KR20100054842A

KR20100054842A - 피부 질환의 치료를 위한 아지스로마이신

Info

Publication number: KR20100054842A
Application number: KR1020107006491A
Authority: KR
Inventors: 고든 제이 다우; 바스카르 차우듀리; 데이비드 웨이드 오스보르네; 배리 칼바레세
Original assignee: 다우 파마슈티컬 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2007-09-05
Filing date: 2008-09-04
Publication date: 2010-05-25
Also published as: CN101861138A; AU2008295579A1; EP2197420A4; US20090060994A1; RU2010109358A; WO2009032037A1; AR068368A1; RU2010109359A; WO2009032268A1; JP2010538066A; ZA201001649B; EP2197420A1; BRPI0816268A2; CA2697537A1; JP2010538062A; EP2197453A4; CA2697496A1; CN101835475A; US20120121702A1; KR20100063088A

Abstract

아지스로마이신은 임상적 항생 효과(clinical antibiotic effect)를 유도하는 것으로 기존에 알려져 있던 용량보다 낮은 용량에서 전신 투여될 때, 여드름과 다른 피부 질환을 치료하는데 증가된 효능을 나타낸다.

Description

피부 질환의 치료를 위한 아지스로마이신{AZITHROMYCIN FOR TREATMENT OF SKIN DISORDERS}

본 발명의 기술분야

본 발명은 전신 약리 요법(systemic pharmacologic therapy)으로 피부 질환(dermatologic disorder)의 치료 분야에 관계한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 전신 투여된 아지스로마이신(azithromycin)으로 치료에 반응하는 피부 질환, 예를 들면, 여드름(acne)의 치료에 관계한다.

본 발명의 배경기술

때때로 피부는 다양한 염증성 질환과 비-염증성 질환이 발병한다. 이와 같은 한 가지 질환은 다양한 유형의 병소로 특징되는 일반 질환인 여드름(acne)이다. 전형적으로 피해를 입는 부위는 피지선(sebaceous gland)이 가장 크고, 가장 많고, 가장 활발한 피부 부위이다. 여드름과 연관된 병소는 통상적으로, 비-염증성 또는 염증성으로 분류된다. 비-염증성 병소에는 면포(comedone)가 포함된다. 면포는 2가지 형태, 열린 형태와 닫힌 형태로 나타난다. 면포는 비정상적인 모낭 분화(follicular differentiation)에 기인하는 것으로 생각된다. 모낭 개구부(follicular orifice)를 통하여 발산(shedding)과 배출(discharge)을 겪는 대신에, 비정상적인 탈락 세포(desquamated cell)(각질세포(keratinocyte))는 현저하게 밀집하여 모낭 도관(follicular canal) 내에 미세면포(microcomedone) 또는 현미경적 각화성 플러그(microscopic hyperkeratotic plug)를 형성한다. 이들 미세면포의 진전은 가시적인 면포로 이어진다.

닫힌 면포의 경우에, 염증의 첫 번째 징후는 모낭 벽을 따라서 나타나고, 이후 파열한다. 일단 파열이 발생하면, 면포의 내용물은 피부 내로 분출되고 증가된 염증 반응을 유발한다. 피부 내에서 깊이와 염증의 정도에 따라, 이러한 염증성 병소는 농포(pustule), 구진(papule), 결절(nodule), 또는 낭종(cyst)으로서 나타나게 된다. 구진은 2 ㎜ 내지 5 ㎜ 범위의 직경을 갖고 선단(head)이 없는, 염증 발생된 적색의 부드러운 융기이다. 농포는 표면적이고 심한 화농성 물질(purulent material)을 포함하는 구진이다, 다시 말하면, 이들은 백색 또는 황색 중심을 갖는 선단(head)을 보유한다. 결절은 피부의 표면 아래에 또는 표면 내에 존재하는 5 ㎜ 이상의 직경을 갖는 크고 딱딱한 융기(bump)인데, 이는 고통스럽고 수개월 동안 지속될 수 있다. 낭종은 결절과 유사하지만 고름(pus)으로 채워진다.

본 명세서에서, 달리 명시되지 않으면, 용어 "여드름"은 모든 공지된 유형의 여드름을 포괄한다. 여드름의 유형에는 예로써, 심상성 여드름(acne vulgaris), 낭포성 여드름(cystic acne), 브롬화물 여드름(bromide acne), 염소 여드름(chlorine acne), 면포성 여드름(comedonal acne), 응괴성 여드름(acne conglobata), 화장품 여드름(acne cosmetica), 하계 여드름(acne estivalis), 전격성 여드름(acne fulminans), 할로겐 여드름(halogen acne), 요오드 여드름(iodide acne), 켈로이드성 여드름(acne keloidalis), 기계적 여드름(acne mechanica), 결절성 여드름(nodular acne), 비-염증성 여드름(non-inflammatory acne), 구진성 여드름(acne papulosa), 포마드 여드름(pomade acne), 월경전 여드름(premenstral acne), 농포성 여드름(acne pustulosa), 두창상 여드름(acne varioliformis), 독물성 여드름(acne venenata), 프로피오닉 여드름(propionic acne), 찰상성 여드름(acne excoriee), 그람 음성 여드름(gram negative acne), 스테로이드 여드름(steroid acne), 염증성 여드름(inflammatory acne), 그리고 결절낭종성 여드름(nodulocystic acne)이 포함된다.

가장 경미한 형태에서, 여드름은 면포를 수반하는 약하고 발진이 있는 피부 자극으로 특징되는 다소간 표면 질환(superficial disorder)이다. 이런 사례에서, 국소 각질용해제(keratolytics)의 이용을 포함하는 통상의 피부 위생(skin hygiene)은 일반적으로, 만족스러운 치료법인 것으로 증명된다. 하지만, 더욱 염증성 유형의 여드름에서, 구진; 농포; 결절과 낭종; 그리고, 극단적 사례에서, 소통(canalization)되고 염증 발생되고 감염된 낭(sac)이 나타난다. 효과적인 치료가 없으면, 이들 병소는 확대되고 영구적인 흉터를 남기게 된다.

여드름의 원인(etiology)은 다중-요인(multi-factorial)이다. 상기 질환은 일차적으로, 피지의 증가된 생산, 털피지샘(pilosebaceous gland)의 누두부(infundibulum)의 과각질화(hypercornification), 미생물 균총(microbial flora), 특히 여드름 균(Propionibacterium acnes)의 증식, 그리고 후속 염증에 기인하는 것으로 생각된다. 여드름 균(P. acnes) 생물체는 일차적으로, 피부 내에서 관찰되는 피지선 여포(sebaceous follicle)에 집락을 이루고, 따라서 피부 조직으로부터 물리적으로 격리된 위치에 존재한다. 여드름의 병태생리학(pathophysiology)에 관한 현재의 이론에서는 여드름의 염증이 세균 자체의 존재에 기인하기 보다는, 상기 세균, 또는 상기 세균의 존재에 반응하여 생산된 세포외 산물(extracellular product)에 대한 면역 반응에 부분적으로 기인한다고 주장한다. 이런 이유로, 여드름 균(P. acnes) 생물체의 숫자에서 감소만을 목적으로 하는 치료는 일반적으로, 여드름의 장기적인 치료에 별로 효과적이지 않다. 각질화(keratinization)로 불리는 표피 성숙(epidermal maturation)의 자연적인 과정은 피부의 구멍(pore)과 선(gland)을 따라 정렬하는 세포의 성장과 발산을 수반한다. 여드름 내에서, 이러한 과정은 붕괴되고, 모낭 누두부 내에서 상피 세포의 과다생산(hyperkeratosis)을 유발하여 상기 구멍의 방해물을 형성한다.

경등도 여드름은 전형적으로, 국소 청정제와 벤조일 과산화물(benzoyl peroxide)로 치료된다. 중등도 염증성 여드름은 종종, 국소 또는 전신 항생제와의 조합으로, 청정제와 각질용해제(keratolytic agent) 또는 면포용해 작용제(comedolytic agent), 예를 들면, 레티노이드(retinoid)(트레티노인(tretinoin), 아다팔렌(adapalene) 또는 타자로텐(tazarotene)), 살리실산(salicylic acid) 또는 알파-히드록실산(alpha-hydroxy acid)으로 치료된다. 테트라시클린(tetracycline), 미노시클린(minocycline), 독시시클린(doxycycline), 에리트로마이신(erythromycin), 그리고 아지스로마이신(azithromycin)을 비롯한 전신 투여된 항생제는 농포성 여드름(pustular acne) 또는 구진성 여드름(papular acne)을 치료하는데 성공적으로 이용되고 있다.

다른 중요한 피부 질환은 주사비(rosacea)이다. 주사비는 때때로 주사 여드름(acne rosacea)으로 지칭되기도 하지만, 여드름과 상이하다. 주사비는 일반적으로, 코와 중심 안면 부위의 피부에 영향을 주고, 심각한 사례에서 얼굴의 넓은 부위를 침범한다. 주사 여드름의 형태에는 다형홍반양 주사(erythematotelangiectatic rosacea), 스테로이드-유도된 주사(steroid-induced rosacea), 구진성 주사(papular rosacea), 농포성 주사(pustular rosacea), 안검 주사(ocular rosacea), 비류성 주사(rhinophymatous rosacea), 부종성 주사(edematous rosacea), 입주위 피부염(perioral dermatitis), 그리고 육아종 주사(granulomatous rosacea)가 포함된다. 다른 피부 장애의 실례에는 건선(psoriasis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 부종(eczema), 자극성 접촉 피부염(irritant contact dermatitis), 알레르기성 접촉 피부염(allergic contact dermatitis), 그리고 전암(precancerous) 피부 장애, 예를 들면, 광선 각화증(actinic keratosis)이 포함된다.

에리트로마이신(erythromycin) A로부터 유래된 광범위 항생제인 아지스로마이신은 9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리트로마이신 A에 대한 상표명(generic name)이다. 이는 Bright, U.S. Patent No. 4,474,768과 Kobrehel, U.S. Patent No. 4,517,359에서 독립적으로 발견되었는데, 여기서 이는 N-메틸-11-aza-1O-데옥소-1O-디히드로에리트로마이신 A의 명칭으로 지칭되었다. Bright와 Kobrehel는 흡습성(hygroscopic) 일수화물(monohydrate) 형태의 아지스로마이신을 개시하였다. Allen, U.S. Patent No. 6,268,489에서는 비-흡습성 이수화물(dihydrate) 형태의 아지스로마이신을 개시한다. 일수화물 형태와 이수화물 형태 둘 모두 전형적으로, 1회 내지 5회 경국 복용을 수반하는 짧은 치료 과정 동안 전신 투여될 때 세균 감염을 치료하는데 효과적이다.

여러 과학 논문에서 여드름의 염증성 병소(구진과 농포)를 치료하는 아지스로마이신의 효능을 확증하는 연구를 공개하였다. Fernandez-Obregon, International Journal of Dermatology, 39:45-50 (2000)에서는 주당 3회 250 ㎎의 펄스-투약 섭생으로 투여된 아지스로마이신이 염증성 여드름의 병소를 치료함에 있어서 조사된 다른 항생제만큼 효과적이라는 것을 개시하였다. Fernandez-Obregon은 상기 연구에서 3가지 증례의 위장 장애(gastrointestinal discomfort)와 1가지 증례의 질염(vaginitis)을 비롯하여, 21명의 피험자중 19%가 부작용을 경험했다고 보고하였다. Kus et al, Clinical and Experimental Dermatology, 30:215-220 (2005)에서는 4주 동안 주당 3 연속일 동안, 이후 4주 동안 주당 2 연속일 동안, 그 이후 4주 동안 주 1회 500 ㎎으로 투여된 아지스로마이신이 여드름의 치료에서 독시시클린(doxycycline)만큼 효과적이라는 것을 개시하였다. Kus는 상기 연구에서 25명의 피험자에 아지스로마이신이 투여되었다고 보고하였다. 이들 25명 중에서, 2명은 비-순응(non-compliance)으로 인하여 상기 연구를 중지하였고, 다른 2명은 위장 부작용으로 인하여 상기 연구를 중지하였다.

여드름의 치료를 위한 아지스로마이신의 펄스-투약(pulse-dosing)에 관한 다른 연구에서 유사한 결과가 획득되었다. Gruber, et al, Journal of Chemotherapy, 10 (6): 469-473 (1998)에서, 아지스로마이신은 10일마다 4회 주기로 4일 동안 500 ㎎/day으로 펄스-투약되었다. 이러한 섭생(regime)은 여드름의 치료에 유효한 것으로 증명되었고, 대략 10%의 위장 부작용 비율(gastrointestinal side effect rate)과 연관되었다. Kapadia, International Journal of Dermatology, 43:766-767 (2004)에서는 주당 3회 투여된 500 ㎎ 아지스로마이신으로 여드름의 성공적인 치료를 보고하였다. 부작용은 피험자중 11%에서 보고되었다. Elewski, European Academy of Dermatology and Venereology, 14:422-430에서, 아지스로마이신은 1일에 500 ㎎로 투여되고, 이후 3개월 동안 각 달의 1일째와 15일째에서부터 4 연속일 동안 250 ㎎/day로 투여되었다. Elewski는 이러한 아지스로마이신 섭생으로 치료된 모든 환자가 그들의 여드름에서 개선을 보이고, 20명의 피험자중 단 1명만 위장 부작용을 경험했다고 보고하였다. Elewski는 또한, 간헐적(intermittent) 아지스로마이신이 심상성 여드름 또는 주사비 환자의 관리에 전통적으로 이용되는 전신 항생제에 대한 효과적이고 합리적인 대안을 제공하고, 연속적인 일일 치료 섭생과 비교하여 환자의 삶의 질에 긍정적인 영향을 결과할 수 있다고 보고하였다. Elewski에 의해 언급된 바와 같이, 아지스로마이신을 투여하기 위하여 펄스 투약 섭생이 이용되고 있는데, 그 이유는 아지스로마이신의 긴 반감기(half-life)가 많은 병원균(pathogen)에 대한 최소 저해 농도(minimum inhibitory concentration)보다 높은 수준에서 연장된 기간 동안 세포내 구획(intracellular compartment) 내에 상기 약제가 존속할 수 있도록 하기 때문이다.

피부 질환의 치료를 위한 아지스로마이신의 용량 투여에서 최근의 추세는 펄스 섭생에서 더욱 높은 용량의 제공이다. 2006년 12월에 시작되었고 현재 진행 중인 Pfizer의 임상 시험 No. NCT00392223에서는 8주 동안 주1회 투여된 2 g 아지스로마이신의 펄스 투약 섭생에서 아지스로마이신으로 여드름을 치료하는 효능을 조사한다.

테트라시클린은 3OS 리보좀 단위(ribosomal unit)에 결합하여 단백질 합성을 저해함으로써 항균 효과(antimicrobial effect)를 제공하는 넓은 스펙트럼 항생제이다. Ashley, U.S. Patent No. 7,211,267에서는 테트라시클린 화합물, 예를 들면, 테트라시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 그리고 독시시클린을 투여함으로써 여드름을 치료하는 방법을 개시한다. Ashley는 널리 공지된 항생제인 테트라시클린 화합물이 이들 화합물이 세균에 대하여 효과적인 양 미만의 양으로 투여될 때에도 여드름의 치료에서 효과적이라는 것을 개시한다. Ashley는 낮은 수준의 테트라시클린으로 치료가 전통적인 용량의 테트라시클린에서 발생하는 부작용보다 적은 부작용을 유발한다고 제안한다.

아지스로마이신은 마크롤리드(macrolide) 계통 항생제의 구성원이다. 테트라시클린에 대조적으로, 아지스로마이신 및 다른 마크롤리드, 예를 들면, 에리트로마이신은 5OS 리보좀 단위(ribosomal unit)에 가역적으로 결합하여 RNA-의존성 단백질 합성을 저해함으로써 효과를 발휘한다. 아지스로마이신은 혈장 내에서 여드름과 연관된 세균, 예를 들면, 여드름 균(P. acnes)에 대한 최소 저해 농도를 제공하는 용량 미만의 용량으로 여드름 또는 다른 피부 질환의 치료에서 효과적인 것으로 보고된 바가 없다.

본 발명의 상세한 설명

예상치 않게, 임상적 항생 효과를 유도하는 것으로 기존에 알려져 있고 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 아토피성 피부염, 또는 주사비를 치료하는데 필요한 것으로 생각되는 용량보다 낮은 용량에서 아지스로마이신의 전신 투여가 이런 피부 질환의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 가령, 혈장 내에서 여드름 균(P. acnes)에 저항하는 최소 저해 농도(MIC)를 제공하는 용량보다 낮은 용량에서 아지스로마이신이 여드름과 같은 피부 질환의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 예상치 않게, 빈번하게, 예를 들면, 일일 또는 격일로 아지스로마이신 투여가 여드름과 같은 피부 질환의 치료에 효과적인 매우 낮은 용량의 아지스로마이신의 이용을 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다. 이런 저용량은 최초 스파이크 용량(spike dose)의 부재에서도, 치료 시작후 20일 이내에 피부에서 아지스로마이신의 효과적인 정상 상태 수준을 제공하는 것으로 밝혀졌다.

본 명세서에서, "일일(daily)"은 하루 1회 또는 하루 수회를 포함하는 일일 기준(daily basis)을 의미한다.

본 명세서에서, "격일(every other day)"은 "격일(alternate day)"과 동의어이고, 투약일에 1회 이상의 투여를 포함한다.

본 발명의 방법에 따른 저용량에서 아지스로마이신의 투여는 선행 기술에서 교시된 바와 같이, 항생 용량 수준에서 단지 며칠 동안 이용될 때 아지스로마이신을 간헐적으로 투여하는 필요성에 대조적으로, 개선된 안정성과 수주 내지 수개월 동안 규칙적으로 약물을 투여하는 능력을 결과한다. 이에 더하여, 본 발명에 따른 저용량에서 부작용, 예를 들면, 복부 통증 또는 불쾌를 비롯한 위장 부작용, 메스꺼움, 구토와 설사의 발생이 선행 기술에서 보고된 부작용보다 적다.

본 발명의 방법에 따라서 아지스로마이신을 투여할 때, 부작용의 발생을 최소화하기 위하여 피부 질환, 예를 들면, 여드름 또는 주사비의 징후 및/또는 증상을 감소시키는데 효과적인 최저 용량의 아지스로마이신을 이용하는 것이 바람직하다. 이는 아지스로마이신의 비-급성 투여, 예를 들면, 수주, 수개월, 또는 심지어 수년간 지속되는 아지스로마이신의 아만성(sub-chronic) 또는 만성(chronic) 투여에서 특히 바람직하다.

아지스로마이신의 저용량 투여는 다른 중요한 이점을 제공한다. 항생 용량 수준(antibiotic dosage level)의 약물을 이용할 때, 상기 약물은 최대 내성인 세균을 남겨두면서, 상기 약물에 최대 감수성인 세균을 사멸시킨다. 시간의 흐름에서, 내성 세균은 감수성 세균보다 수적으로 우세해지고, 상기 약물은 내성 균주의 우세로 인하여 항생제로서 유용성을 상실하게 된다.

하지만, 항생 효과를 발휘하는 용량 수준보다 낮은 용량 수준에서 항생 약물을 투여하면, 상기 약물에 노출된 세균에서 상기 약물에 대한 내성을 발생시키는 선택 압력(selective pressure)이 거의 또는 전혀 존재하지 않는다. 고용량 수준에서 약물에 감수성인 세균은 아항생 수준(sub-antibiotic level)에서 상기 약물에 의해 사멸되지 않기 때문에, 이들 감수성 세균은 죽지 않고, 따라서 항생제-내성 세균의 선택이 회피된다. 따라서 본 발명의 방법에 따른 아지스로마이신의 저용량 투여는 진화적 선택 과정(evolutionary selection process)을 통하여 세균의 약물-내성 집단(drug-resistant population)이 확립되는 심각한 문제점을 최소화시킨다.

또한, 예상치 않게, 피지(sebum)는 전염성 질환을 치료하는데 현재 이용되는 용량보다 낮은 용량에서 아지스로마이신으로 포화되는 것으로 밝혀졌다. 포화된 수준은 더욱 높은 용량의 아지스로마이신이 투여되고 아지스로마이신의 혈장 수준이 상응하게 증가함에도 불구하고, 일정하게 유지된다. 따라서 피부, 예를 들면, 털피지샘 단위의 질환, 예를 들면, 여드름과 구진농포성 주사(papulopustular rosacea)를 치료하는데 현재 이용되고 있는 아지스로마이신의 용량이 낭비적이고 원치 않는 부작용의 불필요한 위험을 유발하는데, 이러한 위험은 본 발명에 개시된 저용량 요법을 이용할 때 감소되거나, 또는 심지어 소멸된다.

이에 더하여, 본 발명자들은 아지스로마이신의 항생 효과 이외에, 여드름 및 다른 피부 질환에 대한 저용량 아지스로마이신의 예상치 못한 효과를 주도하는 다수의 다른 기전(mechanism)이 존재할 것으로 이론화한다. 가령, 아지스로마이신은 톨-유사 수용체(Toll-like Receptor)-2 또는 다형핵 백혈구(polymorphonuclear leukocyte, PMN)의 활성화의 조절물질(modulator) 또는 저해물질(inhibitor)로서 기능할 수 있다. 본 발명에 따른 저용량 아지스로마이신이 친-염증성 사이토킨(cytokine), 예를 들면, IL-1 알파, TNF-알파, ICAM-1, 또는 INF-감마의 생산을 저해하거나, 또는 이들의 작용을 조절하는 것이 가능하다. 피부 질환, 예를 들면, 여드름과 주사비의 치료에서 저용량 아지스로마이신의 효능은 헤지호그 신호전달 경로(hedgehog signaling pathway)인 인간 베타 디펜신(human beta defensin) 2, 또는 안드로겐 수용체(androgen receptor)의 하향-조절(down-regulation) 또는 저해(inhibition)에 적어도 부분적으로 기인할 수 있다.

더 나아가, 특정 이론에 한정됨 없이, 본 발명에 개시된 바와 같은 저용량 아지스로마이신의 일일 또는 격일 투여에 의해 제공되는 아지스로마이신의 정상 상태 수준의 달성은 선행 기술의 투여 방법, 전형적으로 더욱 높은 용량에서 펄스 투약에 의해 달성되는 것보다, 아지스로마이신의 효과 부위(effective site), 예를 들면, 여드름 및 다른 피부 질환의 경우에 모낭, 털피지샘 단위, 피지, 진피(dermis), 또는 표피(epidermis)로의 더욱 효과적인 "추진(driving in)"에 기인할 수 있다. 이런 이유로, 선행 기술의 교시에 기초하여 효과적인 것으로 예상되는 용량보다 더욱 낮은 용량의 아지스로마이신이 예상치 않게 효과적인 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에서, 용어 "펄스 투약"은 1주 기준(week basis)으로, 예정된 투약 섭생이 격일보다 빈도가 낮은 투약 섭생을 지칭한다.

펄스 투약과 비교하여 본 발명에 따른 일일 또는 격일 투약의 한 가지 이점은 증가된 환자 순응(compliance)이다. 규칙적이고 기억 용이한 일정, 예를 들면, 일일 또는 격일에서 1회 복용(single dose)은 상대적으로 간단명료하고, 우수한 투약 순응(dosing compliance)에 기여한다. 펄스 투약은 종종, 다양하고 복잡한 투약 섭생, 예를 들면, 복잡하고 환자 혼란에 기여하는 앞서 기술된 투약 섭생과 이러한 처방된 투약 섭생에 비-순응을 수반한다. 복잡하고 불규칙한 투약 섭생은 간단하고 규칙적인 투약 섭생에 비하여, 무투약 오류(missed dose)의 증가된 발생과 연관된다. 더 나아가, 일일 또는 격일 투약 섭생의 경우에, 1회 이상의 무투약 오류의 종합적인 치료적 의미(therapeutic significance)가 펄스 투약 섭생에서 무투약 오류에 비하여 상당히 감소한다. 투약 섭생의 복잡성 문제는 주로 10대 청소년에게 영향을 주는 여드름과 같은 질환에서 특히 중요하다. 이런 개체에서, 장기 치료에서 순응이 종종 문제가 된다. 간단하고 반복적이며 기억하기 용이한 투약 섭생을 제공하는 것은 여드름으로 고통받는 개체, 예를 들면, 10대 청소년이 이러한 섭생에 순응하는 가능성을 극대화시킨다. 부가적으로, 하루 250 ㎎ 내지 2 gram의 용량으로 선행 기술에서 실시된 바와 같은 펄스 투약은 본 발명에 따른 저용량으로 일일 또는 펄스 투약에서 발생하는 것보다 더욱 높은 수준의 부작용을 동반한다.

본 명세서에서, 여드름 균(P. acnes)에 저항하는 아지스로마이신의 MIC는 상기 생물체의 성장을 90% 저해하는 농도로서 정의되는데, Neu, American Journal of Medicine, 91 (suppl 3A): 3A-12S to 3A-18S (1991)에서 보고된 바와 같이 150 ng/㎖이다. Neu에서 보고된 바와 같이, 여드름 균(P. acnes) 이외에 피부학적으로 중요한 세균, 예를 들면, 아토피성 피부염에서 중요한 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 저항하는 아지스로마이신의 MIC는 여드름 균(P. acnes)에서보다 높다. 피부학적으로 중요한 세균 중에서 유일한 예외는 아토피성 피부염에서 중요한 화농성 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes)인데, 이는 여드름 균(P. acnes)에서와 유의미한 차이가 없는 수준인 120 ng/㎖의 보고된 MIC₉₀을 갖는다.

일차적으로 여드름에 관계하지만 여드름 이외의 피부 질환에도 관계하는 한 구체예에서, 본 발명은 피부 질환을 앓는 개체에서 피부 질환을 치료하는 방법인데, 상기 방법은 상기 개체에서 피부 질환의 징후 또는 증상을 개선하는데 충분한 기간 동안, 그리고 충분한 양으로 아지스로마이신을 상기 개체에 전신 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 투여되는 아지스로마이신의 양은 적어도 10일의 기간 동안 평균될 때 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC 미만인 아지스로마이신의 일일 최대 혈장 농도(C_max)를 제공하고, 상기 기간 동안 3가지 이상의 아지스로마이신 혈장 수준이 가급적, 최소 10명의 피험자로부터 평균에 기초된 복용량의 투여후 3시간 시점에 측정("평균 일일 C_max")된다. 적절하게는, 치료 기간 동안 각 개별 일자에 대한 C_max("치료 C_max")는 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC 미만이다.

적절하게는, 평균 일일 C_max는 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC의 0.8배를 초과하지 않고, 치료 C_max는 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC의 0.8배 이하이다. 더욱 적절하게는, 평균 일일 C_max는 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC의 0.5배를 초과하지 않고, 치료 C_max는 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC의 0.5배 이하이다. 이보다 더욱 적절하게는, 평균 일일 C_max는 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC의 0.25배를 초과하지 않고, 치료 C_max는 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC의 0.25배 이하이다. 가장 적절하게는, 평균 일일 C_max는 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC의 0.125배를 초과하지 않고, 치료 C_max는 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC의 0.125배 이하이다. 적절하게는, 아지스로마이신은 주당 적어도 5일, 더욱 적절하게는, 주당 적어도 6일, 그리고 가장 적절하게는 치료 기간 동안 일일 투여된다. 원하는 경우에, 치료 빈도(treatment frequency)는 격일일 수 있다. 적절하게는, 치료 기간은 적어도 20일이고, 가능하게는 수개월, 예를 들면, 2개월 내지 3개월, 또는 최대 6 개월 이상 동안 지속될 수 있다. 치료의 중단 이후에 여드름이 재발하거나 악화되는 경우에, 아지스로마이신으로 치료 과정을 반복하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명에 따른 저용량의 아지스로마이신은 여드름에 걸리기 쉬운 시기에 연속 또는 일시 치료 기간 동안 연장된 기간에서 여드름을 치료하는데 안전하고 효과적이다.

적절하게는, 아지스로마이신은 하루 단일 투약 섭생으로 투여된다. 하지만, 아지스로마이신의 전체 일일 용량은 이러한 일일 용량을 달성하기 위하여 분할된 용량으로 투여될 수도 있다.

바람직한 투여가 일일 투약이긴 하지만, 격일 투약 섭생 역시 정해진 일자에 개별 용량이 200 ㎎ 미만, 적절하게는 125 ㎎ 미만이고 이런 격일 투약 섭생이 피부 질환을 치료하는데 효과적이면, 본 발명의 범위 내에 속한다. 가령, 아지스로마이신의 용량은 격일, 주말을 제외한 일일, 또는 주당 여러 일, 예를 들면, 월요일, 수요일과 금요일, 또는 화요일, 목요일, 토요일과 일요일에 투여된다.

적절하게는, 본 발명에 따라서 투여되는 아지스로마이신의 용량은 여드름 또는 다른 피부 질환의 징후 및/또는 증상으로 고통받는 성인에 대한 정해진 일자에 투약당 125 ㎎ 미만이다. 따라서 아지스로마이신의 1주 용량은 일일 투여될 때 875 ㎎ 이하, 그리고 격일 투여될 때 평균 437.5 ㎎ 이하이다. 본 명세서에서, 용어 "성인"은 35 킬로그램(kilogram)(77 파운드) 이상, 예를 들면, 최대 140 킬로그램(310 파운드) 이상의 체질량(body mass)을 갖는 개체를 지칭한다. 35 킬로그램 미만의 소아 투약의 경우에, 아지스로마이신의 용량은 전형적으로, 체중에 기초한다. 본 발명의 방법에 따라서, 아지스로마이신의 소아 용량은 5 ㎎/㎏ 미만, 적절하게는 4 ㎎/㎏ 미만, 더욱 적절하게는 3 ㎎/㎏ 미만, 그리고 가장 적절하게는 2 ㎎/㎏ 미만이다.

적절하게는, 투여되는 아지스로마이신의 용량은 하루 120 ㎎ 이하이다. 더욱 적절하게는, 상기 용량은 하루 80 ㎎ 이하이다. 가장 적절하게는, 상기 용량은 하루 40 ㎎ 이하이다. 본 발명에 적합한 아지스로마이신의 일일 용량의 실례에는 하루 또는 격일에 10, 25, 30, 40, 60, 80, 100과 120 ㎎이 포함된다. 격일 투여될 때, 투여되는 용량은 낮게는 투약당 25 ㎎, 그리고 높게는 투약당 200 ㎎이다. 하루 25 ㎎ 미만의 용량이 피부 질환을 치료하는데 효과적일 것으로 예상된다. 가령, 하루 20 ㎎ 이하의 용량이 아지스로마이신에 반응하는 피부 질환, 예를 들면, 여드름의 징후 및/또는 증상을 감소시키는데 효과적인 것으로 이해된다. 또한, 하루 5 ㎎, 또는 그 미만의 용량이 여드름을 비롯한, 아지스로마이신에 반응하는 피부 질환의 징후 및/또는 증상을 치료하는데 이익을 제공하는 것으로 이해된다.

원하는 경우에, 하루 125 ㎎ 초과의 부하량(loading dose)이 최초 치료 시점에, 예를 들면, 최초 복용 동안, 또는 치료의 첫 여러 일 또는 첫 주 동안 투여될 수 있다. 하기에 제시된 바와 같이, 이런 부하량은 여드름의 치료에 불필요하고 부작용의 증가된 발생에 대한 증가된 가능성으로 인하여 선호되지 않는다. 하지만, 선호되진 않지만 부하량의 이용은 본 발명의 섭생이 그 이후에 동반된다면, 이러한 치료 섭생을 본 발명의 범위로부터 배제시키지 않는다.

유사하게, 원하는 경우에, 하루 125 ㎎ 초과, 또는 투여가 격일이면 200 ㎎ 초과의 부차적 용량(occasional dosage)이 치료 과정 동안 투여될 수 있다. 이런 용량은 여드름의 치료에 불필요하다. 하지만, 이런 더욱 높은 용량의 부차적 이용은 이런 더욱 높은 용량의 투여가 부차적이면, 다시 말하면, 치료 과정 동안 평균적으로 주당 1회를 초과하여 투여되지 않으면, 이러한 치료 섭생을 본 발명의 범위로부터 배제시키지 않는다.

본 발명의 방법의 이러한 구체예, 그리고 본 발명의 방법의 다른 구체예로 효과적으로 치료되는 여드름의 형태에는 모든 공지된 유형의 여드름이 포함된다. 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 여드름 유형에는 예로써, 심상성 여드름(acne vulgaris), 낭포성 여드름(cystic acne), 브롬화물 여드름(bromide acne), 염소 여드름(chlorine acne), 면포성 여드름(comedonal acne), 응괴성 여드름(acne conglobata), 화장품 여드름(acne cosmetica), 하계 여드름(acne estivalis), 전격성 여드름(acne fulminans), 할로겐 여드름(halogen acne), 요오드 여드름(iodide acne), 켈로이드성 여드름(acne keloidalis), 기계적 여드름(acne mechanica), 결절성 여드름(nodular acne), 비-염증성 구진성 여드름(non-inflammatory acne papulosa), 포마드 여드름(pomade acne), 월경전 여드름(premenstral acne), 농포성 여드름(acne pustulosa), 두창상 여드름(acne varioliformis), 독물성 여드름(acne venenata), 프로피오닉 여드름(propionic acne), 찰상성 여드름(acne excoriee), 그람 음성 여드름(gram negative acne), 스테로이드 여드름(steroid acne), 염증성 여드름(inflammatory acne), 그리고 결절낭종성 여드름(nodulocystic acne)이 포함된다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법으로 치료되는 여드름은 심상성 여드름, 염증성 여드름 및/또는 결절낭종성 여드름이다. 예상치 않게, 본 발명의 방법에 따라서 투여된 저용량의 아지스로마이신은 더욱 심각한 형태와 증상의 여드름, 예를 들면, 심각한 염증성 여드름과 결절성 여드름의 효과적인 치료에 특히 적합하다.

본 발명의 방법의 구체예로 치료에 적합한 여드름 이외의 피부 질환에는 다형홍반양 주사(erythematotelangiectatic rosacea), 스테로이드-유도된 주사(steroid-induced rosacea), 구진성 주사(papular rosacea), 농포성 주사(pustular rosacea), 안검 주사(ocular rosacea), 비류성 주사(rhinophymatous rosacea), 부종성 주사(edematous rosacea), 입주위 피부염(perioral dermatitis), 그리고 육아종 주사(granulomatous rosacea)와 같은 주사비 형태를 비롯한 주사비가 포함된다. 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 다른 피부 장애의 실례에는 건선(psoriasis), 농가진(impetigo), 메치실린(methicillin) 내성 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)(MRSA) 피부 감염, 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 부종(eczema), 자극성 접촉 피부염(irritant contact dermatitis), 알레르기성 접촉 피부염(allergic contact dermatitis), 그리고 전암(precancerous) 피부 장애, 예를 들면, 광선 각화증(actinic keratosis)이 포함된다. 본 발명의 방법은 염증성 피부 질환의 치료에 특히 적합하다. 본 발명의 방법은 또한, 피지선(sebaceous gland), 화학주성인자(chemotactic factor), 선천성 면역계(innate immune system), PMN, 퍼옥시좀 증식인자(peroxisome proliferator)-활성화된 수용체, 세균, 피부 염증(dermal inflammation), 또는 활성화된 톨-유사 수용체(Toll-like receptor)가 병인(pathogenesis)에서 일정한 역할을 수행하는 피부 장애의 치료에 적합하다.

다른 구체예에서, 본 발명은 피부 질환의 징후 및/또는 증상으로 고통받는 개체에서 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 아토피성 피부염, 또는 주사비를 치료하는 방법인데, 상기 방법은 상기 개체에서 상기 질환, 예를 들면, 여드름 또는 주사비의 징후 및/또는 증상을 개선하는데 충분한 기간 동안, 그리고 충분한 양으로 아지스로마이신을 상기 개체에 전신 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 투여되는 아지스로마이신의 양은 피부 또는 혈장 내에서, 아지스로마이신의 정상 상태 수준의 달성 시점, 전형적으로 치료 시작후 10일 내지 20일에서부터 치료의 종결 때까지 기간 동안 최소 변이성(minimal variability)을 보이는 아지스로마이신의 수준을 제공한다. 이러한 정상 상태 치료 기간 동안 개체 내에서 최대 변이성은 임의의 2일 간에 50% 이하, 적절하게는 35% 이하, 더욱 적절하게는 20% 이하, 가장 적절하게는 10% 이하이다.

적절하게는, 아지스로마이신은 전체 치료 기간 동안 일일 1회 기준으로, 또는 일일 수회 기준으로 투여된다. 적절하게는, 투여되는 아지스로마이신의 평균 일일 용량은 125 ㎎ 미만이다. 더욱 적절하게는, 상기 평균 일일 용량은 120 ㎎ 미만이다. 이보다 더욱 적절하게는, 상기 평균 일일 용량은 100 ㎎ 미만이다. 적절하게는, 치료되는 특정 피부 장애에 대한 최저 효과량의 하위 말단에 근접하는 용량이 투여된다. 바람직한 평균 일일 용량은 120, 110, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 또는 10 ㎎, 또는 10 ㎎과 125 ㎎ 사이에 임의의 용량 수준이다. 5 ㎎, 또는 그 미만의 용량은 특히 작은 개체, 예를 들면, 50 킬로그램 미만의 개체에서 여드름, 또는 다른 피부 질환의 치료에 효과적인 것으로 이해된다.

본 발명의 이러한 구체예에 따라서, 아지스로마이신의 정상 상태 수준의 달성 이후에, 전형적으로(하지만 반드시 그렇지는 않음) 치료 시작후 20일 이내에 투여되는 일일 용량은 아지스로마이신의 이전 투여 또는 이후 투여에서 투여된 용량의 100%를 초과하여 변하지 않는 것이 바람직하다. 가령, 일일, 또는 격일 용량이 100 ㎎이면, 치료 기간 동안 임의의 일자에 200 ㎎ 초과의 용량은 투여되지 않는 것이 바람직하다. 하지만, 앞서 정의된 바와 같이, 평균 일일 용량의 100%를 초과하는 양으로 아지스로마이신의 부차적 투여는 이런 더욱 높은 용량의 투여가 부차적이면, 다시 말하면, 더욱 높은 용량의 아지스로마이신이 치료 과정 동안 평균적으로 주당 1회를 초과하여 투여되지 않으면, 이러한 치료 섭생을 본 발명의 범위로부터 배제시키지 않는다.

다른 구체예에서, 본 발명은 피부 질환의 징후 및/또는 증상으로 고통받는 개체에서 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 아토피성 피부염, 또는 주사비를 치료하는 방법인데, 상기 방법은 상기 개체에서 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 아토피성 피부염 또는 주사비의 징후 및/또는 증상을 개선하는데 충분한 기간 동안, 그리고 충분한 양으로 아지스로마이신을 상기 개체에 전신 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 전형적으로, 20일 시점까지 달성되는 아지스로마이신의 정상 상태 수준의 달성 이후에 치료 기간 동안 아지스로마이신의 각 투여는 피부, 피지 및/또는 모낭 원주(follicular cast) 내에서 아지스로마이신의 이런 투여 이후에, 아지스로마이신의 이전 투여후 달성되는 아지스로마이신의 최소 수준보다 30% 높은, 적절하게는 20% 높은, 그리고 더욱 적절하게는 10% 높은 아지스로마이신의 최대 수준을 제공하는 양이다.

본 발명의 이러한 구체예에 따라서, 아지스로마이신의 투여는 일일이다, 다시 말하면, 투약 간에 평균 기간은 대략 24시간, 예를 들면, 12시간 내지 36시간이거나, 또는 아지스로마이신의 투여는 격일이다, 다시 말하면, 투약 간에 평균 기간은 대략 48시간, 예를 들면, 36시간 내지 60시간이다. 적절하게는, 일일 1회 치료 기간 동안 아지스로마이신의 각 용량은 이전 투약의 36시간 이내에 투여되고, 가장 적절하게는, 아지스로마이신의 각 용량은 이전 투약의 20시간 내지 28시간 이내에 투여된다. 치료 과정 동안 부차적인 무투약 오류는 이러한 치료 섭생을 본 발명의 범위로부터 배제시키지 않는다.

유지 요법(maintenance therapy)의 경우에, 다시 말하면, 여드름과 같은 질환의 징후 및/또는 증상이 본 발명의 아지스로마이신 치료에 반응한 이후에, 전형적으로 치료 시작후 2주 내지 3주 이내에, 본 발명의 저용량 아지스로마이신 섭생에 따라서 아지스로마이신을 추가 투여하는 것이 바람직하다. 원하는 경우에, 임의의 투약 섭생, 예를 들면, 펄스 투약 또는 더욱 높은 수준의 아지스로마이신의 이용 역시 활용될 수 있다. 이런 투여는 본 발명의 방법의 이점, 예를 들면, 증가된 효능, 부작용, 특히 위장 부작용의 감소된 발생, 그리고 아지스로마이신에 대한 세균의 내성 발생의 감소된 추세가 이런 유지 요법 동안 달성되지 않기 때문에, 선호되지 않는다.

부가적으로, 원하는 경우에, 본 발명의 아지스로마이신 투약 섭생은 본 발명의 투약 섭생이 아닌 아지스로마이신 투약 섭생이 선행될 수도 있다. 가령, 치료는 아지스로마이신의 펄스 투약 섭생으로 시작되고, 이후 본 발명에 따른 투약 기간이 뒤따르고, 선택적으로 그 이후에, 본 발명에 따르지 않은 유지 투약(maintenance dosage)이 뒤따를 수 있다. 이런 투여 계획은 선호되지 않지만, 본 발명에 따라서 아지스로마이신이 투여되는 기간은 이런 투여가 적어도 2주의 기간 동안이면, 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.

일일 기준으로 계산된 아지스로마이신의 평균 용량은 하루 125 ㎎ 미만이 바람직하다. 가령, 일일 평균 용량은 20 ㎎과 120 ㎎ 사이에 임의의 양이다. 하루 20 ㎎ 미만의 용량은 예로써, 매우 작은 개체에서 효과적일 것으로 이론화되는데, 5 ㎎ 또는 그 미만의 낮은 일일 평균 용량이 효과적일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서처럼, 본 발명의 이러한 구체예의 방법에 속하지 않는 아지스로마이신의 부차적 투여는 아지스로마이신의 이런 투여 방법을 본 발명의 범위로부터 배제시키지 않을 것이다. 가령, 아지스로마이신의 일일 용량이 투약되지 않으면, 아지스로마이신의 이중 용량(double dosage)이 필요하진 않지만, 선택적으로 익일에 투여될 수도 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명은 피부 질환의 징후 및/또는 증상으로 고통받는 개체에서 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 아토피성 피부염, 또는 주사비를 치료하는 방법인데, 상기 방법은 상기 개체에서 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 아토피성 피부염 또는 주사비의 징후 및/또는 증상을 개선하는데 충분한 기간 동안, 그리고 충분한 양으로 아지스로마이신을 상기 개체에 전신 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 아지스로마이신은 하루 125 ㎎ 미만의 수준에서 일일 기준으로, 또는 200 ㎎이 격일로 투여되는 격일 기준으로 투여된다. 가령, 일일 용량은 5 ㎎과 120 ㎎ 사이에 임의의 양일 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서처럼, 본 발명의 이러한 구체예의 방법에 속하지 않는 아지스로마이신의 부차적 투여는 아지스로마이신의 이런 투여 방법을 본 발명의 범위로부터 배제시키지 않을 것이다.

본 발명의 방법의 모든 구체예에서, 아지스로마이신의 항생 작용 기전에 기초하여 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 아토피성 피부염, 또는 주사비의 징후 및/또는 증상을 치료하는데 필요한 것으로 기존에 인정되었던 양 미만인 양으로 아지스로마이신이 전신 투여된다. 적절하게는, 모든 구체예에서 투여 경로는 경구이다. 하지만, 아지스로마이신의 유사한 혈장과 피부 농도를 달성할 수 있는 임의의 투여 경로, 예를 들면, 비경구(parenteral), 설하(sublingual), 질(vaginal), 또는 직장(rectal)을 비롯한 점막(mucosal), 그리고 경피(transdermal) 경로가 유사한 효능을 가질 것으로 본 발명자들에 의해 예상된다. 경구 투여되는 아지스로마이신은 정제, 캡슐, 분말, 현탁액용 분말, 현탁액, 또는 액체를 비롯한 임의의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 구체예에 따른 아지스로마이신의 투여는 일일 기준으로, 또는 실질적으로 일일 기준으로 - 주당 적어도 5회 수행하고, 아지스로마이신의 일일 투여는 하루 125 ㎎ 미만의 용량에서 수행하는 것이 바람직하다. 게다가, 아지스로마이신의 부하량은 치료 시작 시점에 투여하지 않는 것이 바람직하지만 반드시 그럴 필요는 없다. 선호되진 않지만, 격일 투약이 본 발명의 범위 내에 속한다. 이런 격일 요법에서, 각 개별 용량은 200 ㎎, 더욱 적절하게는 150 ㎎, 그리고 가장 적절하게는 125 ㎎을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 치료 기간은 적어도 10일, 더욱 적절하게는 적어도 14일, 그리고 가장 적절하게는 적어도 20일이 바람직하다.

원하는 경우에, 본 발명의 임의의 구체예에 따른 아지스로마이신의 투여는 단독으로 또는 아지스로마이신과의 조합으로 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 아토피성 피부염, 또는 주사비의 징후 및/또는 증상의 치료에 효과적인 한 가지 이상의 다른 전신 또는 국소 약제와의 공동-요법(co-therapy)의 일부로서 제공될 수 있다. 가령, 약제, 예를 들면, 여드름과 같은 피부 질환의 비-염증성 병소에 효과적인 레티노이드가 아지스로마이신와의 공동-요법으로서 이용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 중등도 내지 중증도 여드름이 본 발명에 개시된 바와 같이 투약되는 아지스로마이신과 국소 레티노이드, 예를 들면, 트레티노인(tretinoin), 아다팔렌(adapalene), 또는 타자로텐(tazarotene)의 공동-요법에 의해 치료된다. 이런 공동-요법은 예로써, 아지스로마이신과 두 번째 약제의 동시-투여에 의해, 또는 다른 실례로써, 아지스로마이신의 치료 라운드(round) 사이에 또는 아지스로마이신으로 치료 전후에 두 번째 약제를 투여함으로써 달성된다.

피부 질환, 예를 들면, 여드름, 아토피성 피부염, 그리고 주사비의 치료를 위하여 아지스로마이신과 병용될 수 있는 국소 약제의 실례에는 코르티코스테로이드(corticosteroid), 면역억제제(immunosuppressant), 항감염제(anti-infective drug), 소염제(anti-inflammatory agent), 항-안드로겐(anti-androgen), 아드레날린성 작동약(adrenergic agonist), 면역촉진제(immunostimulant), 피부 장벽 회복제(skin barrier repair agent), 레티노이드(retinoid), 그리고 벤조일 과산화물(benzoyl peroxide)이 포함된다. 부가적으로, 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 아토피성 피부염 또는 주사비의 징후 및/또는 증상의 형성을 치료하거나 저해하는데 효과적인 다른 전신 또는 국소 약제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 면역억제제, 항감염제, 레티노이드, 그리고 벤조일 과산화물로 치료가 아지스로마이신 투여의 중단 이후에 유지 요법으로서 이용될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명은 경구 투여가능 제약학적 약형(dosage form) 또는 제제(formulation)인데, 이는 개체에 투여될 때, 본 발명의 방법이 실현될 수 있도록 하는 양으로 아지스로마이신을 제공한다. 가령, 이러한 제약학적 약형 또는 제제는 2주 이상의 기간 동안 일일 기준으로 개체에 투여될 때, 치료 과정 동안 평균("평균 일일 C_max")될 때 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC, 즉, 150 ng/㎖ 미만인 아지스로마이신의 일일 최대 혈장 농도(C_max)를 제공하는, 아지스로마이신을 포함하는 약형 또는 제제이다. 적절하게는, 치료 기간 동안 각 개별 일자에 대한 C_max("치료 C_maχ")는 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC 미만이다.

대안으로, 본 발명의 제약학적 약형 또는 제제는 2개월 이상의 기간 동안 일일 기준으로 개체에 투여될 때, 아지스로마이신의 정상 상태 수준의 달성 시점, 전형적으로, 치료 시작후 10일 내지 20일에서부터 치료의 종결 때까지의 기간 동안 20% 초과, 적절하게는 10% 초과로 변하지 않는, 피부 내에서 아지스로마이신의 일일 최대 수준을 제공하는 양으로 아지스로마이신을 제공하는, 아지스로마이신을 포함하는 약형 또는 제제이다.

대안으로, 본 발명의 제약학적 약형 또는 제제는 2주 이상의 기간 동안 일일 기준으로 개체에 투여될 때, 피부, 피지 및/또는 모낭 원주 내에서 아지스로마이신의 각 투여 이후에, 아지스로마이신의 이전 투여후 달성되는 아지스로마이신의 최소 수준보다 20% 높은, 적절하게는 10% 높은 아지스로마이신의 최대 수준을 제공하는 양으로 아지스로마이신을 제공하는, 아지스로마이신을 포함하는 약형 또는 제제이다.

대안으로, 본 발명의 제약학적 약형 또는 제제는 125 ㎎ 미만의 양으로 아지스로마이신을 제공하는 약형 또는 제제이다. 가령, 상기 제약학적 약형 또는 제제는 120, 100, 80, 60, 40, 20, 10, 5, 또는 1 ㎎의 아지스로마이신, 또는 1 ㎎과 120 ㎎ 사이에 임의의 양을 제공한다.

본 발명의 제약학적 약형 또는 제제는 125 ㎎ 미만인 양, 예를 들면, 120, 100, 80, 60, 40, 20, 10, 5, 또는 1 ㎎, 또는 1 ㎎과 120 ㎎ 사이에 임의의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 것으로 이해된다. 250 ㎎ 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여가능 고형 약형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐은 소아 환자를 위한 100 ㎎ 정제를 제외하고, 가용하지 않다. 이런 고형 약형의 비가용(unavailability)에 대한 이유는 본 출원 이전에, 본 발명자들이 250 ㎎ 미만 용량에서 아지스로마이신의 성인 이용에 관하여 인식하지 못했기 때문인 것으로 이해된다. 따라서 1 ㎎과 100 ㎎ 미만 사이에 임의의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 이런 약형은 하기에 더욱 상세하게 기술된 바와 같이, 본 발명의 제약학적 약형 구체예의 범위 내에 속한다.

아지스로마이신을 포함하는 제약학적 제제

아지스로마이신을 포함하는 제약학적 제제의 투여는 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 아토피성 피부염, 건선, 농가진, MRSA, 부종, 자극성 접촉 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 전암 피부 장애(가령, 광선 각화증), 또는 주사비의 징후 및/또는 증상을 치료하는데 효과적인 농도의 아지스로마이신을 결과하는 임의의 적절한 수단일 수 있다. 아지스로마이신은 임의의 적절한 담체 물질(carrier substance) 내에서 임의의 적절한 양으로 제약학적 제제에 내포될 수 있는데, 일반적으로 제제의 총 중량의 1-95wt%의 양으로 존재한다.

이러한 제제는 적절하게는, 경구 투여에 적합한 약형으로 제공된다. 따라서 상기 조성물은 예로써, 정제(tablet), 캡슐(capsule), 트로치(troch), 향가루(sachet), 알약(pill), 분말(powder), 과립(granule), 현탁액(suspension), 에멀젼(emulsion), 용액(solution), 또는 겔(gel)의 형태로 존재한다. 이들 제약학적 제제는 전통적인 제약학적 관례에 따라서 조제될 수 있다(예로써, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참조).

경구 이용을 위한 고형 약형

경구 이용을 위한 제제에는 제약학적으로 허용되는 부형제(excipient)와의 혼합물로 아지스로마이신을 내포하는 정제가 포함된다. 이들 부형제는 예로써, 불활성 희석제(inert diluent) 또는 충전제(filler)(가령, 수크로오스(sucrose), 소르비톨(sorbitol), 당(sugar), 만니톨(mannitol), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 감자 전분(potato starch)을 비롯한 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 염화나트륨(sodium chloride), 락토오스(lactose), 인산칼슘(calcium phosphate), 황산칼슘(calcium sulfate), 또는 인산나트륨(sodium phosphate)); 과립화제(granulating agent)와 붕해제(disintegrating agent)(가령, 미세결정성 셀룰로오스를 비롯한 셀룰로오스 유도체, 감자 전분을 비롯한 전분, 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 알긴산염(alginate), 또는 알긴산(alginic acid)); 접합제(binding agent)(가령, 수크로오스, 글루코오스, 소르비톨, 아카시아, 알긴산, 알긴산나트륨(sodium alginate), 젤라틴, 전분, 호화 전분(pregelatinized starch), 미세결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 규산염(magnesium aluminum silicate), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 또는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)); 그리고 윤활제(lubricating agent), 활택제(glidant)와 접착방지제(antiadhesive)(가령, 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산아연(zinc stearate), 스테아르산(stearic acid), 실리카(silica), 수소화된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil), 또는 활석(talc))이다. 다른 제약학적으로 허용되는 부형제의 실례에는 착색제(colorant), 풍미제(flavoring agent), 가소제(plasticizer), 습윤제(humectant), 그리고 완충제(buffering agent)가 포함된다.

본 발명의 제약학적 제제는 아지스로마이신 이외에, 다른 약물을 포함할 수 있다. 상기 제제의 2가지 약물은 정제 내에서 함께 혼합되거나, 또는 분할될 수 있다. 한 가지 실례에서, 첫 번째 약물은 정제의 내부에 포함되고, 두 번째 약물은 외부에 존재하고, 따라서 두 번째 약물의 상당 부분이 첫 번째 약물의 방출에 앞서 방출된다. 피부 장애의 치료를 위하여 아지스로마이신과 병용될 수 있는 약물에는 코르티코스테로이드, 면역억제제, 항감염제, 비타민 A, 레티노이드, 예를 들면, 13-cis 레티노산(retinoic acid), 소염제, 아드레날린성 작동약, 그리고 항-안드로겐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

당분야에 공지된 바와 같이, 정제 혼합물(tablet blend)은 타정(tableting)에 앞서 건식 과립화(dry granulation) 또는 습식 과립화(wet granulation)된다. 대안으로, 정제 혼합물은 직접적으로 압축될 수 있다. 처리 접근법(processing approach)의 선택은 약물과 선택된 부형제의 특성, 예를 들면, 입자 크기, 혼합 융화성(blending compatibility), 밀도와 유동성(flowability)에 좌우된다. 아지스로마이신 정제의 경우에, 과립화가 선호되고, 습식 과립화가 가장 선호된다. 아지스로마이신은 습식 과립화되고, 이후 다른 부형제가 과립 외부에 첨가될 수 있다. 대안으로, 아지스로마이신과 한 가지 이상의 부형제가 습식 과립화될 수 있다. 이에 더하여, 정제는 용이한 연하(swallowing)를 확보하거나, 또는 멋있는 외관(appearance)을 제공하거나, 또는 원치 않는 화학적 변화(가령, 활성 약물의 방출 이전에 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하기 위하여 정제 용해(tablet dissolution)에 대한 효과 또는 간섭을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 코팅으로 코팅될 수도 있다. 이러한 코팅은 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology(supra)에서 기술된 바와 유사한 방식으로 고형 약형에 적용될 수 있다.

원하는 경우에, 아지스로마이신을 포함하는 정제는 용이한 연하(swallowing)와 멋있는 외관(appearance)을 제공하기 위하여 필름-코팅될 수 있다. 많은 중합성 필름-코팅 물질이 당분야에 공지되어 있다. 선호되는 필름-코팅 물질은 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)이다. HPMC는 등록 상표명 OPADRY 하에, 코팅 보조물(coating aid)로서 기능하는 부형제를 포함하는 코팅 제제로 예로써, Colorcon Corp.로부터 상업적으로 구입가능하다. Opadry 제제는 락토오스(lactose), 폴리덱스트로스(polydextrose), 트리아세틴(triacetin), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 폴리소르베이트(polysorbate) 80, 이산화티타늄(titanium dioxide), 그리고 하나 이상의 염료(dye) 또는 레이크(lake)를 포함한다. 히드록시프로필 셀룰로오스와 아크릴레이트-메타크릴레이트(acrylate-methacrylate) 공중합체를 비롯한 다른 적절한 필름-형성 중합체 역시 본 발명에 이용될 수 있다.

타정 공정 자체는 다른 모든 점에서, 당업자에게 공지된 전통적인 절차와 장치를 이용할 수 있고, 전통적인 정제 프레스(tablet press)를 이용하여 성분의 원하는 혼합물로부터 정제를 적절한 형상으로 형성함으로써 용이하게 실시될 수 있다. 정제 조제와 전통적인 가공 기술은 예로써, Lieberman, Lachman과 Schwartz에 의해 교정되고 Marcel Dekker, Inc., 2d Edition, Copyright 1989에 의해 발행된 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets에서 폭넓게 기술되는데, 이의 내용은 본 발명에 참조로서 편입된다.

삼킴으로써 투여되는 정제 이외에, 경구 이용을 위한 고형 제제의 다른 실례에는 저작가능(chewable) 정제, 활성 성분이 불활성 고형 희석제(가령, 감자 전분, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되는 경성 젤라틴(hard gelatin) 캡슐, 그리고 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들면, 땅콩 기름(peanut oil), 액상 파라핀(liquid paraffin), 또는 올리브 기름(olive oil)과 혼합되는 연성 젤라틴(soft gelatin) 캡슐이 포함된다. 분말과 과립은 정제 아래에서 앞서 언급된 성분을 이용하여 제조될 수 있고, 이런 분말 또는 과립을 내포하는 캡슐은 예로써, 혼합기(mixer), 유동층 기구(fluid bed apparatus) 또는 스프레이 건조 장치(spray drying equipment)를 이용한 전통적인 방식으로 만들어질 수 있다.

경구 투여용 액체

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분말, 분산성 분말, 또는 과립은 경구 투여에 편의한 약형이다. 현탁액으로서 제제는 분산제(dispersing agent) 또는 습윤제(wetting agent), 현탁제(suspending agent), 그리고 한 가지 이상의 보존제(preservative)와의 혼합물로 아지스로마이신을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제는 예로써, 에틸렌 산화물(ethylene oxide)과 지방산(fatty acid)의 자연-발생 인지질(phosphatide)(가령, 레시틴) 또는 응축(condensation) 산물, 긴 사슬 지방족 알코올(long chain aliphatic alcohol), 또는 지방산(fatty acid)으로부터 유래된 부분 에스테르(partial ester), 그리고 헥시톨(hexitol) 또는 헥시톨 무수물(가령, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트(polyoxyethylene stearate), 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitol monooleate), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate) 등)이다. 적절한 현탁제에는 예로써, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 그리고 나트륨 알기네이트(sodium alginate)가 포함된다.

경구 현탁액 제제를 위한 아지스로마이신 분말의 제조에서, 모든 성분은 당분야에 공지된 바와 같이, 서로 혼합되고 파쇄(deagglomeration)될 수 있다. 적절하게는, 아지스로마이신과 풍미제(flavor)가 혼합되고, 다른 성분은 별도로 혼합된다. 최종적으로, 이들 2개의 혼합물이 혼합되고 파쇄된다.

선호되는 경구 현탁액은 수성 매체로 구성(constitution) 이후에 용이하게 재현탁되고, 구성후 보관 동안 덩어리지지 않는 경구 현탁액이다. 선호되는 현탁액은 구성후 손쉬운 현탁을 담보하기 위하여, 수크로오스가 이용될 때 수크로오스 NF, 그리고 가용하면 무수성 부형제를 내포한다. 약물-내포 분말은 일반적으로, 물로 재구성된다. 아지스로마이신 단위 투약 패킷 약형(본 명세서에서 "향가루")은 수성 운반제(aqueous vehicle), 예를 들면, 물, 또는 자연 또는 인공 과일 음료 내로 흘러들어가도록 설계된 단위 패킷(unit packet)으로 구성된다. 상기 패킷은 재구성되는, 아지스로마이신과 부형제의 혼합물을 내포한다. 상기 패킷은 필수 성분으로서, 아지스로마이신 및 향가루 분말이 자유 유동(free flowing)하게 만드는 분산제, 예를 들면, Cab-O-Sil(Cabot)과 같은 콜로이드성 이산화실리콘(colloidal silicon dioxide)을 내포한다. 일반적으로, 분산제는 판매되는 그대로 건조 향가루의 중량에 기초하여 대략 0.2 내지 2.0wt%의 양으로 존재한다. 분산제는 또한, 활택제로서 기능한다. 또한, 상기 제제는 선택적으로, (1) 충전제 또는 감미료(sweetener)(가령, 글루코오스); (2) 완충제(가령, 인산나트륨); (3) 습윤제, 예를 들면, 황산나트륨 라우릴(sodium lauryl sulfate)과 같은 계면활성제(surfactant), 그리고 (4) 풍미제, 예를 들면, 본 명세서에 열거된 것들을 비롯한 성분을 포함할 수 있다. 패킷 내에서 분말은 자유롭게 유동하고, 재구성될 때 본질적으로 교반 직후에 신속하게 분산된다. 아지스로마이신 단위 투약 패킷 약형은 당분야에 공지된 바와 같이, 모든 성분을 혼합하고 파쇄함으로써 제조될 수 있다. 적절하게는, 충전제(가령, 수크로오스), 완충제(가령, 무수성 3염기 인산나트륨(anhydrous tribasic sodium phosphate)), 그리고 활택제(가령, 콜로이드성 이산화실리콘)가 혼합되고 파쇄되며, 이후 아지스로마이신과 풍미제와 혼합되고, 그 이후에 파쇄된다.

고형 또는 액상 형태에서, 그리고 정제, 캡슐, 또는 다른 형태로서 본 발명의 경구 약형을 만드는데 이용되는 임의의 부형제는 제약학적으로 허용되고 약형 내에서 아지스로마이신과 융화성이어야 한다. 약형 내에서 아지스로마이신은 아지스로마이신 이수화물(dihydrate)과 아지스로마이신 일수화물(monohydrate)을 비롯한 여러 형태 중에서 한 가지 이상으로 존재할 수 있다. 이에 더하여, 경구 약형은 상업적으로 합리적인 기간 동안, 예를 들면, 18개월 동안 실온에서 보관될 때 물리적으로, 그리고 화학적으로 안정한 것이 바람직하다.

본 발명의 경구 약형은 적절한 기간, 예를 들면, 2주, 1개월, 또는 처방된 치료 과정 동안 충분한 양으로 다중 투약 용기, 예를 들면, 단지 또는 병에 포장될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 다중의 아지스로마이신 경구 약형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐, 이들 경구 약형을 내포하는 일차 포장(primary packaging), 예를 들면, 단지, 그리고 본 발명의 방법에 따라서 경구 약형을 투여하는데 이용되는 사용설명서를 포함하는 키트가 제시된다. 단위 투약 포장, 예를 들면, 향가루 또는 블리스터 팩은 본 발명의 경구 약형을 포장하는 유용한 방법을 제공하고, 사용설명서를 겸비할 때 키트를 구현한다. 상세한 제품 정보가 본 발명의 키트 구체예에서, 사용설명서와 함께 포함될 수 있다. 블리스터 포장은 고형 경구 약형에서 특히 유용하고 예로써, 격일 투약 일정에 선호된다. 바람직한 구체예에서, 125 ㎎ 이하의 아지스로마이신의 고형 단위 약형은 아지스로마이신의 용량이 하루 125 ㎎ 이하가 되도록 일일 기준으로 한 가지 이상의 정제 또는 캡슐을 투여하기 위한 사용설명서와 함께, 블리스터 팩에 포함된다. 다른 바람직한 구체예에서, 200 ㎎ 이하의 아지스로마이신의 고형 단위 약형은 아지스로마이신의 용량이 투약일에 200 ㎎ 이하가 되도록 격일 기준으로 한 가지 이상의 정제 또는 캡슐을 투여하기 위한 사용설명서와 함께, 블리스터 팩에 포함된다.

도면의 간단한 설명
도 1은 1일에 40, 80, 또는 120 ㎎의 아지스로마이신의 최초 복용후 72시간 동안 혈장 내에서 평균 혈장 농도(ng/㎖)를 보여주는 그래프이다.
도 2는 42번째 연속 치료일에 투여된 40, 80, 또는 120 ㎎의 아지스로마이신의 일일 복용후 24시간 동안 혈장 내에서 평균 혈장 농도(ng/㎖)를 보여주는 그래프이다.
도 3은 42일 동안 하루 40, 80, 또는 120 ㎎의 용량에서 투여될 때, 시간의 흐름에서 피지 내에서 아지스로마이신의 농도를 보여주는 그래프이다.

본 발명은 아래의 무제한적 실시예에 의해 더욱 예증된다.

실시예 1 - 혈장 내에서 아지스로마이신 수준

아지스로마이신의 혈장 수준은 아래와 같이 측정하였다. 39명의 환자는 3가지 치료 군 중에서 하나로 무작위화시켰다. 각 환자는 일일 40 ㎎(n = 13), 80 ㎎(n = 11), 또는 120 ㎎(n = 15)의 아지스로마이신을 경구 복용하였다. 0일에 최초 복용후, 1회 복용에 기초된 혈장 수준의 측정과 약동학적 파라미터의 결정을 가능케 하기 위하여, 이후 72시간 시점까지 두 번째 복용량이 투여되지 않았다. 각 환자로부터 혈액 시료를 최초 경구 복용후 0시간(복용전), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 48과 72시간 시점에서 채취하였다. 72시간후, 각 환자는 나머지 6주(42일) 동안 아지스로마이신을 일일 복용하였다. 혈액 시료는 또한, 21일에 복용후 0시간(복용전)과 3시간 시점에, 그리고 42일에 최종 복용후 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8과 24시간 시점에 채취하였다. 이들 혈액 시료로부터 획득된 혈장 시료는 수집후 처리와 분석 때까지 -20℃ 이하에서 보관하였다.

혈장 내에서 아지스로마이신의 양은 검증된 고압 액체 크로마토그래피 분석(high pressure liquid chromatographic assay)을 이용하여 질량 분광법 검출(mass spectroscopy detection)로 정량하였다. 기준과 시료는 피펫 첨가(pipet addition)에 의해, 10.0 ㎕의 1:1 아세토니트릴/물로 처리하였다. 기준과 시료는 이후, 피펫 첨가에 의해, 10.0 ㎕의 아자에리트로마이신(Azaerythromycin) A 내부 기준(internal standard) 용액으로 처리하고, 그 이후에 에틸 아세테이트, 메탄올, 아세토니트릴, 포름산과 모르폴린의 250:150:100:0.5:0.1 혼합물을 포함하는 2.0 ㎖의 이동상(mobile phase)을 첨가하였다. 처리된 기준과 시료를 포함하는 추출 단지(extraction jar)에 Teflon 뚜껑으로 조인 후, 이들 단지는 1 rps에서 2시간 동안 회전시켰다. 이후, 0.20 ㎖ 분할량(aliquot)을 각 단지로부터 빼내고 HPLC 자동시료주입기(autosampler) 바이알로 이전하고, 이들 바이알은 뚜껑을 씌우고 LC-MS-MS 분석을 위하여 자동시료주입기 트레이에 위치시켰다. 5 ㎕ 분할량은 적절한 질량 분광광도법(mass spectrophotometry)-질량 분광법(mass spectrometery) 검출기, 예를 들면, 가열된 분무기(nebulizer) 소스가 구비된 Sciex API 3000 LC-MS-MS(GenTech Scientific, Inc., Arcade, NY)로, 각 바이알로부터 적절한 고압 액체 크로마토그래프(high pressure liquid chromatograph, HPLC) 내로 주입하였다. 이용된 칼럼은 PVA-Sil, 5 마이크론, 4.0 x 50 ㎜ 카트리지(Waters Corporation, Milford, MA)이었다. 유속(flow rate)은 1 ㎖/minute이었다. 아지스로마이신의 양을 측정하기 위하여, m/z 736→578 아자에리트로마이신 A 내부 기준 산물 이온의 피크 영역(peak area)과 비교하여 m/z 750→592 아지스로마이신 산물 이온의 피크 영역을 측정하였다.

아지스로마이신의 1회 복용량의 투여후, 3시간 이내에 모든 조사된 용량에서 C_max가 획득되었다. 획득된 C_max는 각 측정에서 여드름 균(P. acnes)에 대한 MIC 미만이었다. 3가지 치료 군 각각에 대한 최초 복용후 72시간 동안 피험자 간에 평균 아지스로마이신 혈장 농도(ng/㎖)에 대한 데이터는 도 1에 도시되고, 3가지 치료 군 각각에 대한 42일 시점에 투여(최종 복용)후 피험자 간에 평균 아지스로마이신 혈장 농도에 대한 데이터는 도 2에 도시된다.

도 1에서 확인되는 바와 같이, 피험자 간에 아지스로마이신의 평균 혈장 수준은 투여후 3시간 시점에 각 치료 군에서 최대이고, 이후 5시간 시점까지 급속하게 감소하였다. 이 시점에서부터 72시간에서 연구의 종결 시점까지, 평균 아지스로마이신 혈장 수준은 각 군에서 2 ng/㎖ 이하로 점진적으로 감소하였다. 도 1에서는 또한, 각 용량에서 평균 최대 혈장 농도가 여드름 균(P. acnes)에 저항하는 아지스로마이신에 대한 150 ng/㎖의 MIC에 도달하지 못한다는 것을 보여준다. 40 ㎎/day, 80 ㎎/day와 120 ㎎/day 치료 군에서 피험자 간에 평균 최대 아지스로마이신 혈장 수준은 각각, 대략 15 ng/㎖, 59 ng/㎖와 45 ng/㎖이었다.

도 2에서 확인되는 바와 같이, 정상 상태(steady state) 조건의 달성 이후에, 평균 아지스로마이신 혈장 수준은 40 ㎎/day, 80 ㎎/day와 120 ㎎/day 치료 군에서 각각, 대략 4 ng/㎖, 10 ng/㎖와 22 ng/㎖이었다. 42일 시점에 아지스로마이신의 투여후, 40 ㎎/day, 80 ㎎/day와 120 ㎎/day 치료 군에서 피험자 간에 평균 최대 아지스로마이신 혈장 수준은 각각, 여드름 균(P. acnes)에 저항하는 아지스로마이신에 대한 150 ng/㎖의 MIC보다 훨씬 낮은 대략 16 ng/㎖, 54 ng/㎖와 68 ng/㎖이었다. 42일 시점에 메디안(median) 혈장 C_max 역시 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)과 화농성 연쇄상구균(S. pyogenes)에 저항하는 아지스로마이신에 대한 MIC의 경우에서처럼, 여드름 균(P. acnes)에 저항하는 아지스로마이신에 대한 MIC보다 훨씬 낮다.

혈장 아지스로마이신 농도는 각 용량 군 40 ㎎/day, 80 ㎎/day와 120 ㎎/day에서 각 피험자에 대하여 각각 표로 작성하였다. 이러한 약동학적 평가는 아지스로마이신의 개별 혈장 농도-시간 데이터에 기초되고, WinNonlin™ 버전 5.0.1(Pharsight Corporation, Mountain View, CA) 내에서 모형-독립성 분석 방법(model-independent analysis method)을 이용하여 수행되었다. 표 1에서는 아래의 약동학적 파라미터, C_max, AUC_최종과 AUC₂₄에 대한 메디안 수치(median value)를 보여준다. C_max, 최대 혈장 농도(maxium plasma concentration)는 농도-시간 데이터로부터 직접적으로 획득되었다. 0시에서부터 시간 t(최종 정량가능 혈장 농도의 시점)까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 영역인 AUC_최종은 복용전(predose)에서부터 최종 정량가능 혈장 농도까지 선형 사다리꼴 공식(linear trapezoidal rule)을 이용하여 계산하였다. 0시에서부터 시간 t = 24시까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 영역인 AUC₂₄는 복용전에서부터 24시간까지인 점을 제외하고, AUC_최종에 대한 계산에서와 유사한 방식으로 계산하였다.

약동학적 파라미터(메디안) - 아지스로마이신
용량	40 ㎎/day	80 ㎎/day	120 ㎎/day
C_max(ng/㎖)
0일	7.08	60.30	57.90
42일	13.75	53.85	92.90
AUC_최종(ng*h/㎖)
0일	73.43	456.47	433.15
AUC₂₄(ng*h/㎖)
0일	44.67	294.38	292.87
42일	132.27	528.48	751.98

표 1에서 확인되는 바와 같이, 조사된 모든 용량에 대한 0일과 42일 시점에 최대 혈장 농도는 여드름 균(P. acnes)에 저항하는 아지스로마이신의 MIC 미만이었다. 표 1에서 확인되는 바와 같이, 상기 최초 단일 복용 약동학적 데이터는 80 ㎎/day와 120 ㎎/day 간에 약동학적 파라미터에서 차이를 보이지 않았다. 정상 상태에 도달한 이후, 아지스로마이신 용량은 80 ㎎/day와 120 ㎎/day 용량의 경우에 AUC₍₂₄₎와 C_max에 비례한다. 용량과 관련하여, 40 ㎎/day 아지스로마이신 용량에 대한 AUC 수치는 80 ㎎/day와 120 ㎎/day의 더욱 높은 용량 수준에 비례하지 않았다.

실시예 2 - 피지 내에서 아지스로마이신 수준

피지는 Sebutape®(CuDerm Corporation, Dallas TX)의 이용으로, 실시예 1의 피험자들로부터 수집하였다. 연구 0일, 21일, 42일과 70일에, 각 피험자는 3개의 Sebutape® 접착 패치를 얼굴 표면에서 이마, 그리고 왼쪽과 오른쪽 볼에 부착하고, 이들 패치를 30분 내지 40분 동안 방치하였다. 이후, 이들 패치는 떼어내고, 접착면이 안쪽으로 가도록 반으로 접고, 밀봉된 유리 바이알에 집어넣고, -20℃ 내지 -70℃에서 냉동시켰다.

각 Sebutape® 접착 패치에서 수집된 피지는 에틸 아세테이트, 메탄올, 아세토니트릴, 포름산과 모르폴린의 250:150:100:0.5:0.1 혼합물의 이동상(mobile phase)으로 추출하였다. 추출 용액은 내부 표준(internal standard), 아자에리트로마이신으로 강화시켰다. 5 ㎕ 분할량은 적절한 질량 분광광도법(mass spectrophotometry)-질량 분광법(mass spectrometery) 검출기, 예를 들면, Sciex API 3000 LC-MS-MS로, 고압 액체 크로마토그래프(high pressure liquid chromatograph, HPLC) 내로 주입하였다. 이용된 HPLC 칼럼은 PVA-Sil, 5 마이크론, 4.0 x 50 ㎜ 카트리지이었다. 유속은 1 ㎖/minute이었다. 아지스로마이신 양은 내부 기준 피크 영역에 상대적인 아지스로마이신 피크 영역에 기초하여 측정하였다.

각 Sebutape 패치는 아지스로마이신의 양(nanogram)에 대하여 분석하였다. 상기 양은 1.38 ㎎(각 접착 패치 내에 존재하는 것으로 측정된 피지의 평균 중량)으로 나눗셈하여 시료 내에서 아지스로마이신의 농도(아지스로마이신 ng/피지 ㎎)를 획득하였다. 상기 수치는 피지의 밀도인 0.87 ㎎/㎕을 곱함으로써 농도(아지스로마이신 ng/피지 ㎕)로 전환시켰다. 이의 결과는 표 2와 도 3에 제시된다.

피지 농도(메디안) - 아지스로마이신
용량	40 ㎎/day			80 ㎎/day			120 ㎎/day
	샘플당 ng	ng/㎖¹	ng/㎕²	샘플당 ng	ng/㎖¹	ng/㎕²	샘플당 ng	ng/㎖¹	ng/㎕²
0일	0.00	.00	.00	0.00	.00	.00	0.00	.00	.00
21일	0.00	.00	.00	0.79	.57	.50	0.76	.55	.48
42일	0.19	.14	.12	0.84	.61	.53	0.88	.64	.55
70일	0.00	.00	.00	0.00	.00	.00	0.00	.00	.00

1 = 각 시료 내에서 피지의 평균 양인 1.38 ㎎으로 나눗셈된 시료당 ng

2 = 피지 ㎎당 아지스로마이신 ng x 0.87 ㎎/㎕(피지의 밀도)

표 2와 도 3에서 확인되는 바와 같이, 각 Sebutape 시료 내에서 아지스로마이신의 양은 피지 ㎎당 대략 0.64 ng의 아지스로마이신 또는 피지 ㎕당 대략 0.55 ng의 아지스로마이신에 상당하는, 1.38 ㎎의 피지에서 대략 0.88 ng의 최대량의 아지스로마이신이 획득될 때까지, 용량이 증가함에 따라 증가하였다. 이들 시료 내에서 아지스로마이신은 하루 80 ㎎과 하루 120 ㎎의 용량의 경우에 대략 동일하였다. 상기 데이터는 피지 내에서 아지스로마이신의 포화 농도가 하루 40 ㎎과 80 ㎎의 용량 사이에서 획득된다는 것을 암시한다.

0일 시점에 아지스로마이신의 피지 수준은 각 군에서 동일하였다. 표 2의 데이터는 인간 피험자의 피지 내에서 아지스로마이신의 측정가능 또는 포화된 농도를 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 아지스로마이신의 복용이 여러 일, 예를 들면, 20일 또는 21일 동안 요구된다는 것을 암시한다. 본 발명의 저용량 아지스로마이신 방법의 예상치 못한 효능은 피지 내에서 아지스로마이신의 유의한 측정가능 또는 포화된 수준으로의 체계적이고 단계적인 부하(loading)에 부분적으로 기인하는 것으로 이론화된다. 더 나아가, 아지스로마이신의 유의한 측정가능 또는 포화된 수준이 달성되고 치료가 종결되면, 피지로부터 아지스로마이신의 제거가 연장된 기간 동안 진행되고, 이는 본 발명의 방법으로 관찰된 예상된 효능에 더욱 기여하는 것으로 이론화된다. 포화된 피지 수준(피지 포화 용량)을 달성하는데 필요한 용량의 3배 초과의 일일 용량의 아지스로마이신이 피부 질환, 예를 들면, 여드름, 주사비(rosacea) 또는 아토피성 피부염(atopic dermatitis)의 성공적인 치료에 불필요한 것으로 이론화된다. 더 나아가, 피지 포화량(saturating dose)의 2배 이하, 더욱 적절하게는, 피지 포화량의 1과 1/2 이하를 투여하는 것이 바람직한 것으로 이론화된다.

실시예 3 - 피부 내에서 아지스로마이신 수준

피부의 털피지샘 단위(pilosebaceous unit)를 대표하는 표준화된 모낭 생검 시료는 연구 0일, 21일, 42일과 70일에, 실시예 1의 각 피험자로부터 상부 등(upper back)으로부터 획득하였다. 이들 시료는 각 생검 시료 내에서 아지스로마이신의 조직 수준을 측정함으로써 분석하였다. 이의 결과는 표 3에 제시된다.

피부 농도(메디안) - 아지스로마이신 - ng/시료
용량	40 ㎎/day	80 ㎎/day	120 ㎎/day
0일	0.00	0.00	0.00
21일	0.34	1.34	1.65
42일	0.59	1.68	1.99
70일	0.00	0.47	0.50

표 3에서 확인되는 바와 같이, 피부 모낭 생검 시료 내에서 아지스로마이신의 메디안 양은 아지스로마이신의 용량이 증가함에 따라 증가하였다. 80 ㎎/day와 120 ㎎/day 용량 간에 획득된 아지스로마이신의 양에서 차이는 40 ㎎/day와 80 ㎎/day 용량 간에 획득된 차이보다 훨씬 적다. 상기 데이터는 모낭 생검에 의해 확인되는 바와 같이 피부, 특히 털피지샘 단위가 하루 80 ㎎ 내지 120 ㎎의 용량에서 아지스로마이신으로 포화된다는 것을 암시한다. 상기 데이터로부터 피부는 대략 95 ㎎/day의 용량에서 아지스로마이신으로 포화되는 것으로 이론화된다. 더 나아가, 본 발명의 저용량 아지스로마이신 섭생으로, 상피 세포(epithelial cell)와 피지를 모두 포함하는 털피지샘 기구(pilosebaceous apparatus)로부터 아지스로마이신의 제거가 상기 조직 내에서 아지스로마이신의 포화 또는 거의 포화 수준을 달성한 이후에 훨씬 느린 것으로 예상치 않게 관찰된다(28일 초과).

실시예 4 - 위장 부작용

실시예 1의 피험자들은 본 발명의 일일 저용량 아지스로마이신으로 6주(42일) 치료 동안, 그리고 치료 중단후 4주 동안(총 70일 동안) 위장 부작용의 존재에 대하여 모니터링(monitoring)하였다. 이 기간 동안, 용량 수준, 40, 80, 또는 120 ㎎/day 중에서 한 가지를 복용하는 임의의 피험자에서 위장 부작용은 전혀 보고되지 않았다.

실시예 5 - 여드름에 대한 효능

실시예 1의 피험자들은 6주 동안 치료후, 중등도 내지 중증도 여드름을 치료하는 각 용량(하루 40 ㎎, 80 ㎎, 또는 120 ㎎)의 효능에 대하여 평가하였다. 치료 프로토콜을 시작하기에 앞서, 안면 비-염증성 병소(열린 면포(comedone)와 닫힌 면포), 염증성 병소(구진(papule), 농포(pustule)와 결절(nodule)), 그리고 결절의 숫자를 계산하였다. 이들 병소의 숫자는 치료 21일과 42일 시점에 다시 계산하였다. 0일로부터 감소%는 21일과 42일 시점에 각 개별 피험자에 대한 각 파라미터(비-염증성 병소, 염증성 병소와 결절)의 차이의 평균으로서 계산하였다. 평균 병소 총수와 병소 총수에서 감소 비율에 의한 효능 평가(efficacy assessment)를 비롯한 이의 결과는 표 4, 5와 6에서 각각, 40 ㎎, 80 ㎎, 그리고 120 ㎎ 군에 대하여 제시된다.

6주 동안 아지스로마이신 40 ㎎/day

	0일	21일	0일로부터 감소%	42일	0일로부터 감소%
염증성 병소	30.1	14.4	51.5%	13.8	54.2%
비-염증성 병소	36.5	23.9	30.4%	21.5	38.9%
결절	5.2	2.2	62.4%	1.2	82.2%

6주 동안 아지스로마이신 80 ㎎/day

	0일	21일	0일로부터 감소%	42일	0일로부터 감소%
염증성 병소	37.0	19.8	44.7%	17.0	53.7%
비-염증성 병소	38.7	24.9	34.7%	29.3	24.7%
결절	5.5	1.5	72.8%	1.3	74.2%

6주 동안 아지스로마이신 120 ㎎/day

	0일	21일	0일로부터 감소%	42일	0일로부터 감소%
염증성 병소	31.6	15.6	51.9%	14.8	52.9%
비-염증성 병소	37.7	27.8	28.1%	23.2	38.9%
결절	4.7	1.0	78.6%	1.1	73.7%

표 4 내지 6에서 확인되는 바와 같이, 하루 40, 80, 또는 120 ㎎의 아지스로마이신으로 치료 이후에, 치료 21일과 42일 시점에 염증성 여드름 병소의 숫자에서 유의한 감소가 관찰되었다. 표 4 내지 6에서는 또한, 비-염증성 여드름 병소가 조사된 각 용량 수준, 40, 80, 또는 120 ㎎에서 아지스로마이신으로 일일 치료에 긍정적으로 반응한다는 것을 증명한다. 더 나아가, 표 4 내지 6에서는 40, 80, 또는 120 ㎎의 아지스로마이신 중에서 한 가지로 치료 이후에, 치료 21일과 42일 시점에서 안면 결절의 숫자가 유의하게 감소한다는 것을 증명한다.

실시예 6 - 중등도 내지 중증도 여드름의 치료를 위한 추가적인 저용량 섭생

실시예 1 내지 5의 용량 수준보다 훨씬 낮은 아지스로마이신 용량 수준이 피부 질환을 치료하는데 유효한 지를 확증하기 위한 추가 연구를 수행하였다. 중등도 내지 중증도 안면 심상성 여드름을 앓고 19.6세 평균 연령을 갖는 5명의 남성 피험자와 5명의 여성 피험자를 25 ㎎의 경구 아지스로마이신으로 일일, 또는 80 ㎎의 경구 아지스로마이신으로 격일 치료하였다. 10명의 각 피험자는 여드름 결절을 보였다. 남성 피험자는 25 ㎎ 일일 섭생이 제공되고, 여성 피험자는 80 ㎎ 격일 섭생이 제공되었다. 치료는 6주 동안 지속되었다.

안면 염증성 병소: 구진, 농포와 결절, 그리고 비-염증성 병소: 열린 면포와 닫힌 면포의 숫자는 치료 시작 시점에 계산하고, 치료후 3주 시점과 치료후 6주 시점에 다시 계산하였다. 부가적으로, 각 방문 시점에 독립적으로 결절을 계산하였다. 부가적으로, 치료 연구 동안, 각 피험자는 임의의 부작용의 발생을 보고하였다. 25 ㎎/day 섭생에 대한 본 연구의 결과는 표 7에 제시되고, 80 ㎎ 격일 섭생에 대한 본 연구의 결과는 표 8에 제시된다. 이들 표에서, 숫자는 각 군의 4명의 피험자에서 병소의 평균 숫자를 나타낸다. 0일로부터 감소%는 21일과 42일 시점에 각 개별 피험자에 대한 각 파라미터(염증성 병소, 비-염증성 병소와 결절)의 차이의 평균으로서 계산하였다.

6주 동안 아지스로마이신 25 ㎎/day

	0일	21일	0일로부터 감소%	42일	0일로부터 감소%
염증성 병소	37.4	22.8	38.0%	22.0	41.0%
비-염증성 병소	12.6	10.2	18.8%	8.4	34.3%
결절	3.0	1.6	45.0%	1.2	58.3%

6주 동안 격일에 아지스로마이신 80 ㎎

	0일	21일	0일로부터 감소%	42일	0일로부터 감소%
염증성 병소	24.4	16.0	34.0%	20.4	15.5%
비-염증성 병소	48.6	41.2	18.5%	31.6	30.1%
결절	3.8	1.0	76.0%	1.8	58.0%

표 7에서 데이터는 일일 기준으로 투여될 때, 하루 25 ㎎의 낮은 용량이 성인에서 피부 질환, 예를 들면, 여드름을 치료하는데 효과적임을 확증한다. 유사하게, 표 8에서 데이터는 80 ㎎의 낮은 용량으로 저용량 격일 치료가 이런 피부 질환을 치료하는데 효과적임을 확증한다. 본 연구 동안, 25 ㎎ 아지스로마이신을 일일 복용하는 피험자에서 한 차례 부작용이 보고되었고, 80 ㎎ 아지스로마이신을 격일 복용하는 피험자에서는 부작용이 전혀 보고되지 않았다.

보고된 유일한 부작용은 1명의 피험자에서 21일 시점에 편두통(migraine headache)의 발생이었다. 이러한 부작용은 상기 치료와 관련이 없는 것으로 생각되었다. 전형적인 항생제 부작용, 예를 들면, 심한 복통(abdominal cramping), 메스꺼움(nausea), 구토(vomiting), 설사(diarrhea) 또는 질염(vaginitis)은 전혀 보고되지 않았다.

결론

상기한 연구 결과는 하루 150 ㎎ 미만의 용량에서 아지스로마이신이 여드름, 구체적으로 여드름과 연관된 염증성 병소의 치료에 효과적임을 확증한다. 저용량 아지스로마이신 치료는 이소트레티노인(isotretinoin)으로 이전에 치료된 특히 심각한 형태의 여드름인 염증성 여드름 결절의 치료에 특히 유익하였다. 용량이 일일 120 ㎎, 80 ㎎, 40 ㎎, 또는 25 ㎎, 또는 격일 80 ㎎인지에 상관없이 아지스로마이신으로 치료에 대한 반응이 실질적으로 동일하기 때문에, 일일 25 ㎎ 또는 격일 80 ㎎보다 훨씬 낮은 용량에서 아지스로마이신으로 여드름의 일일 치료가 여드름 및 다른 피부 장애의 징후 및/또는 증상을 감소시키는데 효과적이고, 이러한 치료의 효능이 아지스로마이신의 항생 효과에 기인하지 않는 것으로 이해된다. 따라서 5 ㎎ 내지 25 ㎎, 예를 들면, 10, 15, 또는 20 ㎎의 아지스로마이신의 일일 복용, 또는 격일 투여된 10 ㎎ 내지 75 ㎎의 복용은 여드름 및 다른 피부 장애의 징후 및/또는 증상을 치료하는데 효과적인 것으로 이해된다.

또한, 본 발명에 따른 아지스로마이신의 일일 투여로, 여드름 징후 및/또는 증상의 개선이 매우 신속하게 진행되는 것으로 관찰된다. 여러 피험자에서 기존 결절의 완전한 소멸(resolution)은 치료 시작후 21일 시점에 검사에서 관찰되었다. 치료 시작후 21일 시점에 조사된 병소가 본 발명의 방법에 따라서 조사된 모든 용량 수준에서 완전히 소멸하기 때문에, 이런 병소의 완전한 또는 부분적인 소멸이 필연적으로 21일 이전에 발생했어야 한다는 것은 명백하다. 이런 이유로, 여드름의 임상적 징후 및/또는 증상에서 소멸 또는 개선은 치료 시작후 3주 미만, 예를 들면, 1주 이내에 본 발명의 방법으로 달성되는 것으로 생각된다. 전형적으로, 여드름 치료를 위하여 FDA에 의해 승인된 약물은 효능을 확증할 수 있기 위하여 10주 내지 12주 또는 그 이상 동안 획득된 데이터에 의존한다. 본 발명의 방법에 의해 달성되는, 심각한 질환을 앓는 환자에서 염증성과 비-염증성 병소를 비롯한 여드름 병소의 신속한 소멸은 예상치 못한 것이고, 아지스로마이신을 이용하는 현재의 여드름 치료 방법을 비롯한 현재 가용한 여드름 치료 방법으로 달성되지 못하는 것으로 알려져 있다.

더 나아가, 본 발명의 방법에 따라서 임의의 용량, 특히 저용량에서 아지스로마이신이 더욱 심각한 형태의 염증성 여드름과 연관된 병소인 여드름 결절을 치료하는데 효과적이라는 것은 예상치 못한 것이다. 지금까지, 결절성 여드름(nodular acne)은 심각도와 치료에 대한 내성으로 인하여, 경구 이소트레티노인으로 치료되고 있다. 여드름 치료용으로 FDA-승인된 유일한 경구 항생제는 미노시클린(minocycline) 정제(Solodyne® 정제, Medicis Pharmaceutical Corporation, Scottsdale, AZ)이다. 하지만, 이러한 Solodyne 패키지 삽입물은 결절성 여드름의 치료를 위한 정제의 이용을 분명하게 부정한다. 이런 이유로, 아지스로마이신, 특히 본 발명에 개시된 저용량에서 아지스로마이신이 구진과 농포를 감소시키고 심각한 여드름 환자에서 결절을 해소하는데 매우 현저하고 신속한 효과를 나타낸다는 것은 특히 놀랍다.

따라서 본 발명자들은 아지스로마이신이 항생 활성과 항-염증 활성 둘 모두를 갖고, 이러한 항생과 항-염증 효과 이외에 잠재적으로 다른 효과를 나타낸다고 가정한다. 예상치 않게, 아지스로마이신이 항생 효과를 갖는 수준 미만인 것으로 보이는 수준에서, 본 발명자들은 아지스로마이신이 항-염증 활성 및 다른 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 특정 이론에 한정됨 없이, 아항생(sub-antibiotic) 수준에서 항-염증 활성 및 다른 활성의 유지는 본 발명에 따른 저용량 아지스로마이신 치료가 여드름, 특히 여드름의 염증성 병소, 그리고 다른 피부 질환을 치료하는데 효과적인 적어도 한 가지 이유인 것으로 가정된다.

본 발명에 관련된 중요한 고려사항은 아지스로마이신으로 치료 과정 동안, 투여되는 아지스로마이신의 총량이 아지스로마이신에 대한 선행 기술의 복용 섭생에 비하여 현저하게 감소한다는 것이다. 본 발명자들이 인식하고 있는 아지스로마이신의 공개된 최저 용량은 Fernandez-Obregon, International Journal of Dermatology, 39:45-50 (2000)의 용량인데, 여기서 환자는 평균 11.67주 동안 주당 3회 250 ㎎의 아지스로마이신이 투여되었다(표 4, 페이지 48). 따라서 상기 연구에서 환자는 평균적으로, 8,752.5 ㎎의 아지스로마이신을 복용하였다. 본 발명자들이 인식하고 있는 6주 치료 과정 동안 아지스로마이신의 공개된 최저 총량은 Gruber, et al, Journal of Chemotherapy, 10 (6): 469-473 (1998)에서 개시되는데, 여기서 환자는 10일마다 4회 주기에서 4일 동안 일일 500 ㎎ 아지스로마이신(총 8,000 ㎎)이 투여되었다. 대조적으로, 본 발명의 방법에 따라서 12주 동안 40 ㎎ 아지스로마이신의 일일 복용, 또는 80 ㎎ 아지스로마이신의 격일 복용으로 치료된 환자는 단지 3,360 ㎎의 아지스로마이신을 복용하게 되고, 따라서 투여되는 아지스로마이신의 총량이 대략 4,500 ㎎ 내지 5,500 ㎎(대략 62%) 감소한다. 본 발명의 저용량 섭생이 피부 질환, 예를 들면, 심각한 여드름의 치료에서 효과적인 것으로 밝혀진 기간인 3주 또는 6주 동안 이러한 저용량 섭생으로 치료되면, 또는 40 ㎎/day 미만 아지스로마이신의 복용으로 치료되면, 560 ㎎ 내지 1120 ㎎ 또는 더욱 적은 총량으로 전체 아지스로마이신 투여에서 더욱 큰 감소가 달성될 것이다.

특히, 피부 질환, 구체적으로 털피지샘 단위와 특히, 피지에 영향을 주는 질환의 치료를 위한 아지스로마이신에 대한 선행 기술의 복용 섭생은 아지스로마이신을 극도로 낭비하고, 원치 않는 부작용의 불필요한 위험을 유발하는 것으로 밝혀졌다. 피지, 모낭 원주, 그리고 피부 내에서 아지스로마이신 수준은 선행 기술의 용량 수준보다 낮은 용량 수준의 아지스로마이신에서 안정 상태(plateau)에 도달하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 선행 기술의 투여 방법과 연관된 아지스로마이신의 낭비와 부작용이 본 발명의 투여 방법에 의해 경감된다.

예상치 않게, 본 발명의 방법에 따른 저용량 아지스로마이신으로 일일 또는 격일 치료는 조사된 가장 이른 시점인 21일 이내에 여드름의 징후 및/또는 증상을 치료하는데 효과적인 것으로 결정되었고, 따라서 이보다 이른 시점에서도 효과적일 것으로 생각된다. 이런 이유로, 본 발명의 저용량 방법으로 치료될 때 아지스로마이신의 총량은 투여되는 아지스로마이신의 총량에서 9배 이상의 감소를 결과하는데, 그 이유는 투여되는 아지스로마이신의 총량이 선행 기술(Gruber)의 용량의 대략 10% 이하일 때, 본 발명의 방법으로 치료가 효과적인 것으로 밝혀졌기 때문이다.

아지스로마이신이 선행 기술의 복용 섭생과 비교하여 더욱 적은 양으로 투여되기 때문에, 본 발명의 유의미한 이점은 아지스로마이신의 장기 투여에 기인한 잠재적 부작용에서 감소이다. 한 가지 실례로써, 여드름의 의학적 치료는 전형적으로, 수주 또는 심지어 수개월, 그리고 특정한 사례에서 수년의 기간 동안 지속될 수 있다. 저용량 아지스로마이신으로 장기 치료는 만약 그렇지 않으면, 현재 처방되는 더욱 높은 용량의 아지스로마이신으로 치료에 기인하여 발생하게 되는 심각한 부작용의 발생을 극적으로 감소시킬 것이다. 발생 또는 심각도에서 감소될 수 있는 이런 부작용에는 인지질증(phospholipidosis), 간 질환(hepatic disorder), 심혈관 질환(cardiovascular disorder), 예를 들면, 심박 급속증(tachycardia)과 고혈압(hypotension), 그리고 가막성 대장염(pseudomembranous colitis)이 포함된다. 다른 덜 심각하지만 여전히 걱정스러운 일반적인 부작용은 불량한 환자 순응과 치료의 중단으로 이어진다. 이런 부작용에는 비뇨기계 질환(genitourinary disorder), 예를 들면, 질 칸디다증(vaginal candidiasis), 그리고 메스꺼움과 통증을 비롯한 위장 장애(gastrointestinal distress)가 포함된다. 본 발명의 방법은 치료 과정 동안 투여되는 아지스로마이신의 매우 적은 개별 용량과 총량으로 인하여 이런 문제점을 감소시키고 최소화시킬 것으로 전망된다. 더 나아가, 본 발명에 따른 저용량 아지스로마이신은 피부 질환에 관여하는 세균, 예를 들면, 여드름 균(P. acnes)과 MRSA와 같은 스타필로코커스 아우레우스(S. aureus)를 비롯한 병원성 세균 및 다른 세균에서 발생하는 내성의 문제를 회피 및/또는 최소화시킨다.

본 발명의 바람직한 구체예가 상세하게 기술되긴 했지만, 이들 개시된 구체예가 변형될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 이런 변형은 아래의 특허청구범위에 포함되는 것으로 의도된다. 이런 이유로, 상기한 상세한 설명은 예시로서 간주되고 본 발명을 한정하지 않으며, 본 발명의 범위는 아래의 특허청구범위에 의해 규정된다.

Claims

피부 질환을 앓는 개체에서 피부 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에서 피부 질환의 징후 또는 증상을 개선하는데 충분한 기간 동안, 그리고 충분한 양으로 아지스로마이신을 상기 개체에 전신 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 투여되는 아지스로마이신의 양은 적어도 10일의 기간 동안 평균("평균 일일 C_max")될 때 150 ng/㎖ 미만인 아지스로마이신의 일일 최대 혈장 농도(C_max)를 제공하고, 상기 기간 동안 3가지 이상의 아지스로마이신 혈장 수준이 복용량의 투여후 3시간 시점에 측정되는 것을 특징으로 하는, 피부 질환의 치료 방법.
청구항 1에 있어서, 평균 일일 C_max는 단지 120 ng/㎖인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 1에 있어서, 평균 일일 C_max는 단지 75 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 1에 있어서, 치료 기간 동안 각 개별 일자에 대한 C_max("치료 C_max")는 150 ng/㎖ 미만인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 1에 있어서, 피부 질환은 여드름인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 1에 있어서, 아지스로마이신은 전체 치료 과정 동안 일일 또는 격일 투여되는 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 1에 있어서, 아지스로마이신은 피부 질환을 치료하는데 효과적인 다른 약제와의 공동-요법(co-therapy)으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 7에 있어서, 다른 약제는 국소 레티노이드이고, 피부 질환은 여드름인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
피부 질환을 앓는 개체에서 피부 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에서 피부 질환의 징후 또는 증상을 개선하는데 충분한 기간 동안, 그리고 충분한 양으로 아지스로마이신을 상기 개체에 전신 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 아지스로마이신의 각 투여는 치료 기간 동안 2일 이상에서 측정될 때, 아지스로마이신의 정상 상태 수준의 달성 시점에서부터 50% 초과로 치료의 종결 때까지의 기간 동안 변하지 않는, 혈장 내에서 아지스로마이신의 최대 수준을 제공하는 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 9에 있어서, 피부 질환은 여드름인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 9에 있어서, 아지스로마이신의 각 일일 투여는 125 ㎎ 이하인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
피부 질환의 징후 및/또는 증상을 앓는 개체에서 피부 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에서 피부 질환의 징후 또는 증상을 개선하는데 충분한 기간 동안, 그리고 충분한 양으로 아지스로마이신을 상기 개체에 전신 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 아지스로마이신은 일일 기준으로 하루 125 ㎎ 미만의 평균 용량에서, 또는 격일 기준으로 하루 200 ㎎ 이하의 평균 용량에서 투여되는 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 12에 있어서, 각 치료 일에 투여되는 아지스로마이신의 용량은 하루 125 ㎎ 미만인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 12에 있어서, 각 치료 일에 투여되는 아지스로마이신의 용량은 하루 80 ㎎ 이하인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 12에 있어서, 각 치료 일에 투여되는 아지스로마이신의 용량은 하루 40 ㎎ 이하인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 12에 있어서, 피부 질환은 여드름인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 12에 있어서, 아지스로마이신은 피부 질환을 치료하는데 효과적인 다른 약제와의 공동-요법으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 17에 있어서, 다른 약제는 국소 레티노이드이고, 피부 질환은 여드름인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
피부 질환의 징후 및/또는 증상을 앓는 개체에서 피부 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에서 피부 질환의 징후 또는 증상을 개선하는데 충분한 기간 동안, 그리고 충분한 양으로 아지스로마이신을 상기 개체에 전신 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 투여되는 아지스로마이신의 양은 일일 또는 격일 투여될 때, 피지 내에서 아지스로마이신의 포화(saturation)를 달성할 만큼 충분한 양의 단지 2배인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 19에 있어서, 투여되는 아지스로마이신의 양은 일일 또는 격일 투여될 때, 피지 내에서 아지스로마이신의 포화되고 용해된 농도를 제공할 만큼 충분한 양인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 19에 있어서, 투여되는 아지스로마이신의 양은 일일 또는 격일 투여될 때, 피지 내에서 아지스로마이신의 포화되고 용해된 농도를 제공할 만큼 충분한 양 미만인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 19에 있어서, 아지스로마이신은 피부 질환을 치료하는데 효과적인 다른 약제와의 공동-요법으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 22에 있어서, 다른 약제는 국소 레티노이드이고, 피부 질환은 여드름인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
피부 질환의 징후 및/또는 증상을 앓는 개체에서 피부 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 개체에서 피부 질환의 징후 또는 증상을 개선하는데 충분한 기간 동안, 그리고 충분한 양으로 아지스로마이신을 상기 개체에 전신 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 아지스로마이신은 하루 125 ㎎ 미만의 평균 투여 수준에서 주당 적어도 3일 투여되는 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 24에 있어서, 아지스로마이신은 하루 80 ㎎ 이하의 평균 투여 수준으로 투여되는 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 24에 있어서, 아지스로마이신은 하루 40 ㎎ 이하의 평균 투여 수준으로 투여되는 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 24에 있어서, 투여는 적어도 격일 투여인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 24에 있어서, 투여는 주당 적어도 5회 투여인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 24에 있어서, 투여는 일일 투여인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 24에 있어서, 아지스로마이신은 피부 질환을 치료하는데 효과적인 다른 약제와의 공동-요법으로서 투여되는 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
청구항 30에 있어서, 다른 약제는 국소 레티노이드이고, 피부 질환은 여드름인 것을 특징으로 하는 피부 질환의 치료 방법.
아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 제약학적 제제에 있어서, 상기 제제는 2주 이상의 기간 동안 일일 기준으로 성인에 투여될 때, 적어도 10일의 기간 동안 평균("평균 일일 C_max")될 때 150 ng/㎖ 미만인 아지스로마이신의 일일 최대 혈장 농도(C_max)를 제공하는 양으로 아지스로마이신을 제공하고, 상기 기간 동안 3가지 이상의 아지스로마이신 혈장 수준이 복용량의 투여후 3시간 시점에 측정되는 것을 특징으로 하는 제약학적 제제.
청구항 32에 있어서, 고형 경구 약형인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 제제.
청구항 33에 있어서, 정제 또는 캡슐의 형태인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 제제.
아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 제약학적 제제에 있어서, 성인에 투여될 때 125 ㎎ 미만의 양으로 아지스로마이신을 제공하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 제제.
청구항 35에 있어서, 100 ㎎ 이하의 양으로 아지스로마이신을 제공하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 제제.
청구항 35에 있어서, 80 ㎎ 이하의 양으로 아지스로마이신을 제공하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 제제.
청구항 35에 있어서, 40 ㎎ 이하의 양으로 아지스로마이신을 제공하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 제제.
청구항 35에 있어서, 고형 경구 약형인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 제제.
청구항 39에 있어서, 정제 또는 캡슐의 형태인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 제제.
125 ㎎ 미만의 양으로 아지스로마이신을 포함하는 경구 투여용 제약학적 약형.
청구항 41에 있어서, 아지스로마이신의 양은 100 ㎎ 이하인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 약형.
청구항 41에 있어서, 아지스로마이신의 양은 80 ㎎ 이하인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 약형.
청구항 41에 있어서, 아지스로마이신의 양은 40 ㎎ 이하인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 약형.
청구항 41에 있어서, 고형 경구 약형인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 약형.
청구항 45에 있어서, 정제 또는 캡슐의 형태인 것을 특징으로 하는 경구 투여용 제약학적 약형.
아지스로마이신으로 치료에 반응하여 피부 질환을 치료하기 위한 키트에 있어서, 상기 키트는 용기, 상기 용기 내에 아지스로마이신의 다중의 고형 단위 투약 형태, 그리고 일일 또는 격일 섭생에서 상기 고형 단위 투약 형태 중에서 한 가지 이상을 투여하기 위한 사용설명서를 포함하고, 여기서 일일 섭생에서 투여되는 아지스로마이신의 양은 125 ㎎/day 이하이고, 격일 섭생에서 투여되는 아지스로마이신의 양은 200 ㎎/day 이하인 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 47에 있어서, 고형 단위 투약 형태는 캡슐 또는 정제인 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 48에 있어서, 용기는 단위 투약 포장을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
청구항 49에 있어서, 용기는 블리스터 팩인 것을 특징으로 하는 키트.