CN105102008A - 带生物相容性涂层的医疗装置 - Google Patents

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Abstract

一种植入式医疗装置，其包含(a)金属衬底和(b)双膦酸盐，其中所述双膦酸盐内所含的两个磷原子均共价连接到同一碳原子上。所述双膦酸盐作为单层和作为最外层连续涂布所述金属衬底的外表面。在所述涂层中所述双膦酸盐的至少一个膦酸盐部分共价且直接地结合到所述金属衬底的外表面和/或共价结合到另一个双膦酸盐分子上。

Description

带生物相容性涂层的医疗装置
技术领域
本发明涉及一种用于具有金属零件的植入式医疗装置的生物相容性涂层，并且更特别地涉及一种共价且直接结合到金属零件表面的双膦酸盐基涂层。本发明还涉及一种生产具有双膦酸化合物作为外部涂层共价且直接结合到其上的金属零件的植入式装置的方法。
发明背景
植入式医疗装置例如人工心脏瓣膜、血管假体、支架、矫形螺钉和关节假体常常包括或基本上由金属衬底组成以获得足够的机械性能。然而，用于植入式医疗装置的金属衬底对于生物相容性或功能性，尤其是在长期使用时，存有缺点。
植入物常常通过化学和/或物理刺激引发炎症组织反应和免疫反应，从而导致在慢性炎症反应及防御和排斥反应的意义上的不耐性反应，组织退化的过量瘢痕组织产生。因此对用于植入物，减少由植入引起的炎症反应的涂层已有需要。
通常，支架是血管内假体或在其不存在时用于治疗狭窄的植入物。(再)狭窄是血管发窄，导致血流量受限、血液阻塞和心脏组织的氧合不足，引起心肌缺血、梗塞、心律失常或心搏停止。基本上，支架具有适于以适当方式支撑血管壁，以便扩大血管的载体结构。再狭窄常常在进行治疗狭窄的第一次手术(例如，用球囊或传统支架扩张血管)之后发生。
美国专利第5741333号公开了自膨式裸金属支架，起到支撑血管壁的作用的小金属脚手架，这有效地减少了再狭窄并显著地降低了主要不良心脏事件、心肌梗塞和死亡的速率。
如上所述，支架置入常常与定义为支架内晚期管腔直径损失大于50％的支架内再狭窄相关。支架内再狭窄与认为是由在血管成形术下产生的血管深度损伤和内皮细胞剥蚀和进一步由前述金属装置的存在引发的血管平滑肌细胞(SMC)过度增殖、细胞外基质合成和慢性炎症反应相关。这种并发症在约15-30％的手术中出现。
将药物洗脱支架(DES)，即与药物组合的支架投放市场，理论上是为了通过抑制SMC增殖防止支架内再狭窄现象。通常，DES内存在三个组成部分，即支架平台、药物递送媒介物例如聚合物基质和药物例如西罗莫司(sirolimus)和紫杉醇(paclitaxel)。假定此类DES与裸金属支架相比，会显著降低再狭窄的速率。然而，在植入此类DES后报道了心肌梗塞的速率和心血管死亡率增加。发现这些事件归因于常常在由血小板聚集和血液凝固引起的动脉急性血栓形成之后实现的晚期支架血栓形成。
为了减轻血栓形成和支架内再狭窄，在本领域的状态下存在通过用较少血栓形成和炎症的材料使其表面改性提高支架的生物相容性的各种方法。例如，美国专利第5,891,507号公开了涂有硅酮、聚四氟乙烯和增加金属支架的生物相容性的生物材料例如肝素或生长因子的金属支架。
US2008/0286328A1和US2005/0049693A1公开了涂有未共价结合到植入物表面的氨基-双膦酸盐的植入物。因此，植入物向植入物的直接周围环境中释放呈药物活性成分的双膦酸盐。
EP1058343A1公开了用于抑制骨吸收和降低单核细胞和巨噬细胞的炎症活性，从而随时间推移改善固定，植入装置的整合的涂有双膦酸盐的植入装置。两层可区别的双膦酸盐通过固定在装置表面的蛋白质层附着于装置上，可从其上释放并在局部起到“药物”(活性成分)的作用。
另一方面，US2003/0044408A1公开了一种金属框架，其包含用于递送生物活性分析的组合物，无需使用聚合物和其它致密涂层，从而将炎症反应减到最低限度。通过使用具有可衍生功能性的氨基-双膦酸盐作为连接化合物，使金属衬底的表面经化学改性供蛋白质、肽和医药品附着。
WO2008/017721公开了通过在介质中使双膦酸盐沉积在衬底的表面并且接着在去除介质后加热脱水，为金属衬底涂布双膦酸盐的方法。还公开了涂有双膦酸盐的金属衬底和涂层衬底在钟表制造、汽车或航空行业或在机电微系统或纳米系统中用于限制粘附力、促进两个机械零件之间的滑动、通过支持Epilame效应限制液体在这些设施上扩散或限制结晶形成的用途。
没有现有技术公开作为涂层永久性地直接沉积在血管假体的金属衬底上的双膦酸盐提供了作为涂层机械性质的抗血小板性质和抗炎性质。
发明概述
本发明提供了一种在其金属表面具有新型涂层的植入式医疗装置。
根据本发明所述的涂层包含共价且直接结合到植入式医疗装置的金属表面并且形成作为涂层的外层的单层的双膦酸。一些双膦酸分子可共价结合到涂层中的另一双膦酸分子上。所述涂层为金属表面提供了生物相容性，导致减少了由植入引起的炎症反应。所述涂层还在保持与贫血小板血浆(PPP)和涂层上迅速内皮化所需的内皮细胞的良好相容性的同时，还为金属表面提供了改善的血小板抗粘附性质。因此，用涂层可降低晚期血栓形成和支架内再狭窄的风险。
本发明的目的是将提供更高的其表面生物相容性，导致降低由植入引起的慢性炎症反应、血栓形成和支架内再狭窄的风险的内置假体投放市场。
本发明的另一目的是提供一种永久性沉积在血管内置假体的金属衬底表面并且在保持对其上内皮细胞生长的快速促进的同时减少血小板聚集的涂层，即抗血小板和生物相容性涂层。
本发明的再一目的是提供一种永久性沉积在血管内置假体的金属衬底表面并且在保持对其上内皮细胞生长的快速促进的同时减少细胞炎症反应的涂层，即抗炎和生物相容性涂层。
在所附独立权利要求中定义了本发明的主题。在从属权利要求中定义了优选实施方案。
本发明的主题是一种包含金属衬底和双膦酸盐的植入式医疗装置。双膦酸盐内所含的两个磷原子均共价连接到同一碳原子上。双膦酸盐作为单层和作为最外层连续涂布所述金属衬底的外表面，并且在所述涂层中双膦酸盐分子的至少一个膦酸盐部分共价且直接地结合到所述金属衬底的外表面和/或共价结合到另一个双膦酸盐分子上。
本发明的另一主题是一种包含金属衬底和双膦酸盐的植入式医疗装置。所述双膦酸盐可由通式(I)组成。
R1可表示：
(i)未取代或经-NH2、吡啶基、吡咯烷基或-NR3R4取代的-C1-5烷基；
(ii)-NHR5；
(iii)-SR6；或
(iv)-Cl；
R2可表示-H、-OH或-Cl；
R3可表示-H或-C1-5烷基；
R4可表示-C1-5烷基；
R5可表示-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
R6可表示苯基。
在另一个实施方案中，所述双膦酸盐基质涂层的表面磷原子浓度为至少70％P，优选为至少80％P。
在另一个实施方案中，所述植入式医疗装置选自由血管内置假体、管腔内置假体、支架、冠状动脉支架和外周支架组成的组。
另一方面，本发明提供了一种用双膦酸盐基质涂布金属衬底的方法，包括以下步骤：
(a)提供所述金属衬底；
(b)制备包含双膦酸的液体载体；
(c)将所述金属衬底浸入所述液体载体中；并且
(d)使所述双膦酸化合物共价固定到在所述液体载体中的所述金属衬底的表面，并且
双膦酸内所含的两个磷原子均共价连接到同一碳原子上。
在本发明的一个实施方案中，具有式(I)的双膦酸或其盐，其中：
R1可表示：
(i)未取代或经-NH2、吡啶基、吡咯烷基或-NR3R4取代的-C1-5烷基；
(ii)-NHR5；
(iii)-SR6；或
(iv)-Cl；
R2可表示-H、-OH或-Cl；
R3可表示-H或-C1-5烷基；
R4可表示-C1-5烷基；
R5可表示-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
R6可表示苯基。
在另一个实施方案中，在步骤(d)中可在至少70℃，优选至少80℃的温度下，加热液体载体至少24小时，优选48小时。
在另一个实施方案中，在步骤(d)中液体载体中的金属衬底经受感应加热。
本发明的再一实施方案叙述所述方法，其中要涂布的金属衬底的表面可经受热处理以促进在其上形成厚的外部金属氧化物层，优选地，热处理包括在至少500℃，优选至少550℃的温度下，加热要涂布的金属衬底至少10分钟，优选至少15分钟的步骤。
本发明的另一个主题涉及一种用作植入式医疗装置金属表面的抗炎涂层的双膦酸盐，其中双膦酸盐的两个磷原子均共价连接到同一碳原子上。
本发明的再一个主题涉及一种用作血管内置假体金属表面的抗凝血涂层的双膦酸盐，其中双膦酸盐的两个磷原子均共价连接到同一碳原子上。
附图说明
图1是显示在作为比较实例(CEX)的裸金属表面上和在根据本发明(INV)所述的双膦酸盐涂层上的富血小板血浆(PRP)粘附的比较图。
图2是显示在作为比较实例(CEX)的裸金属表面上和在根据本发明(INV)所述的双膦酸盐涂层上的贫血小板血浆(PPP)粘附的比较图。
图3是显示在作为比较实例(CEX)的裸金属表面上和在根据本发明(INV)所述的双膦酸盐涂层上的相对内皮化的比较图。
图4是显示用作为比较实例(CEX)的裸金属表面和用根据本发明(INV)所述的双膦酸盐涂层的相对炎症的比较图。
发明详述
术语“植入式医疗装置”和“植入物”在此处同义使用并且理解为包括医疗或治疗性植入物，例如血管内置假体、管腔内置假体、支架、冠状动脉支架、外周支架、供临时使用的手术和/或矫形植入物(例如手术螺钉、假牙托、钉和其它固定工具)、永久性手术或矫形植入物(例如骨假体或关节假体)。
术语“血管内置假体”在此处同义使用并且理解为包括支架、支架移植物、滤器、心脏瓣膜、冠状动脉支架和外周支架。
根据本发明所述的植入式医疗装置包括，或基本上由选自由铁、镁、镍、钨、钛、锆、铌、钽、锌或硅组成的组的金属衬底和(如有必要)来自由锂、钠、钾、钙、锰、铁或钨组成的组的一种或几种金属，优选锌-钙合金的第二组成部分组成。在另一个实例中，金属衬底由来自由镍钛合金和铜锌铝合金组成的组的一种或几种材料，但是优选为镍钛诺的记忆效应材料组成。在另一个实例中，医疗装置的金属衬底由不锈钢，优选Cr-Ni-Fe钢组成，在这种情况下，优选由合金316L或Co-Cr钢(例如Phynox)组成。在本发明的优选实施方案中，植入式医疗装置为支架，特别是金属支架，优选为自膨式支架。
本发明与金属衬底的包含源自双膦酸的双膦酸盐的涂层有关，双膦酸的两个磷原子共价连接到同一碳原子上。
美国专利第5,431,920号公开了呈包含作为治疗代谢性骨病例如骨质疏松症的活性成分的双膦酸的剂型的组合物。
欧洲专利第1,508,343号公开了用于骨固定用途的植入装置的多层涂层。所述涂层包含两种类型的双磷酸盐层；一种类型设计为在插入植入装置后立即从多层涂层释放而另一种类型设计为在植入装置长期使用期间随时间推移缓慢地释放。后一种类型的双磷酸盐层牢固地结合到固定在植入装置表面的多个蛋白质层上。前一种类型的双磷酸盐松散地结合到后一种类型的分层上，作为涂层的最外层。
根据本发明，双膦酸盐作为单层和作为最外层涂布植入式医疗装置的金属表面。双膦酸盐的至少一个膦酸盐部分共价且直接地结合到金属表面。在涂层中一些双膦酸盐分子可与另一双膦酸盐分子共价结合。因此，在植入后，双膦酸盐或双膦酸未作为活性成分被涂层释放，而是作为涂层的一部分永久性地留在表面上。令人惊讶地，仅仅双膦酸盐层的存在就为涂层提供了生物相容性并且减少了炎症反应和/或在显著减少血小板激活和粘附的同时促进了涂层上内皮细胞层的形成。因此，大大降低了再狭窄和血栓形成的风险。
“磷酸基团”指包含与四个氧连接的磷并且带净负电荷，从而表示为PO4 -的官能团。“膦酸”是含有C-PO(OH)2基团的有机化合物。“膦酸盐”是膦酸的盐或酯并且具有通式R1-PO(OR2)2基团(其中R1表示烷基或芳基并且R2表示烷基、芳基或所述盐的抗衡阳离子)。为了本发明的目的，“双膦酸盐”指在分子中具有两个膦酸(PO3)基团的化合物。根据本发明所述的双膦酸盐具有常见的P-C-P“骨架”，即，与一个碳原子共价连接的两个膦酸(PO3)基团。
在本发明的优选实施方案中，用于在植入式医疗装置的金属表面提供双膦酸盐单层的双膦酸具有通式(I)或其盐。
在式(I)中，R1表示-C1-5烷基(其未取代或经-NH2、吡啶基、吡咯烷基或-NR3R4取代)、-NHR5、-SR6或-Cl；R2表示-H、-OH或-Cl；R3表示-H或-C1-5烷基；R4表示-C1-5烷基；R5表示-C1-10烷基或-C3-10环烷基；R6表示苯基。
如本文所使用，“烷基”旨在包括具有规定数量的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基；“环烷基”旨在包括饱和环状基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的优选实施方案中，双膦酸可选自由1-羟基亚乙基-1,1-二膦酸(依替膦酸)、阿仑膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸和利塞膦酸组成的组，优选1-羟基亚乙基-1,1-二膦酸(依替膦酸)。
根据本发明所述的涂层中的双膦酸盐作为单层和作为最外层连续涂布金属衬底的外表面，并且在所述涂层中双膦酸盐的至少一个膦酸盐部分共价且直接地结合到金属衬底的外表面和/或共价结合到另一个双膦酸盐分子上。
感应加热是通过电磁感应直接且不接触地加热金属衬底广泛使用的方法，其中在金属内产生涡电流并且电阻导致金属焦耳加热。感应加热器(用于任何工艺)由高频交流电(AC)通过的电磁铁例如线圈组成。
在一个优选实施方案中，由非导电材料制成的包含要涂布的金属衬底和含有双膦酸化合物的液体载体的容器位于导电线圈内部。金属衬底经受通过使功率输出介于50和500kW之间且频率介于150和250kHz之间的AC通过线圈产生的涡电流，以便在金属衬底的表面获得具有理想厚度的双磷酸盐层。双膦酸化合物的浓度介于10-2和10-4mol/l之间，优选为10-3mol/l。优选将双膦酸化合物溶于液体载体中。液体载体可为醇(例如甲醇和乙醇及异丙醇)、THF、DMF、水或其混合物。
在另一优选实施方案中，将要涂布的金属衬底浸入含有浓度介于10-2和10-4M之间的双膦酸的液体载体中并且在至少70℃的温度下通过传统方式加热液体载体至少24小时。
金属衬底可经受热处理(TT)以便促进在金属衬底上形成厚的氧化层。
已经用X射线光电子光谱法(XPS)测量了金属衬底上双磷酸盐单层的表面组成(总原子浓度％)。双磷酸盐衬底的涂层的表面磷原子浓度为至少70％P，优选为至少90％P。
实施例
实施例1：(涂层的形成)
提供2cm长的5mmPhynox支架作为要涂布的医疗装置。通过在烘箱中在550℃下热处理(TT)15分钟使Phynox表面改性，然后进行化学处理(CT，将支架浸入0.1％HF和20％HNO3的溶液中15分钟，然后将支架浸入2.5％HNO3的溶液中30分钟)。在表面处理之前使支架经受环氧乙烷灭菌过程。通过稀释母液100×(60％v/v)获得依替膦酸(EA)水溶液。将支架浸入溶液中并且在80℃下加热48小时。
实施例2：(感应加热)
提供2cm长的5mmPhynox支架作为要涂布的医疗装置。通过在烘箱中在550℃下热处理(TT)15分钟使Phynox表面改性，然后进行化学处理(CT，将支架浸入0.1％HF和20％HNO3的溶液中15分钟，然后将支架浸入2.5％HNO3的溶液中30分钟)。制备浓度为10-3M的依替膦酸水溶液。将支架浸入溶液中并且用功率输出为110kW且频率为198kHz的AmbrellEasyHeat感应加热系统进行感应加热。使用的螺线管由7圈内径为9cm的螺线组成。
实施例3：(血小板粘附)
将血液收集于3.6ml柠檬酸钠3.5％小瓶中以防凝固。在两种不同转速下离心血液以便获得两种不同类型的血浆。通过在900rpm下离心获得第一种类型(富血小板血浆(PRP))，通过在1500rpm下离心获得第二种类型(贫血小板血浆(PPP))。为了有足够量进行试验，将血浆稀释于HBSS(汉克缓冲盐溶液)。通过长分光光度法评估血小板粘附。通过测量280nm下的吸光度估计总蛋白的量。如实施例1中所述制备裸金属支架和具有EA涂层的支架并且在37℃和连续搅拌下(STAT-FAX2200恒温搅拌器)，浸入两种血浆溶液之一中24小时。完成时用HBSS缓冲液冲洗支架，然后用125μl裂解溶液处理。280nm下的总吸光度不同于测量的吸光度。通过用每个样品值除以每个实验对照(PRP和PPP)的平均值归一化原始数据。
图1和2分别显示了向裸金属表面(CEX)和根据本发明(IVN)所述的EA涂层的PRP和PPP粘附。PRP和PPP值之间的差异反映了吸附到表面上的血小板的量。
结论：与裸金属表面相比，在根据本发明所述的EA涂层上观察到血小板聚集的大量(40％！)减少。
实施例4：(内皮细胞生长：内皮化)
如实施例1中所述制备裸金属支架和具有EA涂层的支架并且与每孔70.000个细胞(EA.hY926)一起孵育7天(37℃，CO25％)。这大量的细胞意在提高细胞被陷入支架啮合的可能性。在孵育期间(1和4天之后)更换80％(5ml中的4ml)培养基两次。完成时用HBSS缓冲液冲洗支架，然后用125μl裂解溶液处理。280nm下的总吸光度不同于测量的吸光度。
图3显示了裸金属表面(CEX)和根据本发明(IVN)所述的EA涂层上的相对内皮化。
结论：与裸金属表面相比，在根据本发明所述的EA涂层上观察到相同水平的内皮细胞。因此，在减少血小板聚集的同时，未降低理想的壁细胞再生能力。
实施例5：(炎症诱导)
在培养基中使用根据提供的说明设置的常规ELISA测量用如实施例1所述制备的裸金属支架和EA涂层支架获得的IL-8值。
图4显示了用裸金属表面(CEX)和根据本发明(IVN)所述的EA涂层的相对炎症。
结论：与裸金属表面相比，用EA涂层诱导的炎症反应显著改善，即低23％。
因此，根据本发明所述的双膦酸盐涂层与裸金属表面相比，在保持对其上内皮细胞生长的快速促进的同时，表现出血小板粘附和细胞炎症反应显著降低。

Claims (15)

1.一种血管内置假体，其包含：
(a)金属衬底；和
(b)具有通式(I)的双膦酸盐，
其特征在于：
R1表示(i)-C1-5不饱和烷基，或(ii)-Cl；
R2表示-H、-OH或-Cl；
R3表示苯基；
M1、M2、M3、M4相互独立地表示氢原子或任何金属原子，
所述双膦酸盐作为单层和作为最外层连续涂布所述金属衬底的外表面，并且在所述涂层中所述双膦酸盐的至少一个膦酸盐部分共价且直接地结合到所述金属衬底的外表面。
2.根据权利要求1所述的血管内置假体，其中R1表示-CH3并且R2表示-OH。
3.根据权利要求1或2所述的血管内置假体，其中所述双膦酸盐的涂层的表面磷原子浓度为至少70％P，优选为至少80％P。
4.根据前述权利要求中任一项所述的血管内置假体，其选自由支架、支架移植物、滤器、心脏瓣膜、冠状动脉支架和外周支架组成的组。
5.一种包含具有通式(I)的双膦酸盐的组合物，其用作血管内置假体金属表面的抗炎涂层，
其中：
R1表示(i)-C1-5不饱和烷基，或(ii)-Cl；
R2表示-H、-OH或-Cl；
R3表示苯基；
M1、M2、M3、M4相互独立地表示氢原子或任何金属原子，
所述双膦酸盐作为单层和作为最外层连续涂布所述金属衬底的外表面，并且在所述涂层中所述双膦酸盐的至少一个膦酸盐部分共价且直接地结合到所述金属衬底的外表面。
6.根据权利要求5所述供使用的组合物，其中R1表示-CH3并且R2表示-OH。
7.一种包含具有通式(I)的双膦酸盐的组合物，其用作血管内置假体金属表面的抗凝血涂层，
其中：
R1表示(i)-C1-5不饱和烷基，或(ii)-Cl；
R2表示-H、-OH或-Cl；
R3表示苯基；
M1、M2、M3、M4相互独立地表示氢原子或任何金属原子，
所述双膦酸盐作为单层和作为最外层连续涂布所述金属衬底的外表面，并且在所述涂层中所述双膦酸盐的至少一个膦酸盐部分共价且直接地结合到所述金属衬底的外表面。
8.根据权利要求7所述供使用的组合物，其中R1表示-CH3并且R2表示-OH。
9.具有通式(I)的双膦酸盐作为血管内置假体金属表面的抗炎涂层的用途，
其中：
R1表示(i)-C1-5不饱和烷基，或(ii)-Cl；优选为-CH3；
R2表示-H、-OH或-Cl，优选为-OH；
R3表示苯基；
M1、M2、M3、M4相互独立地表示氢原子或任何金属原子，
所述双膦酸盐作为单层和作为最外层连续涂布所述金属衬底的外表面，并且在所述涂层中所述双膦酸盐的至少一个膦酸盐部分共价且直接地结合到所述金属衬底的外表面。
10.具有通式(I)的双膦酸盐作为血管内置假体金属表面的抗血小板涂层的用途，
其中：
R1表示(i)-C1-5不饱和烷基，或(ii)-Cl；优选为-CH3；
R2表示-H、-OH或-Cl，优选为-OH；
R3表示苯基；
M1、M2、M3、M4相互独立地表示氢原子或任何金属原子，
所述双膦酸盐作为单层和作为最外层连续涂布所述金属衬底的外表面，并且在所述涂层中所述双膦酸盐的至少一个膦酸盐部分共价且直接地结合到所述金属衬底的外表面。
11.一种用双膦酸盐组合物涂布金属衬底的方法，包括以下步骤：
(a)提供所述金属衬底；
(b)制备包含具有通式(I’)的双膦酸化合物或其盐的液体载体；
(c)将所述金属衬底浸入所述液体载体中；并且
(d)通过使所述金属衬底在所述液体载体中经受感应加热，使所述双膦酸化合物共价固定到所述金属衬底的表面；
其中：
R1表示(i)未取代或经-NH2、吡啶基、吡咯烷基或-NR3R4取代的-C1-5烷基，(ii)-NHR5，(iii)-SR6，或(iv)-Cl；
R2表示-H、-OH或-Cl；
R3表示-H或-C1-5烷基；
R4表示-C1-5烷基；
R5表示-C1-10烷基或-C3-10环烷基；
R6表示苯基，
所述双膦酸盐组合物作为单层和作为最外层连续涂布所述金属衬底的外表面，并且在所述涂层中所述双膦酸盐的至少一个膦酸盐部分共价且直接地结合到所述金属衬底的外表面。
12.根据权利要求11所述的方法，还包括步骤(e)从表面上去除未共价固定在所述金属衬底的表面上的双膦酸化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，所述双膦酸选自由1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(依替膦酸)、阿仑膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、替鲁膦酸和利塞膦酸组成的组，优选依替膦酸。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的方法，其中要涂布的所述金属衬底的表面经受热处理以促进在其上形成厚的外部金属氧化物层。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述热处理包括在至少500℃下，优选至少550℃的温度下，加热要涂布的所述金属衬底至少10分钟，优选至少15分钟。
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