KR20020047298A - 경피 약품 전달 장치 - Google Patents

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KR20020047298A
KR20020047298A KR1020027005442A KR20027005442A KR20020047298A KR 20020047298 A KR20020047298 A KR 20020047298A KR 1020027005442 A KR1020027005442 A KR 1020027005442A KR 20027005442 A KR20027005442 A KR 20027005442A KR 20020047298 A KR20020047298 A KR 20020047298A
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스티브 제이. 드레이어
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캐롤린 에이. 베이츠
쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니
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Abstract

화합물 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 경피 전달을 위한 시스템 및 장치가 개시된다. 이들 장치는 접착제 중의 약품 저장기 층 및 피부 접촉 접착제 층을 포함하는데, 피부 접촉 접착제 층이 속도 조절 막으로서 작용한다. 이들 장치는 또한 접착제 중의 약품 저장기 층과 피부 접촉 접착제를 포함하며, 상기 두개 접착제 층 사이에 막이 존재하는 장치를 포함한다. 화합물은 알츠하이머병을 포함하는 다양한 인식 질병의 치료에 유용한 무스카린 작동근이다.

Description

경피 약품 전달 장치{Transdermal Drug Delivery Devices}
화합물 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심은 무스카린 작동근이며, 이러한 성질로 인해 다양한 치료적 특성을 갖는다. 예를 들면, 상기 화합물은 진통제로서, 수면 보조제로서, 그리고 노인성 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 만발성 운동장해, 과운동증, 조병, 또는 뇌 아세틸콜린의 감소된 생산 또는 방출을 특징으로 하는 기타 질환의 증상 치료에 유용하다. 상기 화합물 및 이러한 부류의 기타 화합물이 로퍼(Lauffer) 등의 미국 특허 제 5,306,718 호에 상세하게 기술되어 있다.
경피 약품 전달 장치는, 환자의 피부를 통하여 약품이 전달되고, 장기간에 걸쳐 비교적 일정한 약품 전달이 제공되도록 디자인된다. 저장기 장치를 포함하여, 장치에 대한 다수의 가능한 디자인이 존재하는데, 여기에서 약품은 전형적으로 액체 저장기 중에 존재하게 되고 약품의 전달은 속도 조절 막과 접착제 장치 중의 약품에 의해 조절되며, 약품은 일반적으로 감압 피부 접착제를 포함하는 고체 매트릭스 중에 존재한다. 약품에 대한 피부의 투과성에 따라서, 피부 투과 증진제와 같은 기타 성분이 매트릭스에 첨가될 수 있다. 그러나, 피부가 약품에 대한 투과성이 높다면, 약품의 안정한 장기간의 전달을 제공하기 위해서는 피부를 통한 약품의 확산을 조절하는 단계가 취해져야만 한다.
발명의 요약
본 발명은 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 경피 전달을 위한 접착제 중 약품 시스템 및 이들 시스템의 1종 이상을 포함하는 경피 약품 전달 장치를 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 경피 약품 전달 장치는 약품을 환자의 피부에 전달하는 속도를 조절한다. 본 발명의 한 국면에 있어서, 약품의 전달 속도는 약품 저장기 층과 피부 사이에 위치하는 속도 조절 접착제 층에 의해 조절된다. 본 발명의 또 하나의 국면에 있어서, 약품의 전달 속도는 약품 저장기 층과 피부 접촉 접착제 층 사이에 위치하는 속도 조절 막에 의해 조절된다.
본 발명은 추가로 본 발명의 경피 약품 전달 장치를 환자의 피부에 적용하고, 치료학적 유효량의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 환자에게 전달하기에 충분한 시간 동안 장치를 피부에 접촉시키는 것을 포함하는, 환자에게 있어서 뇌 아세틸콜린의 감소된 생산 또는 방출을 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 경피 전달을 위한, 접착제 중 약품 시스템 및 1종 이상의 이들 시스템을 포함하는 경피 약품 전달 장치를 제공한다.
약품
화합물 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심(본 명세서에서는 "약품" 또는 "화합물"로서 지칭됨)은 뇌 아세틸콜린의 감소된 생산 또는 방출을 특징으로 하는 다양한 질환의 치료에 유용한 선택적 m1/m4 무스카린 작동근이다. 상기 질환은 노인성 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 만발성 운동장해, 과운동증, 조병 등을 포함한다. 화합물은 또한 진통제와 수면 보조제로서 유용하다. 화합물의 구조는 다음과 같다:
이 화합물은 다수의 이성질체 형태로 존재하는데, 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함한다. 화합물은 E-옥심 및 Z-옥심으로 공지된 2종의 가능한 기하 형태로 존재할 수 있다. 약리학적 활성은 Z-옥심에 있다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 원하는 치료효과를 제공하기에 충분한 양의 Z-옥심을 포함한다. 본 발명은 약품을 이의 치료학적으로 유효한 입체화학적 형태 또는 이성질체 형태로 포함하는 조성물을 포함한다. 약품의 구조, 화학, 합성 및 이성질체 성질은 미국 특허 제 5,306,718 호(로퍼 등); 제 5,346,911 호(오겔리-스자프란(Augelli-Szafran) 등); 제 5,514,812 호(벅쉬(Bucsh) 등); 및 제 5,534,522 호(안도(Ando) 등)에 상세하게 기술되어 있으며, 모두가 참고문헌으로 인용된다.
이 화합물은 본 발명의 장치 중에 이의 유리 염기 형태 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있다. 상기 염의 예는 화합물의 염산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 락트산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 메탄- 및 에탄술폰산, 및 히드록시메탄- 및 히드록시에탄술폰산염을 포함한다(예를 들면, 문헌[J. Pharm. Sci.66(1), pp. 1-19(1977)]을 참고한다). 일반적으로, 하기 접착제 중합체 중 1종과 합해질때 활성 Z-형에서 비활성 E-형으로 이성질체화가 잘 일어나지 않는 화합물의 형태를 선택하는 것이 바람직하다. 본 발명의 장치 중에 사용된 접착제 중합체 중에서의 비교적 느린 전환 속도 때문에 화합물의 유리 염기 형이 제일 바람직하다.
접착제
감압 접착제는 여러 환경에서 본 발명의 장치 중에 사용된다. 장치의 약품 저장기 층은 감압 접착제 중의 약품의 혼합물로 구성되며, 장치는 감압 접착제의 층에 의해 환자의 피부에 부착된다. 본 발명의 특정 장치에 있어서, 접착제 층은 장치를 환자의 피부에 부착시키기 위해서 뿐만 아니라 약품 전달의 속도를 조절하기 위해서도 사용된다.
본 발명의 장치에 이용되는 접착제 중합체(들)는 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]-헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심에 대하여 실질적으로 화학적으로 비활성이어야 하며(예를 들면, 화합물과 반응하거나 화합물을 분해하지 않아야 하며, 바람직하게는 Z 이성질체의 E 이성질체로의 전환을 유발하거나 촉진하지 않아야 함), 바람직하게는 감압 피부 접착제이다. 화학적 안정성은 본 발명의 장치를 제조하고, 이를 25℃ 및 60% 상대 습도의 조건에서 저장하고, 소정의 저장 시간에서 장치를 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]-헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 농도에 대하여 시험함으로써 측정될 수 있다. 6개월의 기간 동안 25℃ 및 60% 상대습도에서 저장될 때 약품의 양이 장치 중 약품의 최초 양의 약 95중량%초과, 바람직하게는 97중량%초과인 것이 바람직하다. 1년의 기간 동안 25℃ 및 60% 상대 습도에서 저장될 때 약품의 양이 장치 중 약품의 최초 양의 약 95중량%초과, 바람직하게는 약 97중량%초과인 것이 보다 바람직하다.
촉진 화학 안정성은 본 발명의 장치를 제조하고, 이를 40℃ 및 75% 상대 습도의 조건에서 저장하고, 소정의 저장 시간에서 장치를 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]-헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 농도에 대하여 시험함으로써 측정될 수 있다. 약품의 양이 40℃ 및 75% 상대습도에서 3개월의 기간 동안 저장될 때는 장치 중 약품의 최초 양의 약 95중량%초과, 바람직하게는 약 97중량%초과이고, 6개월의 기간 동안 저장될 때는 장치 중 약품의 최초 양의 약 90중량%초과, 바람직하게는 약 93중량%초과인 것이 보다 바람직하다.
적절한 형태의 접착제의 예는 아크릴레이트, 천연 고무, 합성 고무, 예컨대 폴리이소부틸렌, 폴리실록산, 폴리우레탄 및 당업계에 공지되어 있는 기타 감압 피부 접착제를 포함한다. 접착제 중합체는 단독으로 또는 함께 조합하여 존재할 수 있다.
아크릴레이트 공중합체가 본 발명의 장치에 사용하기 바람직한 감압 접착제이다. 접착제 층에 사용하기에 적절한 아크릴레이트 공중합체는 알킬기 중에 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 아크릴레이트 및 알킬기 중에 4 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 메타크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 A 단량체를 공중합체 중의 모든 단량체의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 약 45 내지 95중량%, 보다 바람직하게는 55 내지 95중량% 포함한다. 적절한 알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트의 예는 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소헵틸, n-노닐, n-데실, 이소헥실, 2-에틸옥틸, 이소옥틸 및 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함한다. 바람직한 알킬 아크릴레이트는 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트 및 시클로헥실 아크릴레이트를 포함한다. 이소옥틸 아크릴레이트가 특히 바람직한 A 단량체이다.
아크릴레이트 공중합체는 1종이상의 B 단량체를 공중합체 중의 모든 단량체의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 55중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 40중량% 더 포함한다. 적절한 B 단량체는 카르복실산, 술폰아미드, 요소, 카르바메이트, 카르복사미드, 히드록시, 아미노, 옥시, 옥소 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 것들을 포함한다. 전형적인 B 단량체는 아크릴산, 메타크릴산, 말레산, 히드록시알킬기 중에 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 히드록시알킬 아크릴레이트, 히드록시알킬기 중에 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 히드록시알킬 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 알킬기 중에 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 치환 아크릴아미드, N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐 발레로락탐, N-비닐 카프로락탐, N-비닐-2-피롤리돈, 글리시딜 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, 알콕시기 중에 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시에틸 아크릴레이트, 알콕시기 중에 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시에틸 메타크릴레이트, 2-에톡시에톡시에틸 아크릴레이트, 푸르푸릴 아크릴레이트, 푸르푸릴 메타크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노메타크릴레이트, 프로필렌 옥사이드 메틸 에테르 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 메타크릴레이트, 디(저급 알킬)아미노프로필 메타크릴아미드, 아크릴로니트릴 및 메타크릴로니트릴을 포함한다. 바람직한 B 단량체는 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 메타크릴아미드 및 비닐 아세테이트를 포함한다.
공중합체는 A 및 B 단량체와 공중합될 수 있고 약 500 내지 약 500,000, 바람직하게는 약 2,000 내지 약 100,000, 보다 바람직하게는 약 5,000 내지 약 30,000의 중량 평균 분자량을 갖는 실질적으로 선형인 마크로단량체를 임의로 더 포함할 수 있다. 마크로단량체가 사용된다면, 일반적으로 공중합체 중의 모든 단량체의 총 중량을 기준으로 하여 약 20중량%이하, 바람직하게는 약 10중량%이하인 양으로 존재한다. 적절한 마크로단량체는 폴리메틸메타크릴레이트, 스티렌/아크릴로니트릴, 폴리에테르 및 폴리스티렌 마크로단량체를 포함한다. 유용한 마크로단량체 및 이의 제조는 크램프(Krampe) 등의 미국 특허 제 4,693,776 호에 기술되어 있으며, 이는 참고문헌으로 인용된다.
상기 공중합체는 당업계 숙련인에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면 미국 특허 제 RE 24,906 호(울리치(Ulich)), 미국 특허 제 4,732,808 호(크램프 등), 및 국제 특허 공개 제 WO 96/08229 호(가르브(Garbe)등)에 기술되어 있으며, 이는 참고문헌으로 인용된다.
공중합체의 고유 점도는 본 발명의 장치 중에 사용될 때 적절한 감압 접착제를 궁극적으로 제공할 수 있는 정도이다. 바람직하게는 공중합체는 약 0.2dl/g 내지 약 2dl/g, 보다 바람직하게는 약 0.5dl/g 내지 약 1.6dl/g의 고유 점도를 갖는다.
원한다면, 접착제 층은 접착제 중합체의 성질을 변형시킬 수 있는 가소제, 점착제 등의 형태의 성분을 당업계 숙련인에 의해 용이하게 결정될 수 있는 양으로 포함할 수 있다.
장치
본 발명의 하나의 바람직한 경피 약품 전달 장치는 서로 직접 적층된 두개의 접착제 층을 사용한다. 환자의 피부에 접촉하지 않는 제 1 접착제 층은 중합체 및 약품을 포함하며 약품 저장기 층의 역할을 한다. 환자의 피부에 접촉하게 되는 제 2 접착제 층은 약품이 환자에게 전달되는 속도를 조절하고 장치를 환자의 피부에 부착하는 역할을 한다. 제 2 접착제 층은 속도를 조절하는 중합체를 포함한다. 장치 중의 제 2 접착제 층의 존재는, 제 2 접착제 층이 제 1 접착제 층의 조성과 동일한 유사한 장치와 비교하여 장치의 피부 투과 프로파일을 변화시키는데, 이 프로파일은 하기 시험방법을 사용하여 측정된다. 두개의 상이한 접착제 층에 대한 약품의 친화성의 차이 및 두개의 상이한 접착제 층을 통한 약품의 확산 속에서의 차이 때문에 약품 전달 속도가 조절될 수 있다. 두개의 접착제 층의 약품의 친화성 및(또는) 확산과 접착제 층의 상대적 두께의 차이로 약품의 전달 속도를 조절할수 있다. 이러한 시스템은 "접착제 속도 조절 시스템"으로 지칭된다.
접착제 속도 조절 시스템의 특히 바람직한 실시태양에 있어서, 두개 층에 사용되는 접착제는 제 2 접착제 층이 제 1 접착제 층보다 낮은 약품 친화성을 갖는 접착제 중합체로 제조되도록 선택된다, "보다 낮은 친화성"은 약품이 저장기 층에 우세하게 존재하여, 시스템이 평형상태일 때 저장기 층의 약품의 중량 백분율이 속도 조절 층 중의 약품 중량 백분율보다 큰 것을 의미한다. 약품에 대한 2종의 중합체의 친화성 및 접착제 층의 상대적 두께의 차이로 약품의 전달 속도가 조절될 수 있다.
저장기 층으로도 공지되어 있는, 접착제 속도 조절 장치의 제 1 접착제 층은 바람직하게는 상기 기술된 유형의 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 바람직한 공중합체는 총 단량체 중량을 기준으로 하여 약 60 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 65 내지 약 75중량%의 이소옥틸 아크릴레이트, 약 4 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 10중량%의 아크릴아미드 및 약 15 내지 약 35중량%, 바람직하게는 약 15 내지 약 25중량%의 비닐 아세테이트의 삼원공중합체이며, 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트의 단량체 중량비가 약 75/5/20인 것이 특히 바람직하다. 또 하나의 바람직한 공중합체는 총 단량체 중량을 기준으로 하여 약 54 내지 약 77중량%의 이소옥틸 아크릴레이트, 약 18 내지 약 39중량%의 비닐 아세테이트 및 약 2 내지 약 10중량%의 폴리메틸메타크릴레이트 마크로단량체(PMMA)의 공중합체이며, 이소옥틸 아크릴레이트/비닐 아세테이트/PMMA의 중량비가 약 59/38/3인 것이 특히 바람직하다.
장치의 저장기 층은 치료학적 유효량의 약품을 환자에게 전달 기간동안 전달하기에 충분한 약품을 포함한다. 약품의 치료학적 유효량은 치료될 질환의 증상을 완화하기에 충분한 양이다. 정확한 양은 치료될 질환의 정확한 성질, 환자의 상태, 및 당업계 숙련인에게 공지되어 있는 기타 요인에 따라서 변화될 수 있으나, 전형적으로 투여되는 투여량은 0.07 내지 700mg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50mg/일, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 30mg/일이다. 이러한 양의 약품을 전달하기 위해서는, 저장기 층은 바람직하게는 저장기 층의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 45중량%의 약품을 포함한다. 보다 바람직하게는 저장기 층은 약 20 내지 약 35중량%의 약품을 포함한다.
본 발명의 장치는 치료학적 유효 투여량의 화합물을 장시간 동안, 바람직하게는 약 1 내지 약 14일간, 보다 바람직하게는 약 1일간, 가장 바람직하게는 약 7일간 제공한다.
본 발명의 장치는 전달 기간 동안 환자에게 약품의 치료학적으로 유효한 혈청 수치를 제공한다. 약품의 치료학적으로 유효한 혈청 수치는 치료될 질환의 증상을 완화시키기에 충분한 양이다. 정확한 양은 치료될 질환의 정확한 성질, 환자의 상태 및 당업계 숙련인에게 공지되어 있는 기타 요인에 따라서 변화될 것이나, 전형적으로 혈청 수치는 약 0.2 내지 약 100ng/mL, 바람직하게는 20 내지 60ng/mL이다.
치료학적 유효 투여량의 화합물을 제공하기 위하여 본 발명의 장치가 사용되는 장시간 동안 경피 약품 전달의 속도는 비교적 일정한 것이 또한 바람직하다.경피 약품 전달 속도는 또한 경피 유속(transdermal flux)으로도 알려져 있는데, 약품이 피부를 통하여 투과될 때의 속도로서 정의된다. 하기 시험관내 피부 투과 시험에 있어서, 유속은 수용체 유체 중의 약품의 양(즉, 피부를 통하여 투과되는 약품의 양)을 측정하고 수용체 유체의 제거 및 대체 전의 약품이 피부를 투과하는 시간 및 피부의 면적으로 나누어서 측정될 수 있다. 각각의 시간 간격에 대한 유속은 전체 시간 간격 동안의 평균 유속으로 주어진다. 하나 이상의 시간 간격이 실험에 포함될 때, 전체 실험 시간 동안의 최대 및 최소 유속이 측정될 수 있다(예를 들면, 시간 간격은 3, 6, 12 및 24시간이면, 0-3, 3-6, 6-12 및 12-24시간 간격에 대한 유속 값이 얻어진다). 최대 및 최소 유속의 비는 1.0 내지 약 4.0, 보다 바람직하게는 1.0 내지 약 2.0인 것이 바람직하다.
특정 경우에 있어서, 적용 기간의 초기에 경피 유속이 낮은 기간이 존재하는데, 때때로 이를 "지체 시간"으로 지칭한다. 투과 실험의 초기에 시간 간격을 짧게 선택한다면, 경피 유속의 초기 값은 지체 시간으로 인하여 매우 낮아질 수 있어서, 최대 유속 및 최소 유속 비의 계산치가 매우 커질 것이다. 최소 유속에 대한 최대 유속의 비를 측정하기 위해서는, 초기 24시간의 투과 실험 동안의 유속 값은, 이것이 최대 유속 값의 반에 미치지 않는다면, 최소 유속을 측정하는데 포함시키지 않는다는 것을 이해해야 한다. 임의의 시간 간격 중의 유속이 최대 유속 값의 반 이상에 일단 다다르면, 그 값과 그 이후의 모든 유속 값이 최소 유속을 측정하는데 사용된다.
속도 조절 층으로서 공지되어 있는 제 2 접착제 층은 제 1 접착제 층과는 상이한 중합체를 포함하도록 하여, 제 2 접착제 층이 제 1 접착제 층과 조성이 동일한 유사한 장치에 비교하여, 이러한 제 2 접착제 층이 장치의 피부 투과 프로파일을 변화시킨다. 제 1 및 제 2 접착제 중의 중합체는, 예를 들면 단량체의 종류 및 양, 반응 정도, 가교결합, 분지화 및 공중합체 서열에 있어서 상이할 수 있다. 접착제 속도 조절 장치의 중합체는 바람직하게는 폴리이소부틸렌(PIB)이며, 이 중합체는 상기 아크릴레이트 공중합체 비하여 약품에 대한 친화성이 낮은 것으로 발견되었다. 보다 바람직하게는 저분자량 PIB와 고분자량 PIB의 혼합물이 사용된다. 저 분자량 PIB는 전형적으로 약 40,000 내지 약 70,000의 점도 평균 MW를 가지며; 고 분자량 PIB는 전형적으로 약 900,000 내지 2,000,000의 점도 평균 MW를 갖는다. 고 및 저 분자량 중합체는 약 5/1 내지 약 1/1, 바람직하게는 약 3/1의 저 MW/고 MW의 비로 합해진다. PIB와 아크릴 공중합체의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 조합은 1종이상의 폴리이소부틸렌과 약 75/5/20 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 공중합체를 약 95:5 내지 약 80:20의 PIB:아크릴레이트의 비율로 포함한다.
본 발명의 또 하나의 바람직한 경피 약품 전달 장치는 적어도 3개의 별개 층을 포함한다. 제 1 층은 약품 저장기로서 작용하는 접착제를 포함한다. 제 2 층은 제 1 층의 한 표면에 부착되는 속도 조절 막을 포함한다. 제 3 층은 제 1 층과 접촉되는 막의 표면과 반대인 막의 표면에 부착되는 접착제를 포함한다. 제 3 층은 장치가 사용될 때 환자의 피부에 접하게 된다. 이런 형태의 장치는 "막 속도 조절 장치"로서 지칭된다.
접착제 속도 조절 장치와 마찬가지로, 막 속도 조절 장치의 바람직한 저장기 층은 약품과 함께 아크릴레이트 공중합체로 구성된다. 바람직한 공중합체는 총 단량체 중량을 기준으로 하여, 약 60 내지 80중량%, 바람직하게는 약 65 내지 약 75중량%의 이소옥틸 아크릴레이트, 약 4 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 10중량%의 아크릴아미드 및 약 15 내지 약 35중량%, 바람직하게는 약 15 내지 약 25중량%의 비닐 아세테이트의 상원공중합체이며, 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트의 단량체 중량비가 약 75/5/20인 것이 특히 바람직하다. 또 하나의 바람직한 공중합체는 단량체 총 중량을 기준으로 하여, 약 54 내지 약 77중량%의 이소옥틸 아크릴레이트, 약 18 내지 약 39중량%의 비닐 아세테이트 및 약 2 내지 약 10중량%의 폴리메틸메타크릴레이트 마크로단량체(PMMA)의 공중합체이며, 이소옥틸 아크릴레이트/비닐 아세테이트/PMMA의 중량비가 약 59/38/3인 것이 특히 바람직하다. 저장기 층은 전형적으로 저장기 층의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 45중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 35중량%의 약품을 포함한다.
막은 속도를 조절하도록 선택된다. 장치 중의 막은 막을 갖지 않는 유사한 장치에 비교하여 장치의 피부 투과 프로파일을 변화시키는데, 프로파일은 하기 시험방법에 따라서 측정된다. 적절한 막은 연속 필름 막 및 미소다공성 막을 포함한다. 특히 바람직한 막은 약 2 내지 약 28중량%의 비닐 아세테이트를 포함하는 에틸렌:비닐 아세테이트 공중합체로부터 제조된 연속 필름 막이다. 가장 바람직한 막은 약 9중량%의 비닐 아세테이트를 포함하는 에틸렌:비닐 아세테이트 공중합체로부터 제조된 연속 필름 막이다. 막의 두께는 일반적으로 약 25㎛ 내지 약 100㎛일것이며, 바람직하게는 두께는 약 50㎛일 것이다.
약품의 전달 속도는 막에 의해 조절되기 때문에, 제 2의 피부 접촉 접착제 층에 사용되는 중합체는 약품에 대한 어느 정도의 친화성을 갖는 다양한 접착제 중합체로부터 선택될 수 있다. 이 층에 사용되는 중합체는 저장기 층에 사용되는 중합체와 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는 제 2 접착제 층에 사용되는 중합체는 약품에 대하여 비교적 높은 친화성을 가지며, 보다 바람직하게는 상기한 형태의 아크릴 공중합체이다. 특히 바람직한 공중합체는 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트의 단량체 비가 약 75/5/20인 이소옥틸 아크릴레이트, 아크릴아미드 및 비닐 아세테이트의 공중합체이다.
시간이 지남에 따라 약물이 저장기 층으로부터 피부 접촉 층으로 확산될 것으로 예상되기 때문에 피부 접촉 층은 초기에는 약품을 포함하지 않을 수 있거나, 저장기 층과 유사한 농도의 약품을 함유할 수 있다.
경피 약품 전달 장치의 바람직한 특성은 당업계 숙련인에게 공지되어 있다. 예를 들면, 충분하게 적은 저온류(cold flow)를 가져서 본 발명의 장치가 저장시 유동에 대하여 안정한 것이 바람직하다. 피부에 잘 부착되고 피부로부터 깨끗하게 제거되는 것이 또한 바람직하다. 저온류에 대한 저항성, 바람직한 정도의 피부 부착 및 깨끗한 제거를 달성하기 위하여, 접착제 층이 이러한 성질의 바람직한 조화를 얻도록 공중합체 중의 공단량체의 양 및 구조, 공중합체의 고유 점도, 임의의 보조제 또는 첨가제의 양 및 형태를 선택한다.
본 발명의 경피 약품 전달 장치는 또한 백킹(backing)을 포함한다. 백킹은장치가 피부에 잘 붙도록 유연성이 있다. 적절한 백킹 재료는 감압 접착제 테이프에 사용되는 통상적인 유연성 백킹 재료, 예컨대 폴리에틸렌, 특히 저밀도 폴리에틸렌, 선형 저밀도 폴리에틸렌, 메탈로센 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트와 같은 폴리에스테르, 랜덤 배향 나일론 섬유, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리우레탄, 천연 섬유, 예컨대 레이온 등을 포함한다. 폴리에틸렌 테레프탈레이트-알루미늄-폴리에틸렌 복합물과 같은 적층 백킹이 또한 적합하다. 백킹은 접착제 층의 성분에 대하여 실질적으로 비활성이어야 한다.
본 발명의 경피 약품 전달 장치는 당업계에 공지되어 있는 다중층 장치를 제조하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 접착제 층들이 백킹 또는 분리 라이너(liner)에 공압출되거나, 층들이 백킹 또는 분리 라이너에 차례로 압출 또는 코팅되거나, 층들이 백킹 또는 분리 라이너에 개별적으로 코팅된 다음에 두개 접착제 층이 함께 적층될 수 있다. 적절한 분리 라이너는 폴리에스테르 웹, 폴리에틸렌 웹, 폴리스티렌 웹, 또는 적절한 플루오로중합체 또는 실리콘 기재 코팅으로 코팅된 폴리에틸렌-코팅지와 같은 공지된 시트 재료를 포함하는 통상적인 분리 라이너를 포함한다.
바람직하게는 본 발명의 접착제 속도 조절 시스템은 저장기 층 및 피부 접촉 층을 개별적으로 제조함으로써 제조된다. 저장기 층은 일반적으로 접착제 공중합체를 약품 및 적절한 유기 용매 또는 용매들(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 등)과 합함으로써 제조된다. 혼합물을 균질한 코팅 배합물이 얻어질 때까지 교반시킨다. 그 후, 저장기 코팅 배합물을 분리 라이너에 통상적인 코팅 방법(예를 들면, 나이프 코팅 또는 압출 다이 코팅)을 사용하여 약 14.7mg/cm2내지 약 37.5mg/cm2의 건조 저장기 층을 제공하기에 충분한, 약 880㎛ 내지 2200㎛의 습윤 두께로 도포한다. 코팅된 분리 라이너를 건조시킨 다음 백킹에 적층시킨다. 피부 접촉 층은 일반적으로 속도 조절 접착제(들)를 적절한 유기 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산 등)와 합하고 균질할 때까지 교반함으로써 제조된다. 이 배합물은 분리 라이너에 통상적인 코팅 방법(예를 들면, 나이프 코팅 또는 압출 다이 코팅)을 사용하여 도포된다. 피부 접촉 접착제 층은 약 10㎛ 내지 약 40㎛의 두께의 건조 피부 접촉 접착제 층이 제공되기에 충분한 두께로 코팅된다. 코팅된 라이너가 건조된 다음, 분리 라이너는 저장기 층으로부터 제거되고 노출된 접착제 표면이 피부 접촉 접착제 층의 접착제 표면에 적층된다. 제조된 적층물로부터 적절한 크기의 패치로 절단될 수 있다. 대안의 제조 방법에 있어서는, 예를 들면 미국 특허 제 5,688,523 호(가르브 등)에 개시된 방법을 사용하여, 접착제 공중합체가 라이너에 코팅되고 공정의 추가 단계로서 코팅된 접착제 공중합체에 약품이 첨가될 수 있다.
본 발명의 막 속도 조절 장치는 저장기 층을 상기한 방법으로 제조함으로써 제조될 수 있다. 저장기 층 배합물은 분리 라이너에 코팅한 다음, 건조하고 백킹에 적층할 수 있다. 저장기 층의 습윤 두께는 약 880㎛ 내지 약 2200㎛이다. 피부 접촉 접착제 코팅 배합물은 저장기 코팅 배합물과 동일한 방법에 따라서, 동일한 접착제 중합체 또는 상이한 접착제 또는 접착제의 조합을 사용하여 제조된다. 이 배합물은 이어서 통상적인 코팅 방법(예를 들면, 나이프 코팅 또는 압출 다이 코팅)을 사용하여 분리 라이너에 도포하여 약 5㎛ 내지 약 50㎛의 건조 두께를 제공한다. 코팅된 라이너를 건조시킨다. 다음에 막에 적층한다. 장치는 저장기 층으로부터 분리 라이너를 제거하고 저장기 층의 노출된 접착제 표면을 피부 접촉 접착제 층의 막 표면에 적층함으로써 조립된다. 제조된 적층물로부터 적절한 크기의 패치로 절단할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 제공된다.
시험관내 피부 투과 시험 방법
하기 실시예의 피부 투과 데이터는 하기 시험 방법을 사용하여 얻었다. 수직 확산 셀을 인간 사체 피부와 함께 사용했다.
경피 약품 전달 장치를 평가할 때, 분리 라이너를 2.0cm2패치로부터 제거하고 이 패치를 피부에 도포하고 압착하여 피부와 균일하게 접촉되도록 했다. 제조된 패치/피부 적층물을 확산 셀의 하부 부분의 오리피스를 가로질러서 패치면이 위로 오도록 놓았다. 확산 셀을 조립하고 하부 부분에 10mL의 따뜻한(32℃) 수용체 유체(0.1M 인산염 완충액, pH 6)를 충전하여 수용체 유체를 피부와 접촉시켰다. 수용체 유체를 자기 교반기를 사용하여 교반했다. 샘플링 포트는 사용할 때를 제외하고는 덮어두었다.
셀을 일정한 온도(32+2℃) 및 습도(50+10% 상대 습도)의 챔버에 넣었다. 수용체 유체를 실험 전반에 걸쳐 자기 교반기를 사용하여 교반해서 균일한 샘플 및 피부의 피포 측에 대한 감소된 확산 장벽이 보장되도록 했다. 수용체 유체의 전체 부피를 특정 시간 간격으로 제거하고 즉시 신선한 유체로 대체했다. 제거된 유체를 0.45㎛ 필터를 통하여 여과했다. 마지막 1-2mL를 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Zorbax SB-CN, 50 X 2.1mm ID; 이동상: 트리에틸아민으로 pH 3.0으로 조정된 87v% 인산염 완충액, 13v% 아세토니트릴; 유속: 2mL/분; 검출기: UV, 240nm; 실행 시간: 1분, 주입 부피: 5㎕)를 사용하여 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심에 대하여 분석했다. 피부를 투과하는 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 누적량을 계산했다.
안정성에 대한 약품 함량 방법
경피 약품 전달 장치(20cm2패치)를 주머니(BAREXTM/알루미늄/폴리에스테르 또는 BAREXTM/알루미늄/종이 적층물) 중에 밀봉하고 25℃ 온도/60% 상대 습도(25℃/60%RH), 40℃ 온도/75% 상대 습도(40℃/75%RH), 실온(RT, 약 22℃), 40℃ 온도, 및 50℃ 온도의 하나이상의 조건에서 저장했다. 패치를 저장 전 및 예정된 저장 시간 후에 이의 약품 함량에 대하여 시험했다. 내부 표준 용액을 1.0g의 에틸 파라벤을 1000mL의 테트라히드로푸란(THF)에 첨가함으로써 제조했다. 라이너를 10개의 20cm2패치로부터 제거하고 패치를 1쿼트(0.95L)의 병에 넣었다. 백킹및 코팅을 500mL의 내부 표준 용액을 사용하여 추출했다. 샘플을 적어도 24시간 동안 진탕했다. 5mL의 제조된 용액을 4온스(118.3mL)의 병에 넣고 100mL의 50:50(v:v) 아세토니트릴/물을 병에 첨가하고 약 60분간 진탕하여 샘플의 희석물을 제조했다. 희석물의 분액을 분석을 위해 오토샘플러 바이알에 넣었다. 샘플의 분석은 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Zorbax SB-CN 5㎛ 입경, 25cm X 4.6mm; 이동상: 82:18(v/v) pH3 완충액/아세토니트릴; 완충액은 인산으로 pH 3.0으로 조정된 칼륨 포스페이트 용액 중의 7.7x10-4몰 트리에틸아민이다; 유속: 2mL/분; 검출기: UV, 240nm; 주입 부피: 5㎕; 실행 시간: 15분)에 의해 수행했다. 결과를 약품의 최초 양에 대한 잔류하는 약품 양의 백분율로서 나타내었다.
접착제의 제조
하기 실시예에서 사용되는 접착제는 하기 방법에 따라서 일반적으로 제조된다.
이소옥틸 아크릴레이트:아크릴아미드:비닐 아세테이트(75:5:20) 공중합체의 제조
이소옥틸 아크릴레이트(621.0g), 아크릴아미드(41.4g), 비닐 아세테이트(165.6g), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸펜탄니트릴)(1.656g), 에틸 아세테이트(884.5g) 및 메탄올(87.48g)을 합하여 마스터 배치를 제조했다. 일부(400g)의 제조된 용액을 1쿼트(0.95L)의 호박색 유리 병에 넣었다. 병을 2분 동안 분당 1L의 유속으로 질소로 정화했다. 병을 밀봉하고 45℃의 회전 수욕에 24시간 동안 넣어 두어서 근본적으로 완전한 중합을 수행했다. 공중합체를 에틸 아세테이트:메탄올(250g, 90:10 v:v)로 26.05% 고체로 희석했다.
이소옥틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트:폴리메틸메타크릴레이트 마크로단량체 (59:38:3) 공중합체의 제조
비닐 아세테이트(80.37g), 폴리메틸메타크릴레이트 마크로단량체(ICI 아크릴릭스(ICI Acrylics)로부터 구입할 수 있는 6.345g의 ELVACITETM1010), 에틸 아세테이트(271.95g) 및 메탄올(8.41g)을 1쿼트(0.95L)의 호박색 유리 병에 채운 다음 롤러 상에서 용액이 얻어질 때까지 혼합했다. 이소옥틸 아크릴레이트(124.875g) 및 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴)(0.3173g)을 용액에 첨가했다. 병을 2분 동안 질소로 분당 1L의 유속으로 정화시켰다. 병을 밀봉하고 회전 수욕 중에 57℃에서 23시간 동안 넣어 두었다. 공중합체를 에틸 아세테이트(62.78g) 및 메탄올(1.94g)로 약 38%고체로 희석했다.
이소옥틸 아크릴레이트:비닐 아세테이트:폴리메틸메타크릴레이트 마크로단량체 (55:38:7) 공중합체의 제조
비닐 아세테이트(80.37g), 폴리메틸메타크릴레이트 마크로단량체(ICI 아크릴릭스로부터 구입할 수 있는 14.80g의 ELVACITETM1010) 및 에틸 아세테이트(370.80g)를 1쿼트(0.95L)의 호박색 유리 병에 채운 다음 롤러 상에서 용액이 얻어질 때까지 혼합했다. 이소옥틸 아크릴레이트(116.32g) 및 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴)(0.3173g)을 용액에 첨가했다. 병을 2분 동안 질소로 분당 1L의 유속으로 정화시켰다. 병을 밀봉하고 회전 수욕 중에 57℃에서 23시간 동안넣어 두었다. 제조된 공중합체는 에틸 아세테이트 중 28.5% 고체였다.
폴리이소부틸렌 접착제 용액의 제조
저분자량 폴리이소부틸렌(바스프(BASF)로부터 구입할 수 있는 74.99g의 OPPANOLTMB10 폴리이소부틸렌), 고분자량 폴리이소부틸렌(24.96g의 OPPANOLTMB100 폴리이소부틸렌), 헵탄(270.0g) 및 에틸 아세테이트(180.0g)를 합하고 폴리이소부틸렌이 모두 용해될 때까지 혼합했다.
"건조 접착제"의 제조
건조 접착제는 아크릴레이트 접착제 공중합체의 용액을 분리 라이너에 나이프 코팅하여 제조했다. 접착제 코팅 분리 라이너를 오븐 건조시켜서 용매를 제거하고 잔류 단량체의 양을 감소시켰다. 건조된 접착제를 분리 라이너로부터 박리하고 용기 중에서 사용될 때까지 저장했다.
막
하기 실시예에서 사용되는 막 중 일부는 상업적으로 구입할 수 있다(예를 들면, 모두 3M 캄파니로부터 구입할 수 있는 COTRANTM9702, COTRANTM9717, COTRANTM9726 및 COTRANTM9728 조절 두께 막). 다른 것은 통상적인 압출 방법(예를 들면, 냉각 롤 상으로의 열 압출)을 사용하여 상업적으로 구입할 수 있는 수지로부터 제조했다. 적절한 수지의 예는 듀퐁(DuPont)로부터 구입할 수 있는 ELVAXTM에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 공중합체를 포함한다. 하기 실시예에서, 용어 "X% EVA"는 X중량%의 비닐 아세테이트를 포함하는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체로부터 제조된 막을 의미한다.
실시예 1
막에 의해 분리된 두개의 별개의 접착제 층을 갖는 경피 약품 전달 장치를 하기한 바와 같이 제조했다.
건조 접착제(8.84g의 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20), (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심(1.17g) 및 용매(30g의 에틸 아세테이트/메탄올 90/10 v/v)를 합하고 균일한 코팅 배합물이 얻어질 때까지 혼합하여 코팅 배합물을 제조했다.
저장기 접착제 층을 하기와 같이 제조했다. 코팅 배합물을 분리 라이너(Daubert 164P 실리콘 코팅 분리 라이너)에 60mil(1524㎛)의 습윤 두께로 나이프 코팅했다. 제조된 코팅 라이너를 주위 온도에서 5시간 동안 건조시킨 다음 이를 백킹(SCOTCHPAKTM1109 폴리에스테르 필름 적층물; 3M 캄파니로부터 구입할 수 있다)에 적층했다.
피부 접촉 접착제 층을 하기와 같이 제조했다. 코팅 배합물을 분리 라이너(Daubert 164P 실리콘 코팅 분리 라이너)에 10mil(254㎛)의 습윤 두께로 나이프 코팅했다. 제조된 코팅 라이너를 주위 온도에서 적어도 1시간 동안 건조시킨 다음 노출된 접착제 표면을 막(12% EVA 필름, 2mil/51㎛)에 적층했다.
분리 라이너를 저장기 접착제 층으로부터 제거한 다음 노출된 접착제 표편을피부 접촉 접착제 층의 막 표면에 적층했다. 패치를 제조된 적층물로부터 다이 절단했다. 각각의 패치는 5개의 층: 백킹; 11.7중량%의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포함하는 저장기 접착제 층; 막; 11.7중량%의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포함하는 피부 접촉 접착제 층; 및 분리 라이너로 구성되었다. 인간 사체 피부를 통한 피부 투과를 상기 시험방법을 사용하여 측정했다. 피부 투과 데이터를 하기 표 2에 나타내었으며, 각각의 값은 3개의 별개의 측정치의 평균값이다.
실시예 2-20
실시예 1의 방법을 사용하여, 접착제 층 중의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 농도, 저장기 접착제 층의 코팅 중량, 막 중의 EVA의 백분율이 변화된 한 셋트의 경피 약품 전달 장치를 제조했다. 조성을 하기 표 1에 나타내었다. 각 실시예에 있어서, 사용된 접착제는 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20이었으며, 코팅 배합물은 25% 고체를 포함했으며, (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 농도는 둘 다의 접착제 층에서 동일했으며, 피부 접촉 접착제 층은 10mil(254㎛)의 습윤 두께로 코팅되었으며, 막의 두께는 2mil(51㎛)이었다. 인간 사체 피부를 통한 피부 투과는 상기 시험 방법을 사용하여 측정했다. 피부 투과 데이터를 하기 표 2에 나타내었는데, 여기에서 각각의 값은 3개의 별개의 측정치의 평균값이다.
실시예 21
건조 접착제(13.7g의 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트75/5/20), (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심(1.54g) 및 용매(45g의 에틸 아세테이트/메탄올 90/10v/v)를 합한 다음 균일한 코팅 배합물이 얻어질 때까지 혼합하여 코팅 배합물을 제조했다.
저장기 접착제 층을 하기와 같이 제조했다. 코팅 배합물을 분리 라이너(SCOTCHPAKTM9742 플루오로중합체 코팅 분리 라이너, 3M 캄파니로부터 구입할 수 있다)에 30mil(762㎛)의 습윤 두께로 나이프 코팅했다. 제조된 코팅 라이너를 주위 온도에서 60 내지 90분 동안 건조시킨 다음 코팅된 라이너의 두 부분의 노출 접착제 표면을 서로 적층했다. 분리 라이너를 하나의 표면으부터 제거하고 노출된 접착제 표면을 백킹(SCOTCHPAKTM1109 폴리에스테르 필름 적층물)에 적층했다.
피부 접촉 접착제 층을 하기와 같이 제조했다. 코팅 배합물을 분리 라이너(SCOTCHPAKTM9742 플루오로중합체 코팅 분리 라이너)에 7mil(178㎛)의 습윤 두께로 나이프 코팅했다. 제조된 코팅 라이너를 주위 온도에서 60 내지 90분 동안 건조시킨 다음 접착제 표면을 막(4.5% EVA 필름, 2mil/51㎛)에 적층했다.
분리 라이너를 저장기 접착제 층으로부터 제거한 다음 노출된 접착제 표편을 피부 접촉 접착제 층의 막 표면에 적층했다. 패치를 제조된 적층물로부터 다이 절단했다. 각각의 패치는 5개의 층: 백킹; 10중량%의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포함하는 저장기 접착제 층; 막; 10중량%의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포함하는 피부 접촉 접착제 층; 및 분리 라이너로 구성되었다. 인간 사체 피부를 통한 피부 투과를 상기 시험방법을 사용하여 측정했다. 피부 투과 데이터를 하기 표 4에 나타내었는데, 여기에서 각각의 값은 3개의 별개의 측정치의 평균값이다.
실시예 22-38
실시예 21의 방법을 사용하여, 접착제 층 중의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 농도, 사용된 접착제 및 막 중의 EVA의 백분율이 변화된 한 셋트의 경피 약품 전달 장치를 제조했다. 조성을 하기 표 3에 나타내었다. 각 실시예에 있어서, 동일한 접착제가 두 층에 사용되었으며, (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 농도는 둘 다의 접착제 층에서 동일했으며, 막의 두께는 2mil(51㎛)이었다. 인간 사체 피부를 통한 피부 투과는 상기 시험 방법을 사용하여 측정했다. 피부 투과 데이터를 하기 표 4에 나타내었는데, 여기에서 각각의 값은 3개의 별개의 측정치의 평균값이다.
실시예 39
건조 접착제(5200g의 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20), 에틸 아세테이트(17.56Kg), 메탄올(1.96Kg) 및(R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심(1300g)을 합한 다음 균일한 코팅 배합물이 얻어질 때까지 혼합하여 코팅 배합물을 제조했다. 기포가 모두 사라질 때까지 배합물을 방치했다.
저장기 접착제 층을 하기와 같이 제조했다. 코팅 배합물을 분리 라이너(SCOTCHPAKTM1022 플루오로중합체 코팅 분리 라이너)에 다이 코팅했다(펌프 속도 및 다이 갭은 13mg/cm2 +4%의 건조 코팅 중량이 제공되도록 선택했다). 제조된 코팅 라이너를 140℉(60℃)에서 2분 동안, 190℉(88℃)에서 2분 동안, 그리고 240℉(116℃)에서 2분 동안 오븐 건조시켰다. 코팅 라이너의 제 1 부분의 접착제 표면을 백킹(SCOTCHPAKTM1109 폴리에스테르 필름 적층물)에 적층하고, 분리 라이너를 제거하고 노출된 접착제 표면을 코팅된 분리 라이너의 제 2 부분의 접착제 표면에 적층했다. 제조된 저장기 접착제 층은 26mg/cm2 +4%의 건조 코팅 중량을 가졌다.
피부 접촉 접착제 층을 하기와 같이 제조했다. 코팅 배합물을 분리 라이너(SCOTCHPAKTM1022 플루오로중합체 코팅 분리 라이너)에 다이 코팅되었다(펌프 속도 및 다이 갭은 2.5mg/cm2 +4%의 건조 코팅 중량이 제공되도록 선택되었다). 생성 코팅 라이너를 140℉(60℃)에서 2분 동안, 190℉(88℃)에서 2분 동안, 그리고 240℉(116℃)에서 2분 동안 오븐 건조시킨 다음 접착제 표면을 9% EVA(2mil/51㎛) 막(COTRANTM9702 EVA 조절 캘리퍼 막)에 적층했다.
분리 라이너를 저장기 접착제 층으로부터 제거한 다음 노출된 접착제 표편을 피부 접촉 접착제 층의 막 표면에 적층했다. 패치를 제조된 적층물로부터 다이 절단했다. 각각의 패치는 5개의 층: 백킹; 20중량%의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포함하는 저장기 접착제 층; 막; 20중량%의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포함하는 피부 접촉 접착제 층; 및 분리 라이너로 구성되었다. 인간 사체 피부를 통한 피부 투과를 상기 시험 방법을 사용하여 측정했다. 피부 투과 데이터를 하기 표 5에 나타내었으며, 여기에서 각각의 값은 15개의 별개의 측정치의 평균값이다. 약품 함량 안정성 데이터를 하기 표 6에 나타내었다.
인간 사체 피부 투과
투과된 평균 누적량(㎍/cm2)
3시간 6시간 12시간 24시간 48시간 72시간 96시간 120시간 144시간 168시간
26 54 125 263 516 721 908 1078 1251 1415
실시예 40
두개의 별개 접착제 층이 서로 직접 부착된 경피 약품 전달 장치를 하기와 같이 제조했다.
저장기 접착제 층을 하기와 같이 제조했다. 건조 접착제(35.0g의 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20), 에틸 아세테이트(135.0g), 메탄올(15.1g) 및 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심(15.0g)를 합한 다음 균일한 코팅 배합물이 얻어질 때까지 혼합했다. 배합물을 분리 라이너(SCOTCHPAKTM1022 플루오로중합체 코팅 분리 라이너)에 60mil(1524㎛)의 습윤 두께로 나이프 코팅했다. 제조된 코팅 라이너를 주위 온도에서 3시간 동안 건조시킨 다음 백킹(SCOTCHPAKTM1109 폴리에스테르 필름 적층물)에 적층했다.
피부 접촉 층을 하기와 같이 제조했다. 상기한 폴리이소부틸렌 접착제 용액을 분리 라이너에 7mil(178㎛)의 습윤 두께로 나이프 코팅했다. 코팅 라이너를 주위 온도에서 건조시켰다. "건조" 접착제 층의 두께는 대략 0.7mil(17.8㎛)이었다.
분리 라이너를 저장기 접착제 층으로부터 제거한 다음 노출된 접착제 표면을 피부 접촉 접착제 층의 접착제 표면에 적층했다. 패치를 제조된 적층물로부터 다이 절단했다. 각각의 패치는 4개의 층: 백킹; 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20 접착제 중의 30중량%의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포함하는 저장기 접착제 층; 폴리이소부틸렌 접착제의 피부 접촉 층; 및 분리 라이너로 구성되었다. 샘플을 적어도 12시간 동안 방치하여 약품을 저장기 층으로부터 피부 접촉 층으로 확산시켰다. 인간 사체 피부를 통한 피부 투과를 상기 시험 방법을 사용하여 측정했다. 피부 투과 데이터를 하기 표 8에 나타내었으며, 여기에서 각각의 값은 3개의 별개의 측정치의 평균값이다.
실시예 41-58
실시예 40의 방법을 사용하여, 저장기 층 중의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 농도 및 피부 접촉 층의 건조 두께가 변화된 한 셋트의 경피 약품 전달 장치를 제조했다. 조성을 하기 표 7에 나타내었다. 각 실시예에 있어서, 저장기 층 접착제는 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20이었다. 저장기 층은 60mil(1524㎛)의 습윤 두께로 코팅되었다. 피부 접촉 층은 폴리이소부틸렌(PIB)이었다. 인간 사체 피부를 통한 피부 투과는 상기 시험 방법을 사용하여 측정했다. 피부 투과 데이터를 하기 표 8 및 표 10에 나타내었는데, 여기에서 각각의 값은 3개의 별개의 측정치의 평균값이다.
실시예 59-61
실시예 40의 일반적인 방법을 사용하여, 피부 접촉 접착제의 조성이 변화된 한 셋트의 경피 약품 전달 장치를 제조했다. 조성을 하기 표 9에 나타내었다. 용매화 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20을 상기한 폴리이소부틸렌 접착제 용액과 혼합함으로써 피부 접촉 접착제 조성물을 제조했다. 피부 접촉 층의 코팅 배합물은 약 19%의 고체를 포함했으며 약 8mil(203㎛)의 습윤 두께로 코팅되었다. 각 실시예에 있어서, 저장기 층 접착제는 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20이었으며 저장기 층은 25%의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포함했다. 저장기 층의 코팅 배합물은 25% 고체를 포함했으며 60mil(1524㎛)의 습윤 두께로 코팅되었다. 인간 사체 피부를 통한 피부 투과는 상기 시험 방법을 사용하여 측정되었다. 피부 투과 데이터를 하기 표 10에 나타내었으며, 여기에서 각각의 값은 3개의 별개의 측정치의 평균값이다.
실시예 번호 피부 접촉 접착제
59 95:5 PIB:IOA/ACM/VOAc 75/5/20
60 87.5:12.5 PIB:IOA/ACM/VOAc 75/5/20
61 80:20 PIB:IOA/ACM/VOAc 75/5/20
IOA=이소옥틸 아크릴레이트ACM=아크릴아미드VOAc=비닐 아세테이트PIB=폴리이소부틸렌
실시예 62
저장기 접착제 층을 하기와 같이 제조했다. 건조 접착제(4200g의 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20), 에틸 아세테이트(16200g),메탄올(1800g) 및 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심(1800g)을 합하고 균일한 코팅 배합물이 얻어질 때까지 혼합하여 코팅 배합물을 제조했다. 모든 기포가 사라질 때까지 배합물을 방치했다. 코팅 배합물을 분리 라이너(SCOTCHPAKTM1022 플루오로중합체 코팅 분리 라이너)에 다이 코팅했다(펌프 속도 및 다이 갭은 13mg/cm2 +4%의 건조 코팅 중량이 제공되도록 선택했다). 제조된 코팅 라이너를 140℉(60℃)에서 2분 동안, 190℉(88℃)에서 2분 동안, 그리고 240℉(116℃)에서 2분 동안 오븐 건조시켰다. 코팅된 라이너의 제 1 부분의 접착제 표면을 백킹(SCOTCHPAKTM1109 폴리에스테르 필름 적층물)에 적층하고, 분리 라이너를 제거하고 노출된 접착제 표면을 코팅된 분리 라이너의 제 2 부분의 접착제 표면에 적층했다. 제조된 저장기 접착제 층은 26mg/cm2 +4%의 건조 코팅 중량을 가졌다.
피부 접촉 접착제 층을 하기와 같이 제조했다. 저분자량 폴리이소부틸렌(900g의 OPPANOL B-10), 고분자량 폴리이소부틸렌(300g의 OPPANOL B-100) 및 헵탄(3006g)을 합하고 균일한 코팅 배합물이 얻어질 때까지 혼합하여 코팅 배합물을 제조했다. 모든 기포가 사라질 때까지 배합물을 방치했다. 코팅 배합물을 분리 라이너(한쪽 면이 실리콘 코팅된 분리 라이너)에 다이 코팅되었다(펌프 속도 및 다이 갭은 1.53mg/cm2 +4%의 건조 코팅 중량이 제공되도록 선택되었다). 제조된 코팅 라이너를 125℉(52℃)에서 2분 동안, 185℉(85℃)에서2분 동안, 그리고 225℉(107℃)에서 2분 동안 오븐 건조시켰다.
분리 라이너를 저장기 접착제 층으로부터 제거한 다음 노출된 접착제 표면을 피부 접촉 접착제 층의 접착제 표면에 적층했다. 실리콘 분리 라이너를 플루오로중합체 분리 라이너(SCOTCHPAKTM1022 플루오로중합체 코팅 분리 라이너)로 대체했다. 패치를 제조된 적층물로부터 다이 절단했다. 각각의 패치는 4개의 층: 백킹; 30중량%의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심 및 70중량%의 접착제(아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20)을 포함하는 저장기 접착제 층; 피부 접촉 폴리이소부틸렌 접착제 층; 및 분리 라이너로 구성되었다. 샘플을 적어도 약 12시간 동안 방치하여 약품이 저장기 층으로부터 피부 접촉 층으로 확산되도록 했다. 인간 사체 피부를 통한 피부 투과를 상기 시험 방법을 사용하여 측정했다. 피부 투과 데이터를 하기 표 11에 나타내었으며, 여기에서 각각의 값은 15개의 별개의 측정치의 평균값이다. 약품 함량 안정성 데이터를 하기 표 12에 나타내었다.
인간 사체 피부 투과
투과된 평균 누적량(㎍/cm2)
3시간 6시간 12시간 24시간 48시간 72시간 96시간 120시간 144시간 168시간
16 34 80 179 396 611 819 1019 1231 1439
실시예 63-75
실시예 21의 일반적인 방법을 사용하여, 피부 접촉 접착제 및 저장기 층의 코팅 중량이 변화된 한 셋트의 경피 약품 전달 장치를 제조했다(표 13 참조). 각 실시예에 있어서, 동일한 접착제(이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20)가 둘 다의 층에서 사용되었으며, (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 농도는 20%이었다. 각 실시예에 있어서 막의 두께는 2mil(51㎛)이었으며 EVA 백분율은 9%이었다. 인간 사체 피부를 통한 피부 투과는 상기 시험 방법을 사용하여 측정되었다. 피부 투과 데이터를 하기 표 14에 나타내었으며, 여기에서 각각의 값은 5개의 별개의 측정치의 평균값이다.
실시예 76
건조 접착제(18.0g의 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴아미드/비닐 아세테이트 75/5/20), (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심(2.0g) 및 용매(70g의 에틸 아세테이트/메탄올 90/10v/v)를 합한 다음 균일한 코팅 배합물이 얻어질 때까지 혼합하여 코팅 배합물을 제조했다. 코팅 배합물을 25mil(635㎛)의 습윤 두께로 분리 라이너(Daubert 164P 실리콘 코팅 분리 라이너)에 나이프 코팅했다. 제조된 코팅 라이너를 건조시키고 백킹(SCOTCHPAKTM1109 폴리에스테르 필름 적층물; 3M 캄파니로부터 구입할 수 있다)에 적층했다. 약품함량 안정성을 하기 표 15에 나타내었다.
약품 함량 안정성(최초 함량의 %)
4주 2개월 3개월 6개월
RT 100.0 99.9 100.0 99.7
40℃ 100.0 99.4 98.9 97.7
50℃ 99.2 97.8 96.6 93.0
실시예 77
건조 접착제(18.0g의 이소옥틸 아크릴레이트/비닐 아세테이트/폴리메틸메타크릴레이트 마크로단량체 55/38/7), (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3-(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심(2.0g) 및 용매(70g의 에틸 아세테이트/메탄올 90/10v/v)를 합한 다음 균일한 코팅 배합물이 얻어질 때까지 혼합하여 코팅 배합물을 제조했다. 코팅 배합물을 25mil(635㎛)의 습윤 두께로 분리 라이너(Daubert 164P 실리콘 코팅 분리 라이너)에 나이프 코팅했다. 제조된 코팅 라이너를 건조시키고 백킹(SCOTCHPAKTM1109 폴리에스테르 필름 적층물; 3M 캄파니로부터 구입할 수 있다)에 적층했다. 약품 함량 안정성을 하기 표 16에 나타내었다.
약품 함량 안정성(최초 함량의 %)
4주 2개월 3개월 6개월
RT 100.0 99.8 100.0 99.6
40℃ 99.5 99.0 98.4 96.6
50℃ 98.6 97.1 95.9 92.9
본 발명은 이의 수개의 실시태양을 참고로 하여 기술되었다. 상기 발명의상세한 설명 및 실시예는 단지 명료한 이해를 위해 제공된 것이며, 이로 인해 불필요한 제한이 있어서는 안 된다. 본 발명의 주제 및 범위를 벗어남이 없이 상기 실시태양에 대하여 다양한 변화가 가해질 수 있음이 당업계 숙련인에게 명백하게 이해될 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 조성의 정확한 설명 및 이에 기술된 구조로 제한되는 것이 아니라, 오히려 하기 청구 범위에 의해 제한되어야 한다.

Claims (33)

  1. (a) 치료학적 유효량의 약품 및 제 1 감압 접착제를 포함하는 약품 저장기 층, 및
    (b) 약품 저장기 층의 한 표면에 부착되며 약품 및 제 2 감압 접착제를 포함하는 피부 접촉 층을 포함하는, 약품 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 경피 전달 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 감압 접착제가,
    (a) 알킬기에 4 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬 (메트)아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 A 단량체와
    (b) 카르복실산, 술폰아미드, 요소, 카르바메이트, 카르복사미드, 히드록시, 아미노, 옥시, 옥소 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 작용기를 갖는 1종 이상의 에틸렌계 불포화 B 단량체의 공중합체를 포함하는 아크릴 공중합체를 포함하는 장치.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 A 단량체(들)가 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 및 시클로헥실 아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 장치.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 B 단량체(들)가 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 비닐 아세테이트 및 메타크릴아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 장치.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 아크릴 공중합체가 상기 A 및 B 단량체와 공중합될 수 있는 1종 이상의 실질적으로 선형인 마크로단량체를 더 포함하는 장치.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 감압 접착제가 폴리실록산, 아크릴레이트, 천연 고무 또는 합성 고무를 포함하는 장치.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 제 2 감압 접착제 층이 폴리이소부틸렌을 포함하는 장치.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 약품이 상기 저장기 층에 상기 저장기 층의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 45중량%의 양으로 존재하는 장치.
  9. (a) 치료학적 유효량의 약품 및 제 1 감압 접착제를 포함하는 약품 저장기 층;
    (b) 약품 저장기 층의 하나의 표면에 부착된 속도 조절 막; 및
    (c) 저장기 층과 접촉하는 막 표면의 반대편인 막 표면에 부착되고 제 2 감압 접착제를 포함하는 피부 접촉 층을 포함하는, 약품(R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 경피 전달 장치.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 감압 접착제가 독립적으로 아크릴 공중합체를 포함하는 장치.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 피부 접촉 층도 약품을 포함하는 장치.
  12. 제 10 항에 있어서, 각각의 아크릴 공중합체가,
    (a) 알킬기에 4 내지 10개의 탄소를 갖는 알킬 (메트)아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 A 단량체와
    (b) 카르복실산, 술폰아미드, 요소, 카르바메이트, 카르복사미드, 히드록시, 아미노, 옥시, 옥소 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 작용기를 갖는 1종 이상의 에틸렌계 불포화 B 단량체의 공중합체를 독립적으로 포함하는 장치.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 A 단량체(들)가 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트 및 시클로헥실 아크릴레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 장치.
  14. 제 12 항에 있어서, 상기 각각의 B 단량체(들)가 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 비닐 아세테이트 및 메타크릴아미드로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 장치.
  15. 제 12 항에 있어서, 적어도 1종의 상기 아크릴 공중합체가 상기 A 및 B 단량체와 공중합될 수 있는 1종 이상의 실질적으로 선형인 마크로단량체를 더 포함하는 장치.
  16. 제 9 항에 있어서, 상기 속도 조절 막이 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체를 포함하는 장치.
  17. 제 9 항에 있어서, 상기 약품이 상기 저장기 층에 상기 저장기 층의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 45중량%의 양으로 존재하는 장치.
  18. 제 1 항에 따른 장치를 포유동물에 적용하고 치료학적 유효량의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심이 포유동물에게 전달되기에 충분한 시간 동안 장치를 피부에 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물의 뇌 아세틸콜린의 감소된 생산 또는 방출을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머병인 것인 방법.
  20. 제 9 항에 따른 장치를 포유동물에 적용하고 치료학적 유효량의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심이 포유동물에게 전달되기에 충분한 시간 동안 장치를 피부에 접촉시키는 것을 포함하는, 포유동물의 뇌 아세틸콜린의 감소된 생산 또는 방출을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 질환이 알츠하이머병인 것인 방법.
  22. (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포유동물에게 경피 약품 전달 장치를 통하여 약 0.1 내지 약 50.0mg/20cm2패치/일의 양으로 전달하여 약 2 내지 약 14일의 기간 동안 포유동물의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 혈청 농도가 약 0.2 내지 약 100ng/mL이도록 하는 것을 포함하는, 포유동물의 뇌 아세틸콜린의 감소된 생산 또는 방출을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심이 1.0 내지 30.0mg/20cm2패치/일의 양으로 전달되며, 포유동물의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 혈청 농도가 약 20 내지 약 60ng/mL이고, 기간이 약 7일인 방법.
  24. (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포유동물에게 경피 약품 전달 장치를 통하여 약 0.1 내지 약 50.0mg/20cm2패치/일의 양으로 전달하는 것을 포함하며, 약 2 내지 약 14일의 기간 동안 최대 유속 대 최소 유속의 비가 1.0 내지 약 4.0인, 포유동물의 뇌 아세틸콜린의 감소된 생산 또는 방출을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 최대 유속 대 최소 유속의 비가 1.0 내지 약 2.0인 방법.
  26. (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포유동물에게 경피 약품 전달 장치를 통하여 약 7.5 내지 약 50.0mg/20cm2패치/일의 양으로 약 1 내지 약 14일의 기간 동안 전달하는 것을 포함하는, 포유동물의 뇌 아세틸콜린의 감소된 생산 또는 방출을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  27. (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포유동물에게 경피 약품 전달 장치를 통하여 치료학적 유효량으로 약 2 내지 약 14일의 기간 동안 전달하는 것을 포함하는, 포유동물의 뇌 아세틸콜린의 감소된 생산 또는 방출을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  28. (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심을 포유동물에게 경피 약품 전달 장치를 통하여 포유동물의 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 혈청 농도가 약 0.2 내지 약 100ng/mL이도록 약 1 내지 약 14일의 기간 동안 전달하는 것을 포함하는, 포유동물의 뇌 아세틸콜린의 감소된 생산 또는 방출을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 혈청 농도가 약 20 내지 약 60ng/mL인 것인 방법.
  30. 치료학적 유효량의 약품을 포함하는 감압 접착제 층을 포함하며, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 6개월 이상의 기간 동안 저장 시 약품의 양이 장치 중 약품의 최초 양의 약 95중량%초과인, 약품 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 경피 전달 장치.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 기간이 1년인 것인 장치.
  32. 치료학적 유효량의 약품을 포함하는 감압 접착제 층을 포함하며, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월의 기간 동안 저장 시 약품의 양이 장치 중 약품의 최초 양의 약 90중량%초과인, 약품 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 경피 전달 장치.
  33. 치료학적 유효량의 약품을 포함하는 감압 접착제 층을 포함하며, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3개월의 기간 동안 저장 시 약품의 양은 장치 중 약품의 최초 양의 약 95중량%초과인, 약품 (R)-(Z)-1-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-온,O-[3(3-메톡시페닐)-2-프로피닐]옥심의 경피 전달 장치.
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