KR20100063088A

KR20100063088A - 서방성 아지스로마이신 고형 약형

Info

Publication number: KR20100063088A
Application number: KR1020107006490A
Authority: KR
Inventors: 라드하크리쉬난 필라이; 프라모드 사르포트다르; 데이비드 더블유. 오스보르네; 고든 제이 다우
Original assignee: 다우 파마슈티컬 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2007-09-05
Filing date: 2008-07-30
Publication date: 2010-06-10
Also published as: AU2008295579A1; ZA201001649B; RU2010109358A; EP2197453A4; ZA201001705B; EP2197420A1; CA2697537A1; WO2009032268A1; CA2697496A1; US8124123B2; RU2010109359A; AU2008296903A1; AR068368A1; JP2010538062A; BRPI0816268A2; CN101835475A; US20120121702A1; JP2010538066A; EP2197453A1; US20090060994A1

Abstract

위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 고형 약형, 상기 약형은 서방성 약형이다.

Description

서방성 아지스로마이신 고형 약형{CONTROLLED RELEASE AZITHROMYCIN SOLID DOSAGES FORMS}

본 발명의 기술분야

본 발명은 항균성 제약학적 작용제(antimicrobial pharmaceutical agent)를 포함하는 경구 투여용 약형, 구체적으로 아지스로마이신(azithromycin)의 고형 경구 약형(solid oral dosage form)의 분야에 관계한다.

본 발명의 배경기술

에리트로마이신(erythromycin) A로부터 유래된 광범위 항생제인 아지스로마이신은 9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A에 대한 상표명(generic name)이다. 이는 Bright, U.S. Patent No. 4,474,768과 Kobrehel, U.S. Patent No. 4,517,359에서 독립적으로 발견되었는데, 여기서 이는 N-메틸-11-aza-1O-데옥소-1O-디히드로에리트로마이신 A의 명칭으로 지칭되었다. Bright와 Kobrehel는 흡습성(hygroscopic) 일수화물(monohydrate) 형태의 아지스로마이신을 개시하였다. Allen, U.S. Patent No. 6,268,489에서는 비-흡습성 이수화물(dihydrate) 형태의 아지스로마이신을 개시한다. 일수화물 형태와 이수화물 형태 둘 모두 전신 투여될 때 세균 감염을 치료하는데 효과적이다.

GI 기관(tract) 내에 음식물의 존재는 경구 투여된 약물의 생체이용효율(bioavailability)에 현저한 영향을 줄 수 있다. 약물의 생체이용효율이 GI 기관 내에 음식물의 존재로 인하여 영향을 받으면, 상기 약물은 “음식물 효과(food effect)”를 나타낸다고 한다. 아지스로마이신의 일정한 경구 투여된 제제는 식사의 섭취 이후에 투여될 때 음식물 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. Curatolo, U.S. Patent No. 5,605,889에서는 아지스로마이신의 경구 투여된 캡슐 약형은 음식물 효과를 나타내는 반면, 정제 약형은 섭취 이후에 신속하게 붕괴하기 때문에, 음식물 효과를 나타내지 않는다는 것을 개시한다. 음식물 효과를 나타내지 않는 아지스로마이신 정제는 용이한 연하(swallowing)와 멋있는 외관(appearance)을 제공하기 위하여, 위에서 용해되는 중합성 필름 코팅(polymeric film coating)을 포함할 수 있다.

Zithromax® 상표의 아지스로마이신 캡슐과 정제의 제조업체인 Pfizer Inc.는 신약 신청(NDA) 50,711과 관련하여 식품의약국(FDA)에 제출된 1995 Biopharmaceutics Review에서, 경구 투여된 아지스로마이신의 음식물 효과가 조제(formulation)에 좌우된다는 것을 확립하는 데이터를 제시하였다. 상기 데이터는 캡슐 형태로 경구 투여된 아지스로마이신이 음식물 효과를 나타내는 반면, 정제 형태로 투여된 아지스로마이신이 음식물 효과를 나타내지 않는다는 것을 확립하였다.

Curatolo, U.S. Patent No. 5,605,889에서, 그리고 NDA 50,711과 관련하여 아지스로마이신 정제의 음식물 효과의 부재를 확립하는 데이터는 각 피험자에 500 ㎎ 용량(2 x 250 ㎎ 정제)의 투여 이후에 획득되었다. 500 ㎎ 아지스로마이신 용량이 교차 연구(crossover study)로서 FDA 프로토콜에 따라서 투여되었는데, 상기 연구에서 아지스로마이신은 하룻밤 금식 또는 지방 함량이 높은 표준 식사 이후에 기회 되는 대로 피험자에 투여되었다. 15일 세척 기간(washout period)후, 이들 피험자는 대체 치료 조건 하에 아지스로마이신이 투여되었다. 이들 조건 하에, 2개의 250-㎎ 정제로서 투여된 아지스로마이신의 생체이용효율은 고지방 식이(high fat diet)에 의해 유의미하게 변하지 않는 것으로 확립되었고, 또한 250 ㎎ 정제가 식사의 섭취에 관한 제한 없이 투여될 수 있는 것으로 확립되었다.

250 ㎎ 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 아지스로마이신 정제와 연관된 음식물 효과의 존재 또는 부재에 관한 연구는 보고된 바가 없다.

Curatolo, U.S. Patent No. 7,108,865에서는 경구 투여된 아지스로마이신이 위장 부작용의 용량-관련된 발생을 유발한다고 개시한다. 1000 ㎎의 아지스로마이신의 단일 분량(single dose)의 투여, 그리고 1일에 500 ㎎, 그 이후 2일에서부터 5일까지 각각 250 ㎎으로 구성되는 5일 과정의 아지스로마이신 요법 동안 투여되는 1500 ㎎의 아지스로마이신 둘 모두에서, 설사(diarrhea)/묽은 대변(loose stool), 복통(abdominal pain), 메스꺼움(nausea)과 구토(vomiting)를 비롯한 부작용이 보고되었다. 더 나아가, Curatolo는 고용량의 아지스로마이신에 십이지장(duodenum)의 노출을 감소시키는 서방성 약형(controlled release dosage form)이 부작용의 감소된 발생률로, 고용량, 예를 들면, 1 내지 7 gram의 아지스로마이신의 투여를 가능케 한다는 것을 개시한다.

Curatolo, U.S. Patent No. 7,108,865에서는 750 ㎎ 미만의 아지스로마이신의 격리된 투약(isolated dosage)을 개시하지 않고, 적어도 1 gram의 전체 용량(total dosage)을 획득하기 위한 일련의 투여로서 단지 250 ㎎의 아지스로마이신 정제의 투여를 개시한다. Curatolo는 위장 부작용을 유발하는 용량 미만의 용량으로 아지스로마이신의 경구 투여와 무관하다.

Appel et al, WO 2006/067576에서는 다중미립자(multiparticulate) 아지스로마이신 정제를 개시한다. 상기 아지스로마이신 정제는 다중 “코어(core)”를 포함하는데, 이들 각각은 아지스로마이신을 포함하고 장용 코팅으로 코팅된다. 이들 코팅된 다중미립자는 정제로 조립되고, 상기 정제는 경구 투여에, 신속하게 붕괴하고 이들 코팅된 다중미립자가 분산될 수 있도록 한다. 이러한 방식으로, 상기 특허는 등량(equivalent dose)을 전달하는 현재 가용한 즉시 방출성 약형과 비교하여, GI 부작용의 발생률(incidence) 및/또는 심각도(severity)를 감소시키는 장용 코팅된 다중미립자 서방성 아지스로마이신 약형을 획득하는 것을 목적한다.

Appel은 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는, 아지스로마이신의 경구 약형에 무관하다.

캡슐 경구 약형과 관련하여, Curatolo, U.S. Patent No. 5,605,889, 그리고 신약 신청(NDA) 50,711과 관련하여 식품의약국(FDA)에 제출된 1995 Biopharmaceutics Review에서 음식물 효과를 개시한다. 하지만, 캡슐에서 이런 음식물 효과는 250 ㎎의 아지스로마이신을 포함하는 캡슐로 확립되었다. 더욱 적은 양의 아지스로마이신을 포함하는 캡슐에서 음식물 효과의 존재는 연구된 바가 없다.

본 발명의 상세한 설명

예상치 않게, 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 약형, 예를 들면, 정제가 식사의 섭취후 개체에 경구 투여될 때 음식물 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견은 특히, 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 정제가 음식물 효과를 나타내지 않음을 보여주는 데이터를 제공하는 Curatolo, U.S. Patent No. 5,605,889와 식품의약국(FDA) 신약 신청(NDA) 50,711의 개시에 비추어 놀라운 것이다. 아지스로마이신을 포함하는 캡슐이 음식물 효과를 나타냄을 또한 보여주는 이런 데이터는 하지만, 위장 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있는 양으로 아지스로마이신을 포함하는 고형 경구 약형으로 획득되었다.

따라서 본 발명자들은 아지스로마이신의 약형, 예를 들면, 정제의 경구 투여에 관련된 이전에 확인되지 않은 문제점을 발견하였다. 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 정제가 식사의 섭취후 투여될 때 음식물 효과를 나타내기 때문에, 이들 정제의 생체이용효율은 현저하게 감소된다. 게다가, 아지스로마이신의 투여량이 필연적으로 적은 양이기 때문에, 이러한 음식물 효과에 기인한 생체이용효율의 감소는 정제 내에 포함되는 아지스로마이신의 현저한 비율의 상실을 설명할 할 정도이고, 이런 이유로, 정제 내에 포함되는 아지스로마이신의 유효성(effectiveness)은 현저하게 감소될 수 있다. 따라서 이런 양의 아지스로마이신을 포함하는 정제를 투여할 때, 음식물 효과를 감소시키는 정제 약형으로, 투여되는 아지스로마이신을 제공하는 것이 바람직하다.

게다가, 아지스로마이신 캡슐이 음식물 효과를 나타내는 것으로 인정되고 있지만 이는 위장 부작용을 유발하는 양 초과의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 캡슐에서만 인정되었기 때문에, 적은 용량의 아지스로마이신에서 음식물 효과에 관한 현재의 발견은 캡슐과 정제 둘 모두에 적용가능하다. 따라서 이런 양의 아지스로마이신을 포함하는 임의의 고형 경구 약형, 예를 들면, 캡슐을 투여할 때, 음식물 효과를 감소시키는 캡슐 또는 다른 약형으로, 투여되는 아지스로마이신을 제공하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다.

위장 부작용을 유발하는 용량 미만의 용량으로 아지스로마이신을 포함하는 본 발명의 약형은 만약 그렇지 않으면 비-금식 개체에 아지스로마이신의 이런 약형의 투여후 발생하게 되는 음식물 효과를 현저하게 감소시키는 아지스로마이신의 서방(controlled release)을 제공한다.

부가적으로, 아지스로마이신은 식사후 위 내용물에서 관찰되는 pH인 pH 1에서 화학적으로 불안정하다. 전형적으로, 아지스로마이신을 포함하는 정제 또는 캡슐은 대략 1시간 동안 위에 머무르는데, 이 시간 동안, 위 내로 방출된 아지스로마이신 중에서 대략 1/3이 낮은 pH 환경에 의해 파괴된다. 본 출원에서 우선권을 주장하는 가출원에서, 아지스로마이신은 위장 부작용을 유발하는 용량 미만의 용량에서 여드름(acne)과 같은 피부 질환(skin disease)을 치료하는데 효과적인 것으로 보고된다. 이런 낮은 수준의 아지스로마이신에서, 섭식 조건 하에 아지스로마이신의 위 분해(gastric degradation)가 매우 현저해질 수 있다. 본 발명에서는 이런 적은 양의 아지스로마이신을 포함하는 약형을 제시하고, 또한 충분한 양의 아지스로마이신이 위 내에서 분해로부터 보호되고 신체 질환의 치료에 이용가능하도록 서방 기능성(controlled release functionality)을 제시한다.

용어 “아지스로마이신(azithromycin)”은 아지스로마이신으로 치료에 반응하는 질환의 치료를 위하여 개체에 치료 목적으로 투여될 수 있는 모든 형태의 아지스로마이신을 포괄한다. 아지스로마이신의 이런 형태에는 아지스로마이신의 모든 공동-결정(co-crystal), 공동-침전물(co-precipitate), 다형체(polymorph), 동형체(isomorph), 포접 화합물(clathrate), 염(salt), 용매화합물(solvate)과 수화물(hydrate), 그리고 무수성(anhydrous) 아지스로마이신, 또는 이들 형태의 조합을 비롯한 아지스로마이신의 모든 무정형(amorphous)과 결정성(crystalline) 형태가 포함된다. 아지스로마이신의 특정 실례에는 Allen, U.S. Patent No. 6,268,489에 개시된 이수화물 아지스로마이신, 그리고 Bright, U.S. Patent No. 4,474,768과 Kobrehel, U.S. Patent No. 4,517,359에 개시된 일수화물 아지스로마이신이 포함된다.

위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신은 선행 기술에서 명확하게 정의된 바가 없다. 하지만, 아지스로마이신은 용량 의존성 부작용을 발생시키는 것으로 밝혀졌다. 임의의 용량 수준에서 아지스로마이신의 경구 투여에 기인한 부작용의 발생률이 제로인 것으로 결정될 수 없기 때문에, 본 발명에서 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신은 250 ㎎ 미만의 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 약형으로서 정의된다.

용어 “정제(tablet)”는 적절한 희석제가 존재하거나 존재하지 않는 약물 물질(drug substance)을 포함하고 압축(compression) 또는 압축성형(molding) 기술에 의해 제조되는 고형 제약학적 약형을 의미한다. 정제의 실례에는 압축된 정제, 다중미립자 정제, 다중 압축된 정제, 코팅된 정제, 매트릭스(matrix) 정제, 삼투성(osmotic) 정제, 그리고 캐플릿(caplet)이 포함된다.

용어 “다중미립자(multiparticulate) 정제”는 아지스로마이신을 포함하는 다중의 코팅된 또는 코팅되지 않은 입자를 포함하는 정제 약형을 의미하는데, 아지스로마이신의 총량(totality)은 아지스로마이신의 의도된 치료 용량(therapeutic dosage)을 나타낸다. 본 발명의 정제에 적합하도록 형성되는 다중미립자 정제의 유형의 실례는 Appel, PCT Publication WO 2006/067576에 개시된다. 용어 “캡슐”은 전형적으로, 젤라틴으로 만들어지지만 다른 물질로 만들어질 수도 있는 껍질(shell) 내에 피포되는 복수의 고형 미립자를 포함하는 약형을 의미한다. 캡슐의 껍질은 소화(digestion) 이후에 붕괴하고 미립자 내용물을 방출한다. 캡슐 내에서 미립자는 정제를 형성하기 위하여 서로 압축되지 않는다. 캡슐이 고형 덩어리(solid mass)를 형성하기 위하여 압축된 다수의 입자를 포함하면, 이런 약형은 캡슐 내에 정제인 것으로 간주된다.

선행 기술에서 공지된 한 가지 캡슐 유형은 다중 입자의 형태로 약물을 포함하는 캡슐이다. 이런 캡슐에는 경성 껍질 캡슐과 연성 껍질, 예를 들면, 소프트겔(softgel) 캡슐이 둘 모두 포함된다. 본 명세서에서, 이들 유형의 캡슐은 전형적으로 젤라틴으로 만들어지지만 다른 필름-형성 물질(film-forming material)로 만들어질 수도 있으며, 껍질 내에서 용액, 현탁액, 또는 반-고형 겔 또는 페이스트(paste)의 형태로 액체를 포함하는 경성 껍질 또는 1-조각, 밀봉된, 연성 껍질이다. 이런 캡슐은 껍질의 분해 이후에, 액체의 형태로 그들의 내용물을 방출하고, 이러한 방출은 예로써, 캡슐로부터 다중 입자의 방출보다는 정제의 신속한 붕괴에 더욱 밀접하게 관련되기 때문에, 이들은 정제로서 기능하는 경향이 있다. 이런 이유로, 본 발명은 특히, 장용-코팅된 정제에 적합하기 때문에, 용액 또는 현탁액에서, 또는 반-고형 겔 또는 페이스트로서 아지스로마이신을 포함하는 장용-코팅된 캡슐에도 적합하다.

용어 “음식물 효과(food effect)”는 금식 기간 이후에 섭취될 때 투여된 약물의 생체이용효율과 비교하여, 식사 이후에 섭취될 때 경구 투여된 약물의 생체이용효율에서 변화를 지칭한다. 생체이용효율에서 변화의 존재는 식사 이후에 투여될 때(AUC_섭식)와 금식 기간 이후에 투여될 때(AUC_금식) 약물의 곡선 아래 영역(AUC) 약물동력학을 비교함으로써 결정될 수 있다. 상기 AUC는 아지스로마이신을 포함하는 약형의 단일 투여 이후에 시간의 흐름에서 혈장 내에서 아지스로마이신의 농도의 곡선에서 곡선 아래 영역이다. AUC₀ _-72는 아지스로마이신을 포함하는 약형의 투여 시점부터 투여후 72시간 시점까지의 기간 동안 혈장 내에서 아지스로마이신의 곡선 아래 영역을 지칭한다. 본 명세서에서, 약물 또는 약물을 포함하는 약형은 적어도 10일의 세척 기간(washout period)을 갖는 교차 설계(crossover design)에서 적어도 6명의 피험자에서 평균될 때 AUC_섭식/AUC_금식이 < 0.75이면 유의한 음식물 효과를 나타내는 것으로 간주된다.

한 구체예에서, 본 발명은 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여가능 약형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐인데, 상기 약형은 섭취후 아지스로마이신의 서방을 산출한다. 바람직한 구체예에서, 상기 약형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐은 이러한 서방을 제공하는 장용 코팅을 포함한다.

아지스로마이신을 포함하는 약형을 지칭할 때 용어 “서방(성)(controlled release)”은 상기 약형에 포함된 아지스로마이신의 음식물 효과가 비교되는 즉시 방출성 약형에 비하여 감소될 만큼 충분히 느린 속도로 상기 약형으로부터 아지스로마이신의 방출이 진행된다는 것을 의미하는데, 이는 “지속성 방출(sustained release)”로 지칭될 수 있고, 또는 상기 약형 내에서 대부분의 아지스로마이신이 위부(stomach)의 말단에 위치하는 위장 기관의 일부분에서 방출된다는 것을 의미하는데, 이는 “지연성 방출(delayed release)”로 지칭될 수 있다.

용어 “장용 코팅”은 고형 약형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐 상에 위치하고, 약형 내에 포함된 약물의 대부분이 위부의 말단에 위치하는 위장 기관의 일부분에서 방출되도록 하는 중합체를 전형적으로 포함하는 코팅을 의미한다. 적절하게는, 본 발명의 장용 코팅은 약형 내에 포함된 약물의 적어도 80%가 위부의 말단에서 방출되도록 한다. 더욱 적절하게는, 약물의 적어도 90%가 위부의 말단에서 방출된다. 가장 적절하게는, 약물의 적어도 95%가 위부의 말단에서 방출된다. 전형적으로, 장용 코팅은 위부에서 관찰되는 pH에서 실질적으로 불용성이고 소장(small intestine)에서 관찰되는 pH에서 훨씬 용해성인 pH 감수성 코팅(sensitive coating)이다.

장용 코팅의 실례에는 폴리아크릴아미드(polyacrylamide), 프탈레이트(phthalate) 유도체, 예를 들면, 탄수화물(carbohydrate)의 산 프탈레이트(acid phthalate), 아밀로오스 아세테이트 프탈레이트(amylose acetate phthalate), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 다른 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트(cellulose ester phthalate), 셀룰로오스 에테르 프탈레이트(cellulose ether phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 메틸셀룰로오스 프탈레이트(methylcellulose phthalate), 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropylcellulose phthalate), 히드록시프로필에틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropylethylcellulose phthalate), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(polyvinyl acetate phthalate), 폴리비닐 아세테이트 수소 프탈레이트(polyvinyl acetate hydrogen phthalate), 나트륨 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(sodium cellulose acetate phthalate), 전분 산 프탈레이트(starch acid phthalate), 스티렌-말레산 디부틸 프탈레이트(styrene-maleic acid dibutyl phthalate) 공중합체, 스티렌-말레산 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(styrene-maleic acid polyvinylacetate phthalate) 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(cellulose acetate trimellitate), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate), 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(cellulose acetate succinate), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 카르복시에틸 셀룰로오스(carboxyethyl cellulose), 카르복시메틸에틸 셀룰로오스(carboxymethylethyl cellulose), 스티렌과 말레산 공중합체, 폴리아크릴산(polyacrylic acid) 유도체, 예를 들면, 아크릴산(acrylic acid)과 아크릴 에스테르(acrylic ester) 공중합체, 폴리메타크릴산(polymethacrylic acid)과 이의 에스테르, 폴리아크릴 메타크릴산(polyacrylic methacrylic acid) 공중합체, 셸락(shellac), 비닐 아세테이트(vinyl acetate)와 크로톤산(crotonic acid) 공중합체, 그리고 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 장용 코팅에는 상표명 EUDRAGIT®로 판매되는 메타크릴 공중합체(Evonik Industries AG, Essen, Germany)가 포함된다. 가장 바람직한 장용 코팅은 5.5 초과의 pH에서 용해되는 30% 수성 분산액(aqueous dispersion)인 메타크릴산 - 에틸 아크릴레이트 공중합체, Eudragit L30D-55이다.

고형 약형, 예를 들면, 정제와 캡슐에 장용 중합체 코팅을 비롯한 코팅을 적용하는 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다. 장용 중합체를 적용하기 위한 전형적인 코팅 방법에는 유동층(fluidized bed)과 측면 배출 팬(side vented pan) 코팅 처리가 포함된다. 이들 처리에서, 장용 중합체 또는 혼합물을 포함하고, 가능하면 추가 물질, 예를 들면, 가소제(plasticizer)와 충전제(filler)를 포함하는 코팅 제제(coating formulation)가 예로써, 스프레이 노즐(spray nozzle)의 이용에 의해, 약형에 적용된다. 이러한 적용 처리 동안, 상기 약형은 응집(agglomeration)을 예방하고 중합체 필름의 건조를 용이하게 하기 위하여, 예로써 가열된 공기로 또는 가열된 공기와 함께 또는 가열된 공기 없이 회전 팬(rotating pan) 내에서 휘저음(agitation)에 의해 유동화된다. 이런 처리뿐만 아니라 당분야에 공지된 다른 처리로, 상기 약형의 표면에 적용되는 균일한 필름을 산출한다. 활성 성분의 방출 속도는 코팅을 구성하는 중합체의 물리-화학적 특성, 코팅의 두께, 코팅 내에 첨가제의 존재, 활성 성분의 용해도(solubility), 그리고 추출 매체(extracting medium)의 산도(acidity) 또는 알칼리도(alkalinity)와 같은 인자에 의해 통제된다.

입자(가령, 과립)는 예로써, 앞서 기술된 방법에 코팅되고, 이들 입자는 다중미립자 서방성 정제 내로 압축될 수 있다. 대안으로, 이들 입자는 다중미립자 서방성 캡슐을 제공하기 위하여 캡슐 내로 적재될 수 있다.

아지스로마이신을 포함하는 서방성 정제 제제는 부양성(buoyant) 정제(즉, 경구 투여 이후에, 일정한 기간 동안 위 내용물의 상부에서 떠다니는 정제)의 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 화합물의 부양성 정제 제제는 부형제 및 20-75w/w%의 수성콜로이드(hydrocolloid), 예를 들면, 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)와 상기 약물의 혼합물을 과립화시킴으로써 제조될 수 있다. 획득된 과립은 이후, 정제로 압축될 수 있다. 위산(gastric juice)과의 접촉 이후에, 상기 정제는 자신의 표면 주변에 실질적으로 물-불침투성 겔 장벽(water-impermeable gel barrier)을 형성한다. 이러한 겔 장벽은 1 미만의 밀도(density)를 유지하는데 참여하고, 따라서 상기 정제가 위산 내에서 부양성을 유지할 수 있도록 한다.

대안적인 서방성 정제 제제는 Alza Corp에 의해 개발된 Oros 기술을 이용한다. 상기 시스템에서, 아지스로마이신 제제는 삼투 효과(osmotic effect)로 인한 작은 구멍을 통하여 물이 들어와 약물을 천천히 밀어 낼 수 있도록 하는 반투과성 막(semipermeable membrane)에 의해 적어도 부분적으로 둘러싸인다. 예로써, U.S. Patent No. 3,995,631; 3,977,404; 5,156,850을 참조한다.

아지스로마이신을 포함하는 본 발명의 서방성 정제에 적합한 서방성 장치의 유형의 실례는 Chopra, U.S. Patent No. 6,960,357; Chen, U.S. Patent No. 5,419,917; Mulligan, U.S. Patent No. 5,128,142; Calanchi, U.S. Patent No. 5,047,248; Dumitriu, U.S. Patent No. 5,858,392; Odidi, U.S. Patent No. 6,893,661; Lenaerts, U.S. Patent No. 6,607,748; Baichwal, U.S. Patent No. 6,709,677; Conte, U.S. Patent No. 5,422,123; Rudnic, U.S. Patent No. 5,484,608; 그리고 Cremer, U.S. Patent No. 6,238,698에 개시된다. 본 발명의 서방성 정제에 적합한 서방성 장치의 바람직한 실례는 Curatolo, U.S. Patent No. 7,108,865에서 개시된다.

정제와 같은 약형 내에서 아지스로마이신의 양은 1 ㎎ 내지 250 ㎎ 미만의 양이다. 가령, 상기 약형은 5, 10, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80, 100, 120, 125, 150, 175, 또는 200 ㎎을 포함한다. 상기 약형 내에서 아지스로마이신의 양은 바람직하게는, 200 ㎎ 또는 그 미만, 더욱 바람직하게는, 150 ㎎ 또는 그 미만, 그리고 가장 바람직하게는, 100 ㎎ 또는 그 미만이다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 약형 내에서 아지스로마이신의 양은 80 ㎎ 또는 그 미만, 예를 들면, 80, 60, 또는 30 ㎎이다.

본 발명의 약형은 아지스로마이신 이외에, 경구 제약학적 약형의 제조에 통상적으로 이용되는 부형제를 포함할 수 있다. 이런 부형제의 실례에는 불활성 희석제(inert diluent) 또는 충전제(filler)(가령, 수크로오스(sucrose), 소르비톨(sorbitol), 당(sugar), 만니톨(mannitol), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 감자 전분(potato starch)을 비롯한 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 염화나트륨(sodium chloride), 락토오스(lactose), 인산칼슘(calcium phosphate), 황산칼슘(calcium sulfate), 또는 인산나트륨(sodium phosphate)); 과립화제(granulating agent)와 붕해제(disintegrating agent)(가령, 미세결정성 셀룰로오스를 비롯한 셀룰로오스 유도체, 감자 전분을 비롯한 전분, 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 알긴산염(alginate), 또는 알긴산(alginic acid)); 접합제(binding agent)(가령, 수크로오스, 글루코오스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산나트륨(sodium alginate), 젤라틴, 전분, 호화 전분(pregelatinized starch), 미세결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 규산염(magnesium aluminum silicate), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)); 그리고 윤활제(lubricating agent), 활택제(glidant)와 접착방지제(antiadhesive)(가령, 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산아연(zinc stearate), 스테아르산(stearic acid), 실리카(silica), 수소화된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil), 또는 활석(talc))가 포함된다. 다른 제약학적으로 허용되는 부형제의 실례에는 착색제(colorant), 감미료(flavoring agent), 가소제(plasticizer), 습윤제(humectant), 그리고 완충제(buffering agent)가 포함된다. 본 발명의 약형, 예를 들면, 본 발명의 정제는 용이한 연하(swallowing)와 멋있는 외관(appearance)을 제공하기 위하여 비-장용 코팅, 예를 들면, 필름-코팅을 포함할 수 있다. 많은 중합성 필름-코팅 물질이 당분야에 공지되어 있다. 바람직한 필름-코팅 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. HPMC는 등록 상표명 OPADRY 하에, 코팅 보조물(coating aid)로서 기능하는 부형제를 포함하는 코팅 제제로 예로써, Colorcon Inc.(West Point, PA)로부터 상업적으로 구입가능하다. Opadry 제제는 락토오스(lactose), 폴리덱스트로스(polydextrose), 트리아세틴(triacetin), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리소르베이트(polysorbate) 80, 이산화티타늄(titanium dioxide), 그리고 하나 이상의 염료(dye) 또는 레이크(lake)를 포함한다. 히드록시프로필 셀룰로오스와 아크릴레이트-메타크릴레이트(acrylate-methacrylate) 공중합체를 비롯한 다른 적절한 필름-형성 중합체 역시 본 발명에 이용될 수 있다.

본 발명의 약형은 아지스로마이신 이외에, 다른 약물을 포함할 수 있다. 상기 제제의 2가지 약물은 약형 내에서 함께 혼합되거나, 또는 분할될 수 있다. 가령, 아지스로마이신은 약형의 내부에 포함되고, 두 번째 약물은 외부에 존재하고, 따라서 두 번째 약물의 상당 부분이 아지스로마이신의 방출에 앞서 방출된다.

당분야에 공지된 바와 같이, 정제 혼합물(tablet blend)은 타정(tableting)에 앞서 건식 과립화(dry granulation) 또는 습식 과립화(wet granulation)된다. 대안으로, 정제 혼합물은 직접적으로 압축 또는 슬러깅(slugging)될 수 있다. 처리 접근법(processing approach)의 선택은 약물과 선택된 부형제의 특성, 예를 들면, 입자 크기, 혼합 융화성(blending compatibility), 밀도와 유동성(flowability)에 좌우된다. 바람직한 구체예에서, 아지스로마이신을 포함하는 분말이 과립화된다. 아지스로마이신은 추가의 과립내 부형제와 함께 또는 이러한 부형제 없이 과립화되고, 이후 원하는 경우에, 추가의 부형제가 과립 외부에 첨가될 수 있다. 이에 더하여, 정제는 용이한 연하(swallowing)를 확보하거나, 또는 멋있는 외관(appearance)을 제공하기 위하여 정제 용해(tablet dissolution)에 대한 효과 또는 간섭을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 코팅으로 코팅될 수도 있다.

대안으로, 건식 또는 습식 과립화와 같은 공정에 의해 만들어진 과립은 캡슐 내로 적재될 수도 있다. 개별 과립은 다중미립자 서방성 캡슐을 제공하기 위하여 예로써, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 대안으로, 또는 개별 입자의 코팅에 추가적으로, 코팅, 예를 들면, 장용 코팅은 캡슐 껍질의 표면에 적용될 수도 있다.

본 발명의 약형을 제조하는데 이용되는 부형제는 제약학적으로 허용되고 약형 내에서 아지스로마이신과 융화성이어야 한다. 약형 내에서 아지스로마이신은 아지스로마이신의 결정성 형태와 무정형 형태, 예를 들면, 아지스로마이신 이수화물, 아지스로마이신 일수화물, 또는 이들의 조합을 비롯한 한 가지 이상의 제약학적으로 허용되는 임의의 형태로 존재할 수 있다. 이에 더하여, 상기 약형은 바람직하게는, 실온에서 보관될 때 상업적으로 합리적인 기간, 예를 들면, 18개월 동안 물리적으로, 그리고 화학적으로 안정해야 한다.

바람직한 구체예에서, 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 본 발명의 약형은 위 내에서 전형적으로 관찰되는 pH인 pH 1에서 1시간 내에 37℃에서, 그들 내에 포함된 아지스로마이신 중에서 50% 이하를 방출하는 서방성 약형, 예를 들면, 정제이다. 아지스로마이신의 방출량은 아래와 같이 측정된다. 시험은 USP 타입 II(paddle) 장치에서 수행된다. 용해 매체(dissolution medium)는 37℃± 0.5℃에 유지한다. 아지스로마이신을 포함하는 약형은 75 rpm에서 혼합하면서 900 ㎖의 0.1N 염화수소산(hydrochloric acid)에 담근다. 1시간의 종결 시점에서, 상기 약형은 상기 매체로부터 이전하고 HPLC로 아지스로마이신의 함량에 대하여 분석한다. 이후, 방출되는 아지스로마이신의 양은 약형 내에 최초 아지스로마이신 평균으로부터, 상기 산성 매체에 노출후 약형 내에 포함된 양을 뺄셈함으로써 계산된다.

적절하게는, 본 발명의 약형은 1시간 내에 pH 1에서 37℃에서, 그들 내에 포함된 아지스로마이신 중에서 25% 이하를 방출한다. 더욱 적절하게는, 상기 약형은 1시간 내에 pH 1에서 37℃에서, 그들 내에 포함된 아지스로마이신 중에서 10% 이하를 방출한다. 가장 적절하게는, 상기 약형은 1시간 내에 pH 1에서 37℃에서, 그들 내에 포함된 아지스로마이신 중에서 5% 이하를 방출한다. 따라서 본 발명의 약형은 그들 내에 포함된 아지스로마이신의 대부분을 위부의 말단에 위치하는 위장 기관의 일부분에서 방출한다. 약형 내에 포함된 아지스로마이신의 제약학적 효과량이 배설물(fece)로 배출되는 것에 대조적으로 흡수를 위하여 방출되는 한은, 위부의 말단에 위치하는 위장 기관 내에서 대부분의 아지스로마이신이 방출되는 점은 본 발명에서 중요하지 않다. 따라서 부가적으로, 상기 약형은 pH 6.0 또는 그 이상에서 37℃에서 10시간 이내에, 그들 내에 포함된 아지스로마이신 중에서 적어도 50%를 방출한다. 적절하게는, 상기 약형은 pH 6.0 또는 그 이상에서 37℃에서 10시간 이내에, 그들 내에 포함된 아지스로마이신 중에서 적어도 75%를 방출한다. 가장 적절하게는, pH 6.0 또는 그 이상에서 37℃에서 10시간 이내에 아지스로마이신 중에서 적어도 90%가 방출된다.

바람직한 구체예에서, 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 본 발명의 약형은 식사후 개체에 투여 이후에, 동일한 용량에서 서방성 약형이 아니고, 예를 들면, 장용 코팅이 부재하고 이러한 방식으로 투여되는 다른 모든 점에서 동일한 용량과 약형으로부터 획득되는 AUC_섭식/AUC_금식보다 평균적으로, 적어도 33% 더 높은, 아지스로마이신에 대한 AUC_섭식/AUC_금식을 제공하는 서방성 약형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐, 바람직하게는, 장용 코팅된 정제 또는 캡슐이다. 적절하게는, 본 발명의 약형으로 획득되는 AUC_섭식/AUC_금식은 서방성 약형이 아닌 유사한 약형으로 획득되는 것보다 적어도 50% 더 높다. 더욱 적절하게는, 본 발명의 약형으로 획득되는 AUC_섭식/AUC_금식은 적어도 75% 더 높다. 가장 적절하게는, 본 발명의 약형으로 획득되는 AUC_섭식/AUC_금식은 적어도 100% 더 높다.

다른 구체예에서, 본 발명은 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 서방성 약형, 예를 들면, 정제를 제조하는 방법이다.

본 발명의 이러한 구체예에 따라서, 아지스로마이신은 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 하나 이상의 제약학적 부형제와 병합되고, 이러한 조합은 선택적으로, 과립으로 형성되고, 그리고 이러한 조합은 분말 또는 과립의 형태에서, 고형 형태로 가압되거나 압축되고, 또는 껍질 내에 피포된다. 상기 고형 형태는 정제이거나, 또는 단위 정제(unitary table)로 가압 또는 압축되거나, 또는 껍질 내에 피포되는 다수의 다중미립자 중에서 하나일 수 있다.

이용되는 서방 메커니즘의 성격에 따라서, 이러한 서방 메커니즘은 고형 형태로 압축(compaction) 또는 가압(pressing) 전후에, 또는 껍질 내에 피포(encapsulation) 전후에 아지스로마이신과 부형제와 병합될 수 있다. 가령, 앞서 논의된 바와 같이, 서방성 정제가 부양성(buoyant) 정제이면, 수성콜로이드(hydrocolloid)가 아지스로마이신과 부형제와 혼합되고, 이러한 혼합물은 이후, 과립화되고 고형 형태로 압축된다. 대안으로, 서방성 정제는 장용 코팅을 포함하고, 상기 코팅은 아지스로마이신과 부형제의 고형 형태로의 압축(compression) 이후에 적용된다. 개별 입자는 껍질 내에 피포(encapsulation)에 앞서 장용 코팅될 수 있다. 대안으로, 아지스로마이신을 포함하는 개별 입자를 내포하는 캡슐 껍질이 장용 코팅될 수도 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 위장 부작용을 유발하는 용량 미만의 용량으로 아지스로마이신의 경구 투여에 의해 개선될 수 있는 신체 질환을 치료하는 방법이다. 본 발명의 이러한 방법에 따라서, 아지스로마이신을 포함하는 본 발명의 하나 이상의 서방성 약형은 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신으로 효과적으로 치료되는 신체 질환으로 고통받는 개체에 투여되는데, 여기서 아지스로마이신이 투여되는 임의의 치료 일자에 하나 이상의 약형 내에서 개체에 투여되는 아지스로마이신의 총량은 위장 부작용을 유발하는 총량 미만이다.

원하는 경우에, 본 발명의 치료 섭생(treatment regimen)은 위장 부작용을 유발하는 양이거나, 또는 이러한 양을 초과하는, 아지스로마이신의 하나 이상의 부하량(loading dose)에 의해 선행될 수 있다. 이런 부하량 또는 다중 부하량은 바람직하지 않은데, 그 이유는 부하량이 전형적으로 필요하지 않고, 개체가 위장 부작용을 경험할 가능성을 높이기 때문이다. 하지만, 이런 부하량 또는 다중 부하량의 이용은 이와 같은 부하량 섭생(loading dose regimen)이 본 발명에 따른 치료 방법으로 이어진다면, 상기한 아지스로마이신 치료 섭생을 본 발명의 범위로부터 배제시키는 않는다.

본 발명의 이러한 방법에 따라서, 적절하게는, 개체에 일일 투여되는 아지스로마이신의 총량은 200 ㎎ 또는 그 미만이다. 더욱 적절하게는, 상기 총량은 150 ㎎ 또는 그 미만이고, 이보다 더욱 적절하게는, 상기 총량은 125 ㎎ 또는 그 미만이다. 특히 적절하게는, 상기 총량은 100 ㎎ 또는 그 미만이고, 가장 적절하게는, 상기 총량은 80 ㎎ 또는 그 미만이다. 특히 바람직한 구체예의 실례는 60, 40, 또는 30 ㎎ 또는 그 미만의 일일 투여이다.

도면의 간단한 설명
도 1은 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 선행기술 비-서방성 캡슐의 섭식 피험자 및 동일한 금식 피험자에 단일 경구 투여후 시간의 흐름에서 아지스로마이신의 혈장 농도를 비교하는 그래프이다.
도 2는 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 선행기술 비-서방성 정제의 섭식 피험자 및 동일한 금식 피험자에 단일 경구 투여후 시간의 흐름에서 아지스로마이신의 혈장 농도를 비교하는 그래프이다.
도 3은 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 본 발명의 장용-코팅된 정제의 섭식 피험자 및 동일한 금식 피험자에 단일 경구 투여후 시간의 흐름에서 아지스로마이신의 혈장 농도를 비교하는 그래프이다.
도 4는 즉시 방출성 캡슐(Gelucire 44/14 IR), 본 발명의 서방성 캡슐(Gelucire 50/13 CR), 그리고 아지스로마이신을 포함하는 즉시 방출성 정제의 용해 프로필(dissolution profile)을 비교하는 그래프이다.
도 5는 대략 1의 pH(단계 1), 4.5의 pH(단계 2), 그리고 6.8의 pH(단계 3)에서 상이한 장용 중합체(enteric polymer)로 코팅된 본 발명의 서방성 캡슐로부터 아지스로마이신의 방출 프로필(release profile)을 보여주는 그래프이다.
도 6은 3단계 매체(pH 2.4, pH 4.5, 그리고 pH 6.2)와 1단계 매체(pH 6)에 노출된 본 발명의 서방성 캡슐로부터 아지스로마이신의 방출 프로필을 보여주는 그래프이다.

본 발명은 아래의 무제한적 실시예에 의해 더욱 예증된다.

실시예 1 - 아지스로마이신 캡슐에서 음식물 효과

80 ㎎의 아지스로마이신을 포함하는 비-서방성 캡슐의 단일 분량(single dose)의 경구 투여후 아지스로마이신의 혈청 농도에 대한 음식물 효과(food effect)는 교차 연구(crossover study) 동안 6명의 피험자에서 평가하였다. 연구 1일 시점에, 각 피험자는 10시간 하룻밤 금식후, 또는 지방과 칼로리 함량이 높은 표준 식사(standardized meal) 섭식후 캡슐을 투여하였다. 15일 시점에, 이들 피험자는 대체 치료 조건 하에 80 ㎎의 아지스로마이신을 포함하는 캡슐의 단일 분량을 투여하였다. 약동학 파라미터(pharmacokinetic parameter) AUC(곡선 아래 영역, area under the curve)를 측정하기 위하여 각 투약후 최대 72시간 간격(interval)에서 각 피험자로부터 혈액을 채취하였다. 이들 결과는 표 1에서 표 형태로, 그리고 도 1에서 그래프 형태로 제시된다.

피험자	AUC₀ _-72 금식 (ngㆍhr/㎖)	AUC₀ _-72 섭식 (ngㆍhr/㎖)	AUC_섭식/AUC_금식	생체이용효율에서 감소%
1	318	183	0.58	42
2	671	119	0.18	82
3	534	173	0.32	68
4	498	44	0.09	91
5	687	97	0.14	86
6	129	27	0.21	79
평균	473	107	0.25	75

표 1과 도 1에서는 위장 부작용을 유발하는 용량 미만의 용량으로 아지스로마이신을 포함하는 캡슐의 경구 투여후 유의한 음식물 효과가 존재한다는 것을 보여준다. 80 ㎎의 아지스로마이신을 포함하는 캡슐이 식사 이후에 투여될 때 약동학 파라미터 AUC₀ _-72는 금식 기간 이후에 아지스로마이신 캡슐이 투여될 때 AUC₀-₇₂와 비교하여 평균적으로, 25% 수준으로 감소하였다. 따라서 금식 개체에게 생체이용가능한 것과 비교하여, 80 ㎎ 캡슐에서 평균적으로, 75% 이하의 아지스로마이신이 섭식 개체에게 생체이용가능하다.

실시예 2 - 아지스로마이신 정제에서 음식물 효과

80 ㎎ 아지스로마이신이 캡슐이 아닌 비-서방성 정제로 투여되는 점을 제외하고, 6명의 피험자에서 실시예 1의 연구가 반복되었다. 이의 결과는 표 2에서 표 형태로, 그리고 도 2에서 그래프 형태로 제시된다.

피험자	AUC₀ _-72 금식 (ngㆍhr/㎖)	AUC₀ _-72 섭식 (ngㆍhr/㎖)	AUC_섭식/AUC_금식	생체이용효율에서 감소%
7	666	41	0.06	94
8	354	292	0.82	18
9	600	184	0.31	69
10	924	305	0.33	67
11	1402	401	0.29	71
12	1033	408	0.40	60
평균	830	272	0.37	63

표 2와 도 2에서는 위장 부작용을 유발하는 용량 미만의 용량으로 아지스로마이신을 포함하는 정제의 경구 투여후 유의한 음식물 효과가 존재한다는 것을 보여준다. 80 ㎎의 아지스로마이신을 포함하는 정제가 식사 이후에 투여될 때 약동학 파라미터 AUC₀ _-72는 금식 기간 이후에 아지스로마이신 정제가 투여될 때 AUC₀-₇₂와 비교하여 평균적으로, 37% 수준으로 감소하였다. 따라서 금식 개체에게 생체이용가능한 것과 비교하여, 80 ㎎ 정제에서 평균적으로, 63% 이하의 아지스로마이신이 섭식 개체에게 생체이용가능하다. 이들 결과는 아지스로마이신이 위장 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있는 양(250 ㎎ 또는 그 이상)으로 아지스로마이신을 포함하는 정제의 형태로 경구 투여될 때 음식물 효과의 부재를 교시하는 선행 기술에 비추어 매우 놀랍다.

실시예 3 - 아지스로마이신 장용 -코팅된 정제에서 음식물 효과

80 ㎎ 아지스로마이신이 장용-코팅된 정제로 투여되는 점을 제외하고, 6명의 피험자에서 실시예 1과 2의 연구가 반복되었다. 이의 결과는 표 3에서 표 형태로, 그리고 도 3에서 그래프 형태로 제시된다.

피험자	AUC₀ _-72 금식 (ngㆍhr/㎖)	AUC₀ _-72 섭식 (ngㆍhr/㎖)	AUC_섭식/AUC_금식	생체이용효율에서 감소%
13	633	613	0.97	3
14	552	494	0.89	11
15	347	449	1.29	-29
16	685	507	0.74	26
17	673	202	0.30	70
18	511	523	1.02	-2
평균	567	465	0.87	13

표 3과 도 3에서는 다른 모든 점에서 유사한 즉시 방출성 약형과 비교하여, 위장 부작용을 유발하는 용량 미만의 용량으로 아지스로마이신을 포함하는 장용-코팅된 약형의 경구 투여후 음식물 효과에서 유의한 감소를 보여준다. 80 ㎎의 아지스로마이신을 포함하는 서방성 장용-코팅된 정제가 식사 이후에 투여될 때 약동학 파라미터 AUC₀ _-72는 금식 기간 이후에 투여후 획득되는 AUC₀-₇₂의 평균적으로, 87% 수준으로 감소하였다. 따라서 금식 개체에게 생체이용가능한 것과 비교하여, 서방성 80 ㎎ 정제에서 평균적으로, 13% 이하의 아지스로마이신이 섭식 개체에게 생체이용가능하다.

표 4에 요약된 바와 같이, 실시예 3의 서방성 약형으로 획득되는 생체이용효율 (AUC_섭식/AUC_금식)은 실시예 1과 2로부터 비-장용 코팅된 캡슐 또는 정제로 획득되는 수치와 긍정적으로 비교되는데, 실시예 1과 2로부터 비-장용 코팅된 캡슐 또는 정제로부터 평균 생체이용효율은 각각, 23%와 37%로 감소하는 반면, 본 발명의 서방성 약형에서 평균 생체이용효율은 87%이었다. 따라서 투여된 아지스로마이신 용량의 2/3 내지 4/3이 비-서방성 약형으로부터 상실되는 반면, 투여된 아지스로마이신 용량의 대략 1/8만 본 발명의 서방성 약형으로부터 상실되었다.

약형	AUC_섭식/AUC_금식	즉시 방출성 약형과 비교하여 장용 코팅된 정제의 AUC_섭식/AUC_금식에서 증가%
장용 코팅된 정제 (실시예 3)	0.87	---
즉시 방출성 정제 (실시예 2)	0.37	135.00
즉시 방출성 캡슐 (실시예 1)	0.25	248.00

실시예 1 내지 3의 데이터는 AUC의 측정에 의해 결정되는 음식물 효과가 위장 부작용을 유발하는 용량보다 낮은 용량으로 아지스로마이신이 투여될 때 발생한다는 것을 확증한다. 상기 데이터는 또한, 음식물 효과의 크기가 이런 용량의 아지스로마이신을 서방성 약형으로 투여함으로써 현저하게 감소한다는 것을 확증한다. 따라서 본 발명의 서방성 약형은 섭식 조건 하에 피험자에 투여될 때, 투여된 아지스로마이신의 훨씬 높은 비율의 생체이용효율을 제공한다.

실시예 4 - 서방성 정제 제제

위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 서방성 장용 코팅된 정제는 아래와 같이 조제되었다.

아지스로마이신은 접합제(binder), 희석제(diluent)와 윤활제(lubricant)를 비롯한 선택적 과립내 부형제(intragranular excipient)와 병합하고, 이들 성분을 체로 거르고, 균일한 혼합물이 획득될 때까지 혼합하였다. 혼합물은 슬러그(slug)로 압축하고, 이들 슬러그는 제분하여 과립(granule)을 형성하였다. 이후, 이들 과립에 접합제, 희석제와 윤활제를 비롯한 선택적 과립외 부형제를 첨가하고, 이러한 조합(combination)은 과립이 과립외 부형제 내에서 균일하게 분포되고 윤활된 혼합물(lubricated blend)이 형성할 때까지 혼합하였다. 윤활된 혼합물은 상업적으로 가용한 정제 프레스(tablet press)로 압축하여 정제를 형성하였다. 서브코팅(subcoating) 성분을 함께 혼합함으로써 선택적 서브코팅을 만들었다. 이들 서브코팅 성분은 장용 코팅과 같은 추가의 코팅이 필름 코팅의 상부에 적용되지 않는다면, 이러한 필름 코팅을 만드는 데에도 이용될 수 있다. 서브코팅/필름 코팅을 적용하기 위하여, 정제를 천공된 코팅 팬(perforated coating pan)에 올려놓고, 서브코팅 성분을 이들 정제에 첨가하여 대략 3% 코팅 조성(coating buildup)을 획득하고, 그 이후에 이들 정제를 건조시켰다. 장용 코팅 용액은 장용 코팅 성분을 병합하고 충분히 혼합될 때까지 교반함으로써 준비하였다. 이들 정제는 천공된 코팅 팬 내에서 장용 코팅으로 코팅하고, 이후 건조되도록 하였다. 원하는 경우에, 장용 코팅은 중간단계 서브코팅 없이, 정제 내로 직접적으로 적용될 수도 있다.

실시예 5 - 80 ㎎ 장용 코팅된 아지스로마이신 정제

80 ㎎의 아지스로마이신을 포함하는 장용 코팅된 아지스로마이신 정제를 실시예 4에 따라서 만들었다. 이들 정제는 표 5에 제시된 조성에 따라서, 제약학적 등급 부형제(pharmaceutical grade)와 아지스로마이신을 이용하여 조제되었다.

성분	㎎/정제
과립내(intragranular) 부형제
아지스로마이신(일수화물)	80.0
이염기성 인산칼슘	31.62
크로스카르멜로스 나트륨	3.0
활석	1.30
스테아르산마그네슘	1.00
과립외(extragranular) 부형제
이염기성 인산칼슘	27.28
크로스카르멜로스 나트륨	3.0
활석	1.3
스테아르산마그네슘	1.5
서브 코팅(sub coating)/필름 코팅(film coating)
히드록시프로필 메틸셀룰로오스	3.00
PEG-6000	1.00
활석	0.50
정제된 물	QS
장용 코팅(enteric coating)
메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체	40.33
PEG-6000	1.612
활석	1.209
폴리소르베이트-80	0.080
정제된 물	QS

실시예 6 - 서방성 아지스로마이신 정제

60 또는 30 ㎎의 아지스로마이신을 포함하는 추가적인 서방성 장용-코팅된 정제를 실시예 4의 방법에 따라서 만들었다. 정제에 대한 제약학적 등급 성분의 정량적 조성과 w/w%는 하기 표 6에 제시된다.

성분	60 ㎎ 정제		30 ㎎ 정제
	㎎/정제	wt/wt%	㎎/정제	wt/wt%
아지스로마이신(일수화물)	60	35.4	30	17.7
이칼슘 인산염	75	44.2	108.3	63.9
크로스카르멜로스 나트륨	8	4.7	5.5	3.2
활석	6.1	3.6	5.7	3.4
스테아르산마그네슘	2.6	1.5	2.2	1.3
히드록시프로필 메틸셀룰로오스	3	1.8	3	1.8
폴리에틸렌 글리콜 6000	2.6	1.5	2.6	1.5
메타크릴산 공중합체 분산액	12.1	7.1	12.1	7.1
폴리소르베이트 80	0.1	0.1	0.1	0.1
총합	169.5	100.0	169.5	100.0

실시예 7 - 즉시 방출성과 서방성 캡슐

아지스로마이신의 즉시 방출성과 서방성 캡슐을 각각, Gelucire® 44/14와 Gelucire® 50/13(Gattefosse, Gennevilliers, France)로 제조하였다. 이들 Gelucire® 산물은 제약 업계에 널리 공지된 반-고형 부형제이다. 이들은 글리세롤(glycerol)과 긴 지방산(long fatty acid)의 PEG1500 에스테르의 혼합물이다. Gelucire® 44/14는 즉시 방출성 제제를 제공한다. Gelucire® 50/13은 서방성 제제를 제공한다.

Gelucire®은 대략 65 내지 75℃로 가열하고, 이후 적절한 양의 아지스로마이신을 첨가하고, 아지스로마이신이 용해되거나, 또는 균일하게 분산될 때까지 용해된(molten) Gelucire® 내로 혼합하였다. 혼합물은 대략 40℃로 냉각하고, 이후 경성 젤라틴(hard gelatin) 캡슐로 이전하였다. 혼합물 내에서 아지스로마이신의 하중(loading)은 대략 15w/w%인데, 이는 캡슐당 50 ㎎ 당량(equivalent)의 아지스로마이신을 제공하였다.

0.1 M 인산염 완충액(pH 6.0) 수용체 매체 내에서 37± 0.5℃에서 100 rpm에서 USP 타입 I 기구(basket)를 이용하여, 즉시 방출성 캡슐과 서방성 캡슐로, 그리고 절반으로 쪼개진 상업적으로 가용한 즉시 방출성 250 ㎎ 아지스로마이신 정제(Teva Pharmaceuticals USA, North Wales, PA)로 용해 연구를 수행하였다. 시료는 24시간 동안 수집하고, HPLC 방법을 이용하여 아지스로마이신에 대하여 분석하고, 약형 함량(dosage form content)의 비율로서 보고하였다. 이의 결과는 도 4에 제시된다.

도 4에서 확인되는 바와 같이, 즉시 방출성 캡슐과 정제는 그들 내에 포함된 아지스로마이신 전체 또는 본질적으로, 전체를 대략 15 내지 30분 이내에 신속하게 방출하였다. 대조적으로, 본 발명의 서방성 캡슐은 아지스로마이신을 느리게 방출하였다. 이들 서방성 캡슐 내에 아지스로마이신 중에서 대략 20%만 150분후 방출되었다. 1시간후, 이들 서방성 캡슐로부터 10% 미만의 아지스로마이신이 방출되었다.

실시예 8 - 장용 코팅된 캡슐

40 ㎎의 아지스로마이신을 포함하는 경성 젤라틴 캡슐은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate, CAP) 또는 Eudragit L 100-55(메타크릴산 공중합체, 타입 C, USP/NF)를 이용하여 장용 코팅하였다. 장용 코팅 물질의 조성은 표 7에 열거된다.

성분	기능	셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 코팅	Eudragit 코팅
트리아세틴(USP)	가소제	1.5	---
폴리에틸렌 글리콜 (USP)	가소제	---	1.5
아세톤	용매	70.125	66.375
에탄올(USP, 190 proof)	용매	23.375	22.125
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트	장용 코팅 중합체	5	---
Eudragit L 100-55(USP/NF/EP)	장용 코팅 중합체	---	10
총합		100.00	100.00

CAP와 Eudragit 장용 코팅된 캡슐의 용해 특성은 3단계 용해 매체(triphasic dissolution medium)를 이용하여 50 RPM에서 USP 타입 I 기구(basket)로 평가하였다. 이들 캡슐은 먼저, 0.1 M HCl(pH 대략 1.0)에 담그고, 최대 2시간(0시간 내지 2시간) 동안 시료를 채취하였다. 상기 매체에서 방출된 아지스로마이신의 양이 극미하기 때문에, 상기 매체 내에서 용해된 아지스로마이신(존재하면)의 농도를 증가시키기 위하여 100 ㎖ 용해조(dissolution bath)를 이용하였다. 이후, 이들 캡슐은 900 ㎖의 0.1 M 구연산염 완충액, pH 4.5를 포함하는 용해조로 이전하였다. 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4 시간(2시간 내지 6시간)후 시료를 채취하였다. 최종적으로, 이들 캡슐은 900 ㎖의 0.1 M Na 인산염 완충액, pH 6.8을 포함하는 용해조 내로 삽입하였다. 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 8, 16 시간(6시간 내지 22시간)후 시료를 채취하였다. 각 pH 단계(phase)로부터 모든 시료는 HPLC 방법을 이용하여 아지스로마이신에 대하여 분석하였다. CAP와 Eudragit 캡슐 각각의 3가지 캡슐에 관한 용해 연구의 평균 결과는 도 5에 제시된다.

도 5에서 확인되는 바와 같이, 대략 1.0의 pH(단계 1, 도 5에서 0시간 내지 2시간) 또는 4.5의 pH(단계 2, 도 5에서 2시간 내지 6시간)에서 CAP 또는 Eudragit 캡슐로부터 아지스로마이신의 방출은 발생하지 않거나, 또는 극미하였다. pH 6.8(단계 3, 도 5에서 6시간 내지 22시간)에서, 아지스로마이신의 용해와 방출은 신속하게 발생하였는데, 대부분의 아지스로마이신이 1시간 내에 방출되었다.

실시예 9 - 서방성 캡슐 제제

표 8에 제시된 성분을 이용하여, 80 ㎎ 아지스로마이신을 포함하는 추가적인 서방성 장용-코팅된 캡슐을 만들었다.

성분	w/w%
아지스로마이신	14.55
수크로오스 아세테이트 이소부티레이트	36.81
트리아세틴	27.27
이소프로필 미리스테이트	11.96
셀룰로오스 아세테이트	0.85
히드록시에틸 셀룰로오스	5.13
실리카(Cab-O-Sil®, Cabot Corp., Billerica, MA)	2.56
PEG-8 카프릴/카프르 글리세리드(Labrasol®, Gattefosse, Gennevilliers, France)	0.85
부틸화된 히드록시톨루엔	0.02
총합	100.00

이들 서방성 캡슐로부터 아지스로마이신 방출은 3단계 용해 매체(triphasic dissolution medium)를 이용하여 100 RPM에서 USP 타입 II 기구(paddle)로 측정하였다. 이들 캡슐은 먼저, 30 mM 구연산(pH 2.4)에 담그고, 다양한 간격에서 최대 2시간 동안 시료를 채취하였다. 이들 캡슐은 이후, 인산나트륨 이염기성 완충액(sodium phosphate dibasic buffer)(pH 4.5)을 포함하는 두 번째 용해 매체로 이전하였다. 다양한 간격에서 최대 1시간 동안 시료를 채취하였다. 최종적으로, 이들 캡슐은 인산나트륨 이염기성 완충액(pH 6.2)을 포함하는 용해 매체 내로 삽입하였다. 다양한 간격에서 최대 24시간 동안 시료를 채취하였다. 모든 샘플은 HPLC 방법을 이용하여 아지스로마이신에 대하여 분석하였다. 이에 더하여, 서방성 캡슐은 0.1 mM 인산나트륨 완충액(pH 6)의 1단계 매체(single phase medium)에서 평가하였다. 다양한 간격에서 최대 24시간 동안 시료를 채취하였다. 서방성 캡슐로부터 3단계와 1단계 아지스로마이신 방출의 결과는 도 6에 도시된다.

도 6에서 확인되는 바와 같이, 아지스로마이신 방출은 이들 캡슐이 pH 6.2에 노출될 때까지 3단계 연구에서 검출되지 않았다. 도 6에서는 또한, pH 6에서 이들 서방성 캡슐로부터 아지스로마이신 방출이 본질적으로 즉시 시작되고, 이들 캡슐로부터 아지스로마이신의 방출이 24시간 동안 통제된다는 것을 보여준다.

본 발명의 바람직한 구체예가 상세하게 기술되긴 했지만, 이들 개시된 구체예가 변형될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 이런 변형은 아래의 특허청구범위에 포함되는 것으로 의도된다. 이런 이유로, 상기한 상세한 설명은 예시로서 간주되고 본 발명을 한정하지 않으며, 본 발명의 범위는 아래의 특허청구범위에 의해 규정된다.

Claims

위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신(azithromycin)을 포함하는 고형 경구 약형(solid oral 용량 form)에 있어서, 서방성(controlled release) 약형인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 1에 있어서, 정제(tablet)인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 1에 있어서, 캡슐(capsule)인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 1에 있어서, 아지스로마이신의 양은 200 ㎎ 또는 그 미만인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 4에 있어서, 상기 양은 150 ㎎ 또는 그 미만인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 5에 있어서, 상기 양은 100 ㎎ 또는 그 미만인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 6에 있어서, 상기 양은 80 ㎎ 또는 그 미만인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 1에 있어서, 장용 코팅(enteric coating)으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 8에 있어서, 장용 코팅은 메타크릴 공중합체(methacrylic copolymer)를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 1에 있어서, 개별적으로 코팅된 다수의 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 10에 있어서, 코팅된 입자는 정제의 일부 또는 전부를 형성하는 고형물로 형성되는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 11에 있어서, 코팅된 입자는 캡슐 껍질 내에 포함되는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 2에 있어서, 아지스로마이신, 붕해제(disintegrating agent), 충전제(filler), 그리고 접합제(binding agent)를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 13에 있어서, 이염기성 인산칼슘(dibasic calcium phosphate), 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 그리고 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 고형 경구 약형에 있어서, 상기 약형으로부터 pH 1에서 1시간 내에 50% 이하의 아지스로마이신이 방출되는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 15에 있어서, pH 1에서 1시간 내에 25% 이하의 아지스로마이신이 방출되는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 15에 있어서, pH 1에서 1시간 내에 10% 이하의 아지스로마이신이 방출되는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 15에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 15에 있어서, 캡슐인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 15에 있어서, 아지스로마이신의 양은 200 ㎎ 또는 그 미만인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 20에 있어서, 상기 양은 150 ㎎ 또는 그 미만인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 21에 있어서, 상기 양은 100 ㎎ 또는 그 미만인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 22에 있어서, 상기 양은 80 ㎎ 또는 그 미만인 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 18에 있어서, 아지스로마이신, 붕해제, 충전제, 그리고 접합제를 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
청구항 24에 있어서, 이염기성 인산칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 그리고 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 경구 약형.
아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 고형 약형을 제조하는 방법에 있어서, 위장 부작용을 유발하는 양 미만의 양으로 아지스로마이신과 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 고형 형태로 병합하는 단계와 상기 약형에 장용 코팅을 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 고형 약형을 제조하는 방법.
청구항 26에 있어서, 장용 코팅은 고형 약형의 외부 표면에 적용되는 것을 특징으로 하는, 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 고형 약형을 제조하는 방법.
청구항 27에 있어서, 장용 코팅은 고형 경구 약형 내에서 아지스로마이신과 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 내포하는 개별 입자에 적용되는 것을 특징으로 하는, 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 고형 약형을 제조하는 방법.
청구항 26에 있어서, 고형 약형은 정제인 것을 특징으로 하는, 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 고형 약형을 제조하는 방법.
청구항 26에 있어서, 고형 약형은 캡슐인 것을 특징으로 하는, 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 고형 약형을 제조하는 방법.