KR20180111996A - 포스폰산 화합물을 이용한 임플란트의 개선된 처리 - Google Patents

포스폰산 화합물을 이용한 임플란트의 개선된 처리 Download PDF

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KR20180111996A
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사브리나 부치니
리차드 쿠르노
비요른-오우 아론슨
페테르 페치
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Abstract

본 발명은 초음파처리 하에 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서 임플란트의 표면을 적어도 하나의 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드로 처리하는 단계를 포함하는, 임플란트를 처리하는 공정에 관한 것이다. 이러한 공정은 또한, 개선된 임플란트 생체적합성 및 개선된 골유착능을 야기시키는, 특히 조밀한 표면 커버리지를 갖는, 임플란트 표면 상의 포스폰산 화합물의 단일층의 형성을 가능하게 한다는 점에서 매우 유리하다. 본 발명은 또한, 이러한 공정에 의해 얻어질 수 있는 표면-처리된 임플란트에 관한 것이고, 특히, 금속, 금속 합금 또는 세라믹으로 제조된 표면을 갖는 임플란트를 제공하며, 여기서, 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드는 임플란트의 표면에 결합되고, X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정하는 경우 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로, 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 70%의 임플란트 표면 커버리지를 갖는 단일층을 형성한다.

Description

포스폰산 화합물을 이용한 임플란트의 개선된 처리
본 발명은 바람직하게, 초음파처리 하에서, 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서, 임플란트의 표면을 적어도 하나의 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드로 처리하는 단계를 포함하는 임플란트를 처리하는 공정에 관한 것이다. 이러한 공정은 개선된 임플란트 생체적합성 및 개선된 골유착능을 야기시키는, 특히 조밀한 표면 커버리지를 갖는, 임플란트 표면 상에 포스폰산 화합물의 단일층을 형성할 수 있다는 점에서 매우 유리하다. 본 발명은 또한, 이러한 공정에 의해 얻어질 수 있는 표면-처리된 임플란트에 관한 것이며, 특히, 이는 금속, 금속 합금 또는 세라믹으로 제조된 표면을 갖는 임플란트를 제공하며, 여기서, 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드는 임플란트의 표면에 결합되고, X-선 광전자 분광법(X-ray photoelectron spectroscopy: XPS)에 의해 측정하여 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로, 기준 최대 표면 커버리지(reference maximum surface coverage)의 적어도 70%의 임플란트 표면 커버리지(implant surface coverage)를 갖는 단일층을 형성한다.
불량한 임플란트 생체적합성 및 골유착능은 임플란트 치료를 받는 환자에게 심각한 문제를 일으킬 수 있다. 생체적합성 및 골유착능의 결여로 인한 임플란트 느슨함(loosening) 및 파괴(failure)는 환자에 대한 재수술 및 비용 증가로 이어질 수 있다. 생체적합성을 개선시키기 위한 하나의 전략은 임플란트 표면을 주변 조직과 가능한 한 자연적으로 보이게 만들고 이에 따라 생물학적 유체 및 분자와의 자연적인 상호작용을 가능하게 하는 것이다. 포스폰산 화합물로 임플란트의 처리가 임플란트 생체적합성 및 골유착능을 향상시킨다는 것이 발견되었다. 특히, 포스폰산 화합물로 임플란트 표면의 처리는 포스폰산 기의 친수성 및 천연 미네랄, 즉, 하이드록시아파타이트와의 이의 유사성으로 인해 개선된 생체적합성을 달성할 수 있으며, 이는 임플란트 표면을 매우 습윤화 가능하게 만들고, 생물학적 분자와의 상호작용을 유리하게 만든다(Viornery C et al., Langmuir, 2002, 18, 2582-2589; Viornery C et al., J Biomed Mater Res, 2002, 62, 149-155; Gittens RA et al., Acta Biomater, 2014, 10(7), 2907-2918). 또한, 포스폰산 화합물로의 뼈-고정 임플란트의 처리는 표면 골전도성을 제공하여, 골유착능을 향상시키는 것으로 입증되었다(von Salis-Soglio M et al., J Funct Biomater, 2014, 5(3), 135-157).
골 접합 강도 및 골유착능을 향상시키기 위한 포스폰산 화합물로 골내 임플란트의 표면을 처리하는 공정은 EP-A-1343545호 및 EP-A-1351722호에 상세히 기술되어 있다. 이러한 공정을 통하여, 포스폰산 화합물은 임플란트 표면에 견고하게 결합된 분자의 단일층을 형성한다. 이는 포스폰산 분자와 금속, 금속 합금 및 세라믹 임플란트의 옥사이드 표면 간에서 일어나는 화학적 반응의 결과이다.
EP-A-1343545호에 교시된 바와 같은 포스폰산 화합물로의 임플란트의 표면 처리는 임상전 연구 및 임상 연구에서 추가로 평가되었다. 특히, 임플란트 표면 상에 단일층을 형성하는, 포스폰산 화합물로 치아 임플란트의 표면 처리가 골유착능을 개선시켰고, 임상전 연구 및 임상 연구 둘 모두에서 임플란트 둘레에 보다 양호한 주위 골 수준(marginal bone level)을 유지시켰다는 것이 나타났다(von Salis-Soglio M et al., J Funct Biomater , 2014, 5(3), 135-157; Esposito M et al., Eur J Oral Implant ol, 2013, 6(3), 227-236; Katsoulis J et al., Eur J Dental Implant ol, 2014, 10(2), 70-72). 이러한 연구에서 사용되는 임플란트의 표면에 결합된 포스폰산 화합물의 단일층은 EP-A-1343545호에 기술된 공정을 적용함으로써 얻어졌다.
EP-A-1343545호 및 EP-A-1351722호에 기술된 바와 같이 포스폰산 화합물로의 임플란트의 표면 처리로 얻어진 임상 결과가 매우 고무적이지만, 임플란트 생체적합성 및 골유착능의 추가 개선이 여전히 요구되고 있다.
EP-A-2769741호에는 금속성 기판 및 비스포스포네이트를 포함하는 특정 이식 가능한 의료 기기로서, 비스포스포네이트의 두 인 원자(phosphorus atom) 모두가 동일한 탄소 원자에 공유 결합된 이식 가능한 의료 기기가 개시되어 있다. 이러한 이식 가능한 의료 기기에서, 비스포스포네이트는 단일층으로서 그리고 최외층으로서 금속성 기판의 외부 표면을 연속적으로 코팅한다. 그러나, 이러한 문헌은 비스포스포네이트로의 금속성 기판의 표면의 처리에서 초음파처리의 이용을 완전히 교시하거나 시사하지 못하였으며, 특히, 하기에서 추가로 논의되고 입증되는 바와 같이, 이러한 처리 단계에서 상승된 온도와 함께 초음파처리의 이용으로부터 나타나는 유리한 효과를 가리키는 어떠한 힌트(hint) 또는 제안도 제공되어 있지 않다.
WO 2014/048555호는 표면이 포스페이트 층으로 덮혀진, 세라믹 바디를 포함하는 특정의 치아 임플란트 또는 지대주(abutment)에 관한 것이다. 이러한 임플란트 또는 지대주는 임플란트 또는 지대주의 세라믹 바디를 포스페이트 완충 수용액, 즉, 인산 염을 함유한 용액으로 처리함으로써 제조된다. 그러나, 이러한 문헌에 교시된 치아 임플란트 또는 지대주 모두가 어떠한 포스폰산 화합물로 처리되지 않는다. 이러한 문헌에 개시된 특정 실시예의 특정 맥락에서, 개개 임플란트의 표면은 데코넥스(deconex) 15 PF로 세정된다. 이러한 세정제, 데코넥스 15 PF는 수산화칼륨을 함유하지만, 이는 (데코넥스 15 PF-x와는 대조적으로) 메틸글리신디아세테이트를 함유하지 않는다.
본 발명의 맥락에서, 놀랍게도, 포스폰산 화합물로의 임플란트의 표면 처리가 초음파처리를 이용하면서 약 50℃ 내지 약 90℃, 특히 약 65℃의 상승된 온도에서 수행되는 경우에, 임플란트 표면에 결합된 포스폰산 화합물의 더 조밀하게 패킹된 단일층이 얻어질 수 있다는 것이 발견되었다. 또한, 첨부된 실시예에서 입증된 바와 같이, 이에 따라 처리된 임플란트는 포스폰산 화합물로의 개선된 표면 커버리지를 나타내는데, 이는 임플란트 표면에 결합된 증가된 포스폰산 화합물의 양에 의해 반영된다. 또한, 임플란트 표면에 결합된 더 많은 포스폰산 화합물의 양은 임플란트 생체적합성 개선 및 골유착능 개선을 야기시킨다.
상승된 온도에서 포스폰산 화합물로의 임플란트의 표면 처리에서 초음파처리의 이용은 임플란트 표면 상에 포스폰산 화합물의 훨씬 더 조밀하게 패킹된 단일층의 형성을 야기시키고(특히, 실시예 22 내지 실시예 24 참조), 결과적으로, 이에 따라 처리된 임플란트의 생체적합성 및 골유착능의 추가 개선을 얻을 수 있다.
특히, 본 발명의 공정에 의해 달성되는 포스폰산 화합물로의 개선된 임플란트 표면 커버리지는 기본적으로 포스폰산 화합물들 간의 수소 결합을 통해 임플란트 표면 상에 포스폰산 화합물의 다중 층의 형성과 상이하다. 이러한 포스폰산 화합물의 다중층의 형성은, EP-A-1343545호 및 EP-A-1351722호에 기술된 바와 같이 고농도의 포스폰산 화합물이 이미 알려진 처리 공정에서 사용되는 경우에 일어나고, 임플란트 표면에 직접적으로 결합된 포스폰산 화합물의 양을 증가시키지 않고, 또한, 포스폰산 화합물의 추가적인 층이 벗겨지고 이에 따라 골유착능을 손상시킬 수 있기 때문에 불리하다. 이와는 대조적으로, 본 발명의 표면 처리 공정은 종래 공지된 표면 처리 공정에서 사용될 때 포스폰산 화합물의 다중층의 불리한 형성을 야기시키는, 고농도의 포스폰산 화합물에서도 포스폰산 화합물의 조밀하게 패킹된 단일층을 형성할 수 있다.
이에 따라, 생체적합성 및 골유착능을 향상시키는 포스폰산 화합물의 특히 조밀한 단일층에 의해 덮혀진 표면을 갖는, 본 발명에 따라 처리된 임플란트는 생체적합성 및 골유착능의 덜 현저한 향상을 야기시키는 포스폰산 화합물의 덜 조밀하게 패킹된 단일층에 의해 덮혀진 임플란트 표면, 또는 안정성 및 골유착능의 측면에서 불리한, 포스폰산 화합물의 다중층에 의해 덮혀진 임플란트 표면을 갖는, 포스폰산 화합물로 처리된 종래에 공지된 임플란트에 비해 매우 유리하다.
이에 따라, 본 발명은 개선된 생체적합성 및 골유착능을 갖는, 포스폰산 화합물로 처리된 임플란트뿐만 아니라, 향상된 생체적합성 및 골유착능을 갖는 표면-처리된 임플란트를 생산할 수 있는, 포스폰산 화합물로의 임플란트의 표면 처리를 위한 개선된 공정을 제공하는 문제점을 해결한다.
이에 따라, 제1 양태에서, 본 발명은
- 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서 임플란트의 표면을 적어도 하나의 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드로 처리하는 단계를 포함하는, 임플란트를 처리하는 공정을 제공한다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태의 공정을 수행하여 표면-처리된 임플란트를 얻는 것을 포함하는, 표면-처리된 임플란트를 제조하는 공정을 제공한다.
제3 양태에서, 또한, 본 발명은 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태의 공정에 의해 얻어질 수 있는 임플란트에 관한 것이다.
또한, 제4 양태에서, 본 발명은 금속, 금속 합금 또는 세라믹으로 제조된 표면을 갖는 임플란트로서, 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드가 임플란트의 표면에 결합되고, X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정하는 경우 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로, 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 70%의 임플란트 표면 커버리지를 갖는 단일층을 형성하는, 임플란트에 관한 것이며,
여기서, 기준 최대 표면 커버리지는, 임플란트가 먼저 초음파처리 하에서, 65℃의 온도에서 30분의 기간 동안 알칼리 포스페이트-부재 액체 세정 농축물의 12보다 큰 pH를 갖는 2%(v/v) 수용액으로 전처리되고 이후에 세정 후 사용된 물이 6.2 ± 0.5의 pH를 가질 때까지 초음파처리 하에서, 65℃의 온도에서 물로 세정되고 이후에 30분의 기간 동안 초음파처리 하, 65℃의 온도에서 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드의 5mM 수용액으로 처리되는 경우에 얻어진, X-선 광전자 분광법에 의해 측정하는 경우 금속 함량에 대한 인 함량의 비율의 표면 커버리지를 지칭하며, 여기서, 상기 액체 세정 농축물은 5%(w/w) 내지 15%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 1%(w/w) 내지 5%(w/w)의 수산화칼륨을 포함하고, 12보다 큰 pH를 갖는다. 이러한 제4 양태에 따른 임플란트는 예를 들어, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태의 공정에 의해 생성될 수 있다.
일반적인 및 바람직한 특징 및 구현예의 하기 설명은 달리 명확하게 명시하지 않는 한, 특히 본 발명의 상술된 제1 양태, 제2 양태, 제3 양태, 및 제4 양태에 따른 것을 포함하는, 본 명세서에 제공된 공정 및 임플란트들 중 하나 각각에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에 따른 공정은 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서 임플란트의 표면을 적어도 하나의 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드로 처리하는 단계를 포함한다. 이러한 포스폰산 화합물로 처리하는 단계는 바람직하게, 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서, 더욱 바람직하게, 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서, 및 더욱더 바람직하게, 약 65℃의 온도에서 수행된다. 또한, 이러한 포스폰산 화합물로 처리하는 단계가 초음파처리 하에서 수행되는 것이 바람직하다.
포스폰산 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드)은 이러한 것이 하나 이상의 포스폰산 기를 포함하지 않는 한, 특별히 제한되지 않는다.
예를 들어, 포스폰산 화합물은 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-30 탄화수소일 수 있으며, 여기서, 상기 탄화수소는 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 기로 선택적으로 치환되며, 추가로, 상기 탄화수소에 포함된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자는 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 대체된다. 상기 탄화수소는 바람직하게, 1 내지 15개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게, 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 더욱더 바람직하게, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 탄화수소는 포화되거나 불포화될 수 있으며, 이는 바람직하게, 포화된다. 또한, 탄화수소가 환형 및/또는 비환형 탄화수소 모이어티로 이루어질 수 있지만, 이는 바람직하게, 비환형 탄화수소(예를 들어, 알칸 또는 알켄, 이들 둘 모두는 선형 또는 분지형일 수 있음)이며, 이는 더욱 바람직하게, 알칸, 특히, 선형 알칸이다. 탄화수소가 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 기로 추가로 치환될 수 있고/거나, 탄화수소에 포함된 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 탄소 원자가 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체될 수 있지만, 탄화수소가 하이드록시 또는 할로겐으로 치환되지 않으며, 이의 탄소 원자가 헤테로원자에 의해 대체되지 않는 것이 바람직하다. 탄화수소는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 포스폰산 기, 바람직하게, 3, 4, 5 또는 6개의 포스폰산 기, 더욱 바람직하게, 3 또는 4개의 포스폰산 기, 및 더욱더 바람직하게, 4개의 포스폰산 기로 치환된다.
이에 따라, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-15 탄화수소(특히, C1-15 알칸 또는 C2-15 알켄)인 것이 특히 바람직하다. 더욱 바람직하게, 포스폰산 화합물은 3 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-10 알칸(선형 또는 분지형일 수 있고, 바람직하게, 선형임)이다. 더욱더 바람직하게, 포스폰산 화합물은 3 또는 4개의 포스폰산 기, 특히, 4개의 포스폰산 기로 치환된 선형 C2-6 알칸이다.
이러한 포스폰산 화합물, 특히, 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 비환형 포화된 선형 탄화수소(예를 들어, 선형 C1-10 알칸)인 포스폰산 화합물의 예는 메탄포스폰산, 에탄포스폰산, 프로판-1-포스폰산, 프로판-2-포스폰산, 메탄-1,1-디포스폰산, 에탄-1,1-디포스폰산, 에탄-1,2-디포스폰산, 프로판-1,1-디포스폰산, 프로판-2,2-디포스폰산, 프로판-1,2-디포스폰산, 프로판-1,3-디포스폰산, 에탄-1,1,1-트리포스폰산, 에탄-1,1,2-트리포스폰산, 프로판-1,1,1-트리포스폰산, 프로판-1,1,2-트리포스폰산, 프로판-1,1,3-트리포스폰산, 프로판-1,2,2-트리포스폰산, 프로판-1,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,1,1-트리포스폰산, 부탄-1,1,2-트리포스폰산, 부탄-1,1,3-트리포스폰산, 부탄-1,1,4-트리포스폰산, 부탄-1,2,2-트리포스폰산, 부탄-2,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,3,3-트리포스폰산, 부탄-1,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,2,4-트리포스폰산, 펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 헥산-1,1,6-트리포스폰산, 헥산-2,2,6-트리포스폰산, 프로판-1,1,1,2-테트라포스폰산, 프로판-1,1,1,3-테트라포스폰산, 프로판-1,1,2,2-테트라포스폰산, 프로판-1,1,2,3-테트라포스폰산, 프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산, 프로판-1,2,2,3-테트라포스폰산, 부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산, 헥산-1,1,6,6-테트라포스폰산, 헵탄-1,4,4,7-테트라포스폰산, 옥탄-1,4,4,8-테트라포스폰산, 노난-1,5,5,9-테트라포스폰산, 펜탄-1,1,3,5,5-펜타포스폰산, 또는 펜탄-1,1,2,4,5,5-헥사포스폰산을 포함한다. 가장 바람직하게, 포스폰산 화합물은 프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산이다.
또한, 포스폰산 화합물, 특히, 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 비환형 포화된 분지형 탄화수소(예를 들어, 분지형 C4-10 알칸)인 포스폰산 화합물의 예는 3차-부틸 포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,1-트리포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,3-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-프로판-1,3-디포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,1-트리포스폰산, 3-메틸-부탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-프로판-1,1-디포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,3-트리포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,4-트리포스폰산, 3-메틸-부탄-2,2,4-트리포스폰산, 3 메틸-부탄-1,1,4-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-부탄-1,3-디포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-부탄-1,4-디포스폰산, 3-메틸-부탄-1,1,2-트리포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,1-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,3-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,4-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,3-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,3-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,4-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,4-디포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,5-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,5-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-1,2,5-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산, 3-메틸-펜탄-1,1,1-트리포스폰산, 3 메틸-펜탄-1,1,2-트리포스폰산, 3-(포스포노-메틸)-펜탄-1,1-디포스폰산, 3-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 3-(트리포스포노-메틸)-펜탄, 3-(포스포노-메틸)-펜탄-1,5-디포스폰산, 3-메틸-펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 2-메틸-헥산-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-헥산-1,6-디포스폰산, 2-메틸-헥산-1,1,6,6-테트라포스폰산, 4-메틸-헵탄-1,1,1-트리포스폰산, 4-메틸-헵탄-1,1,6,6-테트라포스폰산, 2-메틸-옥탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-메틸-옥탄-1,1,8,8-테트라포스폰산, 3-(비스포스포노-메틸)-부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 또는 3-(비스포스포노-메틸)-펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산을 포함한다.
포스폰산 화합물, 특히, 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 비환형 포화된 분지형 탄화수소(예를 들어, 분지형 C4-15 알칸)인 포스폰산 화합물로서, 상기 탄화수소에 포함된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 포스폰산 화합물의 다른 예는 화합물 디에틸렌트리아민 펜타(메틸렌 포스폰산)이다.
포스폰산 화합물, 특히, 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치호나된 비환형 불포화된 탄화수소(예를 들어, 선형 또는 분지형 C2-10 알켄)인 포스폰산 화합물의 추가 예는 비닐 포스폰산, 1-프로펜-3-포스폰산, 2-프로펜-3-포스폰산, 1-프로펜-2-포스폰산, 에텐-1,1-디포스폰산, 에텐-1,2-디포스폰산, 1-프로펜-1,1-디포스폰산, 1-프로펜-3,3-디포스폰산, 1-프로펜-1,2-디포스폰산, 1-프로펜-2,3-디포스폰산, 1-프로펜-1,3-디포스폰산, 1-에텐-1,1,2-트리포스폰산, 1-프로펜-3,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,1,2-트리포스폰산, 1-프로펜-2,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,1,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,2,3-트리포스폰산, 1-부텐-4,4,4-트리포스폰산, 2-부텐-4,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,2-트리포스폰산, 2-부텐-3,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-3,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,3-트리포스폰산, 2-부텐-1,1,3-트리포스폰산, 1-부텐-2,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,4-트리포스폰산, 2-부텐-1,1,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-3,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-2,3,3-트리포스폰산, 1-부텐-1,3,3-트리포스폰산, 1-부텐-1,2,3-트리포스폰산, 2-부텐-2,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-2,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,2,4-트리포스폰산, 2-부텐-1,2,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,3,4-트리포스폰산, 2-펜텐-1,1,5-트리포스폰산, 2-펜텐-1,5,5-트리포스폰산, 1-펜텐-1,5,5-트리포스폰산, 2-펜텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-펜텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 2-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 3-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 2-헥센-1,6,6-트리포스폰산, 1-헥센-1,6,6-트리포스폰산, 1-헥센-1,5,5-트리포스폰산, 2-헥센-1,5,5-트리포스폰산, 3-헥센-2,2,6-트리포스폰산, 1-프로펜-2,3,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,3,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,2,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,1,3,3-테트라포스폰산, 1-부텐-1,1,4,4-테트라포스폰산, 2-부텐-1,1,4,4-테트라포스폰산, 1-펜텐-1,1,5,5-테트라포스폰산, 2-펜텐-1,1,5,5-테트라포스폰산, 1-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 2-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 3-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 1-헵텐-1,4,4,7-테트라포스폰산, 2-헵텐-1,4,4,7-테트라포스폰산, 1-옥텐-1,4,4,8-테트라포스폰산, 2-옥텐-1,4,4,8-테트라포스폰산, 3-옥텐-1,5,5,8-테트라포스폰산, 1-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산, 2-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산, 또는 3-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산을 포함한다.
포스폰산 화합물, 특히, 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 환형, 포화되거나 불포화된 탄화수소(예를 들어, C3-7 사이클로알칸, C3-7 사이클로알켄, 또는 C6-14 아렌)인 포스폰산 화합물의 또 다른 예는 1-사이클로펜틸-포스폰산, 1,1-사이클로펜틸-디포스폰산, 1,2-사이클로펜틸-디포스폰산, 1,3-사이클로펜틸-디포스폰산, 1-사이클로헥실-포스폰산, 1,1-사이클로헥실-디포스폰산, 1,2-사이클로헥실-디포스폰산, 1,3-사이클로헥실-디포스폰산, 1,4-사이클로헥실-디포스폰산, 또는 페닐-1-포스폰산을 포함한다.
포스폰산 화합물은 또한, 비스포스폰산, 특히, 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 포스폰산 기를 포함하는 포스폰산 화합물일 수 있다. 비스포스폰산은 널리 공지된 부류의 화합물을 형성하고, 예를 들어, 문헌[Fleisch H, Bisphosphonates in bone disease: from the laboratory to the patient, Academic press, 2000; 또는 Russell RG et al., Osteoporos Int. 2008, 19(6), 733-759]에 추가로 기술된다. 이러한 포스폰산 화합물의 예는 특히, 에티드론산, 클로드론산, 알렌드론산, 틸루드론산, 네리드론산, 올파드론산, 리세드론산, 파미드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 인카드론산, 미노드론산, 또는 EB-1053을 포함한다.
포스폰산 화합물은 추가로 1 내지 6개(즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개; 바람직하게, 1, 2, 3, 또는 4개; 더욱 바람직하게, 1 또는 2개)의 포스폰산 기로 치환된 아미노산일 수 있다. 아미노산은 예를 들어, 20개의 표준 단백질생성 α-아미노산(즉, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 또는 Val), 또는 비-단백질생성 및/또는 비-표준 α-아미노산(예를 들어, 예컨대, 오르니틴, 시트룰린, 호모라이신, 피로라이신, 4 하이드록시프롤린, α-메틸알라닌(즉, 2-아미노이소부티르산), 노르발린, 노르류신, 테르류신(즉, 3차-류신), 라비오닌, 사이클로펜틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 페닐알라닌, 나프틸알라닌, 피리딜알라닌, 티에닐알라닌, 사이클로헥실글리신, 또는 페닐글리신), β-아미노산(예를 들어, 예컨대, β-알라닌), γ-아미노산(예를 들어, 예컨대, γ-아미노부티르산, 이소글루타민, 또는 스타틴) 또는 δ-아미노산 중 임의의 하나일 수 있다. 아미노산이 α-아미노산(L-이성질체 또는 D-이성질체일 수 있고, 바람직하게, L-이성질체임), 더욱 바람직하게 20개의 표준 단백질생성 α-아미노산(이들 각각은 L-이성질체 또는 D-이성질체일 수 있고, 바람직하게, L-이성질체임) 중 하나인 것이 바람직하며, 또한, 포스폰산 기(들)가 아미노산의 측쇄에 부착되는 것이 바람직하다. 이러한 포스폰산 화합물의 예는 2-아미노-3-포스포노프로피온산 및 하기에 도시된 추가 화합물을 포함한다(이들 각각은 바람직하게, 개개 L-이성질체 형태임):
Figure pct00001
포스폰산 화합물은 또한, 2 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드일 수 있으며, 여기서, 펩티드는 1 내지 6개(즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개; 바람직하게, 3, 4, 5 또는 6개; 더욱 바람직하게, 3 또는 4개)의 포스폰산 기로 치환된다. 펩티드에 포함된 아미노산 잔기는 바람직하게, α-아미노산(각각은 L-이성질체 또는 D-이성질체로서 존재할 수 있고, 바람직하게, 모두 L-이성질체로서 존재함), 더욱 바람직하게 20개의 표준 단백질생성 α-아미노산(각각은 L-이성질체 또는 D-이성질체로서 존재할 수 있고, 바람직하게, 모두 L-이성질체로서 존재함)으로부터 선택된다. 또한, 포스폰산 기(들)가 펩티드에 포함된 아미노산 잔기들 중 하나 이상의 측쇄에 부착되는 것이 바람직하다.
또한, 포스폰산 화합물은 3 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드일 수 있으며, 여기서, 펩티드는 아미노산 서열 RGD(즉, Arg-Gly-Asp)를 함유하며, 펩티드는 1 내지 6개(즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개; 예를 들어, 3 또는 4개)의 포스폰산 기로 치환된다. 아미노산 서열 RGD를 함유한 펩티드(또한, RGD-함유 펩티드로서 지칭됨)는 바람직하게, RGD, GRGD, RGDE, RGDT, RGDS, GRGDS, GRGDSP, GRGDSPC, GRGDSPK, GRGDSC, RGDSPASSKP, GRGDNP, GRGDTP, RGDC, RGDV, DRGDS, YRGDS, rGDW, GFRGDGQ, CRGDFPASSC, c(RGDfK), c(RGDfV), 실렌기타이드(cilengitide), c(RGDfC), c(RGDyK), c(GRGDSPA), 및 c(GRGDSP)로부터 선택된다. 포스폰산 기(들)는 바람직하게, RGD-함유 펩티드에 포함된 아미노산 잔기들 중 하나 이상의 측쇄에 부착된다.
포스폰산 화합물은 마찬가지로, 약제학적 활성제(예를 들어, 치료 약물)일 수 있으며, 이는 1 내지 6개(즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개; 예를 들어, 3 또는 4개)의 포스폰산 기로 치환된다. 특히, 포스폰산 화합물은 스타틴, 진통제, 항염증제, 또는 비타민 D일 수 있으며, 이들 각각은 1 내지 6개(즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개; 바람직하게, 3 또는 4개)의 포스폰산 기로 치환된다. 비타민 D는 예를 들어, 하나 이상(바람직하게, 1개)의 탄소 원자가 기 -O-(C1-10 알킬)로 치환되고 포스폰산 기(들)가 기(들) -O-(C1-10 알킬)에 부착된 비타민 D(바람직하게, 비타민 D3)일 수 있다. 비타민 D는 또한, 예를 들어, 하나 이상(바람직하게, 1개)의 탄소 원자가 기 -O-CO-(C1-10 알킬)로 치환되고 포스폰산 기(들)가 기(들) -O-CO-(C1-10 알킬)에 부착된 비타민 D(바람직하게, 비타민 D3)일 수 있다. 스타틴은 예를 들어, 각각에서 옥소옥산 고리에 부착된 -OH 기는 기 -O-CO-(C1-10 알킬)로서 존재할 수 있으며, 포스폰산 기(들)는 기 -O-CO-(C1-10 알킬)에 부착된 심바스타틴, 로바스타틴, 또는 메바스타틴일 수 있다. 스타틴은 또한, 하나 이상(바람직하게, 1개)의 탄소 원자가 기 -O-(C1-10 알킬)로 치환되고 포스폰산 기가 기(들) -O-(C1-10 알킬)에 부착된 스타틴(예를 들어, 심바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 또는 아트로바스타틴)일 수 있다. 스타틴은 또한, 하나 이상(바람직하게, 1개)의 탄소 원자가 기 -O-CO-(C1-10 알킬)로 치환되고 포스폰산 기(들)가 기(들) -O-CO-(C1-10 알킬)에 부착된 스타틴(예를 들어, 심바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 또는 아토르바스타틴)일 수 있다. 포스폰산 화합물은 추가로, 각각이 1 내지 6개(즉, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개; 바람직하게, 1, 2, 3 또는 4개)의 포스폰산 기로 치환된 아스피린 또는 이부프로펜일 수 있다. 아스피린 또는 이부프로펜은 예를 들어, 각각이 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 수소 원자가 C1-10 알킬 기에 의해 대체되고 포스폰산 기(들)가 C1-10 알킬 기(들)에 부착된 아스피린 또는 이부프로펜일 수 있다.
비타민 D 모이어티를 포함하는 포스폰산 화합물의 예는 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00002
Figure pct00003
스타틴 모이어티를 포함하는 포스폰산 화합물의 예는 하기에 도시되어 있다:
Figure pct00004
아스피린 모이어티를 포함하는 포스폰산 화합물의 예는 하기에 도시되어 있다(특히, 2-(2-포스포노아세톡시)벤조산을 포함함):
Figure pct00005
이부프로펜 모이어티를 포함하는 포스폰산 화합물의 예는 하기에 도시되어 있다(여기서, 각 R은 명시된 기로부터 독립적으로 선택됨):
Figure pct00006
상기에서 설명된 바와 같이, 임플란트의 표면은 적어도 하나의 포스폰산 화합물(예를 들어, 상술된 특정 포스폰산 화합물들 중 임의의 하나를 포함함), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드(예를 들어, 상술된 특정 포스폰산 화합물들 중 임의의 하나를 포함함)로 처리된다.
포스폰산 화합물(예를 들어, 상술된 특정 포스폰산 화합물 중 임의의 하나)의 약제학적으로 허용되는 염은 특별히 한정되지 않고, 포스폰산 화합물의 포스폰산 기 중 하나 이상 및 상응하는 수의 생리학적으로 허용되는 양이온으로부터 형성된 임의의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다. 이러한 염의 예는 그 중에서도, 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염), 아연 염, 암모늄 염, 지방족 아민 염(예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인, 메글루민, 에틸렌디아민, 또는 콜린 염), 아르알킬 아민 염(예를 들어, N,N-디벤질에틸렌디아민, 벤자틴, 또는 벤에타민 염), 헤테로시클릭 방향족 아민 염(예를 들어, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린, 또는 이소퀴놀린 염), 4차 암모늄 염(예를 들어, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 벤질트리메틸암모늄, 벤질트리에틸암모늄, 벤질트리부틸암모늄, 메틸트리옥틸암모늄, 또는 테트라부틸암모늄 염), 또는 염기성 아미노산 염(예를 들어, 아르기닌, 라이신, 또는 히스티딘 염)을 포함한다. 바람직하게, 포스폰산 화합물(예를 들어, 상술된 특정 포스폰산 화합물 중 임의의 하나)의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염 또는 알카리 토금속 염, 더욱 바람직하게, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 스트론튬 염, 또는 테크네튬 염이다.
포스폰산 화합물(예를 들어, 상술된 특정 포스폰산 화합물 중 임의의 하나)의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 바람직하게, 알킬 포스포네이트이며, 즉, 화합물의 포스폰산 기 중 하나 이상(예를 들어, 모두)은 기 -P(=O)(-OH)(-O-알킬) 또는 -P(=O)(-O-알킬)(-O-알킬) 형태로 존재한다. 알킬 포스포네이트는 더욱 바람직하게 C1-6 알킬 포스포네이트이다. 더욱더 바람직하게, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 3차-부틸 에스테르, n-펜틸 에스테르, 또는 n-헥실 에스테르로부터 선택된다.
포스폰산 화합물(예를 들어, 상술된 특정 포스폰산 화합물 중 임의의 하나)의 약제학적으로 허용되는 아미드는 바람직하게, N,N-디알킬 포스폰아미데이트이며, 즉, 화합물의 포스폰산 기 중 하나 이상(예를 들어, 모두)은 기 -P(=O)(-OH)-N(알킬)2 또는 -P(=O)[-N(알킬)2]-N(알킬)2 형태로 존재한다. N,N-디알킬 포스폰아미데이트는 더욱 바람직하게, N,N-디(C1-6 알킬) 포스폰아미데이트이다. 더욱더 바람직하게, 상기 N,N-디(C1-6 알킬) 포스폰아미데이트에 포함된 C1-6 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실로부터 선택된다.
포스폰산 화합물(예를 들어, 상술된 특정 포스폰산 화합물 중 임의의 하나)의 약제학적으로 허용되는 아미드는 또한, 포스폰산 화합물 및 아미노산 또는 펩티드로부터 형성될 수 있다. 특히, 포스폰산 화합물에 포함된 포스폰산 기 중 하나 이상(예를 들어, 모두)은 아미노산에 포함된 아미노 기를 갖는 또는 펩티드에 포함된 아미노 기를 갖는 포스폰산 아미드 기(즉, 포스폰아미데이트 기)를 형성할 수 있다. 상기 펩티드는 바람직하게, 2 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드이다. 펩티드는 또한, 3 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드일 수 있으며, 여기서, 상기 펩티드는 아미노산 서열 RGD를 함유한다. 이러한 RGD-함유 펩티드의 예는 특히, RGD, GRGD, RGDE, RGDT, RGDS, GRGDS, GRGDSP, GRGDSPC, GRGDSPK, GRGDSC, RGDSPASSKP, GRGDNP, GRGDTP, RGDC, RGDV, DRGDS, YRGDS, rGDW, GFRGDGQ, CRGDFPASSC, c(RGDfK), c(RGDfV), 실렌기타이드, c(RGDfC), c(RGDyK), c(GRGDSPA), 또는 c(GRGDSP)를 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 포스폰산 화합물은 상이한 이성질체, 특히, 입체이성질체(예를 들어, 기하 이성질체(또는 시스/트랜스 이성질체), 거울상 이성질체, 및 부분입체이성질체를 포함함) 또는 토토머 형태로 존재할 수 있다. 포스폰산 화합물의 이러한 모든 이성질체는 혼합물로 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로, 본 발명에서 사용되는 것으로 고려된다. 입체이성질에 관하여, 본 발명은 포스폰산 화합물의 단리된 광학 이성질체뿐만 아니라 이들의 임의의 혼합물(특히, 라세미 혼합물/라세미체를 포함함)의 사용을 포함한다. 라세미체는 물리적 방법, 예를 들어, 예컨대, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리될 수 있다.개별 광학 이성질체는 또한, 광학 활성 염기와의 염 형성, 이후, 결정화에 의해 라세미체로부터 얻어질 수 있다. 본 발명은 포스폰산 화합물의 임의의 토토머(tautomer)의 사용을 추가로 포함한다.
또한, 포스폰산 화합물은 또한, 본원의 상기에 기술되고 규정된 바와 같은 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있으며, 여기서, 이의 포스폰산 기 각각은 독립적으로, 포스폰산 에스테르 기 형태(상기에서 추가로 기술된 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 에스테르를 형성함), 또는 포스폰산 아미드 기 형태(상기에서 추가로 기술된 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 아미드를 형성함)일 수 있다.
임플란트의 표면이 포스폰산 화합물의 에스테르 또는 아미드보다 오히려, 적어도 하나의 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 상술된 특정 포스폰산 화합물 또는 염 중 임의의 하나를 포함함, 가장 바람직하게, 프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산을 가짐)으로 처리되는 것이 바람직하다.
또한, 임플란트 표면을 처리하기 위해, 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드(특히, 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)가 약 0.1 mM 내지 약 25 mM(즉, 약 0.1 mmol/L 내지 약 25 mmol/L)의 농도로, 더욱 바람직하게, 약 0.5 mM 내지 약 10 mM의 농도로, 더욱더 바람직하게, 약 0.7 mM 내지 약 7 mM의 농도로, 더욱더 바람직하게, 약 1 mM 내지 약 5 mM의 농도로 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 농도의 사용은 임플란트 표면 상에 포스폰산 화합물의 특히 조밀한 단일층의 형성을 가능하게 한다.
EP-A-1343545호 및 EP-A-1351722호에 기술된 바와 같이, 종래 공지된 표면 처리 공정에서 고농도의 포스폰산 화합물(예를 들어, 1 mM 초과)의 사용이 통상적으로 포스폰산 화합물의 다중층의 불리한 형성을 야기시키지만, 본 발명의 제1 양태 및 제2 양태의 공정은 임플란트 표면 상에 포스폰산 화합물의 이러한 다중층의 형성을 방지한다. 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 본 공정에서 포스폰산 화합물의 다중층의 형성 방지는 임플란트 표면을 포스폰산 화합물로 처리하는 단계 동안 포스폰산 화합물들 간의 수소 결합의 억제로 인한 결과이다. 이에 다라, 본 발명의 공정은 고농도의 포스폰산 화합물이 사용되더라도 포스폰산 화합물의 조밀하게 패킹된 단일층을 형성할 수 있기 때문에 매우 유리하다. 또한, 포스폰산 화합물이 본 공정의 수행을 용이하게 하고 이의 적응성(adaptability)을 향상시키기 때문에, 고농도를 포함하는 광범위한 상이한 농도에 걸쳐 본 발명의 공정에서 사용될 수 있는 것이 유리하다.
포스폰산 화합물로 처리하는 단계의 기간(즉, 인큐베이션 시간)은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 약 5분 내지 약 120분, 바람직하게, 약 10분 내지 약 80분, 더욱 바람직하게 약 40분 내지 약 60분일 수 있다.
임플란트의 표면은 단지 하나의 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드(즉, 단지 단일 타입의 화합물)로 처리될 수 있거나, 이는 둘 이상의 상이한 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드(즉, 둘 이상의 상이한 타입의 화합물)로 처리될 수 있다. 단지 한 타입의 화합물로의 임플란트 표면의 처리가 바람직하다.
약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서, 적어도 하나의 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드로 임플란트의 표면을 처리하는 단계에서, 임플란트의 전체 표면, 또는 임플란트 표면의 단지 일부(예를 들어, 실질적인 부분, 예를 들어, 50% 이상, 바람직하게, 적어도 70%, 더욱 바람직하게 적어도 80%, 더욱더 바람직하게 적어도 90%, 더욱더 바람직하게 적어도 95%)를 처리하는 것이 가능하다. 이는 예를 들어, 전체 임플란트 또는 이의 단지 일부를 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드를 포함하는 수성 조성물(특히, 수용액)으로 처리함으로써, 또는 임플란트 표면의 일부를 마스킹하는 동안, 전체 임플란트를 수성 조성물(상술된 바와 같음)로 처리함으로써 달성될 수 있다. 임플란트의 실질적으로 전체 표면, 가장 바람직하게, 전체 표면이 적어도 하나의 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드로 처리되는 것이 바람직하다. 포스폰산 화합물로의 임플란트 표면의 처리는 예를 들어, 상응하는 포스폰산 화합물의 수성 조성물(특히, 수용액)에 임플란트를 배치, 딥핑(dipping) 또는 액침시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에 따른 공정은 포스폰산 화합물로 처리하는 단계 전에, 임플란트의 표면을 세정제로 전처리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 세정제로의 전처리 단계는 바람직하게, 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서, 더욱 바람직하게, 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서, 더욱더 바람직하게, 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서, 더욱더 바람직하게, 약 65℃의 온도에서 수행된다. 또한, 세정제로 전처리하는 단계가 초음파처리 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 세정제로의 임플란트 표면의 전처리는 이러한 것이 임플란트 표면에 대한 후속하여 적용된 포스폰산 화합물(들)의 결합을 촉진시키기 때문에 유리하다.
상술된 전처리 단계에서 사용되는 세정제는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 또는 과산화수소일 수 있다. 바람직하게, 세정제는 (i) 포스페이트-부재 알칼리 세정제이고/거나, (ii) 킬레이트제 및 무기 염기를 포함한다. 더욱 바람직하게, 세정제는 킬레이트제 및 무기 염기를 포함하는 포스페이트-부재 알칼리 세정제이다. 킬레이트제는 바람직하게, 메틸글리신디아세트산(또한, MGDA 또는 DL-알라닌-N,N-디아세트산으로 알려짐) 또는 이의 염(트리나트륨 메틸글리신디아세테이트)이다. 또한, 무기 염기는 바람직하게, 수산화칼륨 및/또는 수산화나트륨, 더욱 바람직하게 수산화칼륨이다.
세정제가 알칼리 포스페이트-부재 액체 농축물의 수용액이 특히 바람직하며, 여기서, 액체 농축물은 12보다 큰 pH를 가지고, 약 5%(w/w) 내지 약 15%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 약 1%(w/w) 내지 약 5%(w/w)의 무기 염기(바람직하게, 수산화칼륨 및/또는 수산화나트륨이고, 더욱 바람직하게, 수산화칼륨임)를 포함하며, 농축물의 수용액은 11 이상의 pH를 갖는다. 더욱 바람직하게, 상기 수용액은 알칼리 포스페이트-부재 약체 농축물의 0.5%(v/v) 내지 5%(v/v) 수용액, 더욱더 바람직하게, 1%(v/v) 내지 3%(v/v) 수용액 및 더욱더 바람직하게, 2%(v/v) 수용액이다. 이에 따라, 세정제가 알칼리 포스페이트-부재 액체 농축물의 2%(v/v) 수용액인 것이 더욱더 바람직하며, 여기서, 액체 농축물은 12보다 큰 pH를 가지고, 약 5%(w/w) 내지 약 15%(w/w), 예를 들어, 약 10%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 약 1%(w/w) 내지 약 5%(w/w), 예를 들어, 약 3%(w/w)의 무기 염기(바람직하게, 수산화칼륨 및/또는 수산화나트륨이고, 더욱 바람직하게, 수산화칼륨임)를 포함하며, 상기 2%(v/v) 수용액은 12보다 큰 pH를 갖는다. 또한, 알칼리 포스페이트-부재 액체 농축물의 수용액이 수용액의 전체 부피에 대해 적어도 약 70%(v/v) 물, 더욱 바람직하게 적어도 약 80%(v/v) 물, 더욱더 바람직하게 적어도 약 85%(v/v) 물, 더욱더 바람직하게 적어도 약 90%(v/v) 물, 및 더욱더 더욱 바람직하게 적어도 약 95%(v/v) 물을 포함하며, 가장 바람직하게, 알카리 포스페이트-부재 약체 농축물의 수용액이 단지 물 및 알칼리 포스페이트-부재 액체 농축물을 포함하는(즉, 이로 이루어진) 것이 바람직하다.
알칼리 포스페이트-부재 액체 농축물은 약 5%(w/w) 내지 약 15%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 약 1%(w/w) 내지 약 5%(w/w)의 무기 염기, 바람직하게, 약 8%(w/w) 내지 약 12%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 약 2%(w/w) 내지 약 4%(w/w)의 무기 염기, 및 더욱 바람직하게 약 10%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 약 3%(w/w)의 무기 염기를 포함한다. 무기 염기는 바람직하게, 수산화칼륨 및/또는 수산화나트륨이며, 이는 더욱 바람직하게, 수산화칼륨이다. 알칼리 포스페이트-부재 액체 농축물은 하나 이상의 계면활성제, 예를 들어, 하나 이상의 양쪽성 계면활성제(예를 들어, 5%(w/w) 미만) 및/또는 하나 이상의 음이온성 계면활성제(예를 들어, 5%(w/w) 미만)를 추가로 포함할 수 있다. 상응하는 알칼리 포스페이트-부재 액체 농축물의 예는 데코넥스 15 PF-x(Borer Chemie AG(Zuchwil, Switzerland)로부터 또는 AppliChem GmbH(Darmstadt, Germany)로부터 상업적으로 입수 가능함)이다. 이에 따라, 세정제가 데코넥스 15 PF-x의 0.5%(v/v) 내지 5%(v/v) 수용액인 것이 특히 바람직하며, 여기서, 상기 수용체는 11 이상의 pH를 가지며, 세정제가 데코넥스 15 PF-x의 2%(v/v) 수용액인 것이 더욱더 바람직하며, 여기서, 상기 수용액은 12보다 큰 pH를 갖는다. 이러한 데코넥스 15 PF-x의 수용액은 예를 들어, 데코넥스 15 PF-x를 물로 희석시킴으로써 제조될 수 있다.
세정제로 전처리하는 단계가 수행되는 경우에(예를 들어, 본원의 상기에 추가로 기술된 바와 같이), 이러한 전처리 단계의 기간은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 약 1분 내지 약 60분, 바람직하게, 약 1분 내지 약 30분, 더욱 바람직하게 약 2분 내지 약 15분, 더욱더 바람직하게, 약 3분 내지 약 10분(예를 들어, 약 5분)일 수 있다.
본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태의 공정에서, 처리될 임플란트가 바람직하게, 화학 제제로 처리되는 임의의 단계 후에 물로 세정되어야 하는 것으로 인식될 것이다. 이에 따라, 세정제로 전처리하는 단계가 수행되는 경우에, 이러한 공정이 세정제로의 전처리 단계 후 및 포스폰산 화합물로 처리하는 단계 전에, 임플란트의 표면을 물로 세정하는 제1 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 본 공정이 포스폰산 화합물로 처리하는 단계 후에, 임플란트의 표면을 물로 세정하는 제2 단계(이러한 단계는 임의의 다른 세정 단계가 전에 수행되었는 지의 여부와는 무관하게, "제2" 세정 단계로서 지칭됨)를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 물로 세정하는 제1 단계 및/또는 제2 단계는 각각 바람직하게, 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서, 더욱 바람직하게, 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서, 더욱더 바람직하게, 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서, 및 더욱더 바람직하게, 약 65℃의 온도에서 수행된다. 또한, 물로 세정하는 제1 단계 및/또는 제2 단계가 각각 초음파처리 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 또한, 물로 세정하는 제1 단계 및/또는 제2 단계가 각각 세정 후 사용되는 물이 6.2 ± 0.5의 pH를 가질 때까지 반복하는 것이 바람직하다. 물로 세정하는 제1 단계 및/또는 제2 단계가 반복되는 경우에, 상응하는 세정 단계의 임의의 반복이 또한 온도 및 초음파처리의 이용에 따라 달라질 수 있지만, 상술된 온도에서, 그리고 바람직하게, 초음파처리 하에서 적어도 1회 수행되는 것이 유리하다(예를 들어, 또한, 실온에서 및/또는 초음파처리 없이 수행될 수 있다).
본 발명에 따르면, 제1 양태 또는 제2 양태에 따른 공정의 모든 단계를 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서, 바람직하게, 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서, 더욱 바람직하게, 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서, 및 더욱더 바람직하게, 약 65℃의 온도에서 수행하는 것이 가능하다. 또한, 개개 공정의 모든 단계는 초음파처리 하에서 수행될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태에 따른 공정은 하기 단계(명시된 순서로)를 포함한다:
- 임플란트의 표면을 세정제로 전처리하는 단계;
- 임플란트의 표면을 물로 세정하는 단계;
- 임플란트의 표면을 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드로 처리하는 단계; 및
- 임플란트의 표면을 물로 세정하는 단계;
여기서, 상술된 단계들 모두는 초음파처리 하, 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행된다. 상술된 단계들 각각은 바람직하게, 상기에서 상세히 기술된 바와 같이 수행된다.
본 발명의 임플란트, 즉, 제1 양태에 따라 포스폰산 화합물로 처리되는 임플란트, 제2 양태의 공정으로 생성되는 임플란트, 및 본 발명의 제3 양태 또는 제4 양태의 임플란트는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 뼈-고정 임플란트 또는 연조직-접속 임플란트일 수 있다.
연조직-접속 임플란트 및 뼈-고정 임플란트 둘 모두는 개선된 생체적합성 및/또는 골유착능으로부터 이익을 얻을 수 있으며, 이에 따라, 본 발명은 이러한 타입 둘 모두의 임플란트의 처리에 관한 것이다. 연조직-접속 임플란트의 예는 그 중에서, 치아 지대주, 또는 스텐트(stent)(예를 들어, 관상동맥 스텐트)를 포함한다. 뼈-고정 임플란트의 예는 그 중에서도, 치아 임플란트, 고관절 임플란트(예를 들어, 고관절 줄기(hip stem), 고관절 볼(hip ball), 또는 고관절 캡(hip cap)), 척추용 임플란트(예를 들어, 척추 케이지(spinal cage), 척추 디스크(spinal disc), 척추 스크류(spinal screw), 또는 척추경 스크류(pedical screw)), 소관절 임플란트, 어깨 임플란트, 또는 무릎 임플란트(예를 들어, 경골판(tibia plate) 또는 대퇴골 성분(femoral component))를 포함한다.
치아 지대주는 치아 임플란트의 상부 상에 배치되거나 내장된 연결체(connector)이며, 그 위에 대체 치아, 고정 브릿지 또는 중첩 의치가 배치될 것이다. 치아 지대주는 종종 티탄 또는 티탄 합금 또는 세라믹으로부터 제조된다.
관상동맥 스텐트는 협착 또는 질병이 있는 동맥을 치료하기 위해 사용되는 확장 가능한 메시-형 튜브이다. 스텐트는 종종 금속, 예를 들어, 스테인레스강, 또는 니켈-티탄 합금으로 제조된다.
치아 임플란트는 예를 들어, 빠진 치아를 대체하기 위한 골내 치아 임플란트를 포함한다(Brunette DM et al., Titanium in medicine, Springer, 2001). 가장 일반적으로 사용되는 골내 임플란트는 직선 또는 테이퍼 스크류-형상의 실린더와 같은 루트(root) 형태 유사체, 또는 맞춤제작된 루트 형태 치아 임플란트이다. 상업적으로 순수한 티탄 및 티탄 합금(예를 들어, Ti6Al4V)은 치아 임플란트용으로 가장 일반적인 물질이다. 또한, 이트륨 안정화된 지르코니아, 지르코니아 및 알루미나 합금, 티탄 및 지르코늄 합금으로 제조된 치아 임플란트는 더욱 보편화되고 있다.
고관절 임플란트는 통상적으로, 3개의 구성요소, 즉, 줄기(stem), 볼(ball), 및 컵(cup)으로 구성된다. 고관절 줄기는 금속 또는 세라믹으로 제조될 수 있다. 볼 및 컵은 여러 변형으로 존재할 수 있다: 즉, 볼이 금속으로 제조되고 컵이 폴리에틸렌으로 제조되거나 플라스틱 라이닝을 갖는 금속-온-폴리에틸렌; 볼이 세라믹으로 제조되고 컵이 폴리에틸렌으로 제조되거나 플라스틱 라이닝을 갖는 세라믹-온-폴리에틸렌; 볼 및 컵 둘 모두가 금속으로 제조된 금속-온-금속; 볼이 세라믹으로 제조되고 컵이 세라믹 라이닝을 갖는 세라믹-온-세라믹; 볼이 세라믹으로 제조되고 컵이 금속 라이닝을 갖는 세라믹-온-금속.
척추용 임플란트는 예를 들어, 척추경 스크류, 척추 스크류 또는 척추 디스크이다. 종종 스테인레스강 또는 티탄 또는 티탄합금 또는 코발트-크롬 또는 세라믹으로 제조된 척추경 스크류는 척추 세그먼트(spinal segment)를 붙잡는 수단을 제공하고 로드와 연결될 수 있는 견고한 고정 포인트로서 작용한다. 척추 케이지는 디스크 공간에서 사용된다. 케이지는 다공성 티탄 또는 탄탈 실린더일 수 있으며, 이는 뼈 이식 물질이 척추뼈 사이에서 그리고 케이지를 통해 성장할 수 있게 한다. 코발트 크롬 또는 코발트 크롬과 폴리에틸렌의 조합으로 제조될 수 있는 척추 디스크는 인접한 척추뼈 사이의 충격 흡수제로서 작용하고, 척추뼈 사이에 거리를 유지하고척추의 운동성을 유지하는 천연 디스크를 교체한다.
소관절 임플란트는 손, 손가락, 손목, 발목 또는 발 관절을 위해 의도된 임플란트이다. 여러 디자인 및 물질 조합이 존재한다(예를 들어, 금속, 세라믹 및 플라스틱).
어깨 임플란트는 통상적으로, 3개의 구성요소로 구성된다. 즉, 조면화된(roughened) 티탄 또는 티탄 합금으로 제조될 수 있는 줄기, 매끄러운 티탄 또는 티탄 합금 또는 코발트-크롬으로 제조될 수 있는 볼, 및 매끄러운 플라스틱으로 제조될 수 있고 컵핑 표면(cupped surface)을 갖는 소켓(socket).
무릎 임플란트는 통상적으로, 여러 구성요소들로 구성된다: 즉, 대퇴, 경골 및 슬개골 임플란트. 대퇴 임플란트는 금속(예를 들어, 티탄 또는 코발트-크롬 기반 합금)으로 제조되고 매끄러운 표면을 가지고 대퇴골의 단부 위에 고정될 수 있다. 경골 임플란트는 통상적으로, 두 부분으로 이루어진다: 즉, 경골 위에 고정되는 금속 베이스판(예를 들어, 티탄 또는 코발트-크롬 기반 합금), 및 베이스판과 대퇴골의 단부를 덮는 금속 임플란트 사이에 스페이서로서 역할을 하는, 베이스판에 부착된 초고분자량 폴리에틸렌 표면. 마지막으로, 슬개골의 뒤쪽을 덮는 임플란트는 통상적으로, 초고분자량 폴리에틸렌으로 제조된다.
임플란트는 특히, 골내 임플란트, 예를 들어, 치아 골내 임플란트일 수 있다. 또한, 임플란트는 예를 들어, 스크류, 플레이트, 네일, 또는 핀의 형태를 가질 수 있다.
임플란트의 표면은 임의의 적합한 물질로 제조될 수 있다. 특히, 임플란트의 표면은 금속, 금속 합금, 또는 세라믹으로 제조될 수 있다(또는 이로 이루어질 수 있다).
임플란트의 표면이 금속 또는 금속 합금으로 제조되는(또는 이로 이루어지는) 경우에, 상기 표면이 티탄, 크롬, 니오븀, 탄탈, 바나듐, 지르코늄, 알루미늄, 코발트, 니켈, 스테인레스강, 또는 임의의 상술된 금속들의 합금으로 제조되는 것(또는 이로 이루어지는 것)이 바람직하다. 더욱 바람직하게, 임플란트의 표면은 티탄 또는 티탄 합금, 예를 들어, 예컨대, 등급 4 티탄, Ti-6Al-4V 합금(등급 5 티탄), Ti-6Al-4V ELI 합금(등급 23 티탄; 바람직하게, ASTM F136-13 standard, DOI: 10.1520/F0136에 따라 정의된 바와 같이 Ti-6Al-4V ELI), 티탄-니오븀 합금, 또는 티탄-지르코늄 합금으로 제조된다(또는 이로 이루어진다). 추가의 바람직한 금속 합금은 코발트-크롬이다. 이에 따라, 임플란트의 표면은 또한, 코발트-크롬 합금으로 제조될 수 있다(또는 이로 이루어질 수 있다).
임플란트의 표면이 세라믹으로 제조되는(또는 이루어지는) 경우에, 상기 세라믹이 금속 또는 금속 합금(예를 들어, 본원의 상기에 언급된 특정 금속 또는 금속 합금 중 임의의 하나)의 옥사이드, 카르바이드, 니트라이드, 옥시니트라이드, 카르보니트라이드, 또는 옥시카르바이드인 것이 바람직하다. 특히, 상기 금속 또는 금속 합금은 티탄, 크롬, 니오븀, 탄탈, 바나듐, 지르코늄, 알루미늄, 코발트, 니켈, 스테인레스강, 또는 임의의 이들의 금속의 합금일 수 있다. 바람직한 세라믹의 특정 예는 티탄 옥사이드, 티탄 카르바이드, 티탄 니트라이드, 티탄 옥시니트라이드, 티탄 카르보니트라이드, 티탄 옥시카르바이드, 알루미늄 옥사이드, 지르코늄 옥사이드, 실리콘 옥사이드, 알루미늄 옥사이드/지르코늄 옥사이드, 또는 알루미늄 옥사이드/지르코늄 옥사이드/이트륨 옥사이드를 포함한다. 이에 따라, 임플란트의 표면이 티탄 옥사이드, 티탄 카르바이드, 티탄 니트라이드, 티탄 옥시니트라이드, 티탄 카르보니트라이드, 및 티탄 옥시카르바이드로부터 선택된 세라믹으로 제조되는 것(또는 이로 이루어지는 것)이 바람직하다. 또한, 임플란트의 표면이 알루미늄 옥사이드, 지르코늄 옥사이드, 실리콘 옥사이드, 알루미늄 옥사이드/지르코늄 옥사이드, 및 알루미늄 옥사이드/지르코늄 옥사이드/이트륨 옥사이드로부터 선택된 세라믹으로 제조되는 것(또는 이로 이루어지는 것)이 바람직하다.
대부분의 임플란트가 임플란트 표면과 동일한 물질로 또는 상이한 물질로 제조될 수 있지만, 이는 통상적으로 동일한 물질로 제조된다. 전체 임플란트는 또한, 임플란트 표면과 동일한 물질로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 포스폰산 화합물로의 처리를 위해, 이는 특별히 관련된 임플란트 표면(예를 들어, 약 10 nm의 깊이가지)의 물질이다.
임플란트는 임의의 표면 토폴로지(surface topology)를 추가로 가질 수 있다. 이에 따라, 임플란트는 매끄러운 표면 또는 거친 표면을 가질 수 있다. 임플란트는 또한, 이의 표면의 하나 이상의 부분 상에(예를 들어, 하나 이상의 측면 상에) 매끄러운 표면 토폴로지, 및 이의 표면의 하나 이상의 다른 부분 상에(예를 들어, 하나 이상의 다른 측면 상에) 거친 표면 토폴로지를 가질 수 있다.
본 발명의 제1 양태에 따른 임플란트를 처리하는 공정은 표면-처리된 임플란트의 생산을 초래한다. 제2 양태에 따르면, 본 발명은 또한, 제1 양태의 공정과 동일한 단계를 포함할 수 있는 표면-처리된 임플란트를 생산하는 공정에 관한 것이다. 이에 따라 얻어진 표면-처리된 임플란트는 추가로 패키징(packaging)에 배치될 수 있다. 본 발명은 또한, 본원의 상기에 기술된 이러한 공정의 임의의 바람직한 또는 예시적인 구현예를 포함하는, 제1 양태 또는 제2 양태의 공정에 의해 얻어질 수 있는 임플란트에 관한 것이다.
본 발명의 제4 양태에 따른 임플란트는 금속, 금속 합금 또는 세라믹으로 제조된 표면을 갖는 임플란트로서, (즉, 적어도 하나의) 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드가 임플란트의 표면에 결합되고 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정하는 경우 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로 기준 최대 표면 커버리지(하기에서 추가로 규정됨)의 적어도 70%의 임플란트 표면 커버리지를 갖는 단일층을 형성하는 임플란트에 관한 것이다. 이러한 임플란트는 이의 표면이 포스폰산 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드)의 특히 조밀한 단일층에 의해 덮혀져서 개선된 임플란트 생체 적합성 및 개선된 골유착능을 야기시키기 때문에, 포스폰산 화합물로 처리된 종래 공지된 임플란트와 비교하여 매우 유리하다. 이와는 상반되게, 종래 공지된 포스폰산 화합물-처리된 임플란트는 덜 현저한 생체적합성 및 골유착능의 개선을 야기시키는, 포스폰산 화합물의 덜 조밀하게 패킹된 단일층에 의해 덮혀진 임플란트 표면을 가지거나, 포스폰산 화합물의 다중 층에 의해 덮혀진 임플란트 표면을 갖는데, 이는 포스폰산 화합물의 추가 층이 결국 벗겨질 수 있고 이에 따라 골유착능을 손상시킬 수 있기 때문에 불리하다. 본 발명의 제4 양태에 따른 임플란트는 예를 들어, 본 발명의 제1 양태 또는 제2 양태의 공정을 이용하여 생산될 수 있다.
바람직하게, 포스폰산 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드)은 임플란트의 표면에 결합하고, X-선 광전자 분광법에 의해 측정하는 경우 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로, 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 약 75%, 더욱 바람직하게, 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 약 80%, 더욱더 바람직하게, 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 약 85%, 더욱더 바람직하게, 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 약 90%, 더욱더 바람직하게, 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 약 95%, 더욱더 바람직하게, 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 약 98%, 및 가장 바람직하게, 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 약 99%의 임플란트 표면 커버리지를 갖는 단일층을 형성한다.
상술된 "기준 최대 표면 커버리지"는 임의의 제공된 임플란트가 임의의 제공된 포스폰산 화합물로 처리되는 것으로 결정될 수 있는 기준 값이다. 상세하게, 기준 최대 표면 커버리지는 임플란트(즉, 상응하는 미처리된 임플란트)가 먼저 65℃의 온도에서 30분의 시간 동안 초음파처리 하에서 알칼리 포스페이트-부재 액체 세정 농축물의, 12보다 큰 pH를 갖는 2%(v/v) 수용액으로 전처리되고, 이후에 세정 후 사용된 물이 6.2 ± 0.5의 pH를 가질 때까지 65℃의 온도에서 초음파처리 하에서 물로 세정되고, 이후에, 65℃에서 60분의 시간 동안 초음파처리 하에서 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드의 5 mM 수용액으로 처리되는 경우에 얻어진, X-선 광전자 분광법에 의해 측정하는 경우 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로의 표면 커버리지를 지칭하며, 여기서, 상기 액체 세정 농축물은 5%(w/w) 내지 15%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 1%(w/w) 내지 5%(w/w)의 수산화칼륨을 포함하고, 12보다 큰 pH를 갖는다. 이에 따라, 액체 세정 농축물은 예를 들어, 데코넥스 15 PF-x일 수 있다. 액체 세정 농축물은 바람직하게, 10%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트, 3%(w/w)의 수산화칼륨, 및 물을 포함하고(또는 더욱더 바람직하게, 이로 이루어지고), 12보다 큰 pH(예를 들어, pH ≥ 14)를 갖는다. 2%(v/v) 수용액은 세정 농축물의 2%(v/v) 용액을 얻기 위해 알칼리 포스페이트-부재 액체 세정 농축물을 물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 마찬가지로, 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드의 5 mM 수용액은 5 mM 수용액을 얻기 위해 상응하는 화합물을 물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 초음파처리는 초음파를 30 kHz의 주파수로 적용함으로써 초음파욕에서 수행된다. 기준 최대 표면 커버리지가 임의의 제공된 임플란트 및 임의의 제공된 포스폰산 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드, 또는 둘 이상의 이러한 화합물들의 임의의 제공된 혼합물)에 대해 결정될 수 있는 기준 값이며, 결론적으로, 고려되는 임플란트의 경우와 동일한 임플란트 및 동일한 포스폰산 화합물(또는 동일한 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드, 또는 포스폰산 화합물, 염, 에스테르 또는 아미드의 동일한 혼합물)을 사용하여 결정되며, 임플란트 표면의 동일한 부분(바람직하게, 전체 임플란트 표면)이 고려되는 임플란트의 경우에서 처리된 것과 같이 이러한 기준 값의 결정을 위해 처리되어야 하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 상술된 최대 표면 커버리지가 기준 값이기 때문에, 본 발명의 제4 양태의 임플란트가 기준 최대 표면 커버리지의 100% 초과의 개개 포스폰산 화합물의 단일층을 갖는 임플란트 표면 커버리지를 가질 수 있는 것으로 이해될 것이다.
금속 함량에 대한 인 함량의 비율은 개개 포스폰산 화합물(들)로의 제4 양태에 따른 임플란트의 표면 커버리지를 규명하고 이러한 포스폰산 화합물(들)로 처리된 이러한 임플란트에 대한 상응하는 기준 최대 표면 커버리지를 규명하기 위해, X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정된다. XPS 분석에서, 시험 물질에서 전자가 X-선으로 강하게 여기되어, 이의 원자 및 결국 샘플 표면을 떠나게 된다. 이러한 광전자의 운동 에너지는 반구형 분석기로 분석될 수 있으며, 이에 따라, 이의 결합 에너지가 계산될 수 있다. 이는 표면의 상부 5 내지 10 nm에서 각 원소의 원자% 농도(또한, 본원에서 "함량"으로서 지칭됨)로서 화학적 조성을 정량적으로 결정할 수 있다. 분석 면적은 통상적으로 700 ㎛ × 700 ㎛이다. 조사 스펙트럼은 통상적으로 0 eV 내지 1200 eV 결합 에너지에서 기록된다.
높은 금속 함량에 대한 인 함량의 비율은 임플란트 표면에 많은 양의 상응하는 포스폰산 화합물(들)이 결합됨을 나타낸다. 인(P) 함량은 (예를 들어, 환경으로부터의 탄화수소 흡수로 인한) 임플란트 표면 상에 유기 오염물질의 존재(또는 부재)의 원인이 되는 예를 들어, 탄소 함량의 변화로부터 어떠한 가능한 방해를 배제하기 위해 금속 함량에 대해 고려된다. XPS에 의해 결정되는 금속 함량은 임플란트 표면의 물질에 포함된 금속의 총 함량에 해당한다. 예를 들어, 티탄 합금 Ti-6Al-4V("등급 5 티탄")로 제조된 표면을 갖는 임플란트의 경우에, 티탄(Ti), 알루미늄(Al) 및 바나듐(V)의 함량은 상응하는 임플란트의 금속 함량을 결정하기 위해 첨가될 수 있다. 마찬가지로, XPS에 의해 측정된 하기 원소들의 함량은 상응하는 임플란트의 금속 함량을 결정하기 위해 첨가될 수 있다: 티탄으로 제조된 표면을 갖는 임플란트의 경우 티탄; 스테인레스강으로 제조된 표면을 갖는 임플란트의 경우 철, 니켈 및 크롬; 코발트 크롬으로 제조된 표면을 갖는 임플란트의 경우 코발트, 크롬 및 몰리브덴; YZT 지르코니아(이트리아 안정화된 지르코니아)로 제조된 표면을 갖는 임플란트의 경우 지르코늄 및 이트륨; Biolox 세라믹(CeramTec GmbH, Plochingen, Germany)으로 제조된 표면을 갖는 임플란트의 경우 지르코늄 및 알루미늄; ATZ(지르코니아 인성강화 지르코니아)로 제조된 표면을 갖는 임플란트의 경우 지르코늄 및 알루미늄; 또는 이트리아로 안정화된 알루미나 인성강화 지르코니아로 제조된 표면을 갖는 임플란트의 경우 지르코늄, 알루미늄 및 이트륨. 임플란트 표면에서 금속 Mg, Al, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Zn, Sr, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Pd, Ag, Hf, Ta, Pt, 및 Au의 함량(더욱 바람직하게, 금속 Mg, Al, Si, K, Ca, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Ga, Rb, Sr, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, In, Sn, Sb, Hf, Ta, W, Pt, Au, 및 Pb의 함량)이 XPS에 의해 결정되는 것이 바람직하다. 측정 문턱값보다 높은 함량으로 존재하는 상술된 금속 모두의 함량은 이후에, 임플란트의 금속 함량을 확립시키기 위해 첨가될 수 있다. XPS 측정은 예를 들어, 실시예 8에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. XPS 측정 절차는 문헌[Chastain J & King RC (eds.), Handbook of X-ray photoelectron spectroscopy: a reference book of standard spectra for identification and interpretation of XPS data, Physical Electronics, Inc., Eden Prairie, MN, USA, 1992; Crist BV, Handbooks of Monochromatic XPS Spectra, Volumes 1-5, XPS International, LLC, Mountain View, CA, USA, 2004; Briggs D & Grant JT (eds.), Surface analysis by Auger and X-ray photoelectron spectroscopy, IM publications, 2003; 또는 Watts JF, Vacuum, 1994, 45(6-7), 653-671]에 추가로 기술되어 있다.
임플란트의 표면 상의 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드의 단일층의 존재는 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 검증될 수 있다. 예를 들어, 임플란트 표면 상의 포스폰산 화합물 층의 두께는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 깊이 프로파일링(depth profiling)을 이용하여 측정될 수 있다. 특히, XPS에 의한 깊이 프로파일링은 통상적으로, XPS 측정과 이온 건 스퍼터링 사이클의 시퀀스를 조합하는 것을 포함하며, 여기서, 이온 건은 꺼지기 전에 규정된 기간 동안 물질을 에칭시키기 위해 사용되며, XPS 스펙트럼은 이후에 획득된다. 각 스퍼터링 사이클은 새로운 표면을 노출시키며, 이의 원소 조성은 XPS에 의해 분석될 수 있다. 이러한 스퍼터링 사이클 이후 XPS 측정은 포스폰산 화합물 층이 제거될 때까지 계속될 수 있으며, 이는 인 피크(P2p)의 소실에 의해 반영된다. 이에 따라 측정된 포스폰산 화합물의 두께가 상응하는 포스폰산 화합물의 한 분자의 크기에 해당하는 경우에, 이러한 층이 포스폰산 화합물의 단일층(즉, 단일분자 층)이라고 결론지을 수 있다.
특히 임플란트의 타입, 임플란트 표면의 물질, 및 임플란트 표면에 결합된 포스폰산 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드)을 포함하는, 제4 양태에 따른 임플란트의 추가 특징은 바람직하게, 본 발명의 제1 양태의 공정과 관련하여 상기에 기술된 바와 같다.
하기 정의는 달리 상세하게 명시하지 않는 한, 본 명세서 전반에 걸쳐 적용한다.
용어 "초음파처리(sonication)"는 통상적으로 약 16 kHz 이상(또한, "초음파"로서 지칭됨; 예를 들어, 약 16 kHz 내지 약 200 MHz, 바람직하게, 약 20 kHz 내지 약 2 MHz, 더욱 바람직하게 약 25 kHz 내지 약 200 kHz, 더욱더 바람직하게 약 30 kHz 내지 약 100 kHz)의 주파수에서 샘플에 음파 에너지의 적용을 지칭한다. 이에 따라, 공정 단계가 "초음파처리 하에서" 수행되는 경우에, 상응하는 단계는 (예를 들어, 초음파 욕에서) 임의의 상술된 주파수의 음파를 적용하는 동안 수행되어야 한다.
용어 "포스폰산 기"는 상응하는 화합물의 나머지의 탄소 원자에 부착된 기 -P(=O)(-OH)2를 지칭한다. 이는 결론적으로, 인산 기, 즉, -O-P(=O)(-OH)2는 아니다. "포스폰산 화합물"은 화합물의 탄소 원자에 부착된 적어도 하나의 기 -P(=O)(-OH)2를 함유한다.
용어 "탄화수소"(또는 "탄화수소 화합물")는 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 화합물을 지칭한다. 탄화수소는 포화되거나 불포화될 수 있다. 이는 추가로 비환형(즉, 비-환형) 또는 환형일 수 있거나, 이는 비환형 및 환형 기/서브유닛 둘 모두로 이루어질 수 있다. 탄화수소에 포함된 비환형 탄화수소 또는 비환형 기/서브유닛은 선형 또는 분지형일 수 있다. "C1-30 탄화수소"는 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소를 나타낸다. 예시적인 탄화수소 화합물은 그 중에서, 알칸, 알켄, 알킨, 사이클로알칸, 사이클로알켄, 아렌, 또는 상술된 화합물 중 둘 이상으로 이루어진 복합 분자(예를 들어, 예컨대, 알킬사이클로알칸, 알킬사이클로알켄, 알킬아릴알켄, 아릴알칸, 또는 알키닐아렌)를 포함한다.
용어 "탄화수소 기"는 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 기를 지칭한다. 탄화수소 기는 포화되거나 불포화될 수 있다. 이는 추가로 비환형 또는 환형일 수 있거나, 이는 비환형 및 환형 기/서브유닛 둘 모두로 이루어질 수 있다. 탄화수소 기에서 비환형 탄화수소 기 또는 비환형 서브유닛은 선형 또는 분지형일 수 있다. "C1-30 탄화수소 기"는 1 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기를 나타낸다. 예시적인 탄화수소 기는 그 중에서도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 또는 상술된 기들 중 둘 이상으로 이루어진 복합 기(예를 들어, 예컨대, 알킬사이클로알킬, 알킬사이클로알케닐, 알킬아릴알케닐, 아릴알킬, 또는 알키닐아릴)를 포함한다.
용어 "지환족"은 환형 기와 관련하여 사용되고, 상응하는 환형 기가 비-방향족임을 나타낸다.
용어 "알칸"은 선형 또는 분지형일 수 있는 포화된 비환형 탄화수소 화합물을 지칭한다. 이에 따라, "알칸"은 임의의 탄소-대-탄소 이중 결합 또는 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "C1-5 알칸"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알칸을 나타낸다. 알칸의 예는 그 중에서도, 메탄, 에탄, 프로판(예를 들어, n-프로판 또는 이소프로판), 또는 부탄(예를 들어, n-부탄, 이소부탄, 2차-부탄, 또는 3차-부탄)을 포함한다.
용어 "알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 일가 포화된 비환형 탄화수소 기를 지칭한다. 이에 따라, "알킬" 기는 임의의 탄소-대-탄소 이중 결합 또는 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "C1-5 알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 알킬 기의 예는 그 중에서도, 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어, n-프로필 또는 이소프로필), 또는 부틸(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 또는 3차-부틸)을 포함한다.
용어 "알켄"은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하고 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는 불포화된 비환형 탄화수소 화합물을 지칭한다. 용어 "C2-5 알켄"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알켄을 나타낸다. 알켄의 예는 그 중에서도, 에텐, 프로펜, 부텐, 부타디엔(예를 들어, 부타-1,3-디엔), 펜텐, 또는 펜타디엔(예를 들어, 이소프렌)을 포함한다.
용어 "알케닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하고 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는 일가의 불포화된 비환형 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "C2-5 알케닐"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 그 중에서도, 에테닐, 프로페닐(예를 들어, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 또는 프로프-2-엔-1-일), 부테닐, 부타디에닐(예를 들어, 부타-1,3-디엔-1-일 또는 부타-1,3-디엔-2-일), 펜테닐, 또는 펜타디에닐(예를 들어, 이소프레닐)을 포함한다.
용어 "알킨"은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 삼중 결합 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하는 불포화된 비환형 탄화수소 화합물을 지칭한다. 용어 "C2-5 알킨"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킨을 나타낸다. 알킨의 예는 그 중에서도, 에틴, 프로핀, 또는 부틴을 포함한다.
용어 "알키닐"은 선형 또는 분지형일 수 있고 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 삼중 결합 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하는 일가의 불포화된 비환형 탄화수소 화합물을 지칭한다. 용어 "C2-5 알키닐"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기를 나타낸다. 알키닐 기의 예는 그 중에서도, 에티닐, 프로피닐(예를 들어, 프로파르길), 또는 부티닐을 포함한다.
용어 "사이클로알칸"은 단일환형 고리뿐만 아니라, 브릿징된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2 또는 3개의 고리로 이루어질 수 있음; 예를 들어, 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 고리로 이루어진 융합된 고리 시스템)을 포함하는 포화된 환형 탄화수소 화합물을 지칭한다. "사이클로알칸"은 예를 들어, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 데칼린(즉, 데카하이드로나프탈렌), 또는 아다만탄일 수 있다. 달리 규정하지 않는 한, "사이클로알칸"은 바람직하게, C3-11 사이클로알칸을 지칭하고, 더욱 바람직하게, C3-7 사이클로알칸을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 단일환형 고리뿐만 아니라 브릿징된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2 또는 3개의 고리로 이루어질 수 있음; 예를 들어, 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 고리로 이루어진 융합된 고리 시스템)을 포함하는, 포화된 탄화수소 고리 기를 지칭한다. "사이클로알킬"은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼리닐(즉, 데카하이드로나프틸), 또는 아다만틸을 지칭할 수 있다. 달리 규정하지 않는 한, "사이클로알킬"은 바람직하게, C3-11 사이클로알킬을 지칭하고, 더욱 바람직하게, C3-7 사이클로알킬을 지칭한다.
용어 "사이클로알켄"은 단일환형 고리뿐만 아니라 브릿징된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2 또는 3개의 고리로 이루어질 수 있음; 예를 들어, 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 고리로 이루어진 융합된 고리 시스템)을 포함하는, 불포화된 환형이지만 비-방향족 탄화수소 화합물을 지칭하며, 여기서, 상기 탄화수소 화합물은 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하고, 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "사이클로알켄"은 예를 들어, 사이클로프로펜, 사이클로부텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵텐, 또는 사이클로헵타디엔을 지칭할 수 있다. 달리 규정하지 않는 한, "사이클로알켄"은 바람직하게, C3-11 사이클로알켄을 지칭하고, 더욱 바람직하게, C3-7 사이클로알켄을 지칭한다.
용어 "사이클로알케닐"은 단일환형 고리뿐만 아니라 브릿징된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2 또는 3개의 고리로 이루어질 수 있음; 예를 들어, 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 고리로 이루어진 융합된 고리 시스템)을 포함하는, 불포화된 비환형(비-방향족) 탄화수소 고리 기를 지칭하며, 여기서, 상기 탄화수소 고리 기는 하나 이상(예를 들어, 1 또는 2개)의 탄소-대-탄소 이중 결합을 포함하고, 임의의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "사이클로알케닐"은 예를 들어, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 또는 사이클로헵타디에닐을 지칭할 수 있다. 달리 규정하지 않는 한, "사이클로알케닐"은 바람직하게, C3-11 사이클로알케닐을 지칭하고, 더욱 바람직하게, C3-7 사이클로알케닐을 지칭한다.
용어 "아렌"은 단일환형 방향족 고리뿐만 아니라 적어도 하나의 방향족 고리를 함유한 브릿징된 고리 및/또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2 또는 3개의 융합된 고리로 이루어진 고리 시스템, 여기서, 이러한 융합된 고리 중 적어도 하나는 방향족임; 또는 2 또는 3개의 고리로 이루어진 브릿징된 고리 시스템, 여기서, 이러한 브릿징된 고리 중 적어도 하나는 방향족임)을 포함하는 방향족 환형 탄화수소 화합물을 지칭한다. "아렌"은 예를 들어, 벤젠(즉, C6H6), 나프탈렌, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인단, 인덴, 안트라센, 페난트렌, 9H-플루오렌, 또는 아줄렌일 수 있다. 달리 규정하지 않는 한, "아렌"은 바람직하게, 6 내지 14개의 고리 원자, 더욱 바람직하게, 6 내지 10개의 고리 원자를 가지고, 더욱더 바람직하게 벤젠 또는 나프탈렌을 지칭하고, 가장 바람직하게, 벤젠을 지칭한다.
용어 "아릴"은 단일환형 방향족 고리뿐만 아니라 적어도 하나의 방향족 고리를 함유한 브릿징된 고리 및/또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2 또는 3개의 융합된 고리로 이루어진 고리 시스템, 여기서, 이러한 융합된 고리 중 적어도 하나는 방향족임; 또는 2 또는 3개의 고리로 이루어진 브릿징된 고리 시스템, 여기서, 이러한 브릿징된 고리 중 적어도 하나는 방향족임)을 포함하는 방향족 탄화수소 고리 기를 지칭한다. "아릴"은 예를 들어, 페닐, 나프틸, 디알리닐(즉, 1,2-디하이드로나프틸), 테트랄리닐(즉, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 인다닐, 인데닐(예를 들어, 1H-인델), 안트라세닐, 페난트레닐, 9H-플루오레닐, 또는 아줄레닐을 지칭할 수 있다. 달리 규정하지 않는 한, "아릴"은 바람직하게, 6 내지 14개의 고리 원자, 더욱 바람직하게, 6 내지 10개의 고리 원자를 가지고, 더욱더 바람직하게, 페닐 또는 나프틸을 지칭하고, 가장 바람직하게, 페닐을 지칭한다.
용어 "할로겐"(또는 "할로겐 기")은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 또는 요오도(-I)를 지칭한다.
용어 "아미노산"은 적어도 하나의 카르복실산 기 및 적어도 하나의 아미노 기를 포함하는 화합물을 지칭한다. "아미노산"은 α-아미노산, 특히, 20개의 표준 단백질생성 α-아미노산(즉, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val), 및 또한 비-단백질생성 및/또는 비-표준 α-아미노산(예를 들어, 예컨대, 오르니틴, 시트룰린, 호모라이신, 피로라이신, 4-하이드록시프롤린, α-메틸알라닌(즉, 2-아미노이소부티르산), 노르발린, 노르류신, 테르류신(3차-류신), 라비오닌, 또는 측쇄에서 환형 기로 치환된 알라닌 또는 글리신(예를 들어, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기), 등 중 임의의 하나, 예를 들어, 사이클로펜틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 페닐알라닌, 나프틸알라닌, 피리딜알라닌, 티에닐알라닌, 사이클로헥실글리신, 또는 페닐글리신), 또는 β-아미노산(예를 들어, β-알라닌), γ-아미노산(예를 들어, γ-아미노부티르산, 이소글루타민, 또는 스타틴), 또는 δ-아미노산 중 하나일 수 있다. 달리 규정하지 않는 한, "아미노산"이 α-아미노산이고, 더욱 바람직하게, 20개의 표준 단백질생성 α-아미노산(바람직하게, L-이성질체 형태) 중 임의의 하나인 것이 바람직하다.
용어 "펩티드"는 하나의 아미노산의 아미노산 기와 다른 아미노산의 카르복실 기 간에 형성되는 아미드 결합을 통해 연결된 둘 이상의 아미노산의 폴리머를 지칭한다. 아미노산 잔기로도 지칭되는, 펩티드에 포함된 아미노산은 20개의 표준 단백질생성 α-아미노산(즉, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val)으로부터, 및 또한, 비-단백질생성 및/또는 비-표준 α-아미노산(예를 들어, 예컨대, 오르니틴, 시트룰린, 호모라이신, 피로라이신, 4-하이드록시프롤린, α-메틸알라닌(즉, 2-아미노이소부티르산), 노르발린, 노르류신, 테르류신(3차-류신), 라비오닌, 또는 측쇄에서 환형 기(예를 들어, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기, 또는 헤테로아릴 기로 치환된 알라닐 또는 글리신, 등, 예를 들어, 사이클로펜틸알라닌, 사이클로헥실알라닌, 페닐알라닌, 나프틸알라닌, 피리딜알라닌, 티에닐알라닌, 사이클로헥실글리신, 또는 페닐글리신)뿐만 아니라 β-아미노산(예를 들어, β-알라닌), γ-아미노산(예를 들어, γ-아미노부티르산, 이소글루타민, 또는 스타틴) 및 δ-아미노산으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 펩티드에 포함된 아미노산 잔기는 α-아미노산으로부터, 더욱 바람직하게, 20개의 표준 단백질생성 α-아미노산(L-이성질체 또는 D-이성질체로서 존재할 수 있고, 바람직하게, 모두가 L-이성질체로서 존재함)으로부터 선택된다. 펩티드는 개질되지 않을 수 있거나, 예를 들어, 이의 N-말단에서, 이의 C-말단에서, 및/또는 임의의 이의 아모니산 잔기의 측쇄의 작용 기에서(특히, 하나 이상의 Lys, His, Ser, Thr, Tyr, Cys, Asp, Glu, 및/또는 Arg 잔기의 측쇄 작용기에서) 개질될 수 있다. 이러한 개질은 예를 들어, 문헌[Wuts PG & Greene TW, Greene's protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 2006]에서 상응하는 작용기에 대해 기술된 임의의 보호기의 부착을 포함할 수 있다. 이러한 개질은 또한, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 사슬(PEG화된 펩티드를 형성함)의 공유 결합, 하나 이상의 지방산(예를 들어, 하나 이상의 C8-30 알칸산 또는 알켄산; 지방산 아실화된 펩티드를 형성함)과의 글리코실화 및/또는 아실화를 포함할 수 있다. 펩티드에 포함된 아미노산 잔기는 예를 들어, 선형 분자 사슬(선형 펩티드를 형성함)로서 존재할 수 있거나, 하나 이상의 고리(환형 펩티드에 해당함)를 형성할 수 있다. 펩티드는 또한, 둘 이상의 동일하거나 상이한 분자로 이루어진 올리고머를 형성할 수 있다. 펩티드의 약칭은 당해 분야에 널리-공지되어 있으며, 예를 들어, 예컨대, "c(RGDfK)"는 사이클로(Arg-Gly-Asp-(D-Phe)-Lys)를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 단일환형 방향족 고리뿐만 아니라 적어도 하나의 방향족 고리를 함유한 브릿징된 고리 및/또는 융합된 고리 시스템을 포함한 방향족 고리 기(예를 들어, 2 또는 3개의 융합된 고리로 이루어진 고리 시스템, 여기서, 이러한 융합된 고리들 중 적어도 하나는 방향족임; 또는 2 또는 3개의 고리로 이루어진 브릿징된 고리 시스템, 여기서, 이러한 브릿징된 고리들 중 적어도 하나가 방향족임)를 지칭하며, 여기서, 상기 방향족 고리 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화될 수 있으며, 추가로, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, 옥소 기를 형성하기 위함). 예를 들어, 상기 방향족 고리 기에 포함된 각 헤테로원자-함유 고리는 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(선택적으로 산화될 수 있음) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(선택적으로 산화될 수 있음)를 함유할 수 있으며, 단, 상응하는 헤테로원자-하유 고리에서 헤테로원자의 총 수는 1 내지 4이며, 상응하는 헤테로원자-함유 고리에서 적어도 하나의 탄소 고리 원자(선택적으로 산화될 수 있음)가 존재한다. "헤테로아릴"은 예를 들어, 티에닐(즉, 티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(즉, 푸라닐), 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐(예를 들어, 2H-1-벤조피라닐 4H-1-벤조피라닐), 이소크로메닐(예를 들어, 1H-2-벤조피라닐), 크로모닐, 잔테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴(예를 들어, 1H-피롤릴), 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(즉, 피리디닐; 예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴(예를 들어, 3H-인돌릴), 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프타리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐(예를 들어, [1,10]페난트롤리닐, [1,7]페난트롤리닐, 또는 [4,7]페난트롤리닐), 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴(즉, 푸라자닐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,3,4-티아디아졸릴), 페녹사지닐, 피라졸롤[1,5-a]피리미디닐(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일), 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐(즉, 벤조티에닐), 트리아졸릴(예를 들어, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴), 벤조트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H 테트라졸릴, 트리아지닐(예를 들어, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐), 푸로[2,3-c]피리디닐, 디하이드로푸로피리디닐(예를 들어, 2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리디닐 또는 1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리디닐), 이미다조피리디닐(예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 이미다조[3,2-a]피리디닐), 퀴나졸릴, 티에노피리디닐, 테트라하이드로티에노피리디닐(예를 들어, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐), 디벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐(예를 들어, 1,3- 벤조디옥사닐 또는 1,4-벤조디옥사닐), 또는 코우마리닐을 지칭할 수 있다. 달리 정하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 14원(더욱 바람직하게, 5원 내지 10원)의 단일환형 고리 또는 융합된 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되며, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화되며; 더욱더 바람직하게, "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 단일환형 고리를 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되며, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화된다. 또한, 달리 규정하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 특히 바람직하게, 피리디닐(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 이미다졸릴, 티아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 티에닐(즉, 티오페닐), 또는 피리미디닐을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 단일환형 고리뿐만 아니라 브릿징된 고리, 스피로 고리 및/또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2 또는 3개의 고리로 이루어질 수 있음; 예를 들어, 예컨대, 2 또는 3개의 융합된 고리로 이루어진 융합된 고리 시스템)을 포함하는 포화된 고리 기를 지칭하며, 여기서, 상기 고리 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 함유하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)가 선택적으로 산화될 수 있으며, 추가로, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉, 옥소 기를 형성함). 예를 들어, 상기 포화된 고리 기에 포함된 각 헤테로원자-함유 고리는 1 또는 2개의 O 원자 및/또는 1 또는 2개의 S 원자(선택적으로 산화될 수 있음) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(선택적으로 산화될 수 있음)를 함유할 수 있으며, 단, 상응하는 헤테로원자-함유 고리에서의 총 수는 1 내지 4이며, 상응하는 헤테로원자-함유 고리에 적어도 하나의 탄소 고리 원자(선택적으로 산화될 수 있음)가 존재한다. "헤테로사이클로알킬"은 예를 들어, 이지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐(예를 들어, 1,4-디아제파닐), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐(예를 들어, 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐(예를 들어, 티오모르폴린-4-일), 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라하이드로티오페닐(즉, 티올라닐), 1,3-디티올라닐, 티아닐, 티에파닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐 또는 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 지칭할 수 있다. 달리 규정하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게, 단일환형 고리 또는 융합된 고리 시스템(예를 들어, 2개의 융합된 고리로 이루어진 융합된 고리 시스템)인 3원 내지 11원 포화된 고리 기를 지칭하며, 여기서, 상기 고리 기는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 함유하며, 여기서, 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되며, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화되며; 더욱 바람직하게, "헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 고리 헤테로원자를 함유한 5원 내지 7원 포화된 단일환형 고리 기를 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 S 고리 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 고리 원자(존재하는 경우)는 선택적으로 산화되며, 하나 이상의 탄소 고리 원자는 선택적으로 산화된다. 또한, 달리 규정하지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 더욱더 바람직하게, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 또는 테트라하이드로푸라닐을 지칭한다.
용어 "선택적," "선택적으로" 및 "~일 수 있다"는 명시된 특징이 존재할 수 지만 또한 부재일 수 있음을 나타낸다. 용어 "선택적," "선택적으로" 또는 "~일 수 있다"가 사용되는 경우에, 본 발명은 상세하게, 두 가능성 모두, 즉, 상응하는 특징이 존재하거나 대안적으로, 상응하는 특징이 부재인 것에 관한 것이다. 예를 들어, 표현 "X는 Y로 선택적으로 치환된다"(또는 "X는 Y로 치환될 수 있다")는 X가 Y로 치환되거나 비치환됨을 의미한다. 마찬가지로, 조성물의 성분이 "선택적"인 것으로 명시되는 경우에, 본 발명은 상세하게, 두 가능성 모두, 즉, 상응하는 성분이 존재하거나(조성물에 함유되거나) 상응하는 성분이 조성물에 부재인 것에 관한 것이다.
다양한 기 및 화합물은 본 명세서에서 "선택적으로 치환됨"으로서 언급된다. 일반적으로, 이러한 기 또는 화합물은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체를 지닐 수 있다. 치환체의 최대 수가 치환된 모이어티 상에 이용 가능한 부착 부위의 수에 의해 제한되는 것으로 이해될 것이다. 달리 규정하지 않는 한, 본 명세서에서 언급된 "선택적으로 치환된" 기 또는 화합물은 바람직하게, 2개 이하의 치환체를 지니고, 특히, 단 하나의 치환체를 지닐 수 있다. 또한, 달리 규정하지 않는 한, 선택적 치환체가 부재이고, 상응하는 기 또는 화합물이 비치환되는 것이 바람직하다.
문맥에 의해 달리 명확하게 명시되지 않거나 모순되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 단수 용어("a", "an" 및 "the")는 "하나 이상" 및 "적어도 하나"와 교호적으로 사용된다. 이에 따라, 예를 들어, "이의 표면에 결합된 포스폰산 화합물"을 갖는 임플란트는 이의 표면에 결합된 "적어도 하나의" 포스폰산 화합물(또는 "하나 이상의" 포스폰산 화합물)을 갖는 임플란트를 지칭하는 것으로서 해석될 수 있다.
용어 "약"은 바람직하게, 명시된 수치의 ±10%, 더욱 바람직하게, 명시된 수치의 ±5%, 및 특히, 명시된 정확한 수치를 지칭한다. 범위의 종결점과 관련하여 용어 "약"이 사용되는 경우에, 이는 바람직하게, 명시된 수치의 하한 종결점 -10% 내지 이의 명시된 수치의 상한 종결점 +10%의 범위, 더욱 바람직하게, 하한 종결점 -5% 내지 상한 종결점 +5%의 범위, 및 더욱더 바람직하게, 하한 종결점 및 상한 종결점의 정확한 수치에 의해 규정된 범위를 지칭한다. 개방-종결 범위(open-ended range)의 종결점과 관련하여 용어 "약"이 사용되는 경우에, 이는 바람직하게, 하한 종결점 -10% 또는 상한 종결점 +10%에서 출발하는 상응하는 범위, 더욱 바람직하게, 하한 종결점 -5% 또는 상한 종결점 +5%에서 출발하는 범위, 및 더욱더 바람직하게, 상응하는 종결점의 정확한 수치에 의해 규정된 개방-종결 범위를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는"(또는 "포함하다," "함유하다," 또는 "함유한")은 문맥에 의해 명백하게 달리 명시하지 않거나 모순되지 않는 한, "그 중에서도, ~를 함유한," 즉, "추가의 선택적 구성요소들 중에서, ~를 함유한"의 의미를 갖는다. 이에 추가하여, 이러한 용어는 또한, "~를 본질적으로 포함하는" 및 "~로 이루어진"의 더 좁은 의미를 포함한다. 예를 들어, 용어 "B 및 C를 포함하는 A"는 "그 중에서도, B 및 C를 함유한 A"의 의미를 가지며, 여기서, A는 추가의 선택적 구성요소를 함유하지만(예를 들어, "B, C 및 D를 함유한 A"가 또한 포함될 것임), 이러한 용어는 또한 "본질적으로 B 및 C를 포함하는 A"의 의미, 및"B 및 C로 이루어진 A"의 의미를 포함한다(즉, B 및 C 이외의 다른 성분이 A에 포함되지 않음).
달리 상세하게 명시하지 않는 한, 본원에서 언급되는 모든 성질 및 파라미터(예를 들어, "%(v/v)" 또는 "㎎/㎖"로 명시된 임의의 양/농도뿐만 아니라, 임의의 pH 값)는 바람직하게, 표준 주변 온도 및 압력 조건에서, 특히, 20℃(293.15 K)의 온도 및 101.325 kPa(1 atm)의 주변 압력에서 결정될 것이다.
또한, 달리 명시하지 않는 한, 산업 표준, 약전, 또는 제조업체 매뉴얼에 대한 임의의 언급은 본 명세서의 우선일(즉, 최초 출원일)에 입수 가능한 상응하는 최신 버젼을 지칭한다.
본 발명이 상세하게, 일반적인 및/또는 바람직한 특징/구현예들의 임의의 조합을 포함하는, 본원에 기술된 특징 및 구현예의 각각 및 모든 조합에 관한 것이다.
본 명세서에서, 특허출원 및 과학문헌을 포함하는 다수의 문헌이 인용된다. 이러한 문헌의 개시내용은, 본 발명의 특허성에 관련이 없는 것으로 여겨지지만, 전문이 본원에 참고로 포함된다. 보다 상세하게, 모든 언급된 문헌은 각각 개별 문헌이 상세하게 그리고 개별적으로 참고로 포함되도록 지시된 것과 동일한 정도로 참고로 포함된다.
본 발명은 특히 하기 항목들에 관한 것이다:
1. 임플란트를 처리하는 방법으로서,
- 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서 임플란트의 표면을 적어도 하나의 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드로 처리하는 단계를 포함하는 방법.
2. 항목 1에서, 포스폰산 화합물로 처리하는 단계가 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행되는 방법.
3. 항목 1 또는 항목 2에서, 포스폰산 화합물로 처리하는 단계가 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행되는 방법.
4. 항목 1 내지 항목 3 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물로 처리하는 단계가 약 65℃의 온도에서 수행되는 방법.
5. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물로 처리하는 단계가 초음파처리 하에서 수행되는 방법.
6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-30 탄화수소이며, 상기 탄화수소가 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 추가로, 상기 탄화수소에 포함된 하나 이상의 탄소 원자가 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
7. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-15 탄화수소인 방법.
8. 항목 1 내지 항목 7 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 3 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-10 알칸인 방법.
9. 항목 1 내지 항목 8 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 3 또는 4개의 포스폰산 기로 치환된 선형 C2-6 알칸인 방법.
10. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 메탄포스폰산, 에탄포스폰산, 프로판-1-포스폰산, 프로판-2-포스폰산, 메탄-1,1-디포스폰산, 에탄-1,1-디포스폰산, 에탄-1,2-디포스폰산, 프로판-1,1-디포스폰산, 프로판-2,2-디포스폰산, 프로판-1,2-디포스폰산, 프로판-1,3-디포스폰산, 에탄-1,1,1-트리포스폰산, 에탄-1,1,2-트리포스폰산, 프로판-1,1,1-트리포스폰산, 프로판-1,1,2-트리포스폰산, 프로판-1,1,3-트리포스폰산, 프로판-1,2,2-트리포스폰산, 프로판-1,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,1,1-트리포스폰산, 부탄-1,1,2-트리포스폰산, 부탄-1,1,3-트리포스폰산, 부탄-1,1,4-트리포스폰산, 부탄-1,2,2-트리포스폰산, 부탄-2,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,3,3-트리포스폰산, 부탄-1,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,2,4-트리포스폰산, 펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 헥산-1,1,6-트리포스폰산, 헥산-2,2,6-트리포스폰산, 프로판-1,1,1,2-테트라포스폰산, 프로판-1,1,1,3-테트라포스폰산, 프로판-1,1,2,2-테트라포스폰산, 프로판-1,1,2,3-테트라포스폰산, 프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산, 프로판-1,2,2,3-테트라포스폰산, 부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산, 헥산-1,1,6,6-테트라포스폰산, 헵탄-1,4,4,7-테트라포스폰산, 옥탄-1,4,4,8-테트라포스폰산, 노난-1,5,5,9-테트라포스폰산, 펜탄-1,1,3,5,5-펜타포스폰산, 또는 펜탄-1,1,2,4,5,5-헥사포스폰산인 방법.
11. 항목 1 내지 항목 10 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산인 방법.
12. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 3차-부틸 포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,1-트리포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,3-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-프로판-1,3-디포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,1-트리포스폰산, 3-메틸-부탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-프로판-1,1-디포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,3-트리포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,4-트리포스폰산, 3-메틸-부탄-2,2,4-트리포스폰산, 3-메틸-부탄-1,1,4-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-부탄-1,3-디포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-부탄-1,4-디포스폰산, 3-메틸-부탄-1,1,2-트리포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,1-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,3-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,4-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,3-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,3-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,4-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,4-디포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,5-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,5-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-1,2,5-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산, 3-메틸-펜탄-1,1,1-트리포스폰산, 3-메틸-펜탄-1,1,2-트리포스폰산, 3-(포스포노-메틸)-펜탄-1,1-디포스폰산, 3-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 3-(트리포스포노-메틸)-펜탄, 3-(포스포노-메틸)-펜탄-1,5-디포스폰산, 3-메틸-펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 2-메틸-헥산-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-헥산-1,6-디포스폰산, 2-메틸-헥산-1,1,6,6-테트라포스폰산, 4 메틸-헵탄-1,1,1-트리포스폰산, 4-메틸-헵탄-1,1,6,6-테트라포스폰산, 2-메틸-옥탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-메틸-옥탄-1,1,8,8-테트라포스폰산, 3-(비스포스포노-메틸)-부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 3-(비스포스포노-메틸)-펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산, 또는 디에틸렌트리아민 펜타(메틸렌 포스폰산)인 방법.
13. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 비닐 포스폰산, 1-프로펜-3-포스폰산, 2-프로펜-3-포스폰산, 1-프로펜-2-포스폰산, 에텐-1,1-디포스폰산, 에텐-1,2-디포스폰산, 1-프로펜-1,1-디포스폰산, 1-프로펜-3,3-디포스폰산, 1-프로펜-1,2-디포스폰산, 1-프로펜-2,3-디포스폰산, 1-프로펜-1,3-디포스폰산, 1-에텐-1,1,2-트리포스폰산, 1-프로펜-3,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,1,2-트리포스폰산, 1-프로펜-2,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,1,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,2,3-트리포스폰산, 1-부텐-4,4,4-트리포스폰산, 2-부텐-4,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,2-트리포스폰산, 2-부텐-3,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-3,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,3-트리포스폰산, 2-부텐-1,1,3-트리포스폰산, 1-부텐-2,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,4-트리포스폰산, 2-부텐-1,1,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-3,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-2,3,3-트리포스폰산, 1-부텐-1,3,3-트리포스폰산, 1-부텐-1,2,3-트리포스폰산, 2-부텐-2,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-2,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,2,4-트리포스폰산, 2-부텐-1,2,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,3,4-트리포스폰산, 2-펜텐-1,1,5-트리포스폰산, 2-펜텐-1,5,5-트리포스폰산, 1-펜텐-1,5,5-트리포스폰산, 2-펜텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-펜텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 2-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 3-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 2-헥센-1,6,6-트리포스폰산, 1-헥센-1,6,6-트리포스폰산, 1-헥센-1,5,5-트리포스폰산, 2-헥센-1,5,5-트리포스폰산, 3-헥센-2,2,6-트리포스폰산, 1-프로펜-2,3,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,3,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,2,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,1,3,3-테트라포스폰산, 1-부텐-1,1,4,4-테트라포스폰산, 2-부텐-1,1,4,4-테트라포스폰산, 1-펜텐-1,1,5,5-테트라포스폰산, 2-펜텐-1,1,5,5-테트라포스폰산, 1-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 2-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 3-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 1-헵텐-1,4,4,7-테트라포스폰산, 2-헵텐-1,4,4,7-테트라포스폰산, 1-옥텐-1,4,4,8-테트라포스폰산, 2-옥텐-1,4,4,8-테트라포스폰산, 3-옥텐-1,5,5,8-테트라포스폰산, 1-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산, 2-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산, 또는 3-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산인 방법.
14. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1-사이클로펜틸-포스폰산, 1,1-사이클로펜틸-디포스폰산, 1,2-사이클로펜틸-디포스폰산, 1,3-사이클로펜틸-디포스폰산, 1-사이클로헥실-포스폰산, 1,1-사이클로헥실-디포스폰산, 1,2-사이클로헥실-디포스폰산, 1,3-사이클로헥실-디포스폰산, 1,4-사이클로헥실-디포스폰산, 또는 페닐-1-포스폰산인 방법.
15. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 비스포스폰산인 방법.
16. 항목 1 내지 항목 6 및 항목 15 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 에티드론산, 클로드론산, 알렌드론산, 틸루드론산, 네리드론산, 올파드론산, 리세드론산, 파미드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 인카드론산, 미노드론산, 또는 EB-1053인 방법.
17. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 아미노산인 방법.
18. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된, 2 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드인 방법.
19. 항목 1 내지 항목 5 및 항목 18 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 아미노산 서열 RGD를 함유한 3 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드이며, 펩티드가 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환되는 방법.
20. 항목 19에 있어서, 상기 펩티드가 RGD, GRGD, RGDE, RGDT, RGDS, GRGDS, GRGDSP, GRGDSPC, GRGDSPK, GRGDSC, RGDSPASSKP, GRGDNP, GRGDTP, RGDC, RGDV, DRGDS, YRGDS, rGDW, GFRGDGQ, CRGDFPASSC, c(RGDfK), c(RGDfV), 실렌기타이드, c(RGDfC), c(RGDyK), c(GRGDSPA), 및 c(GRGDSP)로부터 선택되는 방법.
21. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 스타틴, 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 진통제, 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 항염증제, 또는 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 비타민 D인 방법.
22. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 아스피린, 또는 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 이부프로펜인 방법.
23. 항목 1 내지 항목 22 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 상기 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 처리되는 방법.
24. 항목 1 내지 항목 23 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염인 방법.
25. 항목 1 내지 항목 23 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 스트론튬 염, 또는 테크네튬 염인 방법.
26. 항목 1 내지 항목 22 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 C1-6 알킬 포스포네이트인 방법.
27. 항목 1 내지 항목 22 및 항목 26 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 3차-부틸 에스테르, n-펜틸 에스테르, 또는 n-헥실 에스테르인 방법.
28. 항목 1 내지 항목 22 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 아미드가 N,N-디(C1-6 알킬) 포스폰아미데이트인 방법.
29. 항목 28에 있어서, 상기 N,N-디(C1-6 알킬) 포스폰아미데이트에 포함된 C1-6 알킬 기가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실로부터 선택되는 방법.
30. 항목 1 내지 항목 16 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 아미드로 처리되며, 상기 아미드가 포스폰산 화합물 및 아미노산으로부터 형성되는 방법.
31. 항목 1 내지 항목 16 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 아미드로 처리되며, 상기 아미드가 포스폰산 화합물 및 2 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드로부터 형성되는 방법.
32. 항목 31에 있어서, 약제학적으로 허용되는 아미드가 포스폰산 화합물 및 3 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드로부터 형성되며, 상기 펩티드가 아미노산 서열 RGD를 함유하는 방법.
33. 항목 32에 있어서, 상기 펩티드가 RGD, GRGD, RGDE, RGDT, RGDS, GRGDS, GRGDSP, GRGDSPC, GRGDSPK, GRGDSC, RGDSPASSKP, GRGDNP, GRGDTP, RGDC, RGDV, DRGDS, YRGDS, rGDW, GFRGDGQ, CRGDFPASSC, c(RGDfK), c(RGDfV), 실렌기타이드, c(RGDfC), c(RGDyK), c(GRGDSPA), 및 c(GRGDSP)로부터 선택되는 방법.
34. 항목 1 내지 항목 33 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드가 약 0.5 mM 내지 약 10 mM의 농도로 사용되는 방법.
35. 항목 1 내지 항목 34 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 둘 이상의 상이한 포스폰산 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드로 처리되는 방법.
36. 항목 1 내지 항목 35 중 어느 하나에 있어서, 방법이 포스폰산 화합물로 처리하는 단계 전에, 임플란트의 표면을 세정제로 전처리하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
37. 항목 36에 있어서, 세정제로 전처리하는 단계가 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행되는 방법.
38. 항목 36 또는 항목 37에 있어서, 세정제로 전처리하는 단계가 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행되는 방법.
39. 항목 36 내지 항목 38 중 어느 하나에 있어서, 세정제로 전처리하는 단계가 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행되는 방법.
40. 항목 36 내지 항목 39 중 어느 하나에 있어서, 세정제로 전처리하는 단계가 약 65℃의 온도에서 수행되는 방법.
41. 항목 36 내지 항목 40 중 어느 하나에 있어서, 세정제로 전처리하는 단계가 초음파처리 하에서 수행되는 방법.
42. 항목 36 내지 항목 41 중 어느 하나에 있어서, 세정제가 포스페이트-부재 알카리 세정제인 방법.
43. 항목 36 내지 항목 42 중 어느 하나에 있어서, 세정제가 킬레이트제 및 무기 염기를 포함하는 방법.
44. 항목 36 내지 항목 43 중 어느 하나에 있어서, 세정제가 메틸글리신디아세트산 또는 이의 염을 포함하는 방법.
45. 항목 36 내지 항목 44 중 어느 하나에 있어서, 세정제가 알칼리 포스페이트-부재 액체 농축물의 0.5%(v/v) 내지 5%(v/v) 수용액이며, 액체 농축물이 12보다 큰 pH를 가지고, 약 5%(w/w) 내지 약 15%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 약 1%(w/w) 내지 약 5%(w/w)의 무기 염기를 포함하며, 상기 0.5%(v/v) 내지 5%(v/v) 수용액이 11 이상의 pH를 갖는 방법.
46. 항목 36 내지 항목 45 중 어느 하나에 있어서, 세정제가 알칼리 포스페이트-부재 액체 농축물의 2%(v/v) 수용액이며, 액체 농축물이 12보다 큰 pH를 가지고, 약 5%(w/w) 내지 약 15%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 약 1%(w/w) 내지 약 5%(w/w)의 무기 염기를 포함하며, 상기 2%(v/v) 수용액이 12보다 큰 pH를 갖는 방법.
47. 항목 43 내지 항목 46 중 어느 하나에 있어서, 무기 염기가 수산화칼륨 및/또는 수산화나트륨인 방법.
48. 항목 36 내지 항목 47 중 어느 하나에 있어서, 방법이 세정제로의 전처리 단계 후 및 포스폰산 화합물로 처리하는 단계 전에, 임플란트의 표면을 물로 세정하는 제1 단계를 추가로 포함하는 방법.
49. 항목 48에 있어서, 물로 세정하는 제1 단계가 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행되는 방법.
50. 항목 48 또는 항목 49에 있어서, 물로 세정하는 제1 단계가 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행되는 방법.
51. 항목 48 내지 항목 50 중 어느 하나에 있어서, 물로 세정하는 제1 단계가 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행되는 방법.
52. 항목 48 내지 항목 51 중 어느 하나에 있어서, 물로 세정하는 제1 단계가 약 65℃의 온도에서 수행되는 방법.
53. 항목 48 내지 항목 52 중 어느 하나에 있어서, 물로 세정하는 제1 단계가 초음파처리 하에서 수행되는 방법.
54. 항목 48 내지 항목 53 중 어느 하나에 있어서, 물로 세정하는 제1 단계가 세정 후 사용된 물이 6.2 ± 0.5의 pH를 갖을 때까지 반복되는 방법.
55. 항목 1 내지 항목 54 중 어느 하나에 있어서, 방법이 포스폰산 화합물로 처리하는 단계 후에, 임플란트의 표면을 물로 세정하는 제2 단계를 추가로 포함하는 방법.
56. 항목 55에 있어서, 물로 세정하는 제2 단계가 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행되는 방법.
57. 항목 55 또는 항목 56에 있어서, 물로 세정하는 제2 단계가 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행되는 방법.
58. 항목 55 내지 항목 57 중 어느 하나에 있어서, 물로 세정하는 제2 단계가 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행되는 방법.
59. 항목 55 내지 항목 58 중 어느 하나에 있어서, 물로 세정하는 제2 단계가 약 65℃의 온도에서 수행되는 방법.
60. 항목 55 내지 항목 59 중 어느 하나에 있어서, 물로 세정하는 제2 단계가 초음파처리 하에서 수행되는 방법.
61. 항목 55 내지 항목 60 중 어느 하나에 있어서, 물로 세정하는 제2 단계가 세정 후 사용된 물이 6.2 ± 0.5의 pH를 갖을 때까지 반복되는 방법.
62. 항목 1 내지 항목 61 중 어느 하나에 있어서, 방법의 모든 단계가 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행되는 방법.
63. 항목 1 내지 항목 62 중 어느 하나에 있어서, 방법의 모든 단계가 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행되는 방법.
64. 항목 1 내지 항목 63 중 어느 하나에 있어서, 방법의 모든 단계가 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행되는 방법.
65. 항목 1 내지 항목 64 중 어느 하나에 있어서, 방법의 모든 단계가 약 65℃의 온도에서 수행되는 방법.
66. 항목 1 내지 항목 65 중 어느 하나에 있어서, 방법의 모든 단계가 초음파처리 하에서 수행되는 방법.
67. 항목 1 내지 항목 66 중 어느 하나에 있어서, 방법이
- 임플란트의 표면을 세정제로 전처리하는 단계;
- 임플란트의 표면을 물로 세정하는 단계;
- 임플란트의 표면을 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드로 처리하는 단계; 및
- 임플란트의 표면을 물로 세정하는 단계를 포함하며,
상술된 단계들 모두가 초음파처리 하, 약 55℃ 내지 약 75℃의 온도에서 수행되는 방법.
68. 항목 1 내지 항목 67 중 어느 하나에 있어서, 임플란트가 뼈-고정 임플란트(bone-anchored implant) 또는 연조직-접속 임플란트(soft tissue-interfacing implant)인 방법.
69. 항목 1 내지 항목 68 중 어느 하나에 있어서, 임플란트가 치아 지대주, 관상동맥 스텐트, 치아 임플란트, 고관절 임플란트, 척추용 임플란트, 소관절 임플란트, 어깨 임플란트, 또는 무릎 임플란트인 방법.
70. 항목 1 내지 항목 69 중 어느 하나에 있어서, 임플란트가 골내 임플란트인 방법.
71. 항목 1 내지 항목 70 중 어느 하나에 있어서, 임플란트가 치아 골내 임플란트인 방법.
72. 항목 1 내지 항목 71 중 어느 하나에 있어서, 임플란트가 스크류, 플레이트, 네일 또는 핀의 형태를 갖는 방법.
73. 항목 1 내지 항목 72 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 금속, 금속 합금, 또는 세라믹으로 제조된 방법.
74. 항목 1 내지 항목 73 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 금속 또는 금속 합금으로 제조된 방법.
75. 항목 1 내지 항목 74 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 티탄, 크롬, 니오븀, 탄탈, 바나듐, 지르코늄, 알루미늄, 코발트, 니켈, 스테인레스강, 또는 임의의 상술된 금속들의 합금으로 제조된 방법.
76. 항목 1 내지 항목 75 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 티탄 또는 티탄 합금으로 제조된 방법.
77. 항목 1 내지 항목 76 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 등급 4 티탄, Ti-6Al-4V 합금(등급 5 티탄), Ti-6Al-4V ELI 합금(등급 23 티탄), 티탄-니오븀 합금, 또는 티탄-지르코늄 합금으로 제조된 방법.
78. 항목 1 내지 항목 75 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 코발트-크롬 합금으로 제조된 방법.
79. 항목 1 내지 항목 73 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 세라믹으로 제조된 방법.
80. 항목 1 내지 항목 73, 및 항목 79 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 금속 또는 금속 합금의 옥사이드, 카르바이드, 니트라이드, 옥시니트라이드, 카르보니트라이드, 또는 옥시카르바이드인 세라믹으로 제조된 방법.
81. 항목 80에 있어서, 상기 금속 또는 금속 합금이 티탄, 크롬, 니오븀, 탄탈, 바나듐, 지르코늄, 알루미늄, 코발트, 니켈, 스테인레스강, 및 이들의 합금으로부터 선택된 방법.
82. 항목 1 내지 항목 73, 및 항목 79 내지 항목 81 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 티탄 옥사이드, 티탄 카르바이드, 티탄 니트라이드, 티탄 옥시니트라이드, 티탄 카르보니트라이드, 및 티탄 옥시카르바이드로부터 선택된 세라믹으로 제조된 방법.
83. 항목 1 내지 항목 73 및 항목 79 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 알루미늄 옥사이드, 지르코늄 옥사이드, 실리콘 옥사이드, 알루미늄 옥사이드/지르코늄 옥사이드, 및 알루미늄 옥사이드/지르코늄 옥사이드/이트륨 옥사이드로부터 선택된 세라믹으로 제조된 방법.
84. 항목 1 내지 항목 83 중 어느 하나의 방법을 수행하여 표면-처리된 임플란트를 얻는 것을 포함하는, 표면-처리된 임플란트를 제조하는 방법.
85. 항목 84에 있어서, 패키징에서 표면-처리된 임플란트를 배치시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
86. 항목 1 내지 항목 85 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어질 수 있는 임플란트.
87. 금속, 금속 합금 또는 세라믹으로 제조된 표면을 갖는 임플란트로서, 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드가 임플란트의 표면에 결합되고, X-선 광전자 분광법에 의해 측정하는 경우 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로, 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 70%의 임플란트 표면 커버리지를 갖는 단일층을 형성하며,
여기서, 기준 최대 표면 커버리지는 X-선 광전자 분광법에 의해 측정하는 경우 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로, 임플란트가 먼저 초음파처리 하, 65℃의 온도에서 30분의 시간 동안 알칼리 포스페이트-부재 액체 세정 농축물의 12보다 큰 pH를 갖는 2%(v/v) 수용액으로 전처리되고, 이후에 초음파처리 하, 65℃의 온도에서 세정후 사용된 물이 6.2 ± 0.5의 pH를 가질 때까지 물로 세정되고, 이후에, 초음파처리 하, 65℃의 온도에서 60분의 시간 동안 5 mM 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드 수용액으로 처리된 경우에 얻어진 표면 커버리지(surface coverage)를 지칭하며,
상기 액체 세정 농축물은 5%(w/w) 내지 15%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 1%(w/w) 내지 5%(w/w)의 수산화칼륨을 포함하고, 12보다 큰 pH를 갖는 임플란트.
88. 항목 87에 있어서, 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드가 임플란트의 표면에 결합되고, X-선 광전자 분광법에 의해 측정하는 경우 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로, 상기 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 약 80%의 임플란트 표면 커버리지를 갖는 단일층을 형성하는 임플란트.
89. 항목 87 또는 항목 88에 있어서, 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드가 임플란트의 표면에 결합되고, X-선 광전자 분광법에 의해 측정하는 경우 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로, 상기 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 약 90%의 임플란트 표면 커버리지를 갖는 단일층을 형성하는 임플란트.
90. 항목 87 내지 항목 89 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-30 탄화수소이며, 상기 탄화수소가 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 추가로, 상기 탄화수소에 포함된 하나 이상의 탄소 원자가 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 대체되는 임플란트.
91. 항목 87 내지 항목 90 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-15 탄화수소인 임플란트.
92. 항목 87 내지 항목 91 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 3 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-10 알칸인 임플란트.
93. 항목 87 내지 항목 92 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 3 또는 4개의 포스폰산 기로 치환된 선형 C2-6 알칸인 임플란트.
94. 항목 87 내지 항목 90 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 메탄포스폰산, 에탄포스폰산, 프로판-1-포스폰산, 프로판-2-포스폰산, 메탄-1,1-디포스폰산, 에탄-1,1-디포스폰산, 에탄-1,2-디포스폰산, 프로판-1,1-디포스폰산, 프로판-2,2-디포스폰산, 프로판-1,2-디포스폰산, 프로판-1,3-디포스폰산, 에탄-1,1,1-트리포스폰산, 에탄-1,1,2-트리포스폰산, 프로판-1,1,1-트리포스폰산, 프로판-1,1,2-트리포스폰산, 프로판-1,1,3-트리포스폰산, 프로판-1,2,2-트리포스폰산, 프로판-1,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,1,1-트리포스폰산, 부탄-1,1,2-트리포스폰산, 부탄-1,1,3-트리포스폰산, 부탄-1,1,4-트리포스폰산, 부탄-1,2,2-트리포스폰산, 부탄-2,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,3,3-트리포스폰산, 부탄-1,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,2,4-트리포스폰산, 펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 헥산-1,1,6-트리포스폰산, 헥산-2,2,6-트리포스폰산, 프로판-1,1,1,2-테트라포스폰산, 프로판-1,1,1,3-테트라포스폰산, 프로판-1,1,2,2-테트라포스폰산, 프로판-1,1,2,3-테트라포스폰산, 프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산, 프로판-1,2,2,3-테트라포스폰산, 부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산, 헥산-1,1,6,6-테트라포스폰산, 헵탄-1,4,4,7-테트라포스폰산, 옥탄-1,4,4,8-테트라포스폰산, 노난-1,5,5,9-테트라포스폰산, 펜탄-1,1,3,5,5-펜타포스폰산, 또는 펜탄-1,1,2,4,5,5-헥사포스폰산인 임플란트.
95. 항목 87 내지 항목 94 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산인 임플란트.
96. 항목 87 내지 항목 90 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 3차-부틸 포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,1-트리포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,3-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-프로판-1,3-디포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,1-트리포스폰산, 3-메틸-부탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-프로판-1,1-디포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,3-트리포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,4-트리포스폰산, 3-메틸-부탄-2,2,4-트리포스폰산, 3-메틸-부탄-1,1,4-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-부탄-1,3-디포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-부탄-1,4-디포스폰산, 3-메틸-부탄-1,1,2-트리포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,1-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,3-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,4-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,3-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,3-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,4-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,4-디포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,5-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,5-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-1,2,5-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산, 3-메틸-펜탄-1,1,1-트리포스폰산, 3-메틸-펜탄-1,1,2-트리포스폰산, 3-(포스포노-메틸)-펜탄-1,1-디포스폰산, 3-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 3-(트리포스포노-메틸)-펜탄, 3-(포스포노-메틸)-펜탄-1,5-디포스폰산, 3-메틸-펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 2-메틸-헥산-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-헥산-1,6-디포스폰산, 2-메틸-헥산-1,1,6,6-테트라포스폰산, 4 메틸-헵탄-1,1,1-트리포스폰산, 4-메틸-헵탄-1,1,6,6-테트라포스폰산, 2-메틸-옥탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-메틸-옥탄-1,1,8,8-테트라포스폰산, 3-(비스포스포노-메틸)-부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 3-(비스포스포노-메틸)-펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산, 또는 디에틸렌트리아민 펜타(메틸렌 포스폰산)인 임플란트.
97. 항목 87 내지 항목 90 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 비닐 포스폰산, 1-프로펜-3-포스폰산, 2-프로펜-3-포스폰산, 1-프로펜-2-포스폰산, 에텐-1,1-디포스폰산, 에텐-1,2-디포스폰산, 1-프로펜-1,1-디포스폰산, 1-프로펜-3,3-디포스폰산, 1-프로펜-1,2-디포스폰산, 1-프로펜-2,3-디포스폰산, 1-프로펜-1,3-디포스폰산, 1-에텐-1,1,2-트리포스폰산, 1-프로펜-3,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,1,2-트리포스폰산, 1-프로펜-2,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,1,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,2,3-트리포스폰산, 1-부텐-4,4,4-트리포스폰산, 2-부텐-4,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,2-트리포스폰산, 2-부텐-3,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-3,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,3-트리포스폰산, 2-부텐-1,1,3-트리포스폰산, 1-부텐-2,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,4-트리포스폰산, 2-부텐-1,1,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-3,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-2,3,3-트리포스폰산, 1-부텐-1,3,3-트리포스폰산, 1-부텐-1,2,3-트리포스폰산, 2-부텐-2,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-2,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,2,4-트리포스폰산, 2-부텐-1,2,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,3,4-트리포스폰산, 2-펜텐-1,1,5-트리포스폰산, 2-펜텐-1,5,5-트리포스폰산, 1-펜텐-1,5,5-트리포스폰산, 2-펜텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-펜텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 2-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 3-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 2-헥센-1,6,6-트리포스폰산, 1-헥센-1,6,6-트리포스폰산, 1-헥센-1,5,5-트리포스폰산, 2-헥센-1,5,5-트리포스폰산, 3-헥센-2,2,6-트리포스폰산, 1-프로펜-2,3,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,3,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,2,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,1,3,3-테트라포스폰산, 1-부텐-1,1,4,4-테트라포스폰산, 2-부텐-1,1,4,4-테트라포스폰산, 1-펜텐-1,1,5,5-테트라포스폰산, 2-펜텐-1,1,5,5-테트라포스폰산, 1-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 2-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 3-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 1-헵텐-1,4,4,7-테트라포스폰산, 2-헵텐-1,4,4,7-테트라포스폰산, 1-옥텐-1,4,4,8-테트라포스폰산, 2-옥텐-1,4,4,8-테트라포스폰산, 3-옥텐-1,5,5,8-테트라포스폰산, 1-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산, 2-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산, 또는 3-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산인 임플란트.
98. 항목 87 내지 항목 90 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1-사이클로펜틸-포스폰산, 1,1-사이클로펜틸-디포스폰산, 1,2-사이클로펜틸-디포스폰산, 1,3-사이클로펜틸-디포스폰산, 1-사이클로헥실-포스폰산, 1,1-사이클로헥실-디포스폰산, 1,2-사이클로헥실-디포스폰산, 1,3-사이클로헥실-디포스폰산, 1,4-사이클로헥실-디포스폰산, 또는 페닐-1-포스폰산인 임플란트.
99. 항목 87 내지 항목 90 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 비스포스폰산인 임플란트.
100. 항목 87 내지 항목 90 및 항목 99 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 에티드론산, 클로드론산, 알렌드론산, 틸루드론산, 네리드론산, 올파드론산, 리세드론산, 파미드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 인카드론산, 미노드론산, 또는 EB-1053인 임플란트.
101. 항목 87 내지 항목 89 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 아미노산인 임플란트.
102. 항목 87 내지 항목 89 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된, 2 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드인 임플란트.
103. 항목 87 내지 항목 89 및 항목 102 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 아미노산 서열 RGD를 함유한 3 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드이며, 펩티드가 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 임플란트.
104. 항목 103에 있어서, 상기 펩티드가 RGD, GRGD, RGDE, RGDT, RGDS, GRGDS, GRGDSP, GRGDSPC, GRGDSPK, GRGDSC, RGDSPASSKP, GRGDNP, GRGDTP, RGDC, RGDV, DRGDS, YRGDS, rGDW, GFRGDGQ, CRGDFPASSC, c(RGDfK), c(RGDfV), 실렌기타이드, c(RGDfC), c(RGDyK), c(GRGDSPA), 및 c(GRGDSP)로부터 선택되는 임플란트.
105. 항목 87 내지 항목 89 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 스타틴, 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 진통제, 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 항염증제, 또는 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 비타민 D인 임플란트.
106. 항목 87 내지 항목 89 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물이 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 아스피린, 또는 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 이부프로펜인 임플란트.
107. 항목 87 내지 항목 106 중 어느 하나에 있어서, 상기 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 임플란트의 표면에 결합된 임플란트.
108. 항목 87 내지 항목 107 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염인 임플란트.
109. 항목 87 내지 항목 107 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 스트론튬 염, 또는 테크네튬 염인 임플란트.
110. 항목 87 내지 항목 106 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 C1-6 알킬 포스포네이트인 임플란트.
111. 항목 87 내지 항목 106 및 항목 110 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 3차-부틸 에스테르, n-펜틸 에스테르, 또는 n-헥실 에스테르인 임플란트.
112. 항목 87 내지 항목 106 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 아미드가 N,N-디(C1-6 알킬) 포스폰아미데이트인 임플란트.
113. 항목 112에 있어서, 상기 N,N-디(C1-6 알킬) 포스폰아미데이트에 포함된 C1-6 알킬 기가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실로부터 선택된 임플란트.
114. 항목 87 내지 항목 100 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 아미드가 임플란트의 표면에 결합되며, 상기 아미드가 포스폰산 화합물 및 아미노산으로부터 형성된 임플란트.
115. 항목 87 내지 항목 100 중 어느 하나에 있어서, 포스폰산 화합물의 약제학적으로 허용되는 아미드가 임플란트의 표면에 결합되며, 상기 아미드가 포스폰산 화합물 및 2 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드로부터 형성된 임플란트.
116. 항목 115에 있어서, 약제학적으로 허용되는 아미드가 포스폰산 화합물 및 3 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드로부터 형성되며, 상기 펩티드가 아미노산 서열 RGD를 함유한 임플란트.
117. 항목 116에 있어서, 상기 펩티드가 RGD, GRGD, RGDE, RGDT, RGDS, GRGDS, GRGDSP, GRGDSPC, GRGDSPK, GRGDSC, RGDSPASSKP, GRGDNP, GRGDTP, RGDC, RGDV, DRGDS, YRGDS, rGDW, GFRGDGQ, CRGDFPASSC, c(RGDfK), c(RGDfV), 실렌기타이드, c(RGDfC), c(RGDyK), c(GRGDSPA), 및 c(GRGDSP)로부터 선택된 임플란트.
118. 항목 87 내지 항목 117 중 어느 하나에 있어서, 임플란트가 뼈-고정 임플란트 또는 연조직-고정 임플란트인 임플란트.
119. 항목 87 내지 항목 118 중 어느 하나에 있어서, 임플란트가 치아 지대주, 관상동맥 스텐트, 치아 임플란트, 고관절 임플란트, 척추용 임플란트, 소관절 임플란트, 어깨 임플란트, 또는 무릎 임플란트인 임플란트.
120. 항목 87 내지 항목 119 중 어느 하나에 있어서, 임플란트가 골내 임플란트인 임플란트.
121. 항목 87 내지 항목 120 중 어느 하나에 있어서, 임플란트가 치아 골내 임플란트인 임플란트.
122. 항목 87 내지 항목 121 중 어느 하나에 있어서, 임플란트가 스크류, 플레이트, 네일, 또는 핀의 형태를 갖는 임플란트.
123. 항목 87 내지 항목 122 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 금속 또는 금속 합금으로 제조된 임플란트.
124. 항목 87 내지 항목 123 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 티탄, 크롬, 니오븀, 탄탈, 바나듐, 지르코늄, 알루미늄, 코발트, 니켈, 스테인레스강, 또는 임의의 상술된 금속들의 합금으로 제조된 임플란트.
125. 항목 87 내지 항목 124 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 티탄 또는 티탄 합금으로 제조된 임플란트.
126. 항목 87 내지 항목 125 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 등급 4 티탄, Ti-6Al-4V 합금(등급 5 티탄), Ti-6Al-4V ELI 합금 (등급 23 티탄), 티탄-니오븀 합금, 또는 티탄-지르코늄 합금으로 제조된 임플란트.
127. 항목 87 내지 항목 124 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 코발트-크롬 합금으로 제조된 임플란트.
128. 항목 87 내지 항목 122 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 세라믹으로 제조된 임플란트.
129. 항목 87 내지 항목 122 및 항목 128 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 금속 또는 금속 합금의 옥사이드, 카르바이드, 니트라이드, 옥시니트라이드, 카르보니트라이드, 또는 옥시카르바이드인 세라믹으로 제조된 임플란트.
130. 항목 129에 있어서, 상기 금속 또는 금속 합금이 티탄, 크롬, 니오븀, 탄탈, 바나듐, 지르코늄, 알루미늄, 코발트, 니켈, 스테인레스강, 및 이들의 합금으로부터 선택된 임플란트.
131. 항목 87 내지 항목 122 및 항목 128 내지 항목 130 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 티탄 옥사이드, 티탄 카르바이드, 티탄 니트라이드, 티탄 옥시니트라이드, 티탄 카르보니트라이드, 및 티탄 옥시카르바이드로부터 선택된 세라믹으로 제조된 임플란트.
132. 항목 87 내지 항목 122 및 항목 128 중 어느 하나에 있어서, 임플란트의 표면이 알루미늄 옥사이드, 지르코늄 옥사이드, 실리콘 옥사이드, 알루미늄 옥사이드/지르코늄 옥사이드, 및 알루미늄 옥사이드/지르코늄 옥사이드/이트륨 옥사이드로부터 선택된 세라믹으로 제조된 임플란트.
133. 항목 87 내지 항목 89 중 어느 하나에 있어서, 임플란트가 항목 1 내지 항목 85 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어질 수 있는 임플란트.
본 발명은 또한, 하기 예시적인 도면에 의해 기술된다. 첨부된 도면은 하기와 같다:
도 1: 티탄 등급 4 실린더의 금속에 대한 인 비율("인/금속"), 이의 표면은 본 발명에 따른 공정(실시예 12) 또는 EP-A-1343545호에 따른 비교 공정(실시예 13) 중 어느 하나를 이용하여 포스폰산 화합물로 처리되었다. 실시예 14 참조.
도 2: 티탄 등급 4 실린더의 금속에 대한 인 비율("인/금속"), 이의 표면은 본 발명에 따른 상이한 온도 또는 더 낮은 온도(참조)에서 포스폰산 화합물로 처리되었다. 실시예 15 참조.
도 3: 티탄 등급 4 실린더의 금속에 대한 인 비율("인/금속"), 이의 표면은 상이한 시간 동안 전처리 세정 단계를 수행하여, 본 발명에 따른 포스폰산 화합물로 처리되었다. 실시예 16 참조.
도 4: 티탄 등급 4 실린더의 금속에 대한 인 비율("인/금속"), 이의 표면은 본 발명에 따라 상이한 시간 동안 포스폰산 화합물로 처리되었다. 실시예 17 참조.
도 5: 티탄 등급 4 실린더의 금속에 대한 인 비율("인/금속"), 이의 표면은 본 발명에 따른 공정(실시예 18) 또는 EP-A-1343545호에 따른 비교 공정(실시예 19) 중 어느 하나를 이용하여 포스폰산 화합물로 처리되었다. 실시예 20 참조.
도 6: XPS를 이용하여 깊이 프로파일링에 의한 세라믹 디스크의 표면 상에 포스폰산 화합물 층의 두께의 결정(실시예 27 참조).
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 설명될 것이며, 이는 단지 예시적인 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예
실시예 1
티탄 등급 23 치아 임플란트(벌크 조성 원자 농도 티탄 90%, 알루미늄 6%, 바나듐 4%; 길이 11.0 mm, 직경 3.75 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅(sand blasting) 및 산 에칭에 의해 형성된, 조면화된 표면을 제공하였다. 치아 임플란트를 40 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 30분 동안 초음파처리하였다. 임플란트를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 40 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 40 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 40 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에, 임플란트를 5 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액 내에 배치시켰다. 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 65℃에서 10분 동안 초음파처리하였다. 임플란트를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 치아 임플란트를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
실시예 2
세라믹 디스크(벌크 조성 원자 농도 알루미나 80%, 지르코니아 20%; 길이 1.5 mm, 직경 10.0 mm)에 매끄러운 표면(smooth surface)이 제공되었다. 디스크를 40 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 30분 동안 초음파처리하였다. 디스크를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 50 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 50 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리함. 이후에, 디스크를 10 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액 내에 배치시켰다. 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 65℃에서 60분 동안 초음파처리하였다. 디스크를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리함. 디스크를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
실시예 3
세라믹 치아 임플란트(알루미나 인성강화 지르코니아, 이트리아 안정화됨; 길이 11.0 mm, 직경 3.8 mm)에 매끄러운 표면이 제공되었다. 치아 임플란트를 50 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침하였다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 70℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 이러한 단계를 2회 반복하였다. 임플란트를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 50 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 50 ㎖로 3회, 70℃에서 2분 동안 초음파처리함. 이후에, 임플란트를 15 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액 내에 배치시켰다. 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 70℃에서 60분 동안 초음파처리하였다. 임플란트를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 2회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 치아 임플란트를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
실시예 4
10개의 티탄 등급 23 치아 임플란트(벌크 조성 원자 농도 티탄 90%, 알루미늄 6%, 바나듐 4%; 길이 11.0 mm, 직경 3.75 mm)에, 산업 표준에 따른 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 형성된 조면화된 표면이 제공되었다. 치아 임플란트를 400 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 30분 동안 초음파처리하였다. 임플란트를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 400 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 400 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 400 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에, 임플란트를 5 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액 내에 하나씩 배치시켰다. 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 65℃에서 10분 동안 초음파처리하였다. 포스폰산으로 처리한 후에, 각 임플란트를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 치아 임플란트를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 30 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
실시예 5 ( 비교예 )
티탄 등급 23 치아 임플란트(벌크 조성 원자 농도 티탄 90%, 알루미늄 6%, 바나듐 4%; 길이 13.0 mm, 직경 3.75 mm)에 산업 표준에 따른 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 형성된 조면화된 표면이 제공되었다. 임플란트를 13 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 실온에서 10분 동안 초음파처리하였다. 임플란트를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 2회, 실온에서 1분 동안 초음파처리함. 치아 임플란트를 가열 오븐(약 70℃)에서 적어도 1시간 동안 건조시켰다. 이러한 표면 처리는 EP-A-1343545호에 기술된 표면 처리에 따른 것이다.
실시예 6 (비교예)
세라믹 디스크(벌크 조성 원자 농도 알루미나 80%, 지르코니아 20%; 길이 5.0 mm, 직경 15.0 mm)에 일 측면 상에 매끄러운 표면 및 다른 측면 상에 조면화된 표면이 제공되었다. 샘플을 30 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 실온에서 5분 동안 초음파처리하였다. 이후에, 용액을 제거하고, 새로운 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x의 수용액으로 대체하였다. 초음파처리를 실온에서 5분 동안 반복하였다. 이러한 세정 단계를 총 4회 반복하였다. 디스크를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 30 ㎖로 6회, 실온에서 5분 동안 초음파처리함. 제2 세정에서 최종 세정으로부터의 물을 시험하고, 6.2보다 큰 pH를 확인하였다. 이후에, 디스크를 20 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액 내에 배치시켰다. 용액을 철저히 교반하고, 실온에서 30분 동안 정치시켰다. 이를 다시 잠시 교반하고, 추가 5분 동안 정치시켰다. 디스크를 하기와 같이 물로 세정하였다: 20 ㎖로 3회, 실온에서 교반함. 세라믹 디스크를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다. 이러한 표면 처리는 EP-A-1343545호에 기술된 표면 처리에 따른 것이다.
실시예 7 (비교예)
세라믹 디스크(EZY95Bio - TZP, 벌크 조성 원자 농도 지르코니아 + 이트리아 + HfO2 = 99.9%; 길이 5.0 mm, 직경 1.25 mm)에 매끄러운 표면이 제공되었다. 샘플을 30 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 실온에서 5분 동안 초음파처리하였다. 이후에, 용액을 제거하고, 새로운 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x의 수용액으로 교체하였다. 초음파처리를 실온에서 5분 동안 반복하였다. 이러한 세정 단계를 총 4회 반복하였다. 샘플을 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 65 ㎖로 6회, 실온에서 5분 동안 초음파처리함. 제2 세정에서 최종 세정으로부터의 물을 시험하고, 5.8의 pH를 확인하였다. 디스크를 하기와 같이 다시 물로 세정하였다: 30 ㎖로 4회, 실온에서 5분 동안 초음파처리함. 최종 세정으로부터의 물을 시험하고, 5.9의 pH를 확인하였다. 이는 허용 가능한 것으로 여겨졌다. 이후에, 디스크를 1.5 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액 내에 배치시켰다. 용액을 철저히 교반하고, 실온에서 30분 동안 정치시켰다. 이를 다시 잠시 교반하고, 추가 5분 동안 정치시켰다. 디스크를 하기와 같이 물로 세정하였다: 20 ㎖로 3회, 실온에서 교반함. 세라믹 디스크를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다. 이러한 표면 처리는 EP-A-1343545호에 기술된 표면 처리에 따른 것이다.
실시예 8
실시예 1 내지 실시예 7에 기술된 바와 같이 하나의 포스폰산 화합물로 표면 처리한 후에, 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. XPS 분석을 동심원 반구형 분석기가 장착되고 단색화된 알루미늄 애노드 X-선원(Al Kα1,2 1486.6 eV, 반치전폭, fwhm = 0.85 eV, 15 kV, 150 W)을 이용하는 Kratos(Kratos, Manchester, U.K.)로부터의 Axis Ultra 분광계 상에서 수행하였다. 샘플을 초고 진공 조건 하에서 조사하였다: 10-8 내지 10-7 Pa. 스펙트럼을 표면에 대해 90° 테이크오프 각(takeoff angle)으로 취득하였다. 300 × 700 ㎛2 또는 700 × 700 ㎛2의 샘플 면적을 조사 스캔 동안 80.0 eV의 통과 에너지(pass energy)로 분석하였다. 분광계를 Cu 2p3/2(932.7 eV) 및 Au 4f7/2(84.0 eV) 신호를 이용함으로써 보정하였다. 원자 농도를 결정하기 위해 사용되는 표면 민감도 인자는 기기의 민감도 인자이다. 스펙트럼은 가우시안/로렌찌안(Gaussian/Lorentzian)(90-70/10-30) 피크 형상을 가정하여, 백그라운드 차감 후 피크 피팅하였다. 0 eV 내지 1200 eV의 모든 피크를 검사하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00007
인의 원자% 농도를 분석된 샘플에서 예상된 모든 금속의 원자% 농도의 총합으로 나눠서 금속에 대한 인 비율("인/금속")을 계산하였다. 본 발명에 따른 표면 처리 공정(실시예 1 내지 실시예 4)으로 얻어진 금속에 대한 인 비율이 비교예 5 내지 비교예 7에서 얻어진(EP-A-1343545호에 기술된 표면 처리에 따라 얻어진) 것과 비교하였을 때, 본 발명에 따른 공정으로 얻어진 비율이 비교예 5 내지 비교예 7에서 얻어진 것보다 현저히 더 높다는 것이 확인되었으며, 이는 더 양호한 표면 커버리지가 본 발명의 표면 처리 공정으로 얻어짐을 지시하는 것이다. 또한, 실시예 4에 따라 처리된 임플란트의 XPS 결과는, 5 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 용액이 8개 이하의 치아 임플란트를 처리하기 위해 사용될 수 있음을 나타내었다.
실시예 9
10개의 티탄 등급 23 치아 임플란트(벌크 조성 원자 농도 티탄 90%, 알루미늄 6%, 바나듐 4%; 길이 11.0 mm, 직경 3.75 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 치아 임플란트를 400 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 30분 동안 초음파처리하였다. 임플란트를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 400 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 400 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 400 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에, 임플란트를 5 ㎖의 하기 농도의 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 내에 2개의 그룹별로 배치시켰다: 0.7 mM, 2 mM, 3.5 mM, 5 mM, 7 mM. 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 65℃에서 10분 동안 초음파처리하였다. 포스폰산으로 처리한 후에, 각 임플란트를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 임플란트를 건조기에서 P2O5 위에서 그리고 진공(약 30 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다. 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. 실시예 8에 기술된 것과 동일한 분석 조건을 사용하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00008
금속에 대한 인 비율을 계산하고, 시험된 에칭 농도는 동일하였다. 이는 모든 농도에서 포스폰산 분자의 전체 단일층의 형성을 지시한 것이다.
실시예 10
4개의 세라믹 치아 임플란트(알루미나 인성강화 지르코니아, 이트리아 안정화됨; 길이 11.0 mm, 직경 3.8 mm)에 매끄러운 표면이 제공되었다. 치아 임플란트를 300 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 70℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 이러한 단계를 2회 반복하였다. 임플란트를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 300 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 300 ㎖로 3회, 70℃에서 2분 동안 초음파처리함. 이후에, 임플란트를 15 ㎖의 하기 농도의 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 내에 배치시켰다: 0.7 mM, 2.5 mM, 5 mM, 10 mM. 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 70℃에서 60분 동안 초음파처리하였다. 처리 후에, 임플란트를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 70℃에서 2분 동안 초음파처리함; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 임플란트를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다. 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. 실시예 8에 기술된 것과 동일한 분석 조건을 사용하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00009
금속에 대한 인 비율을 계산하고, 시험된 에칭 농도는 동일하였다. 이는 모든 농도에서 포스폰산 분자의 전체 단일층의 형성을 지시한 것이다.
실시예 11
티탄 5 등급 치아 임플란트(벌크 조성 원자 농도 티탄 90%, 알루미늄 6%, 바나듐 4%; 길이 11.0 mm, 직경 3.75 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 치아 임플란트를 30 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 임플란트를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 30 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 30 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 30 ㎖로 2회, 실온에서 교반함. 이후에, 임플란트를 5 ㎖의 0.5 mM 하기 포스폰산 중 하나의 수용액 내에 배치시켰다: 프로판-1-포스폰산(PA-1), 프로판-1,3-디포스폰산(PA-2), 3차-부틸 포스폰산(PA-3), 1-프로펜-3-포스폰산(PA-4), 1-사이클로헥실 포스폰산(PA-5), 페닐-1-포스폰산(PA 6), 디에틸렌트리아민 펜타(메틸렌 포스폰산)(PA-7), 2-아미노-3-포스포노프로피온산(PA-8), 2-(2-포스포노아세톡시)벤조산(PA-9), 에티드론산(PA-10). 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 65℃에서 10분 동안 초음파처리하였다. 임플란트를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 치아 임플란트를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다. 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. 실시예 8에 기술된 바와 같은 동일한 분석 조건을 사용하였다. 각 원소의 예상되는 원자% 농도를 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00010
실시예 12
2개의 티탄 등급 4 실린더(벌크 조성 원자 농도 티탄 100%; 길이 6.0 mm, 직경 2.4 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 실린더를 6 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에, 실린더를 6 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액 내에 배치시켰다. 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 실린더를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
실시예 13 (비교예)
2개의 티탄 등급 4 실린더(벌크 조성 원자 농도 티탄 100%; 길이 6.0 mm, 직경 2.4 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 실린더를 6 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 실온에서 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 4회, 실온에서 2분 동안 초음파처리함; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에, 실린더를 6 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액 내에 배치시켰다. 용액을 철저히 교반하고, 실온에서 15분 동안 정치시켰다. 실린더를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 실온에서 2분 동안 초음파처리함; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 실린더를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다. 이러한 표면 처리는 EP-A-1343545호에 기술된 표면 처리에 따른 것이다.
실시예 14
실시예 12 및 실시예 13에 기술된 바와 같이 하나의 포스폰산 화합물로 표면 처리한 후에, 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. 실시예 8에 기술된 것과 동일한 분석 조건을 사용하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00011
금속에 대한 인의 비율("인/금속")을 계산하였고, 본 발명에 따른 공정(실시예 12)으로 얻어진 비율이 또한 도 1에서 예시된 바와 같이, 실시예 13에 기술된 비교 공정에서 얻어진 것보다 현저하게 더 높다는 것이 확인되었다. 이는, 더 양호한 표면 커버리지가 본 발명의 표면 처리 공정에서 얻어진다는 것을 나타낸다.
실시예 15
12개의 티탄 등급 4 실린더(벌크 조성 원자 농도 티탄 100%; 길이 6.0 mm, 직경 2.4 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 실린더를 6개의 유리병 내에 2개씩 배치시키고, 6 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 6개의 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 각각 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃ 및 90℃에서, 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 4회, 각각 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃ 및 90℃에서 2분 동안 초음파처리함; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에, 실린더를 6개의 유리병 내에 2개씩 배치시키고, 6 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액에 액침시켰다. 6개의 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 각각 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃ 및 90℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 각각 40℃, 50℃, 60℃, 70℃, 80℃ 및 90℃에서 2분 동안 초음파처리함; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 실린더를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
이후에, 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. 실시예 8에 기술된 것과 동일한 분석 조건을 사용하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00012
금속에 대한 인의 비율("인/금속")을 계산하였고, 더 양호한 표면 커버리지가 50℃ 이상의 온도에서 얻어짐을 확인하였다. 이는 또한, 도 2에 예시되어 있다.
실시예 16
6개의 티탄 등급 4 실린더(벌크 조성 원자 농도 티탄 100%; 길이 6.0 mm, 직경 2.4 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 실린더를 3개의 유리병 내에 2개씩 배치시키고, 6 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 3개의 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 각각 5, 15 및 30분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에, 실린더를 3개의 유리병 내에 2개씩 배치시키고, 6 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액에 액침시켰다. 3개의 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 실린더를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
이후에, 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. 실시예 8에 기술된 것과 동일한 분석 조건을 사용하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00013
금속에 대한 인의 비율("인/금속")을 계산하였고, 데코넥스 15 PF-x로의 전처리가 초음파처리로 5분 동안 수행될 때 더 양호한 표면 커버리지가 얻어짐을 확인하였다. 이는 또한, 도 3에 도시되어 있다.
실시예 17
8개의 티탄 등급 4 실린더(벌크 조성 원자 농도 티탄 100%; 길이 6.0 mm, 직경 2.4 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 실린더를 4개의 유리병 내에 2개씩 배치시키고, 6 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 4개의 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에, 실린더를 4개의 유리병 내에 2개씩 배치시키고, 6 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액에 액침시켰다. 4개의 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 65℃에서 각각 5, 10, 30 및 60분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 실린더를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
이후에, 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. 실시예 8에 기술된 것과 동일한 분석 조건을 사용하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00014
금속에 대한 인의 비율("인/금속")을 계산하였고, 포스폰산으로의 처리가 초음파처리와 함께 10 내지 50분 동안 수행될 때 더 양호한 표면 커버리지가 얻어짐을 확인하였다. 이는 또한, 도 4에 도시되어 있다.
실시예 18
2개의 코발트 크롬 디스크(벌크 조성 원자 농도 코발트 64%, 크롬 28%, 몰리브덴 6%, 다른 원소들 2%; 길이 1.5 mm, 직경 5.0 mm)에 기계처리된 표면이 제공되었다. 2개의 디스크를 유리병에 배치시키고, 6 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 디스크를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에, 디스크를 유리병 내에 배치시키고, 4 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 디스크를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 디스크를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
실시예 19 (비교예)
2개의 코발트 크롬 디스크(벌크 조성 원자 농도 코발트 64%, 크롬 28%, 몰리브덴 6%, 다른 원소들 2%; 길이 1.5 mm, 직경 5.0 mm)에 기계처리된 표면이 제공되었다. 2개의 디스크를 유리병 내에 배치시키고, 6 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 실온에서 15분 동안 초음파처리하였다. 디스크를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 4회, 실온에서 2분 동안 초음파처리함; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에, 디스크를 유리병 내에 배치시키고, 4 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액에 액침시켰다. 용액을 철저히 교반하고, 실온에서 15분 동안 정치시켰다. 디스크를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 실온에서 2분 동안 초음파처리함; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 디스크를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다. 이러한 표면 처리는 EP-A-1343545호에 기술된 표면 처리에 따른 것이다.
실시예 20
실시예 18 및 실시예 19에 기술된 바와 같이 하나의 포스폰산 화합물로 표면 처리한 후에, 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. 실시예 8에 기술된 것과 동일한 분석 조건을 사용하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00015
금속에 대한 인의 비율("인/금속")을 계산하였고, 본 발명에 따른 공정(실시예 18)으로 얻어진 비율이 실시예 19에 기술된 비교 공정으로 얻어진 것보다 현저하게 더 높음을 확인하였으며, 이는 본 발명의 표면 처리 공정으로 더 양호한 표면 커버리지가 얻어짐을 나타낸다. 이는 또한 도 5에 예시되어 있다.
실시예 21
12개의 티탄 등급 4 실린더(벌크 조성 원자 농도 티탄 100%; 길이 6.0 mm, 직경 2.4 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 실린더를 6개의 유리병 내에 2개씩 배치시키고, 6 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 6개의 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에 실린더를 6개의 유리병 내에 2개씩 배치시키고, 하기 표에 기술된 6 ㎖의 포스폰산 화합물에 보고된 농도로 액침시켰다. 6개의 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 실린더를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
이후에 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. 실시예 8에 기술된 것과 동일한 분석 조건을 사용하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00016
금속에 대한 인의 비율("인/금속")을 계산하였고, 본 발명에 따른 공정을 이용하여, 티탄 실린더가 다양한 포스폰산 화합물로 성공적으로 처리될 수 있음을 확인하였다.
실시예 22
3개의 티탄 등급 4 실린더(벌크 조성 원자 농도 티탄 100%; 길이 6.0 mm, 직경 2.4 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 실린더를 3개의 유리병에 배치시키고, 5 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에 실린더를 3개의 유리병 내에 배치시키고, 3 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액 내에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 실린더를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
실시예 23
3개의 티탄 등급 4 실린더(벌크 조성 원자 농도 티탄 100%; 길이 6.0 mm, 직경 2.4 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 실린더를 3개의 유리병에 배치시키고, 5 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 4회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 이후에 실린더를 3개의 유리병 내에 배치시키고, 3 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액 내에 액침시켰다. 용액을 철저하게 교반하고, 65℃에서 15분 동안 정치시켰다. 실린더를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 실린더를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
실시예 24
실시예 22 및 실시예 23에 기술된 바와 같이 하나의 포스폰산 화합물로 표면 처리한 후에, 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. 실시예 8에 기술된 것과 동일한 분석 조건을 사용하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00017
금속에 대한 인의 비율("인/금속")을 계산하였고, 포스폰산 화합물로 표면 처리 동안 초음파처리를 이용하여(실시예 22), 초음파처리가 수행되지 않고 포스폰산 화합물로의 표면 처리(실시예 23)와 비교할 때 더 양호한 표면 커버리지를 야기시킴을 확인하였다.
실시예 25
3개의 티탄 등급 4 실린더(벌크 조성 원자 농도 티탄 100%; 길이 6.0 mm, 직경 2.4 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 실린더를 3개의 유리병에 배치시키고, 3 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 65℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 실린더를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 실린더를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
실시예 26
실시예 22 및 실시예 25에 기술된 바와 같이 하나의 포스폰산 화합물로 표면 처리한 후에, 샘플을 X-선 광전자 분광법(XPS)으로 분석하였다. 실시예 8에 기술된 것과 동일한 분석 조건을 사용하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00018
금속에 대한 인의 비율("인/금속")을 계산하였고, 데코넥스 15 PF-x가 사용되지 않은 표면 처리와 비교할 때(실시예 25), 데코넥스 15 PF-x로의 전처리가 표면 커버리지를 향상시킴(실시예 22)을 확인하였다.
실시예 27
2개의 세라믹 디스크(이트리아 안정화 지르코니아; 길이 5.0 mm, 직경 1.0 mm)에 산업 표준에 따라 샌드 블라스팅 및 산 에칭에 의해 생산된 조면화된 표면이 제공되었다. 디스크를 80 ㎖의 2%(v/v) 데코넥스 15 PF-x(포스페이트 부재임, 수산화칼륨 기반 표준 세정제) 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕(출력 주파수 30 kHz)에 배치시키고, 70℃에서 15분 동안 초음파처리하였다. 이러한 단계를 2회 반복하였다. 디스크를 세정제 용액으로부터 제거하고, 하기와 같이 물로 세정하였다: 90 ㎖로 2회, 실온에서 교반함; 90 ㎖로 3회, 70℃에서 2분 동안 초음파처리함. 이후에, 디스크를 2개의 유리병 내에 배치시키고, 2.5 ㎖의 0.7 mM 1,1,3,3-프로판 테트라포스폰산 수용액에 액침시켰다. 용액을 초음파 욕에 배치시키고, 70℃에서 60분 동안 초음파처리하였다. 디스크를 하기와 같이 물로 세정하였다: 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함; 10 ㎖로 1회, 65℃에서 2분 동안 초음파처리; 10 ㎖로 1회, 실온에서 교반함. 디스크를 건조기에서 P2O5 상에서 및 건조 및 진공(약 20 mbar) 하에서 적어도 3시간 동안 건조시켰다.
표면 처리 후에, 포스폰산 층의 두께는 XPS를 이용하여 깊이 프로파일링에 의해 결정되었다. 이온 건 스퍼터링 사이클은 XPS 측정과 교대로 수행되었다. 규정된 시간 동안 물질을 에칭시키기 위해 이온 건을 사용하였다. 일단 꺼지면, XPS 스펙트럼을 획득하였다. 깊이 프로파일을 Kratos AXIS Nova 고해상도 분광기를 이용하여 수행하였다. Al-표준 소스를 측정을 위해 사용하였다. 4 mm×4 mm의 면적에 대해 100 μA 추출기 전류에서 3.8 keV Ar+ 빔을 스캐닝함으로써 깊이 프로파일 스퍼터링을 수행하였다. 이러한 조건(6 nm/분) 하에서 측정된 Ta2O5 표준물의 스퍼터 속도를 이용하여 대략 스퍼터 깊이에서 스퍼터 시간을 변환시켰다. 하기 스퍼터링 시간 후에 스펙트럼이 측정되었다: 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60초. 스펙트럼은 가우시안/로렌찌안(90-70/10-30) 피크 형상을 가정함으로써 백그라운드 차감 후 피크에 적합하였다. 0 eV 내지 1200 eV의 모든 피크를 검사하였다. 각 원소의 원자% 농도는 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00019
이러한 결과는, 포스폰산 화합물이 디스크의 가장 바깥 표면에 결합함을 나타낸다. 인 피크는 10초의 스퍼터링 후에 검출 한계(0.5%)에 가까운 원자% 농도로 측정되었다. 이는, 포스폰산 화합물이 약 1 nm(분자 크기임)의 두께를 갖는 단일층을 형성함을 나타내었다. 이는 또한 도 6에 도시되어 있다.
<110> Nano Bridging Molecules SA <120> Improved treatment of implants with phosphonic acid compounds <130> 2018-FPA-8884 <150> EP 16 15 5497.7 <151> 2016-02-12 <160> 25 <170> BiSSAP 1.3 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 1 Gly Arg Gly Asp 1 <210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 2 Arg Gly Asp Glu 1 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 3 Arg Gly Asp Thr 1 <210> 4 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 4 Arg Gly Asp Ser 1 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 5 Gly Arg Gly Asp Ser 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 6 Gly Arg Gly Asp Ser Pro 1 5 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 7 Gly Arg Gly Asp Ser Pro Cys 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 8 Gly Arg Gly Asp Ser Pro Lys 1 5 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 9 Gly Arg Gly Asp Ser Cys 1 5 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 10 Arg Gly Asp Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro 1 5 10 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 11 Gly Arg Gly Asp Asn Pro 1 5 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 12 Gly Arg Gly Asp Thr Pro 1 5 <210> 13 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 13 Arg Gly Asp Cys 1 <210> 14 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 14 Arg Gly Asp Val 1 <210> 15 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 15 Asp Arg Gly Asp Ser 1 5 <210> 16 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 16 Tyr Arg Gly Asp Ser 1 5 <210> 17 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <220> <221> VARIANT <222> (1) <223> replace/ D-Arg <400> 17 Arg Gly Asp Trp 1 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 18 Gly Phe Arg Gly Asp Gly Gln 1 5 <210> 19 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <400> 19 Cys Arg Gly Asp Phe Pro Ala Ser Ser Cys 1 5 10 <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <220> <221> BINDING <222> (1)..(5) <223> cyclo <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> replace/ D-Phe <400> 20 Arg Gly Asp Phe Lys 1 5 <210> 21 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <220> <221> BINDING <222> (1)..(5) <223> cyclo <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> replace/ D-Phe <400> 21 Arg Gly Asp Phe Val 1 5 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing sequence <220> <221> BINDING <222> (1)..(5) <223> cyclo <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> replace/ D-Phe <400> 22 Arg Gly Asp Phe Cys 1 5 <210> 23 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <220> <221> BINDING <222> (1)..(5) <223> cyclo <220> <221> VARIANT <222> (4) <223> replace/ D-Tyr <400> 23 Arg Gly Asp Tyr Lys 1 5 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <220> <221> BINDING <222> (1)..(7) <223> cyclo <400> 24 Gly Arg Gly Asp Ser Pro Ala 1 5 <210> 25 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RGD-containing peptide <220> <221> BINDING <222> (1)..(6) <223> cyclo <400> 25 Gly Arg Gly Asp Ser Pro 1 5

Claims (23)

  1. 초음파처리 하에 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서 임플란트의 표면을 적어도 하나의 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드로 처리하는 단계를 포함하는, 임플란트를 처리하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 포스폰산 화합물로 처리하는 단계는 초음파처리 하에 약 60℃ 내지 약 70℃의 온도에서 수행되는 방법.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 포스폰산 화합물로 처리하는 단계 이전에, 상기 임플란트의 표면을 세정제로 전처리하는 단계를 추가로 포함하며,
    상기 세정제는 알칼리 포스페이트-부재 액체 농축물의 0.5%(v/v) 내지 5%(v/v) 수용액이며, 상기 액체 농축물은 12보다 큰 pH를 가지고, 약 5%(w/w) 내지 약 15%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 약 1%(w/w) 내지 약 5%(w/w)의 무기 염기를 포함하며, 상기 0.5%(v/v) 내지 5%(v/v) 수용액은 11 또는 그보다 큰 pH를 갖는 방법.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 세정제로 전처리하는 단계는 약 50℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행되는 방법.
  5. 청구항 3 또는 청구항 4에 있어서,
    상기 세정제로 전처리하는 단계는 초음파처리 하에 수행되는 방법.
  6. 금속, 금속 합금 또는 세라믹으로 제조된 표면을 갖는 임플란트로서,
    포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드가 상기 임플란트의 표면에 결합되고, X-선 광전자 분광법에 의해 측정될 때 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로, 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 70%의 임플란트 표면 커버리지를 갖는 단일층을 형성하며,
    여기서, 상기 기준 최대 표면 커버리지는 X-선 광전자 분광법에 의해 측정될 때 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로, 임플란트가 먼저 초음파처리 하에 65℃의 온도에서 30분의 시간 동안 알칼리 포스페이트-부재 액체 세정 농축물의 12보다 큰 pH를 갖는 2%(v/v) 수용액으로 전처리되고, 이후에 초음파처리 하에 65℃의 온도에서 세정후 사용된 물이 6.2 ± 0.5의 pH를 가질 때까지 물로 세정되고, 이후에 초음파처리 하에 65℃의 온도에서 60분의 시간 동안 5 mM 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드의 수용액으로 처리된 경우에 얻어진 표면 커버리지를 지칭하며,
    상기 액체 세정 농축물은 5%(w/w) 내지 15%(w/w)의 메틸글리신디아세테이트 및 1%(w/w) 내지 5%(w/w)의 수산화칼륨을 포함하고, 12보다 큰 pH를 갖는 임플란트.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 포스폰산 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 아미드는 상기 임플란트의 표면에 결합되고, X-선 광전자 분광법에 의해 측정될 때 금속 함량에 대한 인 함량의 비율로, 상기 기준 최대 표면 커버리지의 적어도 약 90%의 임플란트 표면 커버리지를 갖는 단일층을 형성하는 임플란트.
  8. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 또는 청구항 7의 임플란트에 있어서,
    상기 포스폰산 화합물은 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-30 탄화수소이고, 상기 탄화수소는 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 추가로 상기 탄화수소에 포함된 하나 이상의 탄소 원자는 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 대체되는, 방법 또는 임플란트.
  9. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항의 임플란트에 있어서,
    상기 포스폰산 화합물은 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-15 탄화수소인, 방법 또는 임플란트.
  10. 청구항 8 또는 청구항 9의 방법, 또는 청구항 8 또는 청구항 9의 임플란트에 있어서,
    상기 탄화수소는 3 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된, 방법 또는 임플란트.
  11. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 내지 청구항 10 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 내지 청구항 10 중 어느 한 항의 임플란트에 있어서,
    상기 포스폰산 화합물은 3 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 C1-10 알칸인, 방법 또는 임플란트.
  12. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 임플란트에 있어서,
    상기 포스폰산 화합물은 3 또는 4개의 포스폰산 기로 치환된 선형 C2-6 알칸인, 방법 또는 임플란트.
  13. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 내지 청구항 8 중 어느 한 항의 임플란트에 있어서,
    상기 포스폰산 화합물은 메탄포스폰산, 에탄포스폰산, 프로판-1-포스폰산, 프로판-2-포스폰산, 메탄-1,1-디포스폰산, 에탄-1,1-디포스폰산, 에탄-1,2-디포스폰산, 프로판-1,1-디포스폰산, 프로판-2,2-디포스폰산, 프로판-1,2-디포스폰산, 프로판-1,3-디포스폰산, 에탄-1,1,1-트리포스폰산, 에탄-1,1,2-트리포스폰산, 프로판-1,1,1-트리포스폰산, 프로판-1,1,2-트리포스폰산, 프로판-1,1,3-트리포스폰산, 프로판-1,2,2-트리포스폰산, 프로판-1,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,1,1-트리포스폰산, 부탄-1,1,2-트리포스폰산, 부탄-1,1,3-트리포스폰산, 부탄-1,1,4-트리포스폰산, 부탄-1,2,2-트리포스폰산, 부탄-2,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,3,3-트리포스폰산, 부탄-1,2,3-트리포스폰산, 부탄-1,2,4-트리포스폰산, 펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 헥산-1,1,6-트리포스폰산, 헥산-2,2,6-트리포스폰산, 프로판-1,1,1,2-테트라포스폰산, 프로판-1,1,1,3-테트라포스폰산, 프로판-1,1,2,2-테트라포스폰산, 프로판-1,1,2,3-테트라포스폰산, 프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산, 프로판-1,2,2,3-테트라포스폰산, 부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산, 헥산-1,1,6,6-테트라포스폰산, 헵탄-1,4,4,7-테트라포스폰산, 옥탄-1,4,4,8-테트라포스폰산, 노난-1,5,5,9-테트라포스폰산, 펜탄-1,1,3,5,5-펜타포스폰산, 펜탄-1,1,2,4,5,5-헥사포스폰산, 3차-부틸 포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,1-트리포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,3-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-프로판-1,3-디포스폰산, 2-메틸-프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,1-트리포스폰산, 3-메틸-부탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-프로판-1,1-디포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,3-트리포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,4-트리포스폰산, 3-메틸-부탄-2,2,4-트리포스폰산, 3-메틸-부탄-1,1,4-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-부탄-1,3-디포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-부탄-1,4-디포스폰산, 3-메틸-부탄-1,1,2-트리포스폰산, 2-메틸-부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,1-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,3-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,4-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,3-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,3-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,4-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,4-디포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-펜탄-1,5-디포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,3,5-트리포스폰산, 4-메틸-펜탄-1,2,5-트리포스폰산, 2-메틸-펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산, 3-메틸-펜탄-1,1,1-트리포스폰산, 3-메틸-펜탄-1,1,2-트리포스폰산, 3-(포스포노-메틸)-펜탄-1,1-디포스폰산, 3-메틸-펜탄-1,1,5-트리포스폰산, 3-(트리포스포노-메틸)-펜탄, 3-(포스포노-메틸)-펜탄-1,5-디포스폰산, 3-메틸-펜탄-2,2,5-트리포스폰산, 2-메틸-헥산-1,1,1-트리포스폰산, 2-(포스포노-메틸)-헥산-1,6-디포스폰산, 2-메틸-헥산-1,1,6,6-테트라포스폰산, 4-메틸-헵탄-1,1,1-트리포스폰산, 4-메틸-헵탄-1,1,6,6-테트라포스폰산, 2-메틸-옥탄-1,1,1-트리포스폰산, 2-메틸-옥탄-1,1,8,8-테트라포스폰산, 3-(비스포스포노-메틸)-부탄-1,1,4,4-테트라포스폰산, 3-(비스포스포노-메틸)-펜탄-1,1,5,5-테트라포스폰산, 디에틸렌트리아민 펜타(메틸렌 포스폰산), 비닐 포스폰산, 1-프로펜-3-포스폰산, 2-프로펜-3-포스폰산, 1-프로펜-2-포스폰산, 에텐-1,1-디포스폰산, 에텐-1,2-디포스폰산, 1-프로펜-1,1-디포스폰산, 1-프로펜-3,3-디포스폰산, 1-프로펜-1,2-디포스폰산, 1-프로펜-2,3-디포스폰산, 1-프로펜-1,3-디포스폰산, 1-에텐-1,1,2-트리포스폰산, 1-프로펜-3,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,1,2-트리포스폰산, 1-프로펜-2,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,1,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,3,3-트리포스폰산, 1-프로펜-1,2,3-트리포스폰산, 1-부텐-4,4,4-트리포스폰산, 2-부텐-4,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,2-트리포스폰산, 2-부텐-3,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-3,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,3-트리포스폰산, 2-부텐-1,1,3-트리포스폰산, 1-부텐-2,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,1,4-트리포스폰산, 2-부텐-1,1,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-부텐-3,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-2,3,3-트리포스폰산, 1-부텐-1,3,3-트리포스폰산, 1-부텐-1,2,3-트리포스폰산, 2-부텐-2,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-2,3,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,2,4-트리포스폰산, 2-부텐-1,2,4-트리포스폰산, 1-부텐-1,3,4-트리포스폰산, 2-펜텐-1,1,5-트리포스폰산, 2-펜텐-1,5,5-트리포스폰산, 1-펜텐-1,5,5-트리포스폰산, 2-펜텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-펜텐-1,4,4-트리포스폰산, 1-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 2-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 3-헥센-1,1,6-트리포스폰산, 2-헥센-1,6,6-트리포스폰산, 1-헥센-1,6,6-트리포스폰산, 1-헥센-1,5,5-트리포스폰산, 2-헥센-1,5,5-트리포스폰산, 3-헥센-2,2,6-트리포스폰산, 1-프로펜-2,3,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,3,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,2,3,3-테트라포스폰산, 1-프로펜-1,1,3,3-테트라포스폰산, 1-부텐-1,1,4,4-테트라포스폰산, 2-부텐-1,1,4,4-테트라포스폰산, 1-펜텐-1,1,5,5-테트라포스폰산, 2-펜텐-1,1,5,5-테트라포스폰산, 1-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 2-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 3-헥센-1,1,6,6-테트라포스폰산, 1-헵텐-1,4,4,7-테트라포스폰산, 2-헵텐-1,4,4,7-테트라포스폰산, 1-옥텐-1,4,4,8-테트라포스폰산, 2-옥텐-1,4,4,8-테트라포스폰산, 3-옥텐-1,5,5,8-테트라포스폰산, 1-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산, 2-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산, 3-노넨-1,5,5,9-테트라포스폰산, 1-사이클로펜틸-포스폰산, 1,1-사이클로펜틸-디포스폰산, 1,2-사이클로펜틸-디포스폰산, 1,3-사이클로펜틸-디포스폰산, 1-사이클로헥실-포스폰산, 1,1-사이클로헥실-디포스폰산, 1,2-사이클로헥실-디포스폰산, 1,3-사이클로헥실-디포스폰산, 1,4-사이클로헥실-디포스폰산 및 페닐-1-포스폰산으로부터 선택되는, 방법 또는 임플란트.
  14. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 내지 청구항 13 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 내지 청구항 13 중 어느 한 항의 임플란트에 있어서,
    상기 포스폰산 화합물은 프로판-1,1,3,3-테트라포스폰산인, 방법 또는 임플란트.
  15. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 또는 청구항 7의 임플란트에 있어서,
    상기 포스폰산 화합물은 비스포스폰산이고,
    상기 비스포스폰산은 바람직하게는 에티드론산, 클로드론산, 알렌드론산, 틸루드론산, 네리드론산, 올파드론산, 리세드론산, 파미드론산, 이반드론산, 졸레드론산, 인카드론산, 미노드론산 및 EB-1053으로부터 선택되는, 방법 또는 임플란트.
  16. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 또는 청구항 7의 임플란트에 있어서,
    상기 포스폰산 화합물은 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된 아미노산이거나, 상기 포스폰산 화합물은 1 내지 6개의 포스폰산 기로 치환된, 2 내지 15개의 아미노산 잔기의 펩티드인, 방법 또는 임플란트.
  17. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 내지 청구항 16 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 내지 청구항 16 중 어느 한 항의 임플란트에 있어서,
    상기 임플란트는 치아 지대주, 관상동맥 스텐트, 치아 임플란트, 고관절 임플란트, 척추용 임플란트, 소관절 임플란트, 어깨 임플란트 또는 무릎 임플란트인, 방법 또는 임플란트.
  18. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 내지 청구항 17 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 내지 청구항 17 중 어느 한 항의 임플란트에 있어서,
    상기 임플란트의 표면은 티탄, 크롬, 니오븀, 탄탈, 바나듐, 지르코늄, 알루미늄, 코발트, 니켈, 스테인레스강, 또는 임의의 상술된 금속들의 합금으로 제조된, 방법 또는 임플란트.
  19. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 내지 청구항 18 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 내지 청구항 18 중 어느 한 항의 임플란트에 있어서,
    상기 임플란트의 표면은 티탄 또는 티탄 합금으로 제조된, 방법 또는 임플란트.
  20. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 내지 청구항 19 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 내지 청구항 19 중 어느 한 항의 임플란트에 있어서,
    상기 임플란트의 표면은 등급 4 티탄, Ti-6Al-4V 합금, Ti-6Al-4V ELI 합금, 티탄-니오븀 합금 또는 티탄-지르코늄 합금으로 제조된, 방법 또는 임플란트.
  21. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 내지 청구항 18 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 내지 청구항 18 중 어느 한 항의 임플란트에 있어서,
    상기 임플란트의 표면은 코발트-크롬 합금으로 제조된, 방법 또는 임플란트.
  22. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 내지 청구항 17 중 어느 한 항의 방법, 또는 청구항 6 내지 청구항 17 중 어느 한 항의 임플란트에 있어서,
    상기 임플란트의 표면은 금속 또는 금속 합금의 옥사이드, 카르바이드, 니트라이드, 옥시니트라이드, 카르보니트라이드 또는 옥시카르바이드인 세라믹으로 제조되고, 상기 금속 또는 금속 합금은 티탄, 크롬, 니오븀, 탄탈, 바나듐, 지르코늄, 알루미늄, 코발트, 니켈, 스테인레스강 및 이들의 합금으로부터 선택되는, 방법 또는 임플란트.
  23. 청구항 1 내지 청구항 5 또는 청구항 8 내지 청구항 22 중 어느 한 항의 방법에 의해 얻어질 수 있는 임플란트.
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