KR20100134055A - 제초제 화합물 - Google Patents

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KR20100134055A
KR20100134055A KR1020107023488A KR20107023488A KR20100134055A KR 20100134055 A KR20100134055 A KR 20100134055A KR 1020107023488 A KR1020107023488 A KR 1020107023488A KR 20107023488 A KR20107023488 A KR 20107023488A KR 20100134055 A KR20100134055 A KR 20100134055A
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alkoxy
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trifluoromethyl
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글린 미첼
로저 새먼
데이비드 필립 베이컨
이안 헨리 아스피널
엠마 브릭스
알라리크 제임스 에이버리
제임스 앨런 모리스
클레어 재닛 러셀
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신젠타 리미티드
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 신규한 제초제 [1,8]-나프티리딘 또는 상기 화합물의 작물학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 Ia
Figure pct00390

화학식 Ib
Figure pct00391

위의 화학식들에서,
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, m, X 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 추가로 상기 [1,8]-나프티리딘을 제조하기 위한 방법 및 중간체, 상기 제초제 화합물을 포함하는 조성물, 및 특히 유용 식물의 작물에서 잡초를 방제하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

제초제 화합물{Herbicidal compounds}
본 발명은 신규한 제초제 [1,8]-나프티리딘, 이들의 제조방법, 상기 제초제 화합물을 포함하는 조성물, 및 잡초를 방재, 특히 유용 식물의 작물에서 잡초를 방제하거나, 식물 성장을 억제하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 제초제 화합물 또는 상기 화합물의 작물학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 Ia
Figure pct00001
화학식 Ib
Figure pct00002
위의 화학식들에서,
R2는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시-C1-C3알킬, C1-C3알콕시-C2-C3알콕시-C1-C3-알킬, C1-C3알콕시-C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시-C1-C3알콕시-C1-C3-할로알킬; C4-C6-옥사치환된 사이클로알콕시-C1-C3-알킬, C4-C6-옥사치환된 사이클로알킬-C1-C3알콕시-C1-C3-알킬, C4-C6-옥사치환된 사이클로알콕시-C1-C3-할로알킬, C4-C6-옥사치환된 사이클로알킬-C1-C3-알콕시-C1-C3-할로알킬, (C1-C3알칸설포닐-C1-C3알킬아미노)-C1-C3알킬 및 (C1-C3알칸설포닐-C3-C4사이클로알킬아미노)-C1-C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5는 수소 또는 메틸이고,
R6은 수소, 불소, 염소, 하이드록실 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 수소, 할로겐, 하이드록실, 설프하이드릴, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6알케닐, 아릴-C2-C6알케닐, C3-C6알키닐, C1-C6알콕시, C4-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6할로알킬티오, 아미노, C1-C6알킬아미노, C2-C6디알킬아미노, C2-C6알케닐아미노, C1-C6알콕시-C1-C6-알킬아미노, (C1-C6알콕시-C2-C4-알킬) -C1-C6-알킬아미노, C3-C6사이클로알킬아미노, C3-C6사이클로할로알킬아미노, C1-C3알콕시-C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 알키닐아미노, 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환기들은 결합하여, 임의로 산소를 함유(예: 모르폴리닐)하고/하거나 임의로 C1-C3-알콕시 및/또는 할로겐, 특히 불소에 의해 치환된 4원 내지 6원 환(예: 피롤리디닐, 피페리디닐), C2-C6디알킬아미노설포닐, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C2-C6알콕시, C1-C6알콕시-C2-C6알콕시-C1-C6알킬, C3-C6알케닐-C2-C6알콕시, C3-C6알키닐-C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알킬카보닐, C1-C4알킬레닐-S(O)p-R', C1-C4알킬레닐-CO2-R', C1-C4알킬레닐-(CO)N-R'R', 아릴(예: 페닐), 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 아릴옥시(예: 페녹시) 및 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시를 형성하고, 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 성분은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
X는 O 또는 S이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 0 또는 1이고, 단 m이 1인 경우 n은 0이고, n이 1인 경우 m은 0이고,
p는 0, 1 또는 2이고,
R'는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬카보닐-C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬알케닐, 예를 들면, 사이클로헥실메틸레닐, C3-C6알키닐알킬레닐(예: 프로파길), C2-C6-알케닐알킬레닐(예: 알릴), C1-C6알콕시C1-C6알킬, 시아노-C1-C6-알킬, 아릴카보닐-C1-C3알킬(여기서, 상기 아릴은 할로, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬 및 C1-C3할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다), 아릴-C1-C6알킬(여기서, 상기 아릴은 할로, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬 및 C1-C3할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다), C1-C6알콕시C1-C6알콕시C1-C6알킬, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1-C3알킬 또는 헤테로사이클릴-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 성분은 할로, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
Q는 화학식 Q1 내지 Q7로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
화학식 Q1
Figure pct00003
화학식 Q2
Figure pct00004
화학식 Q3
Figure pct00005
화학식 Q4
Figure pct00006
화학식 Q5
Figure pct00007
화학식 Q6
Figure pct00008
화학식 Q7
Figure pct00009
위의 화학식들에서,
A1은 O, C(O), S, SO, SO2 및 (CReRf)q로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
q는 0, 1 또는 2이고,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카보닐, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 C1-C4알킬로 이루어진 그룹(상기 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 다시 C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬설포닐 및 C1-C4할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 환 중의 질소 상의 치환기는 할로겐이 아니다)으로부터 선택되거나,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카보닐, 페닐 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹(상기 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 다시 C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬설포닐 및 C1-C4할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 환 중의 질소 상의 치환기는 할로겐이 아니다)으로부터 선택되거나,
Ra 및 Rb는 함께, C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있으며 산소, 황, S(O), SO2, OC(O), NRg 또는 C(O)가 개입될 수 있는 3원 내지 5원 카보사이클릭 환을 형성하거나,
Ra 및 Rc는 함께, 산소, 황, S(O), SO2, OC(O), NRh 또는 C(O)가 개입될 수 있는 C1-C3알킬렌 쇄(상기 C1-C3알킬렌 쇄는 다시 C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있다)를 형성하거나,
Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 다른 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카보닐 또는 C1-C4알콕시카보닐이고,
Ri은 C1-C4알킬이고,
Rj는 수소, C1-C4알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직한 양태에서 Rj는 수소, 메틸 및 사이클로프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3은 할로겐 및/또는 C1-C3알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, 및 할로겐 및/또는 C1-C3알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R9는 사이클로프로필, CF3 및 i-Pr로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10은 수소, I, Br, SR11, S(O)R11, S(O)2R11 및 CO2R11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R11은 C1-C4알킬이다.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 할로알킬 또는 할로페닐과 같은 기타 정의의 범위에서도 동일한 정의가 할로겐에 상응하게 적용된다.
탄소수 1 내지 6의 쇄 길이를 갖는 할로알킬 그룹은, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸, 헵타플루오로-n-프로필 및 퍼플루오로-n-헥실이다.
적합한 알케닐 라디칼은, 예를 들면, CH2, CHCH3, C(CH3)2, CH2CHCH3, CH2CH(C2H5)를 포함한다.
적합한 할로알케닐 라디칼은 알케닐 그룹이 할로겐(할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다)에 의해 1회 이상 치환된 것을 포함하고, 예를 들면, 2,2-디플루오로-1-메틸비닐, 3-플루오로프로페닐, 3-클로로프로페닐, 3-브로모프로페닐, 2,3,3-트리플루오로프로페닐, 2,3,3-트리클로로프로페닐 및 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔-1-일이다. 할로겐에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 바람직한 C2-C6알케닐 라디칼은 탄소수 2 내지 5의 쇄 길이를 갖는 것들이다. 적합한 할로알킬알키닐 라디칼은, 예를 들면, 할로겐(할로겐은 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다)에 의해 1회 이상 치환된 알킬알키닐 그룹을 포함하고, 예를 들면, 3-플루오로프로피닐, 5-클로로펜트-2-인-1-일, 5-브로모펜트-2-인-1-일, 3,3,3-트리플루오로프로피닐 및 4,4,4-트리플루오로-부트-2-인-1-일이다. 할로겐에 의해 1회 이상 치환된 바람직한 알킬알키닐 그룹은 탄소수 3 내지 5의 쇄 길이를 갖는 것들이다.
알콕시 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 쇄 길이를 갖는다. 알콕시는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시 이성체, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 알킬카보닐은 바람직하게는 아세틸 또는 프로피오닐이다. 알콕시카보닐은, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 2급-부톡시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐, 바람직하게는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐이다.
할로알콕시는, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리클로로에톡시, 바람직하게는 디플루오로메톡시, 2-클로로에톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.
알킬티오 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 쇄 길이를 갖는다. 알킬티오는, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오 또는 3급-부틸티오이고, 바람직하게는 메틸티오 또는 에틸티오이다. 알킬설피닐은, 예를 들면, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐, n-부틸설피닐, 이소부틸설피닐, 2급-부틸설피닐 또는 3급-부틸설피닐이고, 바람직하게는 메틸설피닐 또는 에틸설피닐이다.
알킬설포닐은, 예를 들면, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, 2급-부틸설포닐 또는 3급-부틸설포닐이고, 바람직하게는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
알킬아미노는, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노 또는 부틸아미노 이성체이다. 디알킬아미노는, 예를 들면, 디메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, n-프로필메틸아미노, 디부틸아미노 또는 디이소프로필아미노이다. 탄소수 1 내지 4의 쇄 길이를 갖는 알킬아미노 그룹이 바람직하다.
사이클로알킬아미노 또는 디사이클로알킬아미노는, 예를 들면, 사이클로헥실 또는 디사이클로프로필아미노이다.
알콕시알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6이다. 알콕시알킬은, 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시메틸 또는 이소프로폭시에틸이다.
알킬티오알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6이다. 알킬티오알킬은, 예를 들면, 메틸티오메틸, 메틸티오에틸, 에틸티오메틸, 에틸티오에틸, n-프로필티오메틸, n-프로필티오에틸, 이소프로필티오메틸, 이소프로필티오에틸, 부틸티오메틸, 부틸티오에틸 또는 부틸티오부틸이다.
사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 환 탄소수가 3 내지 6이고 하나 이상의 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 이들은 바람직하게는 치환되지 않으며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
페녹시, 벤질, 벤질옥시, 벤조일, 페닐티오, 페닐알킬, 페녹시알킬 또는 토실과 같이 치환기의 일부로서의 페닐을 포함하는 페닐은 일치환 또는 다치환된 형태일 수 있으며, 이 경우 상기 치환기는 필요에 따라 오르토 위치, 메타 위치 및/또는 파라 위치(들)에 있을 수 있다.
헤테로사이클릴은, 예를 들면, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸릴을 포함한다.
헤테로아릴옥시와 같은 치환기의 일부로서의 헤테로아릴을 포함하는 헤테로아릴은 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴을 의미한다. 헤테로아릴 성분은 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 용어 헤테로아릴은, 예를 들면, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아졸릴을 포함한다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 비대칭 중심을 함유하고, 단일 에난티오머, 임의 비율의 에난티오머 쌍으로서 존재하거나, 하나 이상의 비대칭 중심이 존재하는 경우 모든 가능한 비의 부분입체이성체를 함유한다. 전형적으로, 상기 에난티오머 중의 하나는 나머지 가능한 에난티오머에 비해 개선된 생물학적 활성을 갖는다.
유사하게는, 이치환된 알켄이 있는 경우, 이들은 E 또는 Z 형태로 존재하거나 이들 둘 다의 임의 비율의 혼합물로서 존재할 수 있다.
R7이 하이드록실인 화학식 Ia의 화합물은 또 다른 호변체 형태, 예를 들면, R8이 수소인 화학식 Ib의 화합물과 평형 상태로 존재할 수 있다. 유사하게는, Q1, Q5, Q6 또는 Q7은 또 다른 하이드록실 호변체 형태와 평형 상태로 존재할 수 있다. 모든 호변체 형태(단일 호변체 또는 이들의 혼합물), 라세미 혼합물 및 단일 이성체가 본 발명의 범위 내에 포함됨을 이해해야 한다.
숙련가들은 또한, N-옥사이드를 형성하기 위한 화학식 Ia 또는 Ib에 대해 n 및/또는 m이 1인 경우 상기 질소 및 산소가 상응하게 변화됨(N+O-)을 이해할 것이다.
바람직한 양태에서, 제초제 화합물은 화학식 Iaa의 화합물이다.
화학식 Iaa
Figure pct00010
본 발명의 보다 바람직한 양태에서, Q는 Q1이고, 특히 A1은 CReRf이고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 수소이고, q는 1이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태에서, Q는 Q1이고, 여기서, A1은 CReRf이고, Rb, Rd, Re 및 Rf는 수소이고, Ra 및 Rc는 함께 에틸렌 쇄를 형성하고, q는 1이다.
또 다른 바람직한 양태에서, R2는 (i) 할로알킬, 특히 플루오로알킬, 가장 바람직하게는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이거나 (ii) C1 - 3알콕시-C1 -3-할로알킬, 특히 C1 - 3알콕시-C1 - 3플루오로알킬, 가장 바람직하게는 메톡시디플루오로메틸 또는 2-메톡시-1,1-디플루오로에틸이다.
또 다른 바람직한 양태에서, R5는 수소이다.
또 다른 바람직한 양태에서, R6은 수소 또는 불소이다.
또 다른 바람직한 양태에서, R7은 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C2-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C2-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노, C2-C6알케닐아미노, C1-C6알콕시-C2-C3-알킬아미노, (C1-C6알콕시-C2-C3-알킬)-C1-C3-알킬아미노, C3-C6사이클로알킬아미노, C3-C6사이클로할로알킬아미노, C1-C3알콕시-C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 알키닐아미노 및 디알킬아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 치환기들은 결합하여, 임의로 산소를 함유하거나 임의로 C1-C3-알콕시 또는 할로겐, 특히 불소에 의해 치환된 4원 내지 6원 환을 형성한다. 보다 더 바람직한 양태에서, R7은 수소, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 사이클로프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 디플루오로클로로메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에톡시, 에톡시에톡시메틸, 메톡시에톡시, 메톡시에톡시메틸, (2-메톡시에틸)아미노 및 (2-메톡시에틸)메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 양태에서, R8은 수소, C1 -C6알킬, C1 -C3알콕시C1 -C3알킬레닐 및 C1 -C6할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 아민(예: 암모니아, 디메틸아민 및 트리에틸아민), 알칼리 금속 및 알칼리토금속 염기 또는 4급 암모늄 염기과 함께 형성할 수 있는 작물학적으로 허용되는 염을 포함한다. 염 형성제로서 사용되는 상기 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 하이드록사이드, 옥사이드, 알콕사이드 및 탄산수소염 및 탄산염 중에서, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 하이드록사이드, 알콕사이드, 옥사이드 및 카보네이트가 강조되지만, 특히 나트륨, 마그네슘 및 칼슘의 하이드록사이드, 알콕사이드, 옥사이드 및 카보네이트가 중요하다. 상기 상응하는 트리메틸설포늄 염이 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 그 자체로 제초제로서 사용될 수 있지만, 이들은 일반적으로 제형 보조제(예: 담체, 용매 및 표면 활성제(SFA))를 사용하여 제초제 조성물로 제형화된다. 따라서, 본 발명은 전술한 청구항 중의 임의의 것에 따르는 제초제 화합물 및 작물학적으로 허용되는 제형 보조제를 포함하는 제초제 조성물을 추가로 제공한다. 상기 조성물은 바로 사용 가능한 조성물도 제조될 수 있지만 사용 전 희석된 농축물 형태일 수 있다. 상기 최종 희석은 일반적으로 물을 사용하여 수행되지만, 물 대신 또는 물에 추가해서, 예를 들면, 액상 비료, 미소 영양소, 생물학적 미생물, 오일 또는 용매와 함께 수행될 수 있다.
명확하기 하기 위해, 하기 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 대한 언급을 포함한다.
상기 제초제 조성물은 일반적으로 0.1 내지 99중량%, 특히 0.1 내지 95중량%의 화학식 I의 화합물 및 1 내지 99.9중량%의 제형 보조제(이는 바람직하게는 0 내지 25중량%의 표면활성 물질을 포함한다)를 포함한다.
상기 조성물은 다수의 제형 형태로부터 선택될 수 있으며, 이들 중 다수가 문헌으로부터 공지되어 있다[참조: the Manual on Development and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5th Edition, 1999]. 이들은 분진성 분말(DP), 가용성 분말(SP), 수용성 과립(SG), 수분산성 과립(WG), 습윤성 분말(WP), 과립(GR)(서방형 또는 속방형), 가용성 농축물(SL), 오일 혼화성 액체(OL), 초저용적 액체(UL), 유화성 농축물(EC), 분산성 농축물(DC), 에멀젼(수중유(EW) 및 유중수(EO) 둘 다), 마이크로에멀젼(ME), 현탁 농축액(SC), 에어로졸, 캡슐 현탁액(CS) 및 종자 처리 제형을 포함한다. 임의 경우에 선택된 제형 형태는 예상되는 특정 목적 및 화학식 I의 화합물의 물리적, 화학적 및 생물학적 특성에 따라 좌우될 것이다.
분진성 분말(DP)은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 희석제(예: 천연 점토, 카올린, 피로필라이트, 벤토나이트, 알루미나, 몬트모릴로나이트, 규조토(kieselguhr), 백악, 규조토(diatomaceous earths), 인산칼슘, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 황, 석회, 곡분, 탈크 및 기타 유기 및 무기 고체 담체)와 혼합하고 상기 혼합물을 미세 분말로 기계적으로 분쇄함으로써 제조할 수 있다.
가용성 분말(SP)은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 수용성 무기 염(예: 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 황산마그네슘) 또는 하나 이상의 수용성 유기 고체(예: 다당류)와 임의로 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 분산제, 또는 수분산성/수용성을 개선시키기 위한 상기 제제들의 혼합물을 혼합시켜 제조할 수 있다. 이어서, 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물이 또한 과립화되어 수용성 과립(SG)을 형성할 수 있다.
습윤성 분말(WP)은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 고체 희석제 또는 담체, 하나 이상의 습윤제 및 바람직하게는 액체 중에 분산을 용이하기 위한 하나 이상의 분산제 및 임의로 하나 이상의 현탁제와 혼합시켜 제조할 수 있다. 이어서, 상기 혼합물을 미세 분말로 분쇄한다. 유사한 조성물은 또한 과립화되어 수분산성 과립(WG)을 형성할 수도 있다.
과립(GR)은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 분말상 고체 희석제 또는 담체와의 혼합물을 과립화함으로써 형성하거나, 예비형성된 블랭크 과립으로부터 화학식 I의 화합물(또는 적합한 제제 중의 이의 용액)을 다공성 과립상 물질(예: 부석, 애타펄자이트 점토, 풀러토(fuller's earth), 규조토, 규조토 또는 분쇄된 옥수수대)에 흡수시키거나 화학식 I의 화합물(또는 적합한 제제 중의 이의 용액)을 경질 코어 물질(예: 모래, 실리케이트, 무기 탄산염, 황산염 및 인산염) 위에 흡착시키고 필요한 경우 건조시킴으로써 형성할 수 있다. 흡수 또는 흡착을 돕는 데 통상 사용되는 제제는 용매(예: 지방족 및 방향족 석유 용매, 알콜, 에테르, 케톤 및 에스테르) 및 점착제(예: 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 덱스트린, 당 및 식물성 오일)를 포함한다. 하나 이상의 기타 첨가제가 또한 과립 중에 포함될 수 있다(예를 들면, 유화제, 습윤제 또는 분산제).
분산성 농축물(DC)은 물 또는 유기 용매(예: 케톤, 알콜 또는 글리콜 에테르)에 화학식 I의 화합물을 용해시켜 제조할 수 있다. 이들 용액은 (예를 들면, 물 희석을 개선시키고 분무 탱크에서의 결정화를 방지하기 위해) 표면활성제를 함유할 수 있다.
유화성 농축물(EC) 또는 수중유 유액(EW)은 화학식 I의 화합물을 유기 용매(이는 임의로 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 유화제 또는 이들 제제의 혼합물)에 용해시켜 제조할 수 있다. EC에서 사용하기에 적합한 유기 용매는 방향족 탄화수소(예: SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 및 SOLVESSO 200에 의해 예시되는 알킬벤젠 또는 알킬나프탈렌; SOLVESSO는 등록상표이다), 케톤(예: 사이클로헥사논 또는 메틸사이클로헥사논) 및 알콜(예: 벤질 알콜, 푸르푸릴 알콜 또는 부탄올), N-알킬피롤리돈(예: N-메틸피롤리돈 또는 N-옥틸피롤리돈), 지방산의 디메틸 아미드(예: C8-C10 지방산 디메틸아미드) 및 염소화 탄화수소를 포함한다. EC 제품은 적절한 장치를 통해 분무 시용하기에 충분한 안정성을 갖는 에멀젼을 생성하기 위해 물에 첨가시 자발적으로 유화시킬 수 있다.
EW의 제조는 화학식 I의 화합물을 액체로서(실온에서 액체가 아닌 경우, 이는 적절한 온도, 전형적으로 70℃ 미만에서 용융될 수 있다) 또는 용액으로(적절한 용매에서 이를 용해시킴으로써) 수득하는 단계에 이어서 상기 생성된 액체 또는 용액을 하나 이상의 SFA를 함유하는 물 속으로 고전단하에 유화시켜 에멀젼을 생성하는 단계를 포함한다. EW에 사용하기에 적합한 용매는 식물성 오일, 염소화 탄화수소(예: 클로로벤젠), 방향족 용매(예: 알킬벤젠 또는 알킬 나프탈렌), 및 수중 용해도가 낮은 기타 적합한 유기 용매를 포함한다.
마이크로에멀젼(ME)은 물을 하나 이상의 용매와 하나 이상의 SFA와의 블렌드와 혼합시켜 열역학적으로 안정한 등방성 액체 제형을 자발적으로 생성시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 초기에는 물 또는 용매/SFA 블렌드 중에 존재한다. ME를 사용하기에 적합한 용매는 EC 또는 EW에서 사용하는 것으로 전술한 것들을 포함한다. ME는 수중유 또는 유중수 시스템(상기 시스템은 전도도 측정에 의해 측정될 수 있다)일 수 있으며, 동일한 제형에서 수용성 및 오일 가용성 농약을 혼합하기에 적합할 수 있다. ME는 마이크로에멀젼으로서 남거나 통상적인 수중유 에멀젼을 형성하면서 물로 희석시키는 데 적합하다.
현탁 농축물(SC)은 화학식 I의 화합물의 미분된 불용성 고체 입자의 수성 또는 비수성 현탁물을 포함할 수 있다. SC는 적합한 매체 중에 임의로 하나 이상의 분산제와 함께 화학식 I의 고체 화합물을 볼 또는 비드 밀링에 의해 상기 화합물의 미립자 현탁액을 생성시킴으로써 제조할 수 있다. 하나 이상의 습윤제가 상기 조성물에 포함될 수 있고, 현탁제를 포함시켜 입자들이 침전되는 속도를 감소시킬 수 있다. 대안으로, 화학식 I의 화합물을 건식 밀링하고 전술한 제제를 함유하는 물에 첨가하여 상기 목적하는 최종 생성물을 생성할 수 있다.
에어로졸 제형은 화학식 I의 화합물 및 적합한 추진제(예: n-부탄)를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 적합한 매질(예: 물, 또는 n-프로판올과 같은 수혼화성 액체) 중에 용해 또는 분산되어 비가압 수동 분무 펌프에서 사용하기 위한 조성물을 제공할 수도 있다.
캡슐 현탁물(CS)은 EW 제형의 제조와 유사하지만 추가의 중합 단계를 갖는 방식으로 오일 액적의 수성 분산액이 수득되도록 제조될 수 있으며, 상기 각각의 오일 액적은 중합체성 쉘에 의해 캡슐화되고 화학식 I의 화합물 및 임의로 이를 위한 담체 또는 희석제를 함유한다. 상기 중합체성 쉘은 계면 중축합 반응에 의해 또는 코아세르베이션(coacervation) 과정에 의해 생성될 수 있다. 상기 조성물은 화학식 I의 화합물의 방출을 조절할 수 있으며, 이들은 종자 처리에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 상기 화합물을 서방성으로 조절 방출시키기 위해 생분해성 중합체성 매트릭스로 제형화될 수도 있다.
상기 조성물은, 예를 들면, 습윤 보유력 또는 표면상 분포, 처리된 표면 상의 비에 대한 저항, 또는 화학식 I의 화합물의 흡수 또는 이동성을 개선시킴으로써 상기 조성물의 생물학적 성능을 개선시키기 위해 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제는 표면활성제(SFA), 오일계 분무 첨가제, 예를 들면, 특정 광유 또는 천연 식물유(예: 두유 및 평지씨유), 및 이들과 기타 생물학적 특성 개선 보조제(화학식 I의 화합물의 작용을 돕거나 개질시킬 수 있는 성분들)의 블렌드를 포함한다.
습윤제, 분산제 및 유화제는 양이온성, 음이온성, 양쪽성 또는 비이온성 형태의 SFA일 수 있다.
양이온성 형태의 적합한 SFA는 4급 암모늄 화합물(예: 세틸트리메틸 암모늄 브로마이드), 이미다졸린 및 아민 염을 포함한다. 적합한 음이온성 SFA는 지방산의 알칼리 금속염, 황산의 지방족 모노에스테르의 염(예: 나트륨 라우릴 설페이트), 설폰화 방향족 화합물의 염(예: 나트륨 도데실벤젠설포네이트, 칼슘 도데실벤젠설포네이트, 부틸나프탈렌 설포네이트, 및 나트륨 디-이소프로필- 및 트리-이소프로필-나프탈렌 설포네이트의 혼합물), 에테르 설페이트, 알콜 에테르 설페이트(예: 나트륨 라우레트-3-설페이트), 에테르 카복실레이트(예: 나트륨 라우레트-3-카복실레이트), 포스페이트 에스테르[하나 이상의 지방 알콜과 인산(주로 모노 에스테르) 또는 오산화인(주로 디에스테르)과의 반응, 예를 들면, 라우릴 알콜과 테트라인산과의 반응으로부터의 생성물; 추가로 이들 생성물은 에톡시화될 수 있다], 설포석신아메이트, 파라핀 또는 올레핀 설포네이트, 타우레이트 및 리그노설포네이트를 포함한다.
양쪽성 형태의 적합한 SFA는 베타인, 프로피오네이트 및 글리시네이트를 포함한다.
비이온성 형태의 적합한 SFA는 알킬렌 옥사이드(예: 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물)와 지방 알콜(예: 올레일 알콜 또는 세틸 알콜) 또는 알킬페놀(예: 옥틸페놀, 노닐페놀 또는 옥틸크레졸)과의 축합 생성물; 장쇄 지방산 또는 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르; 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물; 블록 중합체(에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드를 포함함); 알칸올아미드; 단순 에스테르(예: 지방산 폴리에틸렌 글리콜 에스테르); 아민 옥사이드(예: 라우릴 디메틸 아민 옥사이드); 및 레시틴을 포함한다.
적합한 현탁제는 친수성 콜로이드(예: 다당류, 폴리비닐피롤리돈 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈) 및 팽윤 점토(예: 벤토나이트 또는 애타펄자이트)를 포함한다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가의 농약을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 화합물은 기타 제초제 또는 식물 성장 조절제와 배합하여 사용될 수도 있다. 바람직한 양태에서, 상기 추가의 농약은 제초제 및/또는 제초제 약해경감제이다. 이러한 혼합물의 예는 다음과 같다(여기서, 'I'는 화학식 I의 화합물을 나타낸다): I + 아세토클로르, I + 아시플루오르펜, I + 아시플루오르펜-나트륨, I + 아클로니펜, I + 아크롤레인, I + 알라클로르, I + 알록시딤, I + 아메트린, I + 아미카바존, I + 아미도설푸론, I + 아미노피랄리드, I + 아미트롤, I + 아닐로포스, I + 아설람, I + 아트라진, I + 아자페니딘, I + 아짐설푸론, I + BCPC, I + 베플루부타미드, I + 베나졸린, I + 벤카바존, I + 벤플루랄린, I + 벤푸레세이트, I + 벤설푸론, I + 벤설푸론-메틸, I + 벤설라이드, I + 벤타존, I + 벤즈펜디존, I + 벤조바이사이클론, I + 벤조페납, I + 비페녹스, I + 빌라나포스, I + 비스피리박, I + 비스피리박-나트륨, I + 보락스, I + 브로마실, I + 브로모부타이드, I + 브로목시닐, I + 부타클로르, I + 부타미포스, I + 부트랄린, I + 부트록시딤, I + 부틸레이트, I + 카코딜산, I + 칼슘 클로레이트, I + 카펜스트롤, I + 카베타미드, I + 카펜트라존, I + 카펜트라존-에틸, I + 클로르플루레놀, I + 클로르플루레놀-메틸, I + 클로리다존, I + 클로리무론, I + 클로리무론-에틸, I + 클로로아세트산, I + 클로로톨루론, I + 클로르프로팜, I + 클로르설푸론, I + 클로르탈, I + 클로르탈-디메틸, I + 시니돈-에틸, I + 신메틸린, I + 시노설푸론, I + 시스아닐라이드, I + 클레토딤, I + 클로디나포프, I + 클로디나포프-프로파길, I + 클로마존, I + 클로메프로프, I + 클로피랄리드, I + 클로란설람, I + 클로란설람-메틸, I + 시아나진, I + 사이클로에이트, I + 사이클로설파무론, I + 사이클록시딤, I + 사이할로포프, I + 사이할로포프-부틸, I + 2,4-D, I + 다이무론, I + 달라폰, I + 다조메트, I + 2,4-DB, I + I + 데스메디팜, I + 디캄바, I + 디클로베닐, I + 디클로르프로프, I + 디클로르프로프-P, I + 디클로포프, I + 디클로포프-메틸, I + 디클로설람, I + 디펜조쿠아트, I + 디펜조쿠아트 메틸설페이트, I + 디플루페니칸, I + 디플루펜조피르, I + 디메푸론, I + 디메피페레이트, I + 디메타클로르, I + 디메타메트린, I + 디메테나미드, I + 디메테나미드-P, I + 디메티핀, I + 디메틸비소산, I + 디니트라민, I + 디노테르브, I + 디페나미드, I + 디프로페트린, I + 디쿠아트, I + 디쿠아트 디브로마이드, I + 디티오피르, I + 디우론, I + 엔도탈, I + EPTC, I + 에스프로카브, I + 에탈플루랄린, I + 에타메트설푸론, I + 에타메트설푸론-메틸, I + 에테폰, I + 에토푸메세이트, I + 에톡시펜, I + 에톡시설푸론, I + 에토벤자니드, I + 페녹사프로프-P, I + 페녹사프로프-P-에틸, I + 펜트라자미드, I + 황산철, I + 플람프로프-M, I + 플라자설푸론, I + 플로라설람, I + 플루아지포프, I + 플루지포프-부틸, I + 플루아지포프-P, I + 플루아지포프-P-부틸, I + 플루아졸레이트, I + 플루카바존, I + 플루카바존-나트륨, I + 플루세토설푸론, I + 플루클로랄린, I + 플루페나세트, I + 플루펜피르, I + 플루펜피르-에틸, I + 플루메트랄린, I + 플루메트설람, I + 플루미클로락, I + 플루미클로락-펜틸, I + 플루미옥사진, I + 플루미프로핀, I + 플루오메투론, I + 플루오로글리코펜, I + 플루오로글리코펜-에틸, I + 플루옥사프로프, I + 플루폭삼, I + 플루프로파실, I + 플루프로파네이트, I + 플루피르설푸론, I + 플루피르설푸론-메틸-나트륨, I + 플루레놀, I + 플루리돈, I + 플루로클로리돈, I + 플루록시피르, I + 플루르타몬, I + 플루티아세트, I + 플루티아세트-메틸, I + 포메사펜, I + 포람설푸론, I + 포사민, I + 글루포시네이트, I + 글루포시네이트-암모늄, I + 글리포세이트, I + 할로설푸론, I + 할로설푸론-메틸, I + 할록시포프, I + 할록시포프-P, I + 헥사지논, I + 이마자메타벤즈, I + 이마자메타벤즈-메틸, I + 이마자목스, I + 이마자픽, I + 이마자피르, I + 이마자퀸, I + 이마제타피르, I + 이마조설푸론, I + 인다노판, I + 요오도메탄, I + 요오도설푸론, I + 요오도설푸론-메틸-나트륨, I + 이옥시닐, I + 이소프로투론, I + 이소우론, I + 이속사벤, I + 이속사클로르톨, I + 이속사플루톨, I + 이속사피리포프, I + 카르부틸레이트, I + 락토펜, I + 레나실, I + 리누론, I + 메코프로프, I + 메코프로프-P, I + 메페나세트, I + 메플루이다이드, I + 메소설푸론, I + 메소설푸론-메틸, I + 메소트리온, I + 메탐, I + 메타미포프, I + 메타미트론, I + 메타자클로르, I + 메타벤즈티아주론, I + 메타졸, I + 메틸비소산, I + 메틸딤론, I + 메틸 이소티오시아네이트, I + 메톨라클로르, I + S-메톨라클로르, I + 메토설람, I + 메톡수론, I + 메트리부진, I + 메트설푸론, I + 메트설푸론-메틸, I + 몰리네이트, I + 모놀리누론, I + 나프로아닐라이드, I + 나프로파미드, I + 나프탈람, I + 네부론, I + 니코설푸론, I + n-메틸 글리포세이트, I + 노난산, I + 노르플루라존, I + 올레산(지방산), I + 오르벤카브, I + 오르토설파무론, I + 오리잘린, I + 옥사디아르길, I + 옥사디아존, I + 옥사설푸론, I + 옥사지클로메폰, I + 옥시플루오르펜, I + 파라쿠아트, I + 파라쿠아트 디클로라이드, I + 페불레이트, I + 펜디메탈린, I + 페녹스설람, I + 펜타클로로페놀, I + 펜타노클로르, I + 펜톡사존, I + 페톡사미드, I + 펜메디팜, I + 피클로람, I + 피콜리나펜, I + 피녹사덴, I + 피페로포스, I + 프레틸라클로르, I + 프리미설푸론, I + 프리미설푸론-메틸, I + 프로디아민, I + 프로폭시딤, I + 프로헥사디온-칼슘, I + 프로메톤, I + 프로메트린, I + 프로파클로르, I + 프로파닐, I + 프로파퀴자포프, I + 프로파진, I + 프로팜, I + 프로피소클로르, I + 프로폭시카바존, I + 프로폭시카바존-나트륨, I + 프로피자미드, I + 프로설포카브, I + 프로설푸론, I + 피라클로닐, I + 피라플루펜, I + 피라플루펜-에틸, I + 피라설포톨, I + 피라졸리네이트, I + 피라조설푸론, I + 피라조설푸론-에틸, I + 피라족시펜, I + 피리벤족심, I + 피리부티카브, I + 피리다폴, I + 피리데이트, I + 피리프탈리드, I + 피리미노박, I + 피리미노박-메틸, I + 피리미설판, I + 피리티오박, I + 피리티오박-나트륨, I + 피록사설폰, I + 피록스설람, I + 퀸클로락, I + 퀸메락, I + 퀴노클라민, I + 퀴잘로포프, I + 퀴잘로포프-P, I + 림설푸론, I + 세톡시딤, I + 시두론, I + 시마진, I + 시메트린, I + 나트륨 클로레이트, I + 설코트리온, I + 설펜트라존, I + 설포메투론, I + 설포메투론-메틸, I + 설포세이트, I + 설포설푸론, I + 황산, I + 테부티우론, I + 테푸릴트리온, I + 템보트리온, I + 테프라록시딤, I + 테르바실, I + 테르부메톤, I + 테르부틸라진, I + 테르부트린, I + 테닐클로르, I + 티아조피르, I + 티펜설푸론, I + 티엔카바존, I + 티펜설푸론-메틸, I + 티오벤카브, I + 토프라메존, I + 트랄콕시딤, I + 트리-알레이트, I + 트리아설푸론, I + 트리아지플람, I + 트리베누론, I + 트리베누론-메틸, I + 트리클로피르, I + 트리에타진, I + 트리플록시설푸론, I + 트리플록시설푸론-나트륨, I + 트리플루랄린, I + 트리플루설푸론, I + 트리플루설푸론-메틸, I + 트리하이드록시트리아진, I + 트리넥사팍-에틸, I + 트리토설푸론, I + [3-[2-클로로-4-플루오로-5-(1-메틸-6-트리플루오로메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-3-일)페녹시]-2-피리딜옥시]아세트산 에틸 에스테르(CAS RN 353292-31-6), I + 4-하이드록시-3-[[2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-6-(트리플루오로-메틸)-3-피리디닐]카보닐]-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-온(CAS RN 352010-68-5), 및 I + 4-하이드록시-3-[[2-(3-메톡시프로필)-6-(디플루오로메틸)-3-피리디닐]카보닐]-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-온. 본 발명의 화합물은 WO 06/024820 및/또는 WO 07/096576에 기재된 제초제 화합물과 배합될 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 혼합 파트너는 또한, 예를 들면, 2006년 농약 메뉴얼 제14판(The Pesticide Manual, Fourteenth Edition, British Crop Protection Council)에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 살진균제, 살선충제 또는 살곤충제와 같은 기타 농약과의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 상기 농약의 예는 상기 농약 메뉴얼에 주어져 있다.
화학식 I의 화합물 대 상기 혼합 파트너의 혼합 비는 바람직하게는 1:100 내지 1000:1이다.
상기 혼합물은 유리하게는 상기 언급된 제형에서 사용될 수 있다(이 경우, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물과 혼합 파트너의 혼합물 각각에 관한 것이다).
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 또한 하나 이상의 약해경감제(safener)와 배합하여 사용될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가의 제초제와의 혼합물도 하나 이상의 약해경감제와 배합하여 사용될 수 있다. 상기 약해경감제는 AD 67(MON 4660), 베녹사코르, 클로퀸토세트-멕실, 사이프로설파미드(CAS RN 221667-31-8), 디클로르미드, 펜클로라졸-에틸, 펜클로림, 플럭소페님, 푸릴아졸 및 상응하는 R 이성체, 이속사디펜-에틸, 메펜피르-디에틸, 옥사베트리닐. 및 N-이소프로필-4-(2-메톡시-벤조일설파모일)-벤즈아미드(CAS RN 221668-34-4)일 수 있다. 특히 바람직한 것은 화학식 I의 화합물과 사이프로설파미드, 이속사디펜-에틸 및/또는 클로퀸토세트-멕실과의 혼합물이다.
화학식 I의 화합물의 약해경감제는 또한, 예를 들면, 2006년 농약 메뉴얼 제14판(BCPC)에 언급된 바와 같이 에스테르 또는 염 형태일 수 있다. 클로퀸토세트-멕실에 대한 인용은 WO 02/34048에 기재된 바와 같이 이의 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 암모늄, 4급 암모늄, 설포늄 또는 포스포늄 염에도 적용되고, 펜클로라졸-에틸에 대한 인용은 펜클로라졸 등에도 적용된다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물 대 약해경감제의 혼합 비는 100:1 내지 1:10, 특히 20:1 내지 1:1이다.
상기 혼합물은 유리하게는 상기 언급된 제형에서 사용될 수 있다(이 경우, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물과 상기 약해경감제의 혼합물 각각에 관한 것이다).
본 발명은 또한, 잡초 방제량의 본 발명에 따르는 조성물을 잡초의 서식지에 시용하는 단계를 포함하는, 작물 및 잡초를 포함하는 서식지에서 잡초를 선택적으로 방제하는 방법을 추가로 제공한다. '방제'는 사멸, 감소 또는 성장 지연이나 발아 방지 또는 감소를 의미한다. 일반적으로, 방제될 식물은 원치 않는 식물(잡초)이다. '서식지'는 식물이 성장하거나 성장할 영역을 의미한다.
화학식 I의 화합물의 시용율은 광범위한 범위내에서 토양의 성질, 시용방법(발아 전 또는 후; 종자 드레싱; 종자를 심는 고랑에 시용; 비경작 시용 등), 경작 식물, 방제될 잡초(들), 주변 기후 조건, 및 시용 방법, 시용 시간 및 목적 작물에 의해 지배되는 기타 인자에 따라 가변적일 수 있다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 일반적으로 10 내지 2000g/ha, 특히 50 내지 1000g/ha의 비율로 시용된다.
상기 시용은 일반적으로 상기 조성물을 분무함으로써, 전형적으로는 거대 면적용 트랙터 탑재 분무기에 의해 수행되지만, 더스팅(분말용), 적하 또는 침지와 같은 기타 방법도 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물이 사용될 수 있는 유용 식물은 곡물, 예를 들면, 보리 및 밀, 목화, 오일종자 평지, 해바라기, 옥수수, 벼, 대두, 사탕무우, 사탕수수 및 잔디와 같은 작물을 포함한다. 옥수수가 특히 바람직하다.
작물 식물은 또한 과일나무, 야자나무, 코코넛나무 또는 기타 견과류 나무와 같은 나무를 포함할 수 있다. 포도와 같은 덩굴 식물, 과실덤불, 과실 식물 및 채소도 포함된다.
작물은 또한 통상적인 번식방법 또는 유전공학에 의해 제초제 또는 제초제 부류(예: ALS-, GS-, EPSPS-, PPO-, ACCase- 및 HPPD-억제제)에 대한 내성을 갖는 작물들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 통상적인 번식방법에 의해 이미다졸리논(예: 이마자목스)에 대해 내성이 부여된 작물의 예는 클리어필드(Clearfield)R 여름 평지(카놀라)이다. 유전공학에 의해 제초제에 대해 내성을 갖는 작물의 예는, 예를 들면, 상표명 라운드업레디(RoundupReady)R 및 리버티링크(LibertyLink)R 하에 시판 중인 글리포세이트- 및 글루포시네이트-내성 옥수수 변종을 포함한다.
바람직한 양태에서, 작물 식물은 유전공학을 통해 HPPD-억제제에 내성을 갖게 된다. 재배 작물이 HPPD-억제제에 내성을 갖게 하는 방법은, 예를 들면, WO 0246387으로부터 공지되어 있다. 따라서, 보다 더 바람직한 양태에서, 상기 작물 식물은 박테리아, 보다 특히 슈도모나스 플루오레센(Pseudomonas fluorescens) 또는 쉐와넬라 콜웰리아나(Shewanella colwelliana)로부터 유도되거나 식물, 보다 특히 외떡잎 식물 또는 보다 더 특히 귀리, 옥수수, 밀, 벼, 브라키아리아(Brachiaria), 첸크루스(Chenchrus), 롤리움(Lolium), 페스투카(Festuca), 세타리아(Setaria), 엘레우신(Eleusine), 소르굼(Sorghum) 또는 아베나(Avena) 종으로부터 유도된 HPPD-억제제 내성 HPPD 효소를 인코딩하는 DNA 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 대한 유전자이식 식물이다.
작물은 또한, 유전공학방법에 의해 유해 곤충에 내성이 부여된 것들, 예를 들면, Bt 옥수수(유럽 조명충나방에 내성), Bt 목화(목화 다래바구미에 내성), 및 또한 Bt 감자(콜로라도 감자잎 벌레에 내성)로 이해될 것이다. Bt 옥수수의 예는 NKR(Syngenta Seeds)의 Bt-176 옥수수 잡종이다. Bt 독소는 바실루스 터링지엔시스(Bacillus thuringiensis) 토양 박테리아에 의해 자연적으로 형성되는 단백질이다. 독소 및 이러한 독소를 합성할 수 있는 유전자이식 식물의 예는 EP-A-451 878, EP-A-374 753, WO　93/07278, WO 95/34656, WO 03/052073 및 EP-A-427 529에 기재되어 있다. 살충 내성이 코딩되고 하나 이상의 독소를 발현하는 하나 이상의 유전자를 포함하는 유전자이식 식물의 예는 녹아웃(KnockOut)R(옥수수), 일드 가드(Yield Gard)R(옥수수), 누코틴(NuCOTIN)33BR(목화), 볼가드(Bollgard)R(목화), 뉴리프(NewLeaf)R(감자), 네이쳐가드(NatureGard)R 및 프로텍스크타(Protexcta)R이다. 식물 작물 및 이들의 종자 물질은 제초제에 내성이 있을 수 있는 동시에 곤충이 뜯어먹는 것에 대해서도 내성이 있을 수 있다("복합형질(stacked)" 유전자이식 경우). 예를 들면, 종자는 살충 활성 Cry3 단백질을 발현할 수 있는 동시에 글리포세이트 내성이 있을 수 있다.
작물은 또한, 번식 또는 유전공학의 통상적인 방법에 의해 수득되며 일명 출력 특성(예: 개선된 저장 안정성, 보다 높아진 영양소 함량, 개선된 향)을 포함하는 작물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
기타 유용 식물은 잔디풀, 예를 들면, 골프 코스, 잔디밭, 공원 및 길가에서의 잔디풀 또는 뗏장에서 상업적으로 자라는 잔디풀과 꽃 또는 덤불과 같은 관상용 식물을 포함한다.
상기 조성물은 원치 않는 식물(집합적으로, '잡초')을 방제하는데 사용될 수 있다. 방제될 잡초는 외떡잎 종(예: 아그로스티스(Agrostis), 알로페쿠루스(Alopecurus), 아베나(Avena), 브로무스(Bromus), 사이페루스(Cyperus), 디지타리아(Digitaria), 에키노클로아(Echinochloa), 롤리움(Lolium), 모노코리아(Monochoria), 로트보엘리아(Rottboellia), 사지타리아(Sagittaria), 스키르푸스(Scirpus), 세타리아(Setaria), 시다(Sida) 및 소르굼(Sorghum)) 및 쌍떡잎 종(예: 아부틸론(Abutilon), 아마란투스(Amaranthus), 체노포디움(Chenopodium), 크리산테뭄(Chrysanthemum), 갈륨(Galium), 이포모에아(Ipomoea), 나스투르티움(Nasturtium), 시나피스(Sinapis), 솔라눔(Solanum), 스텔라리아(Stellaria), 베로니카(Veronica), 비올라(Viola) 및 크산티움(Xanthium))일 수 있다. 잡초는 또한 작물 영역 바깥에서 성장하는 작물 식물('야화 식물(escapes)') 또는 상이한 작물이 미리 심겨진 곳으로부터 남겨진 종자로부터 성장하는 식물('자생 식물(volunteers)')을 포함한다. 이러한 자생 식물 또는 야화 식물은 특정한 기타 제초제에 대해 내성이 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Q가 Q1 및 Q5로부터 선택되는 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조방법은 공지된 방법들(예: WO 97/46530, EP 0353187 및 US 6,498,125에 기재된 방법들)과 유사하게 수행되며, 화학식 2a 또는 2b의 화합물을 불활성 유기 용매(예: 디클로로메탄 또는 아세토니트릴) 중에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 화학식
Figure pct00011
의 화합물 및 화학식
Figure pct00012
의 화합물과 반응시켜 화학식 3a, 3b, 4a, 4b의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
화학식 Ia
Figure pct00013
화학식 Ib
Figure pct00014
화학식 2a
Figure pct00015
화학식 2b
Figure pct00016
화학식 3a
Figure pct00017
화학식 3b
Figure pct00018
화학식 4a
Figure pct00019
화학식 4b
Figure pct00020
위의 화학식들에서,
R2, R5, R6, R7, R8, X, n 및 m은 상기 정의한 바와 같고,
R12는 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자(예: 염소) 또는 알콕시 또는 아릴옥시 그룹(예: 4-니트로페녹시)이고,
A1 및 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Ri는 위에서 정의한 바와 같다.
대안으로, 화학식 3a, 3b, 4a 및 4b의 에스테르는, R12가 이탈 그룹인 화학식 2a 또는 2b의 화합물로부터 R12가 하이드록시인 화학식 2a 또는 2b의 카복실산을 적합한 용매(예: 아세토니트릴) 중에서 활성화제(예: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드)와 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 3a, 3b, 4a 및 4b의 에스테르를 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 4-디메틸아미노피리딘, 아세톤 시안하이드린, 또는 금속 시아나이드 염(예: 나트륨 시아나이드)과 같은 촉매를 사용하여 재배열하여 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제공할 수 있다. 용매에 초기에 존재하거나 반응 혼합물의 기타 성분들과 관련된 임의의 물이 원치 않는 중간체 가수분해를 일으키지 않도록 반응 매체 내에 탈수제(예: 분자체)를 갖는 것이 유리하다.
반응식 1
Figure pct00021
화학식 2a 또는 2b의 [1,8]나프티리딘-3-카복실산 유도체를, 카복실산으로부터, 예를 들면, 적합한 불활성 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 적합한 할로겐화제(예: 옥살릴 클로라이드)와 반응시킴으로써 상응하는 카복실산 클로라이드를 생성시켜 제조할 수 있다. 이들 유도체는 불활성 용매(예: 디클로로메탄) 중에서, 예를 들면, 4-니트로페놀 및 적합한 염기(예: 트리에틸아민)와 반응시켜 상응하는 4-니트로페닐 에스테르를 생성시킬 수 있다.
반응식 2에 도시한 바에 의해, 화학식 5a의 [1,8]나프티리딘-3-카복실산 에스테르를 2-아미노-3-포밀피리딘으로부터 문헌에 기재된 방법과 유사하게 수득할 수 있다[참조: J. Org. Chem. 1990, 55, 4744-4750; Indian Journal of Chemistry, Section B; Organic Chemistry including Medicinal Chemistry(2006), 45B(4), 1051-1053; Indian Journal of Chemistry, Section B;Organic Chemistry including Medicinal Chemistry(2004), 43B(4), 897-900; J.Org. Chem.(1993), 58(24), 6625-6628; J. Chem. Soc.,Org.(1966), (3), 315-321].
반응식 2
Figure pct00022
상기 요구되는 β-케토에스테르는 시판 중이거나 문헌에 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 상기 요구되는 2-아미노-3-포밀 피리딘은 시판 중이거나 문헌에 기재된 방법[참조: J. Org. Chem. 1983, 48, 3401-3408 and J. Org. Chem. 1990, 55, 4744-4750] 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 3에 도시된 바에 의해, 임의로 치환된 2-아미노피리딘을 불활성 용매(예: 디클로로메탄) 중에서, 예를 들면, 적합한 아실화제(예: 아세틸 클로라이드 또는 피발로일 클로라이드) 및 적합한 염기(예: 트리에틸아민)을 사용하고 임의로 적합한 아실화 촉매(예: 4-디메틸아미노피리딘)를 사용하여 N-아실화하여 상응하는 N-(피리딘-2-일)아미드를 제공할 수 있다. 문헌에 기재된 방법과 유사하게, 이들 아미드는 차례로 강염기(예: 3급-부틸 리튬)에 이어서 포밀 전이제(예: N,N-디메틸포름아미드 또는 N-포밀-N-메틸아닐린)와 반응하여 상응하는 N-(3-포밀피리딘-2-일)아미드를 제공할 수 있다. 상기 요구되는 2-아미노-3-포밀피리딘은, 예를 들면, 1 내지 24시간 동안 환류하에 가열된 수성 염산을 사용하여 상기 아미드를 가수분해시켜 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00023
반응식 3에서, R'"은, 예를 들면, C1-C6알킬이다.
또 다른 양태에서, 반응식 4에 도시한 바와 같이, 2-아미노-3-포밀피리딘은 적합한 용매(예: 아세토니트릴) 중에서 할로겐화제(예: N-브로모석신이미드)를 사용하여 2-아미노-3-포밀-5-할로피리딘으로 추가로 전환될 수 있다. 이러한 2-아미노-3-포밀-5-할로피리딘을 사용하여 (반응식 2에 도시한 바와 같이) 나프티리딘을 제조할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00024
반응식 5에 도시한 바와 같이, 화학식 5a의 [1,8]나프티리딘-3-카복실산 에스테르를 표준 과정을 사용하여, 예를 들면, 수성 수산화나트륨 및 불활성 공용매(예: 에탄올), 또는 수성 테트라하이드로푸란 중의 수산화리튬을 사용하여 상응하는 카복실산으로 편리하게 가수분해시킬 수 있다.
반응식 5
Figure pct00025
반응식 6에 도시한 바와 같이, 화학식 5a의 [1,8]나프티리딘-3-카복실산 에스테르를 과산, 예를 들면, 과산화수소 우레아 착물 및 트리플루오로아세트산 무수물로부터 생성된 퍼트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산화제를 사용하여 상응하는 8-옥사이드로 편리하게 전환시킬 수 있다.
생성된 8-옥사이드를 적합한 용매(예: 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄) 중에서 20 내지 100℃에서 임의로 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 적합한 산 할라이드 시약(예: 포스포릴 클로라이드)과 추가로 반응시켜 상기 반응 조건에 따라 7-할로 또는 5-할로 유도체 또는 상기 두 할로겐 레지오이성체의 혼합물을 수득할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00026
반응식 6에서, R1은, 예를 들면, C1-C4알킬이다.
반응식 7에 도시한 바와 같이, 5-할로-[1,8]나프티리딘 및 7-할로[1,8]나프티리딘을 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제조하는데 유용한 추가의 나프티리딘으로 추가로 전환될 수 있다. 예를 들면, R5가 수소 또는 메틸이고 R7이 염소 원자인 경우, 상기 염소는 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 알콜(예: 에탄올)) 중에서 알콕사이드 시약(예: 나트륨 에톡사이드)에 의해 변위되어 상응하는 7-알콕시[1,8]나프티리딘을 생성시킬 수 있다. 유사하게는, 7-할로[1,8]나프티리딘은 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 아민(예: 모르폴린)과 반응하여 상응하는 7-알킬아미노[1,8]나프티리딘 또는 7-디알킬아미노[1,8]나프티리딘을 생성시킬 수 있다. 추가로, 5-할로- 또는 7-할로-[1,8]나프티리딘(예: 7-클로로[1,8]나프티리딘), 및 5-알콕시- 또는 7-알콕시-[1,8]나프티리딘(예: 7-에톡시[1,8]나프티리딘)을, 예를 들면, 수성 염산과의 가열과 같은 산성 조건하의 가수분해에 의해 5-하이드록시- 또는 7-하이드록시-[1,8]나프티리딘으로 전환될 수 있다. 이러한 반응은, 예를 들면, 마이크로파 오븐 속에서 20 내지 150℃의 온도에서 수행될 수 있다.
추가로, 5-하이드록시 또는 7-하이드록시[1,8]나프티리딘은 적합한 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 적합한 아실화제(예: 트리플루오로메탄 설폰산 무수물) 및 적합한 염기(예: 트리에틸아민)을 사용하여 [1,8]나프티리딘의 상응하는 할로알칸설포네이트 에스테르(예: 7-트리플루오로메탄설포닐옥시[1,8]나프티리딘)로 전환될 수 있다.
또 다른 양태에서, 5-할로 또는 7-할로 [1,8]나프티리딘(예: 7-클로로[1,8]나프티리딘), 또는 [1,8]나프티리딘의 5- 또는 7-할로알칸설포네이트 에스테르(예: 7-트리플루오로메탄설포닐옥시[1,8]나프티리딘)을 팔라듐 촉매(예: 팔라듐 아세테이트) 및 적합한 염기(예: 인산칼륨)와 적합한 팔라듐 리간드(예: 디사이클로헥실-(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스판)의 존재하에 보론산 시약(예: 메틸 보론산)과 반응시켜 5-알킬 또는 7-알킬[1,8]나프티리딘 유도체를 생성시킬 수 있다.
반응식 7
Figure pct00027
반응식 8에 도시한 또 다른 양태에서, R7이 수소인 [1,8]나프티리딘 에스테르를 물 및 불활성 공용매(예: 디클로로메탄) 중에서 산화제(예: 과황산암모늄) 및 산(예: 트리플루오로아세트산 또는 황산)의 존재하에 은(I) 염(예: 질산은)에 의한 촉매화하에 알킬 α-케토산(예: 피루브산)과 반응시켜 7-알킬카보닐[1,8]나프티리딘 에스테르를 생성시킬 수 있다.
반응식 8
Figure pct00028
반응식 8에서, R'""는, 예를 들면, C1-C5 알킬 또는 C1-C3알콕시-C1-C5-알킬이다.
대안으로 반응식 9에 도시한 바와 같이, 7-아세틸[1,8]나프티리딘은, 7-할로[1,8]나프티리딘 또는 7-트리플루오로메탄설포닐옥시[1,8] 나프티리딘을 적합한 용매(예: 톨루엔) 중에서 가열된 팔라듐 촉매(예: 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드)의 존재하에 적합한 유기 주석 시약(예: (1-에톡시비닐)트리부틸스타난)과 반응시킴으로써 상응하는 7-(1-알콕시비닐)-[1,8]나프티리딘을 생성시켜 제조할 수 있다. 7-(1-알콕시비닐)-[1,8]나프티리딘을 적합한 산(예: 수성 염산)으로 처리하는 경우 상응하는 7-아세틸[1,8]나프티리딘을 제공한다.
반응식 9
Figure pct00029
반응식 9에서, R1은, 예를 들면, C1-C4 알킬이고, R'는, 예를 들면, C1-C6 알킬이다.
반응식 10에서 나타낸 바와 같이, 7-알킬카보닐[1,8]나프티리딘은 적합한 불활성 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 적합한 불소화제(예: 디에틸아미노황 트리플루오라이드)로 처리하여 7(1,1-디플루오로알킬)[1,8]나프티리딘을 제공할 수 있다. 대안으로, 7-알킬카보닐-[1,8]나프티리딘은 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 유기 금속 시약(예: 메틸 마그네슘 클로라이드)과 반응시켜 7(1-알킬-1-하이드록시알킬)-[1,8]나프티리딘을 생성시킬 수 있다. 또 다른 양태에서, 7-알킬카보닐-[1,8]나프티리딘을 적합한 용매(예: 에탄올) 중에서 적합한 환원제(예: 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 환원시켜 7-(1-하이드록시알킬)[1,8]나프티리딘을 제공할 수 있다. 7(1-하이드록시알킬)[1,8]나프티리딘 및 7(1-알킬-1-하이드록시알킬)[1,8]나프티리딘을 둘 다 적합한 불소화제(예: 디에틸아미노황 트리플루오라이드)로 처리하여 각각 7-(1-플루오로알킬)[1,8]나프티리딘 및 7-(1-알킬-1-플루오로알킬)[1,8]나프티리딘를 제공할 수 있다.
반응식 10
Figure pct00030
반응식 10에서, R? 및 R??는, 예를 들면, 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬이다.
반응식 11에서 나타낸 바와 같은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, R6이 할로겐(예: 브롬)인 화합물은 아미노 전이 시약(예: 디벤조페논 이민) 및 적합한 팔라듐 촉매(예: 팔라듐 아세테이트) 및 적합한 팔라듐 리간드(예: 4,5-비스-(디페닐포스포라닐)-9,9-디메틸-9H-크산텐)을 사용하여 적합한 염기(예: 탄산세슘)과 함께 R6이 아미노인 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00031
반응식 12에 나타낸 바와 같이, 6-아미노-[1,8]나프티리딘은 디아조늄염을 통해 6-플루오로-[1,8]나프티리딘으로 전환될 수 있으며, 이는 후속적으로 분해되어 상기 염의 분해후 또는 동일계 내에서 당분야의 숙련가들에게 공지된 과정을 사용하여 상기 목적하는 플루오로나프티리딘을 생성시킬 수 있다.
반응식 12
Figure pct00032
나프티리딘 디아조늄 염은 아미노나프티리딘으로부터 아질산나트륨 또는 아질산 알킬 에스테르(예: 3급-부틸 아질산염)으로 무수 또는 수성 불화수소 또는 불화수소-피리딘 착체 또는 불화수소-트리에틸아민 착체 중에서 제조될 수 있으며, 상기 중간체 디아조늄 염 또는 디아조에테르를 당분야의 숙련가에게 공지된 과정을 사용하여, 예를 들면, 상기 디아조 중간체를 이의 분해 온도로 가온함으로써 플루오로 유도체로 전환될 수 있다. 대안으로, 상기 디아조늄염은 자외선 공급원을 사용하여 적합한 반응기에서 플루오로-탈디아조화되어 이의 상응하는 7-플루오로[1,8]나프티리딘을 생성시킬 수 있다. 추가로, 수성 사불소화붕산 중의 화합물 III을 알칼리금속 아질산염(예: 아질산나트륨)의 수용액으로 처리하여 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염을 생성시킬 수 있으며, 이는, 예를 들면, 여과에 의해 분리할 수 있다. 상기 무수 디아조늄염은 직접 또는 적합한 불활성 용매(예: n-옥탄, 톨루엔 또는 1,2-디클로로벤젠) 중에서 가열되어 상기 염을 이의 상응하는 7-플루오로[1,8]나프티리딘으로 분해시킬 수 있다.
반응식 13에 나타낸 본 발명의 또 다른 양태에서, R7이 알콕시 그룹(예: 에톡시)인 화학식 Ia의 화합물은, 예를 들면, 마이크로파 오븐을 사용하여 산(예: 염산) 및 적합한 용매(예: 에탄올)과 함께 80 내지 130℃에서 가열하여 R8이 수소인 화학식 Ib의 화합물을 생성할 수 있다. 용액에서, 7-하이드록시-[1,8]나프티리딘은 이들의 상응하는 7-옥소-7,8-디하이드로[1,8]나프티리딘 호변체와 평형 상태로 존재한다. 사용되는 반응 조건에 따라, 이들 호변체는 알킬화되어 주로 7-O-알킬 또는 8-N-알킬 생성물 또는 이들 둘 다의 혼합물을 제공할 수 있다.
반응식 13
Figure pct00033
추가로, 반응식 14에 도시한 화합물들은 도시된 바와 같이 수득될 수 있다. R8이 수소가 아니라면, 상기 출발 화합물은 0 내지 150℃의 온도에서 적합한 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄) 중에서 적합한 염기(예: 트리에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재하에 이소부티릴 클로라이드와 같은 적합한 아실화제와 반응할 수 있다.
반응식 14
Figure pct00034
반응식 15에 나타낸 본 발명의 또 다른 양태에서, Q가 Q6인 화학식 Ia의 화합물은, Q가 Q2 또는 Q3인 화학식 Ia의 화합물을 20 내지 100℃에서 불활성 용매(예: 디클로로메탄 또는 톨루엔) 중에서 적합한 염기(예: 트리에틸아민)으로 처리하여 수득할 수 있다. 수득된 상기 요구되는 생성물의 염은 후속적으로 적합한 산(예: 염산)으로 처리되어 상응하는 [1,8]나프티리딘 시아노디케톤을 제공할 수 있다.
반응식 15
Figure pct00035
반응식 16에서 도시한 본 발명의 또 다른 양태에서, [1,8]나프티리딘-3-일 프로판-1,3-디온을 20 내지 150℃의 온도에서 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에서, 임의로 유기 산(예: 아세트산)을 사용하여 N,N-디알킬포름아미드 디알킬아세탈 시약(예: N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈)과 반응시켜 2-[1-디알킬아미노메틸리덴][1,8]나프티리딘-3-일 프로판-1,3-디온을 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 20 내지 150℃의 온도에서 적합한 용매(예: 에탄올) 중에서 하이드록실아민으로 처리하여 Q가 Q2 또는 Q3인 상기 화합물을 생성시킬 수 있다. [1,8]나프티리딘-3-일 프로판-1,3-디온은, 적합한 화합물을 당분야의 숙련가에게 공지된 바와 유사한 과정을 사용하여 3급-부틸 β-케토에스테르 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 16
Figure pct00036
반응식 17에 도시한 본 발명의 또 다른 양태에서, Q는 Q7인 화학식 1a의 화합물은 25 내지 100℃의 온도에서 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란) 및 적합한 아실화제(예: 사이클로프로판카복실산 클로라이드)에서 [1,8]나프티리딘-3-일 프로판-1,3-디온의 마그네슘 염으로부터 제조될 수 있다. 상기 요구되는 [1,8]나프티리딘 트리케톤 유도체는 트리케톤 염의 산성화에 의해 수득된다.
반응식 17
Figure pct00037
반응식 18에 나타낸 본 발명의 추가 양태에서, n = m = 0인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 과산(예: 과산화수소 우레아 착체 및 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 제조한 퍼트리플루오로아세트산)과 같은 적합한 산화제를 사용하여 n 또는 m(둘 다는 아님)이 1인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물로 산화시켜 n 또는 m(둘 다는 아님)이 1인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 18
Figure pct00038
반응식 19에 도시한 바와 같은 본 발명의 추가 양태에서, 특정한 치환된 나프티리딘 에스테르는 특정한 나프티리딘 에스테르 N-옥사이드 및 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴보론산으로부터, 적합한 불활성 용매(예: 톨루엔)에서 30 내지 200℃로부터, 전형적으로 80 내지 150℃에서 가열하고 임의로 상기 중간체 생성물을 산(예: 파라-톨루엔 설폰산(PTSA))과 같은 적합한 시약으로 탈수시킴으로써 수득할 수 있다.
반응식 19
Figure pct00039
반응식 20에서 나타낸 본 발명의 추가 양태에서, 특정 치환된 나프티리딘 에스테르는 특정한 나프티리딘 에스테르 N-옥사이드 및 임의의 치환된 알킬 또는 사이클로알킬 그리냐드 시약, 예를 들면, 이소프로필 마그네슘 클로라이드 또는 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 또는 알릴 마그네슘 클로라이드로부터, 적합한 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, N-메틸피롤리딘-2-온 중에서, 전형적으로 불활성 대기 및 무수 조건하에 임의로 상기 중간체 생성물을 산 무수물(예: 아세트산 무수물)과 같은 적합한 시약으로 탈수시켜 수득할 수 있다.
반응식 20
Figure pct00040
반응식 21에 나타낸 본 발명의 추가 양태에서, 특정한 알콕시플루오로알킬 치환된 나프티리딘 에스테르는 특정한 할로알킬나프티리딘 에스테르 및 알콜로부터 은 염(예: 은 테트라플루오로보레이트)의 존재하에 30 내지 150℃, 전형적으로 60℃에서 수득될 수 있다.
반응식 21
Figure pct00041
하기 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t= 삼중선, m = 다중선, bs = 광역 시그널, dd = 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, td = 삼중 이중선 및 dq = 이중 사중선.
실시예 1
2-(2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 )- 사이클로헥산 -1,3- 디온의 제조
단계 1
에틸 2- 트리플루오로메틸 -[1,8]-나프티리딘-3- 카복실레이트의 제조
에탄올(100ml) 중의 2-아미노-피리딘-3-카복스알데히드(30.0g), 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(37ml) 및 피페리딘(25ml)의 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 침전된 무색 고체를 용액으로부터 여과하고, 소용적의 냉 디에틸 에테르로 세척하고, 흡입 건조시켜 목적하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다(45.5g).
Figure pct00042
하기 화합물들을 유사한 과정으로 제조하였다:
2-아미노-6-메톡시메틸피리디닐-3-카복스알데히드 및 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트로부터 에틸 2-트리플루오로메틸-7-메톡시메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다. 적갈색 고체,
Figure pct00043
2-아미노-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드 및 메틸 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트로부터 메틸 2-클로로디플루오로메틸-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다. 고체, 융점 134-137℃,
Figure pct00044
2-아미노-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드 및 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트로부터 에틸 2-디플루오로메틸-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다. 고체, 융점 112-114℃,
Figure pct00045
2-아미노-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드 및 메틸 4-메톡시아세토아세테이트로부터 메틸 2-메톡시메틸-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다. 황색 고체,
Figure pct00046
단계 2
2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
에탄올(100ml) 및 물(35ml) 중의 에틸 2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(25.0g)의 교반된 용액에 수산화나트륨(11.1g)을 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 수성 2M 염산으로 산성화시키고, 용액으로부터 침전된 고체를 용액으로부터 여과하고 흡입 건조시킨 다음, 최종적으로 진공하에 건조시켜 필요한 생성물을 약간의 염화나트륨을 함유하는 무색 고체(25g)으로서 수득하였다.
Figure pct00047
단계 3
무수 아세토니트릴(60ml) 중의 2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산(2.0g) 및 사이클로헥산-1,3-디온(1.11g)의 교반된 현탁액에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(1.87g)를 분획으로 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 불용물을 용액으로부터 여과하고, 트리에틸아민(1.75ml) 및 아세톤 시안하이드린(0.14ml)을 상기 여액에 첨가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔여 고체를 크로마토그래피(실리카, (톨루엔:디옥산, 에탄올:트리에틸아민:물, 용적비 20:8:4:4:1)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물의 트리에틸아민 염을 제공하였다.
Figure pct00048
상기 염을 에틸 아세테이트로 세척하고 여과시킨 다음, 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 수성 2M 염산(5ml)으로 산성화시킨다. 상기 유기 분획을 분리시키고, 물(2×10ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 0.56g, 융점 175-177℃.
Figure pct00049
실시예 1과 유사한 과정으로, 2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 2-메틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온과 반응시켜 2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00050
실시예와 유사한 과정으로 2-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-1,6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 2-에틸-2,4-디하이드로피라졸-3-온과 반응시켜 2-에틸-4-[6-플루오로-2-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-2,4-디하이드로피라졸-3-온을 수득하였다. 오렌지색 발포성 고체, 분자 이온:(MH)+ 395,
Figure pct00051
하기 화합물들을 실시예 1의 단계 3과 유사한 과정으로 2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산 및 상응하는 케톤으로부터 제조하였다:
2-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-5-메틸사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00052
4-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-(2,2,6,6-테트라메틸
피란-3,5-디온), 담황색 고체,
Figure pct00053
6-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-(2,2,4,4,-테트라메틸사이클로헥산-1,3,5-트리온), 담황색 고체,
Figure pct00054
5-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-스피로[2.5]옥탄-4,6-디온, 갈색 고체,
Figure pct00055
3-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온, 회백색 고체, 융점 189-191℃.
Figure pct00056
1-메틸바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온(WO 2005105717)으로부터, 3-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-1-메틸-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온, 담황색 검,
Figure pct00057
6-메틸바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온(WO 2005105717)으로부터, 3-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-6-메틸-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온, 담황색 검,
Figure pct00058
하기 화합물들을 실시예 1의 단계 3과 유사한 과정으로 사이클로헥산1,3-디온 및 상응하는 나프티리딘 카복실산으로부터 제조하였다.
2-펜타플루오로에틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-(2-펜타플루오로에틸나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 무색 고체.
Figure pct00059
6-클로로-2-트리플루오로메틸나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐-사이클로헥산-1,3-디온, 고동색 고체.
Figure pct00060
7-클로로-2-트리플루오로메틸나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-(7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 담황색 고체.
Figure pct00061
2,7-비스(트리플루오로메틸)-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-(2,7-비스(-트리플루오로메틸)-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 담황색 고체.
Figure pct00062
또한, 트리에틸아민 염으로서:
Figure pct00063
2-디플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-(2-디플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온
Figure pct00064
2-디플루오로메틸-7-메틸나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-(2-디플루오로메틸-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 검.
Figure pct00065
2-디플루오로메틸-6-플루오로-7-메틸나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-(2-디플루오로메틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 검.
Figure pct00066
2-클로로디플루오로메틸-6-플루오로-7-메틸나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-(2-클로로디플루오로메틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00067
2-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-(2-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온
Figure pct00068
7-(모르폴린-4-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[(7-(모르폴린-4-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00069
7-(6-플루오로피리드-3-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-(6-플루오로피리드-3-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00070
6-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00071
7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00072
7-에틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-에틸-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00073
7-메톡시메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-메톡시메틸-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00074
7-에틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-에틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00075
6-플루오로-7-메틸에틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-메틸에틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00076
7-사이클로프로필-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-사이클로프로필-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00077
6-플루오로-7-(2-메틸프로필)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-(2-메틸프로필)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00078
7-n.부틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-부틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00079
6-플루오로-7-[(E)(프로프-1-에닐)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-(6-플루오로-7-[(E)(프로프-1-에닐)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 옅은 오렌지색 고체,
Figure pct00080
6-플루오로-7-[(E)(스티릴)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-(6-플루오로-7-[(E)(스티릴)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체, 분자 이온:(MH)+ 457.
6-플루오로-7-[(4-메톡시페닐)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-[(4-메톡시페닐)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00081
6-플루오로-7-(티오펜-3-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-(티오펜-3-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00082
6-플루오로-7-[(4-플루오로페닐)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2[6-플루오로-7-[(4-플루오로페닐)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00083
7-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00084
6-플루오로-7-플루오로메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-플루오로메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00085
6-플루오로-2-메톡시메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-2-메톡시메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 갈색 고체.
Figure pct00086
5,7-디메틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[5,7-디메틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00087
6-플루오로-2-메톡시메틸-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-2-메톡시메틸-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 갈색 고체.
Figure pct00088
6-플루오로-2-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-2-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 무색 고체, 분자 이온:(MH)+ 395,
Figure pct00089
2-메틸-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[2-메틸-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 갈색 고체.
Figure pct00090
2-에틸-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[2-에틸-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00091
2-(메탄설포닐-N-메틸아미노메틸)-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[{메탄설포닐-N-메틸아미노메틸}-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온,
Figure pct00092
6-플루오로-7-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1.3-디온 .
Figure pct00093
7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온.
Figure pct00094
6-플루오로-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온.
Figure pct00095
7-(사이클로프로필아미노)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-(사이클로프로필아미노)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온.
Figure pct00096
6-플루오로-7-메틸아미노-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-메틸아미노-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온.
Figure pct00097
7-(디메틸아미노)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-(디메틸아미노)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온.
Figure pct00098
7-(디에틸아미노)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[7-(디에틸아미노)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온.
Figure pct00099
6-플루오로-7-(N-메틸에틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-(N-메틸에틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온.
Figure pct00100
6-플루오로-7-(2-메톡시에틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-(2-메톡시에틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체,
Figure pct00101
6-플루오로-7-(2-메톡시에틸메틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-(2-메톡시에틸메틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온.
Figure pct00102
6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온.
Figure pct00103
6-플루오로-7-프로파길아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-프로파길아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온
Figure pct00104
6-플루오로-7-메틸-2[(2,2,2-트리플루오로에톡시)디플루오로메틸]-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산으로부터, 2-[6-플루오로-7-메틸-2[(2,2,2-트리플루오로에톡시)디플루오로메틸]-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00105
실시예 2
2-(7- 에톡시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 )- 사이클로헥산 -1,3-디온의 제조
단계 1
에틸 8- 옥시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
10℃에서 디클로로메탄(1000ml) 중의 에틸 2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(74g)의 교반된 용액에 과산화수소 우레아(130g, 30% 활성 산소)를 첨가한 다음, 트리플루오로아세트산 무수물(63ml)을 분획으로 첨가하고, 상기 혼합물을 환류시킨다. 상기 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 그 동안 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 이어서, 0.5시간 동안 가열 환류시키고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 수성 티오황산나트륨(20ml, 0.1M)에 이어서 수성 탄산수소나트륨(2×15ml) 및 염수(20ml)로 세척하였다. 상기 유기 상을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트에 이어서, 메탄올)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체(41g)로서 수득하였다.
Figure pct00106
단계 2
에틸 7- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
10℃에서 트리에틸아민(26ml)을 함유하는 무수 디클로로메탄(700ml) 중의 에틸 8-옥시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(41.0g)의 교반된 용액에 옥시염화인(17.0ml)을 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1시간 동안 교반한 다음, 추가로 4시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물에 부은 다음, 탄산수소나트륨을 사용하여 pH 7이 되게 하였다. 상기 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 상기 잔여 물질을 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트/3:2 용적 기준)에 의해 정제하여 핑크색 고체(34g)를 수득하는데, 상기 고체는 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(4부)와 에틸 5-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(1부)의 혼합물을 함유한다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. 샘플을 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 4:1 용적 기준)에 의해 정제하여 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트의 순수한 샘플을 옅은 핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00107
단계 3
에틸 7- 에톡시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
주위 온도에서 에탄올(15ml) 중의 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(4.65g)의 교반된 용액에 나트륨 에톡사이드(1.14g)를 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 추가로 16시간 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(20ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30ml)로 추출하였다. 상기 유기 분획을 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔여 고체를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물(3.15g)을 수득하였다.
Figure pct00108
단계 4
7- 에톡시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
에탄올(20ml) 중의 에틸 7-에톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(3.10g)를 주위 온도에서 수성 2M 수산화나트륨(10ml)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고 수성 2M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 상기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물(2.86g)을 수득하였다.
Figure pct00109
단계 5
실시예 1의 단계 3과 유사한 과정으로, 사이클로헥산-1,3-디온을 7-에톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산과 반응시켜 상기 요구되는 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 1의 단계 3과 유사한 과정으로, 하기 화합물들을 상응하는 7-알콕시나프티리딘-3-카복실산 및 사이클로헥산-1,3-디온 또는 바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온으로부터 제조하였다:
2-(7-메톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00111
3-(7-메톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온, 무색 고체.
Figure pct00112
2-(7-이소프로폭시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 무색 고체.
Figure pct00113
2-(7-알릴옥시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00114
2-(2-메톡시에톡시)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00115
2-(7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체.
Figure pct00116
실시예 1의 단계 3과 유사한 과정으로, 7-페녹시-2-트리플루오로메틸나프티리딘-3-카복실산을 사이클로헥산-1,3-디온과 반응시켜 2-(7-페녹시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 1의 단계 3과 유사한 과정으로, 하기 화합물들을 7-에톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산 및 상응하는 케톤으로부터 제조하였다:
6-(7-에톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-2,2,4,4,-테트라메틸사이클로헥산-1,3,5-트리온, 황색 고체,
Figure pct00118
3-(7-에톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온, 담황색 고체.
Figure pct00119
2-에틸-4-(7-에톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온, 담황색 고체.
Figure pct00120
실시예 3
2-에틸-4-(7- 하이드록시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 )-2,4-디 하이드로피 라졸-3-온의 제조
에탄올(2ml) 및 수성 2M 염산(3ml) 중의 2-에틸-4-(7-에톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-2,4-디하이드로피라졸-3-온(0.35g)의 현탁액을 마이크로파 오븐 중의 밀봉된 용기 중에서 15분 동안 교반하면서 130℃로 가열하여, 용액을 수득하였다. 이를 물(20ml)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 분획을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에 증발시켜, 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체(0.29g)로서 수득하였다.
Figure pct00121
하기 화합물들을 실시예 3과 유사한 과정으로 상응하는 7-에톡시나프티리딘으로부터 제조하였다:
2-(7-하이드록시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온, 무색 고체.
Figure pct00122
3-(7-하이드록시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온, 무색 고체.
Figure pct00123
6-(7-하이드록시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-2,2,4,4,-테트라메틸사이클로헥산-1,3,5-트리온, 무색 고체.
Figure pct00124
실시예 4
6- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 )- 사이클로헥산 -1,3-디온의 제조
단계 1
2-아미노-5- 브로모피리딘 -3- 카복스알데히드의 제조
아세토니트릴(300ml) 중의 2-아미노피리딘-3-카복스알데히드(20g)의 교반된 용액에 N-브로모석신이미드(30.0g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 상기 용액으로부터 금갈색 고체로서 침전된 상기 요구되는 생성물을 여과하고 흡입 건조시켰다(22.5g).
Figure pct00125
단계 2
에틸 6- 브로모 -2- 트리플루오로메틸 - [1 ,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
피페리딘(7.4ml)을 함유하는 에탄올(100ml) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카복스알데히드(15.0g) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(10.8ml)의 혼합물을 교반하고, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 황색 고체로서 침전된 상기 요구되는 생성물(17.5g)을 용액으로부터 여과하고, 소량의 냉 에탄올로 세척하고 흡입 건조시켰다.
Figure pct00126
단계 3
에틸 6-아미노-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
디옥산(5ml) 중의 에틸 6-브로모-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(3.0g), 탄산세슘(4.19g), 팔라듐 아세테이트(0.096g), 벤조페논 이민(1.7ml) 및 4,5-비스-디페닐포스포라닐-9,9-디메틸-9H-크산텐(0.372g)의 혼합물을 15분 동안 마이크로파 오븐 중의 밀봉된 용기 중에서 150℃로 교반하면서 가열하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 이러한 시약의 또 다른 배치를 동일한 방법으로 가공하고, 상기 합한 용액을 합하고 감압하에 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 상기 잔사를 진한 염산(15ml)으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 상기 수성 분획을 분리하였다. 상기 유기 분획을 추가로 희석 염산(3×20ml)으로 추출하고, 상기 수성 산 분획을 합하고, 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 7이 되게 한 다음, 에틸 아세테이트(3×30ml)로 추출하였다. 유기 분획들을 합하고 염수(2×20ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 황색 고체(2.3g)로서 수득하였다.
Figure pct00127
단계 4
에틸 6- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
빙욕 중에서 냉각시킨 테트라플루오로붕산(1.3ml, 48%) 중의 에틸 6-아미노-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(1.40g)의 교반된 현탁액에 물(0.9ml) 중의 아질산나트륨(0.70g)의 용액을 적가하였다. 첨가 종결 후, 상기 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 형성된 미세 침전물을 용액으로부터 여과하고 흡입 건조시킨 다음, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 상기 디아조늄 테트라플루오로보레이트 염이 완전히 분해되어 상기 요구되는 플루오라이드의 암갈색 검을 생성할 때까지 상기 건조된 고체를 가열하였다. 상기 검을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 탄산수소나트륨(2×30ml)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/디에틸 에테르)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체(0.80g)로서 수득하였다.
Figure pct00128
단계 5
6- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
에탄올(30ml) 및 물(10ml)의 혼합물 중의 에틸 6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.73g)의 교반된 현탁액에 수산화리튬 수화물(0.152g)을 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고, 상기 유기 분획을 분리하고, 수성 2M 수산화나트륨(2×10ml)으로 추출하였다. 상기 수성 분획들을 합하여 수성 2M 염산을 사용하여 pH 1이 되게 하고, 에틸 아세테이트(4×20ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과시키고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체(0.52g)로서 수득하였다.
Figure pct00129
단계 6
주위 온도에서 무수 아세토니트릴(10ml) 중의 6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산(0.390g) 및 사이클로헥산-1,3-디온(0.190g)의 교반된 현탁액에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.344g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 상기 여액을 트리에틸아민(0.290ml) 및 아세톤 시아노하이드린(0.040ml)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 톨루엔/디옥산/에탄올/트리에틸아민/물, 20:8:4:4:1 용적 기준)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 트리에틸아미노 염으로서 수득하였다. 상기 염을 에틸 아세테이트(30ml)에 용해시키고, 수성 2M 염산(2× 5ml), 물(3×10ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발하여 상기 요구되는 생성물을 담갈색 고체(0.130g)로서 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 5
2-(6- 플루오로 -7- 하이드록시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 )- 사이클로헥산 -1,3- 디온의 제조
단계 1
에틸 8- 옥시 -6- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
주위 온도에서 과산화수소 우레아(9.2g, 30% 퍼옥사이드)를 함유하는 디클로로메탄(60ml) 중의 에틸 6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(4.2g)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(4.2ml)을 분획으로 첨가하였다. 첨가하는 동안, 상기 혼합물을 환류 개시한 다음, 다시 주위 온도로 서서히 냉각시켰다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 수성 0.1M 나트륨 디티오나이트(20ml), 염수(20ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 고체를 제조하였다. 상기 고체를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 고체(2.5g)로서 수득하였다.
Figure pct00131
유사한 과정으로, 에틸 6-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 에틸 6-플루오로-5-메틸-8-옥시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(황색 고체)로 산화시켰다.
Figure pct00132
단계 2
에틸 7- 클로로 -6- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트 및 에틸 5- 클로로 -6- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실 레이트의 제조
10℃로 냉각시킨 무수 트리에틸아민(1.4ml)을 함유하는 무수 디클로로메탄(100ml) 중의 에틸 8-옥시-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(2.41g)의 교반된 용액에 포스포릴 클로라이드(0.930ml)를 주위 온도에서 적가하였다. 첨가 종결시, 상기 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 4시간 동안 환류 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 포화 수성 탄산수소나트륨에 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 7-클로로-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.45g) 1H NMR(CDCl3) δ: 8.73(1H, s), 8.02(1H, d), 4.49(2H, q), 1.45(3H, t) 및 에틸 5-클로로-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.300g) 1H NMR(CDCl3) δ: 8.76(1H, s), 8.02(1H, d), 4.50(2H, q), 1.44(3H, t)를 수득하였다.
유사한 과정으로, 에틸 6-플루오로-5-메틸-8-옥시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 반응시켜 에틸 7-클로로-6-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(황색 고체)를 수득하였다.
Figure pct00133
단계 3
7- 에톡시 -6- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
나트륨 에톡사이드(0.143g)를 함유하는 에탄올(4ml) 중의 에틸 7-클로로-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.45g)의 용액을 튜브에 밀봉시키고 마이크로파 오븐 중에서 100℃에서 10분 동안 교반하면서 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 용액을 에탄올(2ml)로 희석하고 수성 2M 수산화나트륨(2ml)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 2M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2×10ml)로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 다음 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체(0.40g)로서 수득하였다.
Figure pct00134
단계 4
실시예 1의 단계 3과 유사한 과정으로, 사이클로헥산-1.3-디온 및 6-플루오로-7-에톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 반응시켜 6-플루오로-7-에톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00135
단계 5
수성 2M 염산(3ml) 및 에탄올(2ml) 중의 2(6-플루오로-7-에톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온(0.12g)의 현탁액을 15분 동안 130℃에서 마이크로파 오븐 중의 밀봉된 튜브 중에서 가열시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용액으로부터 여과하고 물로 세척하고 흡입 건조시킨 다음 헥산으로 세척하여 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(0.082g)로서 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 6
2-(7- 메틸머캅토 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 )- 사이클로 헥산-1,3- 디온의 제조
단계 1
에틸 7- 메틸머캅토 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
나트륨 티오메톡사이드(0.65g)를 함유하는 아세토니트릴(3ml) 중의 에틸 7-클로로-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(1.0g)의 용액을 튜브 속에 밀봉시키고 10분 동안 130℃에서 마이크로파 오븐 중에서 교반하면서 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고, 염수(10ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 4:1 용적 기준)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(0.49g)로서 수득하였다.
Figure pct00137
단계 2
7- 메틸머캅토 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
물(2.5ml)을 함유하는 에탄올(7.5ml) 중의 에틸 7-메틸머캅토-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.46g)의 교반된 용액에 수산화나트륨(0.12g)을 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고 2M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 분획을 분리시키고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물(0.38g)을 수득하였다.
Figure pct00138
단계 3
실시예 1의 단계 3과 유사한 과정으로, 사이클로헥산-1,3-디온을 7-메틸머캅토-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산과 반응시켜 2-(7-메틸머캅토-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 7
2-(8- 옥시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 )- 사이클로헥산 -1,3-디온의 제조
과산화수소 우레아(0.078g, 30% 과산화물)를 함유하는 무수 디클로로메탄(10ml) 중의 2-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온(0.500g)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.115ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 주위 온도에서 교반시키고, 물(20ml)로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 톨루엔:디옥산, 에탄올:트리에틸아민:물, 용적비 20:8:4:4:1, 상기 목적하는 생성물이 용출될 때까지 상기 용출제의 에탄올 함량을 증가시킴)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물의 트리에틸아민염을 수득하였다. 상기 염을 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고, 수성 2M 염산(5ml)으로 산성화시켰다. 상기 유기 분획을 분리시키고 물(10ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 오렌지색 고체(0.17g)로서 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 8
2-(7-( 부트 -2- 이닐옥시 )-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 )- 사이클로헥산 -1,3- 디온의 제조
부트-2-이닐 브로마이드(0.051ml) 및 탄산은(0.155g)을 함유하는 클로로포름(10ml) 중의 2-(7-하이드록시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온(0.100g)의 혼합물을 교반하고, 17시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응을 주위 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트(20ml)로 희석한 다음, 물(2×1Oml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과시키고 감압하에 증발시켜 검을 수득하였다. 상기 검을 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-(부트-2-이닐옥시)-2-(7-[부트-2-이닐옥시]-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥스-2-에논(0.050g)을 수득하였다. 이를 2M 수성 염산을 함유하는 에탄올 중에 용해시키고 주위 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(15ml)로 희석시키고, 물(2×1Oml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물(0.026g)을 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 9
2-(2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 )-1,3- 디사이클로프로필프 로판-1,3- 디온의 제조
1-사이클로프로필-3-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-일)-프로판-1,3-디온(0.446g) 및 마그네슘 에톡사이드(0.196g)의 혼합물을 질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(8ml)에 현탁시키고, 교반하면서 3시간 동안 가열 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 상기 혼합물에 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.13ml)를 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 추가의 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.15ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 가열 환류시키고, 주위 온도로 냉각시킨 다음 2일 동안 저장하였다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 수성 2M 염산으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 수성 탄산수소나트륨으로 3회 추출하고, 상기 수성 분획을 합하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 상기 수성 분획을 수성 2M 염산으로 산성화시켰다. 상기 수성 산성 분획을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 상기 추출물을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하여 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 갈색 고무(0.168g)로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3)은 상기 물질이 에놀 기하이성체의 호변체 혼합물(약 1:1)로서 존재함을 나타낸다.
Figure pct00142
실시예 10
2-(2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 )-3- 사이클로프로필 -3- 옥 소프로피오니트릴의 제조
단계 1
질소 대기하에 주위 온도에서 무수 디클로로메탄(40ml) 중의 2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산(2.0g)의 교반된 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(0.05ml, 촉매)에 이어서 옥살릴 클로라이드(1.3ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 가열 환류시키고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 감압하에 증발시켜 2-트리플루오로메틸[1,8]-나프티리딘-3-카보닐 클로라이드를 수득하였다.
단계 2
질소 대기하에 무수 메탄올(48ml)중의 3급 부틸 1-사이클로프로필-1-옥소프로피오네이트(1.53g)의 용액에 마그네슘 조각(0.20g) 및 사염화탄소(0.1ml)를 첨가하였다. 상기 마그네슘이 용해될 때까지(약 3시간) 상기 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 증발시킨 다음, 톨루엔(약 50ml)을 첨가하고 감압하에 증발시켜 임의의 잔여 메탄올을 제거하였다. 추가의 톨루엔(30ml)을 첨가하고, 여기에 톨루엔(30ml) 중의 단계 1로부터의 생성물의 현탁액을 첨가한 다음, 트리에틸아민(1.3ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고 감압하에 증발시키고 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 유기 분획들을 합하고 물에 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 적갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 p.톨루엔 설폰산(0.02g)을 함유하는 톨루엔(60ml)에 용해시킨 다음, 교반하면서 3시간 동안 가열 환류시키고 주위 온도로 냉각시킨 다음, 18시간 동안 저장하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 컬럼 아래로 용출시킴으로써 정제하여 1-사이클로프로필-3(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-일)-프로판-1,3-디온[1H NMR(CDCl3) δ: 9.29(1H, m), 8.50(1H, s), 8.36(1H, dd), 7.71(1H, m), 6.04(1H, s), 1.79(1H, m), 1.28(2H, m), 1.08(2H, m)] 및 불순물인 메틸 2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘 3-카복실레이트[1H NMR(CDCl3) δ: 9.32(1H, m), 8.78(1H, s), 8.39(1H, dd), 7.71(1H, m), 4.04(3H, s)]를 함유하는 오일(1.16g)을 수득하였다. 상기 물질을 추가의 정제 없이 단계 3에서 사용하였다.
단계 3
단계 2로부터의 생성물(0.50g)을 교반하면서 5℃로 냉각시킨 아세트산(0.19g)을 함유하는 테트라하이드로푸란(4ml) 중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(1ml) 중의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(0.38g)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반하고 주위 온도로 가온시키며 추가로 30분 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 짙은 적갈색 고무를 수득하였다. 상기 고무를 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트에 이어서, 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 1-사이클로프로필-2-(1-디메틸아미노메틸리덴)-3-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-일)-프로판-1,3-디온을 암적색 고무(0.33g)를 수득하였다.
Figure pct00143
단계 4
에탄올(10ml) 중의 1-사이클로프로필-2-(1-디메틸아미노메틸리덴)-3-(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-일)-프로판-1,3-디온(0.33g)의 교반된 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.069g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고 감압하에 증발시킨 다음, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 상기 추출물들을 합하여 물에 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켜 옅은 핑크색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (5-사이클로프로필-이속사조-4-일)(2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-일)케톤을 베이지색 고체(0.21g)로서 수득하였다.
Figure pct00144
단계 5
단계 4로부터의 생성물(0.10g)을 트리에틸아민(0.1ml)을 함유하는 디클로로메탄(3ml) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 물에 용해시키고 수성 2M 염산을 사용하여 산성화시키 고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 추출물들을 합하여 물에 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 소량의 디에틸 에테르로 세척하고 여과하여 상기 요구되는 생성물을 황색 고체(0.052g)으로서 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 11
2-(8- 메틸 -7-옥소-7,8- 디하이드로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3-카보닐)- 사이클로헥산 -1,3- 디온의 제조
0℃로 냉각된 무수 1,2-디메톡시에탄(10ml) 중의 2-(7-하이드록시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온(0.200g)의 교반된 현탁액에 n-부틸 리튬(헥산 중의 1.6M 용액 0.875ml)의 용액을 적가하였다. 상기 첨가 종결시, 상기 생성된 현탁액을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 메틸 요오다이드(0.345ml)를 첨가하였다. 이어서, 상기 현탁액을 주위 온도로 가온시키고, 무수 N,N-디메틸포름아미드(5ml)를 첨가하고, 상기 생성된 용액을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고, 수성 2M 염산(5ml)에 이어서 물(2×10ml)로 세척하였다. 상기 유기 추출물을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물(0.153g)을 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 11과 유사한 과정으로, 하기 화합물들을 2-(7-하이드록시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온 및 적합한 알킬화제로부터 제조하였다:
2-(8-벤질-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온(벤질 브로마이드로부터),
Figure pct00147
2-(8-(부트-2-이닐)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온(부트-2-이닐 브로마이드로부터),
Figure pct00148
2-{8-(테트라하이드로푸란-2-일-메틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체(테트라하이드로푸란-2-일메틸 브로마이드로부터, 65℃에서 40시간 동안 가열),
Figure pct00149
2-{8-(2-메톡시에틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(2-메톡시에틸 브로마이드로부터, 65℃에서 16시간 동안 가열),
Figure pct00150
2-{8-(사이클로프로필메틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(사이클로프로필메틸 브로마이드로부터),
Figure pct00151
2-{8-이소부틸-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(사이클로프로필메틸 브로마이드로부터),
Figure pct00152
2-{8-(2-페녹시에틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(2-페녹시에틸 클로라이드로부터),
Figure pct00153
2-{8-(2-에톡시에틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(2-에톡시에틸 클로라이드로부터),
Figure pct00154
2-{8-(2-페닐에틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(2-페닐에틸 클로라이드로부터),
Figure pct00155
2-{8-알릴-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(알릴 브로마이드로부터),
Figure pct00156
2-{8-n.-프로필-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(n-프로필 브로마이드로부터),
Figure pct00157
2-{8-(2-플루오로페닐메틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(2-플루오로페닐메틸 클로라이드로부터),
Figure pct00158
2-{8-(2-플루오로에틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(2-플루오로에틸 요오다이드로부터),
Figure pct00159
2-{8-이소프로필-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(이소프로필 브로마이드로부터),
Figure pct00160
2-{8-(1-메틸펜틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(1-메틸펜트-1-일 브로마이드로부터),
Figure pct00161
2-{8-사이클로펜틸-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(사이클로펜틸 브로마이드로부터),
Figure pct00162
2-{8-(3,3-디메틸-2-옥소-부틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온으로부터),
Figure pct00163
2-{8-(2-페닐-2-옥소-에틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(1-페닐-2-브로모에타논으로부터),
Figure pct00164
2-{8-메톡시메틸-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(메톡시메틸 브로마이드로부터),
Figure pct00165
2-{8-(카바모일메틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(2-브로모아세트아미드로부터),
Figure pct00166
2-{8-(2,2-디플루오로에틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(디플루오로에틸 요오다이드로부터),
Figure pct00167
2-{8-시아노메틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(시아노메틸 클로라이드로부터),
Figure pct00168
2-{8-(4,4-디플루오로부트-3-에닐)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(4,4-디플루오로부트-3-에닐 브로마이드로부터),
Figure pct00169
2-{8-(3,3,3-트리플루오로프로필)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(3,3,3-트리플루오로프로필 브로마이드로부터),
Figure pct00170
2-{8-(5-옥소-피롤리딘-2-일메틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(5-옥소-피롤리딘-2-일메틸 브로마이드로부터),
Figure pct00171
2-{8-(5-옥소-테트라하이드로푸란-2-일메틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(5-옥소-테트라하이드로푸란-2-일메틸 브로마이드),
Figure pct00172
2-{8-(5-메틸이속사졸-3-일메틸)-7-옥소-7,8-디하이드로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐}-사이클로헥산-1,3-디온(5-메틸이속사졸-3-일메틸 브로마이드로부터),
Figure pct00173
실시예 12
2-[7-(1- 플루오로에틸 )-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐] - 사이클로헥산 -1,3- 디온의 제조
단계 1:
에틸 7-아세틸-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
황산(2.7ml), 질산은(0.86g) 및 피루브산(10.4ml)을 함유하는 디클로로메탄(250ml) 및 물(250ml) 중의 에틸 2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(11g)의 교반된 혼합물에 과황산암모늄(12g)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 추가의 과황산암모늄(12g)을 서서히 첨가하고, 상기 반응을 추가로 30분 동안 가열하고, 추가의 과황산암모늄(10g)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 가열하고 주위 온도로 냉각시키며 유기 상을 분리하였다. 상기 수성 상을 디클로로메탄(100ml)으로 추출하고, 상기 추출물을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트, 4:1 용적 기준)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 황색 고체(4.5g)로서 수득하였다.
Figure pct00174
에틸 7-아세틸-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트를 제조하는 또 다른 방법
톨루엔(350ml) 및 팔라듐 비스(트리페닐포스핀)디클로라이드(2.8g) 중의 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(25g)의 교반된 혼합물에 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난(36ml)을 질소하에 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열한 다음, 추가로 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 수성 불소화칼륨 용액[물(100ml) 중의 KF 10g]으로 세척한 다음, 상기 혼합물을 여과하고, 상기 유기 상을 분리하였다. 상기 톨루엔 용액을 물(3회)로 세척한 다음, 수성 염산(6M, 250ml)으로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 유기 상을 분리하고 물에 이어서 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 상기 잔여 오일을 크로마토그래피(실리카; 이소헥산/에틸 아세테이트; 4:1 용적 기준)에 의해 정제하여, 전술한 물질과 동일한 상기 요구되는 생성물을 황색 고체(10g)로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 7-(1-하이드록시에틸)-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리 딘-3- 카복실레이트의 제조
0℃로 냉각된 에탄올(50ml) 중의 에틸 7-아세틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(3.0g)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.127g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 수성 2M 염산(10ml)으로 산성화시키며, 에틸 아세테이트(60ml)로 추출하고, 상기 추출물을 염수(30ml)로 세척하였다. 상기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물은 황색 고체(2.8g)로서 남아 있다.
Figure pct00175
단계 3: 에틸 7-(1- 플루오로에틸 )-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
무수 디클로로메탄(80ml) 중의 에틸 7-(1-하이드록시에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(2.75g)의 교반된 용액에 N,N-디에틸아미노황 트리플루오라이드(2.9ml)를 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 첨가 종료시, 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 상기 수성 분획을 분리하고 추가의 디클로로메탄(50ml)으로 재추출하였다. 상기 추출물을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체(1.44g)로서 수득하였다.
Figure pct00176
단계 4: 7-(1- 플루오로에틸 )-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
에탄올(100ml) 및 물(30ml) 중의 에틸 7(1-플루오로에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(1.43g)의 교반된 용액에 수산화리튬 1수화물(0.38g)을 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 수성 2M 염산(20ml)을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출하고, 상기 추출물을 합하고 염수(100ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(1.26g)로서 수득하였다.
Figure pct00177
단계 5
사이클로헥산 1,3-디온(0.188g) 및 3Å 분자체(0.2g)를 함유하는 무수 아세토니트릴(8ml) 중의 7-(1-플루오로에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산(0.4g)의 교반된 용액에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.341g)를 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고 여과하고, 상기 여액을 수집하였다. 상기 교반된 여액에 3Å 분자체(0.2g)에 이어서 트리에틸아민(0.572ml) 및 아세톤 시안하이드린(0.030ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고 여과하고, 상기 여액을 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 톨루엔:디옥산, 에탄올:트리에틸아민:물, 용적비 20:8:4:4:1)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물의 트리에틸아민염을 수득하였다. 상기 염을 에틸 아세테이트(30ml)에 용해시키고 수성 2M 염산(10ml)으로 산성화시키고 염수(20ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 옅은 오렌지색 고체(0.265g)로서 수득하였다.
Figure pct00178
실시예 12의 단계 5와 유사한 과정으로, 하기 화합물들을 7(1-플루오로에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산 및 상응하는 카보닐 유도체로부터 제조하였다:
3-(7-(1-플루오로에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온, 황색 고체.
Figure pct00179
5-[7-(1-플루오로-에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]나프티리딘-3-카보닐]-스피로[2.5]옥탄-4,6-디온, 옅은 오렌지색 검.
Figure pct00180
4-[7-(1-플루오로-에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]나프티리딘-3-카보닐]-2-메틸-2,4-디하이드로-피라졸-3-온, 옅은 오렌지색 검.
Figure pct00181
실시예 13
2-[7-(1,1- 디플루오로에틸 )-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 -사이클로헥산-1,3- 디온의 제조
단계 1: 에틸 7-(1,1- 디플루오로에틸 )-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
N,N-디(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(1.85ml) 중의 에틸 7-아세틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.625g)의 교반된 용액을 2시간 동안 60℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨 용액(3×15ml)에 이어서 물(20ml)로 세척하였다. 상기 유기 상을 분리시키고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과시키고 감압하에 증발하였다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 황색 오일(0.40g)로서 수득하였다.
Figure pct00182
단계 2:
실시예 12의 단계 4와 유사한 과정으로, 에틸 7-(1,1-디플루오로에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 가수분해하여 7-(1,1-디플루오로에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00183
단계 3:
실시예 12의 단계 5와 유사한 과정으로, 7-(1,1-디플루오로에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 사이클로헥산-1,3-디온과 반응시켜 2-[7-(1,1-디플루오로에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 14
2-[7-(1- 메톡시에틸 )-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐] - 사이클 로헥산-1,3- 디온의 제조
단계 1
주위 온도에서 트리에틸아민(0.770ml)을 함유하는 무수 디클로로메탄(20ml) 중의 에틸 [7-(1-하이드록시에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(1.15g)의 교반된 용액에 메탄 설포닐 클로라이드(0.344ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 에틸 [7-(1-메탄설포닐옥시에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 갈색 오일(1.2g)로서 수득하고, 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2
단계 1로부터의 생성물(1.2g)을 주위 온도에서 교반하면서 메탄올(5ml)에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(0.31g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 수산화리튬 1수화물(0.48g)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 수성 2M 염산(10ml)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(30ml)로 추출하고, 상기 유기 상을 분리시키고 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키며 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 디에틸 에테르에 흡수시키고 여과하고, 상기 여액을 감압하에 증발시켜 7-(1-메톡시에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3
아세토니트릴(10ml) 중의 7-(1-메톡시에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산(0.600g), 1,3-사이클로헥산디온(0.271g) 및 3Å 분자체(0.2g)의 교반된 혼합물에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.593g)를 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과하고, 상기 여액에 추가의 3Å 분자체(0.2g)에 이어서 트리에틸아민(0.83ml) 및 아세톤 시안하이드린(0.050ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하고 여과하고, 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카; 톨루엔:디옥산, 에탄올:트리에틸아민:물, 용적비 20:8:4:4:1)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물의 트리에틸아민염을 수득하였다. 상기 염을 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고 수성 2M 염산(8ml)으로 산성화시키고 염수(10ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 황색 고체(0.190g)로서 수득하였다.
Figure pct00185
실시예 15
2-[6- 플루오로 -7- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐] - 사이클로헥산 -1,3- 디온의 제조
단계 1
에틸 6- 플루오로 -7- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이 트의 제조
팔라듐 아세테이트(0.023g), 인산칼륨(0.318g) 및 디사이클로헥실-(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스판(0.062g)을 함유하는 톨루엔(6ml) 중의 에틸 7-클로로-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.332g)의 교반된 용액에 메틸 보론산(0.227g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시키고 주위 온도에서 냉각시키고 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하였다. 상기 유기 상을 물(20ml) 및 염수(20ml)로 세척시키고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과시키고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카; 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체(0.185g)로서 수득하였다.
Figure pct00186
하기 화합물들을 에틸 7-클로로-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트 및 상응하는 보론산으로부터 유사하게 제조하였다:
에틸 7-에틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트, 무색 고체,
Figure pct00187
에틸 7-n.부틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트, 황색 오일,
Figure pct00188
에틸 6-플루오로-7-(2-메틸프로필)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트, 무색 고체,
Figure pct00189

에틸 6-플루오로-7-[(E)-프로프-1-에닐)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00190
실시예 15의 단계 1과 유사한 과정으로, 에틸 5-클로로-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 메틸 보론산과 반응시켜 에틸 6-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00191
유사하게는, 에틸 7-클로로-6-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 메틸 보론산과 반응시켜 에틸 5,7-디메틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00192
단계 2
6- 플루오로 -7- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
물(3ml)을 함유하는 에탄올(12ml) 중의 에틸 6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.185g)의 교반된 용액에 수산화리튬 1수화물(0.080g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 2M 수성 염산(6ml)을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2×15ml)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 합하고 염수(2×10ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(0.156g)로서 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 16의 단계 2와 유사한 과정으로, 에틸 6-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 가수분해하여 6-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 수득하였다.
Figure pct00194
유사하게는, 하기 화합물들을 이들의 상응하는 에스테르로부터 제조하였다: 6-플루오로-7-(2-메틸프로필)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00195
7-(사이클로프로필)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00196
7-(n.-부틸)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00197
6-플루오로-[7-(E)스티릴]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체. 분자 이온:(MH)+ 363.
7-메톡시메틸-1-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 무색 고체. 분자 이온:(MH)+ 287.
단계 3
실시예 1의 단계 3과 유사한 과정으로, 6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 1,3-사이클로헥산디온과 반응시켜 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
단계 3과 유사한 과정으로, 하기 화합물들을 1,3-사이클로헥산디온 및 상응하는 나프티리딘 카복실산으로부터 제조하였다:
2-[7-사이클로프로필-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온,
Figure pct00199
2-[7-(n.-부틸)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온,
Figure pct00200
6-플루오로-7-(프로프-1-에닐)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐-사이클로헥산-1,3-디온,
Figure pct00201
유사하게는, 하기 화합물들을 6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산 및 상응하는 디온으로부터 제조하였다:
8-옥사-바이사이클로[3.2.1] 옥탄-2,4-디온으로부터, 3-[6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온
Figure pct00202
사이클로펜탄 1,3-디온으로부터, 2-[6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로펜탄-1,3-디온, 황색 고체
Figure pct00203
2,2,4,4,-테트라메틸사이클로헥산-1,3,5-트리온으로부터, 6-(6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로헥산-1,3,5-트리온, 황색 고체,
Figure pct00204
바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온으로부터, 3-[6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온, 황색 고체,
Figure pct00205
실시예 1의 단계 3과 유사한 과정으로, 6-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 상응하는 디온과 반응시켜 하기 화합물들을 수득하였다:
2-[6-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온,
Figure pct00206
3-[6-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온
Figure pct00207
실시예 16
2-[6- 하이드록시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 - 사이클로헥 산-1.3- 디온의 제조
수성 2M 수산화나트륨(5ml) 중의 2-[6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온(0.080g)의 용액을 10분 동안 150℃에서 마이크로파 오븐 속에서 가열하고 주위 온도로 냉각시키고 수성 2M 염산을 사용하여 산성화시키며 에틸 아세테이트(2×10ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키며 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 갈색 고체(0.070g)로서 수득하였다.
Figure pct00208
실시예 17
2-[7-(1- 플루오로에틸 )-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐] - 사이클로헥산 -1,3- 디온의 염의 제조
염을 제조하기 위한 일반적인 과정
무수 용매(약 0.5ml) 중의 2-[7-(1-플루오로에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온(0.030g)의 용액에 적합한 염기(1당량)을 첨가하였다. 형성된 용액을 72시간에 걸쳐서 증발시켜 상기 요구되는 염을 제공하였다.
제조된 염의 예:
트리에틸아민 염(용매로서의 디클로로메탄); 담황색 고체.
나트륨 염(메탄올 중의 나트륨 메톡사이드로부터); 무색 고체.
마그네슘 염(메탄올 중의 산화마그네슘으로부터); 무색 고체.
칼슘 염(메탄올 중의 산화칼슘으로부터); 무색 고체.
실시예 18
이소부티르산 2-(7- 에톡시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 )-3-옥소- 사이클로헥스 -1-에닐 에스테르의 제조
트리에틸아민(0.28ml)을 함유하는 무수 디클로로메탄(8ml) 중의 2-(7-에톡시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온(실시예 2, 0.38g)의 교반된 용액에 이소부티릴 클로라이드(0.107g)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반하고 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물(0.29g)을 수득하였다.
Figure pct00209
유사한 과정으로, 하기 화합물들을 2-(6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온 및 상응하는 산 클로라이드로부터 제조하였다:
이소부티르산 2-(6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-3-옥소-사이클로헥스-1-에닐 에스테르,
Figure pct00210
n-옥탄산 2-(6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-3-옥소-사이클로헥스-1-에닐 에스테르,
Figure pct00211
2,2-디메틸아세트산 2-(6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-3-옥소-사이클로헥스-1-에닐 에스테르,
Figure pct00212
실시예 19
2-[ 2 ( 메톡시메틸 )-7- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐] - 사이클로헥산 -1,3- 디온의 제조
무수 아세토니트릴(1.4ml) 중의 2(메톡시메틸)-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산(0.34g)의 교반된 현탁액에 4-니트로페놀(0.166g)에 이어서N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(0.270g)를 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 3Å 분자체(약 100mg)를 첨가한 다음, 사이클로헥산-1,3-디온(0.134g)을 첨가한 후, 무수 트리에틸아민(0.30g) 및 아세톤 시안하이드린(0.005g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반하고 여과하고 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물(0.045g)을 검으로서 수득하였다.
Figure pct00213
실시예 20
2-[2- 클로로디플루오로메틸 -7- 메틸 [1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 ]- 사이클로헥산 -1,3-디온의 제조
N,N-디메틸포름아미드(1방울, 촉매)를 함유하는 무수 디클로로메탄(10ml) 중의 2-클로로디플루오로메틸-7-메틸[1,8]-나프티리딘-3-카복실산(0.25g)의 교반된 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.14g)를 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 암녹색 용액을 1시간 동안 교반하고 감압하에 증발시켜 녹색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 교반시키면서 무수 아세토니트릴(10ml) 중에 용해시키고, 사이클로헥산 1,3-디온(0.12g) 및 무수 트리에틸아민(0.38ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가의 트리에틸아민(0.26ml)을 첨가한 다음, 아세톤 시안하이드린(2방울, 촉매)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 희석 수성 염산을 사용하여 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과시키고 감압하에 증발시켜 갈색 검을 수득하였다. 상기 검을 역상 HPLC에 의해 정제시켜 상기 요구되는 생성물을 황색 발포체(0.12g)로서 수득하였다.
Figure pct00214
실시예 21
2-[6- 플루오로 -2-( 메톡시디플루오로메틸 )-7- 메틸 [1,8]- 나프티리딘 -3- 카보닐 ]-사 이클로헥산 -1,3- 디온의 제조
단계 1
실시예 1의 단계 2와 유사한 과정으로, 2-아미노-5-플루오로-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드 및 에틸 4,4-디플루오로-4-요오도아세토아세테이트를 반응시켜 에틸 2-디플루오로요오도메틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트, 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00215
단계 2
에틸 2-[6- 플루오로 -2-( 메톡시디플루오로메틸 )-7- 메틸 [1,8]- 나프티리딘 -3- 카 복실레이트의 제조
질소 대기하에 무수 메탄올(20ml) 중의 에틸 2-디플루오로요오도메틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(1.64g)의 교반된 용액에 은 테트라플루오로보레이트(1.17g)를 첨가하였다. 상기 반응 플라스크를 알루미늄 호일로 덮어 내용물을 차광한 다음, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 희석 수성 암모니아로 부으며 여과하고 감압하에 증발시켜 과량의 메탄올을 제거한 다음, 물로 희석하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄(3회)으로 추출하고, 상기 추출물을 합하고 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 암황색 오일로서 수득하고, 이는 저장시 부분적으로 고화된다. 1.2Og.
Figure pct00216
유사한 과정으로, 하기 화합물들은 에틸 2-디플루오로요오도메틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트 및 적합한 알콜로부터 제조하였다:
에틸 6-플루오로-2-(에톡시디플루오로메틸)-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트
Figure pct00217
에틸 6-플루오로-2-(2-메톡시에톡시디플루오로메틸)-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트,
Figure pct00218
에틸 6-플루오로-7-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-3-일-메톡시)-디플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트, 황색 오일,
Figure pct00219
에틸 6-플루오로-2-(1-메틸에톡시디플루오로메틸)-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트,
Figure pct00220
단계 3
실시예 4의 단계 5와 유사한 과정으로, 에틸 6-플루오로-2-메톡시디플루오로메틸-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 가수분해시켜 6-플루오로-2-메톡시디플루오로메틸-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체를 수득하였다.
Figure pct00221
유사한 과정으로, 하기 카복실산들을 이들의 상응하는 나프티리딘 에스테르로부터 제조하였다:
2-(에톡시디플루오로메틸)-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00222
6-플루오로-2-(2-메톡시에톡시디플루오로메틸)-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00223
6-플루오로-7-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-3-일-메톡시)-디플루오로메틸]-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00224
6-플루오로-2-(1-메틸에톡시디플루오로메틸)-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00225
단계 4
실시예 4의 단계 6과 유사한 과정으로, 6-플루오로-2-메톡시디플루오로메틸-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 사이클로헥산-1,3-디온과 반응시켜 2-[6-플루오로-2-(메톡시디플루오로메틸)-7-메틸[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온을 수득하였다. 황색 고체, 융점 143-146℃.
Figure pct00226
유사한 과정으로, 하기 화합물들을 사이클로헥산-1,3-디온 및 상응하는 나프티리딘 카복실산으로부터 제조하였다:
2-[2-(에톡시디플루오로메틸)-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체, 융점 168-170℃,
Figure pct00227
2-[6-플루오로-2-(2-메톡시에톡시디플루오로메틸)-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체, 융점 156-158℃,
Figure pct00228
2-[6-플루오로-7-메틸-2-[(테트라하이드로푸란-3-일-메톡시)-디플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 담갈색 고체, 분자 이온:(MH)+ 451,
Figure pct00229
2-[6-플루오로-2-(1-메틸에톡시디플루오로메틸)-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-사이클로헥산-1,3-디온, 황색 고체, 분자 이온:(MH)+ 409,
Figure pct00230
유사하게는, (2-메톡시-1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온과 반응시켜 3-[6-플루오로-2-(2-메톡시-1,1-디플루오로에틸)-7-메틸[1,8]-나프티리딘-3-카보닐]-바이사이클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온을 수득하였다. 황색 고체, 분자 이온:(MH)+ 421, 융점 177-18O℃,
Figure pct00231
실시예 22
2-(6- 플루오로 -7- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -8- 옥시 -3- 카보 닐)- 사이클로헥산 -1,3- 디온의 제조
주위 온도에서 과산화수소 우레아 착물(0.166g, 30중량% 과산화물)을 함유하는 디클로로메탄(10ml) 중의 2-(6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카보닐)-사이클로헥산-1,3-디온(0.150g)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.074ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 무수물 첨가시 환류시키기 시작하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(50ml)에 이어서 염수(50ml)로 세척한 다음, 유기 상을 분리시키고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 감압하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 크로마토그래피(실리카; 톨루엔/디옥산/에탄올/트리에틸아민/물, 20:8:4:4:1 용적 기준)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 트리에틸아민 염으로서 수득하였다. 상기 염을 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고 수성 2M 염산(2×5ml) 및 물(1×5ml)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물(0.027g)을 수득하였다.
Figure pct00232
메틸 4,4- 디플루오로 -5- 메톡시 -3- 옥소펜타노에이트의 제조
질소 대기하에 무수 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 무수 N,N-디이소프로필아민(1.31g)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬의 용액(5.2ml, 헥산 중의 2.5M)을 -40℃에서 5분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 종결시, 상기 반응 온도를 서서히 0℃로 상승시킨 다음, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라하이드로푸란(2ml) 중의 무수 에틸 아세테이트(1.14g)의 용액을 2분에 걸쳐서 적가하였다. 1시간 후, 무수 테트라하이드로푸란(2ml) 중의 메틸 2,2-디플루오로-3-메톡시프로피오네이트(1.0g)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 상기 반응을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에 도달하고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 수성 1M 염산에 이어서 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜, 무색 오일 1.39g을 수득하는데, 이는 메틸 4,4-디플루오로-5-메톡시-3-옥소펜타노에이트와 일부 에틸 아세토아세테이트와의 혼합물을 함유한다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR은 상기 요구되는 생성물이 에놀 형태와 케토 형태의 혼합물로서 존재함을 보여준다: 1H NMR(CDCl3) δ: 에놀 형태 12.0(1H, s), 5.58(1H, s) 및 케토 형태 3.72(2H,s).
유사한 과정으로, 에틸 디플루오로요오도아세테이트를 에틸 아세테이트와 반응시켜 에틸 4,4-디플루오로-4-요오도-아세토아세테이트를 수득하였다. 1H NMR(CDCl3) δ: 에놀 형태 12.0(1H,s), 5.50(1H,s) 및 케토 형태 3.82(2H,s).
중간체 산의 제조
2- 디플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
에탄올(5ml) 중의 2-아미노-피리딘-3-카복스알데히드(2.0g), 에틸 디플루오로아세토아세테이트(2.7g) 및 피페리딘(1.58ml)의 혼합물을 130℃에서 10분 동안 교반하면서 마이크로파 오븐 중의 밀봉된 튜브에서 가열시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 에탄올과 물의 혼합물(3:1 용적비, 50ml)로 희석한 다음, 수산화리튬 수화물(2.0g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 증발시켜 상기 에탄올의 대부분을 제거한 다음, 수성 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 상기 요구되는 생성물을 용액으로부터 여과하고 흡인 건조시켜 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(2.5g)로서 수득하였다.
Figure pct00233
2-디플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산의 제조와 유사한 과정으로, 하기 나프티리딘-3-카복실산들을 2-아미노-피리딘-3-카복스알데히드 및 상응하는 케토에스테르로부터 제조하였다:
에틸 아세토아세테이트로부터, 2-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 담황색 고체,
Figure pct00234
에틸 3-옥소-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜타노에이트로부터, 2-펜타플루오로에틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 무색 고체.
Figure pct00235
7- 이소프로폭시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
수소화나트륨(0.16g, 광유 중의 60% 분산액)을 프로판-2-올(5ml)에 첨가하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반하여 나트륨 프로판-2-옥사이드의 용액을 생성시킨다. 여기에 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.612g)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 튜브 내에 밀봉시키고, 10분 동안 130℃에서 마이크로파 오븐 중에서 교반하면서 가열하였다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고 수성 2M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키며 에틸 아세테이트(2×15ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수(10ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 황색 고체(0.52g)로서 수득하였다.
Figure pct00236
유사한 과정으로, 하기 7-알콕시나프티리딘-3-카복실산들을 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트 및 상응하는 알콕사이드/알콜로부터 제조하였다:
2-메톡시에탄올을 사용하는 7-(2-메톡시에톡시)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산.
Figure pct00237
알릴 알콜을 사용하는 7-알릴옥시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산.
Figure pct00238
2,2,2-트리플루오로에탄올을 사용하는 7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산.
Figure pct00239
6- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
단계 1
2-아미노-5- 클로로피리딘 -3- 카복스알데히드의 제조
디클로로메탄(300ml) 중의 2-아미노-3-카복스알데히드(10.00g) 및 N-클로로석신이미드(11.54g)의 혼합물을 교반하고, 1.5시간 동안 가열 환류시킨 다음, 빙욕 중에서 0℃로 냉각시켰다. 침전된 고체를 용액으로부터 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 흡입 건조시켜 상기 요구되는 생성물을 황색 고체(10.05g)로서 수득하였다.
Figure pct00240
단계 2
에틸 6- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
피페리딘(1.5ml)을 함유하는 에탄올(3ml) 중의 2-아미노-5-클로로피리딘-3-카복스알데히드(2.34g), 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(2.19ml)의 혼합물을 튜브 속에 밀봉시키고, 마이크로파 오븐 속에서 교반하면서 10분 동안 130℃로 가열하였다. 형성된 황색 고체를 용액으로부터 여과하고 에탄올로 세척하고 흡입 건조시켜 상기 요구되는 생성물(2.70g)을 수득하였다.
Figure pct00241
단계 3
에탄올(60ml) 및 물(30ml) 중의 에틸 6-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(2.50g)의 교반된 현탁액에 수산화리튬 1수화물(0.800g)을 주위 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고 수성 2M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키며, 침전물을 용액으로부터 여과하고 흡입 건조시켜 6-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 담황색 고체(1.90g)로서 수득하였다.
Figure pct00242
7- 클로로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
물(7.5ml)을 함유하는 프로판-2-올(15ml) 중의 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.57g)의 교반된 현탁액에 수산화리튬 1수화물(0.16g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 50℃로 가열하여 용액을 제조하고, 이를 추가로 1시간 동안 교반하여 상기 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각시킨다. 상기 혼합물을 수성 2M 염산에 pH 1로 산성화시키고, 무색 고체로서 침전된 상기 요구되는 생성물(0.45g)을 용액으로부터 여과하여 흡입 건조시켰다.
Figure pct00243
7-(모르폴린-4-일)-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
단계 1
에틸 7-(모르폴린-4-일)-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이 트의 제조
모르폴린(0.711ml)을 함유하는 에탄올(2ml) 중의 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.57g)의 현탁액을 튜브 속에 밀봉하고 마이크로파 오븐 속에서 교반하면서 20분 동안 140℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물(0.45g)을 수득하였다.
Figure pct00244
유사한 과정으로, 에틸 7-클로로-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 N,N-디메틸포름아미드 중에서 2,2,2-트리플루오로에틸아민과 함께 가열하여 에틸 6-플루오로-7-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트을 수득하였다.
Figure pct00245
하기 화합물들을 유사한 과정으로 제조하였다:
3,3-디플루오로아제티딘으로부터, 에틸 6-플루오로-7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트, 황색 고체.
Figure pct00246
3-메톡시아제티딘으로부터, 에틸 6-플루오로-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00247
에틸 7-클로로-6-플루오로2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 N,N-디메틸포름아미드 중에서 상응하는 아민(또는 상기 아민 하이드로클로라이드 및 1당량의 트리에틸아민)과 함께 주위 온도에서 20분 동안 교반함으로써 하기 화합물들을 유사한 과정으로 제조하였다.
사이클로프로필아민 하이드로클로라이드로부터, 에틸 7-(사이클로프로필아미노)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00248
메틸아민 하이드로클로라이드로부터, 에틸 6-플루오로-7-메틸아미노-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트, 황색 고체.
Figure pct00249
에틸아민 하이드로클로라이드로부터, 에틸 7-에틸아미노-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00250
디메틸아민 하이드로클로라이드로부터, 에틸 7-(디메틸아미노)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00251
디에틸아민 하이드로클로라이드로부터, 에틸 7-(디에틸아미노)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00252
N-메틸에틸아민으로부터, 에틸 6-플루오로-7-(N-메틸에틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00253
2-메톡시에틸아민으로부터, 에틸 6-플루오로-7-(2-메톡시에틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00254
(2-메톡시에틸)메틸아민으로부터, 에틸 6-플루오로-7-((2-메톡시에틸)메틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00255
모르폴린으로부터, 에틸 6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00256
프로파길아민으로부터, 에틸 6-플루오로-7-프로파길아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트. 분자 이온:(MH)+ 314.
단계 2
단계 1로부터의 생성물(0.42g)을 물(7.5ml)을 함유하는 에탄올(15ml)에 현탁시키고, 수산화리튬 1수화물(0.105g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 50℃로 가열한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 수성 2M 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하여 염수(15ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(0.35g)로서 수득하였다.
Figure pct00257
7- 페녹시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
단계 1
에틸 7- 페녹시 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
페놀(0.184g) 및 탄산세슘(0.975g)을 함유하는 아세토니트릴(4ml) 중의 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.608g)의 혼합물을 튜브 속에 밀봉시키고 마이크로파 오븐에서 교반하면서 15분 동안 130℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고 물(2×1Oml)로 세척하고 건조시키고 감압하에 증발시키며, 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물(0.55g)을 수득하였다.
Figure pct00258
단계 2
단계 1로부터의 생성물(0.515g)을 물(2.5ml)을 함유하는 에탄올(7.5ml)에 현탁시키고, 수산화리튬(0.12g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고 수성 2M 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물(0.42g)을 수득하였다.
Figure pct00259
7-(6- 플루오로피리드 -3-일)-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
단계 1
에틸 7-(6- 플루오로피리드 -3-일)-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카 복실레이트의 제조
6-플루오로피리딜-3-보론산(0.282g), 인산칼륨(0.422g), 팔라듐 아세테이트(0.015g) 및 디사이클로헥실-(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스판(0.054g)을 함유하는 톨루엔(6ml) 중의 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.400g)의 혼합물을 교반하고 16시간 동안 가열 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(0.33g)로서 수득하였다.
Figure pct00260
단계 2
단계 1로부터의 생성물(0.300g)을 물(7.5ml)을 함유하는 프로판-2-올(15ml)에 현탁시키고, 수산화리튬 1수화물(0.160g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 수성 2M 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고 에틸 아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수(15ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체(0.28g)로서 수득하였다.
Figure pct00261
7- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
단계 1
에틸 7- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
물(0.25ml)을 함유하는 톨루엔(6ml) 중의 에틸 7-클로로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.304g)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(0.012g), 인산칼륨(0.425g) 및 메틸 보론산(0.090g)과 디사이클로헥실-(2',6'-디메톡시비페닐-2-일)포스판(0.041g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 16시간 동안 가열 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하고, 물(15ml) 및 염수(10ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 여과하고 감압하에 증발시키며, 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(0.090g)로서 수득하였다.
Figure pct00262
단계 2
물(7.5ml)을 함유하는 에탄올(15ml) 중의 에틸 7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(0.300g)의 현탁액에 수산화리튬 1수화물(0.126g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 수성 2M 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 디클로로메탄(2×15ml)으로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수(15ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체(0.27g)로서 수득하였다.
Figure pct00263
6- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
단계 1
실시예 15의 단계 1과 유사한 과정으로, 에틸 6-브로모-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 메틸 보론산과 반응시켜 에틸 6-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 옅은 핑크색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00264
단계 2
실시예 1의 단계 2와 유사한 과정으로, 에틸 6-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수산화리튬을 사용하여 가수분해하여 6-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00265
2-(2,7- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
단계 1
메틸 2-아미노-6- 트리플루오로메틸피리딘 -3- 카복실레이트의 제조
디옥산(5ml) 중의 메틸 2-브로모-6-트리플루오로메틸피리딘-3-카복실레이트(2.00g), 탄산세슘(3.40g), 팔라듐 아세테이트(0.080g), 벤조페논 이민(1.4ml) 및 4,5-비스-디페닐포스포라닐-9,9-디메틸-9H-크산텐(0.31g)의 혼합물을 마이크로파 오븐 중의 밀봉된 용기에서 교반하면서 30분에 걸쳐서 150℃로 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄(30ml)으로 희석하고, 물로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트(20ml)에 용해시키고 수성 2M 염산(2×20ml)에 이어서 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(0.850g)로서 수득하였다.
Figure pct00266
단계 2
2-아미노-3- 하이드록시메틸 -6- 트리플루오로메틸피리딘의 제조
0℃에서 무수 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 메틸 2-아미노-6-트리플루오로메틸피리딘-3-카복실레이트(0.220g)의 교반된 용액에 테트라하이드로푸란(0.500ml, 2M) 중의 수소화리튬알루미늄의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20ml)로 희석한 다음, 물(0.50ml)에 이어서 수성 수산화나트륨(0.200ml, 2M)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 황산마그네슘을 첨가함으로써 건조시키고 여과하고, 상기 불용성 물질을 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(0.190g)로서 수득하였다.
Figure pct00267
단계 3
2-아미노-6- 트리플루오로메틸피리딘 -3- 카복스알데히드의 제조
클로로포름(10ml) 중의 2-아미노-3-하이드록시메틸-6-트리플루오로메틸피리딘(0.190g)의 용액에 이산화망간(0.348g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 불용성 물질을 용액으로부터 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 상기 합한 여액을 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(0.18g)로서 수득하였다.
Figure pct00268
단계 4
에틸 2,7- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
피페리딘(0.089ml)을 함유하는 에탄올(3ml) 중의 2-아미노-6-트리플루오로메틸피리딘-3-카복스알데히드(0.170g), 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(0.131ml)의 혼합물을 튜브 속에 밀봉시키고, 20분 동안 교반하면서 130℃로 가열한 다음, 주위 온도에서 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 에틸 2,7-비스(트리플루오로메틸)-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 무색 고체(0.065g)로서 수득하였다.
Figure pct00269
단계 5
물(25ml)을 함유하는 에탄올(50ml) 중의 에틸 2,7-비스(트리플루오로메틸)-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(1.50g)의 용액에 수산화리튬 1수화물(0.56g)을 주위 온도에서 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 수성 2M 염산으로 산성화시키고, 상기 침전물을 용액으로부터 여과하고 흡입 건조시켜 상기 요구되는 생성물을 무색 고체(1.15g)로서 수득하였다.
Figure pct00270
2- 메틸 -7- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
단계 1
메틸 2- 메틸 -7- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
2-아미노-6-트리플루오로메틸피리딘-3-카복스알데히드를 메틸 아세토아세테이트와 반응시켜 메틸 2-메틸-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00271
단계 1과 유사한 과정으로, 2-아미노-6-트리플루오로메틸피리딘-3-카복스알데히드를 하기 케톤에스테르들과 반응시켜 상응하는 [1,8]-나프티리딘 에스테르를 수득하였다:
메틸 4-메톡시아세토아세테이트로부터, 무색 오일로서의 메틸 2-(메톡시메틸)-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00272
에틸-4-옥소펜타노에이트로부터, 황색 고체로서의 에틸 2-에틸-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트.
Figure pct00273
메틸 4-(메탄설포닐-N-메틸아미노)-3-옥소부티레이트로부터, 메틸 2-(메탄설포닐-N-메틸아미노메틸)-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트,
Figure pct00274
단계 2
실시예 1의 단계 2와 유사한 과정으로, 메틸 2-메틸-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수산화리튬으로 가수분해하여 2-메틸-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00275
하기 화합물들을 이들의 상응하는 에스테르로부터 유사한 과정으로 제조하였다:
2-에틸-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 무색 고체.
Figure pct00276
2-에틸-6-플루오로-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체.
Figure pct00277
7-메톡시메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체. 분자 이온:(MH)+ 288
2-클로로디플루오로메틸-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 무색 고체,
Figure pct00278
2-(메탄설포닐-N-메틸아미노메틸)-7-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00279
2-디플루오로메틸-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 무색 고체,
Figure pct00280
2-디플루오로메틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00281
2-펜타플루오로에틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00282
2-메톡시메틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00283
7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체.
Figure pct00284
6-플루오로-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00285
7-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00286
6-플루오로-7-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00287
7-(사이클로프로필아미노)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00288
6-플루오로-7-메틸아미노-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 분자 이온:(MH)+ 290.
7-에틸아미노-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00289
7-디메틸아미노-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00290
7-디에틸아미노-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00291
6-플루오로-7-(N-메틸에틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00292
6-플루오로-7-메톡시에틸아미노-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00293
6-플루오로-7-((2-메톡시에틸)메틸아미노)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00294
6-플루오로-7-(모르폴린-4-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00295
6-플루오로-7-프로파길아미노-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체. 분자 이온:(MH)+314.
6-플루오로-7-메틸-2[(2,2,2-트리플루오로에톡시)디플루오로메틸]-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00296
2-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00297
7-에틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00298
6-플루오로-7-(1-메틸에틸)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00299
6-플루오로-7-(2-메틸프로필-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 무색 고체,
Figure pct00300
7-n.부틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00301
6-플루오로-7-[(E)-프로프-1-에닐]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00302
6-플루오로-7-(티오펜-3-일)-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00303
6-플루오로-7-[(4-메톡시페닐)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00304
6-플루오로-7-[(4-플루오로페닐)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산,
Figure pct00305
5-플루오로-2-메톡시메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실산, 황색 고체,
Figure pct00306
6- 플루오로 -7- 플루오로메틸 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실산의 제조
단계 1
실시예 5의 단계 1과 유사한 과정으로, 에틸 6-플루오로-7-메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 산화시켜 에틸 6-플루오로-7-메틸-8-옥시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-1-옥사이드-3-카복실레이트를 수득하였다,
Figure pct00307
단계 2
에틸 6- 플루오로 -7- 하이드록시메틸 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3-카 복실레이트 의 제조
무수 디클로로메탄(20ml) 중의 에틸 6-플루오로-7-메틸-8-옥시-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-1-옥사이드-3-카복실레이트(2.00g)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(2.6ml)을 적가하였다. 첨가하는 동안, 상기 혼합물은 긍극적으로 환류를 시작할 때까지 가온된다. 상기 반응물을 40℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 탄산칼륨의 수성 2M 용액(30ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 유기 상을 분리시키고, 상기 수성 상을 디클로로메탄(3×20ml)으로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카; 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 황색 고체(0.800g)로서 수득하였다.
Figure pct00308
단계 3
에틸 6- 플루오로 -7- 플루오로메틸 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 제조
실시예 12의 단계 3과 유사한 과정으로, 에틸 6-플루오로-7-하이드록시메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 N,N-디에틸아미노황 트리플루오라이드와 반응시켜 상기 요구되는 생성물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00309
단계 4
실시예 1의 단계 2와 유사한 과정으로, 에틸 6-플루오로-7-플루오로메틸-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 가수분해하여 상기 요구되는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00310
7-(1,1- 디플루오로에틸 )-6- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3-카 복실산 의 제조
단계 1
에틸 7-아세틸-6- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레 이트의 제조
트리-n.-부틸(1-에톡시비닐)스타난(5ml)을 함유하는 무수 톨루엔(20ml) 중의 에틸 7-클로로-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트(3.00g)의 교반된 용액에 비스(트리페닐포스판)팔라듐(II)-클로라이드(0.70g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기하에 3시간 동안 가열 환류시켰다. LC-MS에 의한 반응 혼합물의 샘플 분석은, 상기 요구되는 중간체 7-(1-에톡시비닐)나프티리딘의 형성이 종결되었음을 보여준다. 상기 반응 혼합물을 수성 2M 황산(10ml)으로 처리하고, 10분 동안 재가열하여 환류시키며, 상기 요구되는 7-아세틸나프티리딘을 형성하였다. 상기 혼합물을 실리카 패드를 통과시키고, 상기 여액을 수집하였다. 상기 유기 상을 분리시키고 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이는 부분적으로 고화된다. 상기 물질을 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화하여 상기 요구되는 생성물(0.50g)을 수득하였다.
Figure pct00311
추가의 약간 덜 순수한 요구되는 생성물(0.4g)을 저장시 상기 재결정화액으로부터의 제2 수득물로서 수득하였다.
단계 2
에틸 7-(1,1- 디플루오로에틸 )-6- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티 리딘-3- 카복실레이트의 제조
실시예 13의 단계 1과 유사한 과정으로, 에틸 7-아세틸-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트와 N,N-디(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드와의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 반응시키고 상기 요구되는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00312
단계 3
실시예 1의 단계 2와 유사한 과정으로, 에틸 7-(1,1-디플루오로에틸)-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 가수분해하여 상기 요구되는 나프티리딘 카복실산을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00313
에틸 6- 플루오로 -2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카복실레이트의 또 다른 제조
단계 1
N-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-2,2- 디메틸프로피온아미드의 제조
디클로로메탄(600ml) 중의 2-아미노-5-플루오로피리딘(50.0g, 시판 중) 및 트리에틸아민(93ml)의 교반된 용액에 피발로일 클로라이드(56ml)를 주위 온도에서 첨가하였다. 형성된 상기 슬러리를 3시간 동안 교반하고, 18시간 동안 저장한 다음, 물(200ml)에 이어서 염수(100ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 갈색 오일(86g)로서 수득하였다.
Figure pct00314
유사한 과정으로, N-(6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드를 2-아미노-6-메틸피리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00315
유사하게는, N-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드를 2-아미노-5-플루오로-6-메틸피리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00316
단계 2
N-(5- 플루오로 -3- 포밀 -피리딘-2-일)-2,2- 디메틸프로피온아미드의 제조
-78℃에서 질소 대기하에 무수 디에틸 에테르(1200ml) 중의 N-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드(39.2g)의 교반된 용액에 헥산 중의 t.-부틸 리튬(1.7M, 300ml)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드(160ml)를 첨가하고, 상기 슬러리를 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 서서히 가온시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 맑은 2상 용액이 형성될 때까지 수성 2M 염산으로 켄칭하고, 유기 상을 분리시켰다. 상기 수성 상을 디에틸 에테르로 추가로 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 염수(300ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시키며 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 담황색 고체(40g)로서 수득하였다.
Figure pct00317
유사한 과정으로, N-(3-포밀-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드를 N-(6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00318
유사하게는, N-(5-플루오로-3-포밀-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드를 N-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00319
유사하게는, N-(3-포밀-6-메톡시메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드를 N-(6-메톡시메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드로부터 제조하였다. 갈색 오일,
Figure pct00320
단계 3
2-아미노-5- 플루오로피리디닐 -3- 카복스알데히드의 제조
수성 2M 염산(200ml) 중의 N-(5-플루오로-3-포밀-피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드(14.2g)의 혼합물을 45분 동안 100℃에서 교반하고 주위 온도에서 냉각시키며, 상기 혼합물이 pH 5가 될 때까지 탄산수소나트륨으로 처리한 다음, 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출하였다. 상기 추출물을 합하여 수성 탄산수소나트륨(50ml)으로 세척한 다음, 물(50ml)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 황색 고체(6.5g)로서 수득하였다.
Figure pct00321
유사한 과정으로, 2-아미노-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드를 N-(3-포밀-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00322
유사하게는, 2-아미노-5-플루오로-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드를 N-(5-플루오로-3-포밀-6-메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00323
유사하게는, 2-아미노-6-메톡시메틸피리디닐-3-카복스알데히드를 N-(3-포밀-6-메톡시메틸피리딘-2-일)-2,2-디메틸프로피온아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00324
단계 4
에탄올(70ml) 중의 2-아미노-5-플루오로피리디닐-3-카복스알데히드(6.5g), 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트(7.3ml) 및 피페리딘(0.465ml, 촉매)의 혼합물을 16시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 형성된 담황색 결정을 용액으로부터 여과시키고 소량의 에탄올로 세척하고 흡입 건조시켜 상기 요구되는 생성물(5.7g)을 수득하고, 이는 실시예 4, 단계 4에서 수득한 생성물과 NMR 결과가 동일하다.
하기 화합물들을 유사한 과정으로 제조하였다:
2-아미노-5-플루오로피리디닐-3-카복스알데히드 및 메틸 4-메톡시아세토아세테이트로부터 메틸 5-플루오로-2-메톡시메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를수득하였다. 황색 고체,
Figure pct00325
2-아미노-5-플루오로-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드 및 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트로부터 에틸 2-디플루오로메틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00326
2-아미노-5-플루오로-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드 및 메틸 4-메톡시아세토아세테이트로부터 메틸 2-메톡시메틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00327
2-아미노-5-플루오로-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드 및 메틸 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트로부터 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로메틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00328
2-아미노-5-플루오로-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드 및 에틸 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4,4-디플루오로아세토아세테이트로부터 에틸 6-플루오로-7-메틸-2[(2,2,2-트리플루오로에톡시)디플루오로메틸]-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다. 황색 고체,
Figure pct00329
2-아미노-5-플루오로-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드 및 에틸 4,4-디플루오로-5-메톡시-3-옥소펜타노에이트로부터 에틸 2-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다. 황색 검,
Figure pct00330
2-아미노-5-플루오로-6-메틸피리디닐-3-카복스알데히드 및 에틸 4,4-디플루오로-4-요오도아세토아세테이트로부터 에틸 2-디플루오로요오도메틸-6-플루오로-7-메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트를 수득하였다. 황색 고체,
Figure pct00331
N-(6- 메톡시메틸피리딘 -2-일)-2,2- 디메틸프로피온아미드의 제조
2-브로모-6-메톡시메틸피리딘[1.0Og; J Heterocyclic Chem., 30, 563, (1993)], 피발로일 아미드(0.756g), 팔라듐 아세테이트(0.112g), 탄산세슘(2.40g), 4.5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.434g) 및 1,4-디옥산(5ml)의 혼합물을 마이크로파 바이알 속에 밀봉시키고, 마이크로파 오븐 속에서 150℃에서 30분 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 공정을 시약의 제2 배치에서 반복하고, 상기 생성물들을 합하여, 불용성 물질을 용액으로부터 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카; 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 목적하는 생성물을 황색 오일(1.75g)로서 수득하였다.
Figure pct00332
에틸 6- 플루오로 -7-(티오펜-3-일)-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3-카복실레이트의 제조
톨루엔(10ml) 중의 에틸 6-플루오로-[1,8]-나프티리딘-8-옥시-3-카복실레이트(0.50g) 및 티오펜-3-보론산의 교반된 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(10ml)로 희석하고 물에 이어서 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키며, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카; 헥산 /에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물을 황색 고체(0.34g)로서 수득하였다.
Figure pct00333
하기 화합물들은 상응하는 보론산으로부터 유사한 과정으로 제조하였다:
에틸 6-플루오로-7-[(E)-스티릴]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트,
Figure pct00334
에틸 6-플루오로-7-[(4-플루오로페닐)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트, 황색 고체,
Figure pct00335
에틸 6-플루오로-7-[(4-메톡시페닐)]-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트, 황색 고체,
Figure pct00336
에틸 6- 플루오로 -7-(1- 메틸에틸 )-2- 트리플루오로메틸 -[1,8]- 나프티리딘 -3- 카 복실레이트의 제조
질소 대기하에 주위 온도에서 무수 테트라하이드로푸란(5ml) 중의 에틸 6-플루오로-8-옥시-[1,8]-나프티리딘-1-옥사이드-3-카복실레이트(0.50g)의 교반된 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드(2ml, 테트라하이드로푸란 중의 2M 용액)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 물로 켄칭하고, 수성 2M 염산으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 상기 추출물을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 교반하면서 아세트산 무수물(5ml)에 용해시키고, 1시간 동안 110℃로 가열시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피(실리카; 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 상기 요구되는 생성물(0.13g)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00337
하기 화합물은 유사한 과정으로 제조하였다:
에틸 7-사이클로프로필-6-플루오로-2-트리플루오로메틸-[1,8]-나프티리딘-3-카복실레이트, 담황색 고체,
Figure pct00338
디온의 제조
8-옥사-바이사이클 로[3.2.1]옥탄 -2,4- 디온의 제조
단계 1
2,3,4,4- 테트라클로로 -8-옥사-바이사이클 로[3.2.1]옥타 -2,6- 디엔의 제조
무수 톨루엔(600ml) 중의 1,2,3,3-테트라클로로사이클로프로펜(60g) 및 푸란(22.97g)의 교반된 혼합물을 30시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 용매를 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물(75.4g)을 수득하였다.
Figure pct00339
단계 2
3- 클로로 -8-옥사-바이사이클 로[3.2.1]옥트 -6-엔-2,4- 디온의 제조
2,3,4,4-테트라클로로-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥타-2,6-디엔(20g) 및 진한 황산(100ml)의 혼합물을 교반하고 30분 동안 100℃로 가열한 다음, 얼음에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고, 상기 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 수득된 고체를 용액으로부터 여과하고 흡인 건조시켜 상기 요구되는 생성물(6.44g)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00340
단계 3
8-옥사-바이사이클 로[3.2.1]옥트 -6-엔-2,4- 디온의 제조
수성 염산(35ml, 2M) 중의 3-클로로-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-2,4-디온(6.44g)의 교반된 현탁액에 아연 분말(4.88g)을 분획으로 첨가하고, 이때 반응 온도는 빙욕 냉각에 의해 25℃ 아래로 유지시켰다. 45분 후, 상기 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키며 여과하고 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00341
단계 4
에탄올(100ml) 중의 8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥트-6-엔-2,4-디온(5.1g)의 교반된 용액에 목탄상 팔라듐(0.51g, 5중량% 촉매)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도 및 압력에서 6시간에 걸쳐서 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고, 상기 용매를 감압하에 증발시켜 상기 요구되는 생성물을 수득하고, 수득된 생성물은 이의 에틸 에놀 에테르를 일부 함유한다.
Figure pct00342
상기 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에서 사용하였다.
따라서, 본 발명에 따라, 화학식 Ia' 또는 Ib'의 화합물을 불활성 유기 용매 및 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물과 함께 반응시키는 단계를 포함하는, Q = Q1인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조방법이 추가로 제공된다.
화학식 Ia'
Figure pct00343
화학식 Ib'
Figure pct00344
화학식 II
Figure pct00345
위의 화학식들에서,
다양한 치환기들은 위에서 정의한 바와 같고,
R12는 할로겐 또는 아릴옥시이다.
상기 방법은, 예를 들면, 적합한 촉매(예: 아세톤 시안하이드린)를 사용하는당업자에게 공지된 후속적인 재배열 단계를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, R12는 불소, 염소, 브롬 및 4-니트로페녹시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특히 바람직한 양태에서, R12는 염소이다. 본 발명은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 또 추가로 제공한다.
화학식 IIIa
Figure pct00346
화학식 IIIb
Figure pct00347
위의 화학식들에서,
R2는 할로알킬, 특히 플루오로알킬, 가장 바람직하게는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R5는 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고,
R6은 수소, 불소, 염소, 하이드록실 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 또는 불소이고,
R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬레닐 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n 및 m은 위에서 정의한 바와 같고,
R13은 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴옥시, OH, 0-M+(여기서, M+는 알칼리 금속 양이온(바람직하게는 나트륨) 또는 암모늄 양이온이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7은 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C2-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C2-C6-알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노, C2-C6알케닐아미노, C1-C6알콕시알킬아미노, (C1-C6알콕시알킬)알킬아미노, C3-C6사이클로알킬아미노, C3-C6사이클로할로알킬아미노, C1-C3알콕시-C3-C6사이클로알킬아미노, C3-C6알키닐아미노 및 디알킬아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환기들은 결합하여 임의로 산소를 함유하거나 임의로 C1-C3알콕시 또는 할로겐, 특히 불소로 치환된 4원 내지 6원 환을 형성한다. 보다 더 바람직한 양태에서, R7은 수소, 메틸, 에틸, 1-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 디플루오로클로로메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에톡시, 에톡시에톡시메틸, 메톡시에톡시, 메톡시에톡시메틸, (2-메톡시에틸)아미노 및 (2-에톡시에틸)메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단, R5, R6 및 R7이 수소이고, m 및 n이 0이고, R2가 CF3이고 R13이 OH, 에톡시 또는 메톡시인 화학식 IIIa의 화합물은 제외된다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는, n이 0이고, m이 0이고, R2가 CF3이고, R5가 H이고, R6이 H 또는 F이고, R7이 메틸, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 디플루오로클로로메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에톡시, 에톡시에톡시메틸, 메톡시에톡시 및 메톡시에톡시메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R13이 에톡시, 염소 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIIa의 화합물이다.
본 발명은, 화학식 V의 화합물을 HF, 수성 HBF4, HF.피리딘 및 HF.트리에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물(상기 화합물은 반응용매로도 사용될 수 있다)과 수성 아질산나트륨 또는 아질산 알킬 에스테르(예: 3급-부틸 아질산염)의 존재하에 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다:
화학식 IV
Figure pct00348
화학식 V
Figure pct00349
위의 화학식들에서,
R2, R5 및 R7은 위에서 정의한 바와 같고,
R14는 C1-C4알킬이다.
바람직한 양태에서, R14는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명은 강염기(예: 3급 부틸 리튬) 및 포밀 전이제(예: N,N-디메틸 포름아미드)를 사용하여 화학식 VIII의 화합물로부터 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
화학식 VI
Figure pct00350
화학식 VII
Figure pct00351
화학식 VIII
Figure pct00352
위의 화학식들에서,
R5 및 R7은 위에서 정의한 바와 같고,
R15는 C1-C6알킬, 바람직하게는 3급-부틸이다.
본 발명은 제초제로서의 화학식 Ia의 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 특정 화합물들의 예
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
생물학적 실시예
다양한 시험 종의 종자를 화분의 표준 토양에 뿌린다{알로페쿠루스 미오수로이데스(Alopecurus myosuroides)(ALOMY), 세타리아 파베리(Setaria faberi)(SETFA), 에치노클로아 크루스-갈리(Echinochloa crus-galli)(ECHCG), 솔라리움 니그룸(Solarium nigrum)(SOLNI)}. 온실에서 조절된 조건하에(24/16℃에서, 낮/밤; 14시간 광; 65% 습도) 1일 배양후(발아전) 또는 8일 배양후(발아후), 0.5% 트윈(Tween) 20(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, CAS RN 9005-64-5)을 함유하는 아세톤/물(50:50) 용액 중의 공업적 활성 성분의 제형으로부터 유도된 수성 분무용액으로 상기 식물에 분무하였다. 화합물들을 1000g/ha의 시용량으로 시용한다. 이어서, 상기 시험 식물을 온실에서 조절된 조건하에(24/16℃에서, 낮/밤; 14시간 광; 65% 습도) 성장시키고, 1일 2회 물을 준다. 발아전과 발아후에 대해 13일 후, 상기 시험을 평가하였다(100 = 식물의 완전한 손상; 0 = 식물 손상 없음).
Figure pct00368
Figure pct00369

Claims (21)

  1. 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 제초제 화합물 또는 상기 화합물의 작물학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ia
    Figure pct00370

    화학식 Ib
    Figure pct00371

    위의 화학식들에서,
    R2는 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시-C1-C3알킬, C1-C3알콕시-C2-C3알콕시-C1-C3-알킬, C1-C3알콕시-C1-C3할로알킬, C1-C3알콕시-C1-C3알콕시-C1-C3-할로알킬; C4-C6-옥사치환된 사이클로알콕시-C1-C3-알킬, C4-C6-옥사치환된 사이클로알킬-C1-C3알콕시-C1-C3-알킬, C4-C6-옥사치환된 사이클로알콕시-C1-C3-할로알킬, C4-C6-옥사치환된 사이클로알킬-C1-C3-알콕시-C1-C3-할로알킬, (C1-C3알칸설포닐-C1-C3알킬아미노)-C1-C3알킬 및 (C1-C3알칸설포닐-C3-C4사이클로알킬아미노)-C1-C3알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 수소 또는 메틸이고,
    R6은 수소, 불소, 염소, 하이드록실 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7은 수소, 할로겐, 하이드록실, 설프하이드릴, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6알케닐, 아릴-C2-C6알케닐, C3-C6알키닐, C1-C6알콕시, C4-C7사이클로알콕시, C1-C6할로알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐, C1-C6할로알킬티오, 아미노, C1-C6알킬아미노, C2-C6디알킬아미노, C2-C6알케닐아미노, C1-C6알콕시-C1-C6-알킬아미노, (C1-C6알콕시-C2-C4-알킬) -C1-C6-알킬아미노, C3-C6사이클로알킬아미노, C3-C6사이클로할로알킬아미노, C1-C3알콕시-C3-C6 사이클로알킬아미노, C3-C6 알키닐아미노, 디알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 치환기들은 결합하여, 임의로 산소를 함유하고/하거나 임의로 C1-C3-알콕시 및/또는 할로겐에 의해 치환된 4원 내지 6원 환, C2-C6디알킬아미노설포닐, C1-C6알킬아미노설포닐, C1-C6알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알콕시-C2-C6알콕시, C1-C6알콕시-C2-C6알콕시-C1-C6알킬, C3-C6알케닐-C2-C6알콕시, C3-C6알키닐-C1-C6알콕시, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알킬카보닐, C1-C4알킬레닐-S(O)p-R', C1-C4알킬레닐-CO2-R', C1-C4알킬레닐-(CO)N-R'R', 아릴, 페닐티오, 페닐설피닐, 페닐설포닐, 아릴옥시 및 5원 또는 6원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴옥시를 형성하고, 상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 성분은 C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3할로알콕시, 할로, 시아노 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    X는 O 또는 S이고,
    n은 0 또는 1이고,
    m은 0 또는 1이고, 단 m이 1인 경우 n은 0이고, n이 1인 경우 m은 0이고,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    R'는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알킬카보닐-C1-C3알킬, C3-C6사이클로알킬알케닐, C3-C6알키닐알킬레닐, C2-C6-알케닐알킬레닐, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 시아노-C1-C6-알킬, 아릴카보닐-C1-C3알킬(여기서, 상기 아릴은 할로, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬 및 C1-C3할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다), 아릴-C1-C6알킬(여기서, 상기 아릴은 할로, C1-C3-알콕시, C1-C3-알킬 및 C1-C3할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있다), C1-C6알콕시C1-C6알콕시C1-C6알킬, 아릴, 5원 또는 6원 헤테로아릴-C1-C3알킬 또는 헤테로사이클릴-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 성분은 할로, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬 및 C1-C3알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고,
    Q는 화학식 Q1 내지 Q7로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
    화학식 Q1
    Figure pct00372

    화학식 Q2
    Figure pct00373

    화학식 Q3
    Figure pct00374

    화학식 Q4
    Figure pct00375

    화학식 Q5
    Figure pct00376

    화학식 Q6
    Figure pct00377

    화학식 Q7
    Figure pct00378

    위의 화학식들에서,
    A1은 O, C(O), S, SO, SO2 및 (CReRf)q로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    q는 0, 1 또는 2이고,
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카보닐, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 C1-C4알킬로 이루어진 그룹(상기 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 다시 C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬설포닐 및 C1-C4할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 환 중의 질소 상의 치환기는 할로겐이 아니다)으로부터 선택되거나,
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카보닐, 페닐 또는 헤테로아릴로 이루어진 그룹(상기 페닐 및 헤테로아릴 그룹은 다시 C1-C4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬설포닐 및 C1-C4할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클릭 환 중의 질소 상의 치환기는 할로겐이 아니다)으로부터 선택되거나,
    Ra 및 Rb는 함께, C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있으며 산소, 황, S(O), SO2, OC(O), NRg 또는 C(O)가 개입될 수 있는 3원 내지 5원 카보사이클릭 환을 형성하거나,
    Ra 및 Rc는 함께, 산소, 황, S(O), SO2, OC(O), NRh 또는 C(O)가 개입될 수 있는 C1-C3알킬렌 쇄(상기 C1-C3알킬렌 쇄는 다시 C1-C4알킬에 의해 치환될 수 있다)를 형성하거나,
    Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 다른 C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬설포닐, C1-C4알킬카보닐 또는 C1-C4알콕시카보닐이고,
    Ri은 C1-C4알킬이고,
    Rj는 수소, C1-C4알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 할로겐 및/또는 C1-C3알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, 및 할로겐 및/또는 C1-C3알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R9는 사이클로프로필, CF3 및 i-Pr로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10은 수소, I, Br, SR11, S(O)R11, S(O)2R11 및 CO2R11로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R11은 C1-C4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Iaa를 갖는 제초제 화합물.
    화학식 Iaa
    Figure pct00379
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 Q1인, 제초제 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A1이 CReRf이고, Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf가 수소이고, q는 1인, 제초제 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 플루오로알킬 또는 C1 - 3알콕시-C1 -3-할로알킬인, 제초제 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 트리플루오로메틸인, 제초제 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 또는 불소인, 제초제 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C2-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6알킬 및 C1-C6-알콕시-C2-C6-알콕시-C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제초제 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R7이 수소, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 사이클로프로필, 1-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 디플루오로클로로메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에톡시, 에톡시에톡시메틸, 메톡시에톡시 및 메톡시에톡시메틸, (2-메톡시에틸)아미노 및 (2-메톡시에틸)메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제초제 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 따른 제초제 화합물의 작물학적으로 허용되는 염으로서, 상기 염이 Na+, Mg2 + 및 Ca2 +로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 제초제 화합물 및 작물학적으로 허용되는 제형 보조제를 포함하는 제초제 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 하나 이상의 추가의 농약(pesticide)을 추가로 포함하는, 제초제 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 추가의 농약이 제초제 또는 제초제 약해경감제(safener)인, 제초제 조성물.
  14. 잡초 방제량의 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물을 잡초의 서식지에 시용하는 단계를 포함하는, 작물 및 잡초를 포함하는 서식지에서 잡초를 선택적으로 방제하는 방법.
  15. 화학식 Ia' 또는 Ib'의 화합물을 불활성 유기 용매 및 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, Q는 Q1인 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ia'
    Figure pct00380

    화학식 Ib'
    Figure pct00381

    화학식 II
    Figure pct00382

    위의 화학식들에서,
    R12는 할로겐 또는 아릴옥시이고,
    상기 나머지 치환기들은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  16. 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물.
    화학식 IIIa
    Figure pct00383

    화학식 IIIb
    Figure pct00384

    위의 화학식들에서,
    R2는 할로알킬이고,
    R5는 수소 또는 메틸이고,
    R6은 수소, 불소, 염소, 하이드록실 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R8은 수소, C1-C6알킬, C1-C3알콕시C1-C3알킬레닐 및 C1-C6할로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    n 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R13은 할로겐, C1-C6-알콕시, 아릴옥시, OH, 0-M+(여기서, M+는 알칼리 금속 양이온 또는 암모늄 양이온이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7은 수소, 하이드록실, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C2-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C2-C6-알콕시-C1-C6알킬, C1-C6알킬아미노, C1-C6디알킬아미노, C2-C6알케닐아미노, C1-C6알콕시알킬아미노, (C1-C6알콕시알킬)알킬아미노, C3-C6사이클로알킬아미노, C3-C6사이클로할로알킬아미노, C1-C3알콕시-C3-C6사이클로알킬아미노, C3-C6알키닐아미노 및 디알킬아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 치환기들은 결합하여 임의로 산소를 함유하거나/하고 임의로 C1-C3알콕시 또는 할로겐로 치환된 4원 내지 6원 환을 형성하고,
    단, R5, R6 및 R7이 수소이고, m 및 n이 0이고, R2가 CF3이고 R13이 OH, 에톡시 또는 메톡시인 화학식 IIIa의 화합물은 제외된다.
  17. 제16항에 있어서, R7이 수소, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 사이클로프로필, 1-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 디플루오로클로로메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에톡시, 에톡시에톡시메틸, 메톡시에톡시, 메톡시에톡시메틸, (2-메톡시에틸)아미노 및 (2-메톡시에틸)메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 화합물이, n이 0이고, m이 0이고, R2가 CF3이고, R5가 H이고, R6이 H 또는 F이고, R7이 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 사이클로프로필, 1-클로로에틸, 1,1-디클로로에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 디플루오로클로로메틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에톡시, 에톡시에톡시메틸, 메톡시에톡시, 메톡시에톡시메틸, (2-메톡시에틸)아미노 및 (2-메톡시에틸)메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R13이 에톡시, 염소 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 IIIa의 화합물인, 화합물.
  19. 화학식 V의 화합물을 수성 아질산나트륨 또는 아질산 알킬 에스테르의 존재하에 HF, 수성 HBF4, HF.피리딘 및 HF.트리에틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    Figure pct00385

    화학식 V
    Figure pct00386

    위의 화학식들에서,
    R2, R5 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R14는 C1-C4알킬이다.
  20. 강염기 및 포밀 전이제를 사용하여 화학식 VIII의 화합물로부터 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 VI
    Figure pct00387

    화학식 VII
    Figure pct00388

    화학식 VIII
    Figure pct00389

    위의 화학식들에서,
    R5 및 R7은 위에서 정의한 바와 같고,
    R15는 C1-C6알킬이다.
  21. 제초제로서의, 제1항에 정의된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물의 용도.
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