CN109195641B - 采用膦酸化合物的改进的植入物处理 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种处理植入物的方法，包括在约50℃至约90℃的温度下在超声处理下用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理植入物表面的步骤。该方法是非常有利的，在于其允许在植入物表面上形成具有特别致密的表面覆盖的膦酸化合物的单层，其进而导致改进的植入物生物相容性和改进的骨结合。本发明进一步涉及通过该方法可获得的表面处理的植入物，并且具体而言，其提供了具有由金属、金属合金或陶瓷制成的表面的植入物，其中膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至植入物的表面并形成具有根据X射线光电子能谱(XPS)测定的，以磷含量与金属含量的比率计，参照最大表面覆盖率的至少70％的植入物表面覆盖率的单层。

Description

采用膦酸化合物的改进的植入物处理
技术领域
本发明涉及一种处理植入物的方法，包括在约50℃至约90℃的温度下，优选在超声处理下用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理植入物的表面的步骤。这种方法是非常有利的，因为其允许在植入物的表面上形成膦酸化合物的单层，具有特别致密的表面覆盖，其转而导致改进的植入物生物相容性和改进的骨结合(osseointegration)。本发明进一步涉及通过该方法可获得的表面处理的植入物，并且具体而言，其提供了具有由金属、金属合金或陶瓷制成的表面的植入物，其中膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至植入物的表面并形成具有由X射线光电子能谱(XPS)测定的，以磷含量与金属含量的比率计的，参照最大表面覆盖率的至少70％的植入物表面覆盖率的单层。
背景技术
较差的植入物生物相容性和骨结合可能对接受植入物治疗的患者造成严重问题。由于缺乏生物相容性和骨结合所致的植入物松动和失效可能会导致患者的翻修手术和更高的成本。改进生物相容性的一种策略包括使植入物表面尽可能地对周围组织显得自然，由此允许生物流体和分子的自然相互作用。据发现，用膦酸化合物处理植入物会增强植入物的生物相容性和骨结合。具体地，采用膦酸化合物处理植入物表面允许借助于膦酸基的亲水性和其与天然存在的矿物，即羟基磷灰石的相似性，使得植入物表面是高度可润湿的并有利于与生物分子的相互作用，而实现改进的生物相容性(Viornery C et al.,Langmuir,2002,18,2582-2589；Viornery C et al.,J Biomed Mater Res,2002,62,149-155；Gittens RA et al.,Acta Biomater,2014,10(7),2907-2918)。此外，已经证实用膦酸化合物处理骨锚定的植入物赋予表面骨引导性，从而增强骨结合(von Salis-Soglio M etal.,J Funct Biomater,2014,5(3),135-157)。
在EP-A-1343545和EP-A-1351722中详细描述了用膦酸化合物处理骨内植入物的表面以增强骨结合强度和骨结合的方法。通过这种方法，膦酸化合物形成了牢固结合于植入物表面的分子的单层。这是膦酸分子与金属、金属合金和陶瓷植入物的氧化物表面之间发生的化学反应的结果。
在临床前和临床研究中进一步评价了如EP-A-1343545中所教导的用膦酸化合物对植入物的表面处理。具体地，已经证明，在临床前和临床研究两者中，用膦酸化合物对牙科植入物的表面处理在植入物表面上形成单层，改进了骨结合并在植入物周围保持了更好的边缘骨水平(von Salis-Soglio M et al.,J Funct Biomater,2014,5(3),135-157；Esposito M et al.,Eur J Oral Implantol,2013,6(3),227-236；Katsoulis J et al.,Eur J Dental Implantol,2014,10(2),70-72)。通过实施EP-A-1343545中描述的方法获得这些研究中使用的结合到植入物表面的膦酸化合物的单层。
虽然EP-A-1343545和EP-A-1351722中描述的用膦酸化合物对植入物的表面处理获得的临床结果非常令人鼓舞的，但仍然存在对于进一步改进植入物的生物相容性和骨结合的持续需要。
EP-A-2769741公开了包含金属基材和二膦酸盐的特异性可植入医疗装置，其中双膦酸盐的两个磷原子共价连接到相同的碳原子上。在这些可植入医疗装置中，双膦酸盐作为单层且作为最外层连续地覆盖金属基材的外表面。然而，该文献完全没有教导或建议在用二膦酸盐处理金属基材表面中使用超声处理，并且其尤其未能提供指向由在该处理步骤中使用超声处理连同升高的温度一起产生的有利效果的任何暗示或建议，如在以下进一步讨论和说明的。
WO 2014/048555涉及包括陶瓷主体的某些牙科植入物或基牙，其表面覆盖有磷酸盐层。这些植入物或基牙通过用水性磷酸盐缓冲溶液，即含有磷酸的盐的溶液处理植入物或基牙的陶瓷体而制备。然而，该文献中教导的牙科植入物或基牙未使用任何膦酸化合物处理。在该文献中公开的某些工作实施例的特定上下文中，各个植入物使用deconex 15PF清洁。这种清洁剂deconex 15PF含有氢氧化钾，但不含甲基甘氨酸二乙酸酯(相反于deconex 15PF-x)。
发明内容
在本发明的上下文中，出乎意料的是，发现如果使用膦酸化合物的植入物的表面处理在约50℃至约90℃的升高的温度，具体地约65℃的温度下进行，同时使用超声处理时，可以获得结合到植入物表面的更紧密堆积的膦酸化合物单层。如还在所附实施例中证明的，由此处理的植入物表现出改进的膦酸化合物的表面覆盖，这通过与植入物表面结合的膦酸化合物的量增加反映。结合到植入物表面的膦酸化合物含量越大，会转而导致植入物生物相容性和骨结合改善。
在升高的温度下使用膦酸化合物的植入物的表面处理中使用超声处理会导致在植入物表面上形成更加紧密堆积的膦酸化合物单层(具体参见实施例22至24)，而因此允许获得如此处理的植入物的生物相容性和骨结合的进一步改进。
值得注意的是，通过本发明的方法实现的采用膦酸化合物的植入物表面覆盖的改进与通过膦酸化合物之间的氢键在植入物表面上形成多层膦酸化合物是根本上不同的。如果如EP-A-1343545和EP-A-1351722中描述的先前已知的处理方法中使用高浓度膦酸化合物时，通常会发生的这种多层的膦酸化合物的形成，不会增加直接结合到植入物表面的膦酸化合物的量，并且因为膦酸化合物的附加层易于剥落并因此可能损害骨结合而是不利的。与此相反，本发明的表面处理方法即使在高浓度的膦酸化合物下也允许形成紧密堆积的膦酸化合物单层，否则该高浓度的膦酸化合物会导致在先前已知的表面处理方法中使用时不利的膦酸化合物的多层的形成。
因此，根据本发明处理的植入物具有增强生物相容性和骨结合的特别致密的膦酸化合物单层覆盖的表面，相比先前已知的用膦酸化合物处理的植入物是高度有利的，其具有由较不紧密堆积的膦酸化合物单层覆盖的植入物表面，导致生物相容性和骨结合增强较不明显，或其具有由膦酸化合物的多层覆盖的植入物表面，这在稳定性和骨结合方面是不利的。
因此，本发明解决了提供用膦酸化合物处理的植入物的问题，该植入物具有改进的生物相容性和骨结合，以及用膦酸化合物处理植入物表面的改进的方法，允许产生具有增强的生物相容性和骨结合的表面处理的植入物。
因此，在第一方面中，本发明提供了处理植入物的方法，该方法包括以下步骤：
-在约50℃至约90℃的温度下用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理植入物的表面。
在第二方面中，本发明提供了生产表面处理的植入物的方法，包括进行本发明的第一方面的方法而获得表面处理的植入物。
在第三方面中，本发明还涉及通过本发明第一或第二方面的方法可获得的植入物。
此外，在第四方面中，本发明涉及具有由金属、金属合金或陶瓷制成的表面的植入物，其中膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至植入物的表面，并形成具有根据X射线光电子能谱(XPS)测定的以磷含量与金属含量的比率计的，参照最大表面覆盖率的至少70％的植入物表面覆盖率的单层，
其中参照最大表面覆盖率是指通过X射线光电子能谱测定的，以磷含量与金属含量的比率计的表面覆盖率，如果植入物首先在65℃的温度下用pH值大于12的碱性无磷酸盐液体清洁浓缩物的2％(v/v)水溶液在超声处理下预处理30min的时间，并随后在65℃下在温度超声处理下用水冲洗直到冲洗后使用的水的pH为6.2±0.5，并随后在65℃的温度下在超声处理下用5mM膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺的水溶液处理60min的时间则获得该表面覆盖率，其中所述液体清洁浓缩物包含5％(w/w)至15％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸酯和1％(w/w)至5％(w/w)的氢氧化钾并且具有大于12的pH值。根据该第四方面的植入物可以通过例如本发明的第一或第二方面的方法产生。
除非另外明确指出，以下对通用的和优选的特征和实施方式的描述涉及本说明书中提供的每种方法和植入物，具体包括根据本发明的上述第一，第二，第三和第四方面的那些。
根据本发明的第一或第二方面的方法包括在约50℃至约90℃的温度下用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理植入物的表面的步骤。用膦酸化合物处理的该骤优选在约55℃至约75℃的温度下，更优选在约60℃至约70℃的温度下，而更加优选在约60℃至约65℃的温度下进行。进一步优选的是用膦酸化合物处理的该步骤在超声处理下进行。
膦酸化合物(或其药用盐、酯或酰胺)没有特别限制，只要其包含一个或多个膦酸基团。
例如，膦酸化合物可以是被1至6个膦酸基团取代的C1-30烃，其中所述选地被一个或多个(例如，一个，两个，三个或四个)独立地自羟基和卤素的基团取代，并且另外其中所述烃包含的一个或多个(例如，一个，两个，三个或四个)碳原子可选地每个被独立地选自氮，氧和硫的杂原子取代。所述烃优选具有1至15个碳原子，更优选1至10个碳原子，甚至更优选2至6个碳原子。烃可以是饱和的或不饱和的，并且优选是饱和的。此外，虽然烃可以由环状和/或非环的烃部分组成，但其优选是非环烃(例如，烷烃或烯烃，二者都可以是直链或支链的)，并且其更优选是烷烃，特别是直链烷烃。虽然烃可以进一步被一个或多个(例如，一个，两个或三个)独立地选自羟基或卤素的基团取代，和/或烃中包含的一个或多个(例如，一个或两个)碳原子可以每个独立地被选自氮，氧和硫的杂原子代替，优选的是烃未被羟基或卤素取代，并且其碳原子都不被杂原子代替。烃被1，2，3，4，5或6个膦酸基团，优选3，4，5或6个膦酸基团，更优选3或4个膦酸基团，而更加优选4个膦酸基团取代。
因此，特别优选的是，膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的C1-15烃(特别是C1-15烷烃或C2-15烯烃)。更优选地，膦酸化合物是被3至6个膦酸基团取代的C1-10烷烃(其可以是直链或支链的，并且优选是直链的)。甚至更优选的是，膦酸化合物是被3或4个膦酸基团，特别4个膦酸基团取代的直链C2-6烷烃。
这种膦酸化合物的实例，特别是被1至6个膦酸基团取代的非环饱和直链烃(例如，直链C1-10烷烃)的膦酸化合物，包括甲烷膦酸，乙烷膦酸，丙烷-1-膦酸，丙烷-2-膦酸，甲烷-1,1-二膦酸，乙烷-1,1-二膦酸，乙烷-1,2-二膦酸，丙烷-1,1-二膦酸，丙烷-2,2-二膦酸，丙烷-1,2-二膦酸，丙烷-1,3-二膦酸，乙烷-1,1,1-三膦酸，乙烷-1,1,2-三膦酸，丙烷-1,1,1-三膦酸，丙烷-1,1,2-三膦酸，丙-1,1,3-三膦酸，丙烷-1,2,2-三膦酸，丙烷-1,2,3-三膦酸，丁烷-1,1,1-三膦酸，丁烷-1,1,2-三膦酸，丁烷-1,1,3-三膦酸，丁烷-1,1,4-三膦酸，丁烷-1,2,2-三膦酸，丁烷-2,2,3-三膦酸，丁烷-1,3,3-三膦酸，丁烷-1,2,3-三膦酸，丁烷-1,2,4-三膦酸，戊烷-1,1,5-三膦酸，戊烷-2,2,5-三膦酸，己烷-1,1,6-三膦酸，己烷-2,2,6-三膦酸，丙烷-1,1,1,2-四膦酸，丙烷-1,1,1,3-四膦酸，丙烷-1,1,2,2-四膦酸，丙烷-1,1,2,3-四膦酸，丙烷-1,1,3,3-四膦酸，丙烷-1,2,2,3-四膦酸，丁烷-1,1,4,4-四膦酸，戊烷-1,1,5,5-四膦酸，己烷-1,1,6,6-四膦酸，庚烷-1,4,4,7-四膦酸，辛烷-1,4,4,8-四膦酸，壬烷-1,5,5,9-四膦酸，戊烷-1,1,3,5,5-五膦酸，或戊烷-1,1,2,4,5,5-六膦酸。最优选的是，膦酸化合物是丙烷-1,1,3,3-四膦酸。
另外，膦酸化合物，特别是被1至6个膦酸基团取代的非环饱和支链烃(例如，支链C4-10烷烃)的膦酸化合物的实例，包括叔丁基膦酸，2甲基-丙烷-1,1,1-三膦酸，2-甲基-丙烷-1,1,3-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丙烷-1,3-二膦酸，2-甲基-丙烷-1,1,3,3-四膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,1-三膦酸，3-甲基-丁烷-1,1,1-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丙烷-1,1-二膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,3-三膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,4-三膦酸，3-甲基-丁烷-2,2,4-三膦酸，3-甲基-丁烷-1,1,4-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丁烷-1,3-二膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丁烷-1,4-二膦酸，3-甲基-丁烷-1,1,2-三膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,4,4-四膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,1-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,1-二膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,3-三膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,4-三膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸，2-甲基-戊烷-1,3,3-三膦酸，4-甲基-戊烷-2,2,5-三膦酸，4-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,3-二膦酸，2-甲基-戊烷-1,3,4-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,4-二膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,5-二膦酸，2-甲基-戊烷-1,3,5-三膦酸，4-甲基-戊烷-1,2,5-三膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,5,5-四膦酸，3-甲基-戊烷-1,1,1-三膦酸，3-甲基-戊烷-1,1,2-三膦酸，3-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,1-二膦酸，3-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸，3-(三膦酰基-甲基)-戊烷，3-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,5-二膦酸，3-甲基-戊烷-2,2,5-三膦酸，2-甲基-己烷-1,1,1-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-己烷-1,6-二膦酸，2甲基-己烷-1,1,6,6-四膦酸，4-甲基-庚烷-1,1,1-三膦酸，4-甲基-庚烷-1,1,6,6-四膦酸，2-甲基-辛烷-1,1,1-三膦酸，2-甲基-辛烷-1,1,8,8-四膦酸，3-(二膦酰基-甲基)-丁烷-1,1,4,4-四膦酸，或3-(二膦酰基-甲基)-戊烷-1,1,5,5-四膦酸。
膦酸化合物的另一个实例，特别是被1至6个膦酸基团取代的非环饱和支链烃(例如，支链C4-15烷烃)的膦酸化合物，其中一个或多个(例如，一个，两个，三个或四个)包含于所述烃中的碳原子每个独立地被选自氮，氧和硫的杂原子取代，是化合物二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)。
膦酸化合物，特别是被1至6个膦酸基取代的非环不饱和烃(例如，直链或支链C2-10烯烃)的膦酸化合物进一步的实例包括乙烯基膦酸，1-丙烯-3-膦酸，2-丙烯-3-膦酸，1丙烯-2-膦酸，乙烯-1,1-二膦酸，乙烯-1,2-二膦酸，1-丙烯-1,1-二膦酸，1-丙烯-3,3-二膦酸，1-丙烯-1,2-二膦酸，1-丙烯-2,3-二膦酸，1-丙烯-1,3-二膦酸，1-乙烯-1,1,2-三膦酸，1-丙烯-3,3,3-三膦酸，1-丙烯-1,1,2-三膦酸，1-丙烯-2,3,3-三膦酸，1-丙烯-1,1,3-三膦酸，1-丙烯-1,3,3-三膦酸，1-丙烯-1,2,3-三膦酸，1-丁烯-4,4,4-三膦酸，2-丁烯-4,4,4-三膦酸，1-丁烯-1,1,2-三膦酸，2-丁烯-3,4,4-三膦酸，1-丁烯-3,4,4-三膦酸，1-丁烯-1,1,3-三膦酸，2-丁烯-1,1,3-三膦酸，1-丁烯-2,4,4-三膦酸，1-丁烯-1,1,4-三膦酸，2-丁烯-1,1,4-三膦酸，1-丁烯-1,4,4-三膦酸，1-丁烯-3,3,4-三膦酸，1-丁烯-2,3,3-三膦酸，1-丁烯-1,3,3-三膦酸，1-丁烯-1,2,3-三膦酸，2-丁烯-2,3,4-三膦酸，1-丁烯-2,3,4-三膦酸，1-丁烯-1,2,4-三膦酸，2-丁烯-1,2,4-三膦酸，1-丁烯-1,3,4-三膦酸，2-戊烯-1,1,5-三膦酸，2-戊烯-1,5,5-三膦酸，1-戊烯-1,5,5-三膦酸，2-戊烯-1,4,4-三膦酸，1-戊烯-1,4,4-三膦酸，1-己烯-1,1,6-三膦酸，2-己烯-1,1,6-三膦酸，3-己烯-1,1,6-三膦酸，2-己烯-1,6,6-三膦酸，1-己烯-1,6,6-三膦酸，1-己烯-1,5,5-三膦酸，2-己烯-1,5,5-三膦酸，3-己烯-2,2,6-三膦酸，1-丙烯-2,3,3,3-四膦酸，1-丙烯-1,3,3,3-四膦酸，1-丙烯-1,2,3,3-四膦酸，1-丙烯-1,1,3,3-四膦酸，1-丁烯-1,1,4,4-四膦酸，2-丁烯-1,1,4,4-四膦酸，1-戊烯-1,1,5,5-四膦酸，2-戊烯-1,1,5,5-四膦酸，1-己烯-1,1,6,6-四膦酸，2-己烯-1,1,6,6-四膦酸，3-己烯-1,1,6,6-四膦酸，1-庚烯-1,4,4,7-四膦酸，2-庚烯-1,4,4,7-四膦酸，1-辛烯-1,4,4,8-四膦酸，2-辛烯-1,4,4,8-四膦酸，3-辛烯-1,5,5,8-四膦酸，1-壬烯-1,5,5,9-四膦酸，2-壬烯-1,5,5,9-四膦酸，或3-壬烯-1,5,5,9-四膦酸。
膦酸化合物，特别是被1至6个膦酸基团取代的环状饱和或不饱和烃(例如，C3-7环烷烃，C3-7环烯烃或C6-14芳烃)的膦酸化合物另外进一步的实例包括1-环戊基-膦酸，1,1-环戊基-二膦酸，1,2-环戊基-二膦酸，1,3-环戊基-二膦酸，1-环己基-膦酸，1,1-环己基-二膦酸，1,2-环己基-二膦酸，1,3-环己基-二膦酸，1,4-环己基-二膦酸或苯基-1-膦酸。
膦酸化合物也可以是双膦酸，特别是包含连接至同一碳原子上的两个膦酸基团的膦酸化合物。双膦酸形成众所周知的一类化合物，并进一步描述于例如：Fleisch H,Bisphosphonates in bone disease:from the laboratory tothe patient,Academicpress,2000；或Russell RG et al.,Osteoporos Int.2008,19(6),733-759中。此类膦酸化合物的实例，具体为依替膦酸(etidronic acid)，氯膦酸(clodronic acid)，阿仑膦酸(alendronic acid)，替鲁膦酸(tiludronic acid)，奈立膦酸(neridronic acid)，奥帕膦酸(olpadronic acid)，利塞膦酸(risedronic acid)，帕米膦酸(pamidronic acid)，伊班膦酸(ibandronic acid)，唑来膦酸(zoledronic acid)，英卡膦酸(incadronic acid)，米诺膦酸(minodronic acid)或EB-1053。
膦酸化合物可以进一步是被1至6个(即，1，2，3，4，5或6个；优选1，2，3或4个；更优选1或2个)膦酸基团取代的氨基酸。氨基酸可以是例如20种标准蛋白原性α-氨基酸中的任一种(即，Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Glu，Gln，Gly，His，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr或Val)，或非蛋白原性和/或非标准α-氨基酸(如，例如，鸟氨酸，瓜氨酸，高赖氨酸(homolysine)，吡咯赖氨酸，4-羟脯氨酸，α-甲基丙氨酸(即，2-氨基异丁酸)，正缬氨酸，正亮氨酸，叔亮氨酸(即，叔-亮氨酸)，羊毛硫氨酸(labionin)，环戊基丙氨酸，环己基丙氨酸，苯丙氨酸，萘基丙氨酸，吡啶基丙氨酸，噻吩丙氨酸，环己基甘氨酸，或苯基甘氨酸)，β-氨基酸(如，例如，β-丙氨酸)，γ-氨基酸(如，例如，γ-氨基丁酸，异谷氨酰胺，或抑胃酶氨酸(statine))或δ-氨基酸。优选的是，氨基酸是α-氨基酸(其可以是L-异构体或D-异构体，并优选是L-异构体)，更优选20种标准蛋白原性α-氨基酸中的一种(其每种可以是L-异构体或D-异构体，并优选是L-异构体)，并且进一步优选的是，膦酸基团连接至氨基酸的侧链。这种膦酸化合物的实例包括2-氨基-3-膦酰基丙酸和下面描绘的其它化合物(其每种化合物优选处于各自的L-异构体形式)：
Figure BDA0001783971790000091
膦酸化合物也可以是2至15个氨基酸残基的肽，其中肽被1至6个(即，1，2，3，4，5或6个；优选3，4，5或6个；更优选3或4个)膦酸基团取代。肽中包含的氨基酸残基优选选自α-氨基酸(其各自可以作为L-异构体或D-异构体存在，并优选全部作为L-异构体存在)，更优选选自20种标准蛋白原性α-氨基酸(其各自可以作为L-异构体或D-异构体存在，并优选全部作为L-异构体存在)。进一步优选的是，膦酸基团连接至肽中包含的一个或多个氨基酸残基的侧链。
此外，膦酸化合物可以是3至15个氨基酸残基的肽，其中肽含有氨基酸序列RGD(即，Arg-Gly-Asp)，并且其中肽被1至6个(即，1，2，3，4，5或6；例如，3或4个)膦酸基团取代。含有氨基酸序列RGD的肽(也称为含RGD的肽)优选选自RGD，GRGD，RGDE，RGDT，RGDS，GRGDS，GRGDSP，GRGDSPC，GRGDSPK，GRGDSC，RGDSPASSKP，GRGDNP，GRGDTP，RGDC，RGDV，DRGDS，YRGDS，rGDW，GFRGDGQ，CRGDFPASSC，c(RGDfK)，c(RGDfV)，西仑吉肽，c(RGDfC)，c(RGDyK)，c(GRGDSPA)和c(GRGDSP)。膦酸基团优选连接至含RGD肽中包含的一个或多个氨基酸残基的侧链。
膦酸化合物同样可以是药物活性药剂(例如，治疗药物)，其被1至6个(即，1，2，3，4，5或6个，例如，3或4个)膦酸基团取代。具体地，膦酸化合物可以是他汀类，镇痛剂，抗炎剂或维生素D，其各自被1至6个(即，1，2，3，4，5或6个；优选3个或4个)膦酸基团取代。维生素D可以是例如其中一个或多个(优选一个)碳原子被基团O-(C1-10烷基)取代，并且其中膦酸基团连接至基团-O-(C1-10烷基)上的维生素D(优选维生素D3)。维生素D也可以是例如其中一个或多个(优选一个)碳原子被基团-O-CO-(C1-10烷基)取代，并且其中膦酸基团连接至基团-O-CO-(C1-10烷基)基团的维生素D(优选维生素D3)。他汀类可以是，例如，辛伐他汀，洛伐他汀或美伐他汀，在其每一个中与氧代恶烷(oxooxane)环连接的-OH基团可以作为基团-O-CO-(C1-10烷基)存在，并且其中膦酸基团连接至基团-O-CO-(C1-10烷基)。他汀类也可以是例如其中一个或多个(优选一个)碳原子被基团-O-(C1-10烷基)取代，并且其中膦酸基团连接至基团-O(C1-10烷基)的他汀类(例如，辛伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀或阿托伐他汀)。膦酸化合物进一步可以是阿司匹林或布洛芬，其每一个被1至6个(即1，2，3，4，5或6个；优选1，2，3或4个)膦酸基团取代。阿司匹林或布洛芬可以是例如在其每一个中，一个或多个(例如，一个或两个)氢原子被C1-10烷基取代，并且其中膦酸基团连接至C1-10烷基的阿司匹林或布洛芬。
包含维生素D部分的膦酸化合物的实例描绘如下：
Figure BDA0001783971790000101
包含他汀部分的膦酸化合物的实例描绘如下：
Figure BDA0001783971790000111
包含阿司匹林部分的膦酸化合物的实例描绘如下(尤其是包括2-(2-膦酰基乙酰氧基)苯甲酸)：
Figure BDA0001783971790000112
包含布洛芬部分的膦酸化合物的实例描绘如下(其中每个R独立地选自指出的基团)：
Figure BDA0001783971790000113
如上解释的，植入物的表面用至少一种膦酸化合物(包括例如以上描述的任何一种特定膦酸化合物)或其药用盐、酯或酰胺(例如，任何一种以上描述的特定膦酸化合物的药用盐、酯或酰胺)处理。
膦酸化合物的药用盐(例如，任何一种以上描述的特定膦酸化合物的药用盐)没有特别限制，并可以是由膦酸化合物的一个或多个膦酸基团和相应数量的生理学上可接受的阳离子形成的任何药用盐。此类盐的实例具体包括碱金属盐(例如，钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如，钙盐或镁盐)，锌盐，铵盐，脂肪胺盐(例如，三甲胺，三乙胺，二环己胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，普鲁卡因，葡甲胺，乙二胺或胆碱盐)，芳烷基胺盐(例如，N,N-二苄基乙二胺，苄星(benzathine)或苯乙苄胺(benethamine)盐)，杂环芳香胺盐(例如，吡啶，甲基吡啶，喹啉，或异喹啉盐)，季铵盐(例如，四甲基铵，四乙基铵，苄基三甲基铵，苄基三乙基铵，苄基三丁基铵，甲基三辛基铵或四丁基铵盐)，或碱性氨基酸盐(例如，精氨酸，赖氨酸或组氨酸盐)。优选地，膦酸化合物的药用盐(例如，任何一种以上描述的特定膦酸化合物的药用盐)是碱金属盐或碱土金属盐，更优选钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锶盐，或锝盐。
膦酸化合物的药用酯(例如，任何一种以上描述的特定膦酸化合物的药用酯)优选是烷基膦酸酯，即，化合物的一个或多个(例如，所有的)膦酸基团以基团P(＝O)(-OH)(-O-烷基)或P(＝O)(-O-烷基)(-O-烷基)的形式存在。烷基膦酸酯更优选为C1-6烷基膦酸酯。更加优选的是，膦酸化合物的药用酯是甲酯，乙酯，正丙酯，异丙酯，正丁酯，叔丁酯，正戊酯或正己酯。
膦酸化合物的药用酰胺(例如，任何一种以上描述的特定膦酸化合物药用酰胺)优选是N,N-二烷基膦酰胺(N,N-dialkyl phosphonamidate)，即化合物的一个或多个(例如，全部)膦酸基团以基团-P(＝O)(-OH)-N(烷基)2或P(＝O)[N(烷基)2]-N(烷基)2的形式存在。N,N-二烷基膦酰胺更优选是N,N-二(C1-6烷基)膦酰胺。更加优选的是，N,N-二(C1-6烷基)膦酰胺中包含的C1-6烷基选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
膦酸化合物的药用酰胺(例如，任何一种以上描述的特定膦酸化合物的药用酰胺)也可以由膦酸化合物和氨基酸或肽形成。具体地，膦酸化合物中包含的一个或多个(例如，所有的)膦酸基团可以形成膦酸酰胺基团(即，膦酰胺基团)，其具有氨基酸中包含的氨基团或具有包含于肽中的氨基团。肽优选是2至15个氨基酸残基的肽。肽也可以是3至15个氨基酸残基的肽，其中肽含有氨基酸序列RGD。这种含RGD的肽的实例具体而言包括RGD，GRGD，RGDE，RGDT，RGDS，GRGDS，GRGDSP，GRGDSPC，GRGDSPK，GRGDSC，RGDSPASSKP，GRGDNP，GRGDTP，RGDC，RGDV，DRGDS，YRGDS，rGDW，GFRGDGQ，CRGDFPASSC，c(RGDfK)，c(RGDfV)，西仑吉肽，c(RGDfC)，c(RGDyK)，c(GRGDSPA)或c(GRGDSP)。
根据本发明使用的膦酸化合物可以以不同异构体，特别是立体异构体(包括，例如，几何异构体(或顺式/反异构体)，对映异构体和非对映异构体)或互变异构体的形式存在。膦酸化合物的所有这些异构体预期都会以混合物或以纯的或基本上纯的形式用于本发明中。至于立体异构体，本发明包括膦酸化合物的分离的光学异构体及其任何混合物(具体包括外消旋混合物/外消旋体)的使用。外消旋物可以通过物理方法如，例如，非对映异构衍生物的分级结晶，分离或结晶分辨，或通过手性柱色谱法分离。各个光学异构体也可以通过与光学活性碱形成盐，随后结晶而从外消旋物中获得。本发明进一步包括膦酸化合物的任何互变异构体的使用。
此外，膦酸化合物还可以是如上文描述和定义的膦酸化合物或其药用盐，其中每个其膦酸基团可以独立地处于膦酸酯基团的形式(形成药用酯；如上文进一步描述的)或处于膦酸酰胺基团的形式(形成药用酰胺；如上文进一步描述的)。
优选的是，植入物的表面用至少一种膦酸化合物或其药用盐(包括，例如，任何一种以上描述的特定膦酸化合物或盐；最优选采用丙烷-1,1,3,3-四膦酸)，而不采用膦酸化合物的酯或酰胺处理。
进一步优选的是，膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺(特别是膦酸化合物或其药用盐)以约0.1mM至约25mM的浓度(即，约0.1mmol/L至约25mmol/L)，更优选约0.5mM至约10mM的浓度，更加优选约0.7mM至约7mM的浓度，还更加优选约1mM至约5mM的浓度用于处理植入物表面。使用这样的浓度允许在植入物表面上形成特别致密的膦酸化合物的单层。
虽然如先前已知的表面处理方法中高浓度的膦酸化合物(例如，大于1mM)的使用(如EP-A-1343545和EP-A-1351722中描述的)通常会导致膦酸化合物的多层的不利形成，但是本发明的第一或第二方面的方法会防止在植入物表面上形成这种膦酸化合物的多层。不受理论束缚，在本发明的方法中防止形成膦酸化合物的多层是由于在用膦酸化合物处理植入物表面的步骤期间抑制膦酸化合物之间的氢键合。因此，本发明的方法是非常有利的，因为即使使用高浓度的膦酸化合物，其也允许形成紧密堆积的膦酸化合物的单层。此外，还有利的是，膦酸化合物可以在宽范围的不同浓度，包括高浓度下用于本发明的方法，因为其有利于过程的进行并增强其适应性。
用膦酸化合物处理的步骤的持续时间(即，温育时间)没有特别限制，并可以是例如约5min至约120min，优选约10min至约80min，更优选约40min至约60min。
植入物的表面可以仅用一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺(即，仅用一种类型的化合物)处理，或其可以用两种或更多种不同的膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺(即，用两种或更多种不同类型的化合物)处理。优选仅用一种化合物处理植入物表面。
在用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺在约50℃至约90℃的温度下处理植入物的表面的步骤中，可能的是处理植入物的整个表面或仅植入物表面的一部分(例如，基本部分，如50％或更多，优选至少70％，更优选至少80％，更加优选至少90％，更加优选至少95％)。这可以通过，例如，使整个植入物或仅其一部分经受包含膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺的水性组合物(特别是水溶液)，或通过使整个植入物经受水性组合物(如上描述的)而同时掩盖植入物表面的一部分而完成。优选的是基本上全部的植入物表面，最优选全部的表面，用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理。用膦酸化合物处理植入物表面可以，例如，通过将植入物放入，浸渍或浸没入相应的膦酸化合物的水性组合物(特别是水溶液)中进行。
在用膦酸化合物处理的步骤之前，根据本发明第一或第二方面的方法可以进一步包括用清洁剂预处理植入物表面的步骤。用清洁剂预处理的该步骤优选在约50℃至约90℃的温度下，更优选在约55℃至约75℃的温度下，更加优选在约60℃至约70℃的温度下，而更加优选在约65℃的温度下进行。进一步优选的是用清洁剂预处理的步骤在超声处理下进行。这种用清洁剂对植入物表面的预处理是有利的，因为其有利于随后施加的膦酸化合物与植入物表面的结合。
在上述预处理步骤中要使用的清洁剂没有特别限制，并可以是，例如，氢氧化钾，氢氧化钠，或过氧化氢。优选的是，清洁剂是(i)不含磷酸盐的碱性清洁剂，和/或(ii)包含螯合剂和无机碱。更优选地，清洁剂是包含螯合剂和无机碱的无机碱的碱性清洁剂。螯合剂优选是甲基甘氨酸二乙酸(也称为MGDA或DL-丙氨酸-N,N-二乙酸)或其盐(例如，甲基甘氨酸二乙酸三钠)。此外，无机碱优选是氢氧化钾和/或氢氧化钠，更优选氢氧化钾。
特别优选的是，清洁剂是碱性无磷酸盐液体浓缩物的水溶液，其中液体浓缩物具有的pH大于12并包含约5％(w/w)至约15％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸盐(methylglycinediacetate)和约1％(w/w)至约5％(w/w)的无机碱(其优选是氢氧化钾和/或氢氧化钠，更优选氢氧化钾)，并且其中浓缩物的水溶液具有等于或大于11的pH。更优选地，所述水溶液是碱性无磷酸盐液体浓缩物的0.5％(v/v)至5％(v/v)水溶液，甚至更优选1％(v/v)至3％(v/v)的水溶液，而更加优选2％(v/v)水溶液。因此，更加优选的是清洁剂是碱性无磷酸盐液体浓缩物的2％(v/v)水溶液，其中液体浓缩物具有大于12的pH并包含约5％(w/w)至约15％(w/w)，例如，约10％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸盐和约1％(w/w)至约5％(w/w)，例如，约3％(w/w)的无机碱(其优选是氢氧化钾和/或氢氧化钠，更优选氢氧化钾)，并且其中2％(v/v)水溶液具有大于12的pH。进一步优选的是，碱性无磷酸盐液体浓缩物的水溶液相对于水溶液的总体积包含至少约70％(v/v)的水，更优选至少约80％(v/v)的水，更加优选至少约85％(v/v)的水，更加优选至少约90％(v/v)的水，而甚至更加优选至少约95％(v/v)的水；最优选地，碱性无磷酸盐液体浓缩物的水溶液仅包含水和碱性无磷酸盐液体浓缩物(即，由其组成)。
碱性无磷酸盐液体浓缩物包含约5％(w/w)至约15％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸盐和约1％(w/w)至约5％(w/w)的无机碱，优选约8％(w/w)至约12％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸盐和约2％(w/w)至约4％(w/w)的无机碱，而更优选约10％(w/w)甲基甘氨酸二乙酸盐和约3％(w/w)的无机碱。无机碱优选是氢氧化钾和/或氢氧化钠，更优选是氢氧化钾。碱性无磷酸盐液体浓缩物可以进一步包含一种或多种表面活性剂，例如，一种或多种两性表面活性剂(例如，小于5％(w/w))和/或一种或多种阴离子表面活性剂(例如，小于5％(w/w))。相应的碱性无磷酸盐液体浓缩物的实例是deconex 15PF-x(可商购自例如Borer Chemie AG，Zuchwil，Switzerland或AppliChem GmbH，Darmstadt，Germany)。因此，特别优选的是清洁剂是0.5％(v/v)至5％(v/v)的deconex 15PF-x的水溶液，其中所述水溶液具有等于或大于11的pH，并且更加优选的是，清洁剂是2％(v/v)的deconex 15PF x的水溶液，其中所述水溶液具有大于12的pH。这种deconex 15PF-x水溶液可以通过例如用水稀释deconex 15PF-x而制备。
如果进行使用清洁剂的预处理的步骤(例如，如上文进一步的描述)，则该预处理步骤的持续时间不受特别限制，并可以是，例如，约1min至约60min，优选约1min至约30min，更优选约2min至约15min，甚至更优选约3min至约10min(例如，约5min)。
应当理解的是，在本发明的第一或第二方面的方法中，待处理的植入物应该优选在其经受化学试剂的任何步骤之后用水冲洗。因此，如果进行使用清洁剂预处理的步骤，则优选的是方法进一步包括在用清洁剂预处理的步骤之后和用膦酸化合物处理的步骤之前，用水冲洗植入物表面的第一步骤。同样优选的是，在用膦酸化合物处理的步骤之后，方法进一步包括用水冲洗植入物表面的第二步骤(该步骤称为“第二”冲洗步骤，无论在此前是否进行任何其他冲洗步骤)。用水冲洗的第一步骤和/或第二步骤各自优选在约50℃至约90℃的温度下，更优选在约55℃至约75℃的温度下，更加优选在约60至约70℃的温度下，并更加优选在约65℃的温度下进行。进一步优选的是，用水冲洗的第一步骤和/或第二步骤各自在超声处理下进行。此外，优选的是，用水冲洗的第一步骤和/或第二步骤各自重复直至冲洗后的使用的水具有pH 6.2±0.5。如果重复用水冲洗的第一步骤和/或第二步骤，有利的是各个冲洗步骤都在上述温度下进行至少一次，并优选在超声处理下进行，而同时相应冲洗步骤的重复也可以相对于温度和超声处理的使用而变化(例如，也可以在室温下和/或不使用超声处理进行)。
根据本发明，可以在约50℃至约90℃的温度下，优选在约55℃至约75℃的温度下，更优选在约60℃至约70℃的温度下，而更加优选在约65℃的温度下进行根据第一或第二方面的方法的所有步骤。此外，各个过程的所有步骤都可以在超声处理下进行。
因此，根据本发明的第一或第二方面的方法优选包括以下步骤(按所示顺序)：
-用清洁剂预处理植入物的表面；
-用水冲洗植入物的表面；
-用膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理植入物的表面；和
-用水冲洗植入物的表面；
其中所有上述步骤均在超声处理下在约55℃至约75℃的温度下进行。上述每个步骤优选如上文详细描述的进行。
本发明的植入物，即根据第一方面用膦酸化合物处理的植入物，要在第二方面的方法中生产的植入物，和本发明的第三或第四方面的植入物，没有特别限制，并可以是例如骨锚定的植入物或接合软组织的植入物。
接合软组织的植入物和骨锚定的植入物均可以受益于改进的生物相容性和/或骨结合，因此，本发明涉及这两种类型的植入物的处理。接合软组织的植入物的实例具体包括牙科基牙或支架(例如，冠状动脉支架)。骨锚定的植入物的实例具体包括牙科植入物，髋部植入物(例如，髋关节柄(hip stem)，髋关节球或髋关节帽)，脊柱植入物(例如，脊椎笼(spinal cage)，椎间盘，脊柱螺钉，或椎弓根螺钉)，小关节植入物，肩部植入物或膝部植入物(例如，胫骨板或股骨部件)。
牙科基牙是放置于或内建于牙科植入物的顶部上的连接件并会在其上放置替换牙齿、固定桥或覆盖义齿(overdenture)。牙科基牙通常由钛或钛合金或陶瓷制成。
冠状动脉支架是用于治疗狭窄或患病的动脉的可扩张网状管。支架通常由金属，例如，不锈钢或镍钛合金制成。
牙科植入物包括例如代替缺失牙齿的骨内牙科植入物(Brunette DM et al.,Titanium in medicine,Springer,2001)。最常用的骨内植入物是牙根形类似物，如竖直或锥形的螺钉形圆柱体，或定制的牙根形牙科植入物。市售的纯钛和钛合金(例如，Ti6Al4V)是牙科植入物的最常用材料。此外，由钇稳定的氧化锆，氧化锆和氧化铝合金，钛和锆合金制成的牙科植入物正变得越来越普遍。
髋部植入物通常由三个部分组成：柄，球和杯。髋关节柄可以由金属或陶瓷制成。球和杯可以存在多种变化：聚乙烯上金属，球由金属制成，而杯由聚乙烯制成或具有塑料衬里；聚乙烯上陶瓷，球由陶瓷制成，而杯由聚乙烯制成或具有塑料衬里；金属上金属，球和杯都由金属制成；陶瓷上陶瓷，球由陶瓷制成，而杯具有陶瓷衬里；金属上陶瓷，球由陶瓷制成，而杯具有金属衬里。
脊柱植入物是例如椎弓根螺钉，脊椎笼或椎间盘：椎弓根螺钉通常由不锈钢或钛或钛合金或钴铬合金或陶瓷制成，提供抓握脊柱节的手段并充当可以与棒连接的坚固锚定点。脊椎笼用于椎间盘空隙中。脊椎笼可以是多孔钛或钽圆柱体，使骨移植材料可以在椎骨之间并通过脊椎笼生长。椎间盘可以由钴铬合金或钴铬合金和聚乙烯的组合制成，在相邻的椎骨之间充当减震器并替换保持椎骨之间的距离和维持脊柱移动性的天然椎间盘。
小关节植入物是旨在用于手，手指，手腕，脚踝或脚关节的植入物。存在多种设计和材料组合(例如，金属，陶瓷和塑料)。
肩部植入物通常由三个部分构成：柄，可以由粗糙化的钛或钛合金制成，球，可以由光滑的钛或钛合金或钴铬合金制成，和臼(socket)，可以由光滑塑料的杯状表面制成。
膝关节植入物通常由若干组件构成：股骨，胫骨和髌骨植入物。股骨植入物可以由金属(例如，钛或基于钴-铬的合金)制成，具有光滑的表面并配合在股骨的末端上。胫骨植入物通常由两部分组成：金属基板(例如，钛或基于钴-铬的合金)，配合在胫骨上，以及附接至基板的超高分子量聚乙烯表面，用作基板和覆盖股骨末端的金属植入物之间的间隔件。最后，覆盖髌骨背部的植入物通常由超高分子量聚乙烯制成。
植入物具体可以是骨内植入物，如牙科骨内植入物。此外，植入物可以具有例如螺钉，板，钉或销的形状。
植入物的表面可以由任何合适的材料制成。具体地，植入物的表面可以由金属、金属合金或陶瓷制成(或由其组成)。
如果植入物的表面由金属或金属合金制成(或由其组成)，则优选的是所述表面由钛，铬，铌，钽，钒，锆，铝，钴，镍，不锈钢或任何上述金属的合金制成(或由其组成)。更优选的是，植入物的表面由钛或钛合金如例如4级钛，Ti-6Al-4V合金(5级钛)，Ti-6Al-4V ELI合金(23级钛；优选ASTM F136-13标准，DOI：10.1520/F0136中定义的Ti-6Al-4V ELI)，钛-铌合金，或钛-锆合金制成(或由其组成)。进一步优选的金属合金是钴铬；因此，植入物的表面也可以由钴铬合金制成(或由其组成)。
如果植入物的表面由陶瓷制成(或由其组成)，则优选的是所述陶瓷是金属或金属合金(包括，例如，上文提到的任何一种特定金属或金属合金)的氧化物、碳化物、氮化物、氮氧化物、碳氮化物或碳氧化物。具体地，所述金属或金属合金可以是钛，铬，铌，钽，钒，锆，铝，钴，镍，不锈钢或任何这些金属的合金。优选的陶瓷的具体实例包括氧化钛，碳化钛，氮化钛，氧氮化钛，碳氮化钛，碳氧化钛，氧化铝，氧化锆，氧化硅，氧化铝/氧化锆，或氧化铝/氧化锆/氧化钇。因此，优选的是植入物的表面由选自氧化钛，碳化钛，氮化钛，氮氧化钛，碳氮化钛和碳氧化钛的陶瓷制成(或由其组成)。还优选的是，植入物的表面由选自氧化铝，氧化锆，氧化硅，氧化铝/氧化锆和氧化铝/氧化锆/氧化钇的陶瓷制成(或由其组成)。
虽然植入物的本体可以由与植入物表面相同或不同的材料制成，但其通常由相同的材料制成。整个植入物也可以由与植入物表面相同的材料制成。对于根据本发明的使用膦酸化合物的处理，特别相关的是植入物表面(例如，至约10nm的深度)的材料。
植入物可以进一步具有任何表面拓扑结构。因此，植入物可以具有光滑表面或粗糙表面。植入物还可以在其表面的一个或多个部分上(例如，在一个或多个侧面上)具有光滑的表面拓扑结构，并在其表面的一个或多个其他部分上(例如，在一个或多个其他侧面上)具有粗糙的表面拓扑结构。
根据本发明第一方面的处理植入物的方法会导致生产表面处理的植入物。根据第二方面，本发明还涉及生产表面处理的植入物的方法，其可包括与第一方面的方法相同的步骤。由此获得的表面处理的植入物可以进一步放置于包装中。本发明还涉及通过第一或第二方面的方法，包括上文描述的这种方法的任何优选或示例性实施方式可获得的植入物。
根据本发明的第四方面的植入物是具有由金属、金属合金或陶瓷制成的表面的植入物，其中(即，至少一种)膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至植入物的表面并形成具有根据X射线光电子能谱(XPS)测定的，以磷含量与金属含量的比率计的，参照最大表面覆盖率(其在下面进一步定义)的至少70％的植入物表面覆盖率的单层。这种植入物与先前已知的用膦酸化合物处理的植入物相比是非常有利的，因为其表面被特别致密的膦酸化合物(或其药用盐、酯或酰胺)的单层覆盖，这会导致改善的植入生物的相容性和骨结合。与此相反，先前已知的经膦酸化合物处理的植入物具有较不紧密堆积的膦酸化合物的单层覆盖的植入物表面，导致生物相容性和骨结合的改进不太明显，或具有由膦酸化合物的多层覆盖的植入物表面，这是不利的，因为额外的膦酸化合物的层最终可能剥落并因此可能损害骨结合。根据本发明第四方面的植入物可以使用例如本发明的第一或第二方面的方法生产。
优选地，膦酸化合物(或其药用盐、酯或酰胺)结合于植入物的表面并形成具有根据X射线光电子能谱(XPS)测定的，以磷含量与金属含量的比率计的，参照最大表面覆盖率的至少约75％的植入物表面覆盖率的单层，更优选参照最大表面覆盖率的至少约80％，更加优选参照最大表面覆盖率的至少约85％，更加优选参照最大表面覆盖率的至少约90％，更加优选参照最大表面覆盖率的至少约95％，更加优选参照最大表面覆盖率的至少约98％，而最优选参照最大表面覆盖率的至少约99％。
上述“参照最大表面覆盖率”是可以对于用任何给定的膦酸化合物处理的任何给定植入物测定的参考值。具体地，参照最大表面覆盖率是指如果将植入物(即，相应的未处理的植入物)首先用pH值大于12的碱性无磷酸盐液体清洁浓缩物的2％(v/v)水溶液在65℃的温度下在超声处理下预处理30min的时间，然后在超声处理下在65℃的温度下用水冲洗直至冲洗后使用的水具有pH 6.2±0.5，并随后用5mM的膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺水溶液在超声处理下在65℃的温度下处理60min的时间而获得的，以通过X射线光电子光谱测定的磷含量与金属含量的比率计的表面覆盖率，其中所述液体清洁浓缩物包含5％(w/w)至15％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸盐和1％(w/w)至5％(w/w)的氢氧化钾并具有大于12的pH。因此，液体清洁浓缩物可以是例如deconex 15PF x。液体清洁浓缩物优选包含10％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸盐，3％(w/w)的氢氧化钾和水(或更加优选地由其组成)并具有大于12的pH(例如，pH≥14)。2％(v/v)水溶液可以通过将碱性无磷酸盐液体清洁浓缩物与水混合而获得2％(v/v)的清洁浓缩物溶液来制备。同样地，膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺的5mM水溶液可以通过将相应的化合物与水混合而获得5mM的水溶液来制备。超声处理优选在超声波浴中通过施加30kHz的频率的超声波而进行。应当理解的是，参照最大表面覆盖率是对于任何给定的植入物和任何给定的膦酸化合物(或其药用盐、酯或酰胺，或两种或更多种这种化合物的任何给定的混合物)可以确定的参考值，因而在所关注的植入物的情况下，其应使用相同的植入物和相同的膦酸化合物(或相同的其药用盐、酯或酰胺，或相同的膦酸化合物、盐、酯或酰胺的混合物)确定，并且必须如所关注的植入物的情况中处理的处理植入物表面的相同部分(优选整个植入物表面)用于确定该参考值。此外，由于上述最大表面覆盖率是参考值，应当理解的是，本发明第四方面的植入物还可以具有大于参照最大表面覆盖率的100％的相应膦酸化合物的单层的植入物表面覆盖率。
磷含量与金属含量的比率通过X-射线光电子能谱(XPS)测定，用于确定根据第四方面的植入物的相应膦酸化合物的表面覆盖率，并且用于确定对于用这种膦酸化合物处理的这种植入物的相应的参照最大表面覆盖率。在XPS分析中，测试材料中的电子被X射线强烈激发使得它们离开其原子并最终离开样品表面。这些光电子的动能可以用半球分析仪分析，而因此可以计算其结合能。这允许定量地测定化学组成为表面的顶部5-10nm内的每种元素的％原子浓度(在本文中也称为“含量”)。分析的面积通常为700μm×700μm。通常在0eV至1200eV结合能之间记录测量光谱。
磷含量与金属含量的较高比率指示较大量的相应的膦酸化合物结合至植入物的表面。磷(P)含量被认为与金属含量相关，以排除任何可能的干扰，例如，来自植入物表面上存在(或不存在)的有机污染物(例如，由于从环境的烃吸收)导致的碳含量的变化的干扰。由XPS测定的金属含量对应于植入物表面材料中包含的金属的总含量。例如，在具有由钛合金Ti-6Al-4V(“5级钛”)制成的表面的植入物的情况下，可以合计钛(Ti)、铝(Al)和钒(V)的含量以测定相应植入物的金属含量。同样地，可以合计通过XPS测定的以下元素的含量以确定相应植入物的金属含量：对于具有由钛制成的表面的植入物为钛；对于具有由不锈钢制成的表面的植入物为铁、镍和铬；对于具有由钴铬合金制成的表面的植入物为钴、铬和钼；对于具有由YZT氧化锆(氧化钇稳定的氧化锆)制成的表面的植入物为锆和钇；对于具有由Biolox陶瓷制成(CeramTec GmbH，Plochingen，Germany)制成的表面的植入物为锆和铝；对于具有由ATZ氧化锆(氧化铝增韧的氧化锆)制成的表面的植入物为锆和铝；或对于具有用氧化钇稳定的，由氧化铝增韧的氧化锆制成的表面的植入物为锆、铝和钇。优选的是植入物表面内的金属(或至少金属)Mg，Al，Ti，V，Cr，Mn，Fe，Co，Ni，Zn，Sr，Y，Zr，Nb，Mo，Tc，Pd，Ag，Hf，Ta，Pt和Au的含量(更优选金属Mg，Al，Si，K，Ca，Ti，V，Cr，Mn，Fe，Co，Ni，Cu，Zn，Ga，Rb，Sr，Y，Zr，Nb，Mo，Tc，Ru，Rh，Pd，Ag，Cd，In，Sn，Sb，Hf，Ta，W，Pt，Au和Pb)的含量通过XPS测定。然后，可以合计以大于测量阈值的含量存在的所有那些上述金属的含量以确定植入物的金属含量。XPS测量可以例如按照实施例8描述的进行。XPS测量的方法与步骤进一步描述于例如：Chastain J&King RC(eds.),Handbook of X-ray photoelectron spectroscopy:areference book of standard spectra for identification and interpretation ofXPS data,Physical Electronics,Inc.,Eden Prairie,MN,USA,1992；Crist BV,Handbooks of Monochromatic XPS Spectra,Volumes 1-5,XPS International,LLC,Mountain View,CA,USA,2004；Briggs D&Grant JT(eds.),Surface analysis by Augerand X-ray photoelectron spectroscopy,IM publications,2003；或Watts JF,Vacuum,1994,45(6-7),653-671.。
植入物的表面上的膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺的单层的存在可以使用本领域已知的技术验证。例如，植入物表面上的膦酸化合物层的厚度可以使用通过X-射线光电子能谱(XPS)的深度剖面测量。具体地，通过XPS的深度剖面通常包括将离子枪溅射循环的序列与XPS测量组合，其中使用离子枪在关闭之前将材料蚀刻限定的时间段，而然后获取XPS光谱。每个溅射循环暴露出新的表面，其元素组成可以通过XPS分析。XPS测量之前的这种溅射循环可以继续进行，直到除去膦酸化合物的层，其通过磷峰(P2p)的消失反映。如果如此测量的膦酸化合物层的厚度对应于相应膦酸化合物的一个分子的大小，则可以推论该层是膦酸化合物的单层(即单分子层)。
根据第四方面的植入物的进一步特征，具体包括植入物的类型，植入物表面的材料，和结合于植入物表面的膦酸化合物(或其药用盐、酯或酰胺)，优选为如上文结合本发明第一方面的方法描述的。
除非另有明确说明，否则以下定义适用于整个本说明书。
术语“超声处理”是指将声能，通常以等于或大于约16kHz的频率(也称为“超声”；例如，约16kHz至约200MHz，优选约20kHz至约2MHz，更优选约25kHz至约200kHz，甚至更优选约30kHz至约100kHz)施加于样品。因此，如果“在超声处理下”进行步骤，则相应的步骤应该在施加任何以上描述的频率(例如，在超声波浴中)的声波的同时进行。
术语“膦酸基团”是指与相应化合物的其余部分的碳原子连接的基团P(＝O)(-OH)2。因此，其不是指磷酸基团，即-O-P(＝O)(-OH)2。“膦酸化合物”含有至少一个与化合物的碳原子连接的P(＝O)(-OH)2基团。
术语“烃”(或“烃化合物”)是指由碳原子和氢原子构成的化合物。烃可以是饱和的或不饱和的。其可以进一步是非环的(即，不是环状的)或环状的，或其可以由非环和环状基团/亚基构成。包含于烃中的非环烃或非环基团/亚基可以是直链或支链的。“C1-30烃”表示具有1至30个碳原子的烃。示例性的烃化合物具体包括烷烃，烯烃，炔烃，环烷烃，环烯烃，芳烃，或由两种或更多种上述化合物构成的复合分子(如，例如，烷基环烷烃，烷基环烯烃，烷基芳基烯烃，芳基烷烃或炔基芳烃)。
术语“烃基团”是指由碳原子和氢原子构成的基团。烃基团可以是饱和的或不饱和的。其可以进一步是非环状或环状的，或其可以由非环状和环状的基团/亚基构成。烃基团中的非环烃基团或非环亚基可以是直链的或支链的。“C1-30烃基团”是指具有1至30个碳原子的烃基团。示例性的烃基团具体包括烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，或由两个或更多个上述基团构成的复合基团(如，例如，烷基环烷基，烷基环烯基，烷基芳基烯基，芳基烷基或炔基芳基)。
术语“脂环族”与环状基团结合使用，表示相应的环状基团是非芳族的。
术语“烷烃”是指饱和的非环烃化合物，其可以是直链或支链的。因此，“烷烃”不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C1-5烷烃”表示具有1至5个碳原子的烷烃。烷烃的实例具体包括甲烷，乙烷，丙烷(例如，正丙烷或异丙烷)或丁烷(例如，正丁烷，异丁烷，仲丁烷或叔丁烷)。
术语“烷基”是指单价的饱和非环烃基团，其可以是直链或支链的。因此，“烷基”基团不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C1-5烷基”表示具有1至5个碳原子的烷基。烷基的实例具体包括甲基，乙基，丙基(例如，正丙基或异丙基)，或丁基(例如，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基)。
术语“烯烃”是指不饱和的非环烃化合物，其可以是直链或支链的并且包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键，而其不包含任何碳-碳三键。术语“C2-5烯烃”是指具有2至5个碳原子的烯烃。烯烃的实例具体包括乙烯，丙烯，丁烯，丁二烯(例如，丁-1,3-二烯)，戊烯，或戊二烯(例如，异戊二烯)。
术语“烯基”是指单价的不饱和非环烃基团，其可以是直链或支链的并包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键，而不包含任何碳-碳三键。术语“C2-5烯基”是指具有2至5个碳原子的烯基。烯基基团的实例具体包括乙烯基，丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，或丙-2-烯-1-基)，丁烯基，丁二烯基(例如，丁-1,3-二烯-1-基或丁-1,3-二烯-2-基)，戊烯基，或戊二烯基(例如，异戊二烯基)。
术语“炔烃”是指不饱和的非环烃化合物，其可以是直链或支链的并包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳三键和可选地一个或多个碳-碳双键。术语“C2-5炔烃”是指具有2至5个碳原子的炔烃。炔烃的实例具体包括乙炔，丙炔或丁炔。
术语“炔基”是指单价的不饱和非环烃基团，其可以是直链或支链的并包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳三键和可选的一个或多个碳-碳双键。术语“C2-5炔基”是指具有2至5个碳原子的炔基。炔基的实例具体而言包括乙炔基，丙炔基(例如，炔丙基)，或丁炔基。
术语“环烷烃”是指饱和环烃化合物，包括单环以及桥接环，螺环和/或稠环系统(其可以由，例如，两个或三个环构成；例如，由两个或三个稠环构成的稠环系统)。“环烷烃”可以是指例如环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，萘烷(即，十氢化萘)，或金刚烷。除非另外定义，“环烷烃”优选是指C3-11环烷烃，更优选是指C3-7环烷烃。
术语“环烷基”是指包括单环以及桥接环，螺环和/或稠合环系统(其可以由例如两个或三个环构成；例如，由两个或三个稠环构成的稠环系统)的饱和烃环基团。“环烷基”可以是指例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，萘烷基(即十氢化萘基)或金刚烷基。除非另外定义，“环烷基”优选是指C3-11环烷基，而更优选是指C3-7环烷基。
术语“环烯烃”是指包括单环以及桥连环，螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；如，例如，由两个或三个稠合环组成的稠合环系统)的不饱和环状而非芳香烃的化合物，其中所述烃化合物包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键而不包含任何碳-碳三键。“环烯烃”可以是指例如环丙烯，环丁烯，环戊烯，环己烯，环己二烯，环庚烯，或环庚二烯。除非另有说明，否则“环烯烃”优选是指C3-11环烯烃，更优选是指C3-7环烯烃。
术语“环烯基”是指包括单环以及桥连环，螺环和/或稠环系统(其可以由例如两个或三个环组成；如，例如，由两个或三个稠合环组成的稠环系统)的不饱和脂环族(非芳族)烃环基团，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如，一个或两个)碳-碳双键而不包含任何碳-碳三键。“环烯基”可以是指例如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚烯基，或环庚二烯基。除非另外定义，“环烯基”优选是指C3-11环烯基，更优选是指C3-7环烯基。
术语“芳烃”是指包括单环芳环以及含有至少一个芳环的桥连环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠环组成的环系统，其中至少一个这些稠合环是芳香族的；或由两个或三个环组成的桥连环系统，其中至少一个这些桥环是芳香族的)的芳香族环状烃化合物。“芳烃”可以是指例如苯(即，C6H6)，萘，1,2-二氢萘，1,2,3,4-四氢萘，茚满，茚，蒽，菲，9H-芴或薁(azulene)。除非另有说明，“芳烃”优选具有6至14个环原子，更优选6至10个环原子，更加优选是指苯或萘，而最优选是指苯。
术语“芳基”是指包括单环芳环以及含有至少一个芳环的桥连环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠环组成的环系统，其中至少一个这些稠合环是芳香族的；或由两个或三个环组成的桥连环系统，其中至少一个这些桥连环是芳香族的)的芳香族烃环基团。“芳基”可以是指例如苯基，萘基，二萘烷基(dialinyl)(即，1,2-二氢萘基)，四萘烷基(即，1,2,3,4-四氢萘基)，茚满基，茚基(例如，1H-茚基)，蒽基，菲基，9H-芴基或薁基。除非另有说明，“芳基”优选具有6至14个环原子，更优选6至10个环原子，更加优选是指苯基或萘基，而最优选是指苯基。
术语“卤素”(或“卤素基团”)是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。
术语“氨基酸”是指包含至少一个羧酸基团和至少一个氨基团的化合物。“氨基酸”可以是α-氨基酸，特别是20种标准蛋白原性α-氨基酸(即，Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Glu，Gln，Gly，His，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr和Val)中的任一种，但还可以是非蛋白原性和/或非标准的α-氨基酸(如，例如，鸟氨酸，瓜氨酸，高赖氨酸，吡咯赖氨酸，4-羟脯氨酸，α-甲基丙氨酸(即，2-氨基异丁酸)，正缬氨酸，正亮氨酸，叔亮氨酸(叔-亮氨酸)，羊毛硫氨酸(labionin)，或在侧链被环状基团(例如，环烷基基团，杂环烷基基团，芳基基团，或杂芳基基团)取代的丙氨酸或甘氨酸，如例如环戊基丙氨酸，环己基丙氨酸，苯丙氨酸，萘基丙氨酸，吡啶基丙氨酸，噻吩基丙氨酸，环己基甘氨酸，或苯基甘氨酸)，或β-氨基酸(例如，β-丙氨酸)，γ-氨基酸(例如，γ-氨基丁酸，异谷氨酰胺，或抑胃酶氨酸)，或δ-氨基酸。除非另外定义，优选的是，“氨基酸”是α-氨基酸，更优选其是20种标准蛋白原性α-氨基酸中的任何一种(优选为L-异构体的形式)。
术语“肽”是指通过在一个氨基酸的氨基和另一个氨基酸的羧基之间形成的酰胺键连接的两个或多个更氨基酸的聚合物。肽中包含的氨基酸，也称为氨基酸残基，可以选自20种标准蛋白原性α-氨基酸(即，Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Glu，Gln，Gly，His，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr和Val)但还选自非蛋白原性和/或非标准α-氨基酸(如例如，鸟氨酸，瓜氨酸，高赖氨酸，吡咯赖氨酸，4-羟基脯氨酸，α-甲基丙氨酸(即，2-氨基异丁酸)，正缬氨酸，正亮氨酸，亮氨酸(叔亮氨酸)，羊毛硫氨酸，或在侧链上被环状基团(例如，环烷基基团，杂环烷基基团，芳基基团或杂芳基基团)取代的丙氨酸或甘氨酸，如例如环戊基丙氨酸，环己基丙氨酸，苯丙氨酸，萘基丙氨酸，吡啶基丙氨酸，噻吩基丙氨酸，环己基甘氨酸或苯基甘氨酸)以及β-氨基酸(例如，β-丙氨酸)，γ-氨基酸(例如，γ-氨基丁酸，异谷氨酰胺或抑胃酶氨酸)和δ-氨基酸。优选地，肽中包含的氨基酸残基选自α-氨基酸，更优选选自20个标准蛋白原性α-氨基酸(其可以作为L-异构体或D-异构体存在，并且优选全部作为L-异构体存在)。肽可以是未修饰的或可以是，例如，在其N-端，在其C-端和/或在其任何氨基酸残基的侧链中的官能团处(特别是在一个或多个Lys，His，Ser，Thr，Tyr，Cys，Asp，Glu和/或Arg残基的侧链官能团处)修饰的。此类修饰可以包括，例如，对于以下描述的相应官能团附接任何保护基团：Wuts PG&Greene TW,Greene的protective groups in organicsynthesis,John Wiley&Sons,2006。这些修饰还可以包括一个或多个聚乙二醇(PEG)链的共价连接(形成PEG化的肽)，与一种或多种脂肪酸的糖基化和/或酰化(例如，一种或多种C8-30链烷酸或链烯酸；形成脂肪酸酰化的肽)。包含于肽中的氨基酸残基可以，例如，作为直链分子链(形成直链肽)存在或可以形成一个或多个环(对应于环状肽)。肽还可以形成由两种或更多种相同或不同的分子组成的寡聚体。肽的缩写名称在本领域是公知的，例如“c(RGDfK)”是指环(Arg-Gly-Asp-(D-Phe)-Lys)。
术语“杂芳基”是指包括单环芳环以及含有至少一个芳环的桥连环和/或稠环系统(例如，由两个或三个稠环组成的环系统，其中至少一个这些稠合环是芳族的；或由两个或三个环组成的桥连环系统，其中至少一个这些桥连环是芳族的)的芳环基团，其中所述芳环基团包括一个或多个(例如，一个，两个，三个或四个)独立地选自O，S和N的环杂原子，并且剩余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以可选地是氧化的，并且其中一个或多个碳环原子可以可选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，包含于所述芳环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以可选地是氧化的)和/或一个，两个，三个或四个N原子(其中可以可选地是氧化的)，条件是相应的含杂原子环中杂原子的总数为1至4，并在相应的含杂原子环中存在至少一个碳环原子(其可以可选地是氧化的)。“杂芳基”可以是指例如噻吩基(thienyl)(即，噻吩基(thiophenyl))，苯并[b]噻吩基，萘并[2,3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基(furyl)(即，呋喃基(furanyl))，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，色满基，色烯基(例如，2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基)，异色烯基(例如，1H-2-苯并吡喃基)，色酮基，呫吨基，吩噁噻基，吡咯基(例如，1H-吡咯基)，咪唑基，吡唑基，吡啶基(即，吡啶基；例如，2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基)，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基(例如，3H-吲哚基)，异吲哚基，吲唑基，吲嗪基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，呸啶基(perimidinyl)，菲咯啉基(例如，[1,10]菲咯啉基，[1,7]菲咯啉基，或[4,7]菲咯啉基)，吩嗪基，噻唑基，异噻唑基，吩噻嗪基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基(例如，1,2,4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基(即，呋呫基)或1,3,4-噁二唑基)，噻二唑基(例如，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)，吩噁嗪基，吡唑并[1,5-a]嘧啶基(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)，1,2-苯并异噁唑-3-基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，苯并[b]噻吩基(即，苯并噻吩基)，三唑基(例如，1H-1,2,3-三唑基，2H-1,2,3-三唑基，1H-1,2,4-三唑基或4H-1,2,4-三唑基)，苯并三唑基，1H-四唑基，2H-四唑基，三嗪基(例如，1,2,3-三嗪基，1,2,4-三嗪基，或1,3,5-三嗪基)，呋喃并[2,3-c]吡啶基，二氢呋喃并吡啶基(例如，2,3-二氢呋喃[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)，咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)，喹唑啉基，噻吩并吡啶基，四氢噻吩并吡啶基(例如，4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)，二苯并呋喃基，1,3-苯并二茂基(benzodioxolyl)，苯并二噁烷基(例如，1,3-苯并二噁烷基或1,4-苯并二噁烷基)，或香豆素基(coumarinyl)。除非另外定义，否则术语“杂芳基”优选是指5至14元(更优选5至10元)的包含一个或多个(例如，一个，两个，三个或四个)独立选自O，S和N的环杂原子的单环或稠环系统，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可选地是氧化的，并且其中一个或多个碳环原子可选地是氧化的；更加优选地，“杂芳基”是指包含一个或多个(例如，一个，两个或三个)独立地选自O，S和N的环杂原子的5或6元单环，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可选地是氧化的，并且其中一个或多个碳环原子可选地是氧化的。此外，除非另有说明，术语“杂芳基”特别优选是指吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基)，咪唑基，噻唑基，1H-四唑基，2H-四唑基，噻吩基(即，噻吩基)或嘧啶基。
术语“杂环烷基”是指包括单环以及桥连环，螺环和/或稠合环系统(其可以由例如两个或三个环组成；如，例如，由两个或三个稠合环组成的稠合环系统)的饱和环基团，其中所述环基团含有一个或多个(例如，一个，两个，三个或四个)独立地选自O，S和N的环杂原子，而剩余的环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以可选地是氧化的，并且其中一个或多个碳环原子可以可选地是氧化的(即，形成一个氧代基团)。例如，包含于所述饱和环基团中的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以可选地是氧化的)和/或一个，两个，三个或四个N原子(其可以可选地是氧化的)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子的总数为1至4，并且在相应的含杂原子的环中存在至少一个碳环原子(其可以可选地是氧化的)。“杂环烷基”可以是指例如氮杂环丙基，氮杂环丁基，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基(例如，1,4-二氮杂环庚烷基)，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，吗啉基(例如，吗啉-4-基)，硫代吗啉基(例如，硫代吗啉-4-基)，氧氮杂环庚烷基，氧杂环丙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1,3-二氧戊环基，四氢吡喃基，1,4-二氧杂己环基，氧杂庚环基(oxepanyl)，硫杂丙环基，硫杂丁环基，四氢噻吩基(即，噻吩烷基(thiolanyl))，1,3-二硫杂戊环基，硫杂戊环基(thianyl)，硫杂庚环基(thiepanyl)，十氢喹啉基，十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。除非另有说明，否则“杂环烷基”优选是指3至11元饱和环基团，其为单环或稠合环系统(例如，由两个稠合环组成的稠环系统)，其中环基团含有一个或多个(例如，一个，两个，三个或四个)独立地选自O，S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N个环原子(如果存在)可选地是氧化的，并且其中一个或多个碳环原子可选地是氧化的；更优选的是，“杂环烷基”是指含有一个或多个(例如，一个，两个或三个)独立地选自O，S和N的环杂原子的5至7元饱和单环基团，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可选地是氧化的，并且其中一个或多个碳环原子可选地是氧化的。此外，除非另有说明，“杂环烷基”更加优选是指四氢吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡咯烷基或四氢呋喃基。
术语“可选的”，“可选地”和“可以”表示所指示的特征可以存在但也可以不存在。无论何时使用术语“可选的”，“可选地”或“可以”，本发明都具体涉及两种可能性，即，存在相应的特征，或可替代地，不存在相应的特征。例如，表述“X可选地被Y取代”(或“X可以被Y取代”)表示X被Y取代或未被取代。同样，如果组合物的组分被指示为“可选的”，则本发明具体涉及两种可能性，即相应的组分存在(包含于组合物中)或组合物中不存在相应的组分。
在本说明书中，各种基团和化合物被称为“可选取代的”。通常，这些基团或化合物可以带有一个或多个取代基，如，例如，一个，两个，三个或四个取代基。应当理解的是，取代基的最大数量受取代的部分上可用的连接位点数目的限制。除非另外定义，否则本说明书中提到的“可选取代的”基团或化合物优选带有不超过两个取代基，并且具体地，可以仅带有一个取代基。此外，除非另有说明，优选不存在可选的取代基，即相应的基团或化合物是未取代的。
如本文所用，除非另外明确指出或与上下文相矛盾，否则术语“一个”，“一种”和“该”可以与“一个或多个”和“至少一个”互换使用。因此，例如，具有与其表面结合的“一种”膦酸化合物的植入物可以解释为是指具有与其表面结合的“至少一种”膦酸化合物(或“一种或多种”膦酸化合物)的植入物。
术语“约”优选是指指示的数值的±10％，更优选是指指示的数值的±5％，并具体是指指示的精确数值。如果术语“约”与范围的端点结合使用，则优选是指从其指示的数值的下端点-10％到其指示数值的上端点+10％的范围，更优选是指从下端点-5％到上端点+5％的范围，更加优选是指从下端点至上端点的精确数值限定的范围。如果术语“约”与开放范围的端点结合使用，则优选是指从下端点-10％或从上端点+10％开始的相应范围，更优选是指从下端点-5％或从上端点+5％开始的相应范围，而更加优选由相应端点的精确数值定义的开放范围。
如本文所用，术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise)”，“包含(comprises)”，“含有(contain)”，“含有(contains)”或“含有(containing)”)，除非另有明确说明或与上下文相矛盾，否则具有“含有，尤其是”，即“在进一步可选的要素中包含......”的意义。除此之外，该术语还包括“基本上由...组成”和“由...组成”的较窄含义。例如，术语“A包含B和C”具有“A含有，尤其是B和C”的含义，其中A可以含有进一步可选的要素(例如，“A含有B，C和D”也将涵盖在内)，但这个术语也包括“A基本上由B和C组成”的含义和“A由B和C组成”的含义(即，除A和B之外没有其他组分包含于A中)。
除非另有明确说明，否则本文提及的所有性能和参数(包括，例如，以“％(v/v)”或“mg/mL”指示的任何量/浓度，以及任何pH值)优选在标准环境温度和压力条件下，特别是在20℃(293.15K)的温度和101.325kPa(1atm)的大气压下测定。
此外，除非另有说明，否则任何所指行业标准，药典或制造商手册是指在本说明书的优先权日(即，最早提交日)可获得的相应最新版本。
应该理解的是，本发明具体而言涉及本文的特征和实施方式的每个和每个组合，包括一般和/或优选特征/实施方式的任何组合。
在本说明书中，引用了许多文献，包括专利申请和科学文献。这些文献的公开内容虽然不被认为与本发明的可专利性相关，但以其全部内容引入作为参考。更具体而言，所有参考文献都以其如同每个单独的文件专门而单独引入本文作为参考的程度结合于本文中作为参考。
本发明具体涉及以下条款：
1.一种处理植入物的方法，该方法包括以下步骤：
-在约50℃至约90℃的温度下用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理植入物的表面。
2.条款1的方法，其中用膦酸化合物处理的步骤在约55℃至约75℃的温度下进行。
3.条款1或2的方法，其中用膦酸化合物处理的步骤在约60℃至约70℃的温度下进行。
4.条款1至3中任一项的方法，其中用膦酸化合物处理的步骤在约65℃的温度下进行。
5.条款1至4中任一项的方法，其中用膦酸化合物处理的步骤在超声处理下进行。
6.条款1至5中任一项的方法，其中膦酸化合物被1至6个膦酸基团取代的C1-30烃，其中所述烃可选地被一个或多个独立地选自羟基和卤素的基团取代，并且进一步地其中所述烃中包含的一个或多个碳原子每个可选地被独立选自氮，氧和硫的杂原子代替。
7.条款1至6中任一项的方法，其中膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的C1-16烃。
8.条款1至7中任一项的方法，其中膦酸化合物是被3至6个膦酸基团取代的C1-10烷烃。
9.条款1至8中任一项的方法，其中膦酸化合物是被3或4个膦酸基团取代的直链C2-6烷烃。
10.条款1至6中任一项的方法，其中膦酸化合物是甲烷膦酸，乙烷膦酸，丙烷-1-膦酸，丙烷-2-膦酸，甲烷-1,1-二膦酸，乙烷-1,1-二膦酸，乙烷-1,2-二膦酸，丙烷-1,1-二膦酸，丙烷-2,2-二膦酸，丙烷-1,2-二膦酸，丙烷-1,3-二膦酸，乙烷-1,1,1-三膦酸，乙烷-1,1,2-三膦酸，丙烷-1,1,1-三膦酸，丙烷-1,1,2-三膦酸，丙烷-1,1,3-三膦酸，丙烷-1,2,2-三膦酸，丙烷-1,2,3-三膦酸，丁烷-1,1,1-三膦酸，丁烷-1,1,2-三膦酸，丁烷-1,1,3-三膦酸，丁烷-1,1,4-三膦酸，丁烷-1,2,2-三膦酸，丁烷-2,2,3-三膦酸，丁烷-1,3,3-三膦酸，丁烷-1,2,3-三膦酸，丁烷-1,2,4-三膦酸，戊烷-1,1,5-三膦酸，戊烷-2,2,5-三膦酸，己烷-1,1,6-三膦酸，己烷-2,2,6-三膦酸，丙烷-1,1,1,2-四膦酸，丙烷-1,1,1,3-四膦酸，丙烷-1,1,2,2-四膦酸，丙烷-1,1,2,3-四膦酸，丙烷-1,1,3,3-四膦酸，丙烷-1,2,2,3-四膦酸，丁烷-1,1,4,4-四膦酸，戊烷-1,1,5,5-四膦酸，己烷-1,1,6,6-四膦酸，庚烷-1,4,4,7-四膦酸，辛烷-1,4,4,8-四膦酸，壬烷-1,5,5,9-四膦酸，戊烷-1,1,3,5,5-五膦酸或戊-1,1,2,4,5,5-六膦酸。
11.条款1至10中任一项的方法，其中膦酸化合物是丙烷-1,1,3,3-四膦酸。
12.条款1至6中任一项的方法，其中膦酸化合物是叔丁基膦酸，2-甲基-丙烷-1,1,1-三膦酸，2-甲基-丙烷-1,1,3-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丙烷-1,3-二膦酸，2-甲基-丙烷-1,1,3,3-四膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,1-三膦酸，3-甲基-丁烷-1,1,1-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丙烷-1,1-二膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,3-三膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,4-三膦酸，3-甲基-丁烷-2,2,4-三膦酸，3-甲基-丁烷-1,1,4-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丁烷-1,3-二膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丁烷-1,4-二膦酸，3-甲基-丁烷-1,1,2-三膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,4,4-四膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,1-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,1-二膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,3-三膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,4-三膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸膦酸，2-甲基-戊烷-1,3,3-三膦酸，4-甲基-戊烷-2,2,5-三膦酸，4-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,3-二膦酸，2-甲基-戊烷-1,3,4-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,4-二膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,5-二膦酸，2-甲基-戊烷-1,3,5-三膦酸，4-甲基-戊烷-1,2,5-三膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,5,5-四膦酸，3-甲基-戊烷-1,1,1-三膦酸，3-甲基-戊烷-1,1,2-三膦酸，3-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,1-二膦酸，3-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸，3-(三膦酰基-甲基)-戊烷，3-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,5-二膦酸，3-甲基-戊烷-2,2,5-三膦酸，2-甲基-己烷-1,1,1-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-己烷-1,6-二膦酸，2-甲基-己烷-1,1,6,6-四膦酸，4-甲基-庚烷-1,1,1-三膦酸，4-甲基-庚烷-1,1,6,6-四膦酸，2-甲基-辛烷-1,1,1-三膦酸，2-甲基-辛烷-1,1,8,8-四膦酸，3-(二膦酰基-甲基)-丁烷-1,1,4,4-四膦酸，3-(二膦酰基-甲基)-戊烷-1,1,5,5-四膦酸，或二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)。
13.条款1至6中任一项的方法，其中膦酸化合物是乙烯基膦酸，1-丙烯-3-膦酸，2-丙烯-3-膦酸，1-丙烯-2-膦酸，乙烯-1,1-二膦酸，乙烯-1,2-二膦酸，1-丙烯-1,1-二膦酸，1-丙烯-3,3-二膦酸，1-丙烯-1,2-二膦酸，1-丙烯-2,3-二膦酸，1-丙烯-1,3-二膦酸，1-乙烯-1,1,2-三膦酸，1-丙烯-3,3,3-三膦酸，1-丙烯-1,1,2-三膦酸，1-丙烯-2,3,3-三膦酸，1-丙烯-1,1,3-三膦酸，1-丙烯-1,3,3-三膦酸，1-丙烯-1,2,3-三膦酸，1-丁烯-4,4,4-三膦酸，2-丁烯-4,4,4-三膦酸，1-丁烯-1,1,2-三膦酸，2-丁烯-3,4,4-三膦酸，1-丁烯-3,4,4-三膦酸，1-丁烯-1,1,3-三膦酸，2-丁烯-1,1,3-三膦酸，1-丁烯-2,4,4-三膦酸，1-丁烯-1,1,4-三膦酸，2-丁烯-1,1,4-三膦酸，1-丁烯-1,4,4-三膦酸，1-丁烯-3,3,4-三膦酸，1-丁烯-2,3,3-三膦酸，1-丁烯-1,3,3-三膦酸，1-丁烯-1,2,3-三膦酸，2-丁烯-2,3,4-三膦酸，1-丁烯-2,3,4-三膦酸，1-丁烯-1,2,4-三膦酸，2-丁烯-1,2,4-三膦酸，1-丁烯-1,3,4-三膦酸，2-戊烯-1,1,5-三膦酸，2-戊烯-1,5,5-三膦酸，1-戊烯-1,5,5-三膦酸，2-戊烯-1,4,4-三膦酸，1-戊烯-1,4,4-三膦酸，1-己烯-1,1,6-三膦酸，2-己烯-1,1,6-三膦酸，3-己烯-1,1,6-三膦酸，2-己烯-1,6,6-三膦酸，1-己烯-1,6,6-三膦酸，1-己烯-1,5,5-三膦酸，2-己烯-1,5,5-三膦酸，3-己烯-2,2,6-三膦酸，1-丙烯-2,3,3,3-四膦酸，1-丙烯-1,3,3,3-四膦酸，1-丙烯-1,2,3,3-四膦酸，1-丙烯-1,1,3,3-四膦酸，1-丁烯-1,1,4,4-四膦酸，2-丁烯-1,1,4,4-四膦酸，1-戊烯-1,1,5,5-四膦酸，2-戊烯-1,1,5,5-四膦酸，1-己烯-1,1,6,6-四膦酸，2-己烯-1,1,6,6-四膦酸，3-己烯-1,1,6,6-四膦酸，1-庚烯-1,4,4,7-四膦酸，2-庚烯-1,4,4,7-四膦酸，1-辛烯-1,4,4,8-四膦酸，2-辛烯-1,4,4,8-四膦酸，3-辛烯-1,5,5,8-四膦酸，1-壬烯-1,5,5,9-四膦酸，2-壬烯-1,5,5,9-四膦酸，或3-壬烯-1,5,5,9-四膦酸。
14.条款1至6中任一项的方法，其中膦酸化合物是1-环戊基-膦酸，1,1-环戊基-二膦酸，1,2-环戊基-二膦酸，1,3-环戊基-二膦酸，1-环己基-膦酸，1,1-环己基-二膦酸，1,2-环己基-二膦酸，1,3-环己基-二膦酸，1,4-环己基-二膦酸或苯基-1-膦酸。
15.条款1至6中任一项的方法，其中膦酸化合物是双膦酸。
16.条款1至6和15中任一项的方法，其中膦酸化合物是依替膦酸，氯膦酸，阿仑膦酸，替鲁膦酸，奈立膦酸，奥帕膦酸，利塞膦酸，帕米膦酸，伊班膦酸，唑来膦酸，英卡膦酸，米诺膦酸或EB-1053。
17.条款1至5中任一项的方法，其中膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的氨基酸。
18.条款1至5中任一项的方法，其中膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的2至15个氨基酸残基的肽。
19.条款1至5和18中任一项的方法，其中膦酸化合物是3至15个氨基酸残基的肽，其含有氨基酸序列RGD，并且其中肽被1至6个膦酸基团取代。
20.条款19的方法，其中所述肽选自RGD，GRGD，RGDE，RGDT，RGDS，GRGDS，GRGDSP，GRGDSPC，GRGDSPK，GRGDSC，RGDSPASSKP，GRGDNP，GRGDTP，RGDC，RGDV，DRGDS，YRGDS，rGDW，GFRGDGQ，CRGDFPASSC，c(RGDfK)，c(RGDfV)，西仑吉肽，c(RGDfC)，c(RGDyK)，c(GRGDSPA)和c(GRGDSP)。
21.条款1至5中任一项的方法，其中膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的他汀，被1至6个膦酸基团取代的镇痛剂，被1至6个膦酸基团取代的抗炎剂，或被1至6个膦酸基团取代的维生素D.
22.条款1至5中任一项的方法，其中膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的阿司匹林，或被1至6个膦酸基团取代的布洛芬。
23.条款1至22中任一项的方法，其中植入物的表面用所述膦酸化合物或其药用盐处理。
24.条款1至23中任一项的方法，其中膦酸化合物的药用盐是碱金属盐或碱土金属盐。
25.条款1至23中任一项的方法，其中膦酸化合物的药用盐是钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锶盐或锝盐。
26.条款1至22中任一项的方法，其中膦酸化合物的药用酯是C1-6烷基膦酸酯。
27.条款1至22和26中任一项的方法，其中膦酸化合物的药用酯是甲酯，乙酯，正丙酯，异丙酯，正丁酯，叔丁酯，正戊酯或正己酯。
28.条款1至22中任一项的方法，其中膦酸化合物的药用酰胺是N,N-二(C1-6烷基)膦酰胺。
29.条款28的方法，其中所述N,N-二(C1-6烷基)膦酰胺中包含的C1-6烷基选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
30.条款1至16中任一项的方法，其中植入物的表面用膦酸化合物的药用酰胺处理，并且其中所述酰胺由膦酸化合物和氨基酸形成。
31.条款1至16中任一项的方法，其中植入物的表面用膦酸化合物的药用酰胺进行处理，并且其中所述酰胺由膦酸化合物和2至15个氨基酸残基的肽形成。
32.条款31的方法，其中药用酰胺由膦酸化合物和3至15个氨基酸残基的肽形成，其中所述肽含有氨基酸序列RGD。
33.条款32的方法，其中所述肽选自RGD，GRGD，RGDE，RGDT，RGDS，GRGDS，GRGDSP，GRGDSPC，GRGDSPK，GRGDSC，RGDSPASSKP，GRGDNP，GRGDTP，RGDC，RGDV，DRGDS，YRGDS，rGDW，GFRGDGQ，CRGDFPASSC，c(RGDfK)，c(RGDfV)，西仑吉肽，c(RGDfC)，c(RGDyK)，c(GRGDSPA)和c(GRGDSP)。
34.条款1至33中任一项的方法，其中膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺以约0.5mM至约10mM的浓度使用。
35.条款1至34中任一项的方法，其中植入物的表面用两种或更多种不同的膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理。
36.条款1至35中任一项的方法，其中该方法在用膦酸化合物处理的步骤之前进一步包括用清洁剂预处理植入物的表面的步骤。
37.条款36的方法，其中用清洁剂预处理的步骤在约50℃至约90℃的温度下进行。
38.条款36或37的方法，其中用清洁剂预处理的步骤在约55℃至约75℃的温度下进行。
39.条款36至38中任一项的方法，其中用清洁剂预处理的步骤在约60℃至约70℃的温度下进行。
40.条款36至39中任一项的方法，其中用清洁剂预处理的步骤在约65℃的温度下进行。
41.条款36至40中任一项的方法，其中用清洁剂预处理的步骤在超声处理下进行。
42.条款36至41中任一项的方法，其中清洁剂是无磷酸盐的碱性清洁剂。
43.条款36至42中任一项的方法，其中清洁剂包含螯合剂和无机碱。
44.条款36至43中任一项的方法，其中清洁剂包含甲基甘氨酸二乙酸或其盐。
45.条款36至44中任一项的方法，其中清洁剂是碱性无磷酸盐液体浓缩物的0.5％(v/v)至5％(v/v)水溶液，其中液体浓缩物具有大于12的pH值且包含约5％(w/w)至约15％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸盐和约1％(w/w)至约5％(w/w)的无机碱，并且其中所述0.5％(v/v)至5％(v/v)水溶液具有等于或大于11的pH。
46.条款36至45中任一项的方法，其中清洁剂是碱性无磷酸盐液体浓缩物的2％(v/v)水溶液，其中液体浓缩物具有大于12的pH并且包含约5％(w/w)至约15％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸盐和约1％(w/w)至约5％(w/w)的无机碱，并且其中2％(v/v)水溶液具有大于12的pH。
47.条款43至46中任一项的方法，其中无机碱是氢氧化钾和/或氢氧化钠。
48.条款36至47中任一项的方法，其中该方法在用清洁剂预处理的步骤之后和用膦酸化合物处理的步骤之前进一步包括用水冲洗植入物的表面的第一步骤。
49.条款48的方法，其中用水冲洗的第一步骤在约50℃至约90℃的温度下进行。
50.条款48或49的方法，其中用水冲洗的第一步骤在约55℃至约75℃的温度下进行。
51.条款48至50中任一项的方法，其中用水冲洗的第一步骤在约60℃至约70℃的温度下进行。
52.条款48至51中任一项的方法，其中用水冲洗的第一步骤在约65℃的温度下进行。
53.条款48至52中任一项的方法，其中用水冲洗的第一步骤在超声处理下进行。
54.条款48至53中任一项的方法，其中重复用水冲洗的第一步骤直到冲洗后使用的水具有6.2±0.5的pH。
55.条款1至54中任一项的方法，其中该方法在用膦酸化合物处理的步骤之后进一步包括用水冲洗植入物的表面的第二步骤。
56.条款55的方法，其中用水冲洗的第二步骤在约50℃至约90℃的温度下进行。
57.条款55或56的方法，其中用水冲洗的第二步骤在约55℃至约75℃的温度下进行。
58.条款55至57中任一项的方法，其中用水冲洗的第二步骤在约60℃至约70℃的温度下进行。
59.条款55至58中任一项的方法，其中用水冲洗的第二步骤在约65℃的温度下进行。
60.条款55至59中任一项的方法，其中用水冲洗的第二步骤在超声处理下进行。
61.条款55至60中任一项的方法，其中重复用水冲洗的第二步骤直到冲洗后使用的水具有6.2±0.5的pH。
62.条款1至61中任一项的方法，其中该方法的所有步骤均在约50℃至约90℃的温度下进行。
63.条款1至62中任一项的方法，其中该方法的所有步骤均在约55℃至约75℃的温度下进行。
64.条款1至63中任一项的方法，其中该方法的所有步骤均在约60℃至约70℃的温度下进行。
65.条款1至64中任一项的方法，其中该方法的所有步骤均在约65℃的温度下进行。
66.条款1至65中任一项的方法，其中该方法的所有步骤均在超声处理下进行。
67.条款1至66中任一项的方法，其中方法包括以下步骤：
-用清洁剂预处理植入物的表面；
-用水冲洗植入物的表面；
-用膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理植入物的表面；和
-用水冲洗植入物的表面；
其中所有上述步骤均在超声处理下在约55该至约75℃的温度下进行。
68.条款1至67中任一项的方法，其中植入物是骨锚定植入物或接合软组织的植入物。
69.条款1至68中任一项的方法，其中植入物是牙科基牙，冠状动脉支架，牙科植入物，髋部植入物，脊柱植入物，小关节植入物，肩部植入物或膝部植入物。
70.条款1至69中任一项的方法，其中植入物是骨内植入物。
71.条款1至70中任一项的方法，其中植入物是牙科骨内植入物。
72.条款1至71中任一项的方法，其中植入物具有螺钉，板，钉或销的形式。
73.条款1至72中任一项的方法，其中植入物的表面由金属、金属合金或陶瓷制成。
74.条款1至73中任一项的方法，其中植入物的表面由金属或金属合金制成。
75.条款1至74中任一项的方法，其中植入物的表面由钛，铬，铌，钽，钒，锆，铝，钴，镍，不锈钢或任何前述金属的合金制成。
76.条款1至75项中任一项的方法，其中植入物的表面由钛或钛合金制成。
77.条款1至76中任一项的方法，其中植入物的表面由4级钛，Ti-6Al-4V合金(5级钛)，Ti-6Al-4V ELI合金(23级钛)，钛-铌合金，或钛-锆合金制成。
78.条款1至75中任一项的方法，其中植入物的表面由钴-铬合金制成。
79.条款1至73中任一项的方法，其中植入物的表面由陶瓷制成。
80.条款1至73和79中任一项的方法，其中植入物的表面由陶瓷制成，该陶瓷是金属或金属合金的氧化物、碳化物、氮化物、氮氧化物、碳氮化物或碳氧化物。
81.条款80的方法，其中所述金属或金属合金选自钛，铬，铌，钽，钒，锆，铝，钴，镍，不锈钢及它们的合金。
82.条款1至73和79至81中任一项的方法，其中植入物的表面由选自氧化钛，碳化钛，氮化钛，氮氧化钛，碳氮化钛和碳氧化钛的陶瓷制成。
83.条款1至73和79中任一项的方法，其中植入物的表面由选自氧化铝，氧化锆，氧化硅，氧化铝/氧化锆，和氧化铝/氧化锆/氧化钇的陶瓷制成。
84.一种生产表面处理的植入物的方法，包括实施条款1至83中任一项的方法而获得表面处理的植入物。
85.条款84的方法，进一步包括将表面处理的植入物放入包装中的步骤。
86.通过条款1至85中任一项的方法可获得的植入物。
87.一种具有由金属、金属合金或陶瓷制成的表面的植入物，其中膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至植入物的表面并形成具有通过X射线光电子能谱(XPS)测定，以磷含量与金属含量的比率计的，参照最大表面覆盖率的至少70％的植入物表面覆盖率的单层，
其中参照最大表面覆盖率是指如果植入物首先在65℃的温度下在超声处理下用pH值大于12的碱性无磷酸盐液体清洁浓缩物的2％(v/v)水溶液预处理30min的时间，并随后在65℃的温度下在超声处理下用水冲洗直到冲洗后使用的水的pH为6.2±0.5，并随后在65℃的温度下在超声处理下用膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺的5mM水溶液处理60min的时间而获得的，通过X射线光电子能谱测定的，以磷含量与金属含量的比率计的表面覆盖率，其中所述液体清洁浓缩物包含5％(w/w)至15％(w/w)的甲基甘氨酸二乙酸盐和1％(w/w)至5％(w/w)的氢氧化钾并且具有大于12的pH值。
88.条款87的植入物，其中膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至植入物的表面并形成具有通过X射线光电子能谱(XPS)测定的，以磷含量与金属含量的比率计的，参照最大表面覆盖率的至少80％的植入物表面覆盖率的单层。
89.条款87或88的植入物，其中膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺结合至植入物的表面并形成具有通过X射线光电子能谱(XPS)测定的，以磷含量与金属含量的比率计的，参照最大表面覆盖率的至少90％的植入物表面覆盖率的单层。
90.条款87至89中任一项的植入物，其中膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的C1-30烃，其中所述烃可选地被一个或多个独立地选自羟基和卤素的基团取代，并且进一步其中所述烃中包含的一个或多个碳原子可选地各自被独立地选自氮，氧和硫的杂原子代替。
91.条款87至90中任一项的植入物，其中膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的C1-15烃。
92.条款87至91中任一项的植入物，其中膦酸化合物是被3至6个膦酸基团取代的C1-10烷烃。
93.条款87至92中任一项的植入物，其中膦酸化合物是被3或4个膦酸基团取代的直链C2-6烷烃。
94.条款87至90中任一项的植入物，其中膦酸化合物是甲烷膦酸，乙烷膦酸，丙烷-1-膦酸，丙烷-2-膦酸，甲烷-1,1-二膦酸，乙烷-1,1-二膦酸，乙烷-1,2-二膦酸，丙烷-1,1-二膦酸，丙烷-2,2-二膦酸，丙烷-1,2-二膦酸，丙烷-1,3-二膦酸，乙烷-1,1,1-三膦酸，乙烷-1,1,2-三膦酸，丙烷-1,1,1-三膦酸，丙烷-1,1,2-三膦酸，丙烷-1,1,3-三膦酸，丙烷-1,2,2-三膦酸，丙烷-1,2,3-三膦酸，丁烷-1,1,1-三膦酸，丁烷-1,1,2-三膦酸，丁烷-1,1,3-三膦酸，丁烷-1,1,4-三膦酸，丁烷-1,2,2-三膦酸，丁烷-2,2,3-三膦酸，丁烷-1,3,3-三膦酸，丁烷-1,2,3-三膦酸，丁烷-1,2,4-三膦酸，戊烷-1,1,5-三膦酸，戊烷-2,2,5-三膦酸，己烷-1,1,6-三膦酸，己烷-2,2,6-三膦酸，丙烷-1,1,1,2-四膦酸，丙烷-1,1,1,3-四膦酸，丙烷-1,1,2,2-四膦酸，丙烷-1,1,2,3-四膦酸，丙烷-1,1,3,3-四膦酸，丙烷-1,2,2,3-四膦酸，丁烷-1,1,4,4-四膦酸，戊烷-1,1,5,5-四膦酸，己烷-1,1,6,6-四膦酸，庚烷-1,4,4,7-四膦酸，辛烷-1,4,4,8-四膦酸，壬烷-1,5,5,9-四膦酸，戊烷-1,1,3,5,5-五膦酸或戊烷-1,1,2,4,5,5-六膦酸。
95.条款87至94中任一项的植入物，其中膦酸化合物是丙烷-1,1,3,3-四膦酸。
96.条款87至90中任一项的植入物，其中膦酸化合物是叔丁基膦酸，2-甲基-丙烷-1,1,1-三膦酸，2-甲基-丙烷-1,1,3-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丙烷-1,3-二膦酸，2-甲基-丙烷-1,1,3,3-四膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,1-三膦酸，3-甲基-丁烷-1,1,1-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丙烷-1,1-二膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,3-三膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,4-三膦酸，3-甲基-丁烷-2,2,4-三膦酸，3-甲基-丁烷-1,1,4-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丁烷-1,3-二膦酸，2-(膦酰基-甲基)-丁烷-1,4-二膦酸，3-甲基-丁烷-1,1,2-三膦酸，2-甲基-丁烷-1,1,4,4-四膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,1-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,1-二膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,3-三膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,4-三膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸，2-甲基-戊烷-1,3,3-三膦酸，4-甲基-戊烷-2,2,5-三膦酸，4-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,3-二膦酸，2-甲基-戊烷-1,3,4-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,4-二膦酸，2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,5-二膦酸，2-甲基-戊烷-1,3,5-三膦酸，4-甲基-戊烷-1,2,5-三膦酸，2-甲基-戊烷-1,1,5,5-四膦酸，3-甲基-戊烷-1,1,1-三膦酸，3-甲基-戊烷-1,1,2-三膦酸，3-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,1-二膦酸，3-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸，3-(三膦酰基-甲基)-戊烷，3-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,5-二膦酸，3-甲基-戊烷-2,2,5-三膦酸，2-甲基-己烷-1,1,1-三膦酸，2-(膦酰基-甲基)-己烷-1,6-二膦酸，2-甲基-己烷-1,1,6,6-四膦酸，4-甲基-庚烷-1,1,1-三膦酸，4-甲基-庚烷-1,1,6,6-四膦酸，2-甲基-辛烷-1,1,1-三膦酸，2-甲基-辛烷-1,1,8,8-四膦酸，3-(二膦酰基-甲基)-丁烷-1,1,4,4-四膦酸，3-(二膦酰基-甲基)-戊烷-1,1,5,5-四膦酸，或二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)。
97.条款87至90中任一项的植入物，其中膦酸化合物是乙烯基膦酸，1-丙烯-3-膦酸，2-丙烯-3-膦酸，1-丙烯-2-膦酸，乙烯-1,1-二膦酸，乙烯-1,2-二膦酸，1-丙烯-1,1-二膦酸，1-丙烯-3,3-二膦酸，1-丙烯-1,2-二膦酸，1-丙烯-2,3-二膦酸，1-丙烯-1,3-二膦酸，1-乙烯-1,1,2-三膦酸，1-丙烯-3,3,3-三膦酸，1-丙烯-1,1,2-三膦酸，1-丙烯-2,3,3-三膦酸，1-丙烯-1,1,3-三膦酸，1-丙烯-1,3,3-三膦酸，1-丙烯-1,2,3-三膦酸，1-丁烯-4,4,4-三膦酸，2-丁烯-4,4,4-三膦酸，1-丁烯-1,1,2-三膦酸，2-丁烯-3,4,4-三膦酸，1-丁烯-3,4,4-三膦酸，1-丁烯-1,1,3-三膦酸，2-丁烯-1,1,3-三膦酸，1-丁烯-2,4,4-三膦酸，1-丁烯-1,1,4-三膦酸，2-丁烯-1,1,4-三膦酸，1-丁烯-1,4,4-三膦酸，1-丁烯-3,3,4-三膦酸，1-丁烯-2,3,3-三膦酸，1-丁烯-1,3,3-三膦酸，1-丁烯-1,2,3-三膦酸，2-丁烯-2,3,4-三膦酸，1-丁烯-2,3,4-三膦酸，1-丁烯-1,2,4-三膦酸，2-丁烯-1,2,4-三膦酸，1-丁烯-1,3,4-三膦酸，2-戊烯-1,1,5-三膦酸，2-戊烯-1,5,5-三膦酸，1-戊烯-1,5,5-三膦酸，2-戊烯-1,4,4-三膦酸，1-戊烯-1,4,4-三膦酸，1-己烯-1,1,6-三膦酸，2-己烯-1,1,6-三膦酸，3-己烯-1,1,6-三膦酸，2-己烯-1,6,6-三膦酸，1-己烯-1,6,6-三膦酸，1-己烯-1,5,5-三膦酸，2-己烯-1,5,5-三膦酸，3-己烯-2,2,6-三膦酸，1-丙烯-2,3,3,3-四膦酸，1-丙烯-1,3,3,3-四膦酸，1-丙烯-1,2,3,3-四膦酸，1-丙烯-1,1,3,3-四膦酸，1-丁烯-1,1,4,4-四膦酸，2-丁烯-1,1,4,4-四膦酸，1-戊烯-1,1,5,5-四膦酸，2-戊烯-1,1,5,5-四膦酸，1-己烯-1,1,6,6-四膦酸，2-己烯-1,1,6,6-四膦酸，3-己烯-1,1,6,6-四膦酸，1-庚烯-1,4,4,7-四膦酸，2-庚烯-1,4,4,7-四膦酸，1-辛烯-1,4,4,8-四膦酸，2-辛烯-1,4,4,8-四膦酸，3-辛烯-1,5,5,8-四膦酸，1-壬烯-1,5,5,9-四膦酸，2-壬烯-1,5,5,9-四膦酸，或3-壬烯-1,5,5,9-四膦酸。
98.条款87至90中任一项的植入物，其中膦酸化合物是1-环戊基-膦酸，1,1-环戊基-二膦酸，1,2-环戊基-二膦酸，1,3-环戊基-二膦酸，1-环己基-膦酸，1,1-环己基-二膦酸，1,2-环己基-二膦酸，1,3-环己基-二膦酸，1,4-环己基-二膦酸，或苯基-1-膦酸。
99.条款87至90中任一项的植入物，其中膦酸化合物是双膦酸。
100.条款87至90和99中任一项的植入物，其中膦酸化合物是依替膦酸，氯膦酸，阿仑膦酸，替鲁膦酸，奈立膦酸，奥帕膦酸，利塞膦酸，帕米膦酸，伊班膦酸，唑来膦酸，英卡膦酸，米诺膦酸或EB-1053。
101.条款87至89中任一项的植入物，其中膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的氨基酸。
102.条款87至89中任一项的植入物，其中膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的2至15个氨基酸残基的肽。
103.条款87至89和102中任一项的植入物，其中膦酸化合物是3至15个氨基酸残基的肽，其含有氨基酸序列RGD，并且其中肽被1至6个膦酸基团取代。
104.条款103的植入物，其中肽选自RGD，GRGD，RGDE，RGDT，RGDS，GRGDS，GRGDSP，GRGDSPC，GRGDSPK，GRGDSC，RGDSPASSKP，GRGDNP，GRGDTP，RGDC，RGDV，DRGDS，YRGDS，rGDW，GFRGDGQ，CRGDFPASSC，c(RGDfK)，c(RGDfV)，西仑吉肽，c(RGDfC)，c(RGDyK)，c(GRGDSPA)和c(GRGDSP)。
105.条款87至89中任一项的植入物，其中膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的他汀，被1至6个膦酸基团取代的镇痛剂，被1至6个膦酸基团取代的抗炎剂，或被1至6个膦酸基团取代的维生素D。
106.条款87至89中任一项的植入物，其中膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的阿司匹林，或被1至6个膦酸基团取代的布洛芬。
107.条款87至106中任一项的植入物，其中膦酸化合物或其药用盐结合于植入物的表面。
108.条款87至107中任一项的植入物，其中膦酸化合物的药用盐是碱金属盐或碱土金属盐。
109.条款87至107中任一项的植入物，其中膦酸化合物的药用盐是钠盐，钾盐，钙盐，镁盐，锶盐，或锝盐。
110.条款87至106中任一项的植入物，其中膦酸化合物的药用酯是C1-6烷基膦酸酯。
111.条款87至106和110中任一项的植入物，其中膦酸化合物的药用酯是甲酯，乙酯，正丙酯，异丙酯，正丁酯，叔丁酯，正戊酯，或正己酯。
112.条款87至106中任一项的植入物，其中膦酸化合物的药用酰胺是N,N-二(C1-6烷基)膦酰胺。
113.条款112的植入物，其中所述N,N-二(C1-6烷基)膦酰胺中包含的C1-6烷基基团选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
114.条款87至100项中任一项的植入物，其中膦酸化合物的药用酰胺结合于植入物的表面，并且其中所述酰胺由膦酸化合物和氨基酸形成。
115.条款第87至100项中任一项的植入物，其中膦酸化合物的药用酰胺结合于植入物的表面，并且其中所述酰胺由膦酸化合物和2至15氨基酸残基的肽形成。
116.条款115的植入物，其中药用酰胺由膦酸化合物和3至15个氨基酸残基的肽形成，其中所述肽含有氨基酸序列RGD。
117.条款116的植入物，其中所述肽选自RGD，GRGD，RGDE，RGDT，RGDS，GRGDS，GRGDSP，GRGDSPC，GRGDSPK，GRGDSC，RGDSPASSKP，GRGDNP，GRGDTP，RGDC，RGDV，DRGDS，YRGDS，rGDW，GFRGDGQ，CRGDFPASSC，c(RGDfK)，c(RGDfV)，西仑吉肽，c(RGDfC)，c(RGDyK)，c(GRGDSPA)和c(GRGDSP)。
118.条款87至117项中任一项的植入物，其中植入物是骨锚定植入物或软组织锚定植入物。
119.条款87至118中任一项的植入物，其中植入物是牙科基牙，冠状动脉支架，牙科植入物，髋部植入物，脊柱植入物，小关节植入物，肩部植入物或膝部植入物。
120.条款87至119中任一项的植入物，其中植入物是骨内植入物。
121.条款87至120中任一项的植入物，其中植入物是牙科骨内植入物。
122.条款87至121中任一项的植入物，其中植入物具有螺钉，板，钉或销的形式。
123.条款87至122中任一项的植入物，其中植入物的表面由金属或金属合金制成。
124.条款87至123中任一项的植入物，其中植入物的表面由钛，铬，铌，钽，钒，锆，铝，钴，镍，不锈钢，或任何前述金属的合金制成。
125.条款87至124中任一项的植入物，其中植入物的表面由钛或钛合金制成。
126.条款87至125中任一项的植入物，其中植入物的表面由4级钛，Ti-6Al-4V合金(5级钛)，Ti-6Al-4V ELI合金(23级钛)，钛-铌合金，或钛-锆合金制成。
127.条款87至124中任一项的植入物，其中植入物的表面由钴-铬合金制成。
128.条款87至122中任一项的植入物，其中植入物的表面由陶瓷制成。
129.条款87至122和128中任一项的植入物，其中植入物的表面由陶瓷制成，陶瓷是金属或金属合金的氧化物、碳化物、氮化物、氮氧化物、碳氮化物或碳氧化物。
130.条款129的植入物，其中金属或金属合金选自钛，铬，铌，钽，钒，锆，铝，钴，镍，不锈钢，及它们的合金。
131.条款87至122和128至130中任一项的植入物，其中植入物的表面由选自氧化钛，碳化钛，氮化钛，氮氧化钛，碳氮化钛和碳氧化钛的陶瓷制成。
132.条款87至122和128中任一项的植入物，其中植入物的表面由选自氧化铝，氧化锆，氧化硅，氧化铝/氧化锆，以及氧化铝/氧化锆/氧化钇的陶瓷制成。
133.条款87至89中任一项的植入物，其中植入物可以通过条款1至85中任一项的方法获得。
附图说明
本发明也通过以下说明性附图描述。附图显示：
图1：4级钛圆柱体的磷与金属比率(“磷/金属”)，其表面使用根据本发明的方法(实施例12)或根据EP-A-1343545(实施例13)的比较方法使用膦酸化合物处理。参见实施例14。
图2：4级钛圆柱体的磷与金属比率(“磷/金属”)，其表面根据本发明在不同温度下或在较低温度(参照)下用膦酸化合物处理。参见实施例15。
图3：4级钛圆柱体的磷与金属比率(“磷/金属”)，其表面根据本发明用膦酸化合物处理，进行预处理清洁步骤不同的时间。参见实施例16。
图4：4级钛圆柱体的磷与金属比率(“磷/金属”)，其表面根据本发明用膦酸化合物处理不同的时间。参见实施例17。
图5：钴铬合金盘的磷与金属比率(“磷/金属”)，其表面使用根据本发明的方法(实施例18)或根据EP-A-1343545的对照方法(实施例19)用膦酸化合物处理。参见实施例20。
图6：使用XPS通过深度剖面测定陶瓷盘的表面上的膦酸化合物的层的厚度(参见实施例27)。
现在将参考以下实施例描述本发明，这些实施例仅是说明性的，而不应该解释为对本发明范围的限制。
具体实施方式
实施例
实施例1
将23级钛牙科植入物(总体组成原子浓度为钛90％，铝6％，钒4％；长度11.0mm，直径3.75mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化表面。将牙科植入物浸入40ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理30min。从清洁剂溶液中取出植入物并用水冲洗如下：使用40ml 2次，在室温下涡旋；使用40ml 4次，65℃下超声处理2min；使用40ml 1次，在室温下涡旋。然后将植入物置于5ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液置于超声浴中并在65℃下超声处理10min。将植入物用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，在65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将牙科植入物在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
实施例2
陶瓷盘(总体组成原子浓度氧化铝80％，氧化锆20％；长度1.5mm，直径10.0mm)提供有光滑表面。将盘浸入40ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理30min。将盘从清洁剂溶液中取出并用水冲洗如下：使用50ml 2次，在室温下涡旋；使用50ml4次，在65℃下超声处理2min。然后将盘置于10ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液置于超声浴中并在65℃下超声处理60min。将盘冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，在65℃下超声处理2min。将盘在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
实施例3
陶瓷牙科植入物(氧化钇稳定的，氧化铝增韧的氧化锆；长度11.0mm，直径3.8mm)提供有光滑表面。将牙科植入物浸入50ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在70℃下超声处理15min。重复该步骤第二次。从清洁剂溶液中取出植入物并用水冲洗如下：使用50ml2次，在室温下涡旋；使用50ml 3次，在70℃下超声处理2min。然后将植入物置于15ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液置于超声浴中并在70℃下超声处理60min。将植入物用水冲洗如下：使用10ml 1次，在室温下涡旋；使用10ml 2次，在65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将牙科植入物在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
实施例4
10个23级钛牙科植入物(总体组成原子浓度为90％钛，6％铝，4％钒；长度11.0mm，直径3.75mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻制成的粗糙化的表面。将牙科植入物浸入400ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理30min。从清洁剂溶液中取出植入物并用水冲洗如下：使用400ml 2次，在室温下涡旋；使用400ml 4次，在65℃下超声处理2min；使用400ml 1次，在室温下涡旋。然后将植入物一个接一个地放入5ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液置于超声浴中并在65℃下超声处理10min。用膦酸处理后，每个植入物用水冲洗如下：使用10ml 1次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，在65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将牙科植入物在干燥器中在P2O5下在真空(约30mbar)下干燥至少3小时。
实施例5(比较例)
23级钛牙科植入物(总体组成原子浓度为钛90％，铝6％，钒4％；长度13.0mm，直径3.75mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻制成粗糙化的表面。将植入物浸入13ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液置于超声浴中并在室温下超声处理10min。将植入物用水冲洗如下：使用10ml 1次，在室温下涡旋；使用10ml 2次，室温下超声处理1min。将牙科植入物在加热炉(约70℃)中干燥至少1小时。这种表面处理是依据EP-A-1343545中描述的表面处理。
实施例6(比较例)
陶瓷盘(总体组成原子浓度氧化铝80％，氧化锆20％；长度5.0mm，直径15.0mm)在一侧提供有光滑表面而在另一侧提供有粗糙化的表面。将样品浸入30ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在室温下超声处理5min。然后除去溶液并用新鲜的deconex 15PF-x的2％(v/v)水溶液代替。在室温下重复超声处理5min。将该清洁步骤共重复4次。将盘从清洁剂溶液中取出并用水冲洗如下：使用30ml 6次，在室温下超声处理5min。测试从第二次到最后一次冲洗的水并发现pH大于6.2。然后将盘置于20ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液彻底涡旋并置于室温下30min。将其再次短暂涡旋并静置另外5min。盘用水冲洗如下：使用20ml 3次，在室温下涡旋。将陶瓷盘在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。该表面处理是根据P-A-1343545中描述的表面处理。
实施例7(比较例)
陶瓷盘(EZY95Bio-TZP，总体组成原子浓度氧化锆+氧化钇+HfO2＝99.9％；长度5.0mm，直径1.25mm)提供有光滑表面。将样品浸入30ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在室温下超声处理5min。然后除去溶液并用新鲜的deconex 15PF-x的2％(v/v)水溶液代替。在室温下重复超声处理5min。该清洁步骤共重复4次。从清洁剂溶液中取出样品并用水冲洗如下：使用65ml 6次，在室温下超声处理5min。测试从第二次到最后一次冲洗的水并发现pH为5.8。将盘再次用水冲洗如下：使用30ml 4次，在室温下超声处理5min。测试来自最后一次冲洗的水并发现pH为5.9。这被认为是可接受的。然后将盘置于1.5ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。彻底涡旋溶液并置于室温下30min。将其再次短暂涡旋并静置另外5min。盘用水冲洗如下：使用20ml 3次，在室温下涡旋。将陶瓷盘在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。该表面处理是根据EP-A-1343545中描述的表面处理。
实施例8
在实施例1至7中描述的使用一种膦酸化合物的表面处理后，通过X射线光电子能谱(XPS)分析样品。XPS分析在配备有同心半球分析仪并使用单色化铝阳极X射线源(Al Kα1,2 1486.6eV，半高全宽fwhm＝0.85eV，15kV，150W)的来自Kratos(Kratos，Manchester，UK)的Axis Ultra光谱仪上进行。样品在超高真空条件：10-8至10-7Pa下研究。在相对于表面90°的射出角采集谱图。使用80.0eV的通过能量进行全谱扫描(survey scan)而分析300×700μm2或700×700μm2的样品区域。通过使用Cu 2p3/2(932.7eV)和Au 4f7/2(84.0eV)信号校准光谱仪。用于确定原子浓度的表面灵敏度系数是仪器的那些。谱图是通过假设高斯/洛伦兹(90-70/10-30)峰形状在背景扣除后拟合的峰。测量了0eV至1200eV之间的所有峰。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％
Figure BDA0001783971790000511
a未检测S2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d，Mg2p和F1s。检测到N1s和Si2p原子浓度％≤1％。
b测量了Al2p。
c金属＝总原子浓度％(Ti2p+Al2s+V2p)
d金属＝总原子浓度％(Al2p+Zr3d)
e金属＝总原子浓度％(Al2s+Zr3d+Y3d)
f金属＝总原子浓度％(Zr3d+Y3d+Hf4d)
将磷的原子浓度％除以分析样品中预期的所有金属的总原子浓度％而计算磷与金属的比率(“磷/金属”)。当将通过根据本发明的表面处理方法(实施例1至4)获得的磷与金属比率与比较例5至7中获得的那些(根据EP A 1343545中描述的表面处理获得的)比较时，发现用根据本发明的方法获得的比率显著高于比较例5至7中获得的那些，这表明用本发明的表面处理方法获得了更好的表面覆盖率。按照实施例4处理的植入物的XPS结果进一步表明，可以使用5ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM溶液处理多达8个牙科植入物。
实施例9
10个23级钛牙科植入物(总体组成原子浓度为90％钛，6％铝，4％钒；长度11.0mm，直径3.75mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化的表面。将牙科植入物浸入400ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理30min。从清洁剂溶液中取出植入物并用水冲洗如下：使用400ml 2次，在室温下涡旋；使用400ml 4次，65℃下超声处理2min；使用400ml 1次，在室温下涡旋。然后将植入物以2个一组放入5ml的以下浓度的1,1,3,3-丙烷四膦酸中：0.7mM，2mM，3.5mM，5mM，7mM。将溶液置于超声浴中并在65℃下超声处理10min。在用膦酸处理后，每个植入物用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将植入物在干燥器中在P2O5上在真空(约30mbar)下干燥至少3小时。样品通过X射线光电子能谱(XPS)分析。使用与实施例8中描述的相同的分析条件。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％
Figure BDA0001783971790000521
a未检测到Zr3d，S2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d，Mg2p和F1s。检测到N1s和Si2p的％原子浓度<1％。
b金属＝总原子浓度％(Ti2p+Al2s+V2p)
计算磷与金属的比率，并且在每种测试浓度下是相同的。这表明在所有浓度下都形成了完整的膦酸分子单层。
实施例10
四个陶瓷牙科植入物(氧化钇稳定的，氧化铝增韧的氧化锆；长度11.0mm，直径3.8mm)提供有光滑的表面。将牙科植入物浸入300ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在70℃下超声处理15min。重复该步骤第二次。从清洁剂溶液中取出植入物并用水冲洗如下：使用300ml 2次，在室温下涡旋；使用300ml 3次，70℃下超声处理2min。然后将植入物置于15ml的以下浓度的1,1,3,3-丙烷四膦酸中：0.7mM，2.5mM，5mM，10mM。将溶液置于超声浴中并在70℃下超声处理60min。在处理后，用水冲洗植入物如下：使用10ml 1次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，70℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将植入物在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。将样品通过X射线光电子能谱(XPS)分析。使用与实施例8中相同的分析条件。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％
Figure BDA0001783971790000531
a未检测到Ti2p，V2p，N1s，S2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d，Mg2p和F1s。检测到Si2p的％原子浓度<1％。
b金属＝总原子浓度％(Al2s+Zr3d+Y3d)
计算磷与金属的比率，并且在每种测试浓度下是相同的。这表明在所有浓度下都形成了完整的膦酸分子单层。
实施例11
5级钛牙科植入物(总体组成原子浓度为90％钛，6％铝，4％钒；长度11.0mm，直径3.75mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生成的粗糙化的表面。将牙科植入物浸入30ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声波浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理15min。将植入物从清洁剂溶液中取出并用水冲洗如下：使用30ml 2次，在室温下涡旋；使用30ml 4次，65℃下超声处理2min；使用30ml 1次，在室温下涡旋。然后将植入物置于5ml的以下膦酸中的一种的0.5mM水溶液中：丙烷-1-膦酸(PA-1)，丙烷-1,3-二膦酸(PA-2)，叔丁基膦酸(PA-3)，1-丙烯-3-膦酸(PA-4)，1-环己基膦酸(PA-5)，苯基-1-膦酸(PA-6)，二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)(PA-7)，2-氨基-3-膦酰基丙酸(PA-8)，2-(2-膦酰乙酰氧基)苯甲酸(PA-9)，依替膦酸(PA-10)。将溶液置于超声浴中并在65℃下超声处理10min。植入物用水冲洗如下：使用10ml2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将牙科植入物在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。样品通过X射线光电子能谱(XPS)分析。使用与实施例8中相同的分析条件。每种元素的预期原子浓度％如下表所示。
来自全谱光谱的原子浓度％(预期数据)
Figure BDA0001783971790000541
a XPS测量显示了所有测试化合物的预期元素(Ti2p，Al2s，V2p，O1s，C1s，P2p，N1s)。其他元素Zr3d，Y3d，Si2p，S2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d，Mg2p和F1s。
b金属＝总原子浓度％(Ti2p+Al2s+V2p)
实施例12
两个4级钛圆柱体(总体组成原子浓度为100％钛；长度6.0mm，直径2.4mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化的表面。将圆柱体浸入6ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声波浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理15min。从清洁剂溶液中取出圆柱体并用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 4次，在65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。然后将圆柱体置于6ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液置于超声浴中并在65℃下超声处理15min。圆柱体用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将圆柱体在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
实施例13(比较例)
两个4级钛圆柱体(总体组成原子浓度为100％钛；长度6.0mm，直径2.4mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化的表面。将圆柱体浸入6ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在室温下超声处理15min。从清洁剂溶液中取出圆柱体并用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 4次，室温下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。然后将圆柱体置于6ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。彻底涡旋溶液并置于室温下15min。将圆柱体用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，室温下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将圆柱体在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。该表面处理是根据EP-A-1343545中描述的表面处理。
实施例14
在如实施例12和13中描述的使用一种膦酸化合物的表面处理后，通过X射线光电子能谱(XPS)分析样品。使用了与实施例8中描述的相同的分析条件。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％(2个分析点的平均值)
全谱的元素<sup>a</sup> 4级钛圆柱体(实施例12) 4级钛圆柱体(实施例13)
Ti2p 16.4 17.7
O1s 53.5 48.2
C1s 24.0 30.7
P2p 4.0 2.6
磷/金属 0.25<sup>b</sup> 0.15<sup>b</sup>
a未检测到Al2p，Zr3d，V2p，Y3d，Hf4d，S2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d，Mg2p和F1s。检测到N1s和Si2p的原子浓度％≤2.2％。
b金属＝总原子浓度％(Ti2p)
计算磷与金属的比率(“磷/金属”)，并发现如也在图1中显示的，用根据本发明的方法(实施例12)获得的比率显著高于用实施例13中描述的对照方法获得的比率。这表明用本发明的表面处理方法获得了更好的表面覆盖率。
实施例15
12个4级钛圆柱体(总体组成原子浓度为钛100％；长度6.0mm，直径2.4mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化的表面。将圆柱体个2个置于6个玻璃瓶中，并浸入6ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将6种溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并分别在40℃，50℃，60℃，70℃，80℃和90℃下超声处理15min。从清洁剂溶液中取出圆柱体并用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 4次，分别在40℃，50℃，60℃，70℃，80℃和90℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。然后将圆柱体个2个放入6个玻璃瓶中，并浸入6ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将6种溶液置于超声浴中并分别在40℃，50℃，60℃，70℃，80℃和90℃下超声处理15min。圆柱体用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，分别在40℃，50℃，60℃，70℃，80℃和90℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将圆柱体在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
然后通过X射线光电子能谱(XPS)分析样品。使用与实施例8中相同的分析条件。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％(2个分析点的平均值)
全谱的元素<sup>a</sup> 40℃ 50℃ 60℃ 70℃ 80℃ 90℃
Ti2p 17.9 17.3 17.0 16.6 16.6 15.7
O1s 50.9 51.1 51.9 52.6 51.2 50.7
C1s 27.0 26.4 26.0 25.7 27.1 28.2
P2p 3.9 4.5 4.2 4.1 4.5 4.3
磷/金属 0.22<sup>b</sup> 0.26<sup>b</sup> 0.25<sup>b</sup> 0.25<sup>b</sup> 0.27<sup>b</sup> 0.27<sup>b</sup>
a未检测到Al2p，Zr3d，V2p，Y3d，Hf4d，S2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d，Mg2p和F1s。检测到N1s和Si2p原子浓度％≤1.0％。
b金属＝总原子浓度％(Ti2p)
计算磷与金属的比率(“磷/金属”)，并发现在≥50℃的温度下获得更好的表面覆盖率。这也在图2中示出。
实施例16
六个4级钛圆柱体(总体组成原子浓度为钛100％；长度6.0mm，直径2.4mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化的表面。将圆柱体各2个置于3个玻璃瓶中，并浸入6ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将3种溶液置于超声波浴(输出频率30kHz)中并在65℃下分别超声处理5，15和30min。从清洁剂溶液中取出圆柱体并用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 4次，在65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。然后将圆柱体个2个置于3个玻璃瓶中，并浸入6ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将3种溶液置于超声浴中并在65℃下超声处理15min。圆柱体用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，在65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将圆柱体在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
然后通过X射线光电子能谱(XPS)分析样品。使用与实施例8中相同的分析条件。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％(2个分析点的平均值)
Figure BDA0001783971790000581
a未检测到Al2p，Zr3d，V2p，Y3d，Hf4d，S2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d，Mg2p和F1s。检测到N1s和Si2p原子浓度％≤1.2％。
b金属＝总原子浓度％(Ti2p)
计算磷与金属的比率(“磷/金属”)，并发现当采用15PF-x的预处理使用超声处理进行5min时获得更好的表面覆盖率。这在图3中示出。
实施例17
八个4级钛圆柱体(总体组成原子浓度为钛100％；长度6.0mm，直径2.4mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化的表面。将圆柱体各2个置于4个玻璃瓶中，并浸入6ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将4种溶液置于超声波浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理15min。从清洁剂溶液中取出圆柱体并用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 4次，65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。然后将圆柱体各2个置于4个玻璃瓶中，并浸入6ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将4种溶液置于超声浴中并在65℃下分别超声处理5，10，30和60min。圆柱体用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml1次，65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将圆柱体在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
然后通过X射线光电子能谱(XPS)分析样品。使用与实施例8中相同的分析条件。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％(2个分析点的平均值)
Figure BDA0001783971790000591
a未检测到Al2p，Zr3d，V2p，Y3d，Hf4d，S2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d，Mg2p和F1s。检测到N1s和Si2p原子浓度％≤1.0％。
b金属＝总原子浓度％(Ti2p)
计算磷与金属的比率(“磷/金属”)，并发现当使用膦酸的处理采用超声处理进行10至60min时获得更好的表面覆盖率。这也在图4中示出。
实施例18
两个钴铬合金盘(总体组成原子浓度为钴64％，铬28％，钼6％，其他元素2％；长度1.5mm，直径5.0mm)提供有机械加工的表面。将2个盘放入玻璃瓶中并浸入6ml的deconex15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声波浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理15min。将盘从清洁剂溶液中取出并用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 4次，65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。然后将盘放入玻璃瓶中并浸入4ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液置于超声浴中并在65℃下超声处理15min。将盘用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，65℃超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将盘在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
实施例19(比较例)
两个钴铬合金盘(总体组成原子浓度为钴64％，铬28％，钼6％，其他元素2％；长度1.5mm，直径5.0mm)提供由机械加工的表面。将2个盘放入玻璃瓶中并浸入6ml的deconex15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在室温下超声处理15min。将盘从清洁剂溶液中取出并用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 4次，室温下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。然后将盘放入玻璃瓶中并浸入4ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。彻底涡旋溶液并置于室温下15min。盘用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，室温超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将盘在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。表面处理是根据EP-A-1343545中描述的表面处理。
实施例20
在如实施例18和19中描述的使用一种膦酸化合物的表面处理后，通过X射线光电子能谱(XPS)分析样品。使用与实施例8中相同的分析条件。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％(2个分析点的平均值)
Figure BDA0001783971790000601
a未检测到Al2p，Zr3d，V2p，Y3d，Hf4d，Si2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Fe2p，Ti2p，Mg2p和F1s。检测到N1s和S2p原子浓度％≤7.0％。
b金属＝总原子浓度％(Cr2p+Co2p+Mo3d)
计算磷与金属的比率(“磷/金属”)，并发现用根据本发明的方法(实施例18)获得的比率显著高于用实施例19描述的的对照方法获得的比率，这表明用本发明的表面处理方法获得更好的表面覆盖率。这也在图5中示出。
实施例21
12个4级钛圆柱体(总体组成原子浓度为钛100％；长度6.0mm，直径2.4mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化的表面。将圆柱体各2个置于6个玻璃瓶中，并浸入6ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将6种溶液置于超声波浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理15min。从清洁剂溶液中取出圆柱体并用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 4次，65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。然后将圆柱体各2个放入6个玻璃瓶中，并浸入6ml的下表中描述的报告的浓度的膦酸化合物中。将6种溶液置于超声浴中并在65℃下超声处理15min。圆柱体用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将圆柱体在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
然后通过X射线光电子能谱(XPS)分析样品。使用与实施例8中相同的分析条件。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％(2个分析点的平均值)
Figure BDA0001783971790000611
a未检测到Al2p，Zr3d，V2p，Y3d，Hf4d，S2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d，Mg2p和F1s。检测到N1s和Si2p原子浓度％≤0.3％。
b金属＝总原子浓度％(Ti2p)
计算磷与金属的比率(“磷/金属”)，并发现使用根据本发明的方法，可以成功地用各种膦酸化合物处理钛圆柱体。
实施例22
三个4级钛圆柱体(总体组成原子浓度为钛100％；长度6.0mm，直径2.4mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化的表面。将圆柱体置于3个玻璃瓶中并浸入5ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理15min。从清洁剂溶液中取出圆柱体并用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 4次，65℃超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。然后将圆柱体置于3个玻璃瓶中并浸入3ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液置于超声浴中并在65℃下超声处理15min。圆柱体用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，65℃超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将圆柱体在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
实施例23
三个4级钛圆柱体(总体组成原子浓度为钛100％；长度6.0mm，直径2.4mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化的表面。将圆柱体置于3个玻璃瓶中并浸入5ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理15min。从清洁剂溶液中取出圆柱体并用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 4次，65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。然后将圆柱体置于3个玻璃瓶中并浸入3ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液彻底涡旋并置于65℃下15min。圆柱体用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，65℃下超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将圆柱体在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
实施例24
在实施例22和23中描述的使用一种膦酸化合物的表面处理后，通过X射线光电子能谱(XPS)分析样品。使用与实施例8中相同的分析条件。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％(6个分析点的平均值)
Figure BDA0001783971790000631
a未检测到Al2p，Zr3d，V2p，Y3d，Hf4d，S2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d，Mg2p和F1s。检测到N1s和Si2p原子浓度％≤1.7％。
b金属＝总原子浓度％(Ti2p)
计算磷与金属的比率(“磷/金属”)，并发现在使用膦酸化合物的表面处理期间使用超声处理(实施例22)当与使用膦酸而未进行超声处理的表面处理(实施例23)相比时会导致更好的表面覆盖率。
实施例25
三个4级钛圆柱体(总体组成原子浓度为钛100％；长度6.0mm，直径2.4mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化的表面。将圆柱体置于3个玻璃瓶中并浸入3ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在65℃下超声处理15min。圆柱体用水冲洗如下：使用10ml 2次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，65℃超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将圆柱体在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
实施例26
在如实施例22和25中描述的使用一种膦酸化合物的表面处理后，通过X射线光电子能谱(XPS)分析样品。使用与实施例8中相同的分析条件。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％(6个分析点的平均值)
Figure BDA0001783971790000641
a未检测到Al2p，Zr3d，V2p，Y3d，Hf4d，S2p，Ca2p，Cl2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d，Mg2p和F1s。检测到N1s和Si2p原子浓度％≤1.4％。
b金属＝总原子浓度(Ti2p)
计算磷与金属的比率(“磷/金属”)，并发现使用deconex 15PF-x的预处理(实施例22)相比于其中不使用deconex 15PF-x的表面处理(实施例25)会增强表面覆盖率。
实施例27
两个陶瓷盘(氧化钇稳定的氧化锆；长度5.0mm，直径1.0mm)提供有根据行业标准通过喷砂和酸蚀刻产生的粗糙化的表面。将盘浸入80ml的deconex 15PF-x(其为无磷酸盐的基于氢氧化钾的标准清洁剂)的2％(v/v)水溶液中。将溶液置于超声浴(输出频率30kHz)中并在70℃下超声处理15min。重复该步骤第二次。从清洁剂溶液中取出盘，并用水冲洗如下：使用90ml 2次，在室温下涡旋；使用90ml 3次，70℃下超声处理2min。然后将盘放入2个玻璃瓶中并浸入2.5ml的1,1,3,3-丙烷四膦酸的0.7mM水溶液中。将溶液置于超声浴中并在70℃下超声处理60min。盘用水冲洗如下：使用10ml 1次，在室温下涡旋；使用10ml 1次，65℃超声处理2min；使用10ml 1次，在室温下涡旋。将盘在干燥器中在P2O5上在真空(约20mbar)下干燥至少3小时。
在表面处理之后，通过使用XPS的深度剖面测定膦酸层的厚度。离子枪溅射循环与XPS测量交替。使用离子枪将材料蚀刻限定的时间。一旦关闭，采集XPS谱。深度剖面使用Kratos AXIS Nova高分辨率光谱仪进行。使用Al标准源用于测量。通过在4mm×4mm的面积上以100μA的提取器电流扫描3.8keV Ar+束来进行深度剖面溅射。使用在这些条件下的Ta2O5标准物的溅射速率(6nm/min)将溅射时间转换成近似的溅射深度。在以下溅射时间后测量光谱：0，5，10，15，20，30，40，60秒。谱图是通过假设高斯/洛伦兹(90-70/10-30)峰形状在背景扣除后拟合的峰。检查0eV至1200eV之间的所有峰。每种元素的原子浓度％显示于下表中。
来自全谱光谱的原子浓度％(2个分析点的平均值)
全谱的元素<sup>a</sup> 0秒 5秒 10秒 15秒 20秒 30秒 40秒 60秒
深度(nm) 0 0.5 1 1.5 2 3 4 6
Zr3d 18.0 29.4 29.9 30.6 31.4 26.8 27.4 32.7
Y3d 0.7 0.9 1.0 1.2 1.1 1.2 1.2 1.3
O1s 56.4 65.7 67.2 66.2 66.4 71.4 71.1 66.0
C1s 20.9 3.0 1.2 1.3 0.5 0.0 0.0 0.0
P2p 3.4 1.0 0.8 0.7 0.5 0.6 0.3 0.1
磷/金属 0.18<sup>b</sup> 0.03<sup>b</sup> 0.02<sup>b</sup> 0.02<sup>b</sup> 0.01<sup>b</sup> 0.02<sup>b</sup> 0.01<sup>b</sup> 0.00<sup>b</sup>
a未检测到Al2p，V2p，Hf4d，S2p，Ca2p，Cl2p，Si2p，Na1s，K2p，Zn2p，Cu2p，Pb4f，Ni2p，Co2p，Cr2p，Fe2p，Mo3d和Mg2p。检测到N1s和F1s原子浓度％≤0.5％。
b金属＝总原子浓度％(Zr3d+Y3d)
这些结果表明膦酸化合物结合至盘的最外层表面。在溅射10秒后，磷峰测量为接近检测极限(0.5％)的原子浓度％。这表明膦酸化合物形成了厚度为约1nm(其为分子的大小)的单层。这也在图6中示出。
序列表
<110> 纳米桥接分子股份公司（Nano Bridging Molecules SA）
<120> 采用膦酸化合物的改进的植入物处理
<130> Y1719 PCT
<150> EP 16 15 5497.7
<151> 2016-02-12
<160> 25
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 1
Gly Arg Gly Asp
1
<210> 2
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 2
Arg Gly Asp Glu
1
<210> 3
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 3
Arg Gly Asp Thr
1
<210> 4
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 4
Arg Gly Asp Ser
1
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 5
Gly Arg Gly Asp Ser
1 5
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 6
Gly Arg Gly Asp Ser Pro
1 5
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 7
Gly Arg Gly Asp Ser Pro Cys
1 5
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 8
Gly Arg Gly Asp Ser Pro Lys
1 5
<210> 9
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 9
Gly Arg Gly Asp Ser Cys
1 5
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 10
Arg Gly Asp Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro
1 5 10
<210> 11
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 11
Gly Arg Gly Asp Asn Pro
1 5
<210> 12
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 12
Gly Arg Gly Asp Thr Pro
1 5
<210> 13
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 13
Arg Gly Asp Cys
1
<210> 14
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 14
Arg Gly Asp Val
1
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 15
Asp Arg Gly Asp Ser
1 5
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 16
Tyr Arg Gly Asp Ser
1 5
<210> 17
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<220>
<221> 变体（VARIANT）
<222> 1
<223> 替换/D-Arg（replace/ D-Arg）
<400> 17
Arg Gly Asp Trp
1
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 18
Gly Phe Arg Gly Asp Gly Gln
1 5
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 19
Cys Arg Gly Asp Phe Pro Ala Ser Ser Cys
1 5 10
<210> 20
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> 结合（BINDING）
<222> 1..5
<223> 环（cyclo）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<220>
<221> 变体（VARIANT）
<222> 4
<223> 替换/ D-Phe（replace/ D-Phe）
<400> 20
Arg Gly Asp Phe Lys
1 5
<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> 结合（BINDING）
<222> 1..5
<223> 环（cyclo）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<220>
<221> 变体（VARIANT）
<222> 4
<223> 替换/ D-Phe（replace/ D-Phe）
<400> 21
Arg Gly Asp Phe Val
1 5
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> 结合（BINDING）
<222> 1..5
<223> 环（cyclo）
<220>
<223> RGD-containing sequence
<220>
<221> 变体（VARIANT）
<222> 4
<223> 替换/ D-Phe（replace/ D-Phe）
<400> 22
Arg Gly Asp Phe Cys
1 5
<210> 23
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> 结合（BINDING）
<222> 1..5
<223> 环（cyclo）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<220>
<221> 变体（VARIANT）
<222> 4
<223> 替换/ D-Tyr（replace/ D-Tyr）
<400> 23
Arg Gly Asp Tyr Lys
1 5
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> 结合（BINDING）
<222> 1..7
<223> 环（cyclo）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 24
Gly Arg Gly Asp Ser Pro Ala
1 5
<210> 25
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<221> 结合（BINDING）
<222> 1..6
<223> 环（cyclo）
<220>
<223> 含有RGD的肽（RGD-containing peptide）
<400> 25
Gly Arg Gly Asp Ser Pro
1 5

Claims (21)

1.一种处理植入物的方法，所述方法包括以下步骤：
-在50至90℃的温度下在超声处理下用至少一种膦酸化合物或其药用盐、酯或酰胺处理所述植入物的表面。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，用所述膦酸化合物处理的步骤在超声处理下在60℃至70℃的温度下进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法进一步包括，在用所述膦酸化合物处理的步骤之前，用清洁剂预处理所述植入物的表面的步骤，
其中所述清洁剂是碱性无磷酸盐液体浓缩物的0.5v/v％至5v/v％水溶液，其中所述液体浓缩物具有大于12的pH并包含5w/w％至15w/w％的甲基甘氨酸二乙酸盐和1w/w％至5w/w％的无机碱，并且其中所述0.5v/v％至5v/v％水溶液具有等于或大于11的pH。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，用所述清洁剂预处理的步骤在50至90℃的温度下进行。
5.根据权利要求3所述的方法，其中，用所述清洁剂预处理的步骤在超声处理下进行。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的C1-30烃，其中所述烃可选地被一个或多个独立地选自羟基和卤素的基团取代，并且进一步其中所述烃中包含的一个或多个碳原子可选地各自被独立地选自氮、氧和硫的杂原子代替。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的C1-15烃。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述烃被3至6个膦酸基团取代。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述膦酸化合物是被3至6个膦酸基团取代的C1-10烷烃。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述膦酸化合物是被3或4个膦酸基团取代的直链C2-6烷烃。
11.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述膦酸化合物选自甲烷膦酸、乙烷膦酸、丙烷-1-膦酸、丙烷-2-膦酸、甲烷-1,1-二膦酸、乙烷-1,1-二膦酸、乙烷-1,2-二膦酸、丙烷-1,1-二膦酸、丙烷-2,2-二膦酸、丙烷-1,2-二膦酸、丙烷-1,3-二膦酸、乙烷-1,1,1-三膦酸、乙烷-1,1,2-三膦酸、丙烷-1,1,1-三膦酸、丙烷-1,1,2-三膦酸、丙烷-1,1,3-三膦酸、丙烷-1,2,2-三膦酸、丙烷-1,2,3-三膦酸、丁烷-1,1,1-三膦酸、丁烷-1,1,2-三膦酸、丁烷-1,1,3-三膦酸、丁烷-1,1,4-三膦酸、丁烷-1,2,2-三膦酸、丁烷-2,2,3-三膦酸、丁烷-1,3,3-三膦酸、丁烷-1,2,3-三膦酸、丁烷-1,2,4-三膦酸、戊烷-1,1,5-三膦酸、戊烷-2,2,5-三膦酸、己烷-1,1,6-三膦酸、己烷-2,2,6-三膦酸、丙烷-1,1,1,2-四膦酸、丙烷-1,1,1,3-四膦酸、丙烷-1,1,2,2-四膦酸、丙烷-1,1,2,3-四膦酸、丙烷-1,1,3,3-四膦酸、丙烷-1,2,2,3-四膦酸、丁烷-1,1,4,4-四膦酸、戊烷-1,1,5,5-四膦酸、己烷-1,1,6,6-四膦酸、庚烷-1,4,4,7-四膦酸、辛烷-1,4,4,8-四膦酸、壬烷-1,5,5,9-四膦酸、戊烷-1,1,3,5,5-五膦酸、戊烷-1,1,2,4,5,5-六膦酸、叔丁基膦酸、2-甲基-丙烷-1,1,1-三膦酸、2-甲基-丙烷-1,1,3-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-丙烷-1,3-二膦酸、2-甲基-丙烷-1,1,3,3-四膦酸、2-甲基-丁烷-1,1,1-三膦酸、3-甲基-丁烷-1,1,1-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-丙烷-1,1-二膦酸、2-甲基-丁烷-1,1,3-三膦酸、2-甲基-丁烷-1,1,4-三膦酸、3-甲基-丁烷-2,2,4-三膦酸、3-甲基-丁烷-1,1,4-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-丁烷-1,3-二膦酸、2-(膦酰基-甲基)-丁烷-1,4-二膦酸、3-甲基-丁烷-1,1,2-三膦酸、2-甲基-丁烷-1,1,4,4-四膦酸、2-甲基-戊烷-1,1,1-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,1-二膦酸、2-甲基-戊烷-1,1,3-三膦酸、2-甲基-戊烷-1,1,4-三膦酸、2-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸、2-甲基-戊烷-1,3,3-三膦酸、4-甲基-戊烷-2,2,5-三膦酸、4-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,3-二膦酸、2-甲基-戊烷-1,3,4-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,4-二膦酸、2-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,5-二膦酸、2-甲基-戊烷-1,3,5-三膦酸、4-甲基-戊烷-1,2,5-三膦酸、2-甲基-戊烷-1,1,5,5-四膦酸、3-甲基-戊烷-1,1,1-三膦酸、3-甲基-戊烷-1,1,2-三膦酸、3-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,1-二膦酸、3-甲基-戊烷-1,1,5-三膦酸、3-(三膦酰基-甲基)-戊烷、3-(膦酰基-甲基)-戊烷-1,5-二膦酸、3-甲基-戊烷-2,2,5-三膦酸、2-甲基-己烷-1,1,1-三膦酸、2-(膦酰基-甲基)-己烷-1,6-二膦酸、2-甲基-己烷-1,1,6,6-四膦酸、4-甲基-庚烷-1,1,1-三膦酸、4-甲基-庚烷-1,1,6,6-四膦酸、2-甲基-辛烷-1,1,1-三膦酸、2-甲基-辛烷-1,1,8,8-四膦酸、3-(二膦酰基-甲基)-丁烷-1,1,4,4-四膦酸、3-(二膦酰基-甲基)-戊烷-1,1,5,5-四膦酸、二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)、乙烯基膦酸、1-丙烯-3-膦酸、2-丙烯-3-膦酸、1-丙烯-2-膦酸、乙烯-1,1-二膦酸、乙烯-1,2-二膦酸、1-丙烯-1,1-二膦酸、1-丙烯-3,3-二膦酸、1-丙烯-1,2-二膦酸、1-丙烯-2,3-二膦酸、1-丙烯-1,3-二膦酸、1-乙烯-1,1,2-三膦酸、1-丙烯-3,3,3-三膦酸、1-丙烯-1,1,2-三膦酸、1-丙烯-2,3,3-三膦酸、1-丙烯-1,1,3-三膦酸、1-丙烯-1,3,3-三膦酸、1-丙烯-1,2,3-三膦酸、1-丁烯-4,4,4-三膦酸、2-丁烯-4,4,4-三膦酸、1-丁烯-1,1,2-三膦酸、2-丁烯-3,4,4-三膦酸、1-丁烯-3,4,4-三膦酸、1-丁烯-1,1,3-三膦酸、2-丁烯-1,1,3-三膦酸、1-丁烯-2,4,4-三膦酸、1-丁烯-1,1,4-三膦酸、2-丁烯-1,1,4-三膦酸、1-丁烯-1,4,4-三膦酸、1-丁烯-3,3,4-三膦酸、1-丁烯-2,3,3-三膦酸、1-丁烯-1,3,3-三膦酸、1-丁烯-1,2,3-三膦酸、2-丁烯-2,3,4-三膦酸、1-丁烯-2,3,4-三膦酸、1-丁烯-1,2,4-三膦酸、2-丁烯-1,2,4-三膦酸、1-丁烯-1,3,4-三膦酸、2-戊烯-1,1,5-三膦酸、2-戊烯-1,5,5-三膦酸、1-戊烯-1,5,5-三膦酸、2-戊烯-1,4,4-三膦酸、1-戊烯-1,4,4-三膦酸、1-己烯-1,1,6-三膦酸、2-己烯-1,1,6-三膦酸、3-己烯-1,1,6-三膦酸、2-己烯-1,6,6-三膦酸、1-己烯-1,6,6-三膦酸、1-己烯-1,5,5-三膦酸、2-己烯-1,5,5-三膦酸、3-己烯-2,2,6-三膦酸、1-丙烯-2,3,3,3-四膦酸、1-丙烯-1,3,3,3-四膦酸、1-丙烯-1,2,3,3-四膦酸、1-丙烯-1,1,3,3-四膦酸、1-丁烯-1,1,4,4-四膦酸、2-丁烯-1,1,4,4-四膦酸、1-戊烯-1,1,5,5-四膦酸、2-戊烯-1,1,5,5-四膦酸、1-己烯-1,1,6,6-四膦酸、2-己烯-1,1,6,6-四膦酸、3-己烯-1,1,6,6-四膦酸、1-庚烯-1,4,4,7-四膦酸、2-庚烯-1,4,4,7-四膦酸、1-辛烯-1,4,4,8-四膦酸、2-辛烯-1,4,4,8-四膦酸、3-辛烯-1,5,5,8-四膦酸、1-壬烯-1,5,5,9-四膦酸、2-壬烯-1,5,5,9-四膦酸、3-壬烯-1,5,5,9-四膦酸、1-环戊基膦酸、1,1-环戊基-二膦酸、1,2-环戊基-二膦酸、1,3-环戊基-二膦酸、1-环己基-膦酸、1,1-环己基-二膦酸、1,2-环己基-二膦酸、1,3-环己基-二膦酸、1,4-环己基-二膦酸和苯基-1-膦酸。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述膦酸化合物是丙烷-1,1,3,3-四膦酸。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述膦酸化合物是双膦酸。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述双膦酸选自依替膦酸、氯膦酸、阿仑膦酸、替鲁膦酸、奈立膦酸、奥帕膦酸、利塞膦酸、帕米膦酸、伊班膦酸、唑来膦酸、英卡膦酸、米诺膦酸和EB-1053。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的氨基酸，或所述膦酸化合物是被1至6个膦酸基团取代的2至15个氨基酸残基的肽。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述植入物是牙科基牙、冠状动脉支架、牙科植入物、髋部植入物、脊柱植入物、小关节植入物、肩部植入物、或膝部植入物。
17.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述植入物的所述表面由钛、铬、铌、钽、钒、锆、铝、钴、镍、不锈钢或任何上述金属的合金制成。
18.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述植入物的所述表面由钛或钛合金制成。
19.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述植入物的所述表面由4级钛、Ti-6Al-4V合金、Ti-6Al-4V ELI合金、钛-铌合金、或钛-锆合金制成。
20.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述植入物的所述表面由钴-铬合金制成。
21.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述植入物的所述表面由陶瓷制成，所述陶瓷是金属或金属合金的氧化物、碳化物、氮化物、氧氮化物、碳氮化物或碳氧化物，其中所述金属或金属合金选自钛、铬、铌、钽、钒、锆、铝、钴、镍、不锈钢、及它们的合金。
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