプラントを、以下のホスホン酸のうちの1種の0.5mM水溶液5ml中に入れる:プロパン−1−ホスホン酸(PA−1)、プロパン−1,3−ジホスホン酸(PA−2)、tert−ブチルホスホン酸(PA−3)、1−プロペン−3−ホスホン酸(PA−4)、1−シクロヘキシルホスホン酸(PA−5)、フェニル−1−ホスホン酸(PA−6)、ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)(PA−7)、2−アミノ−3−ホスホノプロピオン酸(PA−8)、2−(2−ホスホノアセトキシ)安息香酸(PA−9)、エチドロン酸(PA−10)。溶液を超音波浴中に入れ、65℃で10分間超音波処理する。インプラントを、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜる。歯科インプラントを、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させる。サンプルをX線光電子分光法(XPS)によって分析する。実施例8に記載のものと同じ分析条件を使用する。各元素の予想%原子濃度を以下の表に示す。
2個のグレード4チタンの円筒(バルク組成原子濃度チタン100%、長さ6.0mm、直径2.4mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液6mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で15分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液6ml中に入れた。溶液を超音波浴中に入れ、65℃で15分間超音波処理した。円筒を、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
2個のグレード4チタンの円筒(バルク組成原子濃度チタン100%、長さ6.0mm、直径2.4mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液6mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、室温で15分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で4回すすぎ、室温で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液6ml中に入れた。溶液を十分にかき混ぜ、室温で15分間静置した。円筒を、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、室温で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。この表面処理は、EP−A−1343545に記載の表面処理に従う。
実施例12および13に記載される通りの、1種のホスホン酸化合物による表面処理に続き、サンプルをX線光電子分光法(XPS)によって分析した。実施例8に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の%原子濃度を以下の表に示す。
12個のグレード4チタンの円筒(バルク組成原子濃度チタン100%、長さ6.0mm、直径2.4mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を2個ずつ、6つのガラスボトルに入れ、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液6mlに浸した。6つの溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、それぞれ40℃、50℃、60℃、70℃、80℃および90℃で、15分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で4回すすぎ、それぞれ40℃、50℃、60℃、70℃、80℃および90℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を2個ずつ、6つのガラスボトルに入れ、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液6mlに浸した。6つの溶液を超音波浴中に入れ、それぞれ40℃、50℃、60℃、70℃、80℃および90℃で、15分間超音波処理した。円筒を、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、それぞれ40℃、50℃、60℃、70℃、80℃および90℃で、2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
実施例16
6個のグレード4チタンの円筒(バルク組成原子濃度チタン100%、長さ6.0mm、直径2.4mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を2個ずつ、3つのガラスボトルに入れ、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液6mlに浸した。3つの溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で、それぞれ5、15および30分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を2個ずつ、3つのガラスボトルに入れ、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液6mlに浸した。3つの溶液を超音波浴中に入れ、65℃で15分間超音波処理した。円筒を、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
8個のグレード4チタンの円筒(バルク組成原子濃度チタン100%、長さ6.0mm、直径2.4mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を2個ずつ、4つのガラスボトルに入れ、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液6mlに浸した。4つの溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で15分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を2個ずつ4つのガラスボトルに入れ、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液6mlに浸した。4つの溶液を超音波浴中に入れ、65℃で、それぞれ5、10、30および60分間超音波処理した。円筒を、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
2個のコバルトクロムディスク(バルク組成原子濃度コバルト64%、クロム28%、モリブデン6%、他の元素2%、長さ1.5mm、直径5.0mm)を、機械加工表面とした。2個のディスクをガラスボトルに入れ、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液6mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で15分間超音波処理した。ディスクを洗浄剤溶液から取り出し、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、ディスクをガラスボトルに入れ、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液4mlに浸した。溶液を超音波浴中に入れ、65℃で15分間超音波処理した。ディスクを、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。ディスクを、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
2個のコバルトクロムディスク(バルク組成原子濃度コバルト64%、クロム28%、モリブデン6%、他の元素2%、長さ1.5mm、直径5.0mm)を、機械加工表面とした。2個のディスクをガラスボトルに入れ、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液6mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、室温で15分間超音波処理した。ディスクを洗浄剤溶液から取り出し、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で4回すすぎ、室温で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、ディスクをガラスボトルに入れ、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液4mlに浸した。溶液を十分にかき混ぜ、室温で15分間静置した。ディスクを、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、室温で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。ディスクを、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。この表面処理は、EP−A−1343545に記載の表面処理に従う。
実施例18および19に記載される通りの、1種のホスホン酸化合物による表面処理に続き、サンプルをX線光電子分光法(XPS)によって分析した。実施例8に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の%原子濃度を以下の表に示す。
12個のグレード4チタンの円筒(バルク組成原子濃度チタン100%、長さ6.0mm、直径2.4mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を2個ずつ、6つのガラスボトルに入れ、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液6mlに浸した。6つの溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で、15分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を2個ずつ、6つのガラスボトルに入れ、報告された濃度で、以下の表に記載のホスホン酸化合物6mlに浸した。6つの溶液を超音波浴中に入れ、65℃で15分間超音波処理した。円筒を、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
実施例22
3個のグレード4チタン円筒(バルク組成原子濃度チタン100%、長さ6.0mm、直径2.4mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を3つのガラスボトルに入れ、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液5mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で15分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を3つのガラスボトルに入れ、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液3mlに浸した。溶液を超音波浴中に入れ、65℃で15分間超音波処理した。円筒を、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
3個のグレード4チタン円筒(バルク組成原子濃度チタン100%、長さ6.0mm、直径2.4mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を3つのガラスボトルに入れ、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液5mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で15分間超音波処理した。円筒を洗浄剤溶液から取り出し、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で4回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。次いで、円筒を3つのガラスボトルに入れ、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液3mlに浸した。溶液を十分にかき混ぜ、65℃で15分間静置した。円筒を、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
実施例22および23に記載される通りの、1種のホスホン酸化合物による表面処理に続き、サンプルをX線光電子分光法(XPS)によって分析した。実施例8に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の%原子濃度を以下の表に示す。
3個のグレード4チタン円筒(バルク組成原子濃度チタン100%、長さ6.0mm、直径2.4mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。円筒を3つのガラスボトルに入れ、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液3mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、65℃で15分間超音波処理した。円筒を、10mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。円筒を、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
実施例22及び25に記載される通りの、1種のホスホン酸化合物による表面処理に続き、サンプルをX線光電子分光法(XPS)によって分析した。実施例8に記載のものと同じ分析条件を使用した。各元素の%原子濃度を以下の表に示す。
2個のセラミックディスク(イットリア安定化ジルコニア、長さ5.0mm、直径1.0mm)を、工業規格に従うサンドブラストおよび酸エッチングによって製造して、粗面とした。ディスクを、deconex15PF−x(これは、ホスフェートを含まない、水酸化カリウム系標準洗浄剤である)の2%(v/v)水溶液80mlに浸した。溶液を超音波浴(出力周波数30kHz)中に入れ、70℃で15分間超音波処理した。このステップをもう一度繰り返した。ディスクを洗浄剤溶液から取り出し、90mlの水で2回すすぎ、室温でかき混ぜ、90mlの水で3回すすぎ、70℃で2分間超音波処理した。次いで、ディスクを2つのガラスボトルに入れ、1,1,3,3−プロパンテトラホスホン酸の0.7mM水溶液2.5mlに浸した。溶液を超音波浴中に入れ、70℃で60分間超音波処理した。ディスクを、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜ、10mlの水で1回すすぎ、65℃で2分間超音波処理し、10mlの水で1回すすぎ、室温でかき混ぜた。ディスクを、乾燥機中、真空下(およそ20mbar)で少なくとも3時間、P2O5により乾燥させた。
Claims (23)
- インプラントを処理する方法であって、以下のステップ:
− インプラントの表面を、超音波処理下、約50℃〜約90℃の温度で、少なくとも1種のホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドで処理するステップ
を含む、方法。 - ホスホン酸化合物で処理するステップが、超音波処理下、約60℃〜約70℃の温度で行われる、請求項1に記載の方法。
- ホスホン酸化合物で処理するステップの前に、インプラントの表面を洗浄剤で前処理するステップであって、
洗浄剤がホスフェートを含まないアルカリ性液体濃縮物の0.5%(v/v)〜5%(v/v)水溶液であり、液体濃縮物のpHが12よりも高く、液体濃縮物が約5%(w/w)〜約15%(w/w)のメチルグリシンジアセテートおよび約1%(w/w)〜約5%(w/w)の無機塩基を含み、前記0.5%(v/v)〜5%(v/v)水溶液のpHが11に等しいかそれよりも高い、ステップをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。 - 洗浄剤で前処理するステップが、約50℃〜約90℃の温度で行われる、請求項3に記載の方法。
- 洗浄剤で前処理するステップが、超音波処理下で行われる、請求項3または4に記載の方法。
- 表面が金属、金属合金またはセラミック製であるインプラントであって、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドがインプラントの表面に結合しており、X線光電子分光法によって決定される金属含有対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が基準最大表面被覆率の少なくとも70%である単層を形成しており、
基準最大表面被覆率が、X線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表した表面被覆率であって、インプラントを、まず、超音波処理下、65℃の温度で30分の期間、pHが12よりも高い、ホスフェートを含まないアルカリ性液体洗浄濃縮物の2%(v/v)水溶液で前処理し、次いで、超音波処理下、65℃の温度で、使用した水のすすぎ後のpHが6.2±0.5になるまで水ですすぎ、次いで、超音波処理下、65℃の温度で60分の期間、ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドの5mM水溶液で処理した場合に得られ、前記液体洗浄濃縮物が、5%(w/w)〜15%(w/w)のメチルグリシンジアセテートおよび1%(w/w)〜5%(w/w)の水酸化カリウムを含み、前記液体濃縮物のpHが12よりも高い、表面被覆率を指す、インプラント。 - ホスホン酸化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはアミドがインプラントの表面に結合しており、X線光電子分光法によって決定される金属含有量対リン含有量比で表したインプラント表面被覆率が前記基準最大表面被覆率の少なくとも約90%である単層を形成している、請求項6に記載のインプラント。
- ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているC1〜30炭化水素であって、任意選択で、ヒドロキシおよびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の基で置換されており、さらに、前記炭化水素に含まれる1個または複数の炭素原子が、任意選択で、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられている、炭化水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法または請求項6もしくは7に記載のインプラント。
- ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているC1〜15炭化水素である、請求項1〜5もしくは8のいずれか一項に記載の方法または請求項6〜8のいずれか一項に記載のインプラント。
- 前記炭化水素が、3〜6つのホスホン酸基で置換されている、請求項8もしくは9に記載の方法または請求項8もしくは9に記載のインプラント。
- ホスホン酸化合物が、3〜6つのホスホン酸基で置換されているC1〜10アルカンである、請求項1〜5もしくは8〜10のいずれか一項に記載の方法または請求項6〜10のいずれか一項に記載のインプラント。
- ホスホン酸化合物が、3または4つのホスホン酸基で置換されている直鎖状C2〜6アルカンである、請求項1〜5もしくは8〜11のいずれか一項に記載の方法または請求項6〜11のいずれか一項に記載のインプラント。
- ホスホン酸化合物が、メタンホスホン酸、エタンホスホン酸、プロパン−1−ホスホン酸、プロパン−2−ホスホン酸、メタン−1,1−ジホスホン酸、エタン−1,1−ジホスホン酸、エタン−1,2−ジホスホン酸、プロパン−1,1−ジホスホン酸、プロパン−2,2−ジホスホン酸、プロパン−1,2−ジホスホン酸、プロパン−1,3−ジホスホン酸、エタン−1,1,1−トリホスホン酸、エタン−1,1,2−トリホスホン酸、プロパン−1,1,1−トリホスホン酸、プロパン−1,1,2−トリホスホン酸、プロパン−1,1,3−トリホスホン酸、プロパン−1,2,2−トリホスホン酸、プロパン−1,2,3−トリホスホン酸、ブタン−1,1,1−トリホスホン酸、ブタン−1,1,2−トリホスホン酸、ブタン−1,1,3−トリホスホン酸、ブタン−1,1,4−トリホスホン酸、ブタン−1,2,2−トリホスホン酸、ブタン−2,2,3−トリホスホン酸、ブタン−1,3,3−トリホスホン酸、ブタン−1,2,3−トリホスホン酸、ブタン−1,2,4−トリホスホン酸、ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、ペンタン−2,2,5−トリホスホン酸、ヘキサン−1,1,6−トリホスホン酸、ヘキサン−2,2,6−トリホスホン酸、プロパン−1,1,1,2−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,1,3−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,2,2−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,2,3−テトラホスホン酸、プロパン−1,1,3,3−テトラホスホン酸、プロパン−1,2,2,3−テトラホスホン酸、ブタン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、ペンタン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、ヘキサン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、ヘプタン−1,4,4,7−テトラホスホン酸、オクタン−1,4,4,8−テトラホスホン酸、ノナン−1,5,5,9−テトラホスホン酸、ペンタン−1,1,3,5,5−ペンタホスホン酸、ペンタン−1,1,2,4,5,5−ヘキサホスホン酸、tert−ブチルホスホン酸、2−メチル−プロパン−1,1,1−トリホスホン酸、2−メチル−プロパン−1,1,3−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−プロパン−1,3−ジホスホン酸、2−メチル−プロパン−1,1,3,3−テトラホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,1−トリホスホン酸、3−メチル−ブタン−1,1,1−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−プロパン−1,1−ジホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,3−トリホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,4−トリホスホン酸、3−メチル−ブタン−2,2,4−トリホスホン酸、3−メチル−ブタン−1,1,4−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ブタン−1,3−ジホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ブタン−1,4−ジホスホン酸、3−メチル−ブタン−1,1,2−トリホスホン酸、2−メチル−ブタン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,1−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,1−ジホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,3−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,4−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,3,3−トリホスホン酸、4−メチル−ペンタン−2,2,5−トリホスホン酸、4−メチル−ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,3−ジホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,3,4−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,4−ジホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,5−ジホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,3,5−トリホスホン酸、4−メチル−ペンタン−1,2,5−トリホスホン酸、2−メチル−ペンタン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、3−メチル−ペンタン−1,1,1−トリホスホン酸、3−メチル−ペンタン−1,1,2−トリホスホン酸、3−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,1−ジホスホン酸、3−メチル−ペンタン−1,1,5−トリホスホン酸、3−(トリホスホノ−メチル)−ペンタン、3−(ホスホノ−メチル)−ペンタン−1,5−ジホスホン酸、3−メチル−ペンタン−2,2,5−トリホスホン酸、2−メチル−ヘキサン−1,1,1−トリホスホン酸、2−(ホスホノ−メチル)−ヘキサン−1,6−ジホスホン酸、2−メチル−ヘキサン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、4−メチル−ヘプタン−1,1,1−トリホスホン酸、4−メチル−ヘプタン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、2−メチル−オクタン−1,1,1−トリホスホン酸、2−メチル−オクタン−1,1,8,8−テトラホスホン酸、3−(ビスホスホノ−メチル)−ブタン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、3−(ビスホスホノ−メチル)−ペンタン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)、ビニルホスホン酸、1−プロペン−3−ホスホン酸、2−プロペン−3−ホスホン酸、1−プロペン−2−ホスホン酸、エテン−1,1−ジホスホン酸、エテン−1,2−ジホスホン酸、1−プロペン−1,1−ジホスホン酸、1−プロペン−3,3−ジホスホン酸、1−プロペン−1,2−ジホスホン酸、1−プロペン−2,3−ジホスホン酸、1−プロペン−1,3−ジホスホン酸、1−エテン−1,1,2−トリホスホン酸、1−プロペン−3,3,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,1,2−トリホスホン酸、1−プロペン−2,3,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,1,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,3,3−トリホスホン酸、1−プロペン−1,2,3−トリホスホン酸、1−ブテン−4,4,4−トリホスホン酸、2−ブテン−4,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,1,2−トリホスホン酸、2−ブテン−3,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−3,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,1,3−トリホスホン酸、2−ブテン−1,1,3−トリホスホン酸、1−ブテン−2,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,1,4−トリホスホン酸、2−ブテン−1,1,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,4,4−トリホスホン酸、1−ブテン−3,3,4−トリホスホン酸、1−ブテン−2,3,3−トリホスホン酸、1−ブテン−1,3,3−トリホスホン酸、1−ブテン−1,2,3−トリホスホン酸、2−ブテン−2,3,4−トリホスホン酸、1−ブテン−2,3,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,2,4−トリホスホン酸、2−ブテン−1,2,4−トリホスホン酸、1−ブテン−1,3,4−トリホスホン酸、2−ペンテン−1,1,5−トリホスホン酸、2−ペンテン−1,5,5−トリホスホン酸、1−ペンテン−1,5,5−トリホスホン酸、2−ペンテン−1,4,4−トリホスホン酸、1−ペンテン−1,4,4−トリホスホン酸、1−ヘキセン−1,1,6−トリホスホン酸、2−ヘキセン−1,1,6−トリホスホン酸、3−ヘキセン−1,1,6−トリホスホン酸、2−ヘキセン−1,6,6−トリホスホン酸、1−ヘキセン−1,6,6−トリホスホン酸、1−ヘキセン−1,5,5−トリホスホン酸、2−ヘキセン−1,5,5−トリホスホン酸、3−ヘキセン−2,2,6−トリホスホン酸、1−プロペン−2,3,3,3−テトラホスホン酸、1−プロペン−1,3,3,3−テトラホスホン酸、1−プロペン−1,2,3,3−テトラホスホン酸、1−プロペン−1,1,3,3−テトラホスホン酸、1−ブテン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、2−ブテン−1,1,4,4−テトラホスホン酸、1−ペンテン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、2−ペンテン−1,1,5,5−テトラホスホン酸、1−ヘキセン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、2−ヘキセン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、3−ヘキセン−1,1,6,6−テトラホスホン酸、1−ヘプテン−1,4,4,7−テトラホスホン酸、2−ヘプテン−1,4,4,7−テトラホスホン酸、1−オクテン−1,4,4,8−テトラホスホン酸、2−オクテン−1,4,4,8−テトラホスホン酸、3−オクテン−1,5,5,8−テトラホスホン酸、1−ノネン−1,5,5,9−テトラホスホン酸、2−ノネン−1,5,5,9−テトラホスホン酸、3−ノネン−1,5,5,9−テトラホスホン酸、1−シクロペンチル−ホスホン酸、1,1−シクロペンチル−ジホスホン酸、1,2−シクロペンチル−ジホスホン酸、1,3−シクロペンチル−ジホスホン酸、1−シクロヘキシル−ホスホン酸、1,1−シクロヘキシル−ジホスホン酸、1,2−シクロヘキシル−ジホスホン酸、1,3−シクロヘキシル−ジホスホン酸、1,4−シクロヘキシル−ジホスホン酸、およびフェニル−1−ホスホン酸から選択される、請求項1〜5もしくは8のいずれか一項に記載の方法または請求項6〜8のいずれか一項に記載のインプラント。
- ホスホン酸化合物が、プロパン−1,1,3,3−テトラホスホン酸である、請求項1〜5もしくは8〜13のいずれか一項に記載の方法または請求項6〜13のいずれか一項に記載のインプラント。
- ホスホン酸化合物が、ビスホスホン酸であり、
ビスホスホン酸が、好ましくは、エチドロン酸、クロドロン酸、アレンドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、オルパドロン酸、リセドロン酸、パミドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、インカドロン酸、ミノドロン酸およびEB−1053から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法または請求項6もしくは7に記載のインプラント。 - ホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されているアミノ酸であるか、またはホスホン酸化合物が、1〜6つのホスホン酸基で置換されている、2〜15アミノ酸残基のペプチドである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法または請求項6もしくは7に記載のインプラント。
- インプラントが、歯科用アバットメント、冠動脈ステント、歯科インプラント、股関節インプラント、脊柱インプラント、小関節インプラント、肩インプラントまたは膝インプラントである、請求項1〜5もしくは8〜16のいずれか一項に記載の方法または請求項6〜16のいずれか一項に記載のインプラント。
- インプラントの表面が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼または前述の金属のうちの任意のものの合金製である、請求項1〜5もしくは8〜17のいずれか一項に記載の方法または請求項6〜17のいずれか一項に記載のインプラント。
- インプラントの表面が、チタンまたはチタン合金製である、請求項1〜5もしくは8〜18のいずれか一項に記載の方法または請求項6〜18のいずれか一項に記載のインプラント。
- インプラントの表面が、グレード4チタン、Ti−6Al−4V合金、Ti−6Al−4V ELI合金、チタン−ニオブ合金またはチタン−ジルコニウム合金製である、請求項1〜5もしくは8〜19のいずれか一項に記載の方法または請求項6〜19のいずれか一項に記載のインプラント。
- インプラントの表面が、コバルト−クロム合金製である、請求項1〜5もしくは8〜18のいずれか一項に記載の方法または請求項6〜18のいずれか一項に記載のインプラント。
- インプラントの表面が、金属または金属合金の酸化物、カーバイド、窒化物、酸窒化物、炭窒化物またはオキシカーバイドであるセラミック製であり、前記金属または金属合金が、チタン、クロム、ニオブ、タンタル、バナジウム、ジルコニウム、アルミニウム、コバルト、ニッケル、ステンレス鋼およびそれらの合金から選択される、請求項1〜5もしくは8〜17のいずれか一項に記載の方法または請求項6〜17のいずれか一項に記載のインプラント。
- 請求項1〜5または8〜22のいずれか一項に記載の方法によって得ることができるインプラント。
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