KR20100063110A - 코팅된 박리 라이너를 포함하는 경피성 약물 전달 시스템 - Google Patents
코팅된 박리 라이너를 포함하는 경피성 약물 전달 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 지지층(11), 하나 이상의 접착층(12), 및 UV-경화된 고도로 가교결합된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너(13)를 포함하는 경피성 전달 기구에 관한 것이다. 본 발명은 또한 지지층(11), 하나 이상의 접착층(12), 및 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너(13)를 포함하는 경피성 전달 기구의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 2007년 9월 4일 출원한, 코팅된 박리 라이너를 포함하는 경피성 약물 전달 시스템으로 명명되는, 미국특허출원 제11/899,136호에 대한 이익을 주장하며, 상기 출원에서 개시된 사항은 본 명세서에 참조로써 포함된다.
피부를 통한 약물 전달은 많은 이점을 제공한다. 우선, 그것은 편리하고, 편안하며, 비침습성(noninvasive) 약물 투여 방식이다. 또한, 이런 전달 방식은 비중단적 치료를 제공하며 혈중 약물 농도도 더 잘 통제할 수 있다.
일반적으로, 열적으로 경화된 박리 라이너를 폴리이소부틸렌(Polyisobutylene: "PIB") 및 미네랄 오일을 함유하는 접착층 또는 중간 라미네이트 층으로부터 상기 접착층 또는 중간층의 손상 없이 떼어내기란 어렵다. 보통, 접착층 또는 중간층에 함유된 PIB에 대한 미네랄 오일의 비율이 더 클 수록 박리 라이너를 떼어내기가 더 어렵다. 이 때문에, 특별한 제조 공정이 요구된다.
미국 특허 제 4,201,211 호는 지지층, 약물 클로니딘(clonidine)을 함유하는 약물 저장 접착층, 상기 저장층으로부터 클로니딘을 방출하기 위한 수단, 및 피부에 패치를 부착하기 위한 수단으로 구성되는 경피성 전달 기구를 개시하였다. 상기 특허는 클로니딘에 대한 캐리어로서 미네랄 오일, 및 접착제로서 폴리이소부틴의 사용을 교시한다.
미국 특허 제 4,559,222 호는 약물 저장 접착층 및 상기 저장층에 분산되어 있는 약물을 완만하게 녹일 수 있는 미네랄 오일을 포화 농도 이상으로 함유하는 접착층을 포함하는 경피성 치료 시스템을 개시한다. 상기 특허는 또한 미네랄 오일, 폴리이소부틸렌, 및 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드를 포함하는 저장층 및 접착층을 교시한다. 상기 특허는 또한, 상기 저장층과 접착층 사이에 끼워지는 약물 방출 속도 제어 막을 개시한다.
미국 특허 제 4,832,953 호는 a) 지지 필름; b) 폴리이소부틸렌, 미네랄 오일, 및 스코폴라민 기재로 이루어지는 약물 저장 접착층; c) 막 층; d) 폴리이소부틸렌, 미네랄 오일, 및 스코폴라민 기재로 구성되는 피부 접촉 접착층; 및 e) 실리콘 처리된 박리 라이너를 포함하는 스코폴라민 경피성 시스템을 개시한다. 상기 특허는 a) 접착-지지층 라미네이트를 형성하기 위해 약물 저장 접착층을 지지 필름에 캐스트하는 단계; b) 접착-박리 라이너 라미네이트를 형성하기 위해 피부 접촉 접착층을 박리 라이너에 캐스트하는 단계; 및 c) 접착-지지 라미네이트 및 접착-박리 라이너 라미네이트를 막의 반대편으로 라미네이트하는 단계를 포함하는 장치 형성 방법을 개시한다.
미국 특허 제 4,559,222 호 및 제4,832,953 호 각각에서는 약물 저장 접착층이 지지층 상에 직접 코팅된다. 결과적으로, 용매를 제거하기 위해, 상승된 온도에서 지지 필름 상의 약물 저장 접착제가 건조되면 지지 필름은 휘어진다.
미국 특허 제 6,306,475 호는 압력-감응 라미네이트 및 이를 제조하기 위한 방법을 개시하는데, 여기서 접착층과 박리 라이너 사이의 박리 강도는, 상기 접착층과 박리 라이너 사이의 간격을 자외선에 노출시켜 라미네이트를 제조한 후, 선택적으로 변화될 수 있다. 그러나, 선행 기술은 미네랄 오일 함유 경피성 시스템으로부터 벗겨질 수 있는 UV-경화된 박리 라이너를 교시하지는 않는다.
접착층의 손상 없이, 미네랄 오일 함유 경피성 시스템으로부터 쉽게 벗겨낼 수 있는 박리 라이너에 대한 요구가 여전히 남아 있다.
본 발명에 따라, 출원인은 지지층, 상기 지지층 내에 분산된 하나 이상의 접착층, 및 UV-경화된 고도로 가교결합된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너를 포함하는 경피성 전달 장치를 발명하였다. 본 발명의 한 구현예에 따라, 상기 박리 라이너는 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 및 폴리에틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 기재 필름을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 폴리에틸렌 테레프탈레이트는 0.5 밀(mil) 내지 5 밀(mil)의 두께를 갖는다. 본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 상기 UV-경화된 실리콘 코팅은 약 2000 옹스트롬 내지 약 10,000 옹스트롬의 두께 범위를 가진다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 폴리에틸렌 필름, 폴리에텔린 테레프탈레이트 필름, 나일론 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에스테르 필름, 에틸렌-비닐 아세테이트 필름, 및 금속화된 폴리에스테르 필름으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 하나 이상의 접착층은 활성 약리학적 성분, 및 미네랄 오일을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 활성 약리학적 성분은 클로니딘 또는 스코폴라민으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 활성 약리학적 성분은 하나 이상의 접착층의 중량에 대해 약 1% 내지 약 30%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 20%, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 15%의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 하나 이상의 접착층은 실리콘, 천연 및 합성 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리이소부틸렌 블렌드, 네오프렌, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리실록산, 아클릴 접착제, 비닐 아세테이트 접착제, 폴리아크릴레이트, 에틸렌비닐아세테이트 코폴리머, 스티렌-이소프렌 코폴리머, 폴리우레탄, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 접착제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 하나 이상의 접착층에 존재하는 접착제의 양은 상기 접착층의 중량에 대해 약 34% 내지 약 61.5%, 바람직하게는 약 38% 내지 약 57%, 가장 바람직하게는 약 51% 내지 약 55%이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 하나 이상의 접착층은 하나 이상의 접착제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 하나 이상의 접착제는 가소화제(plasticizers), 증점제(tackifiers), 응집촉진제(cohesion-promoting additives), 안정화제(stabilizers), 착색제(colorants), 염료(dye), UV-흡수성 화합물, 항산화제(antioxidants), 및 충진제(fillers)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 하나 이상의 접착제는 상기 하나 이상의 접착층 중량의 약 15% 이하, 바람직하게는 약 1% 내지 약 10%의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 하나 이상의 접착층은 응집촉진제를 추가로 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 응집촉진제는 콜로이드성 실리콘 이산화물, 아연 산화물, 클레이(clays), 벤토나이트(bentonite), 폴리비닐피롤리딘, 아크릴레이트 코폴리머, 및 크로스포비돈으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 응집촉진제는 상기 하나 이상의 접착층 중량의 약 15% 이하, 바람직하게는 약 1% 내지 약 15%의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 경피성 전달 기구는 하나의 접착층을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 하나 이상의 접착층은 제 1 접착층과 제 2 접착층을 포함하며, 이 때 상기 제 1 및 제 2 접착층 각각은 동일하거나 상이한 양(amounts), 및/또는 종류의 활성 약리학적 성분, 접착성 물질, 및/또는 미네랄 오일을 함유한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 경피성 전달 기구는 상기 제 1 및 제 2 접착층 사이에 막층 또는 부직포층을 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 경피성 전달 기구는 지지층과, 활성 약리학적 성분 및 미네랄 오일을 함유하는 약물 저장 접착층, 및 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너를 포함하는 것이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 박리 라이너는 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 및 폴리에틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 기재 필름을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 기재 필름은 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 폴리에틸렌 테레프탈레이트는 약 0.5 내지 약 5 밀(mil)의 두께를 가진다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 UV-경화된 실리콘 코팅은 약 2000 옹스트롬 내지 약 10,000 옹스트롬의 두께 범위를 가진다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 활성 약리학적 성분은 클로니딘 또는 스코폴라민으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 활성 약리학적 성분은 상기 약물 저장 접착층 중량의 약 1% 내지 약 15%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 10%, 가장 바람직하게는 약 6% 내지 약 9%의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약물 저장 접착층은 실리콘, 천연 및 합성 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리이소부틸렌 블렌드, 네오프렌, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리실록산, 아크릴성 접착제, 비닐 아세테이트 접착제, 폴리아크릴레이트, 에틸렌비닐아세테이트 코폴리머, 스티렌-이소프렌 코폴리머, 폴리우레탄, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 접착제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 접착제는 상기 약물 접착층 중량의 약 34% 내지 약 61.5%, 바람직하게는 약 35% 내지 약 60%, 가장 바람직하게는 약 38% 내지 약 55%의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약물 저장 접착층은 하나 이상의 접착제를 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 하나 이상의 접착제는 상기 약물 저장 접착층 중량의 약 40% 이하의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약물 저장 접착층은 응집촉진제를 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 응집촉진제는 콜로이드성 실리콘 이산화물, 아연 산화물, 클레이, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리딘, 아크릴레이트 코폴리머, 및 크로스포비돈으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 응집촉진제는 상기 약물 저장 접착층 중량의 약 8% 이하의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 경피성 전달 기구는 상기 약물 저장 접착층과 상기 박리 라이너 사이에 하나 이상의 활성 약리학적 성분을 가지거나 또는 약리학적 활성 성분 없이, 미네랄 오일, 및 접착제를 포함하는 피부 접촉 접착층을 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 경피성 전달 기구는 상기 약물 저장 접착층과 상기 피부 접촉 접착층 사이에 막 층을 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 경피성 전달 기구는 a) 지지층; b) 상기 지지층에 인접한 약물 저장 접착층; c) 상기 약물 저장 접착층에 인접한 피부 접촉 접착층; 및 d) 상기 피부 접촉 접착층에 인접하며 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 박리 라이너는 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 및 폴리에틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 기재 필름을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 기재 필름은 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 폴리에틸렌 테레프탈레이트는 약 0.5 내지 약 5 밀(mil) 두께이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 UV-경화된 실리콘 코팅은 약 2000 옹스트롬 내지 약 10,000 옹스트롬 두께의 범위이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약물 저장 및 피부 접촉 접착층 각각은 활성 약리학적 성분 및 미네랄 오일을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 활성 약리학적 성분은 클로니딘 및 스콜라민으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 활성 약리학적 성분은 상기 약물 저장 접착층 중량의 약 1% 내지 약 30%, 및 상기 피부 접촉 접착층 중량의 약 0% 내지 약 5%의 범위로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 접착제는 폴리이소부틸렌 및 폴리이소부틸렌 블렌드로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 접착제는 상기 약물 저장 및 피부 접촉 접착층 중량의 약 34% 내지 약 61.5 %, 바람직하게는 상기 접착층들 중량의 약 35% 내지 약 60%의 범위로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 미네랄 오일은 상기 약물 저장 및 피부 접촉 접착층들 중량의 약 20% 내지 약 60%의 범위로 존재한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약물 저장 및 피부 접촉 접착층들 각각은 하나 이상의 접착제를 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약물 저장 및 피부 접촉 접착층들 각각은 응집촉진제를 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 응집촉진제는 콜로이드성 실리콘 이산화물이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 경피성 전달 기구는 상기 약물 저장 접착층 및 상기 피부 접촉 접착층 사이에 막 또는 부직포 층을 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 막 또는 부직포 층은 미세기공막 또는 직물 재료이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 하기 단계들을 포함하는 경피성 전달 기구의 제조 방법이 제공된다:
a) 활성 약리학적 성분, 미네랄 오일, 접착제, 및 용매를 포함하는 습성(wet) 접착제 블렌드를 형성하는 단계;
b) 상기 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너에 캐스트하는 단계;
c) 상기 캐스트 습성 접착제 블렌드를 건조시켜 건조 접착제를 제조하는 단계;
d) 상기 건조 접착제에 지지 필름을 라미네이트하는 단계; 및
e) 단계 d)에서 제조된 라미네이트를 적절한 크기 및 모양으로 다이-커팅하는 단계.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 용매는 헵탄 및 에틸 아세테이트로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 활성 약리학적 성분은 클로니딘 및 스코폴라민으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 접착제는 폴리이소부틸렌 및 폴리이소부틸렌 블렌드로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 미네랄 오일과 상기 접착제의 비율은 약 0.3:1.28 내지 약 0.5:0.9 이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 습성 접착제 블렌드는 응집촉진제를 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 경피성 전달 기구를 제조하는 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
a) 하기 단계들을 포함하는, 약물 저장 접착/지지층 라미네이트를 형성하는 단계:
i) 제 1 습성 접착제 블렌드를 제조하는 단계,
ii) 상기 제 1 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 제 1 박리 라이너에 캐스트하는 단계,
iii) 상기 제 1 습성 접착제 블렌드 캐스트를 건조시켜 상기 제 1 박리 라이너 상에 약물 저장 접착층을 형성하는 단계,
iv) 상기 약물 저장 접착층에 지지 필름을 라미네이트하는 단계, 및
v) 상기 제 1 박리 라이너를 상기 약물 저장 접착층으로부터 제거하는 단계;
b) 하기 단계들을 포함하는, 피부 접촉 접착/박리 라이너 라미네이트를 형성하는 단계:
i) 제 2 습성 흡착제 블렌드를 제조하는 단계,
ii) 상기 제 2 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 제 2 박리 라이너에 캐스트하는 단계, 및
iii) 상기 제 2 습성 접착제 블렌드 캐스트를 건조시켜 상기 제 2 박리 라이너 상에 피부 접촉 접착층을 형성하는 단계;
c) 상기 피부 접촉 접착/박리 라이너 라미네이트의 상부를 상기 약물 저장 접착/지지층 라미네이트 상부에 라미네이트하는 단계; 및
d) 단계 c)로부터의 라미네이트를 적절한 크기 및 모양으로 다이-커팅하는 단계.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제 1 습성 접착제 블렌드 내 상기 미네랄 오일과 상기 접착제의 비율은 약 0.4:1.65 내지 약 0.6:1.25 이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제 2 습성 접착제 블렌드 내 상기 미네랄 오일과 상기 접착제의 비율은 약 0.4:1.28 내지 약 0.6:0.9 이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제 1 및 제 2 접착제 블렌드 중 하나 이상은 응집촉진제를 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제 1 및 제 2 접착제 블렌드 중 하나 이상은 가소화제, 증점제, 안정화제, 착색제, 염료, 항산화제, UV-흡수성 화합물, 및 충진제로 구성되는 군으로부터 선택되는 접착제를 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 방법은 상기 약물 접착/지지층 라미네이트의 접착면에 기공성 막 또는 부직포 층을 라미네이트하는 단계를 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 기공성 막 또는 부직포 필름은 미네랄 오일로 예비 포화된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 하기 단계들을 포함하는 경피성 전달 기구의 제조 방법이 제공된다:
a) 하기 단계들을 포함하는, 약물 저장 접착/지지층 라미네이트를 제조하는 단계:
i) 제 1 습성 접착제 블렌드를 제조하는 단계,
ii) 상기 제 1 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 실리콘으로 코팅한 제 1 박리 라이너에 캐스트하는 단계,
iii) 상기 제 1 습성 접착제 블렌드의 캐스트를 건조시켜 상기 제 1 박리 라이너 상에 약물 저장 접착층을 형성하는 단계,
iv) 상기 약물 저장 접착층에 지지 필름을 라미네이션하는 단계, 및
v) 상기 제 1 박리 라이너를 상기 약물 저장 접착층으로부터 제거하는 단계;
b) 미네랄 오일로 예비 포화될 수 있는 기공성 막 또는 부직포 필름을 상기약물 저장/지지층 라미네이트의 접착면에 라미네이트하는 단계;
c) 하기 단계들을 포함하는, 피부 접촉 접착/박리 라이너 라미네이트를 형성하는 단계:
i) 제 2 습성 접착제 블렌드를 제조하는 단계,
ii) 상기 제 2 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 제 2 박리 라이너에 캐스트하는 단계, 및
iii) 상기 제 2 습성 접착제 블렌드 캐스트를 건조시켜 상기 제 2 박리 라이너 상에 피부 접촉 접착층을 형성하는 단계;
d) 상기 피부 접촉 접착/박리 라이너 라미네이트의 상부를 상기 약물 저장 접착/지지층 라미네이트의 상부에 라미네이트하는 단계; 및
e) 단계 d)로부터의 라미네이트를 적절한 크기 및 모양으로 다이-커팅하는 단계.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제 1 습성 접착제 블렌드 내 상기 미네랄 오일과 상기 접착제의 비율은 약 0.4:1.65 내지 약 0.6:1.25 이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제 2 습성 접착제 블렌드 내 상기 미네랄 오일과 상기 접착제의 비율을 약 0.4:1.28 내지 약 0.6:0.9 이다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제 1 및 제 2 접착제 블렌드 중 하나 이상은 응집촉진제를 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 제 1 및 제 2 접착제 블렌드 중 하나 이상은 가소화제, 증점제, 안정화제, 착색제, 염료, 항산화제, UV-흡수성 화합물, 및 충진제로 구성되는 군으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 방법은 상기 약물 접착/지지층 라미네이트의 접착면에 기공성 막 또는 부직포 막을 라미네이트하는 단계를 더 포함한다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 기공성 막 또는 상기 부직포 필름은 미네랄 오일로 예비 포화된다.
UV-경화된 고도로 가교결합된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너가, 완성된 패치를 주변 온도 또는 상승된 온도에서 오랜 기간 동안 보관한 후에도, 상기 박리 라이너를 오직 작은 힘으로 활성 약리학적 성분을 함유하는 접착층으로부터 박리할 수 있도록 한다는 것을 예기치 못하게 발견하였다. 박리 라이너의 용이한 분리의 결과로서, 상기 접착층은 손상 없이 온전하게 유지되어 완전하고도 중단되지 않는 경피성 약물 전달을 허용한다. 또한, 분리의 용이성은 상기 경피성 전달 기구의 어떤 층의 온전함도 희생시키지 않고, 또한 비용이 드는 새로운 제조 시스템 또는 공정을 요하지도 않고, 다층화된 경피성 전달 기구를 제조하는 단순화된 방법을 허용한다.
도 1은 본 발명의 3-층 경피성 절단 기구의 확대된 개략적 단면도이다.
도 2는 본 발명의 4-층 경피성 절단 기구의 확대된 개략적 단면도이다.
도 3은 본 발명의 5-층 경피성 절단 기구의 확대된 개략적 단면도이다.
도 2는 본 발명의 4-층 경피성 절단 기구의 확대된 개략적 단면도이다.
도 3은 본 발명의 5-층 경피성 절단 기구의 확대된 개략적 단면도이다.
본 발명은 지지층, 하나 이상의 접착층, 및 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너를 포함하는 경피성 전달 기구이다. 여기 사용된 바와 같이, "경피성(transdermal)"이란 활성 약리학적 성분의 피부 또는 점막 조직 속으로 및 그를 통한 전달을 의미한다. 도면들은, 피부에 부착될 때, 활성 약리학적 성분을 경피적으로 전달하는 기능을 하는 피부 패치의 형태인 경피성 전달 기구들을 나타낸다.
일반적으로, 본 발명의 경피성 전달 기구는, 기구 내에 포함되는 접착층의 수에 따라 적어도 3 내지 5 개의 층으로 이루어진다. 도 1은 지지층(11), 접착층(12), 및 UV-경화된 고도로 가교결합된 실리콘에 의해 코팅된 박리 라이너(13)로 구성되는 3-층 경피성 전달 기구(10)를 나타낸다. 도 2는 지지층(21), 두 개의 접착층(22 및 23), 그리고 UV-경화된 고도로 가교결합된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너(24)로 구성되는 4-층 경피성 전달 기구(20)를 나타낸다. 도 3은 지지층(31), 두 개의 접착층(32 및 34), 상기 두 접착층들 사이의 막, 즉 부직포층(33), 및 UV-경화된 고도로 가교결합된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너(35)로 구성되는 5-층 경피성 전달 기구(30)를 나타낸다. 이들 도면은 단지 본 발명의 구현예들을 나타낸다. 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 기술자들은, 예를 들어, 표현된 상기 접착층의 두께를 변화시킬 수 있음을 이해할 것이다.
이들 경피성 전달 기구들의 가장 바깥층은 지지층(11, 21, 또는 31)이다. 지지층은 활성 약리학적 성분이 약물 전달의 의도되는 방향으로부터 이탈하는 것을 막는 장벽 및 상기 기구의 지지체로서 작용하는 가요성 기질이다. 이러한 목적을 충족하는 임의의 공지의 지지층을 본 발명에서 사용할 수 있다.
지지층을 구성하는 물질의 비제한적 예로는 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 다양한 나일론, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리에스테르/에틸렌-비닐 아세테이트, 금속화된 폴리에스테르 필름, 폴리비닐리덴 클로라이드, 알루미늄 호일과 같은 금속 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 및 이들의 혼합물, 이들의 코폴리머 또는 라미네이트를 포함한다. 사용될 수 있는 특정 지지층으로는 Mediflex® 1200, Mediflex® 1501, Mediflex® 1502, 및 Mediflex® 1503 (각각은 Mylan Technologies, Inc.로부터 구입 가능함), 및 Scotchpak® 1109 (3M 으로부터 구입 가능함)을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 지지층은 Mediflex® 1200 이다.
지지층의 아래 및 인접하여 하나 이상의 접착층이 있다. 하나 이상의 접착층은 접착제 물질, 활성 약리학적 성분, 및 미네랄 오일로 구성된다. 접착층의 한 종류는 약물 저장 접착층이다. 접착층의 다른 종류는 피부 접촉 접착층이다. 약물 저장 접착층 및 피부 접촉 접착층이 동일한 구성 성분들을 함유할 수 있으나, 임의의 구성 성분의 특정 종류 및/또는 양은 상기 시스템의 원하는 구조, 전달할 약물, 및 상기 경피성 기구의 방출 특성에 의존하여 상기 두 층들 사이에서 변화할 수 있다.
3-층 경피성 전달 기구에서, 오직 하나의 접착층인 약물 저장 접착층(12)이 존재하며, 이는 지지층(11)과 박리 라이너(13) 사이에 위치한다. 이러한 구현예에서는, 상기 약물 저장 접착층(12)은 (사용 전) 상기 박리 라이너(13)가 제거된 후 피부에 접촉하여 부착된다.
4-층 경피성 전달 기구에서는, 약물 저장 접착층(22) 및 피부 접촉 접착층(23) 둘 다가 존재하며 서로 인접한다. 상기 약물 저장 접착층(22)은 지지층(21) 아래에 위치하지만 피부 접촉 접착층(23) 위에 위치하는 한편, 피부 접촉 접착층(23)은 약물 저장 접착층(22)의 아래이나 박리 라이너(24)의 위쪽에 위치한다. 이러한 구현예에서는, 상기 피부 접촉 접착층(23)이 상기 박리 라이너(24)를 (사용 전) 제거한 후 피부에 접촉 및 부착된다.
5-층 경피성 전달 기구에서는, 약물 저장 접착층(32) 및 피부 접촉 접착층(34) 둘 다가 존재하나, 이들은 막 층(33)에 의해 분리되어 있다. 약물 저장 접착층은 지지층(31) 아래이나 상기 막 층(33) 위쪽에 위치하고, 피부 접촉 접착층은 상기 막 층(33) 아래이나 박리 라이너(35) 위쪽에 위치한다. 이러한 구현예에서는, 피부 접촉 접착층(34)이, (사용 전) 박리 라이너(35)를 제거한 후 피부에 접촉 및 부착된다.
활성 약리학적 성분(active pharmaceutical ingredient: "API")은 접착제 매트릭스 내에 용해되어 있거나; 접착제 매트릭스 내에 일부는 용해되고 일부는 용해되지 않고 분산되어 있거나; (결정성 형태로) 접착제 매트릭스 내에 분산되어 있거나; (비정질 형태로) 접착제 매트릭스 내에 분산되어 있거나; 또는 접착제 매트릭스 내에 일부는 비정질 형태로 용해되고 일부는 용해되지 않고 분산되어 있을 수 있다.
여기서 사용된 바와 같이, 용어 "활성 약리학적 성분"은 상기 기구의 사용자에게 치료적, 예방적, 및/또는 생리학적 효과를 가지는 생물학적으로 활성인 화합물 또는 화합물들의 혼합물인, 경피성 전달 기구의 주요 활성 성분을 기술하기 위하여 사용된다. 상기 활성 약리학적 성분은 경피성 전달 기구 내에 포함될 수 있는 임의의 활성 성분일 수 있다.
활성 약리학적 성분들의 비제한적인 예로는, 항염성 물질, 오피오이드(opioid) 수용체 길항물질, 콜린 억제제(anticholinergics), 관상동맥 확장제, 뇌 확장제, 말초혈관 확장제(peripheral vasodilators), 알파-아드레닌성 억제제, 항감염약(anti-infectives), 향정신제(psychotropics), 항조울병제(anti-manics), 흥분제(stimulatns, 항히스타민제, 충혈완화제, 위장 진정제, 항협심증제, 혈관확장제, 항부정맥제(anti-arrhythmics), 항고혈압제, 혈관수축제, 편두통 치료제, 항응고제 및 항혈전증제, 진통제, 해열제, 수면제, 진정제, 항구토제, 항최토제(anti-nauseants), 항경련제(anti-convulsants), 신경근육제(neuromuscular drugs), 고혈당제 및 저혈당제, 티로이드 및 항-티로이드성 제제, 이뇨제, 항경련제(anti-spasmodics), 자궁이완제, 항비만약, 동화작용약(anabolic drugs), 적혈구생성약(erythropoietic drugs), 항천식약, 기관지 확장제, 거담제, 무코 다당류 가수분해제(mucolytics), 항요산혈증제(anti-uricemic drugs) 등이다.
본 발명의 일부 구현예에서는, 상기 활성 약리학적 성분은 클로니딘이다. 여기서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 "클로니딘(clonidine)"은 클로니딘, 클로니딘의 염, 용매화물(solvates), 및 수화물과, 이들과 관련된 화합물들을 기술하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 구현예에서는, 상기 활성 약리학적 성분은 스코폴라민이다. 여기서 사용되는 바와 같이, 상기 용어 "스코폴라민(scopolamine)"은 스코폴라민, 스코폴라민의 염, 용매화물, 및 수화물과, 이들의 유도체 화합물들(부틸스코폴라민을 포함하는, 그러나 이에 제한되지 않는)을 기술하기 위해 사용된다.
도 1에 나타낸 바와 같은 하나의 접착층을 포함하는 구현예에서는, 상기 접착층 내에서 활성 약리학적 성분의 양은 접착층의 중량에 대해 약 1% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 20%, 가장 바람직하게는 약 7% 내지 약 9%의 범위에 있다.
도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같은 두 개의 접착층을 포함하는 구현예에서는, 약물 저장 접착층 내의 활성 약리학적 성분의 양은 상기 약물 저장 접착층의 중량을 기준으로 약 1% 내지 30%, 바람직하게는 약 4% 내지 약 20%, 가장 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%의 범위 내에 있다.
유사하게, 도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같은 두 개의 접착층을 포함하는 구현예에서는, 피부 접촉 접착층 내의 활성 약리학적 성분의 양은 상기 피부 접촉 접착층의 중량에 대해 약 0% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 4%, 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 2.5%의 범위에 있다.
하나 이상의 접착층 내에 함유된 상기 "접착제 물질"은 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 생적합성(biocompatible) 폴리머 또는 폴리머성 물질일 수 있다. 상기 접착제 물질은 실리콘, 천연 및 합성 고무, 폴리이소부틸렌("PIB"), 폴리부텐, 네오프렌, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리실록산, 가교결합되거나 가교결합되지 않은 아크릴성 코폴리머를 포함하는 아크릴성 접착제, 비닐 아세테이트 접착제, 폴리아클릴레이트, 에틸렌비닐아세테이트 코폴리머, 스티렌-이소프렌 코폴리머, 폴리우레탄, 가소화된 중량 폴리에테르 블록 아미드 코폴리머, 가소화된 스티렌-고무 블록 코폴리머, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
바람직한 한 구현예에서, 상기 접착제 물질은 폴리이소부틸렌이다. 다른 바람직한 구현예에서는, 저분자량 (약 25,000 내지 약 50,000 점도 평균 분자량) PIB 및 고분자량 (약 700,000 내지 약 1,500,000 점도 평균 분자량) PIB 를 포함하는 폴리이소부틸렌 블렌드가 사용된다. PIB 블렌드가 사용되는 구현예에서, 저분자량 PIB 와 고분자량 PIB 의 비율은 약 80:20 내지 약 60:40 의 범위에 있다.
하나 이상의 접착층 내에서 상기 접착제 물질의 양은 상기 접착층의 중량에 대해 약 34% 내지 약 61.5%, 바람직하게는 약 38% 내지 약 57%, 가장 바람직하게는 약 51% 내지 약 55%의 범위 내에 있다. 둘 이상의 접착층을 포함하는 구현예에서는, 접착제 물질의 양은 각 접착층에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 접착층에 함유된 활성 약리학적 성분과 양립할 수만 있다면, 임의 미네랄 오일을 사용할 수 있다. 미네랄 오일은 활성 약리학적 성분에 대한 캐리어로서 작용하는 불활성의 액체이다. 일반적으로, 미네랄 오일은 25℃에서 약 7 cp 의 점도를 가지는 경미네랄(light mineral) 오일이다.
하나 이상의 접착층 내에서 미네랄 오일의 양은 상기 접착층의 중량에 대해 약 20% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 29% 내지 약 50%, 가장 바람직하게는 약 32% 내지 약 44%의 범위 내에 있다. 둘 이상의 접착층을 함유하는 구현예에서는, 미네랄 오일의 양은 각 접착층에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
하나의 접착층을 함유하는 구현예(도 1)에 있어서, 미네랄 오일과 접착제 물질의 비율은 약 0.3:1.28, 바람직하게는 약 0.4:1.0, 가장 바람직하게는 약 0.5:0.9 의 범위 내에 있다.
두 개의 접착층(도 2 또는 도 3에서 나타난 바와 같은)을 포함하는 구현예에서는, 미네랄 오일과 접착제 물질의 비율은 각 접착층에 대해 상이하다. 약물 저장 접착층에서는, 미네랄 오일과 접착제 물질의 비율이 약 0.4 내지 1.65, 바람직하게는 약 0.6 내지 1.5, 및 가장 바람직하게는 약 0.6 내지 약 1.20 의 범위 내에 있다. 피부 접촉 접착층에서는, 미네랄 오일과 접착제 물질의 비율은 약 0.4:1.28, 바람직하게는 약 0.5:1.0, 및 가장 바람직하게는 약 0.6:0.9의 범위 내에 있다.
상기 하나 이상의 접착층은 하나 이상의 응집촉진제를 더 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 응집촉진제는 콜로이드성 실리콘 이산화물, 아연 산화물, 폴리비닐피롤리딘, 아크릴레이트 코폴리머, 크로스포비돈, 벤토나이트, 클레이, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서는, 상기 응집촉진제는 콜로이드성 실리콘 이산화물이다.
하나 이상의 접착층 내 응집촉진제의 양은 상기 접착층의 중량에 대해 약 0% 내지 약 15%, 바람직하게는 약 3% 내지 약 10%, 가장 바람직하게는 약 5% 내지 약 8%의 범위 내에 있다. 둘 이상의 접착층을 포함하는 구현예에서는, 응집촉진제의 양 및/또는 종류는 각 접착층에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 하나 이상의 접착층은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 접착제들을 더 포함할 수 있다. 접착제의 비제한적인 예는 침투개선제(penetration enhancers), 가소화제, 점증제, 응집촉진성 접착제, 안정화제, 충진제, 착색제, 염료, UV-흡수성 화합물, 항산화제 및 유사한 접착제들을 포함한다. 이 목적에 적합한 물질들이 당해 기술 분야의 기술자들에게 알려져 있다.
상기 하나 이상의 접착층 내 접착제의 양은 상기 접착층의 중량에 대해 약 0% 내지 약 40%, 바람직하게는 약 3% 내지 약 20%의 범위 내에 있다. 둘 이상의 접착층을 포함하는 구현예에서는, 접착제의 양 및/또는 종류는 각 접착층에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
하나 이상의 접착층 아래 및 인접하여 있는 것은 박리 라이너(13, 24 또는 35)이다. 경피성 전달 기구의 적용 및 사용 전에, 상기 박리 라이너는 접착층(12, 23, 또는 34)으로부터 벗겨내어 버려진다.
상기 박리 라이너는 광개시제/촉매제의 존재 하에, 자외선으로 경화되는 실리콘으로 코팅된 기재 필름을 포함한다. 상기 기재 필름은 폴리에틸렌테레프탈레이트("PET"), 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 및 폴리에틸렌을 포함하는 폴리머들로부터 선택될 수 있다. 상기 기재 필름은 약 0.5 밀(mil) 내지 약 5 밀(mil)의 폴리에틸렌테레프탈레이트, 토레이 F7S 이축으로 연신된 폴리프로필렌 (BOPP), 및 고점도 폴리에틸렌(HDPE)으로부터 선택될 수 있고, 여기서 '밀(mil)'은 기재 필름 코팅의 두께를 의미하며, 여기서 1 밀(mil)은 약 1/1000 인치와 같다. 바람직한 구현에에서, 상기 기재층은 약 1 밀 내지 약 5 밀 폴리에틸렌테레프탈레이트, 더욱 바람직하게는 약 1 밀 내지 약 3 밀의 PET로 이루어진다.
UV-경화된 고도로 가교결합된 실리콘 코팅된 박리 라이너는 UV5A, UV10, UV12, UV30, UV50 방법에 따라 제조되거나, 또는 Loparex Inc.제의 UV-경화된 실리콘 코팅된 박리 라이너 2.0 CL PET 8000(OUT)/000을 사용하는 방법에 따라 제조된다. 상기 UV-경화된 실리콘 코팅은 선택되는 기재 필름 및 실리콘 코팅을 적용하는 방법에 따라 약 1000 내지 약 10,000 옹스트롬의 두께를 갖는다. 몇몇 구현예들에서, UV-경화된 실리콘 코팅은 약 2000 내지 약 10,000 옹스트롬의 두께 범위를 갖는다.
바람직한 구현예에서, UV-경화된 실리콘 층에 의해 코팅된 박리 라이너는 ClearSil®UV5A, Sil® 박리 필름 UV5A, ClearSil®UV10, Sil® 박리 필름 UV10, ClearSil®UV30, Sil® 박리 필름 UV30, ClearSil®UV50, Sil® 박리 필름 UV50, ClearSil®UV12, Sil®박리 필름 UV12, 및 ClearLES®UV12로부터 선택되며, 이들 모두는 CPFilms, Inc.(Martinsville, VA 24115)로부터 구입할 수 있다.
UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너는 상기 하나 이상의 접착층 및/또는 상기 지지층과 동일한 크기일 수 있다. 이러한 경우에, 박리 라이너는 약 0.1 mm 내지 적어도 약 20mm 정도 지지층 또는 하나 이상의 접착층 보다 큰 범위에 있을 수 있고 (각 치수에 있어서), 바람직하게는 지지층 또는 하나 이상의 접착층 보다 약 0.5 mm 내지 약 10 mm 더 클 수 있으며, 가장 바람직하게는 지지층 또는 하나 이상의 접착층 보다 약 1mm 내지 약 5mm 더 클 수 있다.
대체로, 본 발명의 실리콘 코팅된 박리 라이너를 제거하기 위해 필요한 박리력은 인치(inch) 당 약 5 내지 약 150 그램, 바람직하게는 인치 당 약 10 내지 90 그램, 훨씬 바람직하게는 인치 당 약 10 내지 약 60 그램 정도이다.
두 개의 접착층을 포함하는 구현예에서, 상기 경피성 전달 기구는 막, 즉 부직포층(33)을 더 포함할 수 있다. 상기 막, 즉, 부직포층(33)은 약물 저장 접착층(32) 및 피부 접촉 접착층(34) 사이에 위치한다. 막 층은 활성 약리학적 성분의 조절된 방출을 제공하고 확산을 제어하는 것과 같은 여러 목적을 제공할 수 있다. 막 층은 그것이 속도 조절, 즉, 상기 기구 내 막 층의 존재가 막을 갖지 않는 기구에 비해 기구의 피부 침투 프로파일을 변화시킬 수 있도록 선택된다.
부직포층은 상기 두 접착층 사이에서 앵커층(anchorage layer)과 같이 작용할 수 있다.
적합한 막으로는 연속적인 필름 막 및 미세기공성 막을 포함한다. 상기 막은 바람직하게 당해 분야에서 통상의 기술자들에 의해 편리하게 사용되는 가요성, 폴리머성 물질로 제조된다. 상기 막 층을 제조하기 위해 사용될 수 있는 폴리머 필름으로는, 이들로 제한되지 않고, 저점도 폴리에틸렌, 고점도 폴리에틸렌, 에틸 비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리프로필렌 및 다른 적합한 폴리머들을 포함하는 것들을 포함한다. 한 구현예에서, 막 층은 약 0.5 내지 약 28 중량%의 비닐 아세테이트를 함유하는 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머로 제조되는 미세기공성 필름 막이다.
바람직한 일 구현예에서, 막 층은 Celgard® 2400 (Celgard, LLCInc.,으로부터 구입 가능함), Solupor 7-P-2.0 Cotran 9702, Cotran 9705, Cotran 9706, Cotran 9707, Cotran 9712, Cotran 9715, Cotran 9716, Cotran 9728 (3M 사로부터 구입 가능함), 및 Solupor® 10P05A (DSM SoluTech 로부터 구입 가능함)과 같은 미세기공성 폴리프로필렌 막이다.
막 두께는 일반적으로 약 10mm 내지 약 100mm, 바람직하게 약 15mm 내지 약 50mm 범위에 있다. 바람직한 구현예에서, 부직포 층은 기공성 폴리에스테르 직물 또는 레이온/폴리에스테르 블렌드로 구성된다. 부직포 층의 한 예는 Dupont Nonwovens Sontara® Technologies 사의 Sontara® 이다. 그 두께는 상응하는 중량 단위 0.7 내지 2.4 oz/yard2를 갖는 약 15 내지 30 밀(mil)이다.
본 발명은 또한 지지층, 하나 이상의 접착층, 및 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너를 포함하는 경피성 전달 기구의 제조 방법에 관한 것이다.
한 구현예는 지지층(11), 약물 저장 접착층(12), 및 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너(13)를 포함하는 3-층 경피성 기구(10)이다. 우선, 약물 저장 접착층은 하나 이상의 활성 약리학적 성분, 접착제, 미네랄 오일, 및 용매를 포함하는 습성 접착제 블라인드를 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너에 캐스팅함으로써 제조된다. 상기 습성 접착제 블렌드는 또한 여기서 기술한 것과 같은 약리학적으로 허용 가능한 첨가제 및/또는 침투 개선제를 포함할 수 있다. 상기 용매는 헵탄 및 에틸 아세테이트를 포함하되 이들에 제한되지 않는 임의의 약학적으로 허용가능한 용매로부터 선택될 수 있다. 상기 습성 접착제 블렌드 캐스트는 그 후 용매를 제거하고 건조 접착제를 형성하기 위해 오븐에서 건조된다. 상기 건조 접착제는 그후 지지 필름에 라미네이트되어 3-층 필름을 형성한다. 세 개의 층을 갖는 각각의 기구들(또는 패치들)이 라미네이트로부터 다이-커팅된다.
다른 구현예는, 지지층(21), 약물 저장 접착층(22), 피부 접촉 접착층(23), 및 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너(24)를 포함하는 4개 층을 갖는 경피성 기구(20)의 제조 방법이다. 우선, 지지 필름 상에서 약물 저장 접착층을 제조한다. 약물 저장 접착층은 하나 이상의 활성 약리학적 성분, 접착제, 미네랄 오일, 및 용매를 포함하는 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너에 캐스트함으로써 제조된다. 상기 습성 접착제 블렌드는 약리학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 응집촉진제를 포함할 수 있다. 상기 습성 접착제 블렌드 캐스트는 그 후 용매를 제거하고 건조 접착제를 형성하기 위해 오븐에서 건조된다. 상기 건조 접착제는 그 후 지지 필름에 라미네이트되어 3-층 필름을 형성한다. 상기 박리 라이너는 그 후 지지 필름 상에 약물 저장층을 남기며 박리된다.
다음으로, 피부 접촉 접착층을 박리 라이너 상에서 제조한다. 피부 접촉 접착층은 하나 이상의 활성 약리학적 성분, 접착제, 미네랄 오일, 및 용매를 함유하는 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너에 캐스트함으로써 형성된다. 상기 습성 접착제 블렌드는 또한 약리학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 응집촉진제를 포함할 수 있다. 상기 용매는 헵탄 및 에틸 아세테이트를 포함하나 이들에 제한되지 않는 임의의 약리학적으로 허용가능한 용매로부터 선택될 수 있다. 상기 습성 접착제 블렌드 캐스트는 그 후 용매를 제거하고 건조 접착제를 형성하기 위해 오븐에서 건조된다.
마지막으로, 4-층 라미네이트를 형성하기 위하여, 피부 접촉 접착층의 상부를 약물 저장 접착층의 상부에 라미네이트한다. 상기 라미네이트로부터 네 개의 층을 포함하는 각각의 기구들(또는 패치들)이 다이-커팅된다.
또 하나의 다른 구현예는 지지층(31), 약물 저장 접착층(32), 피부 접촉 접착층(34), 막 또는 부직포 층(33), 및 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너(35)를 포함하는 5-층 경피성 기구(30)의 제조 방법이다. 우선, 지지 필름 상에 약물 저장 접착층이 제조된다. 약물 저장 접착층은 하나 이상의 활성 약리학적 성분, 접착제, 미네랄 오일, 및 용매를 포함하는 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너에 캐스트하여 제조된다. 상기 습성 접착제 블렌드는 약리학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 응집촉진제를 포함할 수 있다. 상기 습성 접착제 블렌드 캐스트는 이후 용매를 제거하고 건조 접착제를 형성하기 위해 오븐에서 건조된다. 상기 건조 접착제는 이후 지지 필름에 라미네이트되어 3-층 필름을 형성한다. 박리 라이너는 이후 박리되고 지지 필름 상에 약물 저장층을 남긴다.
두 번째로, 막 또는 부직포 층, 피부 접촉 접착층, 및 박리 라이너를 가지는 라미네이트를 제조한다. 피부 접촉 접착층은 하나 이상의 활성 약리학적 성분, 접착제, 미네랄 오일, 및 용매를 포함하는 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너에 캐스트하여 형성된다. 상기 습성 접착제 블레드는 약리학적으로 허용가능한 첨가제 및/또는 응집촉진제를 포함할 수 있다. 상기 습성 접착제 블렌드 캐스트는 그 후 용매를 제거하고 건조 접착제를 형성하기 위해 오븐에서 건조된다. 앞에서 기술한 바와 같은 막 또는 부직포 층이 상기 접착제 층의 상부에 라미네이트된다. 일부 구현예에서는, 상기 막 층은 상기 피부 접촉 접착층에 라미네이션되기 전에 미네랄 오일로 예비 포화된다.
최종적으로, 5-층 라미네이트를 형성하기 위해, 상기 피부 접촉 접착제 라미네이트로부터의 상기 막 또는 부직포의 다른 쪽 면을 상기 약물 저장 접착층의 상부에 라미네이트한다. 상기 라미네이트로부터 5개 층을 가지는 개개의 기구들(또는 패치)가 다이-커팅된다.
이하의 실시예는 본 발명 및 그의 독창적인 특성들을 더 기술한다. 이들 실시예는 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예
1 내지 13:
열 경화된 실리콘 박리 라이너를 가지는 패치 또는 중간 라미네이트
경미네랄 오일(light mineral oil), 헵탄 내 예비 혼합물로서의 PIB(LMW/HMW의 비율이 55/45이고, 평균 LMW PIB는 약 25000 내지 35000, 평균 HMW PIB는 약 800,000 내지 1,400,000 달톤인 것), CSD 및 클로니딘 기재로부터 습성 접착제 블렌드를 제조했다. 상기 블렌드는 휘발성 용매를 제거한 후 32 중량%의 고형물을 함유한다. 상기 블렌드를 박막 필름으로서 박리 라이너에 캐스트하였다. 헵탄을 열적으로 제거하였다. 상기 접착제 필름을 지지 필름 Mediflex®1200에 라미네이션하여 라미네이트를 제조하였다. 상기 라미네이트를 적절한 크기 및 모양으로 다이-커팅하여 일체로 된 경피성 패치를 제조하였다. 상기 일체로 된 경피성 패치 내 결과하는 건조 접착제 층의 조성물은 표 1에 기술되어 있다. 패치 또는 중간 라미네이트로부터 박리 라이너를 벗기려고 시도해 보았다. 표 1의 결과는 어떤 박리 라이너도 벗길 수 없었거나 또는 미네랄 오일 대 PIB의 중량비가 0.50:1.45, 즉, 미네랄 오일을 30 내지 50 중량% 포함하는 접착층에 완전한 또는 부분적인 손상 없이 벗길 수 없음을 보여준다.
| 실시예 번호 |
건조 접착제 매트릭스 조성물 | 지지 필름 | 열적으로 경화된 박리 라이너 | 박리 라이너가 벗겨질 수 있었는지, 또는 접착층에 손상을 가하지 않고 벗겨졌는지? | |||||
| MO | PIB | MO/PIB 비 | CSD | 클로니딘 | 스코폴라민 | ||||
| 1 | 50 | 34.5(1) | 1.45 | 7.5 | 8 | 0 | Mediflex®1200 | Medirelease® 2249, ScotchpakTM 1022 |
No |
| 2 | 47.4 | 37.1(1) | 1.28 | 7.5 | 8 | 0 | Mediflex®1200 | Medirelease® 2249, ScotchpakTM 1022 |
No |
| 3 | 38.0 | 46.5(1) | 0.82 | 7.5 | 8 | 0 | Mediflex®1200 | Medirelease® 2249 | No |
| 4 | 39.2 | 47.8(1-4) | 0.82 | 5.0 | 8 | 0 | Mediflex®1200 | Medirelease® 2226 | No |
| 5 | 32.62 | 54.38(1, 2, 5-7) | 0.60 | 5.0 | 8 | 0 | Mediflex®1200 | Medirelease® 2226 | No |
| 6 | 38.97 | 47.53(1) | 0.82 | 5 | 8.5 | Mediflex®1200 | ScotchpakTM 1022 | No | |
| 7 | 33 | 55(1) | 0.60 | 5 | 7 | Mediflex®1200 | ScotchpakTM 1022 | No | |
| 8 | 34 | 55(1) | 0.62 | 5 | 6 | Mediflex®1200 | ScotchpakTM 1022 | No | |
| 9 | 47 | 32.5(2) | 1.45 | 7.5 | 13 | Mediflex®1200 | ScotchpakTM 1022 | No | |
| 10 | 47 | 42.5 (2) | 1.1 | 7.5 | 3 | Mediflex®1200 | ScotchpakTM 1022 | No | |
| 11 | 41.60 | 50.90(1) | 0.82 | 7.5 | 0 | 0 | Mediflex®1200 | Medirelease® 2226, ScotchpakTM 1022 |
No |
| 12 | 49.91 | 41.59(1) | 1.20 | 8.5 | 0 | 0 | Mediflex®1200 | Medirelease® 2226, ScotchpakTM 1022 |
No |
| 13 | 49.09 | 40.91(1) | 1.20 | 10 | 0 | 0 | Mediflex®1200 | Medirelease® 2226, ScotchpakTM 1022 |
No |
| 14 | 30 | 60(1) | 0.50 | 10 | 0 | 0 | Mediflex®1200 | Medirelease® 2249 | No |
| 15 | 42.8 | 52.2(1) | 0.82 | 5 | 0 | 0 | Mediflex®1200 | Medirelease® 2226 | No |
| 16 | 35.63 | 59.37(1) | 0.60 | 5 | 0 | 0 | Mediflex®1200 | Medirelease® 2226 | No |
(1) 55% 비스타넥스(Vistanex) LM-LC 및45% 비스타넥스 MML-100.
(2) 55% 오파놀(Oppanol) B12 및 45% 비스타넥스 MML-100.
(3) 55% 오파놀 B11 및 45% MML-100.
(4) 55% 오파놀 B10% 및 45% MML-100.
(5) 55% 오파놀 B11, 21.49 내지 23.18% 오파놀 B80, 및 21.82 내지 23.51% 오파놀 100.
(6) 55% 오파놀 B12 및 8.75 내지 23.18 오파놀 B80%, 및 21.82 내지 26.25% 오파놀 B100.
실시예
17 내지 23: 오래된 패치로부터 박리 라이너 벗겨내기
지지 필름(Mediflex® 1200), 39% 미네랄 오일, 48% PIB (55% 비스타넥스 LM-LC 및45% MML-100), 5% CSD, 8% 클로니딘 기재로 구성되는 접착층, 및 열경화된 박리 라이너(ScotchpakTM1022, ScotchpakTM9744, Medirelease®2249, Medirelease® 2226) 또는 UV-경화된 박리 라이너(Sil®Release Liner UV5A)를 포함하는 중간 라미네이트를 다이-커팅하여 표 2에 나타낸 것과 같은 원형 패치(10 cm2)를 제조하였다. 표 2의 결과는, 접착층으로부터의 박리 라이너의 박리력이, 사용된 박리 라이너가 Medirelease®2249, Medirelease® 2226, ScotchpakTM1022, 및 ScotchpakTM9744 일 때가, 사용된 박리 라이너가 UV-경화된 실리콘 코팅을 가지는 Sil®Release Liner UV5A 인 경우에 비해 훨씬 더 큼을 나타낸다. 이 결과는 박리 라이너로서 Medirelease®2249, Medirelease® 2226, ScotchpakTM1022, 또는 ScotchpakTM9744 를 사용했을 때 부분적인 접착층 손상이 발생했음도 나타낸다. 그러나, Sil®Release Liner UV5A를 패치로부터 박리할 때는 접착층에 아무런 손상도 발생하지 않았다.
데이터는 또한 박리 라이너가 Medirelease®2249, Medirelease® 2226, ScotchpakTM1022, 또는 ScotchpakTM9744 일 때 25℃/60%RH 또는40℃/75%RH 에서 1 개월 동안 보관한 패치에 대해 박리력이 증가하였음을 나타낸다. 그러나, Sil®Release Liner UV5A를 사용한 경우, 패치를 1 개월 동안 보관한 후에도 박리력은 낮게 유지되었다.
표 3의 결과는 또한 25℃ 또는 40℃ 에서 6 개월 이상 보관한 ScotchpakTM1022 의 박리력이 증가하였음을 보여준다. 그러나, Sil®Release Liner UV5A 의 박리력은 25℃ 또는 40℃ 에서 6 개월 이상 보관한 경우에도 낮게 유지되었다.
본 발명의 경피성 전달 기구의 박리력은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 기술자들에게 공지된 방법에 따라 인스트론(Instron) 시험 기기로써 측정되었다.
| 실시예 번호 | 박리 라이너* |
초기 | 1 개월 후 | ||||
| 주변 분위기 | 25℃/60%RH | 40℃/75%RH | |||||
| 패치 손상 | 박리력, (g/in) |
패치 손상 | 박리력, (g/in) | 패치 손상 | 박리력 (g/in) |
||
| 17 | MR 2249 | 있음 | 52 | 있음 | 79 | 있음 | 45 |
| 18 | MR2226 | 있음 | 110 | 있음 | 136 | 있음 | 143 |
| 19 | SC1022 | 있음 | 57 | 있음 | 42 | 있음 | 48 |
| 20 | SC9744 | 있음 | 70 | 있음 | 87 | 있음 | 93 |
| 21 | UV5A | 있음 | 12 | 없음 | 15 | 없음 | 15 |
* 박리 라이너 MR2249는 Medirelease®2249이고 MR2226은 Medirelease®2226이며, 이들은 모두 Mylan Technologies Inc. 에서 제조된다. SC1022 와 SC9744는 ScotchpakTM1022 및ScotchpakTM9744를나타내며, 이들은 모두 3M 사에서 제조된다. UV5A는 Sil®Release Liner UV5A이고, CPFilms Inc.에서 제조되었다.
| 실시예 번호 |
박리 라이너* |
초기 | 1개월 박리력, g/in |
2 개월 | 3개월 박리력, g/in |
6개월 박리력, g/in |
|||
| 25℃ 60%RH |
40℃ 75%RH |
40℃ 75%RH |
25℃ 60%RH |
40℃ 75%RH |
25℃ 60%RH |
40℃ 75%RH |
|||
| 22 | SC1022 | 86 | 73 | 85 | 85 | 68 | 102 | 74 | 115 |
| 23 | UV5A | 12 | 15 | 15 | 17 | 13 | 19 | 16 | 17 |
* SC1022 는 ScotchpakTM1022 이고 3M 사에서 제조된다. UV5A는 Sil®Release Liner UV5A이고 CPFilms Inc.에서 제조되었다.
실시예
24: 두 개의 접착층과 막 층을 가지는
경피성
시스템의 제조
이 실시예에서는, 클로니딘 기재, 미네랄 오일, PIB, 콜로이드성 실리콘 이산화물, 및 헵탄을 포함하는 습성 접착제 블렌드(상기 습성 블렌드는 32 % 고형물 중량을 가진다)를 Sil®Release Liner UV5A 필름에 캐스트하고 상기 접착제 필름을 오븐에서 건조시킴으로써 약물 저장 접착층을 제조하였다. 상기 접착층의 상부는 지지 필름 Mediflex®1200 폴리에스테르 면에 라미네이트되었다. 상기 UV-경화된 박리 라이너는 접착층에 손상을 주지 않고 쉽게 벗겨졌다. 이는 지지 필름 상의 약물 저장 접착층이다. 피부 접촉 접착층은, 미네랄 오일, PIB, 콜로이드성 실리콘 이산화물 및 헵탄을 함유하는 습성 접착제 블렌드를 Sil®Release Liner UV5A 필름에 캐스트하고 오븐에서 접착제 필름을 건조시켜 제조되었다. 상기 건조 접착제 필름은 중량비로 3% 클로니딘, 47% 미네랄 오일, 42.5% PIB, 및 7.5% 콜로이드성 실리콘 이산화물을 함유한다. 미네랄 오일로 예비-포화된 Celguard®2400 기공성 막을 상기 피부 접촉 접착층의 상부에 라미네이트하였다. 이는 3-층 피부 접촉 접착제 라미네이트이다. 5-층 라미네이트를 제조하기 위해, 상기 피부 접촉 접착제 라미네이트로부터의 막의 다른 쪽 면을 상기 약물 저장 접착층의 상부에 라미네이트하였다. 상기 5-층 중간 라미네이트로부터 패치를 다이-커팅하였다. 5-층 중간 라미네이트로부터 패치들이 다이 커팅되었다. 상기 UV-경화된 박리 라이너(Sil®Release Liner UV5A)는 상기 피부 접촉 접착층으로부터 쉽게 박리되었다.
실시예
25: 두 개의 접착층과 막 층을 가지는
경피성
시스템의 제조
실시예 22에서의 5-층 경피성 시스템은, Celguard® 2400 막이 미네랄 오일로 예비 포화되지 않았다는 점을 제외하고는, 실시예 21에서와 동일한 방법으로 제조되었다. 약물 저장 접착층은 51.64%의 미네랄 오일, 29.65%의 PIB (55% 오파놀 B12 및 45% 비스타넥스 MML-100), 6.8% 콜로이드성 실리콘 이산화물 및 11.86% 클로니딘을 함유한다. 피부 접촉 접착층은 51.46%의 미네랄 오일, 38.78%의 PIB (55% 오파놀 B12 및 45% 비스타넥스 MML-100), 6.84% 콜로이드성 실리콘 이산화물 및 2.74% 클로니딘을 함유한다. UV-경화된 Sil®Release Liner UV5A은 약물 저장 접착층 및 피부 접촉 접착층으로부터 쉽게 박리 될 수 있었다.
실시예
26: 두 개 접착층을 갖고 막 층을 갖지 않는
경피성
시스템의 제조
이 실시예에서는, 약물 저장 접착층은 클로니딘 기재, 미네랄 오일, PIB(55% 오파놀 B12, 20.39% 오파놀 B80 및24.61% 오파놀 B100), 콜로이드성 실리콘 이산화물 및 헵탄을 포함하는 습성 접착제 블렌드(이 습성 블렌드는 32%의 고형물 중량을 가짐)를 UV-경화된 Sil®Release Liner UV5A 필름에 캐스트하고 접착제 필름을 오븐에서 건조시켜 제조하였다. 이 건조 접착제 피름은 중량비로 13% 클로니딘, 47% 미네랄 오일, 32.5% PIB 및 7.5% 콜로이드성 실리콘 이산화물을 함유한다. 접착층의 상부를 지지 필름 Mediflex®1200 폴리에스테르 면에 라미네이션하였다. UV-경화된 박리 라이너는 접착층에 손상을 주지 않고 쉽게 박리되었다. 이것이 지지 필름 상의 약물 저장 접착층이다. 피부 접촉 접착층은 클로니딘, 미네랄 오일, PIB, 콜로이드성 실리콘 이산화물 및 헵탄을 함유하는 습성 접착제 블렌드를 Sil® Release Liner UV5A 필름에 캐스트하고 접착제 필름을 오븐에서 건조시켜 제조하였다. 이 건조 접착제 필름은 중량비로 3% 클로니딘, 47% 미네랄 오일, 42.5% PIB, 및7.5% 콜로이드성 실리콘 이산화물을 함유한다. 4-층 라미네이트를 형성하기 위해, 상기 피부 접촉 접착층의 상부를 상기 약물 저장 접착층의 상부에 라미네이션하였다. 4-층 중간 라미네이트로부터 패치들을 다이-커팅하였다. UV-경화된 박리 라이너(Sil®Release Liner UV5A)는 피부 접촉 접착층에 손상을 주지 않고 쉽게 박리 될 수 있었다.
실시예
27: 두 개 접착층을 갖고 막 층은 갖지 않는
경피성
시스템의 제조
실시예 27은 박리 라이너로서 Clear® Release Liner UV10을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일하다. 실시예 27에서의 UV-경화된 박리 라이너(Clear® Release Liner UV10)는 접착층에 어떤 손상도 야기하지 않고 쉽게 박리 될 수 있었다.
실시예
28: 두 개 접착층을 갖고 막 층은 갖지 않는
경피성
시스템의 제조
실시예 28은 박리 라이너로서 UV-경화된 Clear® Release Liner UV50을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일하다. 실시예 28에서의 UV-경화된 박리 라이너(Clear® Release Liner UV10)는 접착층에 어떤 손상도 야기하지 않고 쉽게 박리 될 수 있었다.
실시예
29: 두 개 접착층을 갖고 막 층은 갖지 않는
경피성
시스템의 제조
실시예 29는, 박리 라이너로서 Loparex Inc.로부터 구입할 수 있는 UV-경화된 실리콘 박리 라이너 2.0 CL PET 8000B(out)/000을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 26에서와 동일하다. 실시예 29에서의 UV-경화된 박리 라이너(실리콘 박리 라이너 2.0 CL PET 8000B(out)/000)는 접착층에 어떤 손상도 야기하지 않고 쉽게 박리 될 수 있었다.
실시예
30:
스코폴라민
기재를 함유한 하나의 접착층을 갖는
경피성
시스템의 제조
스코폴라민, 폴리부틸렌(헵탄 내 55% 오파놀 B12 및 45% 오파놀 100), 미네랄 오일, 헵탄 및 에틸 아세테이트를 함유하는 습성 접착제 블렌드(이 습성 접착제는 23% 고형물 중량을 가짐)를 Sil® Release Liner UV5A에 캐스트하여 단일 접착층 라미네이트를 제조하였다. 상기 접착제 필름을 오븐에서 건조한 후, 지지 필름 Mediflex®1502에 라미네이션하였다. 이 건조 접착제는 10% 스코폴라민 기재, 57% PIB 및 33% 미네랄 오일을 함유하였다. 이 라미네이트로부터 패치들을 다이-커팅하였다. UV-경화된 박리 라이너(Sil® Release Liner UV5A)는 접착제 필름에 손상을 가하지 않고 패치로부터 쉽게 박리 될 수 있었다.
실시예
31:
본 실시예에서의 패치는 지지층이 Mediflex 1200 이라는 점을 제외하고는 실시예 30에서의 패치와 동일하다. UV-경화된 박리 라이너(Sil® Release Liner UV5A)는 접착제 필름에 손상을 주지 않고 쉽게 박리 될 수 있었다.
실시예
32:
본 실시예에서의 패치는 지지층이 Mediflex 1000 이라는 점을 제외하고는 실시예 30에서의 패치와 동일하다. UV-경화된 박리 라이너(Sil®Release Liner UV5A)는 접착제 필름에 손상을 주지 않고 쉽게 박리 될 수 있었다.
| 가장 잘 작용하는 것 | 윌 작용 (Will work) | 중간 범위 | 선호되는 범위 | 최고 UA 경화된 실리콘 박리 라이너의 예 | ||
| 기재필름 | 2mil 및 3mil Dupont Mylar A PET, 2mil 및 3mil SKC SG-00 PET | Toray F7S, 이축연신된 폴리프로필렌 (BOPP),HDPE, 2mil 및 3mil Dupont Mylar A PET, 2mil 및 3mil SKC SG-00 PET | Toray F7S, 이축연신된 폴리프로필렌 (BOPP),HDPE, 2mil 및 3mil Dupont Mylar A PET, 2mil 및 3mil SKC SG-00 PET | Toray F7S, 이축연신된 폴리프로필렌 (BOPP),HDPE, 2mil 및 3mil Dupont Mylar A PET, 2mil 및 3mil SKC SG-00 PET | 1)SilTM UV5A 실리콘 박리 라이너 CPFilms Inc. 제품 #63U41002; 2) ClearSilTM UV5A 실리콘 박리 라이너 CPFilms Inc. 제품 #6343002 |
|
| 폴리실록산 코팅 | 한 면 및 두 면이 코팅됨 | 한 면 및 두 면 코팅됨 | 한 면 및 두 면 코팅됨 | 한 면 및 두 면 코팅됨 | 한 면 코팅됨 | |
| 폴리실록산 경화법 | UV5A | UV5A, UV10, UV12 | UV5A, UV10, UV12 | UV5A | UV5A | |
| 폴리실록산 코팅 두께 | 4000 내지6000 옹스트롬 | 2000 내지 10000 옹스트롬 | 3000 내지 7000 옹스트롬 | 3000 내지 7000 옹스트롬 | 4000 내지 6000 옹스트롬 | |
| 3M 610 박리력 | 5-21 | 2-100 | 2-60 | 2-40 | 7.7 g/inch | |
| 클로니딘 접착제로부터의 박리력 | 10-30 | 5-150 | 10-90 | 10-60 | 16 |
|
| 제품명 | ClearSil®Clear Film UV5A, Sil® Release film UV5A | ClearSil®Clear Film UV5A, UV10, UV12; Sil®Release Film UV5A, UV10, UV12; ClearLES®UV12 | ClearSil®Clear Film UV5A, UV10, UV12; Sil®Release Film UV5A, UV10, UV12; ClearLES®UV12 | ClearSil®Clear Film UV5A, UV10, UV12; Sil®Release Film UV5A, UV10, UV12; ClearLES®UV12 | ClearSil®Clear Film UV5A, Sil®Release Film UV5A, ClearLES®UV12 | |
여기서는 특정 구현예들에 대해서만 기술되었지만, 이들 구현예는 오직 본 발명의 원리 및 응용에 대해 설명하기 위한 것이라는 점을 알 수 있을 것이다. 따라서, 기술한 구현예들에 대해 다양한 수정이 가능하며, 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 범위 및 정신에서 벗어나지 않는 다른 구성도 고안할 수 있음도 이해할 수 있을 것이다.
10, 20, 30: 경피성 전달 기구
11, 21, 31: 지지층
12, 22, 23, 32, 34: 접착층
13, 24, 35: 박리 라이너
33: 막 또는 부직포 층
11, 21, 31: 지지층
12, 22, 23, 32, 34: 접착층
13, 24, 35: 박리 라이너
33: 막 또는 부직포 층
Claims (25)
- 지지층, 하나 이상의 접착층, 및 UV-경화된 실리콘으로 코팅된 박리 라이너를 포함하는 경피성 전달 기구.
- 제1항에 있어서, 상기 박리 라이너는 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 및 폴리에틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 기재 필름을 포함하는 경피성 전달 기구.
- 제2항에 있어서, 상기 기재 필름은 약 0.5 밀(mil) 내지 약 5 밀(mil)의 두께를 갖는 경피성 전달 기구.
- 제1항에 있어서, 상기 UV-경화된 실리콘 코팅은 약 2000 내지 약 10,000 옹스트롬 두께 범위를 갖는 경피성 전달 기구.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 접착층은 활성 약리학적 성분 및 미네랄 오일을 포함하는 경피성 전달 기구.
- 제5항에 있어서, 상기 활성 약리학적 성분이 클로니딘 및 스코폴라민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 경피성 전달 기구.
- 제5항에 있어서, 상기 활성 약리학적 성분이 상기 하나 이상의 접착층의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 30%의 양으로 존재하는 경피성 전달 기구.
- 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 접착층은 실리콘, 천연 및 합성 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리이소부틸렌 블렌드, 네오프렌, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리실록산, 아크릴성 접착제, 비닐 아세테이트 접착제, 폴리아크릴레이트, 에틸렌비닐아세테이트 코폴리머, 스티렌-이소프렌 코폴리머, 폴리우레탄, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 접착제를 포함하는 경피성 전달 기구.
- 제8항에 있어서, 상기 접착층 내 상기 접착제의 양은 상기 접착층의 중량을 기준으로 약 34% 내지 약 61.5%의 함량으로 존재하는 경피성 전달 기구.
- 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 접착층은 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 경피성 전달 기구.
- 제10항에 있어서, 상기 하나 이상의 접착제는 응집촉진제, 피부 침투개선제, 가소화제, 증점제, 착색제, 염료, UV-흡수성 화합물, 항산화제, 안정화제, 및 충진제로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 경피성 전달 기구.
- 제5항에 있어서, 상기 하나 이상의 접착층은 응집촉진제를 더 포함하는 경피성 전달 기구.
- 제12항에 있어서, 상기 응집촉진제는 콜로이드성 실리콘 이산화물, 아연 산화물, 클레이, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리딘, 아크릴레이트 코폴리머, 및 크로스포비돈으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 경피성 전달 기구.
- 제12항에 있어서, 상기 응집촉진제는 상기 하나 이상의 접착층의 중량을 기준으로 약 10% 이하의 양으로 존재하는 경피성 전달 기구.
- 제5항에 있어서, 상기 경피성 전달 기구는 두 개의 접착층을 포함하는 경피성 전달 기구.
- 제15항에 있어서, 상기 경피성 전달 기구는 상기 지지층에 인접한 약물 저장 접착층 및 상기 약물 저장 접착층과 상기 박리 라이너 사이에 있는 피부 접촉 접착층을 포함하는 경피성 전달 기구.
- 제16항에 있어서, 상기 약물 저장 접착층 내 활성 약리학적 성분의 양은 상기 약물 저장 접착층의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 30%의 범위이고, 상기 피부 접촉 접착층 내 활성 약리학적 성분의 양은 상기 피부 접촉 접착층의 중량을 기준으로 약 0% 내지 약 5%의 범위인 경피성 전달 기구.
- 제16항에 있어서, 상기 약물 저장 접착층과 상기 피부 접촉 접착층 사이에 막 또는 부직포 층을 더 포함하는 경피성 전달 기구.
- 하기 단계들을 포함하는 경피성 전달 기구의 제조 방법:
a) 활성 약리학적 성분, 미네랄 오일, 접착제, 및 용매를 포함하는 습성(wet) 접착제 블렌드를 형성하는 단계;
b) 상기 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 고도로 가교결합된 실리콘으로 코팅한 박리 라이너에 캐스트하는 단계;
c) 상기 습성 접착제 블렌드의 캐스트를 건조시켜 건조 접착제를 제조하는 단계; 및
d) 상기 건조 접착제에 지지 필름을 라미네이션하는 단계. - 제19항에 있어서, 상기 미네랄 오일 대 상기 접착제의 비율이 약 0.3:1.28 내지 약 0.5:0.9 인 경피성 전달 기구의 제조 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 습성 접착제 블렌드는 응집촉진제를 더 포함하는 경피성 전달 기구의 제조 방법.
- 하기 단계들을 포함하는 경피성 전달 기구의 제조 방법:
a) 하기 단계들을 포함하는, 약물 방출 접착/지지층 라미네이트를 형성하는 단계:
i) 활성 약리학적 성분, 미네랄 오일, 접착제, 및 용매를 포함하는 제 1 습성 접착제 블렌드를 제조하는 단계,
ii) 상기 제 1 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 고도로 가교결합된 실리콘으로 코팅한 제 1 박리 라이너에 캐스트하는 단계,
iii) 상기 제 1 습성 접착제 블렌드 캐스트를 건조시켜 상기 제 1 박리 라이너 상에 약물 방출 접착층을 형성하는 단계,
iv) 상기 약물 방출 접착층에 지지 필름을 라미네이션하는 단계, 및
v) 상기 제 1 박리 라이너를 상기 약물 방출 접착층으로부터 제거하는 단계;
b) 하기 단계들을 포함하는, 피부 접촉 접착/박리 라이너 라미네이트를 형성하는 단계:
i) 활성 약리학적 성분, 미네랄 오일, 접착제, 및 용매를 포함하는 제 2 습성 흡착제 블렌드를 제조하는 단계,
ii) 상기 제 2 습성 접착제 블렌드를 UV-경화된 고도로 가교결합된 실리콘으로 코팅한 제 2 박리 라이너에 캐스트하는 단계, 및
iii) 상기 제 2 습성 접착제 블렌드의 캐스트를 건조시켜 상기 제 2 박리 라이너 상에 피부 접촉 접착층을 형성하는 단계; 및
c) 상기 피부 접촉 접착/박리 라이너 라미네이트의 상부를 상기 약물 방출 접착/지지층 라미네이트 상부에 라미네이션하는 단계. - 제22항에 있어서, 기공성 막 또는 부직포 층을 상기 약물 저장 접착/지지층 라미네이트의 접착제 면에 라미네이션하는 단계를 더 포함하는 경피성 전달 기구의 제조 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 제 1 습성 접착제 블렌드 내 상기 미네랄 오일 대 상기 접착제의 비율은 약 0.4:1.65 내지 약 0.6:1.25 인 경피성 전달 기구의 제조 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 접착제 블렌드 중 하나 이상이 응집촉진제를 더 포함하는 경피성 전달 기구의 제조 방법.
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