BRPI0910922A2 - compostos herbicidas - Google Patents

compostos herbicidas Download PDF

Info

Publication number
BRPI0910922A2
BRPI0910922A2 BRPI0910922-6A BRPI0910922A BRPI0910922A2 BR PI0910922 A2 BRPI0910922 A2 BR PI0910922A2 BR PI0910922 A BRPI0910922 A BR PI0910922A BR PI0910922 A2 BRPI0910922 A2 BR PI0910922A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
naphthyridine
trifluoromethyl
alkoxy
nmr
fluoro
Prior art date
Application number
BRPI0910922-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Glynn Mitchell
Roger Salmon
David Philip Bacon
Ian Henry Aspinall
Emma Briggs
Alaric James Avery
James Alan Morris
Claire Janet Russell
Original Assignee
Syngenta Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngenta Limited filed Critical Syngenta Limited
Publication of BRPI0910922A2 publication Critical patent/BRPI0910922A2/pt
Publication of BRPI0910922B1 publication Critical patent/BRPI0910922B1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

COMPOSTOS HERBICIDAS. A presente invenção refere-se a novas [1,8]-naftiridinas herbicidas de fórmula (la) ou (lb) ou um sal agronomicamente aceitável do referido composto em que R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n, m, X e Q são como definidos aqui. A invenção também se refere a processos e intermediários pra a preparação das [1,8]- naftiridinas, a composições que compreendem os compostos herbicidas, e a seu uso para o controle de ervas daninhas, em particulas em colheitas de plantas úteis.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- , TOS HERBICIDAS". A presente invenção referese a novos herbicidas [1,8]- r naftiridinas, aos processos para a sua preparação, às composições que compreendem os compostos herbicidas, e ao seu uso para controlar ervas daninhas, em particular em colheitas de plantas úteis, ou para inibir cresci- mento de planta.
De acordo com a presente invenção, é fornecido um composto herbicida de Fórmula (la) ou Fórmula (lb) Ré | la Rº NÊ NÊ R? . (O)n (Om : RÉ xXÔONO NÓ SR » nº (om ou um sal agronomicamente aceitável do referido composto em que: -
R? é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C3 alqui- la, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi-C1-C;3 alquila, C1-C3 alcóxi-C2-C3 alcóxi-C1- Cz-alguila, Cr-C3 alcóxi-C,-3-haloalquila, Cy-C3-alcóxi-C1-Ca-alcóxi-C1-C3-
— haloalquila; cicloalcóxi-C,-C3-alquila C4-Ce-oxassubstituído, cicloalquil-C1-Ca- alcóxi-C,-C;3-alquila C4-Cg-oxassubstituído, cicloalcóxi-C,-Ca-haloalquila Ca- Ce-oxassubstituído, cicloalquil-C 1-C3-alcóxi-C1-C3-haloalquila C4-Ce- oxassubstituído, (C;-C3 alcanossulfonil-C1-C3 alquilamino)-C1-C3 alquila e (C1-C3 alcanossulfonil-C3-Cacicloalquilamino)-C;1-C;3 alquila;
Rº é hidrogênio ou metila;
R$ é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, hidroxila e metila;
R” é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, . halogênio, hidroxila, sulfidrila, C;-C6 alquila, C3-C6ó cicloalquila, C;-Cs haloal- quila, C2-Cs haloalquenila, C2-C;s alquenila, aril-C2-C6 alquenila, C3-Cs alqui- : nila, Cy-Cg alcóxi, C4-C; cicloalcóxi, Cy-C6 haloalcóxi, C1-Cg alquiltio, C1-Cs —alquilsulfinila, Cy-Cs alquilsulfonila, C1-CÊ haloalquiltio, amino, C1-Cs alquila- mino, C2-Cs dialquilamino, C37-Cg alquenilamino, C1-Cg alcóxi-C1-Cg- i alquilamino, (C1-Cg alcóxi-C2-Ca-alquil)-C-Ce-alquitamino, C3-Cs cicloalqui- lamino, C3-C;s cicloaloalquilamino, C1-C3 alcóxi-C3-Cs cicloalquilamino, C3-Cs ns | alquinilamino, dialguilamino, em que os substituintes unem-se para formar um anelde 46 membros (por exemplo pirrolidinila, piperidinila) opcionalmen- te contendo oxigênio (por exemplo morfolinila) e/ou opcionalmente substituí- do por C1-C3-alcóxi e/ou halogênio especialmente flúor, C2-Cs dialquilami- nossulfonila, C1-Cs alquilaminossulfonila, C1-C6g alcóxi-C1-Cs alquila, C1-Cs " alcóxi-C2-Cs alcóxi, C1-Cg alcóxi-Ca-Cs alcóxi-C1-Cç-alquila, Ca-Cs alquenit- 215 CzCçalcóxi, Ca-C6 alquinil-C1-Cg alcóxi, C1-Cg alcoxicarbonila, C1-C;s alquil- : carbonila, C1-C, alquilenit-S(O),-R', C1-C, alquilenil-CO2z-R', C1-C, alquitenil- (CO)N-R'R', arila (por exemplo fenila), feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, ari- lóxi (por exemplo fenóxi) e heteroarita ou heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, a heteroarila contendo um a três heteroátomos, cada qual independentemente — selecionado a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o componente de arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substi- tuído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C;3 alquila, C1-C3 haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1-C3 haloalcóxi, halo, ciano e nitro; X=OousS; n=0ouf; m = O ou 1 com a condição que se m = 1 então n= O esen=1 então m=0; p=0,10u2; R' é independentemente selecionado a partir do grupo que con- siste em hidrogênio e C1-C;s alquila.
R$ é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,
C1-Ce alquila, C1-Cg haloalquila, C1-Cg alquilcarbonil-C1-C3 alquila, Ca-Cs ci- . cloalquilalquenila por exemplo ciclo-hexilmetilenila, C3-Cs alquinilalquilenita por exemplo, propargila, C2-Cg-alquenilalquilenita por exemplo, alita, C1-Cs by alcóxiCs-Cs alquila, ciano-C;-Cs-alquila, arilcarbonil-C1-C3-alquila (em que a arila pode ser opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C3-alcóxi, C1-C3-alquila, C1-C3 ha- loalquila), aril-C;-Cs alquila (em que a arila pode ser opcionalmente substitu- ída por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-C3-alcóxi, Cy-C3-alquila, C1-C3 haloalquila), C1-Cg alcóxiC,-Cg alcóxiCi-Cg alquila, arila, heteroarila de 5 ou 6 membros, heteroaril-C1-C3-alquila ou he- terociclil-C,-C3-alquila de 5 ou 6 membros, a heteroarila ou heterociclila con- tendo um a três heteroátomos cada qual independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o ' componente de arila, heterocíclila ou heteroarila pode ser opcionalmente — 15 substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste : em halo, C1-C;3 alquila, C1-C3 haloalquila e C1-C;3 alcóxi; Q é selecionado a partir do grupo que consiste em: - Re o o R2 RR º Oo Ro aa (02) Rº O
[6] Rº 9 Ss (03)
O
À , o o TR (Q4) - o
O R
W ON (Q5) d o = N (Q6) - Oo Rº - e ' oO O Rº (Q7) Oo Rº em que A' é selecionado a partir do grupo que consiste em O, C(O), S, SO, SO, e (CRºR; q=0,1ou2; Rº, Rº, Rº, Rº, Rº e R são cada qual independentemente sele- cionados a partir do grupo que consiste em C1-C, alquila, que pode ser mo- no-, di- ou trissubstituído por substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C, alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, hidroxicarbonila, C1-Ca —alcoxicarbonila, C1-C, alquiltio, C;-C, alquilsulfinila, C1-C, alquilsulfonila, C1- Ca alquilcarbonila, fenila e heteroarila, sendo possível para os grupos fenila e heteroarila por sua vez ser mono-, di- ou trissubstituídos por substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C, alcóxi, halogênio, hi-
dróxi, ciano, hidroxicarbonila, C1-C, alcoxicarbonila, C1-Ca alquilsulfonila e ' C1-C, haloalquila, os substituintes no nitrogênio no anel heterocíclico sendo diferentes de halogênio; ou í Rº, Rº, Rº, R$, Rº e R são cada qual independentemente sele- 5 — cionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C, alcóxi, halogê- nio, hidróxi, ciano, hidroxicarbonila, C1-Ca alcoxicarbonila, C1-C, alquiltio, C1- Ca alquilsulfinila, C1-C, alquilsulfonila, C1-C, alquilcarbonila, fenila ou hetero- arila, sendo possível para os grupos fenila e heteroarila por sua vez ser mo- no-, di- ou trissubstituídos por substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C, alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, hidroxicarbonila, C1- C, alcoxicarbonila, C1-C, alquilsulfonila e C1-C, haloalquila, os substituintes no nitrogênio no anel heterocíclico sendo diferentes de halogênio; ou Rº e Rº juntos formam um anel carbocíclico de 3 a 5 membros : que pode ser substituído por C1-C, alquila e pode ser interrompido por oxi- 2— 15 gênio, enxofre, S(O), SO2, OC(O), NRº ou por C(O); ou : R? e Rº juntos formam uma cadeia de C,-C;3 alquileno que pode ser interrompida por oxigênio, enxofre, SO, SO2, OC(O), NR" ou por C(O); sendo possível para aquela cadeia de C1-C;3 alquileno por sua vez ser subs- tituída por C1-C, alquila; Rº e R! são cada qual independentemente do outro C1-C, alqui- la, C1-Ca haloalquila, Cy-Ca alquilsulfonila, C1-C, alquilcarbonila ou C;-Ca al- coxicarbonila; R' é C1-C, alquila; R' é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, CC, alquila e C3-Cg cicloalquila. Em uma modalidade preferida, R' é sele- cionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metila e ciclopropila.
R? é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C;g alqui- la, opcionalmente substituído por halogênio e/ou C1-C;3 alcóxi; e C3-Cg ciclo- alquila opcionalmente substituída por halogênio e/ou C1-C;3 alcóxi.
Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, CF ei.-Pr, R*º é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,
1, Br, SR", S(O)R"!, S(O0)2R* e COLR!. . Ré Cia alquila.
Geralmente, halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
O mesmo 7 correspondentemente aplica-se ao halogênio no contexto de outras defini- ções,tal como haloalquila ou halofenila.
Grupos haloalquila tendo um comprimento de cadeia a partir de 1 a 6 átomos de carbono são, por exemplo, fluorometila, difluorometila, triflu- orometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2- fluoroetila, —2-cloroetila, — pentafluoroetila, — 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetila e 2,2,2-tricloroetila, heptafluoro-n-propila e perfluoro- n-hexila.
Radicais de alquilenila adequados incluem, por exemplo, CH,, CHCH3, C(CH3)., CHXCHCH3, CHCH(C2aHs). ' Radicais de haloalquenila adequados incluem grupos alquenila — 15 substituídos uma ou mais vezes por halogênio, halogênio sendo flúor, cloro, : bromo ou iodo e especialmente flúor ou cloro, por exemplo, 2,2-difluoro-1- metilvinila, 3-fluoropropenila, 3-cloropropenila, 3 bromopropenila, 2,3,3- trifluoropropenila, 2,3,3-tricloropropenila e 4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ila.
Radi- cais de C7-C; alquenila preferidos substituídos uma, duas ou três vezes por halogênio, são aqueles tendo um comprimento de cadeia a partir de 2a 5 átomos de carbono.
Por exemplo, radicais de haloalquilalquinila adequados incluem grupos alquilalquinila substituídos uma ou mais vezes por halogênio, halogênio sendo bromo ou iodo e, especialmente, flúor ou cloro, por exem- plo, 3-fluoropropinila, 5 cloropent-2-in-1-ila, 5-bromopent-2-in-1-ila, 3,3,3- trifluoropropinila e 4,4,4-trifluoro-but-2-in-1-ila.
Grupos alquilalquinila preferi- dos substituídos uma ou mais vezes por halogênio são aqueles tendo um comprimento de cadeia a partir de 3 a 5 átomos de carbono.
Grupos alcóxi preferivelmente têm um comprimento de cadeia a partir de 1 a 6 átomos de carbono.
Por exemplo, alcóxi é metóxi, etóxi, pro- — póxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi ou um isômero de pentilóxi ou hexilóxi, preferivelmente metóxi e etóxi.
Alquilcarbonila é pre- ferivelmente acetila ou propionila.
Por exemplo, alcoxicarbonila é metoxicar-
bonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbo- . nila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila ou terc-butoxicarbonila, preferi- velmente metoxicarbonila, etoxicarbonila ou terc-butoxicarbonila. : Por exemplo, haloalcóxi é fluorometóxi, difluorometóxi, trifluoro- metóxi,2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2,2-difluoroetóxi ou 2,2,2-tricioroetóxi, preferivelmente difluorometóxi, 2- cloroetóxi ou trifluorometóxi. Grupos alquiltio preferivelmente têm um comprimento de cadeia a partir de 1 a 6 átomos de carbono.
Por exemplo, alquiltio é metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, n- butiltio, isobutiltio, sec-butiltio ou terc-butiltio, preferivelmente metiltio ou etil- tio. Por exemplo, alquilsulfinila é metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, iso- propilsulfinila, n-butilsulfinila, isobutilsulfinila, sec-butilsulfinita ou terc- : butilsulfinila, preferivelmente metilsuifinila ou etilsulfinila. Por exemplo, alquilsulfonila é metilsulfonila, etilsulfonila, propil- : sulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsuifonila ou terc-butilsulfonila, preferivelmente metilsulfonila ou etilsuifonila. Por exemplo, alquilamino é metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino ou um isômero de butilamino. Por exemplo, dialquilamino é dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, n-propilmetilamino, dibutilamino ou di-isopropilamino. Preferência é dada aos grupos alquilamino tendo um comprimento de cadeia a partir de 1 a 4 átomos de carbono.
Cicloalquilamino ou dicicloalquilamino é, por exemplo, ciclo- hexila ou diciclopropilamino.
Grupos alcoxialquila têm preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, alcoxialquila é metoximetila, metoxietila, etoximetila, etoxietila, n-propoximetila, n-propoxietila, isopropoximetila ou isopropoxietila.
Grupos alquilticalquila têm preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, alquilticalquila é metiltiometila, metiltioetila, etiltiometi- a, etilticetila, n-propiltiometila, n-propiltioetila, isopropiltiometila, isopropiltioe- tila, butiltiometila, butiltioetila ou butiltiobutila.
Grupos cicloalquila têm preferivelmente de 3 a 6 átomos de car-
bono de anel e podem ser substituídos por um ou mais grupos metila; eles BR são preferivelmente não substituídos, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. 7 Fenila, inclusive fenila como parte de um substituinte tal como fenóxi, benzila, benzilóxi, benzoíla, feniltio, fenilalquila, fenoxialquila ou tosi- la, pode estar na forma mono- ou polissubstituída, em cujo caso os substitu- intes podem, quando desejado, estar na(s) posição(ões) orto-, meta- e/ou para. Por exemplo, heterociclila inclui morfolinila, tetra-hidrofurila.
Heteroarila, inclusive heteroarila como parte de um substituinte tal como heteroarilóxi, significa uma heteroarila de cinco ou seis membros que contêm um a três heteroátomos, cada qual independentemente selecio- nados a partir do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre. De- Ú veria ser entendido que o componente de heteroarila pode ser opcionalmen- 2— 15 te mono ou polissubstituído. O termo heteroarila desse modo inclui, por e- : xemplo, furanila, tiofenoíla, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, pirazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, triazolila.
Compostos de Fórmula la ou lb podem conter centros assimétri- cos e podem estar presentes como um enantiômero simples, pares de enan- tiômeros em qualquer proporção ou, onde mais que um centro assimétrico está presente, contém diastereoisômeros em todas as possíveis relações. Tipicamente um dos enantiômeros tem atividade biológica realçada compa- rada às outras possibilidades.
Similarmente, onde há alcenos dissubstituídos, estes podem es- tarpresentes na forma E ou Z ou como misturas de ambas em qualquer pro- porção.
Compostos de Fórmula la, onde R' é hidroxila, pode estar em equilíbrio com uma forma tautomérica alternativa, por exemplo, em compos- tos de Fórmula 1b, onde Rº é hidrogênio. Similarmente, Q1, Q5, Q6 ou 07 — podem estar em equilíbrio com formas tautoméricas de hidroxila alternativas. Deveria ser apreciado que todas as forma tautoméricas (tautômero simples ou misturas dos mesmos), misturas racêmicas e isômeros simples estão in-
cluídos dentro do escopo da presente invenção. : A pessoa versada também apreciará que se n e/ou m for 1 com respeito a Fórmula la ou lb para formar o N-óxido, então o nitrogênio e oxi- ' gênio será carregado consequentemente (N* O). Em uma modalidade preferida, o composto herbicida é de Fór- mula laa.
Rô Rº : NONO RE = Em uma modalidade mais preferida da presente invenção, Q é Q1, em particular em que A é CRºR' e em que Rº, Rº, Rº, Rº, Rº e Rí são hidrogênio, e em que q = 1. - 10 Em outra modalidade preferida da presente invenção, Q é Q1, em que A' é CRºR' e em que, Rº, Rº, Rº e Rí são juntos hidrogênio, Rº e Rº Ú formam uma cadeia de etileno e em que q =1 | Em outra modalidade preferida, R? é (i) haloalquila, em particular fluoroalquila, e preferivelmente difluorometila ou trifluorometila, ou (ii) C1.3 alcóxi-Ci.3-haloalquila, em particular C1.3 alcóxi-C1-3-fluoroalquila, preferi- velmente metoxidifluorometila ou 2-metóxi-1,1,-difluoroetila.
Em outra modalidade preferida, Rº é hidrogênio.
Em outra modalidade preferida, Rº é hidrogênio ou flúor.
Em outra modalidade preferida, R' é selecionado a partir do gru- po que consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio, C1-Cg alquila, C3-Cg ci- cloalquila, C1-Cs haloalquila, Cy-Cg alcóxi, C1-Cg alcóxi-Ca-Cçé-alcóxi, C1-Ces- alcóxi-C1-Cs alquila, C1-Cg-alcóxi-C2-Cçe-alcóxi-C1-Cg alquila, C1-C6 alquilami- no, C;Cs dialquilamino, C2-Cg —alquenilamino, C;-Ckç alcóxi-Ca-C3- alquilamino, (C1-Cs alcóxi-C2-C3-alquil)-C1-C3-alquilamino, C3-Cg cicloalqui- lamino, C3-Cs cicloaloalquilamino, C1-C3 alcóxi-C3-Cg cicloalquilamino, C3-C6 alquinilamino e um grupo dialquilamino, em que os substituintes unem-se para formar um anel de 4-6 membros, opcionalmente contendo oxigênio, ou opcionalmente substituído por C1-C3-alcóxi ou halogênio, especialmente flú-
or. Em uma modalidade ainda mais preferida, R' é selecionado a partir do ' grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, 1-metiletila, ciclopropila, fluo- rometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 2,2- ' difluoroetila, 1-fluoro-1-metiletila, 2,2,2-trifluoroetila, difluoroclorometila, me- tóxi, etóxi, metoximetila, metoxietila, etoxietóxi, etoxietoximetila, metoxietóxi, metoxietoximetila, (2-metoxietil)amino e (2-metoxietil)metilamino. Em outra modalidade preferida, Rº é selecionado a partir do gru- po que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquila, C1-C3 alcóxiC,-C; alquilenila e C1-Cs haloalquila.
A presente invenção também inclui sais agronomicamente acei- táveis, cujo os compostos de Fórmula | podem formar com aminas (por e- xemplo, amônia, dimetilamina e trietilamina), bases de metal de álcali e me- tal alcalino terroso ou bases de amônio quaternário. Entre os hidróxidos de metal de álcali e metal alcalino terroso, óxidos, alcóxidos e hidrogenocarbo- — 15 natos e carbonatos usados como formadores de sal, ênfase deve ser dada : aos hidróxidos, alcóxidos, óxidos e carbonato de lítio, sódio, potássio, mag- nésio e cálcio, porém especialmente aqueles de sódio, magnésio e cálcio. O sal de trimetilsulfônio correspondente também pode ser usado. Os compostos de Fórmula (la) ou (Ib) de acordo com a invenção podem ser usados como herbicidas por si próprios, porém eles geralmente são formulados em composições herbicidas usando adjuvantes de formula- ção, tais como veículos, solventes e agentes tensoativos (SFAs). Desse mo- do, a presente invenção também fornece uma composição herbicida que compreende um composto herbicida de acordo com qualquer uma das rei- vindicações prévias e um adjuvante de formulação agricolamente aceitável. A composição pode estar na forma de concentrados que são diluídos antes do uso, embora as composições pronto-para-uso também podem ser feitas. A diluição final normalmente é feita com água, porém pode ser feita em vez de, ou além de, água, com, por exemplo, fertilizantes líquidos, micronutrien- tes, organismos biológicos, óleo ou solventes.
Para a evitação de dúvida, referência aos compostos de Fórmula | abaixo inclui referência aos compostos de qualquer Fórmula (la) e (lb).
As composições herbicidas geralmente compreendem de 0,1 a . 99 % em peso, especialmente de 0,1 a 95 % em peso, compostos de Fórmu- la | e de 1 a 99,9 % em peso de um adjuvante de formulação, que preferi- by velmente inclui de O a 25 % em peso de uma substância tensoativa.
As composições podem ser selecionadas a partir de vários tipos de formulação, muitas das quais são conhecidas pelo Manual on Develop- ment and Use of FAO Specifications for Plant Protection Products, 5º Edição,
1999. Estes incluem pós pulverizáveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos so- lúveis em água (SG), grânulos dispersíveis em água (WG), pós umectáveis —(WP), grânulos (GR) (liberação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL), líquidos de volume ultra baixo (UL), concen- trados emulsificáveis (EC), concentrados dispersíveis (DC), emulsões (i- gualmente óleo em água (EW) e água em óleo (EO)), microemulsões (ME), ' concentrados em suspensão (SC), aerossóis, suspensões em cápsula (CS) — 15 eformulações de tratamento de semente. O tipo de formulação escolhido em : qualquer exemplo dependerá do propósito particular considerado e das pro- priedades físicas, químicas e biológicas do composto da fórmula (1). Pós pulverizáveis (DP) podem ser preparados misturando-se um composto da fórmula (1) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo argilas naturais, caulim, pirofilita, bentonita, alumina, montmorilonita, diatomi- to, giz, terras diatomáceas, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio e magné- sio, enxofre, cal, farinhas, talco e outros veículos sólidos orgânicos e inorgã- nicos) e mecanicamente moendo-se a mistura até um pó fino. Pós solúveis (SP) podem ser preparados misturando-se um — composto da fórmula (1) com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (tal como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (tal como um polissaca- rídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes umectantes, um ou mais agen- tes de dispersão ou uma mistura dos referidos agentes para melhorar dis- —persibilidade/solubilidade em água. A mistura é em seguida moída até um pó fino. Composições similares podem da mesma forma ser granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG).
Pós umectáveis (WP) podem ser preparados misturando-se um : composto da fórmula (1) com um ou mais veículos ou diluentes sólidos, um ou mais agentes umectantes e, preferivelmente, um ou mais agentes de dis- - persão e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em líquidos.
A mistura é em seguida moída até um pó fino.
Com- posições similares podem da mesma forma ser granuladas para formar grã- nulos dispersíveis em água (WG). Grânulos (GR) podem ser formados granulando-se uma mistura de um composto da Fórmula (|) e um ou mais veículos ou diluentes sólidos pulverizados, ou a partir de grânulos brancos pré-formados absorvendo-se um composto da fórmula (1) (ou uma solução dos mesmos, em um agente adequado) em um material granular poroso (tal como pedra pomes, argilas atapulgita, greda de pisoeiro, diatomito, terras diatomáceas ou espigas de ' milho moídas) ou absorvendo-se um composto da fórmula (1) (ou uma solu- 2 15 çãodo mesmo, em um agente adequado) em um material de núcleo duro (tal como areias, silicatos, carbonatos minerais, sulfatos ou fosfatos) e seca- gem se necessário.
Agentes que são geralmente usados para ajudar a ab- sorção ou absorção incluem solventes (tais como solventes de petróleo alifá- ticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes de aderên- cia (tais como acetato de polivinila, álcoois polivinílicos, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Um ou mais outros aditivos podem da mesma forma ser incluídos em grânulos (por exemplo um agente emulsificante, agente umec- tante ou agente dispersante). Concentrados dispersíveis (DC) podem ser preparados dissol- vendo-se um composto da fórmula (1) em água ou um solvente orgânico, tal como uma cetona, álcool ou éter glicólico.
Estas soluções podem conter uma agente tensoativo (por exemplo para melhorar diluição em água ou prevenir cristalização em um tanque de pulverização). Concentrados emulsificáveis (EC) ou emulsões de óleo-em-água —(EW) podem ser preparados dissolvendo-se um composto da Fórmula (1) em um solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes umec- tantes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura dos referidos a-
gentes). Solventes orgânicos adequados para uso em ECs incluem hidro- . carbonetos aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exem- plificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOL- - VESSO é uma Marca Registrada), cetonas (tal como ciclo-hexanona ou me- tilciclo-hexanona), álcoois (tal como álcool benzílico, álcool furfurílico ou bu- tanol), N-alquilpirrolidonas (tais! como N-metilpirrolidona ou N octilpirrolidona), dimetil amidas de ácidos graxos (tal como Cg.Cio dimetila- mida de ácido graxo) e hidrocarboneto clorado. Um produto de EC pode es- pontaneamente emulsificar em adição à água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir aplicação de pulverização através de equipamento apropriado.
Preparação de um EW envolve obter um composto da Fórmula (1) como um líquido (se não for um líquido em temperatura ambiente, pode ' ser fundido em uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70ºC) ou — 15 em solução (dissolvendo-se em um solvente apropriado) e em seguida e- mulsificar o líquido resultante ou solução em água contendo um ou mais SFAs, sob alto cisalhamento, para produzir uma emulsão. Solventes ade- “quados para uso em EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (tais como clorobenzenos), solventes aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que têm uma baixa solubilidade em água.
Microemulsões (ME) podem ser preparadas misturando-se água com uma mistura de um ou mais solventes com um ou mais SFAs, para pro- duzir espontaneamente uma formulação líquida isotrópica termodinamica- mente estável. Um composto da Fórmula (1) está presente inicialmente na água ou na mistura de solvente/SFA. Solventes adequados para uso em MEs incluem aqueles descritos aqui acima para uso em ECs ou em EWs. Um ME pode ser um sistema de óleo-em-água ou um de água-em-óleo (cujo sistema que está presente pode ser determinado por medidas de condutivi- —dade)e pode ser adequado para misturar pesticidas solúveis em água e so- lúveis em óleo na mesma formulação. Um ME é adequado para diluição em água, permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão de óleo-em-água convencional. . Concentrados em suspensão (SC) podem compreender suspen- sões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente - divididas de um composto da Fórmula (1). SCs podem ser preparados por —moagem de bola ou conta do composto sólido da Fórmula (1) em um meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para pro- duzir uma suspensão de partícula fina do composto. Um ou mais agentes umectantes podem ser incluídos na composição e um agente de suspensão pode ser incluído para reduzir a taxa em que as partículas assentam. Alter- —nativamente, um composto da Fórmula (1) pode ser moído seco e adicionado à água, contendo agentes aqui acima descritos, para produzir o produto final desejado. Formulações em aerossol compreendem um composto da Fór- ' mula (1) e um propelente adequado (por exemplo n-butano). Um composto
2. 15 da Fórmula (1) pode da mesma forma ser dissolvido ou disperso em um meio adequado (por exemplo água ou um líquido miscível em água, tal como n- propanol) para fornecer composições para uso em bombas de pulverização acionadas manualmente não pressurizadas. Suspensões em cápsula (CS) podem ser preparadas de uma “maneira similar à preparação de formulações de EW, porém com um estágio de polimerização adicional tal que uma dispersão aquosa de gotículas de óleo é obtida, em que cada gotícula de óleo é encapsulada por uma casca polimérica e contém um composto da Fórmula (1) e, opcionalmente, um veí- culo ou diluente para isto. A casca polimérica pode ser produzida por uma reação de policondensação interfacial ou por um procedimento de co- acervação. As composições podem fornecer liberação controlada do com- posto da Fórmula (1) e elas podem ser usadas para tratamento de semente. Um composto da Fórmula (1) pode da mesma forma ser formulado em uma matriz polimérica biodegradável para fornecer uma liberação lenta, controla- dado composto. Uma composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição, por exemplo melhorando-se a u-
mectação, retenção ou distribuição em superfícies; resistência a chuva em : superfícies tratadas; ou captação ou mobilidade de um composto da Fórmula (1). Tais aditivos incluem agentes tensoativos (SFAs), aditivos de pulveriza- - ção com base em óleos, por exemplo certos óleos minerais ou óleos de planta naturais (tal como óleo de semente de colza e soja), e misturas des- tes com outros adjuvantes de biorrealce (ingredientes que podem ajudar ou modificar a ação de um composto da Fórmula (1)). Agentes umectantes, agentes dispersantes e agentes emulsifi- cantes podem ser SFAs do tipo catiônico, aniônico, anfotérico ou não iônico.
SFAs adequados do tipo catiônico incluem compostos de amô- nio quaternário (por exemplo brometo de cetiltrimetil amônio), imidazolinas e sais de amina.
SFAs aniônicos adequados incluem sais de metais de álcali de : ácidos graxos, sais de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por exem- -— 15 plo lauril sulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de | cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de sulfonatos de di-isopropil- e tri-isopropil-naftaleno de sódio), sulfatos de éter, sulfatos de éter de álcool (por exemplo, lauret-3-sulfato de sódio), carboxilatos de éter (por exemplo lauret-3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais álcoois graxos e ácido fosfórico (predominantemente monoéste- res) ou pentóxido de fósforo (predominantemente diésteres), por exemplo a reação entre álcool laurílico e ácido tetrafosfórico; adicionalmente estes pro- dutos podem ser etoxilados), sulfossucinamatos, parafina ou sulfonatos de olefina,tauratos e lignossulfonatos.
SFAs adequados do tipo anfotérico incluem betaínas, propiona- tos e glicinatos.
SFAs adequados do tipo não iônico incluem produtos de con- densação de óxidos de alquileno, tal como óxido de etileno, óxido de propi- leno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos, com álcoois graxos (tal como álcool oleílico ou álcool cetílico) ou com alquilfenóis (tal como octilfe- nol, nonilfeno! ou octileresol); ésteres parciais derivados de ácidos graxos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação dos referidos : ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros de bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por - exemplo ésteres de polietileno glicol de ácido graxo); óxidos de amina (por exemplo óxido de lauril dimetil amina); e lecitinas.
Agentes de suspensão adequados incluem colóides hidrofílicos (tais como polissacarídeos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose sódi- ca) e argilas dilatáveis (tal como bentonita ou atapulgita). A composição do presente também pode compreender pelo me- nos um pesticida adicional. Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados em combinação com outros herbicidas ou reguladores de crescimento de planta. Em uma modalidade preferida, o pesticida adicional é um herbicida e/ou protetor de herbicida. Exemplos de Ú tais misturas são (em qual 'I' representa um composto de Fórmula |). | + ace- — 15 toclor,1+ acifluorfeno, | + acifluorfeno sódico, | + aclonifeno, | + acroleína, | + alaclor, | + aloxidim, | + ametrina, | + amicarbazona, | + amidossulfurona, | + aminopiralide, | + amitrol, | + anilofos, | + assulam, | + atrazina, | + azafenidi- na, | + azinsulfurona, | + BCPC, | + beflubutamida, | + benazolina, | + ben- carbazona, | + benfluralina, | + benfuresato, | + bensulfurona, | + bensulfu- ron-metila, | + bensulida, | + bentazona, | + benzfendizona, | + benzobiciclo- na, | + benzofenape, | + bifenox, | + bilanafos, 1 + bispiribaco, | + bispiribaco sódico, | + borax, | + bromacila, 1 + bromobutida, | + bromoxinila, | + butaclor, | + butamifos, | + butralina, | + butroxidim, | + butilato, | + ácido cacodílico, | + clorato de cálcio, | + cafenstrol, | + carbetamida, | + carfentrazona, | + carfen- trazona-etila, | + clorflurenol, | + clorflurenol-metila, | + cloridazona, | + clori- murona, | + clorimurona-etila, | + ácido cloroacético, | + clorotolurona, | + clorprofam, | + clorsulfurona, | + clortal, | + clortal-dimetila, 1 + cinidona-etila, | + cinmetilina, | + cinossulfurona, | + cisanilida, | + cletodim, | + clodinafope, | + clodinafope-propargila, | + clomazona, | + clomeprope, | + clopiralida, | + —cloransulam, | + cloransulam-metila, | + cianazina, | + cicloato, | + ciclossul- famurona, | + cicloxidim, | + cialofope, | + cialofope-butila, | + 2,4-D, | + dai- murona, | + dalapona, | + dazomete, | + 2,4-DB, | + desmedifam, | + dicam-
ba, | + diclobenila, | + diclorprope, | + diclorprope-P, | + diclofope, 1 + diclofo-
pe-metila, | + diclossulam, | + difenzoquate, | + metilsulfato de difenzoquate,
| + diflufenicam, | + diflufenzopir, | + dimefurona, | + dimepiperato, | + dime-
- taclor, | + dimetametrina, | + dimetenamida, | + dimetenamida-P, | + dimetipi-
na, l+ ácido dimetilarsínico, | + dinitramina, | + dinoterbe, | + difenamida, | + dipropetrina, | + diquate, | + dibrometo de diquate, | + ditiopir, | + diurona, | + endotal, | + EPTC, | + esprocarbe, | + etalfluralina, | + etametsulfurona, | + etametsulfurona-metila, | + etofona, | + etofumesato, | + etoxifeno, | + etoxi-
sulfurona, | + etobenzanida, | + fenoxaprope-P, | + fenoxaprope-P-etila, | + fentrazamida, | + sulfato ferroso, | + flamprope-M, | + flazassulfurona, | + flo-
rasulam, | + fluazifope, | + fluazifope-butila, | + fluazifope-P, | + fluazifope-P-
butila, | + fluazolato, | + flucarbazona, | + flucarbazona sódica, | + flucetossul-:
furona, | + flucloralina, | + flufenacete, | + flufenpir, 1 + flufenpir-etila, | + flu-
: metsulam, | + flumicloraco, | + flumicloraco-pentila, | + flumioxazina, | + flu-
—mipropina, | + fluometurona, | + fluoroglicofeno, | + fluoroglicofeno-etila, | +
“fluoxaprope, | + flupoxam, | + flupropacila, | + flupropanato, | + flupirsulfuro-
na, | + flupirsulfurona-metila sódica, | + flurenol, 1 + fluridona, | + fluroclorido- na, | + fluroxípir, | + flurtamona, | + flutiacete, | + flutiacete-metila, | + fomes- -
safeno, | + foransulfurona, | + fosamina, | + glifosinato, | + glifosinato-amônio,
+ glifosato, | + halossulfurona, | + halossulfurona-metila, | + haloxifope, | + haloxifope-P, | + hexazinona, | + imazametabenz, | + imazametabenz-metila,
| + imazamox, | + imazapic, | + imazapir, | + imazaquina, | + imazetapir, | + imazossulfurona, | + indanofan, | + iodometano, | + iodossulfurona, | + iodos-
sulfurona-metila sódica, | + ioxinila, | + isoproturona, | + isourona, | + isoxa-
—beno,l+isoxaclortol, | + isoxaflutol, | + isoxapirifope, | + carbutilato, | + lacto-
feno, | + lenacila, | + linurona, | + mecoprope, | + mecoprope-P, | + mefena-
cete, | + mefluidida, | + mesossulfurona, | + mesossulfurona-metila, | + meso-
triona, | + metam, | + metamifope, | + metamitrona, | + metazaclor, | + meta-
benztiazurona, | + metazolona, | + ácido metilarsônico, | + metildinrona, | + isotiocianato de metila, | + metobenzurona, | + metolacilor, | + S-metolaclor, |
+ metossulam, | + metoxurona, | + metribuzina, | + metsulfurona, 1 + metsul-
furona-metila, | + molinato, | + monolinurona, | + naproanilida, | + napropa-
mida, | + naptalam, | + neburona, | + nicossulfurona, | + glifosato de n-metila,
| + ácido nonanoico, | + norflurazona, | + ácido oleico (ácidos graxos), | + orbencarbe, | + ortossulfamurona, | + orizalina, | + oxadiargila, | + oxadiazo-
- na, | + oxassulfurona, | + oxaziclomefona, | + oxifluorfeno, | + paraquate, | +
—dicloreto de paraquate, | + pebulato, | + pendimetalina, | + penoxsulam, | + pentaclorofenol, | + pentanoclor, | + pentoxazona, | + petoxamida, | + fenme-
difam, | + picloram, | + picolinafeno, | + pinoxadeno, | + piperofos, | + pretila-
clor, | + primisulfurona, | + primisulfurona-metila, | + prodiamina, | + profoxi-
dim, | + proexadiona de cálcio, | + prometona, | + prometrina, | + propaclor, |
+ propanila, | + propaquizafope, | + propazina, | + profam, | + propisoclor, | + propoxicarbazona, | + propoxicarbazona sódica, | + propizamida, | + prossul-
focarbe, | + prossulfurona, | + piraclonila, | + piraflufeno, | + piraflufen-etila, |
+ pirasulfotol, | + pirazolinato, | + pirazossulfurona, | + pirazossulfurona-etila,
' | + pirazoxifeno, | + piribenzoxim, | + piributicarbe, | + piridafol, | + piridato, | +
2 15 pirifialida, | + piriminobaco, | + piriminobaco-metila, | + pirimisulfam, | + piriti-
obaco, | + piritiobaco sódico, | + piroxasulfona, | + piroxsulam, | + quinclora-
co, | + quinmeraco, | + quinoclamina, | + quizalofope, | + quizalofope-P, | + rinsulfurona, | + setoxidim, | + sidurona, | + simazina, | + simetrina, | + clorato '
de sódio, | + sulcotriona, | + sulfentrazona, | + sulfometurona, | + sulfometu-
—rona-metila, | + sulfosato, | + sulfossulfurona, | + ácido sulfúrico, | + tebutiu-
rona, | + tefuriltriona, | + tembotriona, | + tepraloxidim, | + terbacila, | + ter-
bumetona, | + terbutilazina, | + terbutrina, | + tenilclor, | + tiazopir, 1 + tifensul-
furona, | + tiencarbazona, | + tifensulfurona-metila, | + tiobencarbe, | + to-
pramezona, | + tralcoxidim, | + tri-alato, | + triassulfurona, | + triaziflam, | + tribenurona, | + tribenurona-metila, | + triclopir, | + trietazina, | + trifloxisulfu-
rona, | + trifloxisulfurona sódica, | + trifluralina, | + triflusulfurona, | + triflusul-
furona-metila, | + triidroxitriazina, | + trinexapaco-etila, | + tritossulfurona, | + éster etílico de ácido [3-[2-cloro-4-fluoro-5-(1-metil-S-trifluorometil-2,4-dioxo-
1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-3-i)fenóxi]-2-piridilóxilacético (CAS RN 353292-
3146), | + 4-hidróxi-3-[[2-[(2-metoxietóxi)metil]-B-(trifluorometil)-3-
piridinillcarbonil]-biciclo[3,22,1]Joct-3-en-2-ona (CAS RN 352010-68-5) e | +
4-hidróxi-3-[[2-(3-metoxipropil)-6-(difluorometil)-3-piridinil|carbonil]-
biciclo[3,22,1]oct-3-en-2-ona. Os compostos da presente invenção também : podem ser combinados com compostos herbicidas descritos em VWOO6/024820 e/ou WO07/096576. - Os pares de mistura do composto de Fórmula | podem da mes- —maforma estar na forma de ésteres ou sais, como mencionado por exemplo, em The Pesticide Manual, Décima quarta Edição, British Crop Protection Council, 2006. O composto de Fórmula | também pode ser usado em misturas com outros produtos agroquímicos tais como, fungicidas, nematicidas ou inseticidas, exemplos dos quais são determinados em The Pesticide Manual. A relação de mistura do composto de Fórmula | para o par de mistura é preferivelmente de 1:100 a 1000:1. As misturas podem ser usadas vantajosamente nas formulações supracitadas (em cujo caso "ingrediente ativo" refere-se à respectiva mistura — 15 decompostode Fórmula !com o par de mistura).
Os compostos de Fórmula | de acordo com a invenção também | podem ser usados em combinação com um ou mais protetores. Igualmente, í misturas de um composto de Fórmula | de acordo com a invenção com um ou mais outros herbicidas, também podem ser usadas em combinação com um ou mais protetores. Os protetores podem ser AD 67 (MON 4660), beno- xacor, cloquintocete-mexila, ciprossulfamida (CAS RN 221667-31-8), diclor- mide, fenclorazol-etila, fenclorim, fluxofenim, furilazol e o isômero R corres- pondente, isoxadifeno-etila, mefenpir-dietila, oxabetrinila e N-isopropil-4-(2- metóxi-benzoilsulfamoil)-benzamida (CAS RN 221668-34-4). Particularmente preferido é misturas de um composto de Fórmula | com ciprossulfamida, iso- xadifen-etila e/ou cloquintocet-mexila.
Os protetores do composto de Fórmula | podem da mesma for- ma estar na forma de ésteres ou sais, como mencionado por exemplo, em The Pesticide Manual, 14º Edição (BCPC), 2006. A referência para cloquin- —tocet-mexila da mesma forma aplica-se a um lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro, amônia, amônio quaternário, sal de sulfônio ou fosfônio dos mesmos como descrito em WO 02/34048, e a referência para fenclorazole-etila da mesma forma aplica-se à fenclorazol, etc. ' Preferivelmente, a relação de mistura do composto de Fórmula | i para protetor é de 100:1 a 1:10, especialmente de 20:1 a 1:1. - As misturas podem ser usadas vantajosamente nas formulações supracitadas (caso em que "ingrediente ativo" refere-se à mistura respectiva do composto de Fórmula | com o protetor).
A presente invenção ainda fornece também um método de sele- tivamente controlar ervas daninhas em um local compreendendo planta de colheita e ervas daninhas, em que o método compreende aplicar ao local de uma erva daninha uma quantidade de controle de uma composição de acor- do com a presente invenção. 'Controlar ' significa matar, reduzir ou retardar o crescimento ou prevenir ou reduzir a germinação. Geralmente as plantas a ser controladas são plantas indesejadas (ervas daninhas). "Local" significa a : área na qual as plantas estão crescendo ou crescerão. As taxas de aplicação de compostos de Fórmula | podem variar dentro de amplos limites e dependem da natureza do solo, o método de apli- cação (pré ou pós-surgimento; adubo de semente; aplicação ao sulco da ] semente; nenhuma aplicação em lavoura etc.), à planta de colheita, à(s) erva daninha(s) a ser controlada(s), às condições climáticas prevalecentes, e ou- tros fatores governados pelo método de aplicação, o tempo de aplicação e a colheita alvo. Os compostos de Fórmula | de acordo com a invenção são geralmente aplicados em uma taxa a partir de 10 a 2000 g/ha, especialmen- te de 50 a 1000 g/ha.
A aplicação é geralmente feita pulverizando-se a composição, ti- —picamente por pulverizadores montados em trator para áreas grandes, po- rém outros métodos tal como polvilhamento (para pós), gotejamento ou en- charcamento podem da mesma forma ser usados.
Plantas úteis nas quais a composição de acordo com a invenção pode ser usada incluem cultivos tais como cereais, por exemplo, cevada e trigo, algodão, óleo de semente de colza, girassol, milho, arroz, sojas, beter- raba açucareira, cana-de-açúcar e gramados. Milho é particularmente prefe- rido.
Plantas de cultivo podem da mesma forma incluir árvores, tais — como frutíferas, árvores de palma, coqueiros ou outras nogueiras. Da mes- ma forma incluídos são videiras tais como uvas, arbustos de fruta, plantas - frutíferas e legumes.
Cultivos devem ser entendidos como da mesma forma incluindo aqueles cultivos que foram tornados tolerantes a herbicidas ou classes de herbicidas (por exemplo, inibidores de ALS, GS, EPSPS, PPO, ACCase e HPPD) por métodos convencionais de reprodução ou por engenharia genéti- ca. Um exemplo de um cultivo que foi tornado tolerante às imidazolinonas, por exemplo, imazamox, por métodos convencionais de reprodução está colza de verão ClearfieldO& (canola). Exemplos de cultivos que foram torna- dos tolerantes a herbicidas por métodos de engenharia genética incluem por exemplo, variedades de milho resistentes a glifosato e glifosinato comercial- : mente disponíveis sob o nome comercial RoundupReadyO& e LibertyLinkO. Em uma modalidade preferida, a planta de cultivo é tornada tole- rante a inibidores de HPPD por meio de engenharia genética. Métodos de tornar as plantas de cultivo tolerantes a inibidores de HPPD são conhecidos, por exemplo, de WO0246387. Desse modo em ainda uma modalidade mais preferida, a planta de cultivo é transgênica em relação a um polinucleotídeo que compreende uma sequência de DNA que codifica uma enzima de HPPD resistente ao inibidor de HPPD derivada de uma bactéria, mais particular- mente de Pseudomonas fluorescens ou Shewanella colwelliana, ou de uma planta, mais particularmente, derivada de uma planta monocotiledônia ou, ainda mais particularmente, de uma espécie de cevada, milho, trigo, arroz, —Brachiaria, Chenchrus, Lolium, Festuca, Setaria, Eleusine, Sorghum ou Ave- na.
Os cultivos devem também ser entendidos como sendo aqueles que foram tornados resistentes aos insetos nocivos por métodos de enge- nharia genética, por exemplo milho Bt (resistente à broca do milho Europeu), algodão Bt (resistente a gorgulho do algodão) e também batatas Bt (resisten- tes a besouro do Colorado). Exemplos de milho Bt são os híbridos de milho Bt-176 de NKO (Syngenta Seeds). A toxina Bt é uma proteína que é formada naturalmente por bactérias do solo Bacillus thuringiensis. Exemplos de toxi- nas e plantas transgênicas capazes de sintetizar tais toxinas são descritos em EP-A451 878, EP-A-374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, WO ENS 03/052073 e EP-A-427 529. Exemplos de plantas transgênicas que compre- endem um ou mais genes que codificam para uma resistência inseticida e expressam uma ou mais toxinas são KnockOut& (milho), Yield Gard&O (mi- lho), NUCOTIN33BG (algodão), BollgardO (algodão), NewLeafO& (batatas), NatureGard& e ProtexctaO. Cultivos de planta e material de semente podem ser resistentes a herbicidas e ao mesmo tempo, resistentes à alimentação de inseto (eventos transgênicos "sobrepostos"). Por exemplo, a semente pode ter a capacidade de expressar uma proteína de Cry3 inseticida en- quanto sendo ao mesmo tempo tolerante a glifosato.
Cultivos também devem ser entendidos incluir aqueles que são obtidos por métodos convencionais de reprodução ou engenharia genética e -— 15 contémas assim chamadas características de produção (por exemplo, esta- bilidade de armazenamento melhorada, valor nutricional mais alto e sabor i melhorado). ' Outras plantas úteis incluem grama de relva por exemplo, em campos de golfe, gramados, parques e beiras de estrada, ou crescidas co- —mercialmente para gramado, e plantas ornamentais tais como flores ou ar- bustos.
As composições podem ser usadas para controlar plantas inde- sejadas (coletivamente, 'ervas daninhas'). As ervas daninhas a ser controla- das podem ser ambas espécies monocotiledôneas, por exemplo, Agrostis, — Alopecurus, Avena, Bromus, Cyperus, Digitaria, Echinochloa, Lolium, Mono- choria, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria, Sida e Sorghum, e espécies de dicotiledôneas, por exemplo, Abutilon, Amaranthus, Chenopodium, Chry- santhemum, Galium, Ipomoea, Nasturtium, Sinapis, Solanum, Stellaria, Ve- ronica, Viola e Xanthium. Ervas daninhas também podem incluir plantas que — podem ser consideradas plantas de cultivo, porém, que estão crescendo fora de uma área de cultivo (escapes'), ou que crescem de semente deixada em cima de uma plantação anterior de um cultivo diferente (voluntário). Tais voluntários ou escapes podem ser tolerantes a certos outros herbicidas. " Os compostos da presente invenção podem ser preparados u- sando os seguintes métodos. o A preparação de compostos de Fórmula l(a) ou I(b) RÉ Ré 6 8
EOÁÓÊÉRS ÔNCAÕOOR (on (om Rº (om (1a) (1b) onde Q é selecionado a partir de Q1 e Q5 é realizada analoga- mente a processos conhecidos (por exemplo, aqueles descritos em WOS97/46530, EPO353187 e US 6.498.125) e compreende reagir um com- —postoda Fórmula 2a ou 2b & o RÉ o R$ Rà - RR Rº PP ; NS Rº | EOÉÁRSO EEE (oh (om R$ (om (2a) (20) onde Fórmula 2a e Fórmula 2b mantêm as definições R?, R5, R$, R”, Rº, X, n e m de Fórmulas 1a e 1b e R'? é um grupo de saída adequado, por exemplo, um átomo de halogênio, tal como cloro, ou um grupo alcóxi ou arilóxi, tal como 4-nitrofenóxi, em um solvente orgânico inerte, tal como diclo- —rometano ou acetonitrila, na presença de uma base, tal como trietilamina, com compostos, nº? R b
É SÍ 1 A 7 a O í Y
RR R em que A' e Rº, Rº, Rº, R$, Rº, Rê e R| são como previamente definido;
E para produzir compostos da Fórmula 3a ,3b, 4a, 4b, o o . R o o RR o | e e UC e Aee É Âôês (O)n (om R (om (3a) (3b) À à Rº o MK R o R Rô 5 OS [o] CA Rº LX ROONÔONÕOR xXÔíONOONÔ RE R (on (om KR om (4a) (4) g onde Fórmulas 3a,3b,4a,4b mantêm as definições de Fórmula . 2a e2b. Alternativamente, ésteres 3a, 3b, 4a, 4b podem ser produzidos de compostos de Fórmula 2a, 2b onde R”? é um grupo de saída produzido reagindo-se um ácido carboxílico de Fórmula 2a, 2b onde R'? é hidróxi com um reagente de ativação, tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida, em um solvente adequado, tal como acetonitrila.
Ésteres 3a,3b,4a,4b podem ser rearranjados usando catalisado- res, tal como 4-dimetilaminopiridina, ou acetona cianidrina, ou um sal de cia- neto de metal, tal como cianeto de sódio, na presença de uma base adequa- da, tal como trietilamina, para produzir compostos de Fórmula 1a ou 1b. É vantajoso ter um agente de desidratação, tais como peneiras moleculares, presentes no meio de reação para garantir que qualquer água inicialmente presente no solvente ou associada com os outros componentes da mistura reacional está impedida de causar qualquer hidrólise indesejada de interme- diários.
Esquema 1 . À [2 o o S base / SS R Rr em Rs > - (3a) a | R - E Pr EMN/A ON R NONO ROO KO
O O RR OH on (om É o o Catalisador É RR base? por exemplo É Ds > | R Gb) [oo E 2 47 en XNSONOORO ' EN + RR (om RW
OH RR o Re R Catalisador ES base é nor exemplo | R (4a) a nº nê né Ro no" . EN Ne (on lom à : OH Catalisad: RP 9 ji - ador À base / por exemplo Re o yr R (db) — | ELNS DA x NON RO o e lh, OH R (om R Derivados de ácido [1,8]Naftiridina-3-carboxílico de Fórmula 2a ou 2b podem ser preparados a partir de ácidos carboxílico, por exemplo, por reação com agente de halogenação adequado, tal como cloreto de oxalila, em um solvente inerte adequado, tal como diclorometano, para gerar os clo- retos de ácido carboxílico correspondentes. Estes derivados podem ser rea- gidos por sua vez com, por exemplo, 4-nitrofenol e uma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente inerte, tal como diclorometano, para gerar os ésteres de 4-nitrofenila correspondentes. Por meio de ilustração como mostrado no Esquema 2, ésteres de ácido [1 ,8]naftiridina-3-carboxílico de Fórmula 5a podem ser obtidos de 2- amino-3-formilpiridinas, análogos aos métodos descritos na literatura [J. Org.
Chem. 1990, 55, 4744-4750; Indian Journal of Chemistry, Section B;Organic ' Chemistry including Medicinal Chemistry (2006), 45B(4), 1051-1053; Indian Joumal of Chemistry , Section B;Organic Chemistry including Medicinal E Chemistry (2004), 43B(4), 897-900; J.Org.
Chem. (1993), 58(24), 6625-6628; dJ Chem Soc, Org. (1966), (3), 315-321]. Esquema 2 nº o i Ré o E É o Es + É > R NÉ No o RR a nO piperidina R N Né R RT a 150"C (6a) Os B-cetoésteres requeridos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados analogamente a métodos descritos na literatura.
As 2-amino-3-formil piridinas requerido ou estão comercialmente 7 10 disponíveis ou podem ser preparados por métodos descritos na literatura - [por exemplo, J.
Org.
Chem. . 1983, 48, 3401-3408 e J.
Org.
Chem. 1990, . 55, 4744-4750] Por meio de ilustração como mostrado no Esquema 3, 2- aminopiridinas opcionalmente substituídas podem ser N-aciladas, por exem- plo, com um reagente de acilação adequado, tal como cloreto de acetila ou cloreto de pivaloila, e uma base adequada, tal como trietilamina, opcional- mente com um catalisador de acilação adequado tal como 4- dimetilaminopiridina, em um solvente inerte, tal como diclorometano, para produzir as N-(piridin-2-il)>amidas correspondentes.
Análogas a métodos descritos na literatura, estas amidas podem ser reagidas por sua vez com uma base forte, tal como t.butil lítio e em seguida um agente de transferência de formila, tal como N N-dimetilformamida ou N-formil-N-metilanilina, para produzir as N-(3-formilpiridin-2-il)amidas correspondentes.
As 2-amino-3- formilpiridinas requeridas podem ser obtidas por hidrólise destas amidas u- —sando, por exemplo, ácido clorídrico aquoso aquecido sob refluxo durante 1 a 24 horas.
Esquema 3 - RR reagente de RR Ré. acilação = Í ES por exemplo (BUCOCI Í Ds [o] e ——=* Pr R nº NH, base RR N o por exemplo ELN | solvente H por exemplo CHCl;
1. base forte 2. reagente de porexemplotBuli | transferência de formila por exemplo Me-NCHO 6 P 6 R CI hidrólise R bs no por exemplo HCl Rô CcHO [ DA aaduntnaadána so 7 R N NH; aquecido 7 E A por exemplo 100ºC R N N R" em seguida base H por exemplo aq NãOH Com respeito ao esquema 3, R"' é por exemplo, C1-C; alquila. . Em outro aspecto, como mostrado no Esquema 4, 2-amino-3- formilpiridinas também pode ser transformadas em 2-amino-3-formil-5- 5 halopirdinas usando um agente de halogenação, tal como N- Ú bromossucinimida, em um solvente adequado, tal como acetonitrila. Tais 2- amino-3-formil-S-halopiridinas podem ser usadas para preparar naftiridinas (como mostrado no Esquema 2). Esquema 4 nº agente de halogenação nº por exemplo: : E Nebromaossucinimida R ; . cHRO —————— 7 FÊ solvente T R N H. por exempio acetoniirila R N NH; RT - refivxo * an Rº =halogênio Como mostrado no Esquema 5, ésteres de ácido [1,8]naftiridina- 3-carboxílico de Fórmula Sa podem ser convenientemente hidrolisados aos ácidos carboxílicos correspondentes usando procedimentos padrões, por exemplo usando hidróxido de sódio aquoso e um co-solvente inerte, tal co- mo etanol, ou hidróxido de lítio em tetra-hidrofurano aquoso.
Esquema 5 ' base aquosa, s 7 nº o por exemplo hidróxido 6 R p HA de sódio R . R RX oR' Í DN oH i 7 IA 2 Co-solvente REONÔ ON RE R N N R por exemplo ROH RT a 100ºC 6a) em seguida acidificação Ga) Como mostrado no Esquema 6, ésteres de ácido [1,8]naftiridina- 3-carboxílico de Fórmula 5a podem ser convertidos convenientemente aos 8-óxidos correspondentes usando um oxidante adequado tal como um perá- cido, por exemplo, ácido per-trifluoroacético gerado do complexo de ureia peróxido de hidrogênio e anidrido de ácido trifluoroacético.
Os 8-óxidos gerados podem também ser reagidos com um rea- . gente de haleto ácido adequado, tal como cloreto de fosforila, opcionalmente com uma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente adequado, “10 talcomo diclorometano ou 1,2-dicloroetano, a 20ºC a 100ºC para produzir os - derivados de 7-halo ou 5-halo ou uma mistura de ambos os regioisômeros : de halogênio que dependem das condições reacionais. Esquema 6 perácido por exemplo nº o gerado do semplexo de nó o se ureia peróxido de É Eee hidrogênio Í Se e CoR o o = RO NÔ NR aniórido RÔ ON RR trifluoroacético o haleto ácido | base porexemplo| porexemplo EtN POC, solvente por exemplo CH.Ch, o & RR oR! sz | A. P- =
RO ONO ONO ORE RÉ = H ou halogênio, por exemple C! R'= H ou halogênio, por exemplo Cl Com respeito ao esquema 6, R' é, por exemplo, C1-C, alquila.
Como mostrado no Esquema 7, 5-halo-[1,8Jnaftiridinas e 7- 1 halo[1,8Jnaftiridinas podem ser transformadas também em naftiridinas adi- i cionais úteis para preparar os compostos de Fórmula 1a ou 1b.
Por exemplo, E quando Rº é hidrogênio ou metila e R é um átomo de cloro, o cloro pode ser S — deslocado por um reagente de alcóxido, tal como etóxido de sódio, em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida ou um álcool, tal como etanol, para gerar a 7-alcóxi[1,8]Jnaftiridina correspon- dente.
Similarmente, 7-halo[1,8]naftiridinas podem ser reagidas com uma amina, tal como morfolina, em um solvente adequado, tal como tetra- hidrofurano, para gerar a 7-alqguilamino(1,8Jnaftiidina ou 7- dialquilamino[1,8]naftiridina correspondente.
Adicionalmente, 5-halo- ou 7- halo- [1,8]naftiridinas, tais como 7-cloro[1,8]Jnaftiridinas, e 5-alcóxi- ou 7- alcóxi-[1,8Jnaftiridinas, tal como 7-etóxil1,8]naftiridinas, podem ser converti- ' das em 5-hidróxi- ou 7-hidróxi-[1,8]naftiridinas, por exemplo, por hidrólise — 15 sob condições ácidas, tal como aquecimento com ácido clorídrico aquoso.
Tais reações podem ser conduzidas em temperaturas de 20ºC a 150ºC, por i exemplo, em um forno de microondas. í Adicionalmente, 5-hidróxi ou 7-hidróxil1,8Jnaftiridinas podem ser transformadas aos ésteres de haloalcanossulfonato correspondentes de [1,8Jnaftiridinas, tais como 7-trifluorometanossulfonilóxil1,8Jnaftiridinas, com agente de acilação adequado, tal como anidrido trifluorometano sulfônico, e uma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente adequado, tal como diclorometano.
Em outro aspecto, 5-halo ou 7-halo [1,8]naftiridinas, tais como 7- —clorof1,8Jnaftiridinas, ou ésteres de 5- ou 7-haloalcanossulfonato de [1,8]naftiridinas, tais como 7-trifluorometanossulfonitóxil1,8]naftiridinas, po- dem ser reagidos com um reagente de ácido borônico, tal como ácido meti! borônico, na presença de um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio, é uma base adequada tal como fosfato de potássio e um ligante de —paládio adequado, tal como diciclo-hexil-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il) fosfano, para gerar derivados de 5-alquil ou 7-alquil[1,8]naftiridina.
Esquema 7 Sa Rê o RÔ ' porexemplo (CFJ80,),0 Í E SS OR - EN A A nó o cHe, CFaS00 NONO SR RÁ ' —— R' = halo, por exemplo Cl Í WS OR ácido aquoso AR 4h Porexemplo R'=Et por exemplo aq HC! Ho NON RN ácido aquoso 100€ por exemplo aq HCl / 100%C os o NOR 6 s OO R'ONa /ROH R DOS Rn ENE RE porexemplo NaO Et /EtoH Ro NE NÓ RE por exemplo Catalisador de Pdípase por exemplo onde R' R' é halogênio é alquila, por exemplo, Me ou 0S0zCF3 R'B(OH), Ré o Rº=HouMe por exempio Rê . MeB(OH), Í ROS OR' . SPhos X= amina 7 raca 2 por exemplo PAÇOAC), R N N R - morfolina KPO, por exemplo onde R' é alquila, . por exemplo, Me RÉ o 6
A x NON Em outro aspecto como mostrado no Esquema 8, ésteres de [1,8]naftiridina em que R' é hidrogênio podem ser reagidos com um a- cetoácido de alquila, tal como ácido pirúvico, sob catálise por sais de prata (N,tal como nitrato de prata, na presença de um oxidante, tal como persulfa- to de amônia, e um ácido, tal como ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico, em água e um co-solvente inerte, tal como diclorometano, para gerar ésteres de 7-alquilcarbonil[1,8]naftiridina.
Esquema 8 , Rº o Ag(1) sal Ré o 6 por exemplo ec : R RR Sort ABNO, R Re RR SOR! S | EE A | NAN ácido aquoso Re BN ANE HO NÔOON por exemplo NO NÔOOR CF.COH o R""COCOH por exemplo CH.COCO H oxidante por exemplo MNHISOs Com respeito ao Esquema 8, R""" é, por exemplo, C1-Csalquila ou C1-C3 alcóxi-C1-Cs-alquila.
Alternativamente como “mostrado no Esquema 9, 7- acetill1,8Jnaftiridinas podem ser produzidas reagindo-se 7- ' halo[1,8]Jnaftiridinas ou 7-trifluorometanossulfonitóxi[1,8] naftiridinas com um reagente de organotina adequado, tal como (1-etoxivinil)tributilestanano, na presença de um catalisador de paládio, tal como dicloreto de bis- (trifenilfosfina)paládio, aquecido em um solvente adequado, tal como tolue- í 10 no, para gerar as 7-(1-alcóxivinil)-[1,8]naftiridinas correspondentes. 7-(1- Alcóxivinil)-[1,8]naftiridinas quando tratadas com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico aquoso, fornecem as 7-acetil[1,8]naftiridinas corres- pondentes.
Esquema 9 s s “ R fe] R$ 4 : R o Í AN oR' oR' R Í EO OoR' REONÔONÔ ORE Catslisador de paládio — Pao NONO ORE - ao por exemplo onde Rº = halogênio PPhIPACIA o por exemplo C! solvente — ou por exemplo tolusno CF.S0,0 So em seguids ácido aquoso por exemplo HCl Com respeito ao Esquema 9, R' é, por exemplo, C1-C, alquila e R' é, por exemplo, C1-Cs aiquila.
Como mostrado no Esquema 10, 7-alquilcarbonil[1,8]Jnaftiridinas podem ser tratadas com agente de fluoração adequado, tal como trifluoreto . de dietilaminossúlfur, em um solvente inerte adequado, tal como diclorome- i tano, para fornecer 7(1,1-difluoroalquil)[1,8]Jnaftiridinas. Na Alternativamente, 7-alquilcarbonil-[1,8]naftiridinas podem ser re- agidos com um reagente organometálico, tal como cloreto de metil magné- sio, em um solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, para gerar 7(1-alquil- 1-hidroxialquil)-[1,8Jnaftiridinas.
Em outro aspecto, 7-alquilcarbonil-[1,8Jnaftiridinas podem ser reduzidos com agente de redução adequado, tal como boroidreto de sódio, em um solvente adequado, tal como etanol, para fornecer 7-(1- hidroxialquiN)[1,8]naftiridinas.
Ambos 7(1-hidroxialquil)[1,8]naftiridihas — e 7(1-alquil-1- hidroxialquil)[1,8]naftiridinas podem ser tratados com agente de fluoração Ú adequado, tal como trifluoreto de dietilaminossúlfur, para fornecer 7-(1- — 15 fluoroalquiN(1,8)naftiridinas e 7-(1-alqguil-1-fluoroalquiN)[1,8Jnaftiridinas res- pectivamente. Esquema 10 ' no ES &º go emas RE RA or Mec RR ARA SOR RN ARA Sor! parexampio CH3Ch poraxempio CH.C, Porinemaio CH.Cl, É o Rº o RÉ o
RAE NE RE P NO NÓ RE PSONÔNÔ ORE R? E FE F Com respeito ao Esquema 10, R? e R?? são, por exemplo, in- dependentemente hidrogênio ou C1-C, alquila.
Usando processos conhecidos por aqueles versados na técnica como mostrado no Esquema 11, um composto onde Rº é halogênio, tal co- mo bromo, pode ser transformado em um composto onde Rº é amino, usan- do um reagente de transferência amino, tal como dibenzofenona imina, e um catalisador de paládio adequado, tal como acetato de paládio, e um ligante de paládio adequado, tal como 4,5-bis-(difenilfosforanil)-9,9-dimetil-9H- : xanteno, com uma base adequada, tal como carbonato de césio.
Esquema 11 - Ph RÉ coR' dn ' ROONWÔONÔ OR? catalisadordepaládio A AA, ZA a tom dom por exemplo PAÇOAc), RT NO NOR Xantfos/ Cs:COs (On (om la' onde Rº é halogênio em seguida hidrólise por exemplo Br por exemplo aqHCI Como mostrado no Esquema 12, 6-amino-[1,8]Inaftiridinas po- dem ser transformadas em uma 6-fluoro-1,8]naftiridina por meio de sais de diazônio que são decompostos subsequentemente para gerar as fluoronafti- ridinas requeridas depois do isolamento do sal ou in sifu usando procedi- mentos conhecidos por aqueles versado na técnica. : Esquema 12 na SS COR — neNSNO ou | [ Added PARAR R NUNO OCR Complexo de HF base | em seguida (40to150)C pr NE Êo RE (10to150-C opcionalmente em um solvente aquoso HBF, ou E hidrólise REONÔ DN SR? Sais de naftiridina diazônio podem ser preparados de aminonafti- ridinas com nitrito de sódio ou um éster de alquil nitrito, tal como nitrito de t.- butila, em hidrogenofluoreto anidro ou aquoso ou complexo de hidrogenofluo- reto ou piridina ou complexo ou hidrogenofluoreto-trietilamina complexo e convertendo o sal de diazônio intermediário ou diazoéter ao derivado de fluoro usando procedimentos conhecido por aqueles versados na técnica, por e- xemplo, aquecendo o intermediário de diazo em sua temperatura de decom- posição.
Alternativamente, o sal de diazônio pode ser fluoro-dediazotisado em um reator adequado usando uma fonte de radiação ultra-violeta para produzir a 7-fluoro[1,8Jnaftiridina correspondente. Adicionalmente, o composto Ill em ' ácido tetrafluorobórico aquoso pode ser tratado com uma solução aquosa de um sal de nitrito de metal alcalino, tal como nitrito de sódio, para gerar um sal - de tetrafluoroborato de diazônio que pode ser isolado, por exemplo, por filtra- ção. O sal de diazônio seco pode ser aquecido diretamente ou em um solven- te inerte adequado, tal como n-octano, tolueno ou 1,2-diclorobenzeno para decompor o sal à 7-fluoro[1,8]naftiridina correspondente. Em outro aspecto da invenção como mostrado no Esquema 13, compostos de Fórmula 1a onde R é que um grupo alcóxi, tal como etóxi, podem ser aquecidos, usando um forno de micro-ondas por exemplo, com um ácido, tal como ácido clorídrico, e um solvente adequado tal como etanol, a 80-130ºC para gerar compostos de Fórmula 1b onde Rº é hidrogênio. Em solução, 7-hidróxi-[1,8]naftiridinas estão em equilíbrio com ] seus tautômeros de 7-0x0-7,8-di-hidro[1,8Jnaftiridina correspondentes. De- -— 15 pendendo das condições reacionais empregadas, estes tautômeros podem ser alquilados para produzir principalmente produtos de 7-O-alquila ou 8-N- alquila ou misturas de ambos. Esquema 13 as: ágio Ré aa por exemplo 5 R WO aqHCl R De AO ANA | Fr 2 (100150) | 2 =— | 2 RO UNO ONO RS por exemplo Ho MNT ONO SR? O UNOUNÕOOR R=Et H agente de alguilação agente de alguilação por exemplo brom eto de benzila por exemplo brometo de but-2-ila base por exemplo n-Buli base por exemplo carbonato de prata Solvente por exemplo solvente por exemplo Clorofórmio 1 2-dimetoxetano (5to 100)ºC em seguida ácido Co-solvente por exemplo DMF por exemplo aqHCI 10 to 25)-C Rº Rô Q
À ÍA
RÍ Q e Ro NON RE N por exemplo RE= PhCH, por exemplo R = but-2-nyl Re=HR5=H,R2= CF, R2=CF3,R5=H,Rº=H. Q=- da o o Da TO TO º o
Além disso, os compostos descritos no Esquema 14 podem ser ' obtidos como mostrado. Contanto que Rº não seja hidrogênio, os compostos de partida podem ser reagidos com agente de acilação adequado, tal como - cloreto de isobutirila, na presença de uma base adequada, tal como trietila- mina ou carbonato de potássio, em um solvente inerte adequado, tal como tetra-hidrofurano ou diclorometano, em temperaturas de 0ºC a 150ºC. Esquema 14 S 3
R Rg o o 9, RÉ o o 6 te 6 R > R Rº Ná nNÊ Ro O por exemplo pn nº nº Ro com (om somente (on (om por exemplo o Ré o o HF Rô o P- Rº 8 o 6 . R Í * Jo RS A SS ra Ra | FX TA NRO base por exemplo X” NT ONÓ RO . Rº com ELN Rº (om Soivente por exemplo - CH3Ch onde LG = halogênio Em outro aspecto da invenção como mostrado no Esquema 15, compostos de Fórmula la onde Q é Q6 podem ser obtidos tratando-se os compostos de Fórmula la onde Q é Q2 ou Q3 com uma base adequada, tal como trietilamina, em um solvente inerte, tal como diclorometano ou tolueno, a 20ºC a 100ºC. O sal do produto requerido obtido é tratado subsequente- mente com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico, para fornecer a [1,8]naftiridina cianodicetona correspondente. Esquema15 base. nor exemplo EtkN E Solventes, por exemplo —»Ú— Rº N NR? (201 00).C AAA to to em seguida ácido | 1h (on (om por exemplo HCl (on (Om la aquoso onde Q =02 ou 03 eR*=hidrogênio
Em outro aspecto da invenção como mostrado no Esquema 16, ' uma [1,8]naftiridin-3-il propan-1,3-diona pode ser reagida com um reagente de N,N-dialquilfformamida dialquilacetal, tal como N,N-dimetilformamida di- El metil acetal, em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, opcio- —nalmente com um ácido orgânico, tal como ácido acético, em temperaturas entre 20ºC e 150ºC para produzir uma 2-[1-dialguilaminometilideno] [1,8Inaftiridin-3-ila propan-1,3-diona. Um tal composto pode ser tratado com hidroxilamina em um solvente adequado, tal como etanol, em temperaturas de 20ºC a 150ºC para gerar compostos como indicado onde Q é Q2 ou 03. [1 8Inaftiridin-3-ila propan-1,3-dionas podem ser preparadas re- agindo-se um composto adequado com um derivado de B-cetoéster de t. butila usando procedimentos análogos àqueles conhecidos por aqueles ver- sados na técnica. Esquema 16 o o 5 , o Q por exemplo AA kk " R o o ON NR 1. MG(OME), gro Neo No ga POSBu
2. solvente por exemplo tolueno . 7 3. base de amina por exemplo Et por exemplo LG é Cl R$118Sh ácido, por exemplo pTSA solvente, por exemplo tolueno RANCHCORY, 100-150C Rº o o por exemplo Rº o o Ss MeNCH(OM: hz HO Ac / solvente, RONÔNÔ OR? Cine, porexemplo THE" RIO NÊ NÊ SR 0-258º
HNOH solvente por exemplo EtoH 20-100% Rº nº oxidante por seno Ré SATA 6 perâácido tal com o ácido RA Ou fe O2 Dertriquoroacático FTS | — 5
RENO NÔ RE RONOW SR (on (om base por exemplo ELN | por exemplo solvente CHzCl, H base por exemplo ELN em seguida por exempic aq HC! por exemplo solvente CH,CI, em seguida por exempic aq HCl oxidante por exemplo Ré Ré perâácido tal com o ácido 5 e. FS pertriftuoroacético R e o O CSS CNA |
RONWÔNÔ ORE Rº NÓ 2 1 j hit fon (om
Em outro aspecto da invenção como mostrado no Esquema 17, : um composto de Fórmula 1a onde Q = Q7 pode ser preparado de um sal de magnésio de uma [1,8]naftiridin-3-il propan-1,3-diona em um solvente ade- - quado, tal como tetra-hidrofurano, e agente de acilação adequado, tal como —cloretode ácido ciclopropanocarboxílico, em temperaturas de 25ºC a 100ºC. O derivado de [1 ,8]naftiridina tricetona requerido é obtido por acidificação de sal de tricetona. Esquema 17 RECO-LG por exemplo LG =Cl solvente s 5 Dor exemplo THF o 6 R a SS alcôxido de Mg 6 1 " R EE. por exemplo MgrOet): R ISSA a a >] [25100 7 AA Ah o 9 RIOONÊO NORA em seguida ácido R NOCNOCRIQOOR por exemplo HO aquoso Em um aspecto adicional da invenção como mostrado no Es- quema 18, compostos de Fórmula 1a ou 1b onde n= m = 0 podem ser oxi- Ú dados aos compostos de Fórmula 1a ou 1b onde n ou m (porém não ambos) ' iguala-se a 1 usando um oxidante adequado tal como um perácido, por e- xemplo, ácido pertrifluoroacético gerado usando complexo de ureia peróxido de hidrogênio e anidrido trifluoroacético, para produzir compostos de Fórmu- la 1a ou 1b, onde n ou m (porém não ambos) iguala-se a 1. Esquema 18 oxidante a por exemplo perácido R de complexo deureia Rº RÉ a peróxido de hidrogênio é
Í ES R ENA ONE | ROONÔNÊ OR? (CFKCO).O REOONÔE NO RE 1 1 (On (Om oxidante Rº por exemplo perácido s : de complexo da ureia R sro: s E xÔNTINÔ ORI (CFCONO xÔ NON ORE Ig LES R Rº (om
Em um aspecto adicional da invenção como mostrado no Es- ' quema 19, certos ésteres de naftiridina substituídos podem ser obtidos de certos N-óxidos de éster de naftiridina e alguenila opcionalmente substituída, e arila opcionalmente substituída ou ácidos heteroarilborônicos opcionalmente — substituídos aquecendo-se de 30-200ºC, tipicamente (80-150) ºC, em um solvente inerte adequado, por exemplo, tolueno, e opcionalmente desidra- tando-se o produto intermediário com um reagente adequado, tal como um ácido, por exemplo, ácido para-tolueno sulfônico (PTSA). Esquema 19 agente de êni desidratação nº co agtenitorónico Re COR adequado NO CR Add, Rº Pro: RISO NÊ RE NONO OR? solvente adequado NOONOOR &fou o por exemplo tolusno OH aquecimento - aquecimento por exemplo 119ºC por exemplo R? =arila opcionalmente substituída - por exemplo 4M4eOPh, 2-MePh, 2,4,6-tilíePh; R” = heteroarila opcionalmente substituída Í por exemplo 3-furanila, S-tienila . R” = alqguenia opcionalmente substituída por exemplo “AN Ph Em um aspecto adicional da invenção como mostrado no Es- quema 20, certos ésteres de naftiridina substituídos podem ser obtidos de certos N-óxidos de éster de naftiridina e alquila opcionalmente substituída ou reagentes de Grignard de cicloalquila, por exemplo, cloreto de isopropilmag- nésio ou brometo de ciclopropilmagnésio ou cloreto de alil magnésio, em um solvente inerte adequado ou mistura de solventes, por exemplo, tetra- hidrofurano, N-metilpirrolidin-2-ona tipicamente sob uma atmosfera inerte e condições anidras e opcionalmente desidratando o produto intermediário com um reagente adequado, tal como um anidrido ácido, por exemplo, ani- drido acético.
Esquema 20 ' aquila ou cicloslquila agenie de - reagente de Grignard desidratação Tenac!s z º RÉ coR Do txamplIo Ré R - exemplo R' co. : Ré AS COR cprivaBr TI MecOLO LIL NONE DI R N NÔDREO > RSS NE DRE 1 solvente adequado oH o por exemplo .THF, NMP ou Misturas de solventes por exemplo Rº =1i.Pr, c.Pr (20 a 50)eC Esquema 21 Em um aspecto adicional da invenção como mostrado no Es- quema 21, certos ésteres de naftiridina alcoxifluoroalquilsubstituídos podem ser obtidos de certos ésteres de haloalquilnaftiridina e álcoois na presença de um sal de prata, tal como tetrafluoroborato de prata, em uma temperatura entre 30ºC e 150ºC, tipicamente a 60ºC. í sal de prata por exemplo - AgBF ' RE SNONÔ CcFX GB0-100xC RS NE SCF,OR" por exemplo 60º%C ia la R"=Me, Et i-Pr 3, por exemplo =Me, Et,i. especialmente | pi MeCCH.CH,
TIA As abreviações quando usadas nos seguintes exemplos são como segue: s =singleto, d = dubleto, t = tripleto, m = multipleto, bs = sinal amplo, dd = du- bleto duplo, dt = tripleto duplo, td = dubleto triplo e dq = quarteto duplo. Exemplo 1 Preparação de 2-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3- diona Estágio1 Preparação de 2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Uma mistura de 2-amino-piridina-3-carboxaldeído (30,0g), 4,4,4- trifluoroacetoacetato de etila (37 ml) e piperidina (25 ml) em etanol (100 ml)
foi aquecida em refluxo com agitação durante 2 horas, permitida resfriar em ' temperatura ambiente, em seguida resfriada a 0ºC.
O sólido incolor que pre- i cipitou foi filtrado a partir da solução, lavado com um pequeno volume de Ns éter dietílico frio e foi sugado até a secura para produzir o produto requerido como um sólido incolor, 45,5 g. *H RMN (CDCI3) 5 : 9,33 (1H, m), 8,77 (1 H, s), 8,38 (1 H, dd), 7,70 (1 H, m), 4,50 (2H, q), 145(3 H,t). Os seguintes compostos foram preparados em um procedimento similar: A partir de 2-amino-6-metoximetilpiridinil-3-carboxaldeído e A4,4,Atrifluoroacetoacetato de etila para produzir 2-trifluorometil-7- metoximetil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, sólido marrom avermelha- do, *H RMN (CDCI3) 5 : 8,75 (1 H, s), 8,37 (1H, d), 7,94 (1 H, d) 4,88 (2 H, s), 4,48 (2 H, q), 3,55 (3 H, s), 145(3H,t). ' A partir de 2-amino-6-metilpiridinil-3-carboxaldeído e 4-cloro-4,4- — 15 difluoroacetoacetato de metila para produzir 2-clorodifluorometil-7-metil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de metila, sólido, ponto de fusão 134-137ºC, 'H RMN (CDCI3) 5 : 8,60 (1 H, s), 8,21 (1 H, d), 7,55 (1 H, d), 4,02 (3 H, s), 2,90 ' (3H,s). A partir de 2-amino-6-metilpiridinil-3-carboxaldeído e etil 4,4- difluoroacetoacetato para produzir etil 2-difluorometil-7-metil-[1,8]-naftiridina- 3-carboxilato, sólido, ponto de fusão 112-114ºC, 'H RMN (CDCI3) 5 : 8,84 (1 H, s), 8,21 (1 H, d), 7,52 - 7,54 (1 H, d), 7,30 - 7,56 (1 H, 0), 4,46 - 4,52 (2H, q), 2,88 (3H, s), 145- 149 (3H, t). A partir de 2-amino-6-metilpiridinil-3-carboxaldeido e 4 —metoxiacetoacetato de metila para produzir 2-metoximetil-7-metil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de metila, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5 : 8,64 (1H, s), 8,13 (1 H, d), 7,44 (1 H, d), 5,08 (2 H, s), 3,93 (3 H, s), 343 (3H, s), 2,84 (3 H, s). Íon molecular: (MH)* 247. Estágio 2 Preparação de ácido 2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico Em uma solução agitada de 2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila (25,0 g) em etanol (100 ml) e água (35 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (11,1 g) em temperatura ambiente.
A mistura foi agitada durante 6 horas, acidificada com ácido clorídrico a 2M aquoso, e o sólido " que precipitou-se a partir da solução foi filtrado a partir de solução, sugado até a secura, em seguida finalmente secado sob vácuo para produzir o pro- ns duto requerido como um sólido incolor, 25 g, contendo algum cloreto de só- dio 'HRMN(ds-DMSO) 3 :9,35(1H,m), 9,18(1H,s), 8,77 (1 H, dd), 7,94 (1H,m). Estágio 3 Em uma suspensão agitada de ácido 2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico (2,0 g) e ciclo-hexano-1,3-diona (1,11 g) em acetoni- trila seca (60 ml) foi adicionado em porções N,N'"“diciclo-hexilcarbodiimida (1,87 g) em temperatura ambiente.
A mistura foi agitada durante 6 horas, os insolúveis foram filtrados a partir da solução e trietilamina (1,75 ml) e ciani- drina de acetona (0,14 ml) foram adicionados ao filtrado.
A solução foi agita- Ú da em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida evaporada sob . 15 pressão reduzida.
O sólido residual foi purificado por cromatografia (sílica, (tolueno: dioxano, etanol: trietilamina:água, relação em volume 20:8:4:4:1) para produzir o sal de trietilamina do produto requerido. *H RMN (CDCI3) 5 f 9,13 (1 H, dd), 8,18 (1 H, dd), 8,00 (1 H, s), 7,52 (1 H, dd), 3,20 (6 H, q), 2,40 (4 H, t), 1,95 (2 H, quinteto), 1,30 (9 H, t). O sal foi lavado com acetato de etila, filtrado, em seguida sus- penso em diclorometano e acidificado com ácido clorídrico a 2M aquoso (5 ml). A fração orgânica foi separada, lavada com água (2 x 10 m!), secada em sulfato de magnésio, em seguida evaporada sob pressão reduzida para pro- duzir o produto requerido como um sólido amarelo-pálido, 0,56 g, ponto de fusão 175-177ºC. ?H RMN (ds-DMSO) 5 : 9,29 (1 H, dd), 8,65 (1H, s), 861 (1 H, dd), 7,86 (1 H, dd), 2,64 - 2,58 (4 H, m), 1,96 (2 H, quinteto). Íon molecular: (MH)* 337. Em um procedimento similar ao Exemplo 1, ácido 2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico foi reagido com 2-metil-2,4-di- hidropirazol-3-ona para produzir 2-metil-4-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboni)-2,4-di-hidropirazol-3-ona como um sólido, *H RMN (D20) 5: 9,18 (1
H, d), 8,59 (1 H, s), 8,55 (1 H, dd), 7,80 (1 H, dd), 4,76 (1H, s), 3,29 3H, s), ' íon Molecular: (M-H) 321.
Em um procedimento similar ao Exemplo ácido 2-(1,1-difluoro-2- E metoxietil)-1,6-fluoro-7-metil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico foi reagido com 2- etil2 4di-hidropirazol-3-ona para produzir 2-etil-4-[6-fluoro-2-(1,1-difluoro-2- metoxietil)-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-2,4-di-hidropirazol-3-ona, sólido espu- moso laranja, Íon Molecular: (MH)* 395, *H RMN (CDCI3) 5 : 826 (1 H, s), 7,78 - 7,80 (1 H, d), 7,30 (1 H, s), 4,32 - 4,40 (2 H, t), 406 - 4,12(2H, q), 3,50 (3 H, s), 2,86 (3 H, d), 144 - 1,48 (3 H,t).
Os seguintes compostos foram preparados em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 3 de ácido 2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico e das cetonas correspondentes: 2-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-S-metilciclo-hexano- ] 1,3-diona, sólido amarelo, *H RMN (CDC/3) 5 : 16,64 (1 H, s), 9,28 (1 H, dd), - 15 827 (1H,dd)8,11 (1 H, s), 7,64 (1 H, dd), 2,87 (1 H, m), 2,56 (1 H, dd), : 2,48 (1 H, m), 2,37 - 2,32 (1 H, m), 2,16 (1 H, d), 1,14 (38H, d). 4-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-(2,2,6,6- Í tetrametilpiran-3,5-diona), sólido amarelo-pálido, *H RMN (CDCI3): 5 16,75 (1 H, s), 9,29 - 9,28 (1 H, m), 8,30 (1 H, dd), 8,2 (1H, s), 7,67 (1 H, dd), 1,65 (6 H,s)134(6H,s). 6-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-(2,2,4,4,- tetrametilciclo-hexano-1,3,5-triona), sólido amarelo-pálido, *H RMN (CDCI3) 5 17,21 (1 H, s), 9,31 (1 H, bs), 8,32 (1 H, bd), 8,22 (1 H, bs), 7,69 (1 H, bs), 1,60 (6 H, s) 1,30 (6 H, s). Íon molecular: (MH)* 407.
5-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-espiro[2,5]octano- 4,6-diona, sólido marrom, *H RMN (CDCI3) 5 : 16,78 (1H, s), 9,28 - 9,25 (1 H, m), 8,29 - 8,26 (1 H, m), 8,13 (1 H, s), 7,66 - 7,63 (1 H, m), 2,90 (1 H,D), 2,51 (1 H,t), 1,98 - 1,93 (2 H, m), 1,73 (1 H, q), 1,17 - 1,13 (2H, m), 0,71 (1 H,q).
3-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)- biciclo[3,22, 1Joctano-2,4-diona, sólido esbranquiçado, ponto de fusão 189- 191ºC. *H RMN (CDCI3): 5 9,30 (1 H, dd), 8,65 (1 H, s), 8,62 (1 H, dd), 7,86
(1 H, dd), 2,91 (2 H, bs), 2,07 - 2,16 (3 H, m), 1,78 - 1,688 (38 H, m). ' A partir de 1-metilbiciclo[3,22,1Joctano-24-diona (WO 2005105717), E 3-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-1-metil- —biciclo[3,22,1]Joctano-2,4-diona, goma amarela-pálida, 'H RMN (CD30OD): 59,23 (1 H, dubleto duplo), 8,58 (1 H, dubleto duplo), 8,50 (1 H, s), 7,838 (1 H, dubleto duplo), 2,98 - 3,03 (1 H, m), 2,34 - 242 (1 H, m), 2,09 (1 H, d), 1,81 - 2,03 (3 H, m), 1,81 (1 H, dubleto duplo), 1,40 (3 H, s).
A partrr de G6-metilbiciclo[3,22,1Joctano-2,4-diona — (WO 2005105717), 3-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-6-metil- biciclo[3,22,1]Joctano-2,4-diona, goma amarela-pálida, *'H RMN (CD3OD): 5 9,20 (1 H, dubleto duplo), 8,57 (1 H, dubleto duplo), 8,47 (1 H, s), 7,80 (1 H, dubleto duplo), 2,44-2,53 (1 H, m), 1,80 - 1,91 (1 H, m), 1,53 - 2,32 (5H, m), ' 1,06 (3H, d). Os seguintes compostos foram preparados em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 3 a partir de ciclo-hexano1,3-diona, e os áci- i dos carboxílicos de naftiridina correspondentes. f A partir de ácido 2-pentafluoroetil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, 2-(2-pentafluoroetilnaftiridina-3-carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido inco- lor 'HRMN (CDCI3)ô : 16,67 (1 H, s), 9,31 (1 H, bs), 8,30 (1 H, m), 8,13 (1 H, m), 7,69 (1 H, m), 2,90 (2H, m), 245 (2 H, m), 2,13 (2 H, m): Íon molecu- lar: (M-H) 385. A partir de ácido 6-cloro-2-trifluorometilnaftiridina-3-carboxílico, 2-(6-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido marrom. *H RMN (CDCI3) 5 : 16,55 (1 H, s), 9,16 (1 H, d), 823 (1 H, d), 8,02 (1 H, s), 2,85 (2 H, t), 242 (2 H, t), 2,08 (2 H, quinteto): Íon molecu- lar: (MH)* 371. A partir de ácido 7-cloro-2-trifluorometilnaftiridina-3-carboxílico, 2-(7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo-pálido. *H RMN (CDCI3) 5 : 8,19 (1 H, d), 8,10 (1H, s), 7,64 (1 H, d), 2,85 (2 H, bs), 242 (2 H, bs), 2,08 (2 H, quinteto) Íon Molecular: (MH)* 371.
A partir de ácido 2,7-bis(trifluorometil)-[1,8]-naftiridina-3- ] carboxílico, 2-(2,7-bis(-trifluorometil)-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-ciclo- hexano-1,3-diona, sólido amarelo-pálido. *H RMN (CDCI3) 5 : 8,19 (1 H, d), E 8,10 (1 H, s), 7,64 (1 H, d), 2,85 (2 H, bs), 2,42 (2 H, bs), 2,08 (2 H, quinteto) —Íon Molecular: (MH)* 371. Também como sal de trietilamina: *H RMN (CDCI3) 5 : 842 (1 H, d), 8,10 (1 H, s), 7,92 (1 H, d), 3,18 (6 H, q), 2,52-2,48 (4 H, m), 2,02 - 1,95 (2H, quinteto). 1,30 (9 H, t), Íon Molecular: (MH)* 405. A partir de ácido 2-difluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, 2- (2-difluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona *H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 9,23 (1 H, dd), 8,25 (1 H, dd), 8,10 (1 H, s), 7,62 (1 H, dd), 6,87 (1 H, t), 2,10-2,06 (4 H, m), 1,29 - 1,25 (2 H, m). Íon molecular: (MH)* 321. A partir de ácido 2-difluorometil-7-metilnaftiridina-3-carboxílico, . 15 2-(2-difluorometil-7-metil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona, goma. *H RMN (CDCI;)5 : 8,32 - 8,34 (1 H, d), 8,14 (1 H, s), 7,60 - 7,62 (1H, i d), 6,68 - 6,94 (1 H, t), 2,96 (3 H, s), 2,50 - 2,80 (4 H, s amplo), 2,06 - 2,10 (2 ' H,t). A partir de ácido 2-difluorometil-6-fluoro-7-metilnaftiridina-3- — carboxílico, 2-(2-difluorometil-S-fluoro-7-metil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)- ciclo-hexano-1,3-diona, goma. *H RMN (CDCI3) 5 : 8,02 (1 H, s), 7,76 (1H, d), 6,83 (1 H, t), 2,43 (3 H, s amplo), 2,07 (2 H, quinteto). A partir de ácido 2-clorodifluorometil-S-fluoro-7-metilnaftiridina-3- carboxílico, 2-(2-clorodifluorometil-6-fluoro-7-metil-[1,8]-naftiridina-3- —carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo. 'H RMN (CDCI3) 5 : 7,97 (1 H, s), 7,74 (1 H, d), 2,84 (3 H, d), 2,83 (2 H, s amplo), 2,42 (2 H, sinal am- plo), 2,07 (2 H, quinteto). A partir de ácido 2-metil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, 2-(2-metil- [1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona 1H RMN (CDCI3) 5 : 9,39 (1 H, dd), 8,47 (1 H, dd), 8,03 (1H,s), 7,74 (1 H, dd), 2,76 (3 H, s), 2,34 - 289 (4 H, m), 2,11 (2 H, quinteto). on molecular: (M-H) 281.
A partir de ácido 7-(morfolin-4-il)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- ] 3-carboxílico, = 2-[(7-(morfolin-4-il)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]- ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo. *H RMN (CDCI3) 5 : 7,89 (1H, d, Fr 7,82 (1 H, s), 7,10 (1 H, d), 3,90 (4 H, m), 3,84 (4 H, m), 2,80 (2 H, bs), 2,44 (2H, bs) 2,06(2H, quinteto).
A partir de ácido 7-(6-fluoropirid-3-il)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, 2-[7-(6-fluoropirid-3-il)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo.
1H RMN (CDCI3) 5 : 16,63 (1 H, s), 9,05 (1 H, d), 8,90 (1 H, m), 8,37(1H,d)8,12(1H,d),7,14(1H,dd), 2,86 (2H, bs), 2,44 (2 H, bs), 2,09 (2 H, quinteto). A partir de ácido G6-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, 2-[6-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano- : 1,3-diona, sólido amarelo. *H RMN (CDCI3) 5 : 16,66 (1 H, s), 9,10 (1 H, d), 801 (1 H, s), : 7,98 (1 H, d), 2,80 (2 H, bs), 2,60 (3 H, s), 2,44 (2 H, bs), 2,07 (2 H, quinteto). A partir de ácido 7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- í carboxílico, 2-[7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano- 1,3-diona, sólido amarelo. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,73 (1 H, s), 8,13 (1H, d) 805 (1 H, s), 7,52 (1 H, d), 2,87 (3 H, s), 2,84 (2 H, t), 2,42 (2 H, amplo t), 2,07 (2 H, quin- teto). A partir de ácido 7-etil2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, 2-[7-etil-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3- —diona, sólido amarelo, 'H RMN (CDCI3) 5 : 16,74 (1 H, s), 8,15 (1 H, d), 8,06 (1 H, d), 7,54 (1 H, d), 3,15 (2 H, q), 2,84 (2 H, t), 242 (2H, 1), 2,08 (2 H, quinteto), 1,46 (3 H, t). Íon molecular: (MH)* 365. A partir de ácido 7-metoximetil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, 2-[7-metoximetil-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo- —hexano-1,3-diona, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5 : 16,70 (1 H,s), 8,27 (1 H, s), 7,88 (1 H, d), 4,87 (s, 2H), 3,53, (3 H, s), 2,85 (2 H, 1), 2438 2 H, 1), 2,08 (2 H, quinteto).
A partir de ácido 7-etil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- ] carboxílico, 2-[7-etil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo- : hexano-1,3-diona, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5 : 8,02 (1H,s), 7,75 (1 H, s), 3,20-3,14 (2 H, m), 2,83 (2 H, s amplo), 2,43 (2 H, s amplo), 2,07 (2 H, quinteto), 1,46(3H,t). Íon molecular: (MH)* 383.
A partir de ácido 6-fluoro-7-metiletil-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-7 -metiletil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- 3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, 'H RMN (CDCI3) 5 : 8,01 (1 H, s), 7,75 (1 H, d), 3,03 (2 H, dubleto duplo), 2,80 (2 H, s amplo), 2,41 (2 H,samplo), 2,42 -2,33 (1H, m), 1,01 (6 H, d). Íon molecular: (MH)* 397.
A partir de ácido 7-ciclopropil-S6-fluoro-2-trifluorometil1,8]- naftiridina-3-carboxílico, 2-[7-ciclopropil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, *H RMN (CD- Ú Cla) 5 : 7,97 (1 H, s), 7,79 (1 H, d), 2,86 - 2,37 (5H, m), 2,07 (2 H, quinteto), - 15 1,59-1,57(2H,m),1,29-1,24 (2H, m). Íon molecular: (MH)* 395 : A partir de ácido 6-fluoro-7-(2-metilpropil)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-7-(2-metilpropil)-2-trifluorometil-[1,8]- ' naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, *H RMN (CD- Cl) 5 : 801 (1 H, s), 7,75 (1 H, d), 3,03 (2 H, dubleto duplo), 2,80 2H, s amplo), 241 (2H, s amplo), 2,42 - 2,33 (1H, m), 1,01 (6 H, d). Íon molecu- lar: (MH)* 411.
A partir de ácido 7-n.butil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- 3-carboxílico, 2-[7-butil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]- ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5 : 801 (1 H, s), 7,74(1H,d), 3,14 (2H, td), 2,78 (2 H, broads), 2,47 (2 H, s amplo), 2,07 (2 H, quinteto), 1,87 (2 H, quinteto), 1,52 - 1,43 (2 H, m), 0,98 (3 H, +). Íon mole- cular: (MH)* 410. A partir de ácido 6-fluoro-7-[(E)(prop-1-enil)]-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, —2-(6-fluoro-7-[(E)(prop-1-enil)]-2-trifluorometil-[1,8]- —naftiidina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido laranja-pálido, *H RMN (CDCI3) 5 : 16,67 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 7,75 (1 H, d), 7,63 - 7,52 (1 H, m), 6,92 (1 H, d), 2,84 (2 H, t), 242 (2 H, t), 2,09 - 2,07 (5H, m). Íon molecular:
(MH)* 395.
Í A partir de ácido 6-fluoro-7-[(E)(estiril)]-2-trifluorometil-[1,8]- | naftiridina-3-carboxílico, 2-(6-fluoro-7-[(E)(estiril)]-2-trifluorometil-[1,8]- AA naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, Íon molecular : (MH)457.
A partir de ácido 6-fluoro-7-[(4-metoxifenil)]-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, — 2-[6-fluoro-7-[(4-metoxifenil)]-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, *H RMN (CD- Cl3) 5 : 8,28 (2 H, d), 8,02 (1 H, s), 7,86 (1 H, d), 7,05 (2H, d), 3,92 (3H, s), 2,84(2H,t)2,42(2H,t), 2,05 (2 H, quinteto). Íon molecular: (MH)* 461.
A partir de ácido 6-fluoro-7-(tiofen-3-il)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-7-(tiofen-3-il)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, *H RMN (CD- Ú Cl3) 5: 16,57 (1 H, s), 8,45 (1 H, s amplo), 8,19 (1 H, d), 8,02 (1 H, d), 7,46 - 15 (1H, dubleto duplo), 2,85 (2 H, s amplo), 243 (2 H, s amplo), 2,08 (2 H, | quinteto). Íon molecular: (MH)* 437. A partir de ácido 6-fluoro-7-[(4-fluorofenil)]-2-trifluorometil-[1,8]- í naftiridina-3-carboxílico, 2[6-fluoro-7-[(4-fluorofenil)]-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, *H RMN (CD- Cl6)5:8,26-8,28(2H,m),8,05(1H,s), 7,92 (1H, d), 7,24 (2H, d), 2,85 (2 H, s amplo), 2,44 (2 H, s amplo), 2,05 (2 H, quinteto). Íon molecular: (MH)*
449.
A partir de ácido 7-(1,1-difluoroetil)-&-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, — 2-[7-(1,1-difluoroetil)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- —naftiidina-3-carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, *H RMN (CD- Cla) 5 : 8,08 (1 H, s), 7,95 (1 H, d), 2,85 (2 H, s amplo), 2,42 (2 H, s amplo), 2,23 (3 H, t), (2 H, quinteto). Íon molecular: (MH)* 418.
A partir de ácido 6-fluoro-7-fluorometil-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-7-fluorometil-2-trifluorometil-[1,8]- — naftiridina-3-carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, *H RMN (CD- Cla) 5: 8,08 (1 H, s), 7,92 (1 H, d), 5,82 (2 H, d), 2,83 (2H, 1), 242 2H, t), 2,08 (2 H, 4). Íon molecular: (MH)* 387.
A partir de ácido 6-fluoro-2-metoximetil-[1,8]-naftiridina-3- ' carboxílico, 2-[6-fluoro-2-metoximetil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano- 1,3-diona, sólido marrom. *H RMN (CDC) 5 : 9,03 (1 H, d), 7,93 (1H,s), "a 7,81 (1 H, dubleto duplo), 4,83 (2 H, s), 3,25 (3 H, s), 2,83 (2H, 1), 244 (2H, t),2,06(2H, quinteto) Íon molecular: (MH)* 331.
A partir de ácido 5,7-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, 2-[5,7-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo. *H RMN (CD- Cla) 5 : 16,69 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 7,82 (1 H, d), 2,85 (2 H,t), 2,81 3 H, d), 259(3H,d), 2,42 (2H,t), 2,08 (2H, quinteto).
A partir de ácido 6-fluoro-2-metoximetil-7-metil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, 2-[6-fluoro-2-metoximetil-7-metil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo- hexano-1,3-diona, sólido marrom. *H RMN (CDCI3) 5 : 7,88 (1H,s), 7,69 (1 ' H, d), 4,81 (2 H, s), 3,23 (3 H, s), 2,79 (3 H, d), 2,61 (4 H, sinal amplo), 2,07 - 15 (2H,quinteto). A partir de ácido 6-fluoro-2-(1,1-difluoro-2-metoxietil)-7-metil- 11 ,8]-naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-2-(1,1-difluoro-2-metoxietil)-[1,8]- ' naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido incolor, Íon molecular: (MH)* 395, 1H RMN (CDCI3) 5 :16,7 (1 H, s), 7,94 (1H,s),7,72-7,74(1 H, d), 4,28 - 4,38 (2 H, tripleto amplo), 3,50 (3 H, s), 2,84 (3 H, d), 2,80 - 2,84 (2 H, t), 2,38 - 2,42 (2 H, 1), 2,04 -2,10 (2H, m). A partir de ácido 2-metil-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, 2-[2-metil-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano- 1,3-diona, sólido marrom. *H RMN (CDCI3) 5 : 17,25 (1 H,s), 8,35 (1 H, d), 7,93 (1 H, s), 7,82 (1 H, d), 2,86 (2 H, d), 2,72 3 H, s), 247 (2H, 1), 2,10 (2 H, quinteto). A partir de ácido 2-etil-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, 2-[2-etil-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano- —1,3-diona, sólido amarelo. *H RMN (CDCI3) 5 : 17,26 (1 H, s), 8,34 (1H,d), 7,90 (1 H, s), 7,82 (1 H, d), 2,98 (2 H, q), 2,88 (2 H, t), 246 (1 H, 1), 2,122 H, qi), 1,40 (3 H,t)
A partir de ácido 2-(metanossulfonil-N-metilaminometil)-7- ' trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, 2-[Imetanossulfonil-N- : metilaminometil)-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3- NE diona, *"H RMN (CD;OD) 5 : 8,75 (1 H, d), 8,35 (1H, s), 8,05 (1 H, d), 4,65 (2 Hs,295(3H, s) 2,65 (3H, s), 2,30-3,00 (4 H, sinal amplo), 2,10 (2 H, quinteto).
A partir de ácido 6-fluoro7-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-7-(2,2,2- trifluoroetilamino)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3- diona. *HRMN (CDCI3) 5: 16,78 (1 H, s), 7,86 (1H, s), 7,58 (1 H, d), 5,89 (1 H, s amplo), 4,59 - 4,50 (2 H, m), 2,83 (2 H, t), 242 (2H, t), 2,07 (2 H, quin- teto).
A partir de ácido 7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-fluoro-2- ' trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, — 2-[7-(3,3-difluoroazetidin-1-i1)-6- 215 fluoro-2trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona. — *H RMN (CDCI3) ô : 16,80 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 7,55 (1 H, d), 4,79 (AH, m), 2,83 (2 H, t), 2,42 (2H, t), 2,07 (2 H, quinteto). e A partir de ácido 6-fluoro-7-(3-metoxiazetidin-1-il)-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-7-(3-metoxiazetidin-1-i1)-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona. "H —RMN (CDCI3) 5 : 16,89 (1 H, s), 7,75 (1 H, s), 741 (1 H, d), 4,66 - 4,62 (2H, m), 4,42 -4,34 (3H, m), 3,37 (38 H, s), 2,81 (2 H, t), 242 (2H, t), 2,06 (2 H, quin- teto). A partir de ácido 7-(ciclopropilamino)-6-fluoro-2-trifluorometil- [1,8]-naftirdina-3-carboxílico, 2-[7-(ciclopropilamino)-6-fluoro-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona. *H RMN (CDCI3) 5 : 16,88 (1H,s), 7,79 (1H, s), 7,42 (1H, d), 5,62 (1 H, s), 5,27-5,23 (1 H, m), 2,82 (2 H, t), 2,42 (2 H, t), 2,06 (2 H, quinteto), 1,03-0,98 (2 H, m), 0,69-0,65 (2 H, m). A partir de ácido 6-fluoro-7-metilamino-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-7-metilamino-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona. *'H RMN (CDCI3) 5 : 7,80 (1H,
s), 7,46 (1 H, d), 6,78 (1 H, bs), 3,22 (3 H, d), 2,75 (4 H, bs), 2,05 (2 H, quin- " teto). Í A partir de ácido 7-(dimetilamino)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- Ns naftiridina-3-carboxílico, 2-[7-(dimetilamino)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftirdina-3-carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona. 'H RMN (CDCI3) 5 : 7,76 (1 H, s), 7,46 (1 H, d), 3,40 (6 H, d), 2,86 (2 H, sinal amplo), 2,42 (2 H, sinal am- plo), 2,06 (2 H, quinteto). A partir de ácido 7-(dietilamino)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, 2-[7-(dietilamino)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- —naftiridina-3-carboni]l-ciclo-hexano-1,3-diona. *H RMN (CDCI3) 5 : 16,90 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,44 (1 H, d), 3,78 (4 H, q), 2,80 (2 H, m), 240 2 H, m), 2,05 (2H, m), 1,30 (6H, t). A partir de ácido 6-fluoro-7-(N-metiletilamino)-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-7-(N-metiletilamino)-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona. *H RMN (CDCI3) 5 : 7,74 (1H, s), 7,46 (1 H, d), 3,80 (2 H, q) 3,37 (3 H, d), 2,60 (4 H, bs), 2,04 (2 H, quinteto), 1,29 (3H, t). 1 A partir de ácido 6-fluoro-7-(2-metoxietilamino)-2-trifluorometil- [1 8]-naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-7-(2-metoxietilamino)-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amare- lo, *H RMN (CDCI3) 5 : 16,88 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,46 (1 H, d), 5,90 (1 H, bs), 3,98 (2 H, m), 3,68 (2 H, t), 3,42 (3 H, s), 2,80 (2 H, t), 242 (2 H, sinal amplo), 2,06 (2 H, quinteto). A partir de ácido G6-fluoro-7-(2-metoxietilmetilamino)-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-7-(2- metoxietilmetilamino)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano- 1,3-diona. *H RMN (CDCI3) 5 : 16,97 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 749 (1 H, d), 3,98 (2 H, m), 3,69 (2 H, t), 3,45 (3 H, d), 3,35 (3 H, d), 2,81 (2 H, 0), 242 (2 H, t), 2,06 (2 H, quinteto). A partir de ácido 6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, 2-[6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona'H RMN (CDCI3) 5 : 7,82 (1 H,
s), 7,58 (1 H, d), 3,98 (4 H, m), 3,86 (4 H,m), 3,45 (3 H, d), 2,81 (2H, t), 242 ' (2H, t), 2,06 (2 H, quinteto). [ A partir de ácido 6-fluoro-7-propargilamino)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, — 2-[6-fluoro-7-propargilamino)-2-trifluorometil-[1,8]- —naftiridina-3-carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona *H RMN (CDCI3) 5 : 7,82 (1H, s), 7,51 (1 Hd), 5,60 (1 H, bs), 4,60 (1 H, m), 2,82 (2H, t), 242 (2H, t), 2,34 (1H, t), 2,08 (2 H, quinteto). A partir de ácido 6-fluoro-7-metil-2[(2,2,2- trifluoroetóxi)difluorometil]-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, — 2-[6-fluoro-7-metil- 2[(2,2,2-trifluoroetóxi)difluorometil]-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano- 1,3-diona, sólido amarelo. *H RMN (CDCI3) 5 : 7,95 (1 H, s), 7,72 (1 H, d), 4,38 (2 H, q), 2,83 (3 H, d), 2,81 (2 H, s amplo), 2,39 (2 H, s amplo), 2,04 (2 H, quinteto). ã Exemplo 2 .- 15 Preparação de 2-(7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8)-naftiridina-3-carbonil)-ciclo- hexano-1,3-diona Estágio 1 ' Preparação de 8-óxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Em uma solução agitada de 2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- — carboxilato de etila (74 g) em diclorometano (1000 ml!) a 10ºC foi adicionado peróxido de hidrogênio de ureia (130 g, 30% de oxigênio ativo) seguido por anidrido trifluoroacético (63 ml!) em porções permitindo a mistura refluxar.
À mistura foi agitada durante 6 horas, durante o tempo em que a mistura res- friou em temperatura ambiente.
Foi em seguida aquecida em refluxo durante 0,5 hora, resfriada em temperatura ambiente, em seguida lavada com tios- sulfato de sódio aquoso (20 ml, 0,1M), em seguida hidrogenocarbonato de sódio aquoso (2 x 15 ml) e salmoura (20 ml). A fase orgânica foi separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada, em seguida evaporada sob pressão reduzida para produzir um sólido.
O sólido foi purificado por cromatografia (sílica, acetato de etila em seguida metanol!) para produzir o produto requeri- do como um sólido amarelo-pálido, 41 g. 'H RMN (CDCI3) 5 : 8,83 (1 H, dd), 8,81 (1 H, s), 7,79 (1 H, dd), 7,56 (1 H, dd), 4,51 (2H, q), 145(3H,t).
Estágio 2 , Preparação de 7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila ] Em uma solução agitada de 8-óxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- FE 3-carboxilato de etila (41,0 g) em diclorometano seco (700 ml) contendo trie- tilamina(26ml) a 10ºC, foi adicionado oxicloreto de fósforo gota a gota (17,0 ml). A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada du- rante 1 hora, em seguida aquecida em refluxo durante um adicional de 4 ho- ras.
A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, vertida em água, em seguida levada ao pH 7 com hidrogenocarbonato de sódio.
A fase orgânica foiseparada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada, em seguida evaporada sob pressão reduzida.
O material residual foi purifi- cado por cromatografia (sílica, hexano / acetato de etila / 3:2 em volume) para produzir um sólido rosa, 34 g, que continha uma mistura de 7-cloro-2- , trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila (4 partes) e 5-cloro-2- — 15 trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila (1 parte). O material foi usado no próximo estágio sem outra purificação.
Uma amostra foi purificada por cromatografia (sílica, hexano/acetato de etila, 4:1 em volume) para pro- ' duzir uma amostra pura de 7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila como um sólido rosa-pálido. 1H RMN (CDCI3) 5 : 8,76 (1 H, s), 8,30 (1H, d), 7,70 (1 H, d), 4,50 (2 H, q), 1,45 (3 H, t). Íon molecular: (MH)* 305. Estágio 3 Preparação de 7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Em uma solução agitada de 7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]- —naftidina-3-carboxilato de etila (4,65 g) em etanol (15 ml) em temperatura ambiente foi adicionado em porções etóxido de sódio (1,14 g). A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida aquecida em refluxo durante um adicio- nal de 16 horas.
A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A fração orgânica —foiseparada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
O sólido residual foi purificado por cro- matografia (sílica, hexano/acetato de etila) para produzir o produto requeri-
do, 3,159. 'H RMN (CDCI3) 5 : 8,60 (1 H, s), 8,11 (1 H, d), 7,15 (1 H, d), 4,70 - (2H, q), 4,47 (2H,q), 148 (3H,t), 143 (3H, +). Estágio 4 : Preparação de ácido 7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8)-naftiridina-3-carboxílico Ao 7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila (3,10 g) em etanol (20 ml) foi adicionado hidróxido de sódio a 2M aquoso (10 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 horas, acidifi- cada em pH 1 com ácido clorídrico a 2M aquoso e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, se- —cados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto requerido, 2,86 g. 1H RMN (ds-DMSO) 5 : 8,98 (1 H, s), 8,54 (1 H, d), 7,36 (1 H, d), 4,58 (2 H, q), 1,43 (3 H, t). Íon molecular: (MH)* 287.
Estágio 5 ' Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 3, ciclo- hexano-1,3-diona foi reagido com ácido 7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico para produzir o produto requerido como um sólido ' amarelo. 1H RMN (CDC/3) 5 : 16,76 (1 H, s), 8,01 (1 H, d), 7,96 (1 H, s), 7,09 (1 H, d), 4,69 (2 H, q), 2,34 - 2,94 (4 H, bs), 2,07 (2 H, quinteto), 1,46 (3 H, t). Íonmolecular: (MH)* 371.
Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 3, os se- guintes compostos foram preparados a partir dos ácidos 7-alcoxinaftiridina-3- carboxílicos — correspondentes = e ciclo-hexano-1,3-diona ou bici- clo[3,22,1Joctano-2,4-diona: 2-(7-metóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-ciclo- hexano-1,3-diona, sólido amarelo. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,689 (1 H, s), 8,02 (1 H, d), 7,98 (1 H, s), 7,11 (1 H, d), 4,21 (3 H, s), 2,82 (2 H, s amplo), 2,42 (2 H, s amplo), 2,06 (2 H, quinteto).
3-(7-metóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)- —biciclo[3,22,1Joctano-2,4-diona, sólido incolor. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,79 (1 H, s), 8,03 (1 H, d), 8,00 (1 H, s), 7,12 (1 H, d), 3,18 (3 H, bs), 288 (1H, s amplo), 2,23 - 2,02 (4H, m), 1,78 - 1,72(2H,m).
2-(7-isopropóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-ciclo- hexano-1,3-diona, sólido incolor. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,83 (1 H, s), 7,99 (1 H, d), 7,95 (1 H, s), 7,04 (1 H, d), 5,85 (1 H, septet), 2,83 (2 H, t), 243 (2H, S. 1), 2,07 (2 H, quinteto). 2-(7-Alilóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-ciclo- hexano-1,3-diona, sólido amarelo. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,85 (1 H, s), 8,09 (1 H, d), 8,03 (1 H, s), 7,20 (1 H, d), 6,27 - 6,416 (1 H, m), 5,55 (1 H, m), 5,38 (1 H, m), 5,20 (2 H, m), 2,88 (2 H, s amplo), 2,47 (2 H, s amplo), 2,12 (2 H, quinteto). 2-(2-Metoxietóxi)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-ciclo- hexano-1,3-diona, sólido amarelo. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,79 (1 H, s), 8,04 (1H, d), 7,98 (1 H, s), 7,20 (2 H, d), 4,82 - 4,79 (2H, m), 3,84-3,82 (2 H, m), 3,46 (3 H, s), 2,83 (2 H, t), 242 (3 H, t), 2,07 (2 H, quinteto). ' 2-(7-(2,2,2-Trifluoroetóxi)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- — 15 carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,70 (1H, s), 8,15 (1 H, d), 8,04 (1 H, s), 7,26 (2H, d), 5,06 (2 H, q), 284 (2H,s Í amplo), 2,43 (2 H, s amplo), 2,33 (2 H, t), 2,08 (2 H, quinteto). 7 Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 3, ácido 7- fenóxi-2-trifluorometilnaftiridina-3-carboxílico foi reagido com ciclo-hexano- 1,3-dina para produzir 2-(7-fenóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,75 (1 H, s), 8,18 (1 H, d), 8,02 (1 H, s), 7,45 (2 H, m), 7,35 (1 H, d), 7-27 (3 H, m), 2,83 2 H, t), 2,33 (2 H, t), 2,06 (2 H, quinteto). Íon molecular: (MH)* 429. Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 3, os se- guintes compostos foram preparados a partir de ácido 7-etóxi-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboxílico e as cetonas correspondentes: 6-(7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-2,2,4,4,- tetrametilciclo-hexano-1,3,5-triona, sólido amarelo, 1H RMN (CDCI3) 5 : 17,32 (1 H, s), 8,06 (1 H, s), 8,05 (1 H, d), 7,13 (1 H, d), 4,70 (2 H, q), 1,58 (6 Hs) 148(3H,t),1,30(6H,s),1,32(12H,s). 3-(7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)- biciclo[3,22,1]octano-2,4-diona, sólido amarelo-pálido. 1H RMN (CDCI3) 5 :
16,79 (1 H, s), 8,02 (1 H, d), 7,98 (1 H, s), 7,09 (1 H, d), 4,69 (2 H, q), 3,17 - , 2,91 (2H, m), 2,23 - 2,02 (AH, m), 1,77 -1,72 (2H, m), 1,47 3H,). i 2-etil-4-(7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-2,4-di- a hidropirazol-3-ona, sólido amarelo-pálido. 1H RMN (CDCI3) 5: 8,31 (1 H, s), 809(1H,d)7,35(1H,s), 7,17 (1 H,d), 4,71 (2H, q), 4,10 (2H, q), 1,49 (6 H, dt). Exemplo 3 Preparação de 2-etil4-(7-hidróxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)- 2 ,4-di-hidropirazol-3-ona Uma suspensão de 2-etil4-(7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni)-2,4-di-hidropirazol-3-ona (0,35 g) em etanol (2 ml) e ácido clorídrico a 2M aquoso (3 ml) foi aquecida com agitação a 130ºC em um vaso vedado em um forno de micro-ondas durante 15 minutos, em que ' uma solução foi obtida.
Isto foi diluído com água (20 ml), extraído com aceta- -— 15 tode etila, e a fração orgânica separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada, em seguida evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido amarelo-pálido, 0,29 g. 1H RMN (ds-DMSO) õ : ' 12,67 (1 H, s), 843 (1 H, s), 8,04 (1 H, d), 7,53 (1 H, s), 6,77 (1 H, dd), 3,91 (2H, q), 1,26 (3 H, t). Íon molecular: (MH)* 353. Os seguintes compostos foram preparados em um procedimento similar ao Exemplo 3 das 7-etoxinaftiridinas correspondentes: 2-(7-hidróxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo- hexano-1,3-diona, sólido incolor. 1H RMN (CDCI3) 5 : 15,87 (1 H, bs), 12,68 (1 H, bs), 8,25 (1 H, s), 7,96 (2 H, d), 6,77 (2H, d), 3,34 (2 H, bs), 2,59 (2H, bs), 1,95(2H, quinteto). 3-(7-hidróxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)- biciclo[3,22,1Joctano-2,4-diona, sólido incolor. 1H RMN (ds;-DMSO) 5 : 12,66 (1H, s), 823 (1 H, s), 7,98 (1 H, d), 6,65 (1 H, dd), 3,34 - 1,67 (8H, m). 6-(7-hidróxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-2,2,4,4,- tetrametilciclo-hexano-1,3,5-triona, sólido incolor. 1H RMN (ds-DMSO) 5 : 12,67 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 7,98 (1 H, d), 6,75 (1 H, d), 1,32 (12H, s). Exemplo 4
Preparação —de —6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-ciclo- ' hexano-1,3-diona Estágio 1 Ss. Preparação de 2-amino-5-bromopiridina-3-carboxaldeído Em uma solução agitada de 2-aminopiridina-3-carboxaldeído (20 g) em acetoniltrila (300 ml) foi adicionado N-bromossucinimida (30,0 g), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1,5 hora. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e o produto requerido que precipitou-se a partir da solução como um sólido marrom-dourado foi filtrado e sugado até a secura,
2259. 1H RMN (CDCI3) 5 : 9,83 (1 H, s), 831 (1 H, d), 824 (1 H, d), 7,10 (2H,s). Estágio 2 ' Preparação de 6-bromo-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Uma mistura de 2-amino-5-bromopiridina-3-carboxaldeído (15,0 g) e 4,4 4-trifluoroacetoacetato de etila (10,8 ml) em etanol (100 ml) conten- do piperidina (7,4 ml) foi agitada e aquecida em refluxo durante 3 horas. À mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo, e o produto requerido que precipitou-se como um sólido amarelo, 17,5 g, filtrado a partir da solu- ção, lavado com um pouco de etanol! frio e sugado até a secura. 1H RMN (CDCI3) 5 : 9,30 (1 H, d, 867 (1 H, s), 8,52 (1 H, d), 4,50 (2H, q), 145 (3H,t). Estágio 3 Preparação de 6-amino-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Uma mistura de 6-bromo-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila (3,0 g), carbonato de césio (4,19 g), acetato de paládio (0,096 g), benzofenonaimina (1,7 ml) e 4,5-bis-difenilfosforanil-9,9-dimetil- 9H-xanteno (0,372 g) em dioxano (5 ml) foi aquecido com agitação a 150ºC em um vaso vedado em um forno de micro-ondas durante 15 minutos, em — seguida resfriada em temperatura ambiente. Outra batelada destes reagen- tes foi processada da mesma maneira e as soluções combinadas combina- das e evaporadas sob pressão reduzida para remover a maior parte do sol-
vente.
O resíduo foi tratado com ácido clorídrico concentrado (15 ml), lavado ' com acetato de etila, e a fração aquosa separada.
A fração orgânica também foi extraída com ácido clorídrico diluído (3x20 ml), e as frações ácidas aquo- EE sas combinadas, levadas ao pH 7 com hidróxido de sódio aquoso, em se- guida extraídas com acetato de etila (3 x 30 ml). As frações orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2 x 20 ml), secadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir um sólido laranja.
O sólido foi purificado por cromatografia (sílica, hexano / ace- tato de etila) para produzir o produto requerido como um sólido amarelo, 2,3 g 1HRMN(CDCI;)õ:8,85(1H,d), 8,44 (1H, s), 7,26 (1 H, d) 447 2H, q), 143 (SH, t). Estágio 4 Preparação de 6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Em uma suspensão agitada de 6-amino-2-trifluorometil-[1,8]- . 15 naftiridina-3-carboxilato de etila (1,40 g) em ácido tetrafluorobórico (1,3 ml, ' 48%), resfriada em um banho de gelo, foi adicionada gota a gota uma solu- ção de nitrito de sódio (0,70 g) em água (0,9 ml). Ao completar a adição, a mistura foi agitada durante uma 1 hora adicional, e o precipitado fino que formou-se foi filtrado a partir da solução, sugado até a secura, em seguida lavado com hexano e secado sob vácuo.
O sólido seco foi aquecido até que o sal de tetrafluoroborato de diazônio tenha sido completamente decompos- to, produzindo uma goma marrom-escura do fluoreto requerido.
A goma foi dissolvida em acetato de etila, lavada com hidrogenocarbonato de sódio a- quoso (2 x 30 ml), secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexano / éter de dietila) para fornecer o produto requerido como um sólido amarelo- pálido. 0,80 g. 1H RMN (CDCI3) 5 : 9,24 (1 H, d), 8,77 (1 H, s), 8,00 (1 H, d), 4,54 (2H,qg), 149 (3 H,t). Estágio5 Preparação de ácido 6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico Em uma suspensão agitada de 6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-
| naftiridina-3-carboxilato de etila (0,73 g) em uma mistura de etanol (30 ml) e ' água (10 ml) foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (0,152 g) em tempe- ratura ambiente.
A mistura foi agitada durante 1 hora, diluída com acetato de mm etila (50 ml), a fração orgânica foi separada e extraída com hidróxido de só- dioa2Maquoso(2x10ml).As frações aquosas foram combinadas, levadas ao pH 1 com ácido clorídrico a 2M aquoso e extraídas em acetato de etila (4 x 20 ml). Os extratos foram combinados, secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto reque- rido como um sólido amarelo-pálido, 0,52 g. 1H RMN (CDCI3) 5 : 9,39 (1 H, dd) 9,13(1H,s), 8,60 (1H, dd). Estágio 6 Em uma suspensão agitada de ácido 6-fluoro-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboxílico (0,390 g) e ciclo-hexan-1,3-diona (0,190 g) em acetonitrila seca (10 ml) em temperatura ambiente foi adicionado N.Nº- - 15 diciclo-hexilcarbodiimida (0,344 g). A mistura reacional foi agitada durante 4 horas, filtrada, e o filtrado tratado com trietilamina (0,290 ml) e cianoidrina de acetona (0,040 ml). A mistura foi agitada durante 16 horas, evaporada sob ' pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, tolue- nofdioxano/etanolitrietilamina/água, 20:8:4:4:1 em volume) para produzir o produto requerido como o sal de trietilamino.
O sal foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), lavado com ácido clorídrico a 2M aquoso (2 x 5 ml), água (3 x 10 ml), secado em sulfato de magnésio, em seguida evaporado sob pres- são reduzida para produzir o produto requerido como um sólido marrom- pálido, 0,130 g. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,56 (1 H, s), 9,15 (1H,d) 806 (1 H, s), 7,86 (1 H, dd), 2,86 (2 H, t), 243 (2H, t), 2,09 (2 H, quinteto). Exemplo 5 Preparação de 2-(6-fluoro-7-hidróxi-2-trifluorometil-[1 8]-naftiridina-3- carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona Estágio1 Preparação de 8-ó6xi-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8 -naftiridina-3-carboxilato de ) etila
Em uma solução agitada de G6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- ' naftiridina-3-carboxilato de etila (4,2 g) em diclorometano (60 ml) contendo peróxido de hidrogênio de ureia (9,2 g, 30% de peróxido) em temperatura . ambiente foi adicionado em porções anidrido trifluoroacético (4,2 ml). Duran- tea adição,amistura começou refluxar, em seguida gradualmente resfriada novamente em temperatura ambiente.
A mistura foi agitada durante 3 horas, lavada com ditionita de sódio a 0,1M aquosa (20 ml), salmoura (20 ml), em seguida secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir um sólido.
O sólido foi purificado por cromatografia (sílica, hexano/acetato de etila) para produzir o produto requerido como um sólido, 2,5 g. 1H RMN (CDCI3) à : 8,78 (1 H, m), 8,76 (1 H, s), 749 (1H, m), 4,51 (2H,q), 145(3 H,t). Em um procedimento similar, 6-fluoro-5-metil-2-trifluorometil- Ú [1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila foi oxidado a 6-fluoro-5-metil-B-6xi-2- .- 15 trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, sólido amarelo, 1H RMN (CDCI3) 5 : 8,92 (1 H, s), 8,88 (1 H, d), 4,54 (2 H, q), 2,68 (3 H, d), 145 (3 H, | +). fon molecular: (MH)* 319 : Estágio 2 Preparação de 7-cloro-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato e —S-cloro-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Em uma solução agitada de 8-6xi-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila (2,41 g) em diclorometano seco (100 ml) contendo trietilamina seca (1,4 ml) resfriada a 10ºC, foi adicionado gota a gota em temperatura ambiente cloreto de fosforila (0,930 ml). Ao completar a adição, a mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, em seguida aquecida em refluxo durante 4 horas.
A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, lavada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado, em seguida salmoura e secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexano / acetato de etilaa para produzir 7-cloro-6-fluoro-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, 0,45 g, 1H RMN (CDCI3) à : 8,73 (1 H, s), 8,02 (1 H, d), 4,49 (2 H, q), 1,45 (3 H, t) e 5-cloro-6-fluoro-2-
trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, 0,300 g. 1H RMN (CDCI;) o 5:8,76 (1 H, s), 8,02 (1 H, d) 4,50 (2H, q) 144(3H,t). Ú Em um procedimento similar, G6-fluoro-5-metil-B-Óxi-2- "E trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila foi reagido para produzir 7- — cloro-B-fluoro-5-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, sólido amarelo, 1H RMN (CDCI3) à : 8,82 (1 H, s), 4,52 (2 H, q), 2,76 (3 H, d), 1,46 (3 H, 4). Íon molecular: (MH)* 337 Estágio 3 Preparação de ácido 7-etóxi-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- —carboxílico Uma solução de 7-cloro-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- 3-carboxilato de etila (0,45 g) em etanol (4 ml) contendo etóxido de sódio (0,143 g) foi vedada em um tubo e aquecida com agitação em um forno de ' micro-ondas a 100ºC durante 10 minutos, em seguida permitida resfriar em .- 15 temperatura ambiente.
A solução foi diluída com etanol! (2 ml) e hidróxido de sódio a 2M aquoso (2 ml) foi adicionado, em seguida a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente.
A solução foi acidificada em pH1 ' com ácido clorídrico a 2M, extraída com acetato de etila (2 x 10 ml), secada em sulfato de magnésio, filtrada, em seguida evaporada sob pressão reduzi- da para produzir o produto requerido como um sólido amarelo-pálido, 0,40 g, em seguida. 1H RMN (ds;-DMSO) 5 : 8,95 (1 H, s), 8,45 (1 H, d), 466 (2 H, q), 1,46 (3H, t). Estágio 4 Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 3, ciclo- hexano-1,3-diona e ácido 6-fluoro-7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico foram reagidos para produzir 6-fluoro-7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona como um sólido amarelo- pálido. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,72 (1 H, s), 7,93 (1 H, s), 7,67 (1 H, d), 4,78 (2H, q), 2,83 (2H, t), 2,42 (3 H, t), 2,07 (2 H, quinteto), 1,538 (38 H, 1). Estágio5 Uma suspensão de 2(6-fluoro-7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona (0,12 g) em ácido clorídrico a
2M aquoso (3 ml) e etanol! (2 ml) foi aquecida com agitação em um tubo ve- , dado em um forno de micro-ondas a 130ºC durante 15 minutos. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada a partir da solução, lavada com água, sugada até a secura, em seguida lavada com hexano para produzir o produto requerido como um sólido incolor, 0,082 g. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,56 (1 H, bs), 13,04 (1 H, bs), 8,18 (1 H, s), 7,84 (1 H, d), 3,06 (4 H, bs), 2,63 (2 H, bs). Exemplo 6 Preparação de 2-(7-metilmercapto-2-trifluorometil-[1 8]-naftiridina-3-carbonil)- ciclo-hexano-1,3-diona Estágio 1 Preparação de 7-metilmercapto-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila : Uma solução de 7-cloro-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- .- 15 3-carboxilato de etila (1,0 gq) em acetonitrila (3 m!) contendo tiometóxido de sódio 0,65 g) foi vedada em um tubo e aquecida com agitação em um forno | de micro-ondas a 130ºC durante 10 minutos, em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. A solução foi diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com salmoura (10 ml), secada em sulfato de magnésio, filtrada, em seguida evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia (sílica, hexano / acetato de etila, 4:1 em volume) para produzir o produto requerido como um sólido incolor, 0,49 g. 1H RMN (CDCI3) 5 : 8,62 (1 H, s), 7,98 (1 H, d), 747 (1 H, d), 4,47 (2H, q), 2,82 (3 H, s) 1,44 (3H, t). Estágio2 Preparação de ácido 7-metilmercapto-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico Em uma solução agitada de 7-metilmercapto-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila (0,46 g) em etanol (7,5 ml) contendo água (2,5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (0,12 g) em temperatura am- biente. A mistura foi agitada durante 3 horas, acidificada em pH 1 com ácido clorídrico a 2M e extraída com acetato de etila. A fração orgânica foi separa-
ND DD da, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e evapo- ' rada sob pressão reduzida para produzir o produto requerido, 0,38 g. 1H RMN (ds-DMSO) 5 : 9,02 (1 H, s), 844 (1 H, d), 7,768 (1H, d), Fa 2,713H,s). Estágio3 Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 3, ciclo- hexan-1,3-diona foi reagido com ácido 7-metilmercapto-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico para produzir 2-(7-metilmercapto-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona como um sólido amarelo. 1HRMN(CDCI3)5:16,75(1H,s), 7,97 (1 H, s), 7,89 (1 H, d), 742 (1H, d), 2,83 (2 H, 1), 2,81 (3 H, s), 2,42 (2 H, t), 2,07 (2 H, quinteto). Exemplo 7 Preparação —de 2-(8-óxi2-trifluorometil[1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo- ' hexano-1,3-diona Em uma solução agitada de 2-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (0,500 g) em diclorometano seco (10 ml) i contendo peróxido de hidrogênio de ureia (0,078 9, 30% de peróxido) foi adi- . cionado anidrido trifluoroacético (0,115 ml). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 20 horas, lavada com água (20 ml) e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, tolue- no:dioxano,etanol:trietilamina:água, relação em volume 20:8:4:4:1 aumen- tando o teor de etanol do eluente até que o produto desejado fosse eluído) para produzir o sal de trietilamina do produto requerido.
O sal foi dissolvido em diclorometano (15 ml) e acidificado com ácido clorídrico a 2M aquoso (5 ml) A fração orgânica foi separada, lavada com água (10 ml), secada em sulfato de magnésio, em seguida evaporada sob pressão reduzida para pro- duzir o produto requerido como um sólido laranja, 0,17 9. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,42 (1 H, s), 8,81 (1 H, dd), 8,16 (1H, s), 7,69 (1 H, dd), 7,49 (1 H, dd), 2,86 (2 H, t), 243 (2 H, t), 2,09 (2 H, quinteto). —Íon molecular: (MH)* 337. Exemplo 8 Preparação de 2-(7-(but-2-inilóxi)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-
ciclo-hexano-1,3-diona ' Uma mistura de 2-(7-hidróxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- Í carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (0,100 g) em clorofórmio (10 ml) contendo SS brometo de but-2-inila (0,051 ml) e carbonato de prata (0,155 g) foi agitada e aquecidaem refluxo durante 17 horas.
A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (20 ml), em seguida lavada com água (2x 10 ml), secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pres- são reduzida para produzir uma goma.
A goma foi purificada por cromatogra- fia (sílica, hexano / acetato de etila) para produzir 3-(but-2-inilóxi)-2-(7-[but-2- inilóxil-[1,8]-naftiridin-3-carbonil)-ciclo-hex-2-enona (0,050 g). Isto foi dissol- vido em ácido clorídrico a 2M aquoso contendo etanol e agitado em tempe- ratura ambiente durante 10 minutos, em seguida diluído com acetato de etila (15 ml), lavado com água (2 x 10 ml), secado em sulfato de magnésio, filtra- í do e evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto requerido, - 15 0,026g 1H RMN(CDCI3)ô:16,70(1H,s), 7,99 (1 H,d),7,92(1H,s), 7,11 (1H, d), 5,18 (2 H, q), 2,76 (2H, t), 2,35 (3 H, t), 2,00 (2 H, quinteto), 1,85 (3 i H, +). Íon molecular: (MH)* 405. ' Exemplo 9
Preparação de 2-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-1,3-
diciclopropilpropan-1,3-diona Uma mistura de 1-ciclopropil-3-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridin-3- il)-propano-1,3-diona (0,446 g) e etóxido de magnésio (0,196 g) foi suspensa em tetra-hidrofurano seco (8 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e aqueci- da em refluxo durante 3 horas com agitação, em seguida resfriada em tem- —peratura ambiente.
À mistura foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonila (0,13 ml), em seguida a mistura reacional foi agitada em temperatura ambi- ente durante um adicional de 18 horas.
Cloreto de ciclopropanocarbonila adicional (0,15 ml) foi adicionado, e a mistura aquecida em refluxo com agi- tação durante 2 horas, resfriada em temperatura ambiente, em seguida ar- —mazenada durante 2 dias.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo acidificado com ácido clorídrico a 2M aquoso, em seguida extraído duas vezes com acetato de etila.
Os extratos foram combinados, lavados com água e salmoura, em seguida secados em sulfato de magnésio, filtra- ' dos e evaporados sob pressão reduzida.
O resíduo foi redissolvido em ace- ] tato de etila, extraído três vezes com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, e e as frações aquosas foram combinadas, lavadas com acetato de etila, em seguida a fração aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 2M aquoso.
À fração ácida, aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila, os extratos combinados, secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como uma goma mar- rom, 0,168 g. 1H RMN (CDCI;3) indicou que o material existe como uma mis- tura tautomérica (aproximadamente 1:1) de isômeros de enol geométricos õ: 18,60 (1 H, s), 17,35 (1 H, s), 9,32 (2H s amplo), 8,61 (1 H, s), 8,39 (1 H, dd), 8,29 (2 H, m), 7,72 (2H, m), 2,380 (1 H, m), 1,92 (2 H, m), 1,62 (1 H, m), 1,45 (2H, m), 1,22 (AH, m), 1,06 (2H, m), 0,94 (2H, m), 0,82 (4H, m), 0,58 (2H, ' bs). Exemplo10o Preparação de 2-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-3-ciclopropil-3- oxopropionitrila - Estágio 1 Em uma suspensão agitada de ácido 2-trifluorometil-[1,8]- —naftiridina-3-carboxílico (2,0 g) em diclorometano seco (40 ml) em tempera- tura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N,N- dimetilformamida (0,05 ml, catalisador) seguido por cloreto de oxalila (1,3 ml). A mistura foi aquecida em refluxo com agitação durante 3 horas, resfria- da em temperatura ambiente, em seguida evaporada sob pressão reduzida para produzir cloreto de 2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonila.
Estágio 2 Em uma solução de 1-ciclopropil-1-oxopropionato de terc. butila (1,53 g) em metano! seco (48 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adi- cionado torneamentos de magnésio (0,20 g) e tetracloreto de carbono (0,1 ml) A mistura foi agitada em temperatura ambiente até que o magnésio te- nha dissolvido (aproximadamente 3 horas). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, em seguida tolueno (aproximadamente 50 ml) foi adicio-
nado e evaporado sob pressão reduzida para remover qualquer metano! re- ' sidual.
Mais tolueno (30 ml) foi adicionado e a isto foi adicionada uma sus- ' pensão do produto do Estágio 1 em tolueno (30 ml), seguida por trietilamina E (1,3 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas, evaporada sob pressão reduzida, água adicionada, em seguida foi extraída duas vezes com acetato de etila.
As frações orgânicas foram combinadas, lavadas com água, em seguida salmoura e secadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom avermelhado.
O óleo foi dissolvido em tolueno (60 ml) contendo ácido —p.toluenossulfônico (0,02 g), em seguida aquecido em refluxo durante 3 ho- ras com agitação, resfriado em temperatura ambiente, em seguida armaze- nado durante 18 horas.
A solução foi purificada eluindo-se uma coluna de sílica com acetato de etila para produzir um óleo, 1,16 g, contendo 1- " ciclopropil-S(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridin-3-il)-propano-1,3-diona [1H RMN - 15 (CDCl35:9,229(1H,m),8,50 (1H, s), 8,36 (1 H, dd), 7,71 (1 H, m), 6,04 (1 H, s), 1,79 (1 H, m), 1,28 (2 H, m), 1,08 (2 H, m)] e uma impureza de metil 2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina 3-carboxilato [1H RMN (CDCI3) 5 : 9,32 (1 H, - m), 8,78 (1 H, s), 8,39 (1 H, dd), 7,71 (1 H, m), 4,04 (3 H, s)]. O material foi usado no Estágio 3 sem outra purificação.
Estágio3 O produto do Estágio 2 (0,50 g) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (4 ml) contendo ácido acético (0,19 g) com agitação e resfriado a 5ºC, em seguida uma solução de N, N-dimetilformamida dimetilacetal (0,38 g) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionada gota a gota.
A mistura foi agitada durante 30 minutos a 5ºC, permitida aquecer em temperatura ambiente, agi- tada durante um adicional de 30 minutos, em seguida vertida em água.
À mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, os extratos combina- dos, lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir uma goma marrom- avermelhada escura.
A goma foi purificada por cromatografia (sílica, acetato de etila em seguida metanol a 10% em acetato de etila) para produzir 1- ciclopropil-2-(1-dimetilaminometilideno)-3-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridin-3-il)-
propano-1,3-diona como uma goma vermelho-escura, (0,33 g). 1H RMN : (CDCI3) 5 : 9,26 (1 H, m), 8,29 (1 H, s), 8,26 (1 H, dd), 7,65 (1 H, m), 7,48 (1 ] H, bs), 3,27 (SH bs), 2,88 (3 H, bs), 2,03 (1 H, bs), 0,90 (2 H, bs), 0,62 (2 H, a bs). Estágio4 Em uma solução agitada de 1-ciclopropil-2-(1- dimetilaminometilideno)-3-(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridin-3-il)-propano-1,3- diona (0,33 g) em etanol (10 ml) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,069 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, —evaporada sob pressão reduzida e água adicionada.
A mistura foi extraída três vezes com diclorometano, os extratos combinados, lavados com água, em seguida salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e evapora- dos sob pressão reduzida para produzir um sólido rosa-pálido.
O sólido foi " purificado por cromatografia (sílica, acetato de etila) para produzir (5- ciclopropil-isoxazo-4-il)(2-trifluorometil-[1,8]-naftiridin-3-il)cetona “como um sólido bege, 0,21 g. 1H RMN (CDCI3) 5 : 9,35 (1 H, m), 841 (1 H, s), 8,36 (1 H, dd), 8,15 (1 H, s), 7,75 (1 H, m), 2,67 (1 H, m), 141 (2H, m), 1,28 (2H, - m). Estágio 5 O produto do Estágio 4 (0,10 g) foi dissolvido em diclorometano (3 ml) contendo trietilamina (0,1 ml) e agitada em temperatura ambiente du- rante 3 horas, em seguida evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em água, acidificado com ácido clorídrico a 2M aquoso e extraído duas vezes com acetato de etila.
Os extratos foram combinados, lavados com água, em seguida salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida.
O resíduo foi lavado com um pouco de éter dietílico e filtrado para produzir o produto requerido como um sólido a- marelo, 0,052 g. 1H RMN (CDCI3) 5 : 9,36 (1 H, m), 8,57 (1 H, s), 8,39 (1 H, dd), 7,74 (1 H, m), 240 (1 H, m), 1,54 (2H, m), 140 (2H, m). Exemplo11 Preparação de 2-(8-metil-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona
Em uma suspensão agitada de 2-(7-hidróxi-2-trifluorometil-[1,8]- ' naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (0,200 g) em 1,2-dimetoxietano ' seco (10 ml) resfriado a 0ºC foi adicionada gota a gota uma solução de n- o butillítio (0,875 ml! de solução a 1,6M em hexanos). Ao completar a adição, a — suspensão resultante foi agitada durante 5 minutos a 0ºC, depois da adição de iodeto de metila (0,345 ml). A suspensão foi permitida aquecer em tempe- ratura ambiente, N, N-dimetilformamida seca (5 ml) foi adicionada, e a solu- ção resultante foi agitada durante um adicional de 2 horas.
A mistura foi dilu- ída com acetato de etila (20 ml), lavada com ácido clorídrico a 2M aquoso (5 ml), em seguida água (2 x 10 ml). O extrato orgânico foi separado, secado em sulfato de magnésio, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o produto requerido, 0,153 g. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,65 (1 H, d), ' 6,88 (1 H, d), 4,77 (2H, t), 3,96 (3 H, s), 2,83 (2H, t), 2,43 (3 H, t), 2,07 (2H, quinteto). Íon molecular: (MH)* 367. Em um procedimento similar ao Exemplo 11, os seguintes com- postos foram feitos a partir de 2-(7-hidróxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- . carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona e um agente de alquilação adequado: 2-(8-benzil-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- — carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de benzila), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,64 - 7,61 (3 H, m), 7,31 - 7,21 3H, m), 6,88 (1 H, d), 5,71 (2 H, s), 2,83 (2 H, t), 2,43 (3 H, t), 2,07 (2 H, quinte- to), Íon Molecular: (MH)* 443. 2-(8-(But-2-inil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- —3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de but-2-inila), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,75 (1 H, s), 7,65 (1 H, d), 6,88 (1 H, d), 5,24 (2 H, q), 2,84 (2H, t), 2,44 (3 H, t), 2,08 (2 H, quintet),1,76 (3 H, t+), fon Molecular: (MH)* 405. 2-(8-(Tetra-hidrofuran-2-il-metil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido ama- relo, (a partir de brometo de tetra-hidrofuran-2-ilmetila, aquecido a 65ºC du- rante 40 horas), 'H RMN (CDC/3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,72 (1H, s), 7,63 (1 H,
d), 6,87 (1 H, d), 4,80 (1 H, dd), 4,58 - 4,52 (1 H, mt), 4,37 (1 H, m), 343 (1 ' H, dd), 3,74 (1 H, dd), 2,83 (2 H,t), 244 (2H, t), 2,07 (2H, m), 2,06 - 1,74 (3 ] H, m), 0,88-0,83 (1 H, m), Íon Molecular: (MH)* 436. a 2-18-(2-Metoxietil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- — naftiridina-3-carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de 2- metoxietila, aquecido a 65ºC durante 16 horas), 1H RMN (CDCI3) 5 :16,80 (1 H, s), 7,73 (1H, s), 7,63 (1 H, d), 6,86 (1 H, d), 4,77 (2H, t), 3,79 (2 H,t), 340 (3 H, s), 2,83 (2 H, t), 2,44 (3 H, t), 2,08 (2 H, m). Íon molecular: (MH)* 411.
2-f8-(ciclopropilmetil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de ciclo- propilmetila), *H RMN (CDC/3) 5 :16,80 (1 H, s), 7,74 (1H, s), 7,668 (1 H, d), 6,86 (1 H, d), 4,40 (2 H, d), 2,85 (2 H, t), 245 (2 H, t), 2,08 (2 H, m),1,42 (1 Hm) 0,50(4H,m) 2-(8-isobutil-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de ciclopropilmetila), *H . RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,63 (1 H, d), 6,88 (1 H, d), 4,38 (2 H, d), 2,85 (2H, m), 2,45 (2 H, t), 2,32 (1 H, m),2,08 (2 H, m), 0,96 (6 Hd. 2-(8-(2-fenoxietil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de cloreto de 2- fenoxietila), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,688 (1 H, d), 7,25 (2 H, m), 6,95 (3 H, m), 6,86 (1 H, d), 4,95 (2 H, t), 4,36 (2 H, t), 2,85 (2 Ht,242(2H,0,206(2H,m). 2-18-(2-etoxietil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de cloreto de 2- etoxietila), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,76 (1H,s), 7,64 (1 H, d), 6,86 (1 H, d), 4,78 (2H, t), 3,84 (2 H, t), 3,60 (2 H, q), 2,85 (2H, t), 244 (2H, t1,2,08(2H,m) 1,16(3H,t). 2-18-(2-feniletil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de cloreto de 2-
feniletila), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,66 (1 H, d), r 7,30 (5H, m), 6,88 (1 H, d), 4,70 (2 H, m), 3,05 (2 H, m), 2,85 (2 H, t), 245 (2 i H, 1), 2,08 (2H, m).
. 2-(8-alil-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- —carbonik-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de alila), *H RMN (CD- Cla) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,66 (1 H, d), 6,86 (1 H, d), 6,00 (1 H, m), 5,32 (1 H, m), 5,15 (2H, m), 2,85 (2 H,t), 244 (2 H,t), 2,08 (2H, m). 2-(8-n.-propil-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de n.-propila), *H RMN (CDCl3)5:16,80(1H,s),7,74 (1H, s), 7,63 (1 H, d), 6,86 (1 H, d), 4,48 (2 H, t), 2,82 (2H, m), 2,45 (2 H, t), 2,08 (2 H, m), 1,80 (2H, m), 1,00 (3H, 1).
2-(8-(2-fluorofenilmetil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de cloreto de 2- : fluorofenilmetila), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,76 (1 H,s), 7,688 (1 H, d),7,20(2H,m),7,00(2H,m),6,80 (1H,d),5,78(2H,s), 2,80 (2H,t), 2,40 (2H,t1, 2,06 (2H, m). I 248-(2-fluoroetil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- 7 naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de iodeto de 2- fluoroetila), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,688 (1 H, d), 6,86(1H,d),4,95-4,75(4H,m),2,85 (2H, m), 242 (2H,t, 2,08 (2H, m). 2-(8-isopropil-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de isopropila), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,70 (1 H, s), 7,68 (1 H, d), 6,80 (1 H, d), 5,86 (1 H, m), 2,85 (2H, m), 2,45 (2 H, t), 2,08 (2H, m), 1,688 (6 H, d).
248-(1-metilpentil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de 1- metilpent-1-ila), *H RMN (CDCI3) 5 :7,70 (1 H, s), 7,66 (1 H, d), 6,80 (1 H, br s), 5,85 (1 H, bs), 2,85 (2 H, t), 2,45 (2 H, 0), 208 (2H, m), 1,65 GH, m), 1,80 (2 H, m),1,30 - 1,20 (4 H, m), 0,80-0,90 (3 H, m).
2-8-ciclopentil-7 -0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- 3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de ciclopentila), *H RMN (CDCI3) 5 :7,70 (1 H, s), 7,58 (1 H, d), 6,82 (1 H, d), 5,98 (1 H, m), 2,84
(2H, m), 245 (2 H, m), 2,36 (2 H, m), 2,18 - 205 (AH, m), 1,95 2 H, m), ' 1,70 (2H,m). : 2-[8-(3,3-dimetil-2-0x0-butil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de 1-bromo-3,3- — dimetilbutan-2-ona), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,69 (1 H, d), 6,86 (1 H, d), 5,50 (2 H, s), 2,82 (2 H, t), 2,43 (2 H, ), 2,06 (2 H, m), 1,35 (9H,s). 2-18-(2-fenil-2-0x0-etil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona — (a partir de 1-fenil2- bromoetanona), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,80 (1 H,s), 7,78 (1H, s), 7,689 (1 H, d), 6,86 (1 H, d), 5,50 (2 H, s), 2,82 (2 H, t), 2,43 (2 H, t), 2,06 (2 H, m), 1,35 (9H,s). 2-(8-metoximetil-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- ' naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de metoxi- metila),)'HRMN (CDCI3)5:16,70 (1H, s),7,75(1H,s), 7,68 (1 H, d), 6,86 (1H, d), 5,96 (2H, s), 3,52 (3 H, s), 2,84 (2 H, 1), 246 (2H,t), 2,08 (2H, m). : 2-(8-(carbamoilmetil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- - naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de 2-bromoacetamida), 1H RMN (CDCI3) 5 : 8,30 (1 H, s), 8,04 (1 H, d), 7,68 (1H,s) 7,18 (1H, s), 6,90(1H,d)4,92(2H,s),2,55(4H,m), 1,95(2H,m). 2-(8-(2,2-difluoroetil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de iodeto de difluoroeti- la), *H RMN (CDCI3) 5 : 7,78 (1 H, s), 7,68 (1 H, d), 6,42 -6,12 (1 H, m), 4,95 (2H, m), 2,85 (2 H, t), 2,46 (2H,t), 2,08 (2H, m). 248-cianometil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de cloreto de cianome- tila), 'H RMN (CDCI3) 5 : 16,60 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,66 (1 H, d), 6,89 (1 H, d), 5,40 (2 H, s), 2,84 (2 H,t), 2,42 (2 H,t), 2,08 (2H, m). 2-(8-(4,4-difluorobut-3-enil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de 4 ,4-difluorobut-3-enila), 'H RMN (CDCI3) 5 : 16,70 (1 H, s), 7,76 (1 H,s), 7,66 (1H, d), 6,86 (1 H, d), 4,56 (2 H, t), 4,35 - 4,20 (1 H, m), 2,85 (2H, m), 2,55 -
2,40 (3 H, m), 2,08 (2H, m). ' 248-(3,3,3-trifluoropropil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil-[1,8]- " naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de 3,3,3- o trifluoropropila), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,70 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,688 (1 H, d) 688(1H, d), 4,78(2H,m) 2,85 (2H t,2,65 (2H, m),245(2H,m), 2,08(2H,m). 2-(8-(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de 5- oxo-pirrolidin-2-ilmetila), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,70 (1 H, s), 7,80 (1H,s), 7,68(1H,d) 6,88(1H,d), 6,24 (1H, bs), 4,75 (1H, dd), 4,58 (1 H, dd), 4,15 (1 H, m), 2,85 (2 H, m), 2,50 - 2,40 (3 H, m), 2,35 - 2,20 (2 H, m), 2,12 - 1,98 (8H, m). 2-(8-(5-0x0-tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2- ' trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometode 5-oxo-tetra-hidrofuran-2-ilmetila), 'H RMN (CDCI3) 5 : 16,70 (1 H, s), 7,84 & 7,78 (1 H, 2xs), 7,70 (1 H, 2 xd), 6,85 (1 H, 2 xd), 640 e 6,18 (1 | H, 2 xt), 4,75 & 4,50 (2 H,2 x m), 2,85 - 2,65 (4 H, m), 245 (2 H, m), 2,08 (2 - H,m). 248-(5-metilisoxazol-3-ilmetil)-7-0x0-7,8-di-hidro-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (a partir de brometo de 5- metilisoxazol-3-ilmetila), *H RMN (CDCI3) 5 : 16,70 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,88 (1 H, d), 6,89 (1 H, d), 6,00 (1 H, s), 5,75 (2 H, s), 2,84 (2H, t), 2,44 (2 H, t), 2,34 (3H, s), 2,08 (2H, m). Exemplo 12 Preparação de 2-[7-(1-fluoroetil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]- ciclo-hexano-1,3-diona Estágio 1: Preparação de 7-acetil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila Em uma mistura agitada de 2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- —carboxilato de etila (11 g) em diclorometano (250 ml) e água (250 ml) con- tendo ácido sulfúrico (2,7 ml), nitrato de prata (0,86 g) e ácido pirúvico (10,4 ml) foi adicionado persulfato de amônio (12 g), em seguida a mistura foi a-
quecida a 40ºC durante 1 horas.
Mais persulfato de amônio (12 g) foi adicio- " nado gradualmente, a reação aquecida durante um adicional de 30 minutos, : em seguida mais persulfato de amônia (10 g) gradualmente adicionado.
À mistura foi aquecida durante 1 hora, resfriada em temperatura ambiente, e a fase orgânica separada.
A fase aquosa foi extraída com diclorometano (100 ml), os extratos combinados, secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexano / acetato de etila, 4 : 1 em volume) para produzir o produto requerido como um sólido amarelo, 4,5 g. *H RMN (CDCI3) 5 : 8,79 (1H,s), 850(1H,d) 8,41 (1H, d) 4,51 (2H, gq), 2,97 (3H, s), 1,46 (3 H, t). Íon mo- lecular: (MH)* 313. Preparação — alternativa — de 7-acetil-?-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila ' Em uma mistura agitada de 7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]- - 15 naftiidina-3-carboxilato de etila (25 g) em tolueno (350 m)) e bis(trifenilfosfina)dicloreto de paládio (2,8 g) foi adicionado tributil (1- etoxivinil) estanano (36 ml) sob nitrogênio, e a mistura aquecida a 70ºC du- - rante 16 horas, em seguida durante um adicional de 2 horas a 80ºC.
A mis- tura foi resfriada em temperatura ambiente, lavada com solução de fluoreto de potássio aquosa [10 g de KF em água (100 mI)], em seguida a mistura foi filtrada, e a fase orgânica separada.
A solução de tolueno foi lavada com água (três vezes) em seguida tratada com ácido clorídrico aquoso (6M, 250 ml) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
A fase orgânica foi separada, lavada com água, em seguida salmoura e secada em sulfato de magnésio, filtrada, em seguida evaporada sob pressão reduzida.
O óleo re- sidual foi purificado por cromatografia (sílica; isoexano / acetato de etila; 4: 1 em volume) para produzir o produto requerido como um sólido amarelo, 10 9, idêntico ao material previamente descrito.
Estágio 2: Preparação de 7-(1-hidroxietil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila Em uma solução agitada de 7-acetil-P-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila(3,0 g) em etanol! (50 ml) resfriada a 0ºC foi adicionado boroidreto de sódio (0,127 g). A mistura foi agitada durante 1 ho- ' ra, acidificada com ácido clorídrico a 2M aquoso (10 ml), extraída com aceta- É to de etila (60 ml), e o extrato lavado com salmoura (30 ml). O extrato foi se- a cado em sulfato de magnésio, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para deixar o produto requerido como um sólido amarelo, 2,8 g. *'H RMN (CDCI3) 5 : 8,87 (1 H, s), 8,36 (1 H, d), 7,73 (1 H, d), 5,19 (1 H, quinteto), 4,50 (2 H, q), 4,19 (1 H, d), 1,64 (3 H, d), 1,45 (3 H, t). Íon molecular: (MH)*
315. Estágio 3: Preparação de 7-(1-fluoroetil)-2-trifluorometil-[1 8]-naftiridina-3- carboxilato de etila Em uma solução agitada de 7-(1-hidroxietil)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila (2,75 g) em diclorometano seco (80 ml) foi adicionado trifluoreto de N, N-dietilaminossúlfur (2,9 ml) em temperatura am- ' biente. Ao completar a adição, a mistura foi agitada durante 16 horas, lavada - 15 com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e a fração aquosa separada e re-extraída com mais diclorometano (50 ml). Os extratos foram combinados, secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados - sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, he- xano / acetato de etila) para produzir o produto requerido como um sólido —amarelo-pálido, 1,44 g. 'H RMN (CDCI3) 5 : 8,77 (1H, s), 8,43 (1 H, d), 7,96 (1 H, dd), 5,97 (1 H, m), 4,50 (2 H, q), 1,84 (3 H, dd), 1,45 (3 H, t). Íon mole- cular: (MH)* 317. Estágio 4: Preparação de ácido 7-(1-fluoroetil)-2-trifluorometil-[1,81- naftiridina-3-carboxílico Em uma solução agitada de 7(1-fluoroetil)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila (1,43 g) em etanol (100 ml!) e água (30 ml) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,38 g) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 16 horas, acidificada com ácido clo- rídrico a 2M aquoso (20 ml), extraída com acetato de etila (2 x 100 ml), e os extratos combinados, lavados com salmoura (100 ml), secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido incolor, 1,26 g. *H RMN (CDCI3) 5 : 9,19
(1 H, s), 8,83 (1 H, d), 8,02 (1 H, d), 6,01 (1 H, m), 1,75 (3 H, dd). " Estágio 5 í Em uma solução agitada de ácido 7-(1-fluoroetil)-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboxílico (0,4 9) em acetonitrila seca (8 ml!) contendo ci- —clo-hexano 1,3-diona (0,188 g) e peneiras moleculares de 3A (0,2 g) foi adi- cionada N,N'diciclo-hexilcarbodiimida (0,341 g) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas, filtrada, e o filtrado coletado. Ao filtrado agitado foi adicionado peneiras moleculares de 3A (0,2 g) seguidas por trieti- lamina (0,572 ml) e cianidrina de acetona (0,030 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas, filtrada, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O re- síduo foi purificado por cromatografia (sílica, tolueno: dioxano, etanol: trieti- lamina: água, relação em volume 20:8:4:4:1) para produzir o sal de trietila- mina do produto requerido. O sal foi dissolvido em acetato de etila (30 ml), : acidificado com ácido clorídrico a 2M aquoso (10 ml!) e lavado com salmoura (20ml), secado em sulfato de magnésio, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido laranja-pálido, (0,265 9). - 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,61 (1 H, s), 8,32 (1H,d), 811 (1H, s), 7,89 (1 H, dd), 5,95 (1 H, m), 2,83 (2 H, bs), 242 (2 H, bs), 2,07 2 H, m), 1,82(3H, dd). Íon molecular: (MH)* 383.
Em um procedimento similar ao Exemplo 12, Estágio 5, os se- guintes compostos foram preparados a partir de ácido 7(1-fluoroetil)-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, e dos derivados de carbonila cor- respondentes: 3-(7-(1-fluoroetil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)- biciclo[3,22,1Joctano-2,4-diona, sólido amarelo. *H RMN (CDCI3) 5 : 8,33 (1 H, d), 8,14 (1 H, s), 7,90 (1 H, dd), 5,95 (2 H, dq), 3,91 (1 H, bs), 2,87 (1 H, bs), 2,24 - 1,65 - (6 H, m), 1,83 (3 H, dd). Íon molecular: (MH)* 408. 5-[7-(1-Fluoro-etil)-2-trifluorometil-[1,8]Jnaftiridina-3-carbonil]- —espiro[2,5]Joctano-4,6-diona, goma laranja-pálida. 'H RMN 5: 8,37 (1H,d), 8,17 (1 H, s), 7,91 (1 H, d), 5,97 (1 H, da), 2,90 (1 H, bs), 2,53 (1 H, bs), 2,02 - 1,80 (2H, m), 1,81 (3 H, dd), 1,73 (1 H, bs), 1,24 - 1,05 (2H, m), 0,73 (1 H,
bs); Íon Molecular: (MH)* 409,08. | " 4-[7-(1-Fluoro-etil)-2-trifluorometil-[1 8]naftiridina-3-carbonil]-2- Ú metil-2,4-di-hidro-pirazol-3-ona, goma laranja-pálida. o 'H RMN 5: 8,49 (1 H, s), 8,44 (1 H, d), 8,00 (1H, d), 7,36 (1 H, s)5,98(1H,dga),3,76(3H,s), 1,84 (3H, dd)! Exemplo 13 Preparação de 2-[7-(1 1-difluoroetil)-2-trifluorometil-[1, 8]-naftiridina-3- carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona Estágio 1: Preparação de 7-(1 1-difluoroetil)-2-trifluorometil-[1, 81-naftiridina-3- carboxilato de etila Uma solução agitada de 7-acetil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- 3-carboxilato de etila (0625 g) em trifluoreto de NNdi2- metoxietil)aminossúltur (1,85 ml) foi aquecida a 60ºC durante 2 horas, em É seguida resfriada em temperatura ambiente.
A mistura foi diluída com diclo- rometano (50 ml), lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio a- quosa (3 x 15 ml), em seguida água (20 ml). A fase orgânica foi separada, | secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexano / acetato de etila) para produzir o produto requerido como um óleo amarelo, 0,40 g. ?H RMN (CDCI;)ô:880(1H,d), 8,51(1H,d),8,08(1H,d), 4,51 (2H, q), 2,25(3H, +), 1,46 (3 H, t). Íon molecular: (MH)* 335 Estágio 2: Em um procedimento similar ao Exemplo 12, Estágio 4 7-(1,1- difluoroetil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila foi hidrolisa- da para produzir ácido 7-(1,1-difluoroetil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico como um sólido incolor. *H RMN (CDCI3) 5 : 9,26 (1H,s), 8,968 (1 H, d), 8,20 (1 H, d), 2,17 (3 H,t). Estágio 3: Em um procedimento similar ao Exemplo 12, Estágio 5, ácido 7- — (1,1-difluoroetil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico foi reagido com ciclo-hexano-1,3-diona para produzir 2-[7-(1,1-difluoroetil)-2-trifluorometil- [1, 8]-naftiridina-3-carbonil]-ciclo-hexano-1,3-diona como um sólido amarelo-
pálido.
. 1H RMN (CDCI3) 5 : 16,56 (1 H, s), 8,43 (1H,d) 818(1H,s), ' 8,06 (1 H, d), 2,87 (2 H, bs), 2,46 (2 H, bs), 2,28 (3 H, t), 2,12 (2 H, quinteto). a Íon molecular: (MH)* 401.
Exemplo14 Preparação de 2-[7-(1-metoxietil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]- ciclo-hexano-1,3-diona Estágio 1 Em uma solução agitada de [7-(1-hidroxietil)-2-trifluorometil-[1,8]- —naftiridina-3-carboxilato de etila(1,15 g) em diclorometano seco (20 ml!) con- tendo trietilamina (0,770 ml) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,344 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora, em se- guida lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A fase orgânica foi seca- 5 da em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir [7-(1-metanossulfoniloxietil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila como um óleo marrom, 1,2 g, que foi usado no próximo Estágio sem outra purificação. Estágio 2 O produto do Estágio 1 (1,2 g) foi dissolvido em metanol (5 ml) com agitação em temperatura ambiente e metóxido de sódio (0,31 g) foi adi- cionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,48 g) foi adicionado à mistura, que foi agitada durante mais uma 1 hora. A reação foi acidificada com ácido clorídri- co a 2M aquoso (10 ml), extraída com acetato de etila (30 ml), e a fase orgâ- nica separada, lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), em seguida se- cada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em éter dietílico, filtrado, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para produzir ácido 7-(1-metoxietil)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico como um sólido amarelo. Estágio3 Em uma mistura agitada de ácido 7-(1-metoxietil)-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboxílico (0,600 g), 1,3-ciclo-hexanodiona (0,271 g) e
T7 peneiras moleculares de 3A (0,2 g) em acetonitrila (10 ml) foi adicionada ' N,N'diciclo-hexilcarbodiimida (0,593 9) em temperatura ambiente.
A reação ' foi agitada durante 1 hora, filtrada e ao filtrado foram adicionadas mais pe- E i neiras moleculares de 3A (0,2 g) seguidas por trietilamina (0,83 ml) e ciani- —drinade acetona (0,050 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, filtrada, evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo purifi- cado por cromatografia (sílica; tolueno: dioxano, etanol: trietilamina: água, relação em volume 20:8:4:4:1) para produzir o sal de trietilamina do produto requerido.
O sal foi dissolvido em acetato de etila (20 ml), acidificado com ácido clorídrico a 2M aquoso (8 ml) e lavado com salmoura (10 ml), secado em sulfato de magnésio, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido amarelo, (0,190 g). *H RMN (CDCI3) 5 : 16,69 (1 H, s), 8,28 (1 H, d), 8,09 (1 H, s), 7,87 (1 H, dd), 4,76 (1 ' H,q), 3,36 (3 H, s), 2,84 (2 H, 1), 2,42 (2 H, t), 2,08 (2 H, quinteto), 1,56 (3 H, d) Íonmolecular: (MH)'* 395. Exemplo 15 Preparação de 2-[6-fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]l- , ciclo-hexano-1,3-diona Estágio 1 Preparação de 6-fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Em uma solução agitada de 7-cloro-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila (0,332 g) em tolueno (6 ml!) contendo acetato de paládio (0,023 g), fosfato de potássio (0,318 g) e diciclo-hexil-(2',6"- dimetoxibifenil-2-il) fosfano (0,062 g) foi adicionado ácido metilborônico (0,227 g). A mistura foi aquecida em refluxo durante 4 horas, resfriada em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), secada em sulfato de mag- nésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por — cromatografia (sílica; hexano/acetato de etila) para fornecer o produto reque- rido como um sólido amarelo-pálido, (0,185 g). *H RMN (CDCI3) 5 : 8,67 (1 H, s), 7,85 (1 H, d), 4,49 (2 H, q), 2,86 (3 H, d), 1,43 (3 H, t). Íon molecular:
(MH)* 303. " Os seguintes compostos foram similarmente preparados a partir ' de 7-cloro-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, e o . ácido borônico correspondente: 7-Etil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de eti- la, sólido incolor, *H RMN (CDCI3) 5 : 8,67 (1 H, s), 7,85 (1 H, d), 4,50 (2 H, q), 3,19 (2 H, q), 1,47 (3 H, t), 1,45 (3 H, t). Íon molecular: (MH)* 317. 7-n.butil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, óleo amarelo, *H RMN (CDCI3) 5 : 8,67 (1 H, s), 7,85 (1 H, d), 4,49 (2 H,q),3,17-3,14(2H,m), 1,98 (2 H, quinteto), 1,45- 1,43 (38H, m), 144 (3H, +), 0,98 (3 H, t). Íon molecular: (MH)* 345. 6-fluoro-7-(2-metilpropil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila, sólido incolor, *'H RMN (CDCI3) 5 : 8,67 (1 H,s), 7,85 (1 H, d), 4,49 (2 H, q), 3,04 (2 H, dd), 2,43 - 2,33 (1 H, m), 1,44 (3 H, +), 1,02 (6 — 15 Hd) fonmolecular: (MH)* 345. 6-fluoro-7-[(E)-prop-1-enil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila. 'H RMN (CDCI3) ô : 8,62 (1H, s), 7,84 (1 H, d), 7,67 - . 7,58 (1 H, m), 6,96 - 6,91 (1 H, m), 4,48 (2 H, q), 2,09 (3 H, dubleto duplo), 144 (3H, t.
Em um procedimento similar ao Exemplo 15, Estágio 1, 5-cloro- 6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila foi reagido com ácido metilborônico para produzir 6-fluoro-5-metil-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila. 'H RMN (CDCI3) 5 : 9,11 (1H,s), 8,86 (1 H, s), 4,52 (2 H, q), 2,71 (3 H, d), 1,46 (3 H, t). Íon molecular: (MH)* 303.
Similarmente, 7-cloro-6-fluoro-5-metil-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila foi reagido com ácido metilborônico para produzir 5,7-dimetil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, *H RMN (CDCI;) 5 : 8,78 (1 H, s), 4,50 (2 H, q), 2,84 (3 H, d), 2,68 (3 H, d), 1,46 (3 H, t). Íon molecular: (MH)* 317.
Estágio2 Preparação de ácido 6-fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico
Em uma solução agitada de 6-fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]- " naftiridina-3-carboxilato de etila (0,185 g) em etanol (12 ml) contendo água í (3 ml) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,080 g). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, acidificada com ácido — clorídrico a 2M aquoso (6 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 15 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (2 x 10 ml), secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão redu- zida para fornecer o produto requerido como um sólido incolor, 0,156 g. *H RMN (ds-DMSO) à : 14,2 (1 H, bs), 9,05 (1 H, s), 8,48 (1 H, d), 2,75 (3 H, d). Em um procedimento similar ao Exemplo 16, Estágio 2, 6-fluoro- S-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila foi hidrolisada para “produzir ácido 6-fluoro-5-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, ' 1H RMN (CDCI3 +da-MeOH) 5 : 8,86 (1H, s), 8,76 (1 H, s), 2,53 Hs.
Similarmente, os seguintes compostos foram preparados a partir dos seus ésteres correspondentes: - Ácido 6-fluoro-7-(2-metilpropil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, '*H RMN (ds-DMSO) 5 : 9,01 (1 H, s), 845 (1 H,d), 2,90 2H, m), 2,26-219(1H,m),0,92(6H,d). Ácido T7-(ciclopropil)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (ds-DMSO) : 5: 8,92 (1 H, s), 840 (1 H, d), 2,50 (1 H, m), 1,22 (4H, m). Ácido 7-(n.-butil)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- —carboxílico, 'H RMN (ds-DMSO) 5: 5: 8,77 (1 H, s), 7,93 (1H, d), 3,17-3,12(2 H, m), 1,91 - 1,83 (2H, m), 1,53 - 1,43 (2H, m), 0,98 (3 H, t). Ácido 6-fluoro-[7-(E)estiril]-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, sólido amarelo.
Íon molecular: (MH)* 363. Ácido 7-metoximetil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, — sólido incolor.
Íon molecular: (MH)* 287. Estágio 3 Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 3, ácido 6-
fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico foi reagido com " 1,3-ciclo-hexanodiona para produzir o produto requerido como um sólido 7 amarelo-pálido. - ' 1H RMN (CDCI3) 5 : 8,02 (1 H, s), 7,77 (1 H, d), 2,85 (5H, m), 242(2H,m),2,46(2H,bs),2,08 (2H, q). Íon molecular: (MH)* 369.
Em um procedimento similar ao Estágio 3, os seguintes compos- tos foram preparados a partir de 1,3-ciclo-hexanodiona, e dos ácidos naftiri- dina carboxílicos correspondentes: 2-[7-Ciclopropil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona, *H RMN (CDCI3) 5 : 7,97 (1 H,s), 7,79 (1 H, d), 2,86 - 2,37 (SH, m), 2,07 (2 H, quinteto), 1,59 - 1,57 (2 H, m), 1,29 - 1,24 (2H,m). 2-[7-(n.-Butil)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]- ' ciclo-hexano-1,3-diona, *H RMN (CDCI3)) 5 : 8,01 (1 H, s), 7,74 (1 H, d), 3,14 215 (2H,td)) 2,/78(2H,bs),2,47 (2H, bs), 2,07 (2H, qi), 1,87 (2 H, qi), 1,52- 1,43 (2H, m), 0,98 (3H, t). Í 6-fluoro-7-(prop-1-enil)-2-trifluorometil-[1, 8]-naftiridina-3-carboni]- ; ciclo-hexano-1,3-diona, *H RMN (CDCI3) 5 : 1667 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 7,75 (1 H, d), 7,63 - 7,52 (1 H, m), 6,92 (1 H, d), 2,84 (2H, 1), 242 (2H,t), 2,09-2,07(5H,m).
Similarmente, os seguintes compostos foram preparados a partir de ácido 6-fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico e das dionas correspondentes: A partir de 8-oxa-biciclo[3,22,1] octano-2,4-diona, 3-[6-fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-8- oxa-biciclo[3,22,1]octano-2,4-diona 'H RMN (CDCI3) 5 : 8,15 (1 H, s), 7,80 (1 H, d), 4,90 (1 H, d), 4,55 (1 H, d), 2,87 (3 H, d), 1,90 - 2,50 (4H, m).
A partir de ciclopentano 1,3-diona,y 2-[6-fluoro-7-metil-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclopentano-1,3-diona, sólido amare- o, 1H RMN (CDCI3) 5 : 8,30 (1 H, s), 7,82 (1 H, d), 2,938 (2 H, s am- plo), 2,87 (3 H, d), 2,58 (2 H, s amplo). Íon molecular: (MH)* 355.
A partir de 2,244, tetrametilciclo-hexano-1,3,5-triona, 6-(6- ' fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni)-2,2,4,4- Q tetrametilciclo-hexano-1,3,5-triona, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5 : ss 17,19 (1H, s), 8,11 (1 H, s), 7,79 (1 H, d), 2,86 (3 H, d), 1,60 (6 H, s), 1,30 (6 Hs). Íon molecular: (MH)* 439.
A partir de biciclo[3,22,1]Joctano-2,4-diona, 3-[6-fluoro-7-metil-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]-biciclo[3,22, 1Joctano-2,4-diona, sóli- do amarelo, *H RMN (CDCI3) 5 : 16,64 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 7,76 (1H,d), 3,19 (1 H,t), 2,87 (1 H,t), 2,85 (3 H, d), 2,30 - 2,02 (4H, m), 1,80 - 1,74 (2H, m);Íon Molecular: (MH)* 395.
Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 3, ácido 6- fluoro-5-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico foi reagido com as dionas correspondentes para produzir os seguintes compostos: i 2-[6-Fluoro-5-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]- ciclo-hexano-1,3-diona, 'H RMN (CDCI3) 5 : 9,06 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 2,81 (2 H, bs), 2,62 (3 Hd), 246 (2 H, bs), 2,08 (2 H, q). Íon Molecular: (MH)*
369. - 3-[86-Fluoro-5-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]- biciclo[3,22, 1Joctano-2,4-diona *H RMN (CDCI3) 5 : 16,60 (1 H, s), 9,07 (1 H, s)8,23(1H,s),3,21-3,19 (1H, m), 2,89 - 2,86 (1 H,m), 2,63 (3 H, d), 2,28 - 2,04 (4 H, m), 2,04 - 1,80 (2 H, m). Íon molecular: (MH)* 395. Exemplo 16 Preparação de 2-[6-hidróxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil-ciclo- hexano-1,3-diona Uma solução de 2-[6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8)-naftiridina-3- carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona (0,080 g) em hidróxido de sódio a 2M aquo- so (5 ml) foi aquecida em um forno de micro-ondas a 150ºC durante 10 mi- nutos, resfriada em temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico a 2M aquoso e extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). Os extratos foram — combinados, lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtra- dos e evaporados sob pressão reduzida para fornecer o produto requerido como um sólido marrom, 0,070 g. *H RMN (CDCl3) 5 : 16,06 (1 H, s), 10,28
(1 H, s), 841 (1 H, d), 7,55 (1 H, s), 7,05 (1 H, d), 2,37 (2 H, bs), 1,90 (2 H, ' bs), 1,57 (2 H, quinteto). í Exemplo 17 : i Preparação de sais de 2-/[7-(1-fluoroetil)-2-trifluorometil-[1, 8]-naftiridina-3- carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona Procedimento geral para preparações de sal Em uma solução de 2-[7-(1-fluoroetil)-2-triluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona (0,030 g) em um solvente seco (aproximadamente 0,5 ml) foi adicionada uma base adequada (1 equivalen- te). A solução formada foi permitida evaporar durante 72 horas para fornecer o sal requerido.
Exemplos de sais preparados: Sal de trietilamina (diclorometano como solvente); sólido amare- ' lo-pálido.
Sal de sódio (a partir de metóxido de sódio em metanol); sólido incolor.
Ú Sal de magnésio (a partir de óxido de magnésio em metanol); - sólido incolor.
Sal de cálcio (a partir de óxido de cálcio em metanol); sólido in- color.
Exemplo 18 Preparação de 2-(7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-3-o0xo- ciclo-hex-1-enil éster de ácido isobutírico Em uma solução agitada de 2-(7-etóxi-2-trifluorometil-[1,8]- —naftiridina-3-carbonil)-ciclo-hexano-1,3-diona (Exemplo 2, 0,38 g) em diclo- rometano seco (8 ml) contendo trietilamina (0,28 ml) foi adicionado cloreto de isobutírila (0,107 g) a 0ºC.
A mistura foi agitada durante 16 horas, lavada com água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexano / acetato de etila) para produzir o produto requerido, 0,29 g. *H RMN (CDCI3) 5: 8,30 (1H, s), 8,08 (1 H, d), 7,12 (1H, d), 4,68 (2 H, q), 2,78 (2 H,t), 2,60 (1 H, m), 2,51 (2H, t), 2,16 (2 H, quinteto), 1,47 (3 H, t), 1,13 (6H, d). Íon molecular:
(MH)* 451.
7 Em um procedimento similar, os seguintes compostos foram " preparados a partir de 2-(6-fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- Ns carbornil)-ciclo-hexano-1,3-diona e do cloreto ácido correspondente: 2-(6-Fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-3- oxo-ciclo-hex-1-enil éster de ácido isobutírico, *H RMN (CDCI3) 5: 8,35 (1H, S), 7,82 (1 H, d), 2,85 (3 H, d), 2,65 (1 H, 1) 2,50 (2 H, t), 2,15 (2 H, quinteto), 1,16 (6 H, d). Íon molecular: (MH)* 439. 2-(6-Fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-3- oxo-ciclo-hex-1-enil éster de ácido n-octanoico, 'H RMN (CDCI3) 5: 5: 8,32 (1 H, s), 7,80 (1 H, d), 2,84 (3 H, d), 2,78 (2 H, t), 248 (2 H, 1), 240 2H, +), 2,12 (2H, quinteto), 1,25 (10H, bs), 0,82 (3 H, t). 2-(6-Fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carbonil)-3- ' oxo-ciclo-hex-1-enil éster de ácido 2,2-dimetilacético, *H RMN (CDCI3) &: 838(1H,s),7,84(1H,d) 2,85 (3 H,d) 2,78(2H,t), 2,50 2H,t,2,15 (2 H, quinteto), 1,20 (9 H, s). Íon molecular: (MH)* 453. Exemplo 19 - Preparação de 2-[2(metoximetil)-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboni]- ciclo-hexano-1,3-diona Em uma suspensão agitada de ácido 2(metoximetil)-7- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico (0,34 g) em acetonitrila seca (1,4 ml) foi adicionado 4-nitrofenol (0,166 g), seguido por N,Nidiciclo- hexilcarbodiimida (0,270 g) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 horas, peneiras moleculares de 3A (aproximadamente 100 mg) foram adicionadas, em seguida ciclo-hexano-1,3-diona (0,134 g) foi adicio- nado seguido por trietilamina seca (0,30 g) e cianidrina de acetona (0,005 g). A mistura foi agitada durante um adicional de 18 horas, filtrada, evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por HPLC de fase reversa para produzir o produto requerido (0,045 g) como uma goma. 1H RMN (CDCI3) 5 : 8,40 (1 H, d), 8,00 (1H,s), 7,85 (1 H, d), 4,88 (2H, s), 3,25 (3 H, m), 2,85 -2,45(6H,m). Exemplo 20 r Preparação de 2-[2-clorodifluorometil-7-metil[ 1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo- : hexano-1,3-diona ' Em uma suspensão agitada de ácido 2-clorodifluorometil-7-metil a [1,8]-naftiridina-3-carboxílico (0,25 9) em diclorometano seco (10 ml) conten- doN Ndimetilformamida (1 gota, catalisador) foi adicionado cloreto de oxali- la (0,14 g) em temperatura ambiente.
A solução verde escura foi agitada du- rante 1 hora, evaporada sob pressão reduzida para produzir um sólido ver- de.
O sólido foi dissolvido em acetonitrila seca (10 ml!) com agitação e ciclo- hexano1,3-diona (0,12 g) e trietilamina seco (0,38 ml) foram adicionados.
À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida mais trietilamina (0,26 ml) foi adicionada seguido por cianidrina de acetona (2 gotas, catalisador). A mistura foi agitada durante 18 horas, acidificada com ácido clorídrico diluído aquoso, em seguida extraída com acetato de etila (3 vezes). Os extratos foram combinados, lavados com água, secados . 15 em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir uma goma marrom.
A goma foi purificada por HPLC de fase reversa para proporcionar o produto requerido como uma espuma amarela, 0,12 g. - *H RMN (CDCI3) 5 : 16,70 (1 H, s), 8,12 - 8,14 (1 H, d), 8,00 (1 H, s), 7,50 - 7,52 (1 H, d), 2,88 (3 H, s), 2,82 - 2,86 (2 H, t), 240 - 2,44 (2 H, t), 2,04 - 208(2H,m). Exemplo 21 Preparação de 2-[6-fluoro-2-(metoxidifluorometil)-7-metil[1,8]-naftiridina-3- carbonil-ciclo-hexano-1,3-diona Estágio 1 Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 1, 2-amino- 5-fluoro-6-metilpiridinil-3-carboxaldeído e 4,4-difluoro-4-lodoacetoacetato de etila foram reagidos para produzir 2-difluoroiodometil-6-fluoro-7-metil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 8,48 (1H, s), 7,81 (1H, d), 4,46 - 4,52 (2H, q), 2,84 (3H, d), 1,44 - 1,50 (3H, +). Estágio2 Preparação de 2-[6-fluoro-2-(metoxidifluorometil)-7-metil [1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila
À solução agitada de 2-difluoroiodometil-6-fluoro-7-metil-[1,8]- ] naftiridina-3-carboxilato de etila (1,64 g) em metanol seco (20 ml!) sob uma ' atmosfera de nitrogênio foi adicionado tetrafluoroborato de prata (1,17 g). O - frasco de reação foi coberto com chapa de alumínio para proteger os conte- údosdaluzem seguida a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 2 horas.
A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, vertida em amônia aquosa diluída, filtrada, evaporada sob pressão reduzida para remover o metanol em excesso em seguida diluída com água.
A mistura foi extraída com diclorometano (três vezes), os extratos foram combinados e lavados com água em seguida secados em sulfato de magnésio, filtrado e evapora- dos sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um óleo amarelo escuro que parcialmente solidificou-se ao armazenar, 1,209. *H RMN (CDCI3) 5: 8,46 (1H, s), 7,81 (1H, d), 4,44 - 4,50 (2H, q), ' 3,80 (3H, s), 2,83 (3H, d), 1,42 - 1,46 (3H, t). Em um procedimento similar, os seguintes compostos foram preparados a partir de 2-difluoroiodometil-6-fluoro-7-metil-[1,8]-naftiridina-3- l carboxilato de etila, e o álcool apropriado: p 6-fluoro-2-(etoxidifluorometil)-7 -metil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila 1H RMN (CDCI3) & 8,42 (1H, s), 7,79 (1H, d), 4,42 - 4,48 (2H, q), 4,16 - 4,22 (2H, q), 2,82 (3H, d), 1,40 - 1,44 (3H, t), 1,34 - 1,38 (3H, t). 6-fluoro-2-(2-metoxietoxidifluorometil)-7 -metil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila , 'H RMN (CDCI3) 5: 8,44 (1H, s), 7,79 (1H, d); 442 - 4,48 (2H, q); 4,24 - 4,28 (2H, m); 3,66-3,70 (2H, m); 3,38 (3H, s); 2,82 (3H, d)140-1,44(3H,t. *ºF RMN (CFCCl; como padrão): -119,7ppm & -71,7 ppm. 6-fluoro-7-metil-2-[(tetra-hidrofuran-3-il-metóxi)-difluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, óleo amarelo, *H RMN (CDCl3) 5: 8,46 (1H, s), 7,80 (1H, d), 4,48 (2H, q), 4,12 (2H, m), 4,04 (1H, m), 3,80 (3H, m), 2,86(3H,d), 2,65 (1H, m), 2,05 (1H, m) 1,70 (1H, m), 1,43 (3H, 1). 6-fluoro-2-(1-metiletoxidifluorometil)-7-metil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila , *H RMN (CDCI3) 5: 8,40 (1H, s), 7,79 (1H, d), 4,84 -
4,90 (1H, m), 4,42 - 4,48 (2H, q), 2,84 (3H, d), 1,40 - 1,46 (3H, t), 1,36 - 1,40 " (6H, d). ' 1ºF RMN (CFCCI; como padrão): -120,0ppm e -69,1ppm Em um procedimento similar ao Exemplo 4, Estágio 5, 6-fluoro- 2-metoxidifluorometil-7-metil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila foi hidroli- sado para produzir ácido 6-fluoro-2-metoxidifluorometil-7-metil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico sólido, amarelo, *H RMN (CDCl3 + 1 gota de ds DMSO) 3: 8,52 (1H, s), 7,83 (1H, d), 3,78 (3H, s), 2,80 (3H, d). Em um procedimento similar, os ácidos carboxílicos seguintes foram preparados a partir de seus ésteres de naftiridina correspondentes: Ácido 2-(etoxidifluorometil)-6-fluoro-7-metil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, *H RMN (CDCI3 + 1 gota de ds-DMSO) 5: 8,50 (1H, s), 7,83 (1H, ' d), 4,16 - 4,22 (2H, q), 2,82 (3H, d), 1,36 - 1,40 (3H, t). 115 Ácido 6-fluoro-2-(2-metoxietoxidifluorometil)-7-metil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, *H RMN (CDCI; + 1 gota de ds-DMSO) 5: 8,56 (1H, s), 7,78 - 7,80 (1H, d), 4,28 - 4,34 (2H, m), 3,72-3,76 (2H, m), 3,40 (3H, s), - 2,84 (3H, d). Ácido 6-fluoro-7-metil-2-[(tetra-hidrofuran-3-il-metóxi)- —difluorometil|-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, *H RMN (CDCl3 + 1 gota de ds- DMSO) 5: 8,56 (1H, s), 7,81 (1H, d), 4,20 - 4,24 (1H, m), 3,96 - 4,02 (2H, m), 3,78-3,88 (2H, m), 2,84 (3H, d), 2,08 - 2,16 (1H, m), 1,72 - 1,82 (1H, m). Ácido 6-fluoro-2-(1-metiletoxidifluorometil)-7-metil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, *H RMN (CDCI3 + 1 gota de ds-DMSO) à: 8,60 (1H, s) 7,82-7,84 (1H, d), 4,90 - 4,96 (1H, m), 2,84 (3H, d), 1,38 - 1,40 (6H, d). Estágio 4 Em um procedimento similar ao Exemplo 4, Estágio 6, ácido 6- fluoro-2-metoxidifluorometil-7-metil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico foi reagido com ciclo-hexano-1,3-diona para produzir 2-[6-fluoro-2-(metoxidifluorometil)- 7-metill1,8]-naftiridina-3-carboni]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, ponto de fusão 143-146ºC, *H RMN (CDCI3) 5: 16,6 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,71 (1H, d), 3,68 (3H, s), 2,84 - 2,80 (5H, m), 2,38 - 2,42 (2H,
1), 2,02 - 2,10 (2H, m).
' Em um procedimento similar, os seguintes compostos foram á preparados a partir de ciclo-hexano-1,3-diona, e os ácidos carboxílicos de B: naftiridina correspondentes: 2-[2-(Etoxidifluorometil)-6-fluoro-7-metil-[1,8]-naftiridina-3- carbonil]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, ponto de fusão 168-1700C, 1H RMN (CDCI3) 5: 16,7 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,70 - 7,72 (1H, d), 4,06 - 4,12 (2H, q), 2,78 - 2,84 (5H, m), 2,38 - 2,42 (2H, t), 2,02 - 1,24 - 1,28 (3H, t+), 2,08 (2H, m).
2-[6-Fluoro-2-(2-metoxietoxidifluorometil)-7 -metil-[1,8]-naftiridina- 3-carbonill-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, ponto de fusão,156- 158ºC, *'H RMN (CDCI3) 5: 7,94 (1H, s), 7,71 (1H, d), 7,71 (1H, d), 4,12- 4,14 (2H, m), 3,56-3,58 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,78 - 2,84 (5H, m), 2,36 - 2,40 ' (2H, t), 2,02 - 2,08 (2H, m).
115 2-[6-Fluoro-7-metil-2-[(tetra-hidrofuran-3-il-metóxi)-difluorometil- [1 ,8]-naftiridina-3-carbonil]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido marrom-pálido, Íon molecular: (MH)* 451, *H RMN (CDCI3) 5 16,8 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,70 - 7,72 (1H, d), 3,90 - 4,12 (2H, m), 3,70-3,86 (3H, m), 3,52-3,56 (1H, m), 2,80 - 2,86 (SH, m), 2,50 - 2,58 (1H, m), 2,39 - 2,43 (2H, t), 1,98 - 2,10 (3H, m), 1,58-1,66(1H,m).
2-[6-Fluoro-2-(1-metiletoxidifluorometil)-7 -metil-[1,8]-naftiridina-3- carbonil]-ciclo-hexano-1,3-diona, sólido amarelo, Íon molecular: (MH)* 409, *H RMN (CDCI3) 5: 16,8 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,71 (1H, d), 4,76 - 4,82 (1H, m), 2,78 - 2,84 (SH, m), 2,38 - 2,42 (2H, t), 2,02 - 2,08 (2H, m), 1,25 - 1,29 (6H,d.
Similarmente, ácido (2-metóxi-1,1-difluoroetil)-6-fluoro-7-metil- [1, 8]-naftiridina-3-carboxílico foi reagido com biciclo[3,22,1]Joctano-2,4-diona para produzir 3-[6-fluoro-2-(2-metóxi-1,1-difluoroetil)-7-metil[1,8]-naftiridina-3- carbonil]-biciclo[3,22,1]Joctano-2,4-diona, sólido amarelo, Íon molecular: —(MH)" 421, ponto de fusão 177-180ºC, 'H RMN (CDCI3) 5: 16,7 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,73 (1H, d), 4,20 - 4,45 (2H, amplo m); 3,50 (3H, s), 3,14-3,18 (1H, tripleto amplo), 2,82 - 2,86 (4H, m), 2,18 - 2,26 (2H, m), 2,00 - 2,16 (2H, m),
1,70 - 1,76 (2H, m). ' Exemplo 22 Preparação de 2-(6-fluoro-7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-8-6xi-3- E carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona 5 Em uma solução agitada de 2-(6-fluoro-7-metil-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboni)-ciclo-hexano-1,3-diona (0,150 g) em diclorometa- no (10 ml) contendo complexo de peróxido de hidrogênio ureia (0,166 g, 30% de peróxido em peso) em temperatura ambiente foi adicionado anidrido trifluoroacético (0,074 ml). A mistura reacional começou em refluxo na adi- çãodo anidrido e foi permitida agitar durante mais 3 horas. A mistura foi la- vada com água (50 ml), em seguida salmoura (50 ml), e a fase orgânica se- parada e secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para produzir um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia : (sílica; tolueno/dioxano/etanolitrietilamina/água, 20:8:4:4:1 em volume) para 215 produziro produto requerido como o sal de trietilamina. O sal foi dissolvido em acetato de etila (20 ml), lavado com ácido clorídrico a 2M aquoso (2x 5 Ú ml), água (1x5 ml) e secado em sulfato de magnésio, em seguida evaporado E sob pressão reduzida para produzir o produto requerido, 0,027g. *'H RMN (CDCI3) 5: 16,41 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,37 (1H, d), 2,85 (2H, t), 2,73 (3H, d), 2,41(2H,t,2,07 (2H, quinteto).
Preparação de 4,4-difluoro-S5-metóxi-3-oxopentanoato de metila Em uma solução agitada de N,N-di-isopropilamina seca (1,31 g) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adi- cionada uma solução de n-butil lítio (5,2ml, 2,5M em hexano) gota a gota durante 5 minutos a -40ºC. Ao concluir a adição, a temperatura de reação foi permitida elevar-se lentamente a 0ºC em seguida a mistura foi resfriada a — 78ºC e uma solução de acetato de etila seco (1,14 g) em tetra-hidrofurano seco (2 ml) foi adicionada gota a gota durante 2 minutos. Depois de 1h, uma solução de 2,2-difluoro-3-metoxipropionato de metila (1,0 g) em tetra- —hidrofurano seco (2 ml) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos. A rea- ção foi agitada a -78ºC durante 3 horas, em seguida permitida atingir a tem- peratura ambiente, extinguida com cloreto de amônia aquoso saturado e ex-
traída com acetato de etila (três vezes). Os extratos foram combinados, la- ' vados com de ácido clorídrico a 1M aquoso em seguida salmoura e secados e em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para , ' produzir um óleo incolor, 1,39 g, contendo uma mistura de 4,4-difluoro-5- —metóxi-3-oxopentanoato de metila e algum acetoacetato de etila. O produto foi usado sem outra purificação.
1H RMN mostrou o produto requerido existir como uma mistura de formas de enol e ceto: 1H RMN (CDCI3) 5: forma de enol 12,0 (1H, s), 5,58 (1H, s) e formade ceto 3,72 (2H,s).
Em um procedimento similar, difluoroiodoacetato de etila foi rea- gido com acetato de etila para produzir 4,4-difluoro-4-iodo-acetoacetato de etila, 'H RMN (CDCI3) 5: forma de enol 12,0 (1H, s), 5,50 (1H, s) e forma de - ceto 3,82 (2H, s). Preparação de Ácidos Intermediários. Preparação de ácido 2-difluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico Uma mistura de 2-amino-piridina-3-carboxaldeído (2,0 g), difluo- - roacetoacetato de etila (2,7 g) e piperidina (1,58 ml) em etanol (5 ml) foi a- quecida em um tubo vedado em um forno de micro-ondas com agitação du- rante 10 minutos a 130ºC. A mistura reacional foi resfriada, diluída com uma mistura de etanol e água (3:1 em volume, 50 ml) em seguida hidrato de hi- dróxido de lítio (2,0 g) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, evaporada sob pressão reduzida para remover a maior parte de do etanol em seguida acidificada em pH 1 com ácido clorídri- —coaquoso. O produto requerido foi filtrado a partir de solução e sugado até a secura para produzir o produto requerido como um sólido incolor, 2,59.
?H RMN (CDCI3) 5: 9,10 (1H, dd), 8,77 (1H, s), 8,19 (1H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,38 (1H, t), 7,31 (1H, s).
Em um procedimento similar à preparação de ácido 2- —difluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, os ácidos naftiridina-3-carboxílico seguintes foram preparados a partir de 2-amino-piridina-3-carboxaldeído, e os cetoésteres correspondentes:
go A partir de acetoacetato de etila, ácido 2-metil-[1,8]-naftiridina-3- Í carboxílico, sólido amarelo, pálido, *'H RMN (CDCI3) 5: 9,10 (1H, dd), 8,77 ' (1H, s),8,19 (1H, dd), 7,43 (1H, dd), 7,38 (1H, t), 7,31 (1H, s). - ] A partir de 3-0X0-4,4,5,5,5-pentafluoropentanoato de etila, ácido 2-pentafluoroetil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, sólido incolor. *'H RMN (CD- Cla) 5: 9,32 (1H, m), 9,143 (1H, s), 8,72 (1H, m), 7,89 (1H, m). Preparação de ácido 7-isopropóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico Hidreto de sódio (0,16 g, 60% de dispersão em óleo mineral) foi — adicionado em propan-2-ol (5 m!) e agitado em temperatura ambiente duran- te 10 minutos para gerar uma solução de propan-2-óxido de sódio. A isto foi adicionado — 7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila (0,612 g) em seguida a mistura foi vedada em um tubo e aquecida com agi- ' tação em um forno de micro-ondas a 130ºC durante 10 minutos. A mistura 2 15 foievaporada sob pressão reduzida, acidificada em pH 1 com ácido clorídri- co a 2M aquoso e extraída com acetato de etila (2 x 15 ml). Os extratos fo- É ram combinados, lavados com salmoura (10 ml), secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o pro- duto requerido como um sólido amarelo, 0,52g. *'H RMN (ds-DMSO) à: 9,33 (1H,s) 8,89 (1H, d) 7,63 (1H, d), 6,05 (1H, septeto), 1,83 (3H, d).
Em um procedimento similar, os seguintes ácidos 7- alcoxinaftiridina-3-carboxílicos foram preparados a partir de 7-cloro-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, e o alcóxido/álcool cor- respondente: Ácido 7-(2-metoxietóxi)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico usando 2-metoxietanol. 'H RMN (ds-DMSO) 5: 14,0 (1H, bs), 9,00 (1H, s), 8,55 (1H, d), 7,40 (1H, d), 4,65 (2 H,m), 3,75 (2H, m), 3,35 (3H, s).
Ácido —7-allilóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico — u- sando álcool alílico. *H RMN (CDC/3) 5: 8,43 (1H, s), 7,94 (1H, d), 6,90 (1H, d), 5,87-5,78 (1H, m), 5,12-5,16 (1H, m), 5,00 (1H, m), 4,80 (2H, m).
Ácido 7-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico usando 2,2,2-trifluoroetanol. *H RMN (de-DMSO) 5: 9,10 (1H, s),
8,70 (1H, d), 7,58 (1H, d), 5,28 (2H, q). ' Preparação de ácido 6-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico á- ' cido a Estágio 1 — Preparação de 2-amino-S5-cloropiridina-3-carboxaldeído Uma mistura de 2-amino-3-carboxaldeído (10,00 g) e N- clorossucinimida (11,54 g) em diclorometano (300 ml) foi agitada e aquecida em refluxo durante 1,5 hora em seguida resfriada a 0ºC em um banho de gelo.
O sólido que se precipitou foi filtrado a partir da solução, lavado com —acetonitrila e sugado até a secura para produzir o produto requerido como um sólido amarelo, 10,05g. *H RMN (CDCI3) 5: 9,83 (1H, s), 8,22 (1H, d), 7,78 (1H,d). Estágio 2 ' Preparação de 6-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Uma mistura de 2-amino-5-cloropiridina-3-carboxaldeído (2,34 g), 4,4 4-trifluoroacetoacetato de etila (2,19 ml) em etanol (3 ml) contendo piperidina (1,5 ml) foi vedada em tubo e aquecida com agitação em um forno . de micro-ondas a 130ºC durante 10 minutos.
O sólido amarelo que tinha formado foi filtrado a partir da solução, lavado com etanol e sugado até a secura para produzir o produto requerido, 2,709. *H RMN (CDCI3) 5: 9,21 (1H, d), 8,68 (1H, s), 8,33 (1H, d), 4,50 (2H, q), 1,45 (3H, t). Estágio 3 Em uma suspensão agitada de 6-cloro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila (2,50 g) em etanol (60 ml) e água (30 ml) foi — adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,800 g) em temperatura am- biente.
A mistura foi agitada durante 2 horas, acidificada em pH 1 com ácido clorídrico a 2M aquoso e o precipitado foi filtrado a partir de solução e suga- do até a secura para produzir ácido 6-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico como um sólido amarelo-pálido, 1,90g. 'H RMN (ds-DMSO) à: 14,27 (1H,s), 9,33 (1H, d), 9,10 (1H, s), 8,92 (1H,d). Preparação de ácido 7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico Em uma suspensão agitada de 7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-
naftiridina-3-carboxilato de etila (0,57 g) em propan-2-ol (15 ml) contendo ' água (7,5 ml) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,16 9). À : mistura foi aquecida a 50ºC durante 5 minutos para produzir uma solução : que foi agitada durante mais uma 1 hora permitindo a mistura resfriar gradu- almente em temperatura ambiente.
A mistura foi acidificada em pH 1 com ácido clorídrico a 2M aquoso, e o produto requerido que precipitou-se como um sólido incolor, 0,45 g, foi filtrado a partir da solução e sugado até a secu- ra. 'H RMN (ds-DMSO) 5: 9,21 (1H, s), 8,79 (1H, d), 8,00 (1H,d). Preparação de ácido 7-(morfolin-4-iI)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- —carboxílico Estágio 1 Preparação de 7-(morfolin-4-il)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila ' Uma suspensão de 7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila (0,57 g) em etanol (2 ml) contendo morfolina (0,711 ml) foi vedada em um tubo e aquecida com agitação em um forno de micro- ondas a 140ºC durante 20 minutos em seguida permitida resfriar em tempe- ratura ambiente.
A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, hexano/acetato de etila) para produzir o produto requerido, 0,459. *H RMN (CDCI3) 5: 8,47 (1H, s), 7,89 (1H, d), 7,14 (1H, d), 4,44 (2H, q), 3,92 (4H, m), 3,84 (4H, m), 1,42 (3H, t). 7-cloro-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato — de etila foi aquecido em N,N-dimetilfformamida com 2,2,2-trifluoroetilamina para produzir 6-fluoro-7-(2,2,2-trifluoroetilamino)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- —carboxilato de etila em um procedimento similar. *H RMN (CDCI3) 5: 8,51 (1H, s), 7,69 (1H, d), 5,75 (1H, amplo s), 4,61 - 4,52 (2H, m), 4,47 (2H, q), 1,44 (3H, 1). Os seguintes compostos foram feitos em um procedimento simi- lar: A partir de 3,3-difluoroazetidina, 6-fluoro-7-(3,3-difluoroazetidin- 1-iI)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, sólido amarelo. *'H RMN (CDCI3) o:
8,48 (1H, s), 6,62 (1H, d), 4,82 (4H, td), 4,45 (2H, q), 1,42 (3H, 1). : Íon molecular: (MH)* 380. é A partir de 3-metoxiazetidina, 6-fluoro-7-(3-metoxiazetidin-1-i1)-2- UU trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila. *H RMN (CDCI3) 5: 8,40 (1H,s) 7,48 (1H,d),4,68 (2H, m), 4,42 (5H, m), 3,37 (3H, s), 1,40 (3H, t).
Os seguintes compostos foram feitos em um procedimento simi- lar agitando-se 7-cloro-6-fluoro2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila em N,N-dimetilformamida com a amina correspondente (ou o clori- drato de amina e um equivalente de trietilamina) em temperatura ambiente durante 20 minutos.
A partir de cloridrato de ciclopropilamina, 7-(ciclopropilamino)-6- fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila. *H RMN (CDCI3) 3: 8,47 (1H, s), 7,52 (1H, d), 5,70 (1 H,bs), 4,42 (2H, q), 3,26 (1H, m), 1,42 (3H, t), 1,02 (2H, m), 0,68 (2H, m).
A partir de cloridrato de metilamina, 6-fluoro-7-metilamino-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, sólido amarelo. *!H RMN (CDCI3) 5: 8,42 (1H, s), 7,51 (1H, s), 5,64 (1H, bs), 4,45 (2H, q), 3,31 (3H, d), 1,42 (3H, t). Íon molecular: (MH)* 318.
A partir de cloridrato de etilamina, 7-etilamino-B-fluoro-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila. *H RMN (CDCI3) 5: 8,41 (1H, s), 7,52 (1H, d), 5,53 (1H, amplo s), 4,44 (2H, q), 3,86-3,79 (2H, m), 1,42 (3H, t), 1,36 (SH, t). A partir de cloridrato de dimetilamina, 7-(dimetilamino)-6-fluoro- 2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila. *H RMN (CDCI3) 5: 8,40 (1H,s) 7,53 (1H,d), 4,43 (2H, q), 3,43 (6H, d), 1,42 (3H, +). A partir de cloridrato de dietilamina, 7-(dietilamino)-6-fluoro-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila. *H RMN (CDCI3) 5: 8,35 (1H, s), 7,50 (1H, d), 4,45 (2H, q), 3,80 (4H, q), 1,40 (3H, t), 1,30 (6H, t). Íon molecular: (MH)* 360 A partir de N-metiletilamina, 6-fluoro-7-(N-metiletilamino)-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila. *H RMN (CDCI3) 5: 8,39 (1H, s), 7,52 (1H, d), 4,43 (2H, q), 3,82 (2H, quarteto de dubletos), 3,39 (3H,
d), 1,42 (3H, t), 1,32 (3H, +).
7 A partir de ácido 2-metoxietilamina, 6-fluoro-7-(2- E metoxietilamino)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila *H — RMN (CDCI3) 5: 8,43 (1H, s), 7,54 (1H, d), 6,02 (1H, amplo s), 4,44 (2H, q), 3,99(2H,q),3,66(2H,t), 3,42 (3H, s), 1,42 (3H,t. A partir — de (2-metoxietil)metilamina, 6-fluoro-7-((2- metoxietil)metilamino)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila. *H RMN (CDCI3) 5: 8,44 (1H, s), 7,59 (1H, d), 4,48 (2H, q), 4,04 (2H, t), 3,74 (2H, t), 3,51 (3H, d), 3,39 (3H, d), 1,46 (3H, !). A partir de morfolina, 6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila. *!H RMN (CDCI3) 5: 847 (1H, s), 7,89 (1H, d), 4,45 (2H, q), 3,99 (2H, t), 3,87 (2H, t), 1,42 (3H, 1). A partir de propargilamina, 6-fluoro-7-propargilamino)-2- - trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila. Íon molecular: (MH)* 314. Estágio2 O produto de Estágio 1 (0,42 g) foi suspenso em etanol (15 ml!) contendo água (7,5 ml) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,105 g) foi adi- " cionado. A mistura foi aquecida a 50ºC durante 5 minutos em seguida agita- da em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi acidificada em pH 6 com ácido clorídrico a 2M aquoso e extraída com acetato de etila (3x20 ml). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (15 ml), secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido incolor, 0,359. *H RMN (de DMSO) à: 8,66 (1H, s), 8,22 (1H, d), 7,48 (1H, d), 3,78 (4H, m), 3,67 (4H, m). Preparação de ácido 7-fenóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico Estágio 1 Preparação de 7-fenóxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Uma “mistuara de 7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila (0,608 g) em acetonitrila (4 ml) contendo feno! (0,184 ge carbonato de césio (0,975 g) foi vedada em um tubo e aquecida com agita- ção em um forno de micro-ondas a 130ºC durante 15 minutos em seguida permitira resfriar em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada com água (2 x 10 ml), secada e evaporada sob ' pressão reduzida, e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, hexa- - no/acetato de etila) para produzir o produto requerido, 0,559. *'H RMN (CD- ' Cl3) 5: 8,66 (1H, s), 8,27 (1H, d), 7,46 (2H, t), 7,40 (1H, d), 7,31 - 7,27 (3H, m) 4,46(2H,qg),1,43(3H,t.
Estágio 2 O produto do Estágio 1 (0,515 g) foi suspenso em etanol (7,5 ml) contendo água (2,5 mi) e hidróxido de lítio (0,12 g) foi adicionado.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, acidificada em pH 1 com ácido clorídrico a 2M aquoso e extraído com acetato de etila.
Os extra- tos foram combinados, lavados com salmoura, secados em sulfato de mag- nésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto requerido, 0,429. *H RMN (ds-DMSO) õ: 8,60 (1H, s), 8,20 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,30-7,00(SH,m). Preparação de ácido 7-(6-fluoropirid-3-il)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- : carboxílico p Estágio 1 Preparação de 7-(6-fluoropirid-3-i1)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila Uma mistura de 7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila (0,400 g) em tolueno (6 ml) contendo ácido 6-fluoropiridil- 3-borônico (0,282 g), fosfato de potássio (0,422 g), acetato de paládio (0,015 g) e diciclo-hexil-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il) fosfano (0,054 g) foi agitada e a- —quecida em refluxo durante 16 horas em seguida resfriada em temperatura ambiente.
A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo purifi- cado por cromatografia (sílica, hexano/acetato de etila) para produzir o pro- duto requerido como um sólido incolor, 0,33g. *'H RMN (CDCI3) 5: 9,07 (1H, d), 8,90 (1H, d), 8,79 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,18 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 4,50 (2H,q)1,46(3H,t.
Estágio 2 O produto do Estágio 1 (0,300 g) foi suspenso em propan-2-ol
(15 ml) contendo água (7,5 ml) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,160 g) ' foi adicionado.
A mistura foi aquecida a 50ºC durante 2 horas em seguida - resfriada em temperatura ambiente.
A mistura foi acidificada em pH 6 com UN ácido clorídrico a 2M aquoso e extraída com acetato de etila (3x20 ml). Os extratosforam combinados, lavados com salmoura (15 ml), secados em sul- fato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido amarelo-pálido, 0,289. *'H RMN (ds DMSO) à: 9,23 (1H, d), 9,17 (1H, s), 8,95 (1H, d), 8,86 (1H, d), 8,60 (1H, d). Preparação de ácido 7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico Es- tágio IPreparação de 7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Em uma solução de 7-cloro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila (0,304 g) em tolueno (6 ml!) contendo água (0,25 ml) foi - adicionado acetato de paládio (II) (0,012 g), fosfato de potássio (0,425 g), e -— 15 ácido de metil borônico (0,090 g) e diciclo-hexil-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il) fos- fano (0,041 g). A mistura foi agitada e aquecida em refluxo durante 16 horas em seguida resfriada em temperatura ambiente.
A mistura foi diluída com B acetato de etila (20 ml), lavada com água (15 ml), salmoura (10 ml) em se- guida secada em sulfato de magnésio.
A solução foi filtrada, evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, acetato de etila/hexano) para produzir o produto requerido como um sólido incolor, 0,090g. *H RMN (CDCI3) 5: 8,71 (1H, s), 8,23 (1H, d), 7,59 (1H, s), 4,49 (2H, q), 2,89 (3H, s), 1,45 (3H, t). Estágio 2 Em uma suspensão de 7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila (0,300 g) em etanol (15 ml) contendo água (7,5 ml) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,126 g), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura foi acidificada em se- guida em pH 6 com ácido clorídrico a 2M aquoso e extraída com diclorome- tano(2x15ml). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (10 ml), secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para produzir o produto requerido um como sólido amarelo-pálido,
0,279. *H RMN (CDCI3) 5: 8,71 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,51 (1H, d), 2,80 (3H, ' Ss). - Preparação de ácido 6-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico Ns Estágio 1 Em um procedimento similar ao Exemplo 15, Estágio 1, 6- bromo-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila foi reagido com ácido metil borônico para produzir 6-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila como um sólido rosa-pálido. 'H RMN (CDCI3) 5: 9,14 (1H, d), 8,85 (1H, s), 8,08 (1H, d), 4,48 (2H, q), 2,62 (3H, s), 1,44 (3H, t). Estágio2 Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 2, 6-metil-2- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila foi hidrolisado com hidró- xido de lítio para produzir ácido 6-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- - carboxílico como um sólido amarelo-pálido. *H RMN (ds-DMSO) 5: 9,19 (1H, d) 9,03(1H,s), 8,47 (1H,d) 2,80 (3H, s). Preparação de ácido 2-(2,7-bis(trifluorometil)-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico | Estágio 1 : Preparação de 2-amino-6-trifluorometilpiridina-3-carboxilato de metila Uma mistura de 2-bromo-6-trifluorometilpiridina-3-carboxilato de metila (2,00 g), carbonato de césio (3,40 9), acetato de paládio (0,080 g), benzofenona imina (1,4 ml) e 4,5-bis-difenilfosforanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (0,31 g) em dioxano (5 ml) foi aquecida com agitação a 150ºC em um vaso vedado em um forno de micro-ondas durante 30 minutos em seguida resfria- da em temperatura ambiente.
A mistura reacional foi diluída com diclorome- tano(SOml), lavada com água e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 ml), lavado com ácido clorídrico a 2M aquoso (2x20 ml) em seguida salmoura e secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cro- matografia (sílica, hexano/ acetato de etila) para produzir o produto requeri- —do como um sólido incolor, 0,850g. *H RMN (CDCI3) 5: 8,28 (1H, d), 6,98 (1H, d), 3,92 (3H, s). Estágio 2
Preparação de 2-amino-3-hidroximetil-6-trifluorometilpiridina ' Em uma solução agitada de 2-amino-6-trifluorometilpiridina-3- . carboxilato de metila (0,220 g) em tetra-hidrofurano seco (10 m!) a 0ºC, uma : solução de hidreto de alumínio de lítio foi adicionada em tetra-hidrofurano (0,500ml, 2M).A mistura foi agitada durante 2 horas, diluída com acetato de etila (20 ml) em seguida água (0,50 ml) foi adicionada seguido por hidróxido de sódio aquoso (0,200 ml, 2M). A mistura foi secada adicionando-se sulfato de magnésio, filtrada, o material insolúvel lavado com acetato de etila, e o filtrado combinado evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido incolor, 0,190g. *H RMN (CDCI3) 5: 7,44 (1H, d), 6,96 (1H, d), 5,40 (2H, s),4,62 (2H, s), 4,03 (1H, s). Estágio 3 Preparação de 2-amino-6-trifluorometilpiridina -3-carboxaldeído . Em uma solução de 2-amino-3-hidroximetil-6-trifluorometilpiridina (0,190g)em clorofórmio (10 ml) foi adicionado dióxido de manganês (0,348 g), e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 horas.
O material | insolúvel foi filtrado a partir da solução, lavado com acetato de etila, e o fil- B trado combinado evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido incolor, 0,189. *H RMN (CDCI3) 5: 9,95 (1H, s), 8,00(1H,d)7,10(1H,d). Estágio 4 Preparação de 2,7-bis(trifluorometil)-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila Uma mistura de 2-amino-6-trifluorometilpiridina-3-carboxaldeído (0,170 g), 4,4 4-trifluoroacetoacetato de etila (0,131 ml) em etanol (3 ml!) con- tendo piperidina (0,089 ml) foi vedada em um tubo e aquecida com agitação a 130ºC durante 20 minutos em seguida resfriada em temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatogra- fia (sílica, hexano/acetato de etila) para produzir 2,7-bis(trifluorometil)-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila como um sólido incolor, (0,065 g). *H RMN (CDCl3):8,85(1H,s), 8,62 (1H, d), 8,05 (1H, d), 4,51 (2H, q), 1,46 (3H, t). Estágio 5 Em uma solução de 2,7-bis(trifluorometil)-[1,8]-naftiridina-3-
carboxilato de etila (1,50 g) em etanol (50 ml) contendo água (25 ml) foi adi- ' cionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,56 9) em temperatura ambiente . e a mistura agitada durante 3 horas. A solução foi acidificada com ácido clo- - rídrico a 2M aquoso, o precipitado filtrado de solução e sugado até a secura para produzir o produto requerido como um sólido incolor, 1,159. *H RMN (ds-DMSO) à: 9,33 (1H, s), 9,09 (1H, d), 8,38 (1H, d). Preparação de ácido 2-metil-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico Estágio 1 Preparação de 2-metil-7-trifluorometil-[1, 8]-naftiridina-3-carboxilato de metila 2-amino-6-trifluorometilpiridina-3-carboxaldeído foi reagido com acetoacetato de metila para produzir 2-metil-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- 3-carboxilato de metila como um sólido incolor. 'H RMN (CDCI3) 5: 8,85 (1H, s), 8,48 (1H, d), 7,87 (1H, d), 4,03 (3H, s), 3,10 (3H, s). Em um processo similar ao Estágio 1, 2-amino-6- trifluorometilpiridina-3-carboxaldeído foi reagido com seguintes os cetoéste- res para produzir os ésteres de [1,8]-naftiridina correspondentes: A partir de 4-metoxiacetoacetato de metila, 2-(metoximetil)-7- B trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de metila como um óleo incolor. *'H RMN (CDCI3) 5: 8,73 (1H, s), 8,50 (1H, d), 7,90 (1H, d), 5,10 (2H, s), 4,05 (3H,s)345(3H,s).
A partir de etil4-oxopentanoato, 2-etil-7-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila como um sólido amarelo. *H RMN (CDCI3) 5: 8,78 (1H, s), 8,48 (1H, d), 7,86 (1H, d), 4,49 (2H, q), 3,43 (2H, q), 1,48 (3H, t), 1,45 (3H, 4).
A partir de 4-(metanossulfonil-N-metiamino)-3-oxobutirato de metila, 2-(metanossulfonil-N-metilaminometil)-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- 3-carboxilato de metila, *H RMN (CDCI3) 5: 8,75 (1H, s), 8,50 (1H, d), 7,90 (1H, d), 5,40 (2H, s), 4,05 (3H, s), 3,45 (3H, s).
Estágio 2 Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 2, 2-metil-7- trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de metila foi hidrolisado com hi- dróxido de lítio para produzir ácido 2-metil-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-
carboxílico como um sólido incolor. *'H RMN (ds-DMSO) 5 :13,74 (1H, bs), ' 9,11 (1H, s), 8,94 (1H, d), 8,13 (1H, d), 2,96 (3H, s). . Os seguintes compostos foram preparados em um procedimento : similar a partir de seus ésteres correspondentes: Ácido 2-etil-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, sólido incolor. *H RMN (ds-DMSO) õ: 8,98 (1H, s), 8,84 (1H, d), 8,13 (1H, d), 3,24 (2H, q), 1,24 (3H, t). Ácido 2-etil-B-fluoro-7-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, sólido amarelo. *H RMN (ds-DMSO) õ: 8,99 (1H, s), 8,42 (1H, d), 3,04 (2H, q, 1,31(3H,t.
Ácido 7-metoximetil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, sólido amarelo.
Íon molecular: (MH)* 288 Ácido 2-clorodifluorometil-7 -metil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, : sólido incolor, *H RMN (ds-DMSO) 8,66 (1H, s), 8,19 - 8,21 (1H, d), 7,52 - 7,54(1H,d) 2,88 (3H,s). Ácido 2-(metanossulfonil-N-metilaminometil)-7 -trifluorometil-[1,8]- i naftiridina-3-carboxílico, *H RMN (de-DMSO) 5: 9,00 (1H, s), 8,90 (1H, d), . 8,10 (1H, d), 4,90 (2H, s), 3,30 (3H, s). Ácido 2-difluorometil-7-metil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, sólido incolor, *H RMN (ds-DMSO) 8,66 (1H, s), 8,19 - 8,21 (1H, d), 7,52 - 7,54 (1H, d), 2,88 (3H, s). Ácido 2-difluorometil-6-fluoro-7-metil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, sólido amarelo, *'H RMN (ds-DMSO) õ: 9,05 (1H, s), 8,42 (1H, d), 7,60 (1H, t), 2,68 (3H, t). Ácido 2-pentafluoroetil-6-fluoro-7-metil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (ds-DMSO) à: 8,94 (1H, s), 8,35 (1H, d), 2,30 (3H, d). Ácido 2-metoximetil-6-fluoro-7-metil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (ds-DMSO) à: 8,76 (1H, s), 8,30 (1H, d), 4,86(2H,s),3,22(3H,s), 2,64 (3H,d). Ácido 7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, sólido amarelo. *H RMN (CDCI3) 5: 8,80 (1H, s),
8,22 (1H, d), 4,84 (4H, t). 7 Ácido 6-fluoro-7-(3-metoxiazetidin-1-il)-2-trifluorometil-[1,8]- x naftiridina-3-carboxílico, sólido amarelo, *'H RMN (ds-DMSO) 5: 8,65 (1H, s), -. 8,05 (1H, d), 4,50 (2H, bs), 4,34 (1H, m), 4,15 (2H, bs), 3,24 (3H, s). Íon mo- lecular: (MH)* 346. Ácido 7-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, *H RMN (CDCI3) 5: 8,47 (1H, s), 7,89 (1H, d), 7,14 (1H,d), Ácido 6-fluoro-7-(3-metoxiazetidin-1-il)-2-trifluorometil-[1,8]- —naftiridina-3-carboxílico, *H RMN (CDCI3) 5: 8,47 (1H, s), 7,89 (1H, d), 7,14 (1H,d), Ácido T7-(ciclopropilamino)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 8,70 (1H, s), - 8,35 (1H, d), 8,06 (1 H,d), 3,10-3,06 (1H, m), 0,86-0,82 (2H, m), 0,71-0,67 eCHm.
Ácido 6-fluoro-7-metilamino-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, Íon molecular: (MH)* 290. D Ácido T7-etilamino-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, sólido amarelo, 'H RMN (CDCI3) 5: 8,58 (1H, s), 8,16 (1H, +), 7,97 (1H,d) 3,51 (2H, quinteto), 1,17 (3H,t). Ácido 7-dimetilamino-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 8,63 (1H, s), 7,96 (1H, d), 3,26 (6H, s). Ácido 7-dietilamino-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- —carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (CDC) 5: 8,62 (1H, s), 8,07 (1H, d), 3,65 (4H, q), 1,19 (6H, t). Ácido 6-fluoro-7-(N-metiletilamino)-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, sólido amarelo, *'H RMN (CDCI3) 5: 8,62 (1H, s), 8,07 (1H, d), 3,68 (2H, quarteto de dubletos), 3,22 (3H, d), 1,18 (3H, t). Ácido 6-fluoro-7-metoxietilamino-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- 3-carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 8,62 (1H, s), 8,19 (1H, t), 8,01 (1H, d), 3,65 (2H, q), 3,53 (2H, t), 3,23 (3H, s).
- Ácido 6-fluoro-7-((2-metoxietil)]metilamino)-2-trifluorometil-[1,8]- : naftiridina-3-carboxílico, *H RMN (de-DMSO) à: 9,18 (1H, s), 8,6 (1H, d), ' 4,20 (2H, t), 4,08 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, d). Ácido 6-fluoro-7-(morfolin-4-il)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- — carboxílico, 'H RMN (CDCI3) 5: 9,05 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,17 (1H, d), 3,77- 3,76 (4H, m), 3,72-3,70 (4H, m). Ácido 6-fluoro-7-propargilamino-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, sólido amarelo.
Íon molecular: (MH)"314. Ácido 6-fluoro-7-metil-2[(2,2,2-trifluoroetóxi)difluorometil]-[1,8]- —naftiridina-3-carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (CDCl3) 5: 8,81 (1H, s), 8,35 (1H, d), 4,75 (2H, q), 2,43 (3H, d). Ácido 2-(1,1-difluoro-2-metoxietil)-6-fluoro-7-metil-[1,8]- naftiridina-3-carboxílico, *H RMN (CDCI; + gota de ds-DMSO) 8,49 (1H, s), 7,81 (1H, d), 4,34 - 4,42 (2H, t), 3,55 (3H, s), 2,82 (3H, d). Ácido 7-etil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 8,99 (1H, s), 8,42 (1H, d), 3,04 (2H, q), À 1,31 (3H, . p Ácido 6-fluoro-7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-[1 ,8l-naftiridina-3- carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 9,02 (1H, s), 8,46 (1H, d), 3,59-3,49(1H,m),1,33(6H,d) Ácido 6-fluoro-7-(2-metilpropil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, sólido incolor, *H RMN (CDCI3) 5: 9,01 (1H, s), 8,45 (1H, d), 2,90 (2H, m), 2,26 - 2,19 (1H, m), 0,92 (6H, d). Íon molecular: (MH)*317. Ácido 7-n.butil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- —carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 8,77 (1H, s), 7,938 (1H, d), 3,17-3,12 (2H, m), 1,91 - 1,83 (2H, m), 1,53 - 1,43 (2H, m), 0,98 (3H, t). Ácido 6-fluoro-7-[(E)-prop-1-enil]-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- 3-carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 8,95 (1H, s), 8,45 (1H, d), 7,38 - 7,29 (1H, m), 7,89 - 7,85 (1H, m), 2,01 (3H, dubleto duplo). Ácido 6-fluoro-7-(tiofen-3-il)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 9,00 (1H, s), 8,59 (1H, d), 8,55 - 8,53 (1H, m), 7,96 - 7,94 (1H, m), 7,76 - 7,74 (1H, m).
- Ácido 6-fluoro-7-[(A-metoxifenil)]-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina- ' 3-carboxílico, sólido amarelo, 1H RMN (CDCI3) 5: 8,78 (1H, s), 8,28 (1H, d), ' 8,04 (1H, d), 7,05 (2H, d), 3,95 (3H, s). Ácido 6-fluoro-7-[(4-fluorofenil)]-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- — carboxílico, 'H RMN (CDCIs) 5: 9,00 (1H, s), 8,63 (1H, d), 8,16 - 8,18 (2H, m), 7,42 - 7, 44(2H m). Ácido S-fluoro-2-metoximetil-[1,8]-naftiridina-3-carboxílico, sólido amarelo, 'H RMN (CDC) 5: 9,14 (1H, d), 8,84 (1H, s), 8,55 - 8,53 (1H, m), 8,43 (1H, dubleto duplo), 4,87 (2H, s), 3,28 (3H, s). Preparação de ácido 6-fluoro-7-fluorometil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxílico Estágio 1 Em um procedimento similar ao Exemplo 5, Estágio 1, 6-fluoro- - 7-metil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila foi oxidado para produzir 6-fluoro-7-metil-8-óxi-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-1-6xido-3- carboxilato de etila, 'H RMN (CDCI3) 5: 8,74 (1H, s), 7,48 (1H, d), 4,50 (2H, | q), 2,72 (3H, d), 1,46 (3H, t) E Estágio 2 Preparação — de —6-fluoro-7-hidroximetil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila Em uma solução agitada de 6-fluoro-7-metil-8-óxi-2-trifluorometil- [1,8]-naftiridina-1-Óxido-3-carboxilato de etila (2,00 g) em diclorometano seco (20 ml) em temperatura ambiente foi adicionado anidrido trifluoroacético (2,6 ml!) gota a gota.
Durante a adição, a mistura tornou-se gradualmente quente até que começe eventualmente a refluxar.
A reação foi aquecida a 40ºC du- rante 6 horas, em seguida uma solução a 2M aquosa de carbonato de po- tássio (30 ml) foi adicionada, e a mistura agitada durante mais uma 1 hora.
À fase orgânica foi separada, e a fase aquosa extraída com diclorometano (3x 20 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, —secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão redu- zida.
O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etila) para produzir o produto requerido como um sólido amarelo, 0,800 g, *'H
- RMN (CDCI;3) à: 8,74 (1H, s), 7,94 (1H, d), 5,12 (2H, amplo s), 4,51 (2H, q), ' 4,07 (1H, amplo s), (1,46, 3H, 1). ' Estágio 3 Preparação de 6-fluoro-7-fluorometil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina — -3- carboxilato de etila Em um procedimento similar ao Exemplo 12, Estágio 3, 6-fluoro- 7-hidroximetil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila foi reagido com trifluoreto de N,N-dietilaminossúlfur para produzir o produto requerido como um sólido marrom-pálido, *H RMN (CDCI3) 5: 8,74 (1H, s), 8,03 (1H, d),5,83 (2H, dubleto duplo), 4,51 (1H, q), 1,45 (3H, t). Estágio 4 Em um procedimento similar ao Exemplo 1, Estágio 2, etil 6- fluoro-7-fluorometil-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato foi hidrolisa- - do para produzir o produto requerido como um sólido esbranquiçado, *H RMN(CDCI3)õ:8,85(1H,s), 8,14 (1H, d), 5,83 (2H, dubleto duplo). Preparação de ácido 7-(1,1-difluoroetil)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- [| naftiridina-3-carboxílico : Estágio 1 Preparação de 7-acetil-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato deetila Em uma solução agitada de 7-cloro-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de etila (3,00 g) em tolueno seco (20 ml!) contendo tri-n.-butil(1-etoxiviniestanano (5 ml) foi adicionado cloreto de bis(trifeniltfosfan)paládio(!!) (0,70 g), e a mistura aquecida em refluxo durante 3 horassob uma atmosfera de nitrogênio.
Análise de uma amostra da mistura reacional por LC-MS mos- trou que a formação de 7-(1-etoxivinil)naftiridina intermediária requerida foi concluída. A mistura reacional foi tratada com ácido sulfúrico aquoso a 2M (10 ml) e reaquecida em refluxo durante 10 minutos para formar a 7- — acetilnaftiridina requerida. A mistura foi passada através de uma almofada de sílica, e o filtrado coletado. A fase orgânica foi separada, lavada com á- gua e secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão re-
- duzida para produzir um óleo marrom que parcialmente solidificou-se. O ma- ' terial foi cristalizado a partir de éter dietílico/hexano para proporcionar o pro- ' duto requerido (0,50 g). 'H RMN (CDCI3) 5: 8,75 (1H, s), 8,10 (1H, d), 4,50 (2H, q), 2,92 (3H, s), 1,45 (3H, 1).
Outros produtos requeridos ligeiramente menos puros requeri- dos (0,4 g) foram obtidos como uma segunda colheita dos licores de recrista- lização no armazenamento.
Estágio 2 Preparação de 7-(1,1-difluoroetil)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila Em um procedimento similar ao Exemplo 13, Estágio 1, uma mistura de 7-acetil-S-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila e trifluoreto de N, N-di(2-metoxietil)aminossúlfur foi reagida a 50ºC du- ' rante 2 horas para fornecer o produto requerido como um sólido incolor. *H - 15 RMN (CDCI3) 5: 8,74 (1H, s), 8,08 (1H, d), 4,51 (2H, q), 2,25 (3H, t), 1,46 (3H, t); Íon Molecular: (MH)+ 353. À Estágio 3 . Em um procedimento similar ao Exemplo1, Estágio 2, 7-(1,1- difluoroetil)-6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila foi —hidrolisado aos ácidos carboxílicos de naftiridina requeridos como um sólido incolor. *H RMN (CDCI3) 5: 9,145 (1H, s), 8,80 (1H, d), 2,20 (3H, t). Íon mole- cular: (MH)* 325.) Preparação —* alternativa de —6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etilaEstágio 1 Preparação de N-(5-fluoro-piridin-2-11)-2,2- dimetilpropionamida Em uma solução agitada de 2-amino-S5-fluoropiridina (50,0 g, comercialmente disponível) e trietilamina (93 ml) em diclorometano (600 ml!) foi adicionado cloreto de pivaloíla (56 ml!) em temperatura ambiente. A sus- pensão que se formou foi agitada durante 3 horas, armazenada durante 18 — horas em seguida lavadas com água (200 ml), salmoura (100 ml) em segui- da secadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão re- duzida para produzir o produto requerido como um óleo marrom, 86g. *H
- RMN (CDCI3) à: 8,30 (1H, dd), 8,10 (1H, d), 8,00 (1H, bs), 7,42 (1H, m), 1,30 ' (9H, s). 7 Em um procedimento similar, N(6-metilpiridin-2-i)-2,2- Ú dimetilpropionamida foi preparada a partir de 2-amino-6-metilpiridina. *H —RMN(CDCI;)õ: 8,02 -8,04 (1H, d), 7,95 (1H, amplo s), 7,54 - 7,60 (1H, t), 6,86 - 6,88 (1H, d), 2,44 (3H, s), 1,31 (9H, s).
Similarmente, N-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-i1)-2,2- dimetilpropionamida foi preparado a partir de 2-amino-5-fluoro-6- metilpiridina. *H RMN (CDCI3) 5 8,02 (1H, dd), 7,95 (1H, amplo s), 7,35 (1H, t,2,44(3H,d) 1,32 (9H,s). Estágio 2 Preparação de N-(5-fluoro-3-formil-piridin-2-i1)-2,2-dimetilpropionamida Em uma solução agitada de N-(S-fluoro-piridin-2-11)-2,2- . dimetilpropionamida (39,2 g) em éter dietílico seco (1200 ml!) sob uma at- .- 15 mosfera de nitrogênio a -78ºC gota a gota foi adicionado t.-butil lítio em he- xanos (1,7M, 300 ml). A mistura foi agitada a -78ºC durante 2 horas, em se- i guida N,N-dimetilformamida seca (160 ml) foi adicionada, e a suspensão p agitada a -78ºC durante 1 hora em seguida permitida aquecer lentamente em temperatura ambiente e agitada durante mais 1 hora. A mistura foi extin- —guida com ácido clorídrico a 2M aquoso até que uma solução bifásica clara fosse formada, e a fase orgânica separada. A fase aquosa também foi extra- ída com éter dietílico. Os extratos foram combinados, lavados com salmoura (300 ml), secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pres- são reduzida para produzir o produto requerido como um sólido amarelo- pálido, 409. 'H RMN (CDCI3)5: 11,20 (1H, s), 9,94 (1H, s), 8,59 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 1,42 (9H, s).
Em um procedimento similar, N-(3-formil-S-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetilpropionamida foi preparada a partir de N-(6-metilpiridin-2-i1)-2,2- dimetilpropionamida *H RMN (CDCI3) 5: 10,9 (1H, amplo s), 9,88 (1H, s), 7,89-7,91(1H,d),7,03-7,05(1H,d), 2,64 (3H, s), 1,38 (9H, s).
Similarmente, N-(5-fluoro-3-formil-6-metilpiridin-2-i1)-2,2- dimetilpropionamida foi preparado a partir de N-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-
: 2,2-dimetilpropionamida *H RMN (CDCI3) 5: 10,15 (1H, s), 9,82 (1H, s), 7,68 ' (1H, d), 2,60 (3H, d), 1,38 (9H, s), í Similarmente, N-(3-formil-S-metoximetilpiridin-2-i1)-2,2- dimetilpropionamida foi preparada a partir de N-(6-metoximetilpiridin-2-i1)-2,2- —dimetilpropionamida, óleo marrom, *H RMN (CDCI3) 5: 9,91 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,36 (1H, d), 4,66 (2H, s), 3,51 (3H, s), 1,37 (9H, s). Estágio 3 Preparação de 2-amino-5-fluoropiridinil-3-carboxaldeído Uma mistura de N-(5-fluoro-3-formil-piridin-2-il)-2,2- dimetilpropionamida (14,2 g) em ácido clorídrico a 2M aquoso (200 ml) foi agitada a 100ºC durante 45 minutos, resfriada em temperatura ambiente, tratada com hidrogenocarbonato de sódio até que a mistura estivesse em pH 5 em seguida extraída com diclorometano (2 x 100 ml). Os extratos foram : combinados, lavados com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (50 ml) em seguida água (50 ml), secados em sulfato de magnésio, filtrados e evapora- dos sob pressão reduzida para produzir o produto requerido como um sólido amarelo, 6,59. *H RMN (CDC/3) 5: 9,82 (1H, s), 8,18 (1H, d), 7,54 (1H, dad), - 6,62 (2H, bs). Em um procedimento similar, 2-amino-6-metilpiridinil-3- — carboxaldeído foi preparado a partir de N-(3-formil-6-metilpiridin-2-11)-2,2- dimetilpropionamida, *H RMN (CDCI3) 5: 9,80 (1H, s), 7,68 - 7,70 (1 Hd), 6,56 - 6,58 (1 Hd), 2,42 (3H, s).
Similarmente, — 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridinil-3-carboxaldeído foi preparado a partir de N-(5-fluoro-3-formil-6-metilpiridin-2-i1)-2,2- —dimetilpropionamida, *H RMN (CDCI3) 5: 9,78 (1H, s), 7,43 (1 Hd), 2,42 (3 Hd).
Similarmente, 2-amino-6-metoximetilpiridinil-3-carboxaldeído foi preparado a partir de N-(3-formil-6-metoximetilpiridin-2-i1)-2,2- dimetilpropionamida, *H RMN (CDCI3) 5: 9,84 (1H, s), 7,82 (1 H,d), 6,87 (1 Hd) 4,43(2H,s) 3,48 (3H,s). Estágio 4 Uma mistura de 2-amino-5-fluoropiridinil-3-carboxaldeído (6,5 g),
- 4,4 A-trifluoroacetoacetato de etila (7,3 ml) e piperidina (0,465ml, catalisador) " em etanol (70 ml) foi aquecida em refluxo com agitação durante 16 horas. A ' mistura foi resfriada em temperatura ambiente e os cristais amarelo-pálidos que tinham formado foram filtrados a partir de solução, lavados com uma — quantidade pequena de etanol e sugados até a secura para produzir o pro- duto requerido, 5,7 g, idêntico por RMN ao produto obtido no Exemplo 4, Estágio 4. Os seguintes compostos foram preparados em um procedimento similar: A partir de ácido 2-amino-5-fluoropiridinil-3-carboxaldeído e 4- metoxiacetoacetato de metila para produzir 5-fluoro-2-metoximetil-[1,8]- naftiridina-3-carboxilato de metila , sólido amarelo, *'H RMN (CDCI3) 5: 9,09 (1H, d), 8,65 (1H, s), 7,87 (1H, dubleto duplo), 5,08 (2H, s), 4,01 (3H, Ss), 3,45 - GH, s). Íon molecular: (MH)* 251. A partir de ácido 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridinil-3-carboxaldeído e 4,4-difluoroacetoacetato de etila para produzir 2-difluorometil-6-fluoro-7- metil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, 'H RMN (CDCI3) 5: 8,82 (1H, s), h 7,84 (1H, d), 7,42 (1H, t), 4,50 (2 H,q), 2,86 (3H, d), 1,47 (3H, 1). A partir de ácido 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridinil-3-carboxaldeído e 4-metoxiacetoacetato de metila para produzir 2-metoximetil-&6-fluoro-7- metil-[1,8]-naftiridina-3-carboxitato de metila, *H RMN (CDC13) 5: 8,61 (1H,s), 7,77 (1H, d), 5,06 (2H, d), 4,00 (3H, s), 3,43 (3H, s), 2,81 (3H, d).
A partir de ácido 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridinil-3-carboxaldeído e 4-cloro-4 ,4-difluoroacetoacetato de metila para produzir 2-cloro - 2,2- — difluorometil-6-fluoro-7-metil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de metila *H RMN (CDCI3) 5: 8,57 (1H, s), 7,82 (1H, d), 4,02 (3H, s), 2,88 (3H, s).
A partir de ácido 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridinil-3-carboxaldeído e 4-(2,2,2-trifluoroetóxi)-4,4-difluoroacetoacetato de etila para produzir 6- fluoro-7-metil-2[(2,2,2-trifluoroetóxi)difluorometil]-[1,8]-naftiridina-3- —carboxilato de etila, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 8,53 (1H, s), 7,82 (1H, d), 4,49 - 4,43 (4H, m), 2,85 (3H, d),1,42 (3H, t).
A partir de ácido 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridinil-3-carboxaldeído
Fi e 4,4-difluoro-5-metóxi-3-oxopentanoato de etila para produzir 2-(1,1- . difluoro-2-metoxietil)-6-fluoro-7-metil- [1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, '" goma amarela, *H RMN (CDCI3) 5: 8,42 (1H, s), 7,80 (1H, d), 4,44 - 4,50 (2H, ' q), 4,35 - 4,41 (2H, t), 3,54 (3H, s), 2,84 (3H, d), 1,42 - 1,46 (3H, +). A partir de ácido 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridinil-3-carboxaldeído e 4,4-difluoro-4-lodoacetoacetato de etila para produzir 2-difluoroiodometil-6- fluoro-7-metil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 8,48 (1H, s), 7,81 (1H, d), 4,46 - 4,52 (2H, q), 2,84 (3H, d), 1,44 - 1,50 (SH, t). Preparação de N-(6-metoximetilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida Uma mistura de 2-bromo-6-metoximetilpiridina [1,00g; J Hete- rocyclic Chem., 30, 563,(1993)], amida de pivaloila (0,756 g), acetato de pa- ládio (0,112 g), carbonato de césio (240 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (0,434 g) e 1,4-dioxan (5 ml) foi vedada em um frasco de mi- 215 cro-ondase aquecida em um forno de micro-ondas com agitação durante 30 minutos a 150ºC.
Este processo foi repetido com uma segunda batelada de Ú reagentes e os produtos combinados, o material insolúvel filtrado a partir da solução, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo foi purífica- do por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etila) para proporcionar o produto desejado como um óleo amarelo, 1,75g. 1H RMN (CDCI3) 5: 9,84 (1H, s), 7,82 (1H, d), 6,87 (1H, d), 4,43 (2H, s), 3,48 (3H, s). Preparação — de —G6-fluoro-7-(tiofen-3-iI)-2-trifluorometil-[1,8)-naftiridina-3- carboxilato de etila Uma mistura agitada de G6-fluoro-[1,8]-naftiridina-B-Óxi-3- —carboxilato de etila (0,50 g) e ácido tiofeno-3-borônico em tolueno (10 ml) foi aquecida em refluxo durante 16 horas, em seguida resfriada em temperatura ambiente.
A mistura foi diluída com acetato de etila (10 ml), lavada com água em seguida salmoura e secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica; he- xano/acetato de etila) para produzir o produto requerido como um sólido a- marelo, 0,34 g, *H RMN (CDCI3) 5: 8,67 (1H, s), 8,50 (1H, m), 8,20 (1H, tri- pleto duplo), 7,99 (1H, d), 7,48 (1H, dubleto duplo), 4,50 (2H, q), 1,45 (3H, t).
' Íon molecular: (MH)* 371. 7 Os seguintes compostos foram preparados em um procedimento 7 similar a partir de ácidos borônicos correspondentes: ' 6-fluoro-7-[(E)-stiril]-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-carboxilato de etila 'H RMN (CDCI3) 5: 8,65 (1H, s), 8,46 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,73 - 7,71 (2H, m), 7,58 (1H, dubleto duplo), 7,47 - 7,41 (3H, m), 4,49 (2H, q), 1,45 (3H, t). 6-fluoro-7-[(4-fluorofenil)]-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila, sólido amarelo, *H RMN (CDCI3) 5: 8,71 (1H, s), 8,32 - 839 (2H, m), 8,04 (1H, d), 7,23 - 7,27 (2H, m), 4,51 (2H, q), 1,46 (3H, +). Íon molecular: (MH)* 383 6-fluoro-7-[(4-metoxifenil)]-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila , sólido amarelo, *H RMN (CDCl3) 5: 8,66 (1H, s), 8,35 - (2H, d), 7,95 (1H, d), 7,05 (2H, d), 4,49 (2H, q), 3,92 (3H, s), 1,45 (3H, t). Preparação de G6-fluoro-f7-(1I-metiletil)-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3- carboxilato de etila Ú Em uma solução agitada de G6-fluoro-8-óxi-[1,8]-naftiridina-1- : óxido-3-carboxilato de etila (0,50 g) em tetra-hidrofurano seco (5 ml) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada uma solução de cloreto de isopropil magnésio (2ml, solução a 2M em tetra- hidrofurano). A mistura foi agitada durante 3 horas, extinguida com água e acidificada com ácido clorídrico a 2M aquoso em seguida extraída em aceta- to de etila (3 vezes). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e evaporados sob pressão redu- zida para produzir um óleo marrom.
O óleo foi dissolvido em anidrido acético (5 ml) com agitação e aquecido a 110ºC durante 1 hora em seguida resfriado em temperatura ambiente.
O produto foi purificado por cromatografia (sílica; hexano/acetato de etila) para produzir o produto requerido, 0,13 9, como um sólido amarelo. *H RMN (CDCI3) 5: 8,70 (1H, s), 7,89 (1H, d), 4,53 2H, q), 3,74-3,64 (1H, m), 1,52 (6H, s), 1,49 (3H, t). Íon molecular: (MH)+ 331. O seguinte composto foi preparado em um procedimento similar: Etil 7-ciclopropila - G6-fluoro-2-trifluorometil-[1,8]-naftiridina-3-
- carboxilato, ' sólido amarelo-pálido, *H RMN (CDCl3) 5: 8,62 (1H, s), 7,79 (1H, ' d), 4,47 (2H, q), 2,63 - 2,57 (1H, m), 1,62 - 1,57 (2H, m), 1,44 (3H, t+), 1,32 - ' 1,27 (2H, m); Íon Molecular: (MH)* 329. Preparações de dionas Preparação de 8-oxa-biciclo[3,22,1]octano-2,4-diona Estágio 1 Preparação de 2,3,4,4-tetracloro-8-oxa-biciclo[3,22,1]octa-2,6-dieno Uma mistura agitada de 1,2,3,3-tetraclorociclopropeno (60 g) e furano (22,97 g) em tolueno seco (600 ml) foi aquecida em refluxo durante 30 horas.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida proporcionar o produto requerido, 75,49. *H RMN (CDCI3) 5: 6,90 (1H, dd), 6,45 (1H, dd), 5,41 (1H, d), 4,93 (1H, d). - Estágio 2 Preparação de 3-cloro-8-oxa-biciclo[3,22,1]oct-6-eno-2,4-diona Uma mistura de 2,3,4,4-tetracloro-8-oxa-biciclo[3,22,1]octa-2,6- | dieno (20 g) e ácido sulfúrico concentrado (100 ml) foi agitada e aquecida a : 100ºC durante 30 minutos em seguida vertida sobre gelo e extraída com clo- rofórmio.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, secado em sulfato de magnésio, filtrado e o resíduo triturado com éter dietílico.
O sólido obtido foi filtrado a partir de solução e sugado até a secura para proporcionar o produto requerido, 6,44 g, como um sólido incolor. *'H RMN (CDCI3) 5: 6,40 (2H, m), 5,90 (1H, s), 5,48 (2H, m). Estágio 3 — Preparação de 8-oxa-biciclo[3,22,1]oct-6-eno-2,4-diona Em uma suspensão agitada de 3-cloro-8-oxa-biciclo[3,22,1]oct- 6-eno-2,4-diona (6,44 g) em ácido clorídrico aquoso (35ml, 2M) foi adiciona- do pó de zinco (4,88 g) em porções mantendo a temperatura de reação a- baixo de 25ºC resfriando-se com um banho de gelo.
Depois de 45 minutos, a mistura foi filtrada através de um leito de celite em seguida extraído com a- cetato de etila.
O extrato foi secado em sulfato de magnésio, filtrado e eva- porado sob pressão reduzida para proporcionar o produto requerido. 'H
- RMN (ds-DMSO) 3: 6,50 (2H, s), 5,18 (2H, s), 4,15 (1H, d), 3,34 (1H, d). ' Estágio 4 7 Em uma solução agitada de 8-oxa-biciclo[3,22,1]oct-6-eno-2,4- diona (5,1 g) em etanol (100 ml) foi adicionado paládio em carvão (0,51 g, 5%em peso de catalisador), e a mistura hidrogenada em temperatura ambi- ente e pressão durante 6 horas. O catalisador foi removido por filtração, e o solvente evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o produto re- querido contendo algum etil enoléter do produto requerido. 1H RMN (ds-DMSO) 5: 4,92 (1H, S), 4,40 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,64(2H,m). O produto foi usado em reações subsequentes sem outra purifi- cação. Desse modo, de acordo com a presente invenção, é também - fornecido um método de preparar um composto de Fórmula (la) ou (Ib) em queQ=Q1 que compreende reagir juntamente um composto de Fórmula (la') ou (Ib') " RÉ | la'
R NÉ NÉ R (O)n (Om Ré ÔNONÔSRE » nº (om em que os vários substituintes são como previamente definidos, e em que R'? é halogênio ou arilóxi com um composto de Fórmula (1) Req “O m
A RR i em que os vários substituintes são como previamente definido,
- na presença de um solvente orgânico inerte e uma base. O mé- " todo pode compreender uma etapa de rearranjo subsequente conhecida pe- 7 la pessoa versada usando, por exemplo, um catalisador adequado, por e- xemplo, cianidrina de acetona.
Preferivelmente, R'? é selecionado a partir do grupo que consis- te em flúor, cloro, bromo, e 4-nitrofenóxi. Em uma modalidade especialmente preferida, R? é cloro.
A presente invenção também fornece ainda um composto de Fórmula (llla) ou (Illb) Ré | la | R Né vá R (O)n (Om - Ré | A , lb | x XR R (om em que R? é haloalquila, em particular fluoroalquila, e preferivelmente di- fluorometila ou trifluorometila; Rº é hidrogênio ou metila, preferivelmente hidrogênio; Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, hidroxila e metila, preferivelmente hidrogênio ou flúor; Rº é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Cs alquila, C;-C3 alcóxiC-C3 alquilenila e C1-Cg haloalquila, n e m são como definido acima e em que R"? é selecionado a partir do grupo que con- siste em halogênio, C1-Cg-alcóxi, arilóxi, OH, OM* em que M* é um cátion de metal de álcali (preferivelmente, sódio) ou um cátion de amônia, e em que R” é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio, C1-C; alquila, C3-Cs cicloalquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cg alcóxi,
- C1-Cg alcóxi-Ca-Cç-alcóxi, Cri-Ce-alcóxi-C1-Cs alquila,y Cyr-Cç-alcóxi-Ca-Cg- 1] alcóxi-C1-Cs alquil C;-Cs alquilamino, C1-Cs dialguilamino, C2-C; alquenila- 7 mino, C1-Cg alcoxialquilamino, (C1-C;k alcoxialquil)alquilamino, C3-C; cicloal- quilamino, C3-Cs cicloaloalquilamino, C1-C3 alcóxi-C3-Cs cicloalquilamino, Ca- Cs alquinilamino e um grupo dialquilamino em que os substituintes unem-se para formar um anel de 4-6 membros, opcionalmente contendo oxigênio, ou opcionalmente substituído por C,y-C3z-alcóxi ou halogênio, especialmente flú- or. Em uma modalidade ainda mais preferida, R' é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, 1-cloroetila, 1,1-dicloroetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 2,2- difluoroetila, 1-fluoro-1-metiletila, 2,2,2-trifluoroetila, difluorociorometila, me- tóxi, etóxi, metoximetila, metoxietila, etoxietóxi, etoxietoximetila, metoxietóxi, metoxietoximetila, (2-metoxieti)amino e (2-etoxieti)metilamino com a exce- ção de compostos de Fórmula (Illa) em que Ró, Rº e R? são hidrogênio, m e nsãoo,RéCF;3eR"? é OH, etóxi ou metoxi; Uma modalidade particularmente preferida da presente invenção é em que o composto é de Fórmula (llla) e em que né 0, m é 0, RRé CF3, RÉ D =H, Rº = H ou F, R' é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 1, 1-difluoroetila, 2,2-difluoroetila, 1-fluoro-1-metiletila, 2,2,2-trifluoroetila, difluoroclorometila, metóxi, etóxi, metoximetila, metoxietila, etoxietóxi, etoxietoximetila, metoxie- tóxi e metoxietoximetila, e R'? é selecionado a partir do grupo que consiste em etóxi, cloro e hidroxila. A presente invenção também fornece ainda um método de pre- —pararum composto de Fórmula (IV):- Rº | [VÁ
RO NÔ NÓ RE em que R?, Rº e R? são como previamente definido e em que R*º
- = C1-C, alquila; que compreende reagir um composto de Fórmula (V) Rô 14 ] Vv
ARA
RO ONO NOR com um composto selecionado a partir do grupo que consiste em HF, HBF, aquoso, HF.piridina e HF.trietilamina que pode da mesma for- ma ser usado como o solvente de reação na presença de nitrito de sódio aquoso ou um éster de nitrito de alquila tal como nitrito de t.butila. Em uma modalidade preferida, R** é metila ou etila. A presente invenção também fornece ainda um método de pre- parar um composto de Fórmula (VI) ou Fórmia (VII) 5 R ” o F.
SS i | (VI)
A : R” "Nº “NH, 5 Í > (VI) 7/ >NÔ NH(CO)R R (CO) em que Rº e R' são como previamente descrito e R** é C1-Cs al- quila, preferivelmente £.butila, de um composto de Fórmula (VIII) Ré
F Í So VI) >» R N NH, usando uma base forte (tal como f£.butil lítio) e um agente de transferência de formila (tal como N,N-dimetil formamida). A presente invenção também fornece o uso de um composto de Fórmula (la) ou (Ib) como um herbicida. Exemplos de compostos específicos da presente invenção.
' TABELA 1 Rº P WS Oo Rº ” NÓ SR ss E RF |
— Bs TF TR E | ' |
XY A6 CF. H H = O O |
— Es E ww ' Rs O:
T 7
— sp RE [E] | : :
1.96 CF3 H F F A 2
1.97 CF3 H F o
FE FF o se TRE Ig go go : ' TABELA 2 o o AM fo Oo o NON F nº FF | composto PR j| : : | : -cH;
LL eempesto Pg | : ' | TABELA 3
O
WO O R * NÓ R | composto | Ro | & [RR | Rg | | ; |
. TABELA 4 - A Oo R& & UR o R Le NÓ n
EF [ composto [gs gs pg | 45 | enem | nn | -jpepta | | :
- TABELA 5 " o R 9 Rê Oo
WX O
PAD F 7 N N
R F
F | composto | rt [Rg Pg Lost nr TABELA 6 Oo - * o : Rô Oo Í WO Oo B . nNÊ nNÊ F
R F
F [composto | rº [Rg Pg -O-CH-CHs
- TABELA 7 | Ré O Rê O WS Oo 7 NÔ NÓ i
R L E [composto | nº [OR Pg TABELA 8 - "- O . R$ o Í WS Oo y nÔ nó F
R Í E [composta | Rr Rg CHFCHs TABELA 9
W Rº o Rê NMNÕA : o SS W&
R N N
F É F [composto | rs PR Pg
. TABELA 10 - Ú R oO O | R [FÉ |
SS W Rº NON o
FODE
F | composte [gs Pg RO TABELA 11 Ro o Rê Í Dx Dx O 2 F
D RENO NÊ 1 F o F | | composto | Rs Jg NÓ : TABELA 12 R' N—NÍ / o 6 R JF DÃO : [()
W SS
RO NONO OR | composto | R 1 q | q [| go -CHCHs -OCH3CH; -CHCHs CHFCH, -CHZCH3 | CF.CHZOCHs
- Exemplos Biológicos . Sementes de uma variedade de espécies de teste foram semea- " das em solo padrão em potes (Alopecurus myosuroides (ALOMY), Setaria ' faberi (SETFA), Echinochloa crus-galli (ECHCG), Solanum nigrum (SOLNI) e — Amaranthus retoflexus (AMARE)). Depois do cultivo durante um dia (pré- surgimento) ou depois de 8 dias de cultivo (pós-surgimento) sob condições controladas em uma estufa (a 24/16ºC, dia/noite; 14 horas de luz; 65% de umidade), as plantas foram pulverizadas com uma solução em spray aquosa derivada da formulação do ingrediente ativo técnico em solução de aceto- —na/água (50:50) contendo 0,5% de Tween 20 (monolaurato de sorbitano de polioxietelieno, CAS RN 9005-64-5). Os compostos foram aplicados em 1000 g/ha. As plantas teste foram em seguida crescidas em uma estufa sob condições controladas em uma estufa (a 24/16ºC, dia/noite; 14 horas de luz; - 65% de umidade) e molhadas duas vezes por dia. Depois de 13 dias para 215 prée pós-surgimento, o teste foi avaliado (100 = dano total à planta; O = ne- nhum dano à planta).
i 1º parte” ! | | som | Avare | serra | aromy | ecnee | os | so | o | so | 7 | sã | ano | 100 | 100 | so | 7% | so | 12 | 100 | 6 | 100 | 100 | 100 | Las | o | 7% | so | 7% | 7% | |oamo | 10 | 7 | oo | so | so | 12 | 100 [| 8 | 10 | 2 | so | [12 100 | 100 | oo | 100 | oo | 136 | 6 | 10 | so | so | so | | 136 | 300 | 10 | so | so | so | as | 7 | 1 | so | & | so | Loo | so | 1 | 10 | so | so | 186 | so | 7 | 8 | 3 | 7% | Lone | so | 65 | 7% | o | 7 |
: “dae | 8 | 1 | so | so | so | co dae | xo | 8 | so | 6 | | Ler | 100 | so | so | so | so | 16 | 8 | so | 8 | so | 8 | 17 | 8 | so | sw | o | a | amo | 7 | 10 | 8 | 3 | 8 | | | 6 | 7% | 8 | so | 7 | ao | 7% | 7% | ss | 8 | so | | 17 | 8 | ão | 8 | 4 | 8 | as | so ão | so | sã | so | az | so | 100 | so | 6 | es | Las | 7% | o | so | 8 | 8 “148 | & | sã | 8 | 8 | es | “doa | 8 | | 8 | 7% dl o | | | 183 | 8 | so | sã | 8 | 8 | 18 | 8 | 8 | 8 | 7% | 8 | : | 185 | 8 | 8 | 8 | so | 8 | 18 | so | 10 | so | 7% | 8 ) | | so | 8 | 8 | 7% | so | | ee | so | 10 | 8 | ss | o | 188 | so | 100 | 8 | 7% | so | | 18 | so | 8 js | | so | ao 1 so | so | sã | 4 | so | 1 | 8 | 1 | so | ão o | so | oo | so | 6 8 188 | 8 | sã | sã | & | 8 | | | se [| so | 8 | 8 | 8 | | 188 | 40 | so | 8 | 7% | so | 188 | 7 | 100 [ 8 | 3 | 6 | 110 | 8 | so | 8 | 2% | 8
: Co Pe TETE E Ta De Cú o a DO Dn Ds or [O [Om Da Do a tos Soo [Om Da [2 De [aa [so To [oo 1 a 1 ao aa Too [oo Ta Dm se Rs TR 1 Da o se ET Ta Ts Ts e [Bs O [O 1 [o [e [Br Ss [On 1 1 a e as TD TD Ts TR Ds rs Ta [O Ts E [se Creole Dm Da 1 Roo — [ERC 1 o [so De — Ee ER e De Do as Ta [O DO De o — CRRTIRB DR DR eo ee [Bs Ta O O o [eo [rs [a [o [o [so sn [Br Sa e e so se e o [so tos Das ee [a [o [7 To io [so [ax TO To DO a e an Ta [7 DO De e [rn 1 [o [a 1 1 [a a [Oo 5 so re Ba E [O Ta [an 1 [8 [o Dee
: “das | 7% | 7 | 8 | 4 | 8 | las | o Dz | so | && | sã | | 420 | 8 | 10 | 8 | 7% (| so | 42 | ão | so | 8 | so | es | | 422 [so | so | 8 | 7% [so | | 52 | 7% | so | 8& | 7% | s | | 126 dos | 8 | 8 | o | | 2º parte | | som | amaRre | sera | acomv | ecnce | 43 | 100 | so | 8 | sã | 10 | Lonno [100 | 8 | 100 | so | o | “dae | 100 | oo | oo | 8 | oo | “as | 5 | | so | 6 | so | . Pao | 100 | | oo | ro | 100 | | | | 10 | oo | oo | 80 1 oo | | 186 | 100 | 100 | 100 | 30 | o | 18 | 100 | oo | 100 | so | 100 | Lao | 100 | oo | 100 | 8 | oo | | se | 100 | 40 | so | 2 | 8 | 162 | so 3% da da | 166 | so | o | so | so | so | | 167 | 100 | 100 | 100 | so | oo | | 169 | 100 | 2 | so | 6 | oo | | az | 100 Pao | 00 | so | oo | amo | 7 | o | 7% | [6 Lam | so | 6 | so | 3 | |
| “o ao | 1 | 70 ] o | so 1 1 | | las | so | 8 | so | sã | es | | 178 | 100 | oo | 10 | ão | 100 | tz oo | oo É oo É so oo | 180 | 100 | 100 | 100 | 8 | 100 | | 1883 | 100 | 100 | 100 | so | 100 | 18 | 100 | oo | 100 | so | 10 | 188 | 100 | oo [8 | 1 | o | 188) 100 | 100 | oo | ão oo aro | 100 | 100 | 100 | so | 100 | “o dae | 10 | so | 100 | o | 100 : 18 | 100 | 1400 | 8 | o | 100 | [ | 182 | 100 | 100 | 100 | so | 100 | | 18 | so | 100 | 10 | 2 | so | 186 | 100 | 100 | 100 | so | 100 | Loo) so | so | 8 | 8 | 8 | e | so | 10 | ão | | so | | 1102 | 100 | 100 | 00 | ão | so | | 1108 | 100 | 8 | 100 | ão | 100 | | 11 | so | 100 | oo | so | oo 118 | 8 | & | 4 | o | 5% | ato ds | so | so | sã | so | | 22 | 8 [| 7% | so | so | so | 23 | so | e | so | 2 | sã |
: a NNE “das | e | 6 | 1% | 2 | 4 | lo a7ro o | 6 | 4 | 3 | & | | 28 | so | 8 | 7% | so | 7% | 29 ds | 8 | so | 68 | 10 | | 2% | 8 | 8 | 8 | 50 | e | | 21 | 400 | 680 | 8 | ao | 10 | | 2m8 | so | 6 | so | so | o | | 218 | 100 | so | eo | 6 | so | 21 | so | so | 8 | 4 | 10 | | 21 | so | a | 4 | 1 | 8 | | as | so | so | so | so | o | "o damos | ao | se Do | 8 | : : | | 220 | 100 | 00 | 00 | eo | 100 | ato | 100 | 100 | so | 6 | so | as | 60 | 2 | 3 [o | so | | ato | 10 | 7 | so | 7 | 10 | ano | 100 | oo | so | 7% | 10 | | as | 8 |. | 8 [| 1 | 10 | | 420 | 100 | 100 | 100 | 8 | 100 | | 421 | 100 | 400 | 400 | 8 | 10 | 422 | 100 | 100 | 100 | so | 100 | | se | oo | oo | 100 | 8 | 100 128 1 2 | o | 6 | o | es )

Claims (1)

  1. . REIVINDICAÇÕES " 1. Composto herbicida de fórmula (la) ou fórmula (lb)
    R
    A A Q KLAAX, » o RÁ NÃ é R (o) (Om RA | OQ R (Om ou um sal agronomicamente aceitável do referido composto - em que: - R? é selecionado do grupo consistindo em C1-C3-alquila, C1- C3haloalquila, C1-C3-alcóxi-C1-C3alquila, C1-C3 alcóxi-C2-Caalcóxi-C1-C3- | alquila, C1-C3-alcóxi-C1-C3-haloalquila, C1-C3-alcóxi-C1-C3-alcóxi-C1-C3- . haloalquila, Ca-Ceg-cicloalcóxi oxassubstituído-C1-C3-alquila, Ca-Cse-cicloal- quila oxassubstituída-C 1-C3-alcóxi-C1-C3-alquila, Ca-Ce-cicloalcóxi oxas- —substituído-C1-C3-haloalquila, — Ca-Ce-cicloalguila — oxassubstituída-C1-C3- alcóxi-C1-C3-haloalquila, (C1-C3-alcanossulfonil-C1-C3-alquilamino)-C1-C3- alquila e (C1-C3-alcanossulfonil-C3-C4-cicloalquilamino)-C1-C3-alquila ; Rº é hidrogênio ou metila; Rô é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, clo- ro, hidroxila e metila; R” é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, hidroxila, sulfidrila, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila, C1-C6haloalquila, C2- C6haloalquenila, C2-C6alquenila, aril-C2-C6alquenila, C3-C6alquinila, C1- C6alcóxi, C4-C7cicloalcóxi, C1-C6haloalcóxi, C1-C6alquiltio, C1-C6alquilsul- finila, C1-C6alquilsulfonila, C1-C6haloalquiltio, amino, C1-C6alquilamino, C2- Cedialquilamino, C2-C6alquenilamino, C1-C6alcóxic1-C6-alquilamino, (C1- C6-alcóxi-C2-C4-alquila)-C1-C6-alquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C3-C6
    - ciclo-haloalquilamino, C1-C3-alcóxi-C3-C6 cicloalquilamino, C3-C6 alquini- " lamino, dialguilamino em que os substituintes ligam-se para formar um anel ' de 4 a 6 membros opcionalmente contendo oxigênio e/ou opcionalmente substituído por C1-C3-alcóxi e/ou halogênio, C2-C6dialquilaminossulfonila, C1-C6alquilaminossulfonilay C1-C6alcóxi-C1-C6alquila, —“C1-C6alcóxi-C2- C6alcóxi, C1-C6-alcóxi-C2-C6 — alcóxi-Ci-C6-alquila, C3-C6alquenil-C2- C6alcóxi, C3-C6-alquinil-C1-C6-alcóxi, C1-C6alcoxicarbonila, C1-C6alquil- carbonila, C1-C4alquilenil-S(O)p-R', C1-C4alquilenoil-COz-R', c1- C4alquilenoil-(CO)N-R'R', arila, feniltio, fenilsulfinila, fenilsulfonila, arilóxi e uma heteroarila ou heteroarilóxi de 5 ou 6 membros, a heteroarila contendo um a três heteroátomos, cada qual independentemente selecionado do gru- po consistindo em oxigênio, nitrogênio e enxofre, em que o componente arila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituído por um substituinte sele- - cionado do grupo consistindo em C1-C3alquila, C1-C6haloalquila, C1-C3 alcóxi, C1I-C3haloalcóxi, halo, ciano e nitro; X=OouS; i n=0ou1; : m = O ou 1 com a condição de que se m = 1 então n= 0 e sen= 1entãom=oO; p=0,1ou2; R' é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-C6alquila; Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1- C6alquila, C1-C6haloalquila, C1-C6alquilcarbonil-C1-C3alquita, C3-C6ci- —cloalquilalquenoíla, C3-C6alquinilalquilenila, C2-C6-alquenilalquilenila, C1- C6alcóxi C1-C6alquila, ciano-C1-C6-alquila, arilcarbonil-C1-C3-alquila (em que a arila pode ser opcionalmente substituída por um substituinte selecio- nado do grupo consistindo em halo, C1- C3-alcóxi, C1-C3-alguila e C1-C3 haloalquila), aril-C1-C6alquila (em que a arila pode ser opcionalmente substi- —tuída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, C1-C3- alquila e C1-C3 haloalquita), C1-C6alcóxi C1-C6alcóxi Q-Coalquila, arila, heteroaril-C1-C3-alquila ou heterociclil-C1-C3-alquila de 5 ou 6 membros, a
    BR heteroarila ou heterocíclila contendo um a três heteroátomos, cada qual in- " dependentemente selecionado do grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio " e enxofre, em que o componente de arila, heterociíclila ou heteroarila pode ' ser opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo con- sistindoem halo, C1-C3alquila, C1-C3haloalquila e C1-C3 alcóxi; Q é selecionado do grupo consistindo em: nº r Al (Q1) a Oo
    RR Oo to na (a2) nº O : o 1o - nº . “o (as) ' O
    À o TR (04)
    O o Pi
    N CN (05 Rs o Pr N (Q6) ORE :
    & : BR e (Q7) 6 *”
    em que
    A é selecionado do grupo consistindo em O, C(O), S, SO, SO, e (CRºRÍ,;
    qg=0,1ou2;
    Rº, Rº, Rº, Rº, Rº e Rí são cada qual independentemente sele- cionado do grupo consistindo em C1-C4alquila que pode ser mono-, di- ou trissubstituído por substituintes selecionados do grupo consistindo em C1- C4alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, hidroxicarbonila, C1-C6alcoxicarbonila,
    “10 C1-C4alquiltio, C1-C4alquilsulfiniltla, — C1-C4alquilsulfonila, — C1-C4alquil-
    " carbonila, fenila e heteroarila, sendo possível para os grupos fenila e hetero-
    -. arila por sua vez ser mono-, di- or trissubstituído por substituintes seleciona-
    dos do grupo consistindo em C1-C4alcóxi, halogênio, hidróxi, ciano, hidroxi-
    ' carbonila, C1-C6alcoxicarbonila, C1-C4alquilsulfonila e C1-C4haloalquila, os — substituintes no nitrogênio no anel heterocíclico sendo exceto halogênio; ou
    Rº, Rº, Rº, Rº, Rº e Rí são cada qual independentemente sele- cionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4alcóxi, halogênio, hidró- xi, ciano, hidroxicarbonila, C1-C4alcoxicarbonila, C1-C6alquiltio, C1- C4alquilsulfinila, C1-C4alquilsulfonila, C1-C6alquilcarbonila, fenila ou hetero-
    arila, sendo possível para os grupos fenila e heteroarila por sua vez ser mo- no-, di- or trissubstituído por substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-C4alcóxii halogênio, hidróxi, ciano, hidroxicarbonilay C1- C4alcoxicarbonila, C1-C6alquilsuifonila e C1-C4haloalquila, os substituintes no nitrogênio no anel heterocíclico sendo exceto halogênio; ou
    Rº e Rº juntos formam um anel carbocíclico de 3 a 5 membros que pode ser substituído por C1-C4alquila e pode ser interrompido por oxi- gênio, enxofre, S(O), SO2, OC(O), NRº ou por C(O); ou
    Rº? e Rº juntos formam uma cadeia C1-C3 alquileno que pode ser
    N interrompida por oxigênio, enxofre, SO, SO, OC(O), NR" ou por C(O); sen- ] do possível para aquela cadeia C1-C3alquileno por sua vez ser substituída à por C1-C6alquila; ] Rº e R" são cada qual independentemente um do outro C1- 5 C6alquila, C1-C4haloalquila, C1-C4alquilsulfonila, C1-C4alquilcarbonila ou C1-C6alcoxicarbonila; R' é C1-C6alquila; R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C4 al- quila e C3-C6 cicloalquila; R? é selecionado do grupo consistindo em C1-C6-alquila, opcio- nalmente substituído por halogênio e/ou C1-C6alcóxi e C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituído por halogênio e/ou C1-C3alcóxi; Rº é selecionado do grupo consistindo em ciclopropila, CF3 e i.- . Pr; R'º é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, |, Br, SR", S(OJR"!, S(0).R! e COR; Ú Ré Ci alquita. ' 2. Composto herbicida de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula laa RR ; nº | NNE "
    3. Composto herbicida de acordo com a reivindicação 1 ou rei- vindicação 2, em que Q é Q1.
    4. Composto herbicida de acordo com a reivindicação 3, em que A' é CRºR' e em que Rº, R?, Rº, Rº, Rº e Ri são hidrogênio e em que q =1.
    5. Composto herbicida de acordo com qualquer uma das reivin- dicações anteriores, em que R? é fluoroalquila ou C1-3alcóxi-C1-3- haloalquila.
    6. Composto herbicida de acordo com a reivindicação 5, em que R? é trifluorometila.
    BR 7. Composto herbicida de acordo com qualquer uma das reivin- 7 dicações anteriores, em que R$ é hidrogênio ou flúor. ' 8. Composto herbicida de acordo com qualquer uma das reivin- ' dicações anteriores, em que R? é selecionado do grupo consistindo em hi- —drogênio, hidroxila, halogênio, Ci-Csalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-C2-C6-alcóxi, C1-C6-alcóxi-C1-C6alquila e C1-C6-alcóxi-C2- C6-alcóxi-C1-C6alquila.
    9. Composto herbicida de acordo com a reivindicação 8, em que R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, 1- —metiletila, ciclopropila, 1-cloroetila, 1,1-dicloroetila, fluorometila, difluorometi- la, trifluorometila, 1-fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 2,2-difluoroetila, 1-fluoro-1- metiletila, 2,2,2-trifluoroetila, difluoroclorometila, metóxi, etóxi, metoximetila, metoxietila, etoxietóxi, etoxietoximetila, metoxietóxi e metoxietoximetila, (2- . metoxietil)amino e (2- metoxietil)]metilamino. 115 10. Sal agronomicamente aceitável do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o sal é selecionado do ' grupo consistindo em Na*, Mg?* e Ca”. : 11. Composição herbicida compreendendo composto herbicida de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores e um adjuvante deformulação agricolamente aceitável.
    12. Composição herbicida de acordo com a reivindicação 11, também compreendendo pelo menos um pesticida adicional.
    13. Composição herbicida de acordo com a reivindicação 12, em que o pesticida adicional é um herbicida ou protetor herbicida.
    14. Método de controle seletivo de ervas daninhas em um loco compreendendo plantas de colheita e ervas daninhas, em que o método compreende a aplicação ao loco de uma quantidade de controle de erva da- ninha de uma composição como definida em qualquer uma das reivindica- ções 11 a 13.
    15. Método de preparação de um composto de fórmula (la) ou (Ib) em que Q = Q1 que compreende reagir junto um composto de fórmula rt (la') ou (Ib)
    . Rn - FÃ . 5 ia
    OO ] la - La, E
    OVAR (on (Om : nê nº À x (co)Rº | 4 É lb' “x N N R R (Om em que os vários substituintes são como definidos na reivindica- ção 1, e em que R"? é halogênio ou arilóxi com um composto de fórmula (II) mo n& ' j a) - A
    O
    RR em que os vários substituintes são como definidos na reivindica- f ção 1, na presença de um solvente orgânico inerte e uma base.
    16. Composto de fórmula (Illa) ou (Illb) o 8 18
    DS lita = Rº N Nõ Rº (On (Om - 8 1a AX se Uh
    FA
    ES RR (Om em que ' R? é haloalquila;
    : R$ é hidrogênio ou metila; ' R$ é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, clo- í ro, hidroxila e metila; ' Rº é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1- — C6alquila, C1-C3alcóxic1-C3alquilenila and C1-C6haloalquila; n and m são como definidos na reivindicação 1 acima e em que R*? é selecionado do grupo consistindo em halogênio, C1-C6-alcóxi, arilóxi, OH, O'M* em que M'* é um cátion de metal de álcali ou um cátion de amônio, e em que R é selecionado do grupo consistindo em grupo hidrogênio, hidro- xila, halogênio, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi-C2-C6-alcóxi, C1-C6-alcóxi-C1-C6alquila, C1-C6-alcóxi- C2-C6-alcóxi-C1-C6 — alquilaC1-C6alquilamino, =C1-C6dialquilamino, C2- C6alquenilamino, C1-C6alcoxialquilamino, (C3-C6alcoxialquilalquilamino, a C3-C6cicloalquilamino, C3-C6ciclo-haloalquilamino, C1-C3-alcóxi-C3- 2 15 — C6cicloalquilamino, C3-C6alquinilamino e um grupo dialquilamino em que os substituintes ligam-se para formar um anel de 4 a 6 membros, opcionalmen- à te contendo oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por C1-C3-alcóxi ou p halogênio com a exceção de compostos de fórmula (Illa) em que Ró, Rê e Rº são hidrogênio, m e n são 0, Rº é CF; e R é OH, etóxi ou metóxi.
    17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R' é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, 1-metiletila, ciclopropila, 1-cloroetila, 1,1-dicloroetila, fluorometila, difluorometila, trifluo- rometila, 1-fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 2,2-difluoroetila, 1-fluoro-1-metiletila, 2,2,2-trifluoroetila, difluoroclorometila, metóxi, etóxi, metoximetila, metoxieti- la etoxietóxii, etoxietoximetila, metoxietóxi, metoxietoximetila, (2- metoxietil)amino e (2- metoxietil)]netilamino.
    18. Composto de acordo com a reivindicação 16 ou reivindica- ção 17, em que o composto é de fórmula (Illa) e em que né 0, né 0, RR é CF3, Rº = H, Rº = H ou F, R? é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, I-metiletila, ciclopropila, 1-cloroetila, 1,1-dicloroetila, fluorometila, diflu- orometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 1,1-difluoroetila, 2,2-difluoroetila, 1- - fluoro-1-metiletila, 2,2,2-trifluoroetila, difluoroclorometila, metóxi, etóxi, meto-
    . ximetila, metoxietila, etoxietóxi, etoxietoximetila, metoxietóxi, metoxietoxime- " tila, (2-metoxietil)>amino e (2- metoxietil)]metilamino, e R'? é selecionado do ' grupo consistindo em etóxi, cloro e hidroxila. ' 19. Método de preparação de um composto de fórmula (IV): . nÊ | 4 iv Pr
    RONÔ NÓ R em que R?, Rº e Rº são como definidos na reivindicação 1 aci- ma, e em que R'* = C1-C4alquila; que compreende reagir um composto de fórmula (V) nó HN co, nº : 2) S Se SR “2. : Vv
    PASO
    RO ONO NO RE Á com um composto selecionado do grupo consistindo em HF, . HBF, aquoso, HF.piridina e HF.trietilamina na presença de nitrito de sódio — aquoso ou um éster de nitrito de alquila.
    20. Método de preparação de um composto de fórmula (VI) ou fórmula (VII) 7 2º F. > | 1) ul nO NÔONH, nº 2º F. fo (VI) o nº” NO SNH(CO)R* em que Rº e R” são como previamente descritos e R** é C1-C6 . alquila, de um composto de fórmula (VII!)
    R " F. Í Mv) í = ' Rº "Nº NH, usando uma base forte e um agente de transferência de formila.
    21. Uso de um composto de fórmula (la) ou (Ib) como definido na reivindicação 1, como um herbicida.
BRPI0910922-6A 2008-03-20 2009-03-16 composto herbicida, sal agronomicamente aceitável do mesmo, composição herbicida, método de controle seletivo de ervas daninhas e método de preparação de compostos BRPI0910922B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0805318.3A GB0805318D0 (en) 2008-03-20 2008-03-20 Herbicidal compounds
GB0805318.3 2008-03-20
PCT/GB2009/000713 WO2009115788A1 (en) 2008-03-20 2009-03-16 Herbicidal coumpounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0910922A2 true BRPI0910922A2 (pt) 2020-08-18
BRPI0910922B1 BRPI0910922B1 (pt) 2021-03-09

Family

ID=39386629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0910922-6A BRPI0910922B1 (pt) 2008-03-20 2009-03-16 composto herbicida, sal agronomicamente aceitável do mesmo, composição herbicida, método de controle seletivo de ervas daninhas e método de preparação de compostos

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8461083B2 (pt)
EP (1) EP2265120B1 (pt)
JP (1) JP2011515385A (pt)
KR (1) KR20100134055A (pt)
CN (1) CN102006777B (pt)
AR (1) AR070998A1 (pt)
AT (1) ATE547945T1 (pt)
AU (1) AU2009227806A1 (pt)
BR (1) BRPI0910922B1 (pt)
CA (1) CA2717976A1 (pt)
CL (1) CL2009000673A1 (pt)
CO (1) CO6300906A2 (pt)
EA (1) EA201001458A1 (pt)
ES (1) ES2382112T3 (pt)
GB (1) GB0805318D0 (pt)
MX (1) MX2010010131A (pt)
NZ (1) NZ587924A (pt)
UY (1) UY31726A (pt)
WO (1) WO2009115788A1 (pt)
ZA (1) ZA201006570B (pt)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8097712B2 (en) 2007-11-07 2012-01-17 Beelogics Inc. Compositions for conferring tolerance to viral disease in social insects, and the use thereof
JP5511693B2 (ja) 2009-02-03 2014-06-04 クミアイ化学工業株式会社 縮合環化した２−ピリドン誘導体及び除草剤
GB0905441D0 (en) * 2009-03-30 2009-05-13 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
CN102369203B (zh) 2009-04-06 2014-08-20 辛根塔有限公司 除草化合物
US8962584B2 (en) 2009-10-14 2015-02-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. Compositions for controlling Varroa mites in bees
MX2012010479A (es) 2010-03-08 2012-10-09 Monsanto Technology Llc Moleculas polinucleotidicas para regulacion genetica en plantas.
GB201016761D0 (en) * 2010-10-05 2010-11-17 Syngenta Ltd Herbicidal compounds
WO2013010882A2 (de) 2011-07-15 2013-01-24 Bayer Intellectual Property Gmbh 2,3-diphenyl-valeronitrilderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
EP3434779A1 (en) 2011-09-13 2019-01-30 Monsanto Technology LLC Methods and compositions for weed control
WO2013039990A1 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
EP2755466A4 (en) 2011-09-13 2015-04-15 Monsanto Technology Llc METHODS AND COMPOSITIONS FOR CONTROLLING WEEDS
US10760086B2 (en) 2011-09-13 2020-09-01 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
EP3296402B1 (en) 2011-09-13 2020-04-15 Monsanto Technology LLC Methods and compositions for weed control
US10829828B2 (en) 2011-09-13 2020-11-10 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
US10806146B2 (en) 2011-09-13 2020-10-20 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
AU2012308753B2 (en) 2011-09-13 2018-05-17 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
CA2848680C (en) 2011-09-13 2020-05-19 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
EP2755988B1 (en) 2011-09-13 2018-08-22 Monsanto Technology LLC Methods and compositions for weed control
BR112014011685A2 (pt) 2011-11-18 2017-05-30 Basf Se composto, utilização de um composto e método
BR112014026787A2 (pt) 2012-04-27 2017-06-27 Basf Se compostos de n-(tetrazol-5-il) e n-(triazol-5 il)hetarilcarboxamida substituída e uso dos mesmos como herbicidas.
US10240161B2 (en) 2012-05-24 2019-03-26 A.B. Seeds Ltd. Compositions and methods for silencing gene expression
US10683505B2 (en) 2013-01-01 2020-06-16 Monsanto Technology Llc Methods of introducing dsRNA to plant seeds for modulating gene expression
MX2015008611A (es) 2013-01-01 2016-02-03 Seeds Ltd Ab Metodos para introducir dsrna en semillas de plantas para modular la expresion genetica.
BR112015023051A2 (pt) 2013-03-13 2017-11-14 Monsanto Technology Llc método para controle de ervas daninhas, composição herbicida, cassete de expressão microbiano e método de produção de polinucleotídeo
EP2967082A4 (en) 2013-03-13 2016-11-02 Monsanto Technology Llc METHOD AND COMPOSITIONS FOR WEED CONTROL
US10568328B2 (en) 2013-03-15 2020-02-25 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for weed control
WO2014184014A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Basf Se N-(1,2,5-oxadiazol-3-yl)carboxamide compounds and their use as herbicides
JP6668236B2 (ja) 2013-07-19 2020-03-18 モンサント テクノロジー エルエルシー Ｌｅｐｔｉｎｏｔａｒｓａ防除用組成物及びその方法
US9850496B2 (en) 2013-07-19 2017-12-26 Monsanto Technology Llc Compositions and methods for controlling Leptinotarsa
MX2016005778A (es) 2013-11-04 2016-12-20 Monsanto Technology Llc Composiciones y metodos para controlar infestaciones de plagas y parasitos de los artropodos.
UA119253C2 (uk) 2013-12-10 2019-05-27 Біолоджикс, Інк. Спосіб боротьби із вірусом у кліща varroa та у бджіл
AR099092A1 (es) 2014-01-15 2016-06-29 Monsanto Technology Llc Métodos y composiciones para el control de malezas utilizando polinucleótidos epsps
EP3125676A4 (en) 2014-04-01 2018-02-14 Monsanto Technology LLC Compositions and methods for controlling insect pests
CA2953347A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Monsanto Technology Llc Compositions and methods for regulating gene expression via rna interference
US11807857B2 (en) 2014-06-25 2023-11-07 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for delivering nucleic acids to plant cells and regulating gene expression
CN114009454A (zh) 2014-07-29 2022-02-08 孟山都技术公司 用于控制昆虫害虫的组合物和方法
CN108064288B (zh) 2015-01-22 2021-11-26 孟山都技术公司 用于控制叶甲属的组合物和方法
EP3302053B1 (en) 2015-06-02 2021-03-17 Monsanto Technology LLC Compositions and methods for delivery of a polynucleotide into a plant
US10655136B2 (en) 2015-06-03 2020-05-19 Monsanto Technology Llc Methods and compositions for introducing nucleic acids into plants
GB201618266D0 (en) * 2016-10-28 2016-12-14 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
CN115745953A (zh) * 2022-06-29 2023-03-07 上海凌凯医药科技有限公司 一种羟基氟代试剂及羟基氟代方法
CN115466212B (zh) * 2022-10-26 2023-09-22 河南农业大学 一种2-三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3601688A1 (de) * 1986-01-17 1987-07-23 Schering Ag Naphthyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung
DE3907938A1 (de) * 1989-03-11 1990-09-13 Basf Ag 2,3-substituierte 1,8-naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidots
DE3907937A1 (de) * 1989-03-11 1990-09-13 Basf Ag Substituierte 1,8-naphthylridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antidots
DE4405712A1 (de) * 1994-02-23 1995-08-24 Basf Ag Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung
AU3297397A (en) * 1996-06-06 1998-01-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridinyl and pyrazolylphenyl ketones

Also Published As

Publication number Publication date
NZ587924A (en) 2012-02-24
WO2009115788A1 (en) 2009-09-24
AR070998A1 (es) 2010-05-19
JP2011515385A (ja) 2011-05-19
EP2265120B1 (en) 2012-03-07
GB0805318D0 (en) 2008-04-30
ZA201006570B (en) 2011-05-25
ATE547945T1 (de) 2012-03-15
CN102006777A (zh) 2011-04-06
US8461083B2 (en) 2013-06-11
CO6300906A2 (es) 2011-07-21
AU2009227806A1 (en) 2009-09-24
CL2009000673A1 (es) 2009-07-17
EA201001458A1 (ru) 2011-06-30
EP2265120A1 (en) 2010-12-29
ES2382112T3 (es) 2012-06-05
CN102006777B (zh) 2015-04-01
US20110021352A1 (en) 2011-01-27
KR20100134055A (ko) 2010-12-22
UY31726A (es) 2009-11-10
BRPI0910922B1 (pt) 2021-03-09
MX2010010131A (es) 2010-10-25
CA2717976A1 (en) 2009-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0910922A2 (pt) compostos herbicidas
JP3081321B2 (ja) ４−ベンゾイルイソキサゾール誘導体
JP2014528960A (ja) 除草性ピリダジノン誘導体
BRPI1016044B1 (pt) compostos herbicidas, sal agronomicamente aceitável do composto, composição herbicida, método de controlar seletivamente pragas em um local compreendendo plantas de colheitas e pragas, método de produzir o referido composto e uso do mesmo
US20100035756A1 (en) Triazolophyridine derivatives as herbicides
BRPI0714459B1 (pt) Método para controlar plantas, composto, processo para preparar um composto, e, composição herbicida
JP6999568B2 (ja) 除草剤
JP2011511765A (ja) 除草化合物
BR112016007356B1 (pt) compostos herbicidas
EP0329012A2 (de) Naphthyridin- und Pyridopyrimidinsulfonamide
WO2005123667A1 (en) Substituted bicyclooctenes and their use as herbicides
ZA200504646B (en) Novel herbicides.
BR112017000541B1 (pt) Derivados de piridazinona herbicidas
ES2967109T3 (es) Derivados de espirociclohexanodiona como herbicidas
BR112020016734A2 (pt) Compostos herbicidas de 3-azaspiro[5.5]undecano-8,10-diona
BR112020018266A2 (pt) Compostos herbicidas
BR112021006780A2 (pt) compostos de 2-azaspiro[3-5]nonano herbicida
WO1996017841A1 (fr) Composes de pyridylpyrrole, processus de production et bactericide agro-horticole
WO2021018135A1 (zh) 杂环基烷基取代的二氯苯甲酰类化合物及其应用
CA3146886A1 (en) 2-phenoxy-pyrimidine derivatives as herbicidal compounds
BR112019012132A2 (pt) compostos herbicidas
EA042561B1 (ru) Гербицидные соединения

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/03/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: SYNGENTA LIMITED (GB)

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 14A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2714 DE 10-01-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.