CN101835475A - 用于治疗皮肤病的阿奇霉素 - Google Patents

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Abstract

阿奇霉素在低剂量全身性给药时对治疗痤疮和其他皮肤病具有增加的效力，所述低剂量低于以前已知产生临床抗菌效果的剂量。

Description

用于治疗皮肤病的阿奇霉素
发明领域
本发明涉及用全身性药物疗法治疗皮肤科病症的领域。更具体地，本发明涉及应答使用全身性给药的阿奇霉素的治疗的皮肤病(诸如痤疮)的治疗。
发明背景
皮肤时常受到各种炎性疾病和非炎性病症的折磨。这类疾病之一是痤疮，其为以多种类型的病变为特征的常见疾病。一般受影响的区域是皮脂腺最大、最多和最活跃的皮肤区域。与痤疮有关的病变通常被分类为非炎性的或炎性的。非炎性病变包括粉刺。粉刺表现为两种形式，开放的和闭合的。粉刺被认为是由异常的毛囊分化引起。异常脱落的细胞(角质形成细胞)没有通过毛囊口脱落和排出，变得非常有粘性，在毛囊管内形成微粉刺或极小的角化的堵塞物。这些微粉刺的进展形成可见的粉刺。
对于闭合的粉刺，炎症的第一迹象沿着毛囊壁出现，毛囊壁随后破裂。一旦破裂发生，粉刺的内容物被挤入真皮，造成炎症反应增加。根据在真皮中的深度和炎症的程度，炎性病变会表现为脓疱、丘疹、结节或囊肿。丘疹是发炎的、红色的、触痛的、无头的隆起，直径为2-5mm。脓疱是浅表的丘疹并且含有严重化脓的物质，即它们具有带白色或黄色中心的头。结节是大的、硬的、直径为5mm或更大的隆起，存在于皮肤表面之下或之中，它可以是疼痛的并且可持续数月。囊肿类似于结节，不过它充满脓液。
为了本说明书的目的，除非明确指出，术语“痤疮”包括所有已知类型的痤疮。痤疮的类型包括例如寻常痤疮、囊肿性痤疮、溴痤疮、氯痤疮、粉刺性痤疮、聚合性痤疮、美容剂痤疮、夏季痤疮、暴发性痤疮、卤素痤疮、碘痤疮、疤痕疙瘩性痤疮、机械性痤疮、结节性痤疮、非炎性痤疮、丘疹性痤疮、香膏剂痤疮、月经前痤疮、脓胞性痤疮、痘样痤疮、中毒性痤疮、丙酸痤疮、人工痤疮、革兰阴性痤疮、类固醇性痤疮、炎性痤疮和结囊性痤疮。
处于最温和的形式时，痤疮是大致上是浅表的病症，以轻微的、有斑点的包括粉刺在内的皮肤刺激为特征。在这种情况下，一般的皮肤卫生(可以包括使用局部的角质层分离剂)通常证明是令人满意的疗法。然而，在炎症更强的痤疮类型中，出现丘疹、脓疱、结节和囊肿；在极端的情况下，出现形成管道的(canalizing)、发炎的且受感染的液囊。不进行有效治疗的情况下，这些病变可能会扩大并且留下永久性的、毁损面容的瘢痕。
痤疮的病因学是多因素的。该疾病被认为主要起因于皮脂产生增加、毛囊皮脂腺漏斗过度角化、菌丛(特别是痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes))的增殖和随后的炎症。痤疮丙酸杆菌(P.acnes)微生物主要寄居在见于皮肤中的皮脂腺，因此，它们位于物理上与皮肤组织隔绝的位置。目前关于痤疮病理生理学的理论认为，痤疮的炎症部分归因于对细菌或应答细菌存在时产生的胞外产物的免疫反应，而不是因为细菌本身的存在。因此，仅以减少痤疮丙酸杆菌微生物的数量为目标的疗法在痤疮的长期治疗中一般不是非常有效。表皮成熟的正常过程称为角化，包括沿皮肤的毛孔和腺体排列的细胞的生长和脱落。在痤疮中，该过程被破坏，造成在毛囊漏斗中上皮细胞过度产生(角化过度)，形成毛孔堵塞。
轻度痤疮一般用局部清洁剂和过氧苯甲酰进行治疗。中度炎性痤疮经常用清洁剂和角质层分离剂或粉刺溶解剂(comedolytic)，诸如类视色素(维A酸、阿达帕林或他扎罗汀)、水杨酸或α-羟酸，并经常联合局部的或全身性的抗生素类来治疗。全身性给药的抗生素类，包括四环素、米诺环素、多西环素、红霉素和阿奇霉素已经被成功用于治疗脓疱性或丘疹性痤疮。
另一种重要的皮肤病是酒渣鼻。酒渣鼻不同于痤疮，但是有时它被认为是红斑痤疮。酒渣鼻最经常影响鼻子和中央面部区的皮肤，在严重的情况下涉及广泛的面部区域。红斑痤疮的形式包括红斑血管扩张性酒渣鼻(erythematotelangiectatic rosacea)、类固醇诱导的酒渣鼻、丘疹性酒渣鼻、脓疱性酒渣鼻、眼红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、水肿性酒渣鼻、口周皮炎和肉芽肿性酒渣鼻。其它皮肤病的例子包括银屑病、特应性皮炎、湿疹、刺激性接触性皮炎、变应性接触性皮炎和癌前期皮肤病(诸如光化性角化病)。
阿奇霉素是9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A的通用名，是衍生自红霉素A的广谱抗菌素。它由Bright的美国专利第4,474,768号和Kobrehel的美国专利第4,517,359号独立发现的，其中，将其称为N-甲基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素A。Bright和Kobrehel公开了吸湿形式的阿奇霉素。Allen的美国专利第6,268,489号公开了不吸潮的二水合物形式的阿奇霉素。在通常包括一至五次口服剂量的短疗程治疗中全身给药时，一水合物形式和二水合物形式均可有效治疗细菌感染。
数篇科学论文已经公开了证明阿奇霉素在治疗痤疮的炎性病变(丘疹和脓疱)中的效力的研究。Fernandez-Obregon，International Journal ofDermatology，39：45-50(2000)公开了，在治疗炎性痤疮的病变中，以每周250mg三次的脉冲治疗方案给药阿奇霉素与其它被测的抗生素同样有效。Fernandez-Obregon报导，研究中21位受试者中的19％出现副作用，包括三例肠胃不适和一例阴道炎。Kus等人，Clinical and Experimental Dermatology，30：215-220(2005)公开，在治疗痤疮中，以500mg的剂量给药阿奇霉素每周连续3天持续4周，然后以500mg的剂量给药阿奇霉素每周连续2天持续4周，然后以500mg的剂量给药阿奇霉素每周一次给药持续4周，阿奇霉素与多西环素同样有效。Kus报导，在该研究中有25名受试者被给药阿奇霉素。在这25人中，两人由于不顺应而退出研究，另两人由于胃肠道副作用而退出研究。
在脉冲剂量给药阿奇霉素治疗痤疮的其它研究中已经获得了类似的结果。在Gruber等人，Journal of Chemotherapy，10(6)：469-473(1998)中，在一周期中，以500mg/日的脉冲剂量给药阿奇霉素四天，每10天为一周期，持续四个周期。这种治疗方案证明对治疗痤疮是有效的并且涉及约10％的胃肠道副作用率。Kapadia，International Journal ofDermatology，43：766-767(2004)报导每周给药三次500mg阿奇霉素成功治疗痤疮。据报道，11％的受试者发生不良反应。Elewski，European Academy of Dermatology andVenereology，14：422-430报道，第一天给药阿奇霉素500mg，然后从每个月的第1天和第15天开始按250mg/日连续给药四天，持续三个月。Elewski报导，所有用这种阿奇霉素治疗方案治疗的病人都显示痤疮有所改善，二十名受试者中仅仅一名出现胃肠道副作用。Elewski进一步公开，间断地给药阿奇霉素是传统上用于治疗患寻常痤疮或红斑痤疮的病人的全身给药抗生素的有效而合理的替代手段，与连续的每日治疗方案相比，可对病人生活质量产生积极影响。如Elewski所述的，用于给药阿奇霉素的脉冲治疗方案已经被利用，因为阿奇霉素的长的半衰期允许药物在细胞内小室中以高于对许多病原体的最低抑菌浓度的水平保持较长时期。
用于治疗皮肤病的阿奇霉素剂量给药的最近趋势已经朝向在脉冲治疗方案中采用更高的剂量。Pfizer的临床试验第NCT00392223号开始于2006年12月，目前正在进行中，它测试以每周给药阿奇霉素一次、每次2克、持续8周的脉冲治疗方案用阿奇霉素治疗痤疮的效力。
四环素是通过结合到30S核糖体单位来抑制蛋白质合成从而提供抗菌作用的广谱抗生素。Ashley的美国专利第7,211,267号公开通过给药四环素化合物诸如四环素、米诺环素、土霉素和多西环素来治疗痤疮的方法。Ashley公开，即使以低于四环素化合物有效抗菌的量给药这类化合物时，它们(是著名的抗生素)也能有效地治疗痤疮。Ashley提出，使用低水平的四环素进行治疗可以比用常规剂量的四环素造成更少的不希望的副作用。
阿奇霉素是大环内酯类抗生素的成员。相比四环素，阿奇霉素和其它大环内酯类(诸如红霉素)通过可逆地结合到50S核糖体单位来抑制RNA依赖性的蛋白质合成，从而发挥它们的作用。当剂量低于提供对与痤疮有关的细菌(诸如痤疮丙酸杆菌)的血浆最低抑菌浓度的剂量时，尚未表明阿奇霉素可有效治疗痤疮或其它皮肤病。
附图简述
图1显示在第1天给药40、80或120mg的初始剂量后72小时内血浆中阿奇霉素平均血浆浓度(ng/ml)。
图2显示在第42个连续治疗日给药40、80或120mg的日剂量后24小时内血浆中阿奇霉素的平均血浆浓度(ng/ml)。
图3显示以40、80或120mg/日的剂量给药42天时，皮脂中阿奇霉素的浓度随时间的变化图。
发明内容
已经出乎意料地发现，以远低于以前已知产生临床抗菌作用并且被认为是治疗皮肤病(诸如痤疮、特应性皮炎或酒渣鼻)所必需的剂量的剂量全身性给药阿奇霉素可有效地治疗所述皮肤病。例如，已经发现，低于在血浆中提供抗痤疮丙酸杆菌的最低抑菌浓度(MIC)的剂量的剂量可有效治疗皮肤病，诸如痤疮。还出乎意料地发现，经常(诸如每天或每隔一日)给药阿奇霉素，允许使用非常低剂量的阿奇霉素，所述低剂量可有效地治疗皮肤病诸如痤疮。还发现，即使缺乏初始峰(spike)剂量，所述低剂量也在治疗开始后的20天或更少的时间内在皮肤中提供有效的阿奇霉素的稳态水平。
如本文中使用的，术语“每日”指以天计，这包括每天一次或每天多次。
如本文中使用的，术语“每隔一日”与“隔日”同义，包括每个给药日一次或多次。
根据本发明的方法以低剂量给药阿奇霉素产生提高的安全性和能够有规律地给药数周至数月，而不同于现有技术教导的当以抗菌剂量水平使用阿奇霉素超过仅数天时需要间断地给药阿奇霉素。而且，根据本发明以低剂量时的副作用(诸如胃肠道不良反应，包括腹痛或不适、恶心、呕吐和腹泻)的发生率低于现有技术的报导。
当根据本发明的方法给药阿奇霉素时，优选利用可有效减少皮肤病(诸如痤疮或酒渣鼻)的体征和/或症状的最低剂量的阿奇霉素，以使副作用的发生减到最小。这对于非急性给药阿奇霉素，诸如持续数周、数月或甚至数年的亚慢性或慢性给药阿奇霉素是特别优选的。
低剂量给药阿奇霉素提供另一个重要的优势。当使用抗菌剂量水平的药物时，该药物杀死对该药物最敏感的细菌，而留下最耐受该药物的细菌。随着时间的推移，耐药的细菌数量上超过敏感的细菌，该药物由于耐药菌株占优势而不再是有用的抗生素。
然而，当给药抗生素药物的剂量水平低于其发挥抗菌作用的水平时，对接触该药物的细菌产生很少或没有对该药物形成耐受性的选择性压力。因为对高剂量水平的药物敏感的细菌不会被低于抗菌水平的药物杀死，所以敏感细菌不会死去，并因此避免了对耐抗生素细菌的选择。因此，根据本发明的方法，低剂量给药阿奇霉素将通过进化选择过程形成耐药菌群的严重问题减小到最低。
还出乎意料地发现，当剂量远低于目前用于治疗感染性疾病的剂量时，皮脂的阿奇霉素是饱和的。即使给药越来越高剂量的阿奇霉素并且阿奇霉素的血浆水平相应增加，该饱和的水平保持恒定。因此，目前用于治疗皮肤疾病，诸如毛囊皮脂腺单位的疾病如痤疮和丘疹脓疱性酒渣鼻的阿奇霉素的剂量是浪费的，并且存在产生不希望的副作用的不必要的风险，当使用本文公开的低剂量疗法时，这种风险被减小或甚至被消除。
本发明人还推理，除了阿奇霉素的抗菌作用，还存在一些可以造成低剂量阿奇霉素对痤疮和其它皮肤病的出乎意料的作用的其它机制。例如，阿奇霉素可以用作Toll样受体-2或多形核白细胞(PMN)活化的调节剂或抑制剂。有可能，根据本发明低剂量阿奇霉素可以抑制促炎细胞因子诸如IL-1α、TNF-α、ICAM-1或INF-γ的产生，或者可以调节它们的功能。低剂量阿奇霉素在治疗皮肤病(诸如痤疮和酒渣鼻)中的效力可能至少部分归因于下调或抑制人β防卫素2、hedgehog信号转导途径或雄激素受体。
而且，虽然本发明人不希望受理论的约束，但是，与通过现有技术的给药方法(一般是通过用更高的剂量脉冲给药)来达到阿奇霉素的稳态水平相比，达到如本文中公开地通过每日或每隔一日低剂量给药阿奇霉素而提供的阿奇霉素的稳态水平可能归因于在痤疮或其它皮肤病的情况下阿奇霉素被更有效地“驱赶(driving in)”到有效位点，诸如毛囊、毛囊皮脂腺单位、皮脂、真皮或表皮。因此，出乎意料地发现比基于现有技术的教导预计会有效的剂量更低的阿奇霉素剂量是有效的。
如本文中使用的，术语“脉冲给药”指这样的给药方案，其中按每周计，预定的给药方案比每隔一日频率更小。
根据本发明，每天或每隔一日给药相比脉冲给药的一个优势是提高病人的顺应性。基于有规律的容易记的时间表(诸如每日或每隔一日)的单一剂量，比较保险并且有助于良好地依从服药。脉冲给药经常涉及各种复杂的给药方案，诸如以上说述的那些，这些给药方案复杂并且导致病人混乱和不依从规定的给药方案。复杂而不规律的给药方案相比简单而规律的给药方案涉及错过给药的发生率增加。而且，在采用每日或每个一日给药方案的情况下，一次或多次错过给药总体上的治疗严重性相比脉冲给药方案中错过给药被相当地降低。给药方案的复杂性问题对于诸如痤疮这样主要影响青少年的疾病来说特别重要。对于这样的个体，在长期治疗中顺应性经常是一个问题。提供简单重复并且容易记忆的给药方案最有可能使个体诸如罹患痤疮的青少年遵守该方案。此外，现有技术中运用的脉冲给药(剂量为250mg-2g/日)比根据本发明用低剂量每日给药或脉冲给药伴有更高水平的副作用。
如本文中使用的，阿奇霉素对抗痤疮丙酸杆菌的MIC(定义为抑制90％该微生物的生长的浓度)是150ng/ml，如Neu，American Journal ofMedicine，91(suppl 3A)：3A-12S至3A-18S(1991)中所报导的。如Neu所报导的，阿奇霉素对抗除痤疮丙酸杆菌之外的皮肤病学重要的细菌(诸如在特应性皮炎中很重要的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))的MIC高于对抗痤疮丙酸杆菌的MIC。皮肤病学重要的细菌中唯一的例外是酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，它在特应性皮炎中很重要，而且据报导其MIC90是120ng/ml，该水平与对抗痤疮丙酸杆菌的MIC没有显著差异。
在一个主要关于痤疮但也关于除了痤疮之外的皮肤病的实施方案中，本发明是用于治疗罹患皮肤病的个体的皮肤病的方法，所述方法包括向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病的体征和/或症状，其中，阿奇霉素的给药量提供每日最大阿奇霉素血浆浓度(C最大)，所述浓度在至少10天的时期内取平均值(“平均每日C最大”)小于对痤疮丙酸杆菌的MIC，在所述时期内，在给药剂量后3小时时已测定了3个或更多个阿奇霉素血浆水平，所述“平均每日C最大”优选基于来自最少十位受试者的平均值。优选地，所述治疗期间每一天的C最大(“治疗C最大”)低于对痤疮丙酸杆菌的MIC。
优选地，所述平均每日Cmax不超过对痤疮丙酸杆菌的MIC的0.8倍，且优选地，所述治疗C最大不超过对痤疮丙酸杆菌的MIC的0.8倍。更优选地，所述平均每日C最大不超过对痤疮丙酸杆菌的MIC的0.5倍，更优选地，所述治疗C最大不超过对痤疮丙酸杆菌的MIC的0.5倍。甚至更优选地，所述平均每日C最大不超过对痤疮丙酸杆菌的MIC的0.25倍，优选地，所述治疗C最大不超过对痤疮丙酸杆菌的MIC的0.25倍。而且，最优选地，所述平均每天C最大不超过对痤疮丙酸杆菌的MIC的0.125倍，且最优地，所述治疗C最大不超过对痤疮丙酸杆菌的MIC的0.125倍。
优选地，每周至少5天给药阿奇霉素，更优选地，每周至少6天给药阿奇霉素，最优选地，在所述治疗期间每天给药阿奇霉素。如果需要，治疗频率可以是每隔一日。优选地，所述治疗期间是至少20天，且相信可以持续数月，诸如2-3个月或者长达6个月或更长。在停止治疗后痤疮复发或恶化的情况下，优选地重复用阿奇霉素治疗的过程。根据本发明，在痤疮易发年龄，所述低剂量阿奇霉素在长时期内、在连续或间断的治疗期内治疗痤疮是安全和有效的。
优选地，按每天给药一次的方案给药阿奇霉素。然而，阿奇霉素的总日剂量可以分开的剂量给予以便达到所述日剂量。
虽然优选的给药是每日给药，但是隔日给药方案也在本发明的范围内，条件是在给定的一天内的单次剂量小于200mg、优选小于125mg，并且这种隔日给药方案可有效地治疗皮肤病。例如，可以每隔一日、每日但除去周末、或每周数日(诸如周一、周三、周五，或周二、周四、周六和周日)给予阿奇霉素的剂量。
根据本发明，要在给定的一天向罹患痤疮或其它皮肤病的体征和/或症状的成人给药的阿奇霉素的剂量有利地小于125mg/剂。因此，阿奇霉素的周剂量有利地是875mg或更少(每日给药时)和平均437.5mg或更少(每隔一日给药时)。如本文中使用的，术语“成人”指体重为35千克(77磅)或更多，诸如高达140千克(310磅)或更多的个体。对于小于35千克的儿科给药，阿奇霉素的剂量一般根据体重。根据本发明的方法，阿奇霉素的儿科剂量小于5mg/kg、优选小于4mg/kg、更优选小于3mg/kg、最优选小于2mg/kg。
优选地，给药的阿奇霉素的剂量是120mg/日或更少。更优选地，所述剂量是80mg/日或更少。最优选地，所述剂量是40mg/日或更少。根据本发明，合适的阿奇霉素的日剂量的例子包括每日或每隔一日10、25、30、40、60、80、100和120mg。当每隔一日给药时，给予的剂量可以低至每次给药25mg和高达每次给药200mg。预期小于25mg/日的剂量在治疗皮肤病中是有效的。例如，相信低至20mg/日或更少的剂量可以有效地减少应答阿奇霉素的皮肤病(诸如痤疮)的体征和/或症状。还可相信，低至5mg/日或甚至更少的剂量可以为应答阿奇霉素的皮肤病(包括痤疮)的体征和/或症状的治疗提供益处。
如果需要，可以在治疗开始时，诸如对于初始剂量或在治疗的前几天或第一周中给药大于125mg/日的负荷剂量。如以下所示，这种负荷剂量在痤疮治疗中不是必须的，并且由于增加副作用发生率提高的可能性，所以不是优选的。然而，虽然不是优选的，但是使用负荷剂量不会使该治疗方案超出本发明的范围，只要其后遵循本发明的方案。
类似地，如果需要，在治疗期间可以给予大于125mg/日、或大于200mg(如果是每隔一日给药)的临时剂量。这种剂量在治疗痤疮中不是必须的。然而，这种更高剂量的临时使用不会使该治疗方案超出本发明的范围，只要这种更高剂量的给药是临时的，即在治疗期间它的给药不超过平均每周一次。
可以用本发明的方法的该实施方案以及本发明的方法的其它实施方案有效地治疗的痤疮的形式包括所有已知类型的痤疮。可以用本发明的方法治疗的痤疮的类型包括例如寻常痤疮、囊肿性痤疮、溴痤疮、氯痤疮、粉刺性聚合性痤疮、美容剂痤疮、夏季痤疮、暴发性痤疮、卤素痤疮、碘痤疮、疤痕疙瘩性痤疮、机械性痤疮、结节性痤疮、非炎性丘疹性痤疮、香膏剂痤疮、月经前痤疮、脓胞性痤疮、痘样痤疮、中毒性痤疮、丙酸痤疮、人工痤疮、革兰阴性痤疮、类固醇性痤疮、炎性痤疮和结囊性痤疮。在优选的实施方案中，用本发明的方法治疗的痤疮是寻常痤疮、炎性痤疮和/或结囊性痤疮。最出乎意料地，根据本发明的方法给药的低剂量阿奇霉素特别地、非常地适于有效地治疗更严重形式的痤疮和痤疮的表现，诸如严重的炎性痤疮和结节性痤疮。
除了痤疮以外适合用本发明的方法的该实施方案和以下实施方案治疗的皮肤病包括酒渣鼻，包括各种形式的酒渣鼻，诸如红斑血管扩张性酒渣鼻、类固醇诱导的酒渣鼻、丘疹性酒渣鼻、脓疱性酒渣鼻、眼红斑痤疮、肥大性酒渣鼻、水肿性酒渣鼻、口周皮炎和肉芽肿性酒渣鼻。可以根据本发明的方法治疗的其它皮肤病的例子包括银屑病、脓疱病、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staph.aureus)(MRSA)皮肤感染、特应性皮炎、湿疹、刺激性接触性皮炎、变应性接触性皮炎和癌前期皮肤病(诸如光化性角化病)。本发明的方法特别地、非常地适合治疗炎性皮肤病。本发明的方法也十分适合治疗这样的皮肤病症，其中皮脂腺、趋化因子、先天的免疫系统、PMN、过氧化物酶体增殖物激活性受体、细菌、皮炎或活化的Toll样受体在所述病症的发病中起作用。
在另一个实施方案中，本发明是用于治疗罹患皮肤病的体征和/或症状的个体的皮肤病诸如痤疮、特应性皮炎或酒渣鼻的方法，所述方法包括向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述病症(诸如痤疮或酒渣鼻)的体征和/或症状，其中，给药的阿奇霉素的量在皮肤或血浆中提供的阿奇霉素的水平在从获得阿奇霉素的稳态水平开始至治疗结束的时期内显示出最小的差异，这段时期一般是在治疗开始后10-20天。在该稳态治疗时期中，个体内的最大差异是任意两天之间不超过50％、较优不超过35％、更优选不超过20％、且最优选不超过10％。
优选地，在整个治疗期间，按每日或每日数次来给药阿奇霉素。优选地，给药阿奇霉素平均日剂量小于125mg。更优选地，所述平均日剂量小于120mg。更优选地，所述平均日剂量小于100mg。优选地，给药的剂量应该接近被治疗的具体皮肤病症的最低有效剂量的下限值。优选的平均日剂量可以是120、110、100、90、80、70、60、50、40、30、20或10mg，或者是10-125mg之间的任意剂量水平。相信低至5mg或甚至更低的剂量可以有效地治疗特别是较小的个体(诸如小于50千克的个体)的痤疮或其它皮肤病。
根据本发明的该实施方案，优选达到阿奇霉素的稳态水平(一般但不一定是在治疗开始后20天内)后，每日给药剂量的变化不超过前一次或后一次给药阿奇霉素的剂量的100％。例如，如果每日或隔日剂量是100mg，那么优选在治疗期间的任何一天给药的剂量不超过200mg。然而，阿奇霉素的量超过平均日剂量的100％的临时给药(如上定义)不会使该治疗方案超出本发明的范围，只要这种更高剂量的给药是临时的，即在治疗期间这种更高剂量的阿奇霉素的给药不超过每周一次。
在另一个实施方案中，本发明是用于治疗罹患皮肤病的体征和/或症状的个体的皮肤病诸如痤疮、特应性皮炎或酒渣鼻的方法，所述方法包括向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述病症(诸如痤疮、特应性皮炎或酒渣鼻)的体征和/或症状，其中，获得阿奇霉素的稳态水平(这一般到第20天时获得)后的治疗期间内每次给药阿奇霉素的量在该次给药后在皮肤、皮脂和/或毛囊管型中提供阿奇霉素的最大水平，所述最大水平比前一次给药阿奇霉素后获得的最小阿奇霉素水平高出不超过30％、优选高出不超过20％、更优选高出不超过10％。
根据本发明的该实施方案，所述阿奇霉素给药每天进行，即给药之间的平均时间段是约24小时，诸如12-36小时；或每隔一日地进行，即给药之间的平均时间段是约48小时，诸如36-60小时。优选地，每日一次的治疗期内，每剂阿奇霉素在前一剂的36小时内给药，最优选地，每剂阿奇霉素在前一剂量的20-28小时内给药。治疗期间偶尔错过给药不会令该治疗方案超出本发明的范围。
对于在所述病症(诸如痤疮)的体征和/或症状已经应答本发明的阿奇霉素疗法之后进行的维持疗法(一般在治疗开始后的2-3周内)，优选进一步地根据本发明的低剂量阿奇霉素给药方案给药阿奇霉素。然而，如果需要，也可以使用任何给药方案，诸如脉冲给药或使用更高水平的阿奇霉素。这种给药不是优选的，因为在这种维持疗法中无法获得本发明的方法的优点，诸如增加效力、减小副作用特别是胃肠道不良反应的发生率和减小细菌对阿奇霉素产生耐受性的趋势。
此外，如果需要，可以在本发明的阿奇霉素给药方案之前采用不同于本发明的阿奇霉素给药方案。例如，可以采用阿奇霉素脉冲给药方案开始治疗，随后根据本发明给药一段时间，之后可以任选地采取不同于本发明的维持疗法。这种给药方案不是优选的，但是根据本发明给药阿奇霉素的这段时间被认为落在本发明的范围内，只要这种给药持续至少2周的时间。
优选根据每日计算的平均阿奇霉素剂量小于125mg/日。例如，日平均剂量可以是20-129mg之间的任意量。据推理，低于20mg/日的剂量是有效的，例如在非常小的个体中，低至5mg或更低的日平均剂量可能是有效的。正如本发明的其它实施方案，不属于本发明的该实施方案的方法的阿奇霉素的临时给药，不会使该阿奇霉素的给药方法被排除在本发明的范围以外。例如，如果错过了阿奇霉素的一剂日剂量，那么不需要给予两剂阿奇霉素，但是任选地可以在接下来的一天给药。
在本发明的另一个实施方案中，本发明是用于治疗罹患皮肤病的体征和/或症状的个体的皮肤病诸如痤疮、特应性皮炎或酒渣鼻的方法，所述方法包括向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病(诸如痤疮、特应性皮炎或酒渣鼻)的体征和/或症状，其中，以小于125mg/日的水平每日给药阿奇霉素，或隔日给药阿奇霉素，且其中每隔一日给药200mg。例如日剂量可以是5-120mg之间的任意量。正如本发明的其它实施方案，不属于本发明的该实施方案的方法的阿奇霉素的临时给药不会使该阿奇霉素的给药方法被排除在本发明的范围以外。
在本发明的方法的所有实施方案中，全身性地给药一定量的阿奇霉素，该量小于以前根据阿奇霉素的抗菌作用机制被认为是治疗皮肤病(诸如痤疮、特应性皮炎或酒渣鼻)的体征和/或症状所必需的量。优选地，在所有实施方案中，给药途径是口服。然而，本发明人预期，能够达到类似的阿奇霉素血浆和皮肤浓度的任何给药途径，诸如肠胃外、粘膜(包括舌下、阴道或直肠)和经皮肤，具有类似的效力。口服给药的阿奇霉素可以是任何形式的，包括片剂、胶囊、散剂、用于混悬剂的散剂、混悬剂或液体。优选根据本发明的实施方案，每日或或基本上每日——每周至少5次——给药阿奇霉素，并且以小于125mg/日的剂量每日给药阿奇霉素。而且，优选但不是必须地，在开始治疗时不给药负荷剂量的阿奇霉素。虽然不是优选的，但是每隔一日给药属于本发明的范围。对于这种隔日疗法，优选每单次剂量不超过200mg，更优选不超过150mg，且最优选不超过125mg。进一步优选治疗期是至少10天，更优选至少14天，且最优选至少20天。
如果需要，根据本发明的任何实施方案，给药阿奇霉素可以作为与一种或多种其它全身性或局部性药物的联合疗法的一部分提供，所述其他药物单独地或联合阿奇霉素可有效地治疗皮肤病(诸如痤疮、特应性皮炎或酒渣鼻)的体征和/或症状。例如，药物，诸如可有效对抗皮肤病(诸如痤疮)的非炎性病变的类视色素，可以与阿奇霉素一起用作联合疗法。在优选的实施方案中，中度至重度痤疮通过如本文中所述地给药的阿奇霉素和局部类视色素(诸如维a酸、阿达帕林或他扎罗汀)的联合疗法来治疗。这种联合疗法可以通过例如同时给药第二药物和阿奇霉素，或者(作为另一个例子)通过在阿奇霉素治疗周期之间、或者在阿奇霉素治疗之前或之后给药第二药物来实现。
可以与阿奇霉素联合用于治疗皮肤病诸如痤疮、特应性皮炎和酒渣鼻的局部药物的例子包括皮质类固醇、免疫抑制药、抗感染药、消炎药、抗雄激素类、肾上腺素能激动药、免疫刺激药、皮肤屏障修复药、类视色素和过氧苯甲酰。此外，阿奇霉素给药停止后，可以用可有效治疗或抑制皮肤病(诸如痤疮、特应性皮炎或酒渣鼻)的体征和/或症状形成的其它全身性或局部性药物诸如皮质类固醇、免疫抑制剂、抗感染药、类视色素和过氧苯甲酰治疗，作为维持疗法。
在另一个实施方案中，本发明是可口服给药的药物剂型或制剂，当向个体给药时，所述剂型或制剂提供一定量的阿奇霉素，由此可实现本发明的方法。例如，所述药物剂型或制剂可以是包含阿奇霉素的剂型或制剂，当每日向个体给药持续两周或更长的时间时，所述剂型或制剂提供每日最大阿奇霉素血浆浓度(C最大)，所述浓度在治疗过程中取平均值(“平均每日C最大”)小于对痤疮丙酸杆菌的MIC(即150ng/ml)。优选地，治疗期间每一天的C最大(“治疗C最大”)低于对痤疮丙酸杆菌的MIC。
或者，本发明的药物剂型或制剂可以是包含阿奇霉素的剂型或制剂，当每日向个体给药持续两个月或更长的时间时，所述剂型或制剂提供的阿奇霉素的量提供每日最大阿奇霉素皮肤水平，所述水平在从获得阿奇霉素的稳态水平开始至治疗结束的时期(一般在治疗开始后10-20天之间)内变化不超过20％、优选不超过10％。
或者，本发明的药物剂型或制剂可以是包含阿奇霉素的剂型或制剂，当每日向个体给药持续两周或更长的时间时，在每次给药阿奇霉素后，所述剂型或制剂提供的阿奇霉素的量在皮肤、皮脂和/或毛囊管型中提供阿奇霉素的最大水平，所述最大水平比前一次给药阿奇霉素后获得的最小阿奇霉素水平高出不超过20％、优选不超过10％。
或者，本发明的药物剂型或制剂可以是提供小于125mg的量的阿奇霉素的剂型或制剂。例如，所述药物剂型或制剂可以提供120、100、80、60、40、20、10、5或1mg、或者1-120mg之间任意量的阿奇霉素。
相信，本发明的药物剂型或制剂可以包含小于125mg，诸如120、100、80、60、40、20、10、5或1mg、或者1-120mg之间任意量的阿奇霉素。我们注意到，除了用于儿科患者的100mg的片剂之外，不存在包含有少于250mg的量的阿奇霉素的可口服给药的固体剂型(像片剂或胶囊)。相信这样的固体剂型不存在的原因是，在本申请之前，发明人没有意识到任何成人使用剂量小于250mg的阿奇霉素。因此，这种包含1mg至小于100mg之间的任意量的阿奇霉素的剂型在本发明的药物剂型实施方案的范围内，以下将更全面地描述。
包含阿奇霉素的药物制剂
包含阿奇霉素的药物制剂的给药可以通过任何合适的方式来进行，所述方式产生可有效治疗皮肤病诸如痤疮、特应性皮炎、银屑病、脓疱病、MRSA、湿疹、刺激性接触性皮炎、变应性接触性皮炎、癌前状态诸如光化性角化病、或酒渣鼻的体征和/或症状的阿奇霉素浓度。阿奇霉素可以任意的合适量在任意的合适载体物质中包含在所述药物制剂中，一般以所述制剂总重的1-95重量％的量存在。
优选地，所述制剂以适合口服给药的剂型提供。因此，组合物可以是例如片剂、胶囊、含片、囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂或凝胶的形式。所述药物制剂可以根据常规的制药实践来配制(参见例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(第20版)，编辑A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，2000和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，编辑J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
用于口服使用的固体剂型
用于口服使用的制剂包括片剂，所述片剂包含有与药学上可接受的赋形剂混合的阿奇霉素。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉包括土豆淀粉、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；粒化剂和崩解剂(例如纤维素衍生物包括微晶纤维素、淀粉包括土豆淀粉、交联羧甲纤维素钠、藻酸盐或海酸)；粘合剂(例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯胶、藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂和抗结合剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、硅酸盐(silicas)、氢化植物油或滑石)。其它药学上可接受的赋形剂的例子包括着色剂、调味剂、增塑剂、湿润剂和缓冲剂。
除了阿奇霉素外，所述药物制剂可以包含另一种药物。所述制剂的两种药物可以在片剂中混合，或者分隔开。在一个例子中，第一种药物包含在所述片剂的内部，第二种药物在外部，使得第二种药物的大部分在第一种药物释放之前被释放。可以与阿奇霉素组合用于治疗皮肤病症的药物包括但不限于皮质类固醇、免疫抑制剂、抗感染药、维生素A、类视色素诸如13-顺式维A酸、抗炎药、肾上腺素能激动药和抗雄激素类。
如本领域中已知的，可在压片前将片剂混和物进行干法制粒或湿法制粒。或者，可以将片剂混合物直接压片。加工方法的选择取决于药物和所选的赋形剂的性质，例如粒径、混合相容性、密度和流动性。对于阿奇霉素片，优选制粒，最优选湿法制粒。可以对阿奇霉素进行湿法制粒，然后可以在颗粒外加入其它赋形剂。或者，可以对阿奇霉素和一种或多种赋形剂进行湿法制粒。而且，可以用很少或不影响或干扰片剂溶出的包衣对片剂包衣，以保证易于吞咽、或提供精致的外观、或保护组合物不发生不希望的化学变化(例如在活性原料药释放之前发生的化学降解)。所述包衣可以用类似于以上Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中所述的方法施加于固体剂型。
如果需要，可以对包含阿奇霉素的片剂进行薄膜包衣，以提供吞咽便利和精致的外观。许多聚合的薄膜包衣材料是本领域已知的。优选的薄膜包衣材料是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。可以从商业途径获得，如从ColorconInc.获得注册商标为Opadry的包含作为包衣助剂的赋形剂的包衣制剂。Opadry制剂可以包含乳酸、聚葡萄糖、三醋精、聚乙二醇、聚山梨酯80、二氧化钛和一种或多种染料或色淀。本文中也可以使用其它合适的薄膜包衣聚合物，包括羟丙基纤维素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。
另外，压片加工本身可以采用本领域的技术人员已知的常规方法和设备，可以通过使用常规压片机由所需的各成分的掺和物或混合物压成合适形状而形成片剂，来容易地实施所述压片加工。片剂配方和常规的加工技术被广泛描述，例如在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets；Edited ByLieberman，Lachman，and Schwartz；Published by Marcel Dekker，Inc.，2dEdition，Copyright 1989，其原文援引加入本文中。
除了通过整个吞咽来给药的片剂以外，用于口服使用的固体制剂的其它例子包括咀嚼片、硬胶囊(其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如土豆淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合)、软胶囊(其中活性成分与水或油类介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合)。散剂和颗粒剂可以使用以上关于片剂所提到的成分来制备，而且含有所述散剂或颗粒剂的胶囊可以通过常规的方法，使用例如混合器、流化床设备或喷雾干燥设备来制备。
用于口服的液体
适合通过加入水来制备水混悬剂的散剂、可分散散剂、或颗粒剂是方便的口服剂型。作为混悬剂的制剂提供与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的阿奇霉素。合适的分散剂或湿润剂是例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或环氧乙烷与脂肪酸、长链脂肪醇、或得自脂肪酸的偏酯、和己糖醇或己糖醇酐的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等)。合适的助悬剂包括例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和藻酸钠。
在用于口服混悬剂的阿奇霉素散剂的制备中，所有成分可以混合在一起并且解附聚，如本领域中已知的。优选地，阿奇霉素和调味剂混合，其它成分单独混合。最后，混合这两种混合物并且解附聚。
优选的口服混悬剂是在用水性介质配制(constitution)后容易地再悬浮并且在配制后储存时不会结成块的那些。优选的混悬剂含有蔗糖NF(当使用蔗糖时)和无水赋形剂(当可用时)，以确保配制后能容易地悬浮。含有药物的散剂一般用水重新配制。
阿奇霉素单位剂量包装剂型(本文中也称为“囊剂”)由单位包装组成，该单位包装设计成可倒入水性载体例如水或者天然的或人造的水果饮料中。该包装含有阿奇霉素和赋形剂的混合物，该混合物由此被重新配制。该包装含有作为必需成分的阿奇霉素和使囊剂粉末自由流动的分散剂，例如胶体二氧化硅如来自Cabot的Cab-O-Sil。通常，该分散剂的量是待出售的干燥囊剂的重量的约0.2-2.0重量％。该分散剂还用作助流剂。该制剂还可以任性地含有如下成分，包括(1)填充剂或甜味剂(例如葡萄糖)；(2)缓冲剂(例如磷酸钠)；(3)湿润剂，诸如表面活性剂如十二烷基硫酸钠，和(4)调味剂，诸如本文中列举的任意调味剂。在重新配制时，包装中的粉末在搅拌后基本上立即自由地流动并且快速分散。阿奇霉素单位剂量包装剂型可以通过混合所有成分并且解附聚来制备，如本领域中已知的。优选地，混合填充剂(例如蔗糖)、缓冲剂(例如无水磷酸三钠)和助流剂(例如胶体二氧化硅)，随后与阿奇霉素和调味剂混合，随后进行解附聚。
用于制备无论是固体或液体形式，无论作为片剂、胶囊或其他剂型的本发明的口服剂型的任何赋形剂，应该是药学上可接受的并且与该剂型中的阿奇霉素相容。该剂型中阿奇霉素可以是一种或多种形式的，包括阿奇霉素二水合物和阿奇霉素一水合物。而且，优选该口服剂型应当在商品上合理的时间段内，例如在室温下贮存18个月时，在物理和化学上是稳定的。
本发明的口服剂型可以包装在多个剂量容器诸如罐或瓶中，其量对于适当时期诸如2周、一个月的治疗或规定的疗程是足够的。在本发明的一个优选的实施方案中，提供药盒，所述药盒包含多个阿奇霉素口服剂型诸如片剂或胶囊、初级包装诸如含有所述口服剂型的罐、和根据本发明的方法给药所述口服剂型的使用说明书。单位剂量包装诸如囊剂或吸塑包装提供有用的包装本发明的口服剂型的方式，并且当与使用说明书结合时可以作为药盒。本发明的药盒实施方案的使用说明书中可以包含详细的产品信息。吸塑包装尤其可用于固体口服剂型，并且对于例如每隔一日的给药方案是优选的。在一个优选的实施方案中，在吸塑包装中包含125mg或更少的阿奇霉素固体单位剂型和说明每日给药一片(个)或多片(个)片剂(或胶囊)的说明书，以使每日的阿奇霉素剂量是125mg或更少。在另一个优选的实施方案中，在吸塑包装中包含200mg或更少的阿奇霉素固体单位剂型和说明每隔一日给药一片(个)或多片(个)片剂(或胶囊)的说明书，以使每个给药日的阿奇霉素剂量是200mg或更少。
通过以下非限制性的实施例来进一步地说明本发明。
实施例1-血浆中阿奇霉素水平
如下测定阿奇霉素的血浆水平。将39名病人随机分入三个治疗组之一。每位病人每日接受口服阿奇霉素40mg(n＝13)、80mg(n＝11)或120mg(n＝15)。在第0天的初始剂量后，第二剂直到72小时后给予，以便能够测量基于一次给药的血浆水平，以及测定药代动力学参数。在初始口服剂量之后的第0(给药之前)、1、2、3、4、6、8、24、48和72小时时从每位病人采集血样。72小时之后，在六周(42天)的剩余时间内，每位病人每日接受阿奇霉素。还在第21天给药后的0(给药前)和3小时时以及第42天给予最后一剂之后的0、1、2、3、4、6、8和24小时时采集血样。采集后，将得自血样的血浆样品储存在-20℃或更低的温度下，直到处理和分析。
使用验证过的配有质谱检测的高压液相色谱测定来定量血浆中阿奇霉素的量。通过移液管加入10.0微升1∶1的乙腈/水来处理标准品和样品。然后，通过用移液管加入10.0微升氮杂红霉素A(Azaerythromycin A)内标溶液、随后加入2.0mL流动相(它含有乙酸乙酯、甲醇、乙腈、甲酸和吗啉的250∶150∶100∶0.5∶0.1的混合物)来处理标准品和样品。在用特氟隆盖子拧紧含有处理过的标准品和样品的提取罐后，使罐子以1rps旋转2小时。接着，从每个罐子取出0.20mL等分试样并转移至HPLC自动采样瓶中，为瓶子盖盖并且放置在自动进样盘上进行LC-MS-MS分析。每个瓶子中有5微升等分试样被注入到配有合适的质谱-质谱检测的合适的高压液相色谱(HPLC)，诸如具有加热的雾化器源的Sciex API 3000LC-MS-MS(GenTechScientific，Inc.，Arcade，NY)。使用的柱子是PVA-Sil，5微米，4.0×50mm柱体(Waters Corporation，Milford，MA)。流速是1ml/分钟。为了测定阿奇霉素的量，对比m/z 736→578氮杂红霉素A内标产品离子的峰面积，测定m/z 750→592阿奇霉素产品离子的峰面积。
在给药一剂阿奇霉素后，于3小时内达到所有被测剂量的C最大。每个测量所得的C最大都小于对痤疮丙酸杆菌的MIC。初始剂量后72小时内3个治疗组中各组的受试者的平均阿奇霉素血浆浓度的数据(ng/ml)显示在图1中，在第42天给药(最后一剂)后三个治疗组中各组的受试者的平均阿奇霉素血浆浓度的数据示在图2中。
如图1中所示，各治疗组的受试者的平均阿奇霉素血浆水平在给药后3小时时达到最高值，然后直到5小时时迅速下降。从那个时间起直到72小时测试结束，各组的平均阿奇霉素血浆水平逐渐下降至小于2ng/ml。图1还显示，对于各个剂量，平均最高血浆浓度从未达到阿奇霉素对痤疮丙酸杆菌的MIC——150ng/ml。40mg/日、80mg/日和120mg/日的治疗组的受试者的平均最大阿奇霉素血浆水平分别是约15ng/ml、59ng/ml和45ng/ml。
如图2中所示，达到稳态条件后，40mg/日、80mg/日和120mg/日的治疗组的平均阿奇霉素血浆水平分别是约4ng/ml、10ng/ml和22ng/ml。在第42天给药阿奇霉素后，40mg/日、80mg/日和120mg/日的治疗组的受试者的平均最大阿奇霉素血浆水平分别是约16ng/ml、54ng/ml和68ng/ml，远低于阿奇霉素对痤疮丙酸杆菌的MIC——150ng/ml。第42天的血浆C最 大中值也远低于阿奇霉素对痤疮丙酸杆菌的MIC以及阿奇霉素对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和酿脓链球菌(S.pyogenes)的MIC。
分别将40mg/日、80mg/日和120mg/日的各剂量组的各受试者的血浆阿奇霉素浓度制表。药代动力学评估基于个体的阿奇霉素血浆浓度-时间数据，在WinNonlinTM5.0.1版(Pharsight Corporation，Mountain View，CA)内，使用非模型(model-independent)分析法来实施。表1显示以下药代动力学参数C最大、AUC最后和AUG24的中值。C最大，即最大血浆浓度，直接得自浓度-时间数据。AUC最后，即从时间0至时间t(最后的可定量血浆浓度的时间)内的血浆浓度-时间曲线下方的面积，是使用线性梯形法则从预剂量(predose)至最晚可定量血浆浓度范围内进行计算的。AUG24，即从时间0时间至t＝24小时内的血浆浓度-时间曲线下方的面积，除了从预剂量至24小时的范围外，按类似于计算AUC最后的方法来计算。
Figure GPA00001043273700191
表1
如表1中所示，所有被测剂量在第0天和第42天的最大血浆浓度均小于阿奇霉素对痤疮丙酸杆菌的MIC。如表1中所示，初始单次剂量的药代动力学数据未显示80mg/日和120mg/日的药物动力学参数有差异。达到稳态后，对于80mg/日和120mg/日的剂量，阿奇霉素剂量与AUC(24)和C最大成正比。相对剂量而言，40mg/日的阿奇霉素剂量的AUC值与更高剂量水平的80mg/日和120mg/日不成比例。
实施例2-皮脂中阿奇霉素水平
使用(CuDerm Corporation，Dallas TX)从实施例1的受试者身上采集皮脂。在研究的第0、21、42和70天，每位受试者的面部皮肤的前额、左右脸颊上各放置三片
Figure GPA00001043273700202
粘贴片并使其停留30-40分钟。然后除去贴片，粘合面向内对半折叠，放置在密封玻璃瓶中并于-20℃至-70℃下冷冻。
用乙酸乙酯、甲醇、乙腈、甲酸和吗啉的250∶150∶100∶0.5∶0.1的混合物作为流动相提取各
Figure GPA00001043273700203
粘贴片中采集的皮脂。提取液用内标氮杂红霉素强化。将5微升等分试样注入配有合适的质谱-质谱检测的合适的高压液相色谱(HPLC)，诸如Sciex API 3000 LC-MS-MS。使用的HPLC柱子是PVA-Sil，5微米，4.0×50mm柱体。流速是1ml/分钟。根据相对内标峰面积的阿奇霉素峰面积测定阿奇霉素的量。
定量分析各Sebutape贴片中的阿奇霉素，以纳克计。该量除以1.38mg(测得的各粘贴片中皮脂的平均重量)，得到样品中阿奇霉素的浓度(ng阿奇霉素/mg皮脂)。通过使该值乘以0.87mg/μl(皮脂的密度)，可以将该值转换成浓度(ng阿奇霉素/微升皮脂)。结果显示在表2和图3中。
Figure GPA00001043273700211
1＝每个样品的ng除以1.38mg(各样品中皮脂的平均量)
2＝每毫克皮脂的阿奇霉素ng乘以0.87mg/μl(皮脂的密度)
表2
如表2和图3中所示，各
Figure GPA00001043273700212
样品中的阿奇霉素的量随着剂量增加而增加，直到在1.38mg皮脂中获得最大量约0.88ng的阿奇霉素，相当于每毫克皮脂约0.64ng阿奇霉素或每微升皮脂约0.55ng阿奇霉素。对于80mg/日和120mg/日的剂量，样品中的阿奇霉素大约相同。该数据表明，皮脂中阿奇霉素的饱和浓度是在40mg/日和80mg/日的剂量之间达到的。
第0天，各组的阿奇霉素的皮脂水平是相同的。表2的数据表明，为了在人类受试者的皮脂中达到可测量的或饱和的阿奇霉素浓度，本发明的阿奇霉素的剂量需要保持许多天，诸如20或21天。我们推理，本发明的低剂量阿奇霉素法的出乎意料的效力部分地归因于阿奇霉素系统地和逐步地加载到皮脂中达到明显可测量的或饱和的水平。我们还推理，一旦达到明显可测量的或饱和水平的阿奇霉素并且治疗结束后，阿奇霉素从皮脂中清除会经历较长的一段时间，这进一步有助于本发明的方法观察到的预期效果。
我们推理，超过达到饱和皮脂水平所需的剂量(皮脂饱和剂量)的三倍的阿奇霉素的日剂量对于成功治疗皮肤病(诸如痤疮、酒渣鼻或特应性皮炎)来说是不必要的。我们还推理，优选给药不超过两倍皮脂饱和剂量，更优选给药不超过1倍或1.5倍皮脂饱和剂量。
实施例3-皮肤中阿奇霉素水平
在研究的第0、21、42和70天，从实施例1的各受试者的上背部获取代表皮肤毛囊皮脂单位的标准化的毛囊活检样品。分析这些样品以测定各活检样品中阿奇霉素的组织水平。结果显示在表3中。
Figure GPA00001043273700221
表3
如表3中所示，皮肤毛囊活检样品中阿奇霉素的中值量随着阿奇霉素剂量的增加而增加。80mg/日和120mg/日的剂量之间得到的阿奇霉素的量的区别远远小于40mg/日和80mg/日的剂量之间得到的阿奇霉素的量的区别。该数据表明，皮肤，特别是毛囊活检显示的毛囊皮脂腺单位，在80-120mg/日的剂量之间达到阿奇霉素饱和。从该数据推理，在约95mg/日的剂量时皮肤的阿奇霉素达到饱和。伴随本发明的低剂量阿奇霉素给药方案，还出乎意料地观察到，组织中阿奇霉素达到饱和水平或接近饱和水平后，阿奇霉素从毛囊皮脂腺器(它含有上皮细胞和皮脂)中的清除明显较慢(大于28天)。
实施例4-胃肠道副作用
在用本发明的每日低剂量阿奇霉素治疗的六周(42天)和停止治疗后的另外4周(总共70天)中监测实施例1的受试者是否出现胃肠道副作用。在该时间内，接受40、80或120mg/日中任一剂量水平的任何受试者都未报告出现胃肠道副作用。
实施例5-抗痤疮效力
治疗6周后，对实施例1的受试者评估各剂量(40mg/日、80mg/日和120mg/日)治疗中度至重度痤疮的效力。在治疗方案开始之前，计数面部非炎性病变(开放的和闭塞的粉刺)、炎性病变(丘疹、脓疱和结节)和结节。在治疗第21天和第42天时再次计数这些病变。在第21天和第42天计算各个体受试者的各参数(非炎性病变、炎性病变和结节)相比第0天减少的百分率，计为差异的平均值。40mg、80mg和120mg组的结果，包括平均病变计数和用病变计数减少百分率表示的效力评估，分别显示在表4、5和6中。
阿奇霉素40mg/日，持续6周
第0天 第21天  相比第0天减少的百分率 第42天  相比第0天减少的百分率
  炎性病变   30.1   14.4  51.5％   13.8  54.2％
  非炎性病变   36.5   23.9  30.4％   21.5  38.9％
  结节   5.2   2.2  62.4％   1.2  82.2％
表4
阿奇霉素80mg/日，持续6周
第0天 第21天  相比第0天减少的百分率 第42天  相比第0天减少的百分率
  炎性病变   37.0   19.8  44.7％   17.0  53.7％
  非炎性病变   38.7   24.9  34.7％   29.3  24.7％
  结节   5.5   1.5  72.8％   1.3  74.2％
表5
阿奇霉素120mg/日，持续6周
第0天 第21天  相比第0天减少的百分率 第42天  相比第0天减少的百分率
  炎性病变   31.6   15.6  51.9％   14.8  52.9％
  非炎性病变   37.7   27.8  28.1％   23.2  38.9％
  结节   4.7   1.0  78.6％   1.1  73.7％
表6
如表4-6中所示，用40、80或120mg阿奇霉素/日中的任一剂量治疗后，在治疗的第21天和第42天，炎性痤疮病变的数量有显著减少。表4-6还显示，非炎性痤疮病变对以所测的40、80或120mg的各剂量水平进行的阿奇霉素每日治疗应答良好。表4-6还显示，用40、80或120mg阿奇霉素中的任一剂量治疗后，在治疗的第21天和第42天，面部结节的数量有显著减少。
实施例6-用于治疗中度至重度痤疮的其他低剂量治疗方案
我们进行了进一步的研究，以确定低于实施例1-5的阿奇霉素剂量水平在治疗皮肤病中是有效的。具有中度至重度面部寻常痤疮、平均年龄19.6岁的五名男性受试者和五名女性受试者通过每日口服阿奇霉素25mg或每隔一日口服阿奇霉素80mg进行治疗。十名受试者都具有痤疮结节。男性受试者接受每天25mg的方案，女性受试者接受每隔一日80mg的方案。治疗持续6周。
在治疗开始时和治疗3周后以及治疗6周后计数面部炎性病变(丘疹、脓疱和结节)和非炎性病变(开放的或闭塞的粉刺)。此外，在每次就诊时独立计数结节。此外，在治疗研究期间，各位受试者报告出现的任何副作用。该研究25mg/日的治疗方案的结果显示在表7中，每隔一日80mg治疗方案的结果显示在表8中。在这些表中，数字代表每组四位受试者的病变的平均数。在第21天和第42天计算相比第0天减少的百分率，计为各个体受试者的各参数(炎性病变、非炎性病变和结节)的平均差。
阿奇霉素25mg/日，持续6周
第0天 第21天  相比第0天减少的百分率 第42天  相比第0天减少的百分率
  炎性病变   37.4   22.8  38.0％   22.0  41.0％
  非炎性病变   12.6   10.2  18.8％   8.4  34.3％
  结节   3.0   1.6  45.0％   1.2  58.3％
表7
每隔一日阿奇霉素80mg，持续6周
 第0天   第21天  相比第0天减   第42天  相比第0天减
  少的百分率   少的百分率
  炎性病变   24.4   16.0   34.0％   20.4   15.5％
  非炎性病变   48.6   41.2   18.5％   31.6   30.1％
  结节   3.8   1.0   76.0％   1.8   58.0％
表8
表7中的数据表明，低至25mg/日的剂量在每天给药时可有效地治疗成人的皮肤病诸如痤疮。类似地，表8中的数据表明，每次剂量低至80mg的每隔一日的低剂量疗法也可有效地治疗这样的皮肤病。
在该研究过程中，在每天接受25mg阿奇霉素的受试者中仅报告有一例副作用，在每隔一日接受80mg阿奇霉素的受试者中没有报告副作用。这报告的唯一一例副作用是一位受试者在第21天出现偏头痛。该副作用被认为与该治疗无关。没有典型的抗生素副作用诸如腹部绞痛、恶心、呕吐、腹泻或阴道炎的报告。
结论
这些研究表明剂量小于150mg/日的阿奇霉素在治疗痤疮以及特别是与痤疮有关的炎性病变中是有效的。低剂量阿奇霉素疗法特别有利于治疗炎性痤疮结节(以前用异维A酸治疗的一种特别严重的痤疮形式)。因为无论剂量是120mg、80mg、40mg还是每隔一日25mg或80mg，对每日阿奇霉素治疗的应答基本上相同，所以，相信以低于25mg/日或每隔一日80mg的剂量用阿奇霉素每天治疗痤疮可有效地减少痤疮和其他皮肤病症的体征和/或症状，而且，该疗法的效力不是因为阿奇霉素的抗菌作用。因此，我们相信5-25mg诸如10、15或20mg阿奇霉素的日剂量，或每隔一日给药的10-75mg的剂量，可有效地治疗痤疮和其他皮肤病症的体征和/或症状。
我们还注意到，伴随根据本发明每日给药阿奇霉素，痤疮的体征和/或症状的改善发生得十分迅速。在治疗开始后第21天检查时观察到数名受试者存在的结节完全消除了。因为根据本发明的方法，在治疗开始后第21天，所检查的病变在所有被测的剂量水平下都完全消除了，所以，很清楚，这些病变的完全或部分消除一定发生在第21天之前。因此，相信用本发明的方法，痤疮的临床体征和/或症状的消除或改善发生在治疗开始后小于3周之内，诸如1周内。通常，FDA批准的用于治疗痤疮的药物依靠在10-12周或更长的时间内获得的数据，以便能够确定效力。通过本发明的方法获得的具有严重疾病的病人的痤疮病变(包括炎性和非炎性病变)的快速消除是意料之外的，而且还不知道用现有的治疗痤疮的方法(包括用阿奇霉素治疗痤疮的方法)会获得这种快速消除。
而且，出乎意料的是任意剂量的、特别是本发明方法的低剂量的阿奇霉素可有效地治疗痤疮结节(与更严重的炎性痤疮形式有关的病变)。因为结节性痤疮的严重性和抗治疗性，它迄今为止一直用口服异维A酸治疗。FDA明确批准用于痤疮治疗的唯一口服抗生素是米诺环素片(
Figure GPA00001043273700261
片剂，Medicis Pharmaceutical Corporation，Scottsdale，AZ)。然而，Solodyne包装说明书明确否认该片剂用于治疗结节性痤疮。因此，特别令人惊讶地是，阿奇霉素、特别是本文中所述的低剂量阿奇霉素可如此显著而快速地有效减少患有这种严重痤疮的病人的丘疹和脓疱以及消除结节。
因此，本发明人假设，阿奇霉素可能既具有抗菌活性又具有消炎活性，并且可能还具有除了其抗菌和抗炎作用之外的其它作用。出乎意料地，在水平似乎低于阿奇霉素具有抗菌活性的水平时，本发明人发现阿奇霉素保留其抗炎和其它活性。虽然不希望受理论的约束，但是，正是这种在低于抗菌水平下保留抗炎和其他活性被假设成是本发明的低剂量阿奇霉素疗法为什么可有效治疗痤疮(特别是痤疮的炎性病变)和其它皮肤病的至少一个原因。
关于本发明的一个重要的考虑事项是，在用阿奇霉素治疗的过程中，给药的阿奇霉素的总量相比现有技术的阿奇霉素给药方案显著减少。本发明人所知的已公开的最低阿奇霉素剂量是Fernandez-Obregon，InternationalJournal of Dermatology，39：45-50(2000)中所述的剂量，其中，病人平均每周给药三次阿奇霉素，每次250mg，持续平均11.67周(表4，第48页)。因此，在该研究中，病人平均接受8752.5mg阿奇霉素。本发明人知道的已公开的六周疗程的最低阿奇霉素总剂量公开于Gruber等人，Journal ofChemotherapy，10(6)：469-473(1998)，其中，病人在每个周期中给药四天，每天给药500mg阿奇霉素，每十天一个周期，持续四个周期，总共8000mg。相反，根据本发明的方法，用40mg阿奇霉素的日剂量，或每隔一日80mg阿奇霉素的剂量治疗12周的病人将仅仅接受3360mg阿奇霉素，给药的阿奇霉素总量减少约4500-5500mg，减少了约62％。如果用本发明的低剂量给药方案治疗仅3或6周(该时间段内该低剂量治疗方案显示可有效地治疗皮肤病诸如严重痤疮)，或者用低于40mg/日的阿奇霉素剂量治疗仅3或6周，会更多地减少总阿奇霉素给药量，总剂量可低至560mg-1120mg或更低。
已经发现，现有技术中阿奇霉素的给药方案，特别是用于治疗皮肤病、尤其是用于治疗累及毛囊皮脂腺单位和特别地累及皮脂的疾病的治疗方案极其浪费阿奇霉素，并且带来引发不希望的副作用的不必要风险。已经发现，当阿奇霉素的剂量水平远低于现有技术的水平时，皮脂、毛囊管型和皮肤中的阿奇霉素水平达到稳定状态。因此，本发明的给药方法减少了与关于现有技术的给药方法有关的阿奇霉素浪费和副作用。
我们出乎意料地确定，根据本发明的方法，每日或每隔一日用低剂量阿奇霉素进行治疗，可在21天内(测得的最快时间)有效地治疗痤疮的体征和/或症状，因此，相信在比这更早的时间内也会是有效的。因此，当用本发明的低剂量方法治疗时，阿奇霉素的总剂量可导致给药的总阿奇霉素减至1/9或更小，因为我们发现用本发明的方法进行的治疗在给药的总阿奇霉素仅为现有技术的剂量(Gruber)的约10％或更少时是有效的。
由于相比现有技术的给药方案给药更少量的阿奇霉素，所以本发明的一个重要的优点是减少由于长期给药阿奇霉素而引起的副反应。作为一个例子，痤疮的药物治疗一般持续许多周或甚至几个月，在某些情况下可能持续数年。长期用低剂量阿奇霉素治疗会明显减少严重副反应的发生率，而使用目前规定的更高剂量的阿奇霉素的疗法则会导致这些严重副反应发生。这些可以被降低发生率或严重性的副反应包括磷脂质病、肝脏疾病、心血管疾患诸如心动过速和低血压以及假膜性结肠炎。其它不太严重但是仍然普遍和麻烦的不良事件则导致病人顺应性不良和治疗中断。这种不良事件包括生殖泌尿疾病(诸如阴道念珠菌病)和胃肠道不适(诸如恶心和疼痛)。我们展望，由于在治疗期间给药的阿奇霉素各个剂量和总剂量非常小，所以本发明的方法会减少这类问题并使之减到最少。而且，本发明的低剂量阿奇霉素避免和/或最大程度减少病原菌和其它细菌，包括涉及皮肤病的细菌(诸如痤疮丙酸杆菌和包括MRSA在内的金黄色葡萄球菌(Staph.Aureus))产生耐药性的问题。
虽然已经详细描述了本发明优选的实施方案，但是，本领域的技术人员清楚已公开的实施方案是可以修改的。意在将这种修改包括以下的权利要求书中。因此，以上说明应该被认为是示例性的而非限制性的，本发明的范围由以下的权利要求书限定。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.用于治疗罹患皮肤病的个体的皮肤病的方法，所述方法包括以制剂形式向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病的体征或症状，其中阿奇霉素是所述制剂中有效治疗所述皮肤病的唯一药物，并且其中，阿奇霉素的给药量提供每日最大阿奇霉素血浆浓度(C最大)，所述浓度在至少10天的时期内取平均值(“平均每日C最大”)小于150ng/mL，在所述时期内，在给药剂量后3小时时已已测定了三个或更多个阿奇霉素血浆水平。
2.权利要求1的方法，其中所述平均每日C最大不超过120ng/mL。
3.权利要求1的方法，其中所述平均每日C最大不超过75mg/mL。
4.权利要求1的方法，其中治疗期间每一天的C最大(“治疗C最大”)低于150ng/ml。
5.权利要求1的方法，其中所述皮肤病是痤疮。
6.权利要求1的方法，其中在整个治疗期间每日或每隔一日给药阿奇霉素。
7.权利要求1的方法，其中阿奇霉素与在治疗所述皮肤病中有效的另一种药物一起给药，作为联合疗法。
8.权利要求7的方法，其中所述另一种药物是局部类视色素，且所述皮肤病是痤疮。
9.用于治疗罹患皮肤病的个体的皮肤病的方法，所述方法包括以制剂形式向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病的体征或症状，其中阿奇霉素是所述制剂中有效治疗所述皮肤病的唯一药物，并且其中，每次给药阿奇霉素提供最大阿奇霉素血浆水平，在治疗期间内的2天或更多天测量时，所述水平在从获得阿奇霉素的稳态水平开始至治疗结束的时期内变化不超过50％。
10.权利要求9的方法，其中所述皮肤病是痤疮。
11.权利要求9的方法，其中阿奇霉素的各个日给药量是125mg或更少。
12.用于治疗罹患皮肤病的体征和/或症状的个体的皮肤病的方法，所述方法包括以制剂形式向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病的体征或症状，其中阿奇霉素是所述制剂中有效治疗所述皮肤病的唯一药物，并且其中，以小于125mg/日的平均剂量每日给药阿奇霉素，或以200mg或更少/给药日的平均剂量每隔一日给药阿奇霉素。
13.权利要求12的方法，其中在各治疗日给药的阿奇霉素的剂量小于125mg/日。
14.权利要求12的方法，其中在各治疗日给药的阿奇霉素的剂量是80mg/日或更少。
15.权利要求12的方法，其中在各治疗日给药的阿奇霉素的剂量是40mg/日或更少。
16.权利要求12的方法，其中所述皮肤病是痤疮。
17.权利要求12的方法，其中阿奇霉素与在治疗所述皮肤病中有效的另一种药物一起给药，作为联合疗法。
18.权利要求17的方法，其中所述另一种药物是局部类视色素，且所述皮肤病是痤疮。
19.用于治疗罹患皮肤病的体征和/或症状的个体的皮肤病的方法，所述方法包括以制剂形式向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病的体征或症状，其中阿奇霉素是所述制剂中有效治疗所述皮肤病的唯一药物，并且其中，阿奇霉素的给药量不超过每日或每隔一日给药时足以使阿奇霉素在皮脂中达到饱和的量的两倍。
20.权利要求19的方法，其中，所述阿奇霉素的给药量不超过每日或每隔一日给药时足以提供阿奇霉素在皮脂中的饱和溶解浓度的量。
21.权利要求19的方法，其中，所述阿奇霉素的给药量小于每日或每隔一日给药时足以提供阿奇霉素在皮脂中的饱和溶解浓度的量。
22.权利要求19的方法，其中阿奇霉素与在治疗所述皮肤病中有效的另一种药物一起给药，作为联合疗法。
23.权利要求22的方法，其中所述另一种药物是局部类视色素，且所述皮肤病是痤疮。
24.用于治疗罹患皮肤病的体征和/或症状的个体的皮肤病的方法，所述方法包括以制剂形式向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病的体征或症状，其中阿奇霉素是所述制剂中有效治疗所述皮肤病的唯一药物，并且其中每周至少三天以小于125mg/给药日的平均水平给药阿奇霉素。
25.权利要求24的方法，其中以80mg或更少/给药日的平均水平给药阿奇霉素。
26.权利要求24的方法，其中以40mg或更少/给药日的平均水平给药阿奇霉素。
27.权利要求24的方法，其中所述给药至少每隔一日地进行。
28.权利要求24的方法，其中所述给药至少每周5次地进行。
29.权利要求24的方法，其中所述给药每天进行。
30.权利要求24的方法，其中阿奇霉素与在治疗所述皮肤病中有效的药物另一种一起给药，作为联合疗法。
31.权利要求30的方法，其中，所述另一种药物是局部类视色素，且所述皮肤病是痤疮。
32.包含阿奇霉素的口服药物制剂，其中，当向成人个体每日给药持续两周或更长的时间时，所述制剂提供的阿奇霉素的量提供每日最大阿奇霉素血浆浓度(C最大)，所述浓度在至少10天的时期内取平均值(“平均每日C最大”)小于150ng/mL，在所述时期内，在给药剂量后3小时时已测定了三个或更多个阿奇霉素血浆水平，且其中所述药物制剂不包含除阿奇霉素之外的有效治疗所述皮肤病的任何药物。
33.权利要求32的药物制剂，其为固体口服剂型。
34.权利要求33的药物制剂，其为片剂或胶囊形式。
35.包含阿奇霉素的口服药物制剂，其中，所述制剂在向成人个体给药时提供小于125mg的量的阿奇霉素，且其中所述药物制剂不包含除阿奇霉素之外的有效治疗所述皮肤病的任何药物。
36.权利要求35的药物制剂，其提供100mg或更少的量的阿奇霉素。
37.权利要求35的药物制剂，其提供80mg或更少的量的阿奇霉素。
38.权利要求35的药物制剂，其提供40mg或更少的量的阿奇霉素。
39.权利要求35的药物制剂，其为固体口服剂型。
40.权利要求39的药物制剂，其为片剂或胶囊形式。
41.口服药物剂型，其包含小于125mg的量的阿奇霉素，且其中所述药物剂型不包含除阿奇霉素之外的有效治疗所述皮肤病的任何药物。
42.权利要求41的药物剂型，其中阿奇霉素的量是100mg或更少。
43.权利要求41的药物剂型，其中阿奇霉素的量是80mg或更少。
44.权利要求41的药物剂型，其中阿奇霉素的量是40mg或更少。
45.权利要求41的药物剂型，其为固体口服剂型。
46.权利要求45的药物制剂，其为片剂或胶囊形式。
47.用于治疗响应用阿奇霉素治疗的皮肤病的药盒，所述药盒包含容器、所述容器内的多个阿奇霉素的固体单位剂型、和按每日或每隔一日的治疗方案给药一个或多个所述固体单位剂型的说明书，所述剂型不包含除阿奇霉素之外的有效治疗所述皮肤病的任何药物，其中，按每日治疗方案阿奇霉素的给药量是125mg/日或更少，且按每隔一日治疗方案阿奇霉素的给药量是200mg/给药日或更少。
48.权利要求47的药盒，其中所述固体单位剂型是胶囊或片剂。
49.权利要求48的药盒，其中所述容器含有单位剂量包装。
50.权利要求49的药盒，其中所述容器是吸塑包装。

Claims (50)

1.用于治疗罹患皮肤病的个体的皮肤病的方法，所述方法包括向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病的体征或症状，其中，阿奇霉素的给药量提供每日最大阿奇霉素血浆浓度(C最大)，所述浓度在至少10天的时期内取平均值(“平均每日C最大”)小于150ng/mL，在所述时期内，在给药剂量后3小时时已测定了三个或更多个阿奇霉素血浆水平。
2.权利要求1的方法，其中所述平均每日C最大不超过120ng/mL。
3.权利要求1的方法，其中所述平均每日C最大不超过75mg/mL。
4.权利要求1的方法，其中治疗期间每一天的C最大(“治疗C最大”)低于150ng/ml。
5.权利要求1的方法，其中所述皮肤病是痤疮。
6.权利要求1的方法，其中在整个治疗期间每日或每隔一日给药阿奇霉素。
7.权利要求1的方法，其中阿奇霉素与在治疗所述皮肤病中有效的另一种药物一起给药，作为联合疗法。
8.权利要求7的方法，其中所述另一种药物是局部类视色素，且所述皮肤病是痤疮。
9.用于治疗罹患皮肤病的个体的皮肤病的方法，所述方法包括向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病的体征或症状，其中，每次给药阿奇霉素提供最大阿奇霉素血浆水平，在治疗期间内的2天或更多天测量时，所述水平在从获得阿奇霉素的稳态水平开始至治疗结束的时期内变化不超过50％。
10.权利要求9的方法，其中所述皮肤病是痤疮。
11.权利要求9的方法，其中阿奇霉素的各个日给药量是125mg或更少。
12.用于治疗罹患皮肤病的体征和/或症状的个体的皮肤病的方法，所述方法包括向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病的体征或症状，其中，以小于125mg/日的平均剂量每日给药阿奇霉素，或以200mg或更少/给药日的平均剂量每隔一日给药阿奇霉素。
13.权利要求12的方法，其中在各治疗日给药的阿奇霉素的剂量小于125mg/日。
14.权利要求12的方法，其中在各治疗日给药的阿奇霉素的剂量是80mg/日或更少。
15.权利要求12的方法，其中在各治疗日给药的阿奇霉素的剂量是40mg/日或更少。
16.权利要求12的方法，其中所述皮肤病是痤疮。
17.权利要求12的方法，其中阿奇霉素与在治疗所述皮肤病中有效的另一种药物一起给药，作为联合疗法。
18.权利要求17的方法，其中所述另一种药物是局部类视色素，且所述皮肤病是痤疮。
19.用于治疗罹患皮肤病的体征和/或症状的个体的皮肤病的方法，所述方法包括向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病的体征或症状，其中，阿奇霉素的给药量不超过每日或每隔一日给药时足以使阿奇霉素在皮脂中达到饱和的量的两倍。
20.权利要求19的方法，其中，所述阿奇霉素的给药量不超过每日或每隔一日给药时足以提供阿奇霉素在皮脂中的饱和溶解浓度的量。
21.权利要求19的方法，其中，所述阿奇霉素的给药量小于每日或每隔一日给药时足以提供阿奇霉素在皮脂中的饱和溶解浓度的量。
22.权利要求19的方法，其中阿奇霉素与在治疗所述皮肤病中有效的另一种药物一起给药，作为联合疗法。
23.权利要求22的方法，其中所述另一种药物是局部类视色素，且所述皮肤病是痤疮。
24.用于治疗罹患皮肤病的体征和/或症状的个体的皮肤病的方法，所述方法包括向所述个体全身性地给药阿奇霉素一段时间，并且阿奇霉素的量足以改善所述个体的所述皮肤病的体征或症状，其中每周至少三天以小于125mg/给药日的平均水平给药阿奇霉素。
25.权利要求24的方法，其中以80mg或更少/给药日的平均水平给药阿奇霉素。
26.权利要求24的方法，其中以40mg或更少/给药日的平均水平给药阿奇霉素。
27.权利要求24的方法，其中所述给药至少每隔一日地进行。
28.权利要求24的方法，其中所述给药至少每周5次地进行。
29.权利要求24的方法，其中所述给药每天进行。
30.权利要求24的方法，其中阿奇霉素与在治疗所述皮肤病中有效的另一种药物一起给药，作为联合疗法。
31.权利要求30的方法，其中所述另一种药物是局部类视色素，且所述皮肤病是痤疮。
32.包含阿奇霉素的口服药物制剂，其中，当向成人个体每日给药持续两周或更长的时间时，所述制剂提供的阿奇霉素的量提供每日最大阿奇霉素血浆浓度(C最大)，所述浓度在至少10天的时期内取平均值(“平均每日C最大”)小于150ng/mL，在所述时期内，在给药剂量后3小时时已测定了三个或更多个阿奇霉素血浆水平。
33.权利要求32的药物制剂，其为固体口服剂型。
34.权利要求33的药物制剂，其为片剂或胶囊形式。
35.包含阿奇霉素的口服药物制剂，其中，所述制剂在向成人个体给药时提供小于125mg的量的阿奇霉素。
36.权利要求35的药物制剂，其提供100mg或更少的量的阿奇霉素。
37.权利要求35的药物制剂，其提供80mg或更少的量的阿奇霉素。
38.权利要求35的药物制剂，其提供40mg或更少的量的阿奇霉素。
39.权利要求35的药物制剂，其为固体口服剂型。
40.权利要求39的药物制剂，其为片剂或胶囊形式。
41.口服药物剂型，其包含小于125mg的量的阿奇霉素。
42.权利要求41的药物剂型，其中阿奇霉素的量是100mg或更少。
43.权利要求41的药物剂型，其中阿奇霉素的量是80mg或更少。
44.权利要求41的药物剂型，其中阿奇霉素的量是40mg或更少。
45.权利要求41的药物剂型，其为固体口服剂型。
46.权利要求45的药物制剂，其为片剂或胶囊形式。
47.用于治疗响应用阿奇霉素治疗的皮肤病的药盒，所述药盒包含容器、所述容器内的多个阿奇霉素的固体单位剂型、和按每日或每隔一日的治疗方案给药一个或多个所述固体单位剂型的说明书，其中，按每日治疗方案阿奇霉素的给药量是125mg/日或更少，且按每隔一日治疗方案阿奇霉素的给药量是200mg/给药日或更少。
48.权利要求47的药盒，其中所述固体单位剂型是胶囊或片剂。
49.权利要求48的药盒，其中所述容器含有单位剂量包装。
50.权利要求49的药盒，其中所述容器是吸塑包装。
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