KR20100057054A - 치료제로서의 터프친의 용도 - Google Patents

치료제로서의 터프친의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 및 대사성 질환의 예방 및/또는 치료용 치료제로서의 펩티드 화합물 Thr-Lys-Pro-Arg-OH의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 임의로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 항동해제 (cryoprotectant), 동결건조보호제 (lyoprotectant), 부형제 및/또는 희석제와 함께, 펩티드 Thr-Lys-Pro-Arg-OH를 함유하는 바람직하게는 동결건조물 또는 액상 완충액 또는 인공 모유 제제 또는 모유 대용품 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

치료제로서의 터프친의 용도{USE OF A TUFTSIN AS A THERAPEUTIC AGENT}
본 발명은 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 및 대사성 질환의 예방 및/또는 치료용 치료제로서의 펩티드 화합물 Thr-Lys-Pro-Arg-OH (터프친)의 용도에 관한 것이다.
질환의 예방 및/또는 치료에 효과적인 치료 화합물의 동정은 생물학적 검정에 있어서의 화합물의 활성에 기초할 수 있다. 질환 원인 메카니즘을 모방하는 생물학적 검정은 후보 (candidate) 펩티드의 치료 활성을 테스트하는데 사용될 수 있다.
다수의 질환의 원인 메카니즘은 생물학적 경로의 과활동성이다. 생물학적 경로의 활성을 감소시킬 수 있는 펩티드는 생물학적 경로의 과활동성으로 인한 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적일 수 있다. 유사하게는, 다수의 질환의 원인 메카니즘은 생체 분자의 과잉 생성이다. 생체 분자의 생성을 감소시키거나 과잉 생성된 생체 분자의 활성을 차단할 수 있는 펩티드는 생체 분자의 과잉 생성으로 인한 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적일 수 있다.
반대로, 다수의 질환의 원인 메카니즘은 생물학적 경로의 저활동성이다. 생물학적 경로의 활성을 증가시킬 수 있는 펩티드는 생물학적 경로의 저활동성으로 인한 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적일 수 있다. 유사하게도, 다수의 질환의 원인 메카니즘은 생체 분자의 생성 부족이다. 생체 분자의 생성을 증가시키거나 저생성된 생체 분자의 생물학적 활성을 모방할 수 있는 펩티드는 생체 분자의 생성 부족으로 인한 질환의 예방 및/또는 치료에 효과적일 수 있다.
본 발명의 목적은 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 및 대사성 질환의 예방 및/또는 치료용 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 독립항의 교시에 의해 해결된다. 본 발명의 추가의 유리한 특징, 측면 및 세부 사항은 본 출원서의 종속항, 상세한 설명 및 실시예로부터 명백하다.
본 발명은 Thr-Lys-Pro-Arg-OH (터프친)의 용도, 즉, 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 및 대사성 질환의 약물 요법의 치료제 및 예방 및/또는 치료용 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명의 펩티드를 함유하는 동결건조물 또는 액상 완충액 또는 인공 모유 제제 형태의 약제학적 제제도 개시되어 있다. 펩티드는 B형 간염 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간부전 (fulminant liver failure), 간경화증, B형 간염 바이러스 감염과 관련된 암의 예방 및/또는 치료에 특히 유용하다.
암, 종양, 증식성 질환, 악성 종양 및 이들의 전이
본 명세서에 사용되는 용어 "암"은 또한 종양, 증식성 질환, 악성 종양 및 이들의 전이를 말한다. 암질환의 예로는 선암, 맥락막 흑색종, 급성 백혈병, 청신경초종, 팽대부암종, 항문암종, 성상세포종, 기저세포암종, 췌장암, 유건종, 방광암, 기관지암종, 비소세포폐암 (NSCLC), 유방암, 버킷 림프종, 자궁체부암종, CUP 증후군 (원발불명암), 결장직장암, 소장암, 소장 종양, 난소암, 자궁내막암종, 상의세포종, 상피성 암형, 유잉 종양, 위장 종양, 위암, 담낭암, 담낭암종, 자궁암, 자궁경부암, 자궁경부 종양, 교아세포종, 부인과 종양, 이비인후과 종양, 혈액 종양, 유모세포 백혈병, 요도암, 피부암, 피부 고환암, 뇌종양 (신경교종), 뇌전이, 고환암, 뇌하수체 선종, 카르시노이드, 카포시 육종, 후두암, 배세포 종양, 골육종, 결장직장암종, 두경부 종양 (이비인후 부위의 종양), 결장암종, 두개인두종, 구강암 (구강 부분 및 입술의 암), 중추신경계 암, 간암, 간 전이, 백혈병, 안검 종양, 폐암, 림프절암 (호지킨/비호지킨), 림프종, 위암, 악성 흑색종, 악성 종양, 위장관 악성 종양, 유방암종, 직장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 호지킨병, 균상 식육종, 비강암, 신경섬유초종, 신경모세포종, 신장암, 신세포암종, 비호지킨 림프종, 희돌기교세포종, 식도암종, 골용해성 암종 및 골형성성 암종, 골육종, 난소암종, 췌장암종, 음경암, 형질 세포종, 두경부 편평상피세포암종 (SCCHN), 전립선암, 인두암, 직장암종, 망막모세포종, 질암, 갑상선암종, 슈네베르거병 (Schneeberger disease), 식도암종, 극세포암, T세포 림프종 (균상 식육종), 흉선종, 관암종, 안종양, 요도암, 비뇨기계 종양, 요로상피암종, 외음부암, 쥐젖, 연부 조직 종양, 연부 조직 육종, 윌름 종양, 자궁경부암종 및 설암이 있다.
본 발명의 펩티드를 암, 증식성 질환, 종양 및 이들의 전이의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하여 실시예 1 내지 7, 9 내지 17에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다.
감염성 질환
고등 척추동물의 면역계는 각종 질환의 병원체인 미생물, 예컨대 박테리아, 진균류 및 바이러스를 포함하여, 척추동물체에 들어갈 수 있는 각종 항원에 대한 방어 최전선을 나타낸다.
광범위한 면역화 프로그램에도 불구하고, 바이러스 감염, 예컨대 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 ("HIV"), 단순포진 바이러스 ("HSV", 1형 또는 2형), 인유두종 바이러스 ("HPV", 16형 또는 18형), 인간 거대세포 바이러스 ("HCMV") 또는 인간 B형 또는 C형 간염 바이러스 ("HBV", B형; "HCV", C형) 감염은 전세계적인 질병률 및 사망률의 심각한 원인이며, 노화 또는 다른 임상 상태와 관련된 면역 결핍에 걸린 사람의 질병과 사망의 주요 원인이다. 화합물, 예컨대 아만타딘 및 리만타딘을 사용한 항바이러스 화학요법이 임상 감염 (즉, 인플루엔자 감염)의 증상 지속기간을 감소시키는 것으로 나타나지만, 약제 내성 변이체의 주요 부작용 및 발생이 기술되어 있다. 특정한 바이러스 단백질, 예컨대 인플루엔자 뉴라미니다아제를 표적으로 하도록 디자인된 새로운 계열의 항바이러스제가 개발되고 있다. 그러나, 표적 단백질을 변이시키는 바이러스의 능력은 특정한 바이러스 폴리펩티드의 기능을 선택적으로 억제하는 분자를 이용한 효과적인 치료에 방해가 된다. 따라서, 바이러스 감염을 예방하고 치료하기 위한 새로운 치료 전략이 필요하다.
게다가, 세균 감염, 특히 다제 내성 박테리아로 인한 세균 감염의 예방 및 치료를 위한 새로운 요법이 필요하다. 현재, 세균 감염은 각종 항생제로 치료된다. 항생제가 각종 세균 감염의 치료에 효과적이거나 효과적일 수 있지만, 항생제의 유효성 및 안전성에 대하여 다수의 제약이 따른다. 예를 들면, 일부 개인들은 특정한 항생제에 대하여 알레르기 반응을 나타내며, 다른 개인들은 심각한 부작용으로 고통받는다. 또한, 세균 감염 치료를 위해 항생제를 연속 사용하면, 박테리아의 항생제 내성 균주 생성의 원인이 된다.
본 발명의 다른 목적은 기회감염을 포함한 감염성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 펩티드의 용도에 관한 것이다.
감염성 질환의 예로는 AIDS, 다방포충증 (AHD, 포충증), 아메바증 (이질 아메바 (Entamoeba histolytica) 감염), 안지오스트론길루스 (Angiostrongylus) 감염, 아니사키스증, 탄저병, 바베시아증 (바베시아 감염), 발란티듐 감염 (발란티듐증), 바일리스아스카리스 (Baylisascaris) 감염 (미국너구리 회충), 빌하르츠 주혈흡충증 (주혈흡충증), 블라스토시스티스 호미니스 감염 (Blastocystis hominis infection) (블라스토마이세스증), 보렐리아증, 보툴리누스 중독증, 브레이너드 (Brainerd) 설사, 브루셀라증, 소해면상뇌증 (BSE), 칸디다증, 카필라리아증 (카필라리아 감염), 만성 피로 증후군 (CFS), 샤가스병 (아메리카 트리파노소마증), 수두 (수두 대상포진 바이러스), 폐렴 클라미디아 감염, 콜레라, 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 간흡충증 (간흡충 감염), 피부유충이행증 (CLM) (구충 감염), 콕시디오이데스 진균증, 결막염, 콕사키 바이러스 A16 (수족구병), 크립토콕쿠스증, 크립토스포리듐 감염 (크립토스포리듐증), 빨간집모기 (웨스트 나일 바이러스 벡터), 원포자충증 (사이클로스포라 감염), 낭미충증 (신경낭미충증), 사이토메갈로바이러스 감염, 뎅기 / 뎅기열, 개조충 감염 (개, 고양이 벼룩 촌충), 에볼라 바이러스 출혈열, 뇌염, 대장 아메바 감염, 동형아메바 감염, 작은아메바 감염, 이질 아메바 감염 (아메바증), 폴레키아메바 감염, 요충증 (요충 감염), 장 바이러스 감염 (비폴리오), 엡스타인-바 바이러스 감염, 대장균 감염, 식품 매개 (foodborne) 감염, 족구병, 진균성 피부염, 위장염, A군 연쇄구균 감염증, B군 연쇄구균 감염증, 한센병 (leprosy), 한타바이러스 폐 증후군, 머릿니 감염 (이감염증), 헬리코박터 파이로리 감염, 혈액 질환, 헨드라 바이러스 감염, 간염 (HCV, HBV), 대상 포진 (띠헤르페스), HIV 감염, 인간 에를리히증, 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 인플루엔자, 이소스포라증 (이소스포라 감염), 라사열, 리슈마니아증, 칼라아자르 (칼라아자르, 리슈마니아 감염), 이 (몸이, 머릿니, 사면발이), 라임병, 말라리아, 마르부르크 출혈열, 홍역, 수막염, 모기 매개 질환, 조형 결핵균 복합체 (MAC) 감염, 네글레리아 감염, 원내 감염, 비병원성 장아메바 감염, 회선사상충증 (강변 실명증), 오피스토르키스 감염증 (오피스토르키스 감염), 파르보바이러스 감염, 페스트, 주폐포자충 폐렴 (PCP), 급성 회백수염, Q열, 광견병, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염, 류마티스 열, 리프트 계곡 열, 강변 실명증 (회선사상충증), 로타바이러스 감염, 회충 감염, 살모넬라증, 살모넬라 엔테리티디스, 옴, 시겔라증, 띠헤르페스, 수면병, 천연두, 연쇄구균 감염, 촌충 감염 (조충 감염), 파상풍, 독소성 쇼크 증후군, 결핵, 궤양 (소화성 궤양 질환), 계곡 열, 장염비브리오균 감염, 패혈증비브리오균 감염, 바이러스성 출혈열, 쥐젖, 수인성 감염성 질환, 웨스트 나일 바이러스 감염 (웨스트 나일 뇌염), 백일해, 황열병이 있다.
본 발명의 다른 측면은 프리온병의 예방 및/또는 치료를 위한 펩티드의 용도에 관한 것이다.
프리온은 핵산 게놈을 갖고 있지 않는 감염체이다. 단백질이 단독으로 감염체로 작용하는 것으로 여겨진다. 프리온은 "핵산을 변성시키는 방법에 의해 불활성화에 저항하는 작은 단백질성 감염 입자"로서 정의되어 있다. 단백질 단독으로 감염성 질환을 전염시킬수 있다는 발견은 과학계에 있어서 상당한 놀라움이었다. 프리온병은 피질 및 소뇌에 큰 공포를 갖는 뇌의 사후 외관 때문에, 종종 "전염성 해면상 뇌증"으로 불리운다. 대개는 대부분의 포유동물 종이 이들 질환을 발병시킨다. 프리온병은 인간 및 동물의 신경변성 장애 그룹이며, 프리온병은 산발성, 유전성 또는 감염성 장애로 나타날 수 있다. 외인성 감염에 의해 감염된 프리온병의 예로는 소의 소해면상뇌염 (BSE) 및 BSE로 인한 새로 분류된 변종 크로이츠펠트-야콥병 (vCJD), 및 동물의 스크라피가 있다. 인간 프리온병의 예로는 쿠루, 산발성 크로이츠펠트-야콥병 (sCJD), 가족성 CJD (fCJD), 의원성 CJD (iCJD), 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 (GSS) 병, 치명적 가족성 불면증 (FFI), 및 특히 새로 분류된 변종 CJD (nvCJD 또는 vCJD)을 들 수 있다.
용어 "프리온"은 전염성 해면상 뇌증의 근거가 되는 병원체를 나타내는데 사용된다. 프리온은 바이러스 및 비로이드와는 상이한 새로운 감염 입자인 것으로 제안되어 있다. 이는 대부분의 불활성화 방법, 예컨대 열, 방사선 및 프로테아제에 저항하는 1개의 독특한 단백질로만 구성되어 있다. 후자의 특성에 의해, 프리온 단백질의 "프로테아제 내성 이소형"이라는 용어가 산출되었다. 프로테아제 내성 이소형은 정상 프리온 단백질의 비정상 형태로의 전환을 서서히 촉매하는 것으로 제안되어 왔다.
프리온과의 관계에 있어서의 용어 "이소형"은 매우 상이한 3차 구조를 갖는 분자로 접힐 수 있는 완전히 동일한 아미노산 서열을 갖는 2개의 단백질을 의미한다. 프리온 단백질의 정상 세포 이소형 (PrPc)은 고 α-헬릭스 함량 및 저 β-시트 함량을 가지며, 프로테아제 소화에 민감하다. 질환을 일으키는 비정상 이소형 (PrPSc)은 더 낮은 α-헬릭스 함량 및 훨씬 더 높은 β-시트 함량을 가지며, 프로테아제 소화에 대하여 훨씬 더 내성을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 용어 "프리온병"은 전염성 해면상 뇌증을 말한다. 프리온병의 예로는 스크라피 (양, 염소), 전염성 밍크 뇌증 (TME; 밍크), 만성 소모성 질병 (CWD; 뮬사슴, 사슴, 엘크), 소해면상뇌증 (BSE; 젖소, 축우), 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 변종 CJD (vCJD), 산발성 크로이츠펠트-야콥병 (sCJD), 가족성 CJD (fCJD), 의원성 CJD (iCJD, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커병 (GSS), 치명적 가족성 불면증 (FFI), 및 쿠루를 들 수 있다. 바람직하게는, BSE, vCJD, 및 CJD를 들 수 있다.
본 발명의 펩티드를 감염성 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하여 실시예 1 내지 7에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다.
B형 간염 바이러스 (HBV) 감염
간염은 A, B, C, D 또는 E형 간염의 5가지 바이러스중 하나로의 감염에 의해 유발되는 가장 흔한 간의 염증이다. B형 간염 바이러스 감염은 급성 (자기 한정적) 또는 만성 (오랜기간)일 수 있다. 자기 한정적으로 감염된 사람은 감염이 수주 내지 수개월이내에 자연적으로 없어진다. 특히, B형 및 C형 감염과 관련된 경우에, "만성 간염"이 야기될 수 있다. 만성 간염은 증상이 지속되지 않더라도, 신체가 바이러스를 완전히 없앨 수 없을 때 발생한다.
아동은 성인보다 감염을 없애는 것이 쉽지 않다. 성인 또는 연령이 높은 아동으로서 감염된 사람의 95% 이상이 완전히 회복하고, 바이러스에 대한 방어 면역을 나타낸다. 그러나, 태어날 때 엄마로부터 감염된 신생아의 5%만이 감염이 없어질 것이다. 1세 내지 6세 감염자 중에서 70%가 감염으로부터 회복될 것이다.
B형 간염 바이러스에 의한 급성 감염은 급성 바이러스성 감염 - 일반적인 병, 식욕 상실, 구역, 구토, 몸살 (body aches), 가벼운 열 (mild fever), 진한 소변 (darkurine)으로 시작한 후, 황달이 발병으로 진행하는 병 -과 관련된다. 가려운 피부는 모든 간염 바이러스 유형의 가능한 증상을 나타내는 것으로 알려져 있다. 대부분의 감염자에서, 병은 수주간 지속된 후, 점차 개선된다. 몇몇 환자는 더욱 심한 간 질환 (전격성 간부전)에 걸릴 수 있고, 그 결과 사망에 이를 수도 있다. 감염은 전혀 증상이 없을 수 있고, 인식하지 못할 수도 있다.
수년에 걸쳐 바이러스가 계속 존재하면 경화증 (간의 흉터 형성)에 이를 수 있다. 이 유형의 감염은 간세포 암종 (hepatocellular carcinoma) (간암)의 발생을 현저히 증가시킨다. 만성 보균자는 경화증 및 간암에 대한 그들의 위험을 증가시키므로 알콜 소비를 피해야 한다. 세계적으로 대략 3억 5천만명의 사람이 만성 B형 간염에 감염된 것으로 추정된다. HBV는 성적 접촉, 수직 전파 (출생시 엄마에게서 아이에게로) 또는 오염된 혈액의 접촉에 의해 전파된다. 세계적으로 20억명이 넘는 사람들이 B형 간염 바이러스에 감염된 것으로 추정된다. 이들 20억명중에서 대략 3억 5천만명의 사람들이 경화증 및 간암을 발병시킬 위험성이 높은 만성 HBV 감염으로 발달된다.
발생: 미국에서 매년 140,000 내지 320,000명이 감염
유병률 (PREVALENCE): 만성적으로 감염된 미국인 백만 내지 백이십오만명으로 추정됨
비용: 매년 7억$ (1991 달러)로 추정됨 (의료 및 일 손실)
D형 간염 감염은 D형 간염 바이러스가 캡시드를 형성하는데 B형 간염 바이러스 표면 항원을 사용하기 때문에 B형 간염 바이러스와 동시 감염될 때만 발생할 수 있다. D형 간염에 의한 동시 감염은 간경화증 및 간암의 위험을 증가시킨다. 결절성 다발성 동맥염 (Polyarteritis nodosa)은 B형 간염으로 감염된 사람에게서 더욱 흔하다.
HBV 만성 보균자는 6개월 이상 HBV 표면 항원 양성인 사람으로 정의된다. 바이러스에 감염된 이들 사람중 대략 5 내지 10%가 보균자로 될 것이고, 매년 감염된 사람의 5 내지 10%로 추정되는 사람들이 만성 간 질환, 경화증 및 혹은 간암으로 진행할 것이다. 미국에서는 매년 약 5,000명의 사람이 HBV와 관련하여 사망하고, 1,000명이 HBV-관련 간암으로 사망한다. HBV의 잠복기는 매우 짧거나 (10일) 또는 매우 길수 (9개월) 있으나 보통 2 내지 4개월간 지속된다.
B형 간염 바이러스 감염을 검출하기 위한 검정으로 불리는 시험은 바이러스성 항원 (바이러스에 의해 생성된 단백질) 또는 숙주에 의해 생성된 항체를 검출하는 혈청 또는 혈액 시험을 포함한다.
B형 간염 표면 항원 (HBsAg)은 이러한 감염의 존재를 스크린하는데 가장 빈번히 사용된다. 이는 감염 도중 나타나는 가장 먼저 검출할 수 있는 바이러스성 항원이다. 그러나, 감염 초기에 이 항원이 존재하지 않을 수 있고, 숙주에 의해 없어짐에 따라 감염 후기에는 검출이 안될 수도 있다. 감염성 비리온은 바이러스성 게놈을 둘러싼 내부 "코어 입자"를 함유한다. 정이십면체의 코어 입자는 B형 간염 코어 항원 또는 HBcAg로도 알려진 코어 단백질 180 또는 240개의 카피로 만들어진다. 숙주가 감염된 채로 남아있으나 바이러스를 성공적으로 없애는 이러한 '윈도우 (window)' 도중에 B형 간염 코어 항원 (항-HBc IgM)에 대한 IgM 항체만이 질병의 유일한 혈청학적 증거일 수 있다.
HBsAg가 나타난 직후, B형 간염 e 항원 (HBeAg)으로 불리는 다른 항원이 나타난다. 전통적으로, 숙주의 혈청중에 HBeAg가 존재하는 것은 더욱 높은 비율의 바이러스 복제 및 감염 증가와 연계되나, B형 간염 바이러스의 변종은 'e' 항원을 생성하지 않아 이 규칙이 항상 맞는 것은 아니다. 감염의 자연적 과정 도중, HBeAg는 없어질 수 있고, 'e' 항원에 대한 항체 (항-HBe)가 그 후에 즉각 생길 수 있다. 이 전환은 보통 바이러스 복제의 급격한 쇠퇴를 수반한다.
적어도 6개월간 HBsAg 양성을 유지하는 개체가 B형 간염 보균자인 것으로 간주된다. 바이러스 보균자는 만성 B형 간염에 걸릴 수 있고, 이는 생검으로 보여지는 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 레벨 상승 및 간 염증으로 나타내어질 수 있다. HBeAg 음성 상태로 혈청변환된 보균자, 특히, 성인으로 감염된 자들은 바이러스 증식이 거의 없고, 따라서, 장기간의 합병증 및 다른 사람에게 감염을 전파시킬 위험성이 거의 없다. 따라서, B형 간염의 만성 과정을 나타내는 가장 유의적인 이벤트는 HBsAg/항-HBs 혈청변환의 부재이다. 질병의 발병 후 6개월 이내에 이 현상이 발생하지 않으면, HBV 감염의 지속성 및 관련된 임상적 픽쳐 (pictures) (무증상 HBsAg 보균자, 만성 간염, 경화증 또는 간세포암 (hepatoma))가 평가되어야 한다. 더욱 최근에는, 임상적 표본에서 바이러스성 핵산의 양을 검출하고, 측정하도록 PCR 시험이 개발되었다. 이들 시험은 바이러스량 (viral load)이라 하고, 사람의 감염 상태 평가 및 치료를 관찰하는데 사용된다.
만성 감염의 치료는 경화증 및 간암의 위험을 감소시키는데 필요하다. 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 간 손상의 마커 및 HBV DNA 레벨이 지속적으로 상승하는 만성 감염 개체가 치료 후보이다.
에피비르-HBV (라미부딘, 3TC) 또는 인트론 A (인터페론-알파)로의 단일요법 치료가 만성 B형 간염에 대해 일부 유리한 점을 나타내고, 가능한 약물의 어떤 것도 감염을 제거할 수는 없으나, 바이러스 복제의 중단을 도울 수 있으며, 간 손상, 예를 들어, 경화증 및 간암을 예방할 수 있다. 치료는 항바이러스성 약물, 예를 들어, 라미부딘, 아데포비르 및 엔테카비르, 텔비부딘 및 면역계 조절제 (immune system modulator), 예를 들어, 인터페론 알파를 포함한다. 그러나, 일부 개체는 다른 이들보다 훨씬 더 쉽게 반응하고, 이는 감염 바이러스의 유전자형 또는 환자의 유전 때문일 수 있으며, 따라서, 추가의 요법이 필요하다. 바이러스는 그의 엔벨로프 단백질에 존재하는 항원성 에피토프 (antigenic epitope)에 따라 4가지 주요 혈청형 (adr, adw, ayr, ayw)으로, 게놈의 전체 뉴클레오티드 서열 변이에 따라 8가지 유전자형 (A-H)으로 나뉜다. 유전자형은 별개의 지리적 분포를 갖고, 바이러스의 진화 및 전파를 추적하는데 사용된다. 유전자형간의 차이는 질병의 중증도, 과정 및 합병증의 가능성 및 치료에 대한 반응에 영향을 미친다. 치료는 바이러스량 (혈액내에서 측정되는 바이러스성 입자의 양)를 감소시킴으로써 작용하고, 그에 따라 간에서의 바이러스 복제를 감소시킨다.
B형 간염을 보유한 것으로 알려진 엄마에게서 태어난 영아는 B형 간염 바이러스에 대한 항체 (B형 간염 면역 글로불린 또는 HBIg)로 치료될 수 있다. 출생 후 12시간 이내에 백신을 맞으면, B형 간염에 걸릴 위험성은 95% 감소된다. 이러한 치료로 엄마는 그녀의 아이에게 안전하게 모유수유를 할 수 있게 된다.
본 발명의 펩티드를 감염성 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하여 실시예 1 내지 7에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다.
자가면역질환
자가면역질환은 조직 손상이 체성분에 대한 체액성 및/또는 세포성 면역 반응 또는 넓은 의미로는 자기에 대한 면역 반응과 관련되어 있는 질환 또는 장애 그룹을 말한다. 병적 면역 반응은 전신 또는 기관 특이성을 나타낼 수 있다. 즉, 예를 들면, 자기에 대한 면역 반응은 뉴런, 신장, 간장, 췌장, 갑상선, 부신 및 난소를 보호하는 관절, 피부, 미엘린초에 영향을 미칠 수 있다.
실제로는, 자가면역질환의 리스트는 80개 이상의 장애로 구성되어 있다. 수개의 자가면역질환, 예컨대 피부 패치가 색소 침착을 잃게 되는 백반증은 단지 성가실 뿐이다. 대부분의 다른 것들은 몸을 쇠약하게 하며, 종종 시간에 따라 증상이 진행되어, 결국은 치명적이 된다. 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)는 예를 들면, 환자의 10 내지 15%가 진단한 지 10년 이내에 사망하는 만성 질환으로, 전체는 아니지만, 다수의 자가면역질환에서, 성비는 여성에 치우쳐 있다. 예를 들면, SLE에 있어서는 여성/남성 환자 비는 9:1이다. 어느 한 경우, 면역계가 갑상선을 침범하는 하시모토병의 경우에는, 비는 50:1이다.
면역 복합체 형성이 자가면역질환의 병인 및 진행에 역할을 하는 것으로 예전부터 알려져 있다. 예를 들면, 관절염에 걸린 환자의 염증은 항원, 항체 및 보체 면역 복합체의 복합체의 백혈구에 의한 식작용을 포함하는 것으로 예전부터 고려되어 왔다 그러나, 이제는 관절 (관절염), 신장 (사구체신염), 및 혈관 (혈관염)의 면역 복합체로 인한 염증이 자가면역질환의 질병률의 주된 원인인 것으로 인지되고 있다. 면역 복합체 형성 증가는 자기에 대한 항체 또는 소위 자가항체의 존재와 서로 관련이 있으며, 후자의 존재는 또한 면역 복합체의 부분 또는 항원에 결합되어 있지 않은 부분 (유리 항체)으로서 조직 염증의 원인이 될 수도 있다. 일부의 자가면역질환에 있어서, 유리 자가항체의 존재는 질환 병상의 원인과 깊게 관련이 있다. 이는 예를 들면, SLE (항DNA 항체), 면역성 혈소판 감소증 (혈소판에 대한 항체 반응)에서 분명하게 증명되었으며, 그만큼은 아니더라도 류마티스성 관절염 (IgG 반응성 류마티스 인자)에서 증명되었다. 면역 복합체 및 유리 자가항체의 중요한 역할도 또한 특정한 자가면역질환의 성공적 치료가 특정한 면역흡착법에 의해 면역 복합체 및 유리 항체를 제거함으로써 달성된 사실에 의해 증명된다. 예를 들면, 면역 복합체 및 항체가 면역친화성 칼럼을 통해 환자의 혈액을 통과시킴으로써 제거되는 아페레시스 (apheresis) 과정의 사용은 면역성 혈소판 감소증 (ITP)에 관해서는 1987년에, 류마티스성 관절염에 관해서는 1999년에 미국 FDA에 의해 승인되었다. 그러나, 현재는 자가면역질환의 치료 방법에 있어서 약물 투여에 의해 면역 복합체 및 자가항체를 용이하게 제거할 수 있는 승인된 방법은 없다.
자가면역질환의 병인 및 진행의 또 하나의 양상은 염증성 사이토카인의 역할이다. 통상은, 염증성 사이토카인, 예컨대 종양괴사인자 α (TNFα) 및 인터루킨-1 (IL-1)은 감염 및 세포 스트레스에 대한 반응에 있어서 보호 역할을 한다. 그러나, TNFα 및 IL-1의 만성적이고/이거나 과도한 생성으로 인한 병리학적 결과는 다수의 자가면역질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 크론병, 염증성 장질환 및 건선의 진행의 근거가 되는 것으로 여겨진다. 다른 염증성 사이토카인으로는 인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-17 및 과립구 대식세포 집락 자극인자를 들 수 있다.
천연 CD4+CD25+ 조절 T 세포 (Tregs)는 자가항원에 대한 말초 내성 (periphery tolerance)의 조절에 중요한 역할을 한다. 흥미롭게도, 이들은 또한 알레르겐 및 이식항원에 대한 면역 반응을 조절한다. 동물 모델에 있어서의 최근 연구로부터, CD4+CD25+ Tregs의 입양 전달이 알레르기성 질환 및 자가면역질환을 예방하거나 심지어는 치료할 수 있으며, 이식 내성을 유도하는 것으로 나타난다는 것을 알 수 있다. 따라서, 환자 특이적 CD4+CD25+ Tregs를 이용하는 입양 세포 요법은 알레르기, 자가면역질환 및 이식거부를 포함하는 염증성 질환의 치료용 개별 맞춤형 (individualized) 약물 요법으로 판명되었다. 또한, 약제를 사용한 생체 내에서의 항원 특이적 CD4+CD25+ Tregs를 활성화하여 증식시키는 전략은 약제 개발에 대한 신규한 접근법이 될 수 있다.
조직에로의 혈관외 유출을 촉진시키는 백혈구와 혈관 내피의 상호작용은 체내의 방어 기구의 주요 과정을 나타낸다. 자가면역 장애와 같은 만성 질환에서 염증 조직에로의 백혈구의 과잉 보충은 백혈구 혈관외 유출 메카니즘을 방해하지 않음으로써 방지될 수 있다. 혈류에서 혈관외 조직으로의 백혈구의 트래피킹 (trafficking)의 분자 기반을 설명하는데 있어서의 현저한 진전이 이루어져, 치료법에 대한 새로운 전략이 가능해졌다. 백혈구 롤링, 강력 접착 및 내피벽을 통한 이행의 다단계 과정은 백혈구 및 내피세포에 대한 접착 수용체 및 케모카인의 동적 상호작용에 의해 촉진된다. 각종 동물 모델을 이용한 전임상 시험에 있어서, 셀렉틴 및 인테그린 패밀리의 접착 수용체의 차단으로, 궤양성 대장염, 자가면역성 뇌척수염 또는 접촉과민증의 모델에 있어서의 염증 과정이 향상된 것을 입증하는 기대할 만한 결과가 얻어졌다. 항체에 의한 접착 수용체의 표적화 이외에도, 접착 수용체 리간드의 에피토프를 모방하는 소분자가 개발되어, 동물 모델에서 성공적으로 사용되어 왔다. 동물 모델과 비교하여, 셀렉틴 또는 백혈구 기능 관련 항원 1 (LFA-1) 인테그린에 대한 항체를 이용한 제한된 반응이 임상 연구에 의해 밝혀졌다. 그러나, 알파 4-인테그린 서브유닛에 대한 인간화 항체의 이용으로, 건선, 다발성 경화증 및 염증성 장질환과 같은 자가면역질환에서 상당한 효능이 입증되었다.
안구의 자가면역질환의 예로는 특발성 시신경염, 교감성 안염 (ophthalmia sympathica), 전부 포도막염 및 다른 포도막염 형태, 망막 변성, 및 무렌 궤양이 있다.
피부의 자가면역질환의 예로는 수포성 유천포창, 만성 두드러기 (자가면역성 아형), 포진상 피부염 (두링병 (morbus Duhring)), 후천성 수포성 표피박리증 (EBA), 후천성 맥관부종, 임신 포진, 저보체혈증 담마진성 혈관염 증후군 (HUVS), 선상 IgA 피부병, 및 천포창이 있다.
자가면역성 혈액 질환의 예로는 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 에반스 증후군, 인히비터 헤모필리아 (inhibitor hemophilia), 특발성 혈소판 감소성 자반증 (ITP) 및 악성 빈혈이 있다.
부인과의 자가면역질환의 예로는 습관 유산 및 불임증이 있다.
심장의 자가면역질환의 예로는 선천성 심장차단, 특발성 확장형 심근증, 주산기 심근증, 심장절개술후 증후군 및 심근경색후 증후군 (드레슬러 증후군)이 있다.
이비인후과의 자가면역질환의 예로는 만성 감각신경성 난청 및 메니에르병이 있다.
결장의 자가면역질환의 예로는 자가면역성 장병증, 궤양성 대장염, 불확정 대장염, 크론병 및 글루텐 과민성 장병증이 있다.
자가면역성 내분비적 자가면역 장애의 예로는 1형 자가면역성 다분비선 증후군, 2형 자가면역성 다분비선 증후군, 1형 당뇨병 (IDDM), 하시모토 갑상선염, 인슐린 자가면역증후군 (IAS), 특발성 요붕증, 특발성 부갑상선 기능저하증, 특발성 애디슨병 및 그레이브스-바세도우씨병이 있다.
간장의 자가면역질환의 예로는 자가면역성 간염 (제 1 형, 제 2 형 및 제 3 형 AIH), 원발성 담즙성 간경변증 (PBC) 및 원발성 경화성 담관염이 있다.
폐의 자가면역질환의 예로는 구드패스츄어 증후군이 있다.
위의 자가면역질환의 예로는 만성 위축성 (A형) 위염이 있다.
신경계 자가면역 장애의 예로는 길랑-바레 증후군, IgM 감마글로불린병증과 관련된 신경병증, 람베르트-이튼 증후군, 밀러-피셔 증후군, 다발성 경화증, 다초점성 운동신경병증, 중증 근무력증, 신경학적 부종양성 증후군, 라스무센 뇌염 및 강직인간 증후군이 있다.
신장의 자가면역질환의 예로는 항세뇨관 기저막 신염, 구드패스츄어 증후군/항사구체 기저막 신염, IgA 신병증, 간질성 신염 및 막증식성 사구체신염이 있다.
자가면역반응에 의해 발생할 수 있는 추가의 질환으로는 베체트병, 만성 피로 면역기능 장애 증후군 (CFIDS), 코간 증후군 I, 자궁내막증, HELLP 증후군, 베크테레프 증후군 (Bechterew's Disease), 류마티스성 다발성 근육통, 건선, 사르코이드증 및 백반증이 있다.
지난 10년간, 전신성 자가면역질환의 치료를 위해 새로운 생물요법이 개발되어 왔다. 이러한 새로운 치료법의 타겟은 모든 면역 반응 단계이다. 이들 새로운 요법은 B 림프구 (BL) 억제제, 예컨대 항 CD20 단클론항체, B 림프구 자극인자 (BLyS) 길항제 및 병원성 항체 분비 LB의 관용원; 항원 제시 세포와, 단클론 항CD40 리간드 항체 또는 CTLA4-Ig (아바테세프트 (abatecept))와 같은 T 림프구 (TL) 사이의 부자극 억제제; 자가반응성 T세포 증식을 억제할 수 있는 TL 길항제; 사이토카인 길항제; 면역 담당 세포의 표적 기관에로의 트래피킹을 억제하는 케모카인 및 접착 길항제이다. 이러한 새로운 요법은 보다 충분한 자가면역반응의 이해에 기초한다.
본 발명의 펩티드를 자가면역질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하여 실시예 14 내지 15에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다.
섬유성 질환
섬유증 또는 섬유증 관련 장애는 간장, 표피, 내피, 근육, 건, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 소장, 담도 또는 위에 영향을 미친다. 추가의 실시형태에 있어서, 섬유증 또는 섬유증 관련 장애는 간질성 폐섬유증이다. 다른 실시형태에 있어서, 섬유증 또는 섬유증 관련 장애는 주혈흡충에 의한 감염의 결과이다. 다른 실시형태에 있어서, 섬유증 또는 섬유증 관련 장애는 부상 치유의 결과이다.
섬유증은 일반적으로 교질성 결합조직의 병적 또는 과잉 축적을 특징으로 한다. 섬유성 질환 및 장애로는 교원병, 간질성 폐질환, 인간 섬유성 폐질환 (예를 들면, 폐색성 세기관지염, 특발성 폐섬유증, 원인이 분명한 폐섬유증, 폐질환의 종양 간질, 폐를 침범하는 전신성 경화증, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 탄광부 진폐증, 석면증, 규폐증, 만성 폐고혈압증, AIDS 관련 폐고혈압증, 사르코이드증 등), 섬유성 혈관 질환, 세뇨관 간질성 및 사구체 섬유증, 심근 섬유증, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 정맥류, 관상동맥 경색증, 뇌경색, 심근 섬유증, 근골격 섬유증, 수술후 유착, 인간 신장 질환 (예를 들면, 신염 증후군, 알포트 증후군, HIV 관련 신병증, 다낭성 신질환, 파브리병, 당뇨병성 신병증, 만성 사구체신염, 전신성 루푸스와 관련된 신염 등), 피부 켈로이드 형성, 진행성 전신성 경화증 (PSS), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 간장 섬유증, 간경화증, 신장 섬유증, 폐섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 이식편대 숙주병, 경피증 (국소 및 전신), 그레이브스 안병증, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 페이로니병, 음경 섬유증, 방광경을 이용한 테스트 후의 요도 협착증, 수술 후의 내부 부착물 (inner accretion after surgery), 흉터형성, 골수섬유증, 특발성 후복막 섬유증, 원인이 분명한 복막 섬유증, 약물 유발성 맥각 중독증, 양성 또는 악성 암에 수반되는 섬유증, 미생물 감염 (예를 들면, 바이러스, 세균, 기생충, 진균 등)에 수반되는 섬유증, 알츠하이머병, 염증성 장질환에 수반되는 섬유증 (크론병 및 현미경적 대장염의 협착 형성 포함), 화학적 상해 또는 환경 장해 (예를 들면, 암 화학요법, 살충제, 방사선 요법/암 방사선 요법)에 의해 유발되는 섬유증 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
섬유증과 관련된 질환으로는 루푸스, 이식편대 숙주병, 경피증, 전신성 경화증, 경피증과 유사한 장애, 사인 (sine) 경피증, 석회증, 레이노 식도 기능 부전, 수지경화증, 모세혈관 확장증, 과민성 폐렴, 교원 혈관성 질환, 천식, 폐동맥 고혈압증, 사구체신염, 만성 폐쇄성 폐질환, 심근 경색 후의 섬유증, 뇌졸중 또는 신경변성질환 후의 중추신경계 섬유증 (예를 들면, 알츠하이머병), 증식 유리체 망막병증 (PVR) 및 관절염, 규폐증, 석면에 의한 폐섬유증, 급성 폐손상 및 급성 호흡곤란 증후군 (세균성 폐렴에 의해 유도, 외상에 의해 유도, 바이러스성 폐렴에 의해 유도, 결핵, 인공호흡기에 의해 유도, 비폐 패혈증에 의해 유도 및 흡인에 의해 유도된 것을 포함)을 들 수 있다.
섬유성 질환에 있어서의 활성화 근섬유아세포 수의 증가:
근섬유아세포의 출현 및 소실은 각각 활성 섬유증의 개시 및 이의 소산과 관련이 있는 것으로 보인다. 또한, 근섬유아세포는 섬유성 조직, 예를 들면, 폐 조직에서 많은 병리학적 변화를 구현하는 다수의 표현형 특성을 갖고 있다. 이러한 특성은 섬유증, 예를 들면, 폐섬유증의 병인에 있어서 근섬유아세포의 중요한 역할을 나타내는 것으로 보인다. 게다가, 근섬유아세포의 존속은 진행성 질환을 예고할 수 있으며, 반대로 이의 소실은 소산 지표일 수 있다. 이는 또한 근섬유아세포를 타겟으로 하는 장래의 치료 전략이 유망할 것임을 시사한다.
환자는 통상 활성화 섬유아세포 수가 증가된 활성 섬유증의 증거를 나타내며, 섬유아세포 중 다수는 근섬유아세포의 표현형 특성을 갖는다. 이들 부위에서, 세포외 기질의 침착은 정상 폐포 구조의 소실로 인해 그 양이 명백히 증가하는 것으로 나타난다. 동물 모델 연구에 의해, 근섬유아세포가 활성 섬유 부위에서의 I형 콜라겐 유전자 발현의 1차 공급원임을 알 수 있다. 시험관 내 연구는 특정한 사이토카인의 영향하에서 섬유아세포로부터 이들 세포의 분화를 보여주는 반면, 일산화질소 매개 아폽토시스에 대한 이들의 감수성을 나타낸다. 근섬유아세포 분화의 촉진 이외에도, 형질전환성장인자-β1 (TGF-β1)은 아폽토시스를 예방한다. 따라서, 이러한 공지의 섬유 형성 사이토카인은 근섬유아세포의 출현 및 아폽토시스 자극에 대한 이의 생존 모두에 중요하다. 이는 각종 조직에 있어서의 섬유증의 다양한 모델에서의 이러한 사이토카인의 결정적인 중요성과 일치한다. 이러한 성질을 고려할 때, 근섬유아세포의 존속 또는 장기 생존은 폐손상의 특정한 형태가 어떻게 진행성 질환을 유발하여, 종말기 질환으로 끝나는지를 이해하는 열쇠가 될 수 있다.
폐섬유증이 다양한 병인을 갖고 있지만, 이러한 과정, 즉, 정상 폐조직 구조를 삭제하는 세포외 기질의 이상 침착에 특징적인 공통 특징이 있다. 이러한 기질의 중요한 세포 공급원은 섬유증의 활동기에 많은 섬유성 병변을 차지하는 간엽 세포 집단이다. 이러한 집단은 다수의 주요한 표현형에 대하여 불균일하다. 이들 표현형 중 하나는 근섬유아세포로, 이는 α-평활근 액틴에서 이의 발현 및 선의의 (bona fide) 평활근 세포와 섬유아세포 사이의 중간체인 특징에 의해 공통적으로 식별된다. 창상 치유 및 조직 수복/섬유증의 부위에서의 근섬유아세포의 데 노보 (de novo) 출현은 활성 섬유증의 활동기와 관련이 있으며, 창상 수축에 관여하는 것으로 여겨진다. 또한, 활성 세포외 기질의 침착을 행하는 부위에서의 근섬유아세포의 국소화는 섬유성 병변의 발생에 있어서의 이들 세포의 중요한 역할을 제시한다.
섬유성 질환에 있어서의 TGF-β1 패밀리 레벨 증가:
단백질의 형질전환성장인자-β1 (TGF-β1) 패밀리는 지금까지 조사된 사이토카인의 세포외 기질 침착에 대한 가장 강력한 자극 효과를 갖는다. 폐섬유증의 동물 모델에 있어서, TGF-β1 유전자 발현 증가는 콜라겐 유전자 발현 증가 및 단백질 침착 증가와 시간적으로 공간적으로 관련되어 있다. TGF-β1 항체는 뮤린 블레오마이신에 의해 유발된 폐섬유증에 있어서 콜라겐 침착을 감소시키며, 인간 섬유성 폐 조직은 TGF-β1 유전자 및 단백질 발현 증가를 나타낸다. 여러 증거로부터, TGF-β가 폐섬유증의 중심적 조절 인자인 것으로 나타난다. TGF-β를 과잉발현하는 여러 동물 모델은 광범위한 진행성 섬유증 및 제한된 염증을 보이는데, 이는 TGF-β가 폐섬유증의 진행에 중심적인 역할을 할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 치료 노력은 예를 들면, 항 TGF-β1 항체, 또는 TGF-β1 조절제, 예컨대 피르페니돈에 의한 TGF-β 활성의 억제에 초점을 맞추고 있다. 피르페니돈은 생체 내에서의 TGF-β1 유전자 발현을 억제시켜, TGF-β1 매개 콜라겐 합성을 억제시키며, 환자의 IPF의 진행을 지연시키는 것으로 나타난다. 다른 신규하고 유망한 항섬유화제로는 렐락신 (콜라겐의 TGF-β 매개 과잉발현을 억제시키고, 콜라게나아제를 증가시킴), 수라민 (성장 인자를 억제시킴), 프로스타글란딘 E2 (콜라겐 생성을 억제시킴) 및 로바스타틴 (섬유아세포 아폽토시스의 유도에 의해 육아 조직의 형성을 저해함)을 들 수 있다.
TGF-β의 레벨 증가와 관련된 폐를 침범하는 질환으로는 미숙아 만성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 급속 진행성 폐섬유증, 거대세포 간질성 폐렴, 폐이식술 후의 급성 거부 반응, 폐이식술 후의 사이토메갈로바이러스 폐렴, 폐색성 세기관지염, 석면증, 탄광부 진폐증, 규폐증, 조직구 증식증, 사르코이드증, 호산구성 육아종, 경피증, 전신성 홍반성 루푸스, 림프관평활근종증, 폐선암종에 있어서의 중추성 (central) 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 천식을 들 수 있다.
섬유성 질환에 있어서의 TNF-α 레벨 증가:
간질성 섬유증에 있어서의 종양괴사인자-α (TNF-α)의 중요한 역할은 이러한 사이토카인을 과잉발현하거나 사이토카인의 결핍을 나타내는 트랜스제닉 마우스를 이용하여 입증하였다. TNF-α를 과잉발현하도록 형질 전환된 (transgenically modified) 마우스는 폐섬유증을 발병시킨다. 대조적으로, TNF-α를 갖지 않는 마우스는 블레오마이신에 의해 유발된 섬유증에 대하여 현저한 저항성을 나타낸다. TNF-α는 시험관 내에서의 섬유아세포 복제 및 콜라겐 합성을 촉진할 수 있으며, 폐의 TNF-α 유전자 발현은 마우스에로의 블레오마이신의 투여 후에 상승한다. 가용성 TNF-α 수용체는 뮤린 모델에 있어서의 폐섬유증을 감소시키며, 트랜스제닉 마우스의 폐의 TNF-α의 과잉발현은 폐섬유증을 특징으로 한다. CFA 또는 석면증에 걸린 환자에 있어서, 기관지 폐포 세척액 유래 대식세포는 대조군과 비교하여, 증가된 양의 TNF-α를 방출한다.
TNF-α 증가로 인해, 예를 들면, 내부 기관의 섬유증, 피부 또는 진피 섬유증 및 안구 섬유증을 포함한 조직을 침범하는 섬유증 또는 섬유증 관련 증상이 유도될 수 있다. 내부 기관 (예를 들면, 간장, 폐, 신장, 심장 혈관, 위장관)의 섬유증은 장애, 예컨대 폐섬유증, 특발성 섬유증, 자가면역성 섬유증, 골수섬유증, 간경화증, 정맥 폐색성 질환, 메산지움 증식성 사구체신염, 반월상 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 신장 간질성 섬유증, 사이클로스포린을 복용하는 환자의 신장 섬유증, 동종이식 거부반응 또는 HTV 관련 신증에서 발병한다. 다른 섬유증 관련 장애로는 전신성 경화증, 호산구증가 근육통 증후군, 및 섬유증 관련 CNS 장애, 예컨대 안구내 섬유증을 들 수 있다. 피부 섬유증으로는 예를 들면, 경피증, 반상 경피증, 켈로이드, 비후성 반흔, 가족성 피부 교원종 및 콜라겐형 결합조직모반을 들 수 있다. 안구 섬유증으로는 증상, 예컨대 당뇨병성 망막증, 수술후 흉터형성 (예를 들면, 녹내장 여과 수술후 및 내사시 (사시) 수술후), 및 증식 유리체 망막병증을 들 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 추가의 섬유성 증상은 예를 들면, 류마티스성 관절염, 장기 관절통 및 퇴화된 관절과 관련된 질환; 진행성 전신성 경화증, 다발성 근염, 피부근염, 호산구성 근막염, 반상 경피증, 레이노 증후군, 및 비폴립에 기인할 수 있다.
섬유성 질환에 있어서의 매트릭스 메탈로프로테아제 레벨 증가:
간질성 폐섬유증 (IPF)에 걸린 환자의 폐에서 관찰된 이상 세포외 기질 (ECM) 리모델링은 적어도 부분적으로는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)와 메탈로프로테이나제 조직 저해제 (TIMP) 사이의 불균형에 기인한다. 정상 폐 섬유아세포는 시험관 내에서 MMP-9을 생성하지 않는데 반해, IPF 폐의 섬유아세포는 MMP-9을 강하게 발현한다. 또한, IPF 환자의 섬유아세포는 모든 TIMP의 증가된 레벨을 발현한다. 이러한 상황하에서, TIMP는 일부의 세포 집단의 아폽토시스에 관여할 수 있다. 특발성 폐섬유증의 미치료 환자로부터 얻은 폐포 대식세포의 인비트로 연구로부터, 건강인에게서 수집된 대식세포와 비교하여, MMP-9 분비가 현저하게 증가됨을 알 수 있었다. 블레오마이신에 의해 유발된 폐섬유증의 동물 모델에 있어서, MMP는 기관지 폐포 세척 (BAL) 액에서 상승되는 것으로 나타났다. 실제로는, MMP의 합성 저해제, 바티마스타트는 블레오마이신에 의해 유발된 폐섬유증을 상당히 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 이러한 폐섬유성 질환의 발병에 있어서 MMP의 중요성을 다시금 나타낸다. 다수의 연구에 따르면, MMP의 작용은 성장 인자 및 사이토카인의 방출을 초래할 수 있다는 것을 알 수 있다. 이러한 전섬유화 인자 (profibrotic factor)는 이들의 활성화 또는 세포외 기질로부터의 방출을 위하여 단백질 분해 처리를 필요로 하며, 이들의 활성을 발휘하기 위해서는 담체 단백질을 필요로 한다. 실제로는, 폐섬유증의 병인에 관여하는 다수의 주요 인자, 예컨대 인슐린 유사 성장 인자 (IGF), TGF-β1 및 TNF-α의 단백질 분해 활성 처리는 MMP의 작용을 통해 일어남으로써, 활성화되거나 저해성 단백질-단백질 상호작용으로부터 유리된다. 예를 들면, 생체 내에서의 IGF는 6개의 고친화성 IGF 결합 단백질 (IGFBP 1 내지 6)에 의해 격리되어, IGF 수용체와 상호작용하는 이들의 능력이 저지된다. 성인 및 소아 IPF 및 간질성 폐질환을 조사하는 연구에 따르면, IPF 외에도, IGFBP-3 및 IFPB-2 레벨도 IPF BAL 액에서 증가된다는 것을 알 수 있다. 최근에, MMP는 IGF 결합 단백질의 분해를 조절하여, 표적 세포의 IGF 작용에 영향을 주도록 복합 리간드를 유리시키는 것으로 밝혀졌다. 또한 젤라틴분해효소, MMP-9 및 MMP-2가 잠재성 TGF-β 복합체의 단백질 분해 활성화에 관여할 수 있음이 관찰되었다. 또한, MMP 저해제, 바티마스타트는 BAL 액 중에서의 MMP-9 활성을 감소시키며, 이는 TGF-β 및 TNF-α의 감소량과 관련되어 있다.
폐섬유증은 유발 인자를 갖는 숙주에 대한 폐의 급성 염증 반응의 흔한 결과일 수 있다. 섬유성 변화로 인한 만성 폐 손상은 특정할 수 있는 염증 사례 또는 잠행성 미지의 사례에 기인할 수 있다. 염증 과정은 여러 종류의 염증 세포, 예컨대 호중구 및 대식세포의 침윤, 염증성 사이토카인 및 케모카인의 분비 및 매트릭스 리모델링 프로테이나제의 분비를 포함할 수 있다.
섬유성 질환에 있어서의 CCL18 레벨 증가:
인간 폐포 대식세포 (AM)에 의한 시스테인-시스테인 (CC) 케모카인 리간드 18 (CCL18), 즉, 선택적 활성화 마커의 발현 및 조절은 폐섬유증 환자에게서 증가되며, 폐기능 검사 파라미터와 역의 상관관계가 있다. 따라서, CCL18은 폐섬유증에 관한 이상적인 진단 마커이다.
본 발명의 펩티드를 섬유성 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하여 실시예 14 내지 15에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다.
염증성 질환
염증은 각종 손상, 예컨대 인체에 대한 감염, 외상, 및 알레르기의 최종 공통 경로이다. 염증 세포의 동원, 전구염증성 세포의 생성 및 전구염증성 사이토카인의 생성과 함께, 면역계의 활성화를 특징으로 한다. 대부분의 염증성 질환 및 장애는 단핵세포/대식세포, 과립구, 형질세포, 림프구 및 혈소판을 포함한 염증 세포의 이상 축적을 특징으로 한다. 조직 내피세포 및 섬유아세포와 함께, 이들 염증 세포는 지질, 성장 인자, 사이토카인 및 국소 조직 손상을 일으키는 파괴 효소의 복합 어레이를 방출한다.
염증 반응의 한 형태는 숙주 방어의 주요 성분인 다형핵 호중구 (PMN)에 의한 염증 조직 침윤을 특징으로 하는 호중구성 염증이다. 세포외 박테리아에 의한 조직 감염은 이러한 염증 반응의 원형을 나타낸다. 다른 한편으로는, 각종 비감염성 질환은 호중구의 혈관외 동원을 특징으로 한다. 이러한 그룹의 염증성 질환으로는 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡곤란 증후군, 일부 유형의 면역복합체형 폐포염, 낭포성 섬유증, 기관지염, 기관지확장증, 폐기종, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 궤양성 대장염, 특정 피부병, 예컨대 건선 및 혈관염을 들 수 있다. 이들 증상에 있어서, 호중구는 지속적인 경우, 결과적으로 일어나는 장기 기능 부전과 함께, 정상 조직 구조의 비가역적 파괴를 유도할 수 있는 조직 손상의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 조직 손상은 주로 호중구의 활성화에 뒤따르는 프로테이나제의 방출 및 산소종의 생성 증가로 인한 것이다.
만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 완전히 가역적이지 않은 기류 제한의 점진적 발병으로 평하고 있다. 대부분의 COPD 환자는 세가지 병상, 즉, 기관지염, 폐기종 및 점액 전색을 나타낸다. 이러한 질환은 강제 폐활량 (FVC)의 상대적인 보존과 함께, 서서히 진행되는 1초 동안의 강제 호기량 (FEV1)의 비가역적인 감소를 특징으로 한다. 천식 및 COPD에 있어서, 현저하나 구별되는 기도 리모델링이 일어난다. 대부분의 기류 폐쇄는 두가지의 주된 원인, 즉, 폐포 파괴 (폐기종) 및 작은 기도 폐쇄 (만성 폐쇄성 기관지염)로 인한 것이다. COPD는 주로 심한 점액 세포의 과형성을 특징으로 한다. 환자의 폐의 호중구 침윤은 COPD의 주요 특징이다. TNF-α와 같은 전구염증성 사이토카인, 특히 인터루킨-8 (IL-8)과 같은 케모카인 및 성장 조절 종양 유전자-α (GRO-α)의 레벨 상승은 이러한 질환의 병인에 매우 중요한 역할을 한다. 혈소판의 트롬복산 합성도 COPD 환자에게서 강화된다. 대부분의 조직 손상은 호중구의 활성화에 뒤따르는 메탈로프로테이나제의 방출 및 산소종의 생성 증가로 인한 것이다.
TNF-α는 항상성 및 병태생리학적 상태에 중요한 다수의 생물 활성을 갖고 있다. TNF-α의 주요 공급원은 단핵세포-대식세포, T-림프구 및 비만세포이다. 항 TNF-α 항체 (cA2)가 류마티스성 관절염 (RA)을 앓고 있는 환자의 치료에 효과적이라는 연구 결과에 의해, RA에 대한 유망한 강력한 약제로서의 새로운 TNF-α 저해제를 발견하고자 하는 관심이 증대되었다. 류마티스성 관절염은 관절의 비가역적인 병적 변화를 특징으로 하는 자가면역성 만성 염증성 질환이다. RA 이외에도, TNF-α 길항제는 다수의 다른 병상 및 질환, 예컨대 척추염, 골관절염, 통풍 및 다른 관절염 증상, 패혈증, 패혈성 쇼크, 독소성 쇼크 증후군, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 건선, 사구체신염, 홍반성 루푸스, 경피증, 천식, 악액질, 만성 폐쇄성 폐질환, 울혈성 심부전, 인슐린 저항성, 폐섬유증, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성 대장염, 바이러스 감염 및 AIDS에도 사용가능하다.
용어 "면역염증성 장애"는 자가면역질환, 증식성 피부 질환, 및 염증성 피부 질환을 포함한 각종 증상을 포함한다. 면역염증성 장애는 염증 과정에 의한 건강한 조직의 파괴, 면역계 조절이상, 및 바람직하지 못한 세포 증식을 초래한다. 면역염증성 장애의 예로는 심상성 여드름; 급성 호흡곤란 증후군; 애디슨병; 알레르기성 비염; 알레르기성 안구내 염증성 질환, 항호중구 세포질 항체 (ANCA) 관련 소혈관 혈관염; 강직성 척추염; 관절염, 천식; 아테롬성 동맥경화증; 아토피성 피부염; 자가면역성 간염; 자가면역성 용혈성 빈혈; 자가면역성 간염; 베체트병; 벨 마비; 수포성 유천포창; 뇌허혈; 만성 폐쇄성 폐질환; 간경변; 코간 증후군; 접촉 피부염; COPD; 크론병; 쿠싱 증후군; 피부근염; 당뇨병; 원판상 홍반성 루푸스; 호산구성 근막염; 결절성 홍반; 박탈성 피부염; 섬유근육통; 초점성 사구체경화증; 초점성 분절성 사구체경화증; 거대세포 동맥염; 통풍; 통풍성 관절염; 이식편대 숙주병; 손 습진; 헤노호-쉔라인 자반증; 임신성 포진; 다모증; 특발성 각막공막염; 특발성 폐섬유증; 특발성 혈소판 감소성 자반증; 면역성 혈소판 감소성 자반증 염증성 장질환 또는 위장 장애, 염증성 피부 질환; 편평 태선; 루푸스 신염; 림프종성 기관기관지염; 황반부종; 다발성 경화증; 중증 근무력증; 근육염; 비특이성 섬유화성 폐질환; 골관절염; 췌장염; 임신성 유천포창; 심상성 천포창; 치주염; 결절성 다발성 동맥염; 류마티스성 다발성 근육통; 음낭 소양증; 소양증/염증, 건선; 건선성 관절염; 폐 히스토플라스마증; 류마티스성 관절염; 재발성 다발성 연골염; 사르코이드증에 의한 장미증; 경피증에 의한 장미증; 스위트 증후군에 의한 장미증; 전신성 홍반성 루푸스에 의한 장미증; 두드러기에 의한 장미증; 대상포진 관련 통증에 의한 장미증; 사르코이드증; 경피증; 분절성 사구체경화증; 패혈성 쇼크 증후군; 어깨 건염 또는 점액낭염; 쇼그렌 증후군; 스틸병; 뇌졸중에 의한 뇌세포사; 스위트병 (Sweet's disease); 전신성 홍반성 루푸스; 전신성 경화증; 다카야스 동맥염; 측두동맥염; 독성 표피 괴사융해증; 이식 거부 및 이식 거부 관련 증후군; 결핵; 제 1 형 당뇨병; 궤양성 대장염; 포도막염; 혈관염; 및 베게너 육아종증이 있다.
본 명세서에 사용되는 "비피부 (non-dermal) 염증성 장애"는 예를 들면, 류마티스성 관절염, 염증성 장질환, 천식, 및 만성 폐쇄성 폐질환을 포함한다. "피부 염증성 장애" 또는 "염증성 피부 질환"은 건선, 적상 건선, 역위 건선, 농포성 건선, 건선성 홍피증, 급성 발열성 호중구성 피부병, 습진, 건성 습진, 발한 장애성 습진, 수포성 손,발바닥 습진, 심상성 여드름, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 피부근염, 박탈성 피부염, 손 습진, 한포, 장미증, 사르코이드증에 의한 장미증, 경피증에 의한 장미증, 스위트 증후군에 의한 장미증, 전신성 홍반성 루푸스에 의한 장미증, 두드러기에 의한 장미증, 대상포진 관련 통증에 의한 장미증, 스위트병, 호중구성 한선염, 무균성 농포증, 약진, 지루성 피부염, 장미색 비강진, 피부 기쿠치병, 임신 소양성 두드러기성 구진과 반점, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사융해증, 타투 (tattoo) 반응, 웰스 증후군 (호산구성 봉와직염), 반응성 관절염 (라이터 증후군), 장 관련 피부병-관절염 증후군, 류마티스성 호중구성 피부병, 호중구성 에크린 한선염, 손등의 호중구성 피부병, 국한성 형질세포 귀두염, 귀두포피염, 베체트병, 중심원심성 윤상 홍반, 지속성 이색성 홍반, 다형 홍반, 환상 육아종, 손 피부염, 광택 태선, 편평 태선, 경화위축성 태선, 만성 단순 태선, 극상 태선, 화폐상 피부염, 괴저성 농피증, 사르코이드증, 각질하 농포성 피부증, 두드러기, 및 일과성 극세포해리성 피부병 중에서 선택되는 염증성 장애를 의미한다.
"증식성 피부 질환"은 표피 또는 진피에서의 세포 분열의 가속화를 특징으로 하는 양성 또는 악성 질환을 의미한다. 증식성 피부 질환의 예로는 건선, 아토피성 피부염, 비특이성 피부염, 1차 자극성 접촉 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 피부의 기저세포암종 및 편평상피세포암종, 층판상 어린선, 표피박리성 과각화증, 전암성 각화증, 여드름, 및 지루성 피부염이 있다. 당해 기술분야의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 특정한 질환, 장애 또는 증상은 증식성 피부 질환 및 염증성 피부 질환으로 규정될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 건선이 있다.
특정한 질병과 관련된 염증의 증상과 징후로는:
ㆍ 류마티스성 관절염:- 통증, 종창, 환부 관절 (involved joint)의 발열 및 압통; 전신 경직 및 조조 경직;
ㆍ 인슐린 의존성 당뇨병-췌도염; 이러한 증상은 망막증, 신경장애, 신장병증; 관상동맥질환, 말초혈관질환, 및 뇌혈관질환을 포함한 염증성 요소를 갖는 각종 합병증을 유도할 수 있음;
ㆍ 자가면역성 갑상선염:- 쇠약, 변비, 숨가쁨, 얼굴, 손 및 발 부음, 말초 부종, 서맥;
ㆍ 다발성 경화증:- 경직, 시력 저하, 현기증, 사지 쇠약, 감각이상;
ㆍ 포도망막염:- 야간 시력 저하, 주변 시야 상실;
ㆍ 홍반성 루푸스:- 관절통, 발진, 감광성, 열, 근육통, 손발 부음, 요검사 이상 (혈뇨, 원주 뇨, 단백뇨), 사구체신염, 인지기능장애, 혈관내 혈전, 심막염;
ㆍ 경피증:- 레이노병; 손, 팔, 다리 및 얼굴의 종창; 피부 비후; 손가락 및 무릎의 통증, 부종 및 경직, 위장 장애, 구속성 폐질환; 심막염; 신부전;
ㆍ 염증성 요소를 갖는 다른 관절염 증상, 예컨대 류마토이드척추염, 골관절염, 패혈성 관절염 및 다발성 관절염:- 열, 통증, 종창, 압통;
ㆍ 다른 염증성 뇌장애, 예컨대 수막염, 알츠하이머병, AIDS 치매 뇌염:- 광선공포증, 인지기능장애, 기억 상실;
ㆍ 다른 염증성 안구 염증, 예컨대 망막염:- 시력 저하;
ㆍ 염증성 피부 장애, 예컨대 습진, 다른 피부염 (예를 들면, 아토피, 접촉), 건선, 자외선 (태양 광선 및 유사 자외선 광원)에 의한 화상:- 홍반, 통증, 스케일링, 종창, 압통;
ㆍ 염증성 장질환, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염:- 통증, 설사, 변비, 직장 출혈, 열, 관절염;
ㆍ 천식:- 숨가쁨, 쌕쌕거림;
ㆍ 다른 알레르기 장애, 예컨대 알레르기성 비염:- 재채기, 가려움, 콧물
ㆍ 급성 외상과 관련된 증상, 예컨대 뇌손상 후의 뇌졸중 - 감각 상실, 운동 상실, 인지 장애;
ㆍ 심근 허혈로 인한 심장 조직 손상:- 통증 숨가쁨;
ㆍ 예컨대, 성인 호흡곤란 증후군에서 발생하는 폐 손상:- 숨가쁨, 과호흡, 산화 감소, 폐 침윤;
ㆍ 염증 동반 감염증, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 독소성 쇼크 증후군:- 열, 호흡부전, 빈맥, 저혈압, 백혈구증가증;
ㆍ 특정 기관 또는 조직과 관련된 다른 염증성 증상, 예컨대:
(i) 신염 (예를 들면, 사구체신염):-소변감소증, 요검사 이상;
(ii) 염증을 일으킨 충수:- 열, 통증, 압통, 백혈구증가증;
(iii) 통풍:- 환부 관절의 통증, 압통, 종창 및 홍반, 혈청 및/또는 요중 요산 상승;
(iv) 염증성 담낭:- 복통 및 압통, 열, 구역질, 백혈구증가증;
(v) 울혈성 심부전:- 숨가쁨, 수포음, 말초 부종;
(vi) 2형 당뇨병:- 심장 혈관 질환, 안질환, 신장병, 및 말초혈관질환을 포함하는 말단 기관 합병증;
(vii) 폐 (pulmonary) 섬유증:- 과호흡, 숨가쁨, 산화 감소;
(viii) 혈관 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증 및 재협착:- 통증, 감각 상실, 맥박 감소, 기능 상실; 및
(ix) 이식거부에 이르는 동종면역:- 통증, 압통, 열을 들 수 있다.
인간 펩티드는 후술하는 검정법 중 하나에서 저해율이 > 50%인 경우, 염증성 질환에서 "활성"을 나타낸다. 저해율 (퍼센트)을 하기식을 이용하여 계산하였다: % 저해율 = (1 - 샘플 중의 사이토카인의 농도/양성 대조군 중의 사이토카인의 농도) × 100. 양성 대조군은 물질로 처리되지 않은 자극 샘플을 말한다.
본 발명의 펩티드를 염증성 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하여 실시예 1 내지 7, 9 내지 17에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다.
신경 변성 질환
본 발명은 또한 일반적으로 신경학 및 정신 의학 분야, 및 포유동물 중추신경계의 세포를 손상 또는 상해로부터 보호하는 방법에 관한 것이다.
중추신경계 (CNS) 또는 말초신경계 (PNS)에 대한 각종 상해 또는 외상은 중증도의 장기 신경학적 및/또는 정신과적 증상 및 장애를 초래할 수 있다. 이것이 일으킬 수 있는 한 형태는 중추신경계 (CNS)의 뉴런 또는 다른 세포의 진행성 사멸, 즉, 신경변성 또는 신경퇴행이다.
예를 들면, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 뇌혈관 장애 (CVAs)/뇌졸중, 외상성 뇌손상, 척수 손상, 시신경 변성, 예를 들면, 허혈성 시신경장애 또는 망막 변성 및 다른 중추신경계 장애의 결과로서의 신경퇴행은 이의 고 발생률 및 장기 후유증의 빈도로 인하여 거대한 의료 및 공중 위생 문제가 된다. 동물 실험 및 임상 시험으로부터, 아미노산계 전달물질 (특히, 글루타메이트), 산화성 스트레스 및 염증 반응이 이들 증상에 있어서의 세포사의 큰 원인이 됨을 알 수 있다. 손상 또는 허혈성 상해 시에, 손상된 뉴런은 주위 뉴런에 대하여 흥분독성을 나타내는 대량의 신경전달물질 글루타메이트를 방출한다. 글루타메이트는 포유동물 신경계의 흥분성 시냅스 전달물질인 음전하를 띤 아미노산이다. 글루타메이트의 농도가 신경말단에서 밀리몰 범위에 이를 수 있더라도, 이의 세포외 농도는 신경독성을 예방하도록 저 레벨로 유지된다. 고 농도로 존재하는 경우에, 글루타메이트가 뉴런에 대하여 독성을 나타낼 수 있다는데 주목해야 한다. 용어 "흥분독성"은 글루타메이트 (및 다른 이러한 흥분성 아미노산)가 고 용량으로 사용되는 경우에 뉴런에 대하여 가질 수 있는 세포독성을 나타내는데 사용되어 왔다.
망막을 포함한 중추신경계 (CNS) 또는 말초신경계 (PNS)에 대한 어떠한 손상 또는 상해를 입은 환자는 신경 보호 방법으로 혜택을 받을 수 있다. 이러한 신경계 손상은 예를 들면, 급성 손상, 저산소 허혈, 또는 신경 세포사 또는 절충 상태 (compromise)을 초래하는 이의 조합 증상을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 급성 신경변성 질환에서와 같이, 신경계에 대한 급격한 충격 또는 급성 손상의 형태를 취할 수 있다. 급성 손상으로는 외상성 뇌손상 (TBI), 예컨대 폐쇄성, 둔기 또는 관통성 뇌외상, 국소성 뇌외상, 미만성 뇌손상, 척수 손상, 두개내 또는 척추내 병변 (척수의 타박상, 관통, 전단, 압박 또는 열상 병변 또는 편타성 진탕 영아 증후군 (whiplash shaken infant syndrome)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
또한, 산소 또는 혈액 공급 결핍은 일반적으로 뇌혈관 부전, 뇌허혈 또는 뇌경색 (색전성 폐색 및 혈전증에 기인하는 뇌허혈 또는 뇌경색 포함), 망막 허혈 (당뇨병 또는 다른 것에 의해), 녹내장, 망막 변성, 다발성 경화증, 중독성 및 허혈성 시신경장애, 재관류 후의 급성 허혈, 주산기 저산소성 허혈성 손상, 임의의 형태의 심장 마비 또는 뇌내 출혈 (경막외, 경막하, 지주막하 또는 뇌내 출혈을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음)을 들수 있으나, 이들에 한정되지 않는 저산소증 및/또는 허혈에서와 같이 급성 손상을 일으킬 수 있다.
신경계의 조직에 대한 외상 또는 손상은 또한 보다 심한 만성 및 진행성 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 피크병, 미만성 루이소체병, 진행성 핵상마비 (스틸-리처드슨 증후군), 다발계통 변성 (샤이-드래거 증후군), 신경변성과 관련된 만성 간질 증상, 운동 뉴런 질환 (근위축성 측삭경화증), 다발성 경화증, 퇴행성 운동실조, 피질 기저핵 변성, ALS-파킨슨-치매 복합증 (ALS-Parkinson's-dementia complex of Guam), 아급성 경화성 전뇌염, 헌팅턴 병, 파킨슨 병, 시누클레인성 병태 (synucleinopathies; 다계통 위축증 포함), 원발성 진행성 실어증, 선조체 흑질 변성증, 마카도-조셉병 또는 척수소뇌성 실조증 3형 및 올리브교 소뇌변성, 구마비 및 가성구 마비, 척수성 및 구척수성 근위축증 (케네디 병), 원발성 측삭경화증, 가족성 연축성 대마비, 베르드니그-호프만 병, 쿠겔베르그-벨란더 병, 테이삭스 병 (Tay-Sach's disease), 샌드호프 병, 가족성 연축성 질환, 볼파르트-쿠겔베르그-벨란더 병, 연축성 대부전마비, 진행성 다초점 백색질뇌증, 가족성 자율신경장애 (라일리-데이 증후군) 또는 프리온병 (크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러-샤잉커 병, 쿠루병 또는 치명적 가족성 불면증을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는 장기간에 걸친 진행성 신경 세포사 또는 절충 상태와 관련된 질환 형태를 취할 수 있다.
또한, 신경계에 대한 외상 및 진행성 손상은 양극성 장애 또는 분열정동성 장애 또는 정신분열병의 진행성 악화 형태, 충동조절장애, 강박 장애 (OCD), 측두엽 간질에 있어서의 행동 변화 및 인격 장애를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는 각종 정신 장애에서 일어날 수 있다.
바람직한 일실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 각종 정신 장애에서 신경계에 대한 외상 및 진행성 손상을 포함한 장애에 있어서의 신경보호작용을 제공하는데 사용된다. 이러한 장애는 분열정동성 장애, 정신분열병, 충동조절장애, 강박 장애 (OCD) 및 인격 장애로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.
또한, 외상 및 손상은 연령 관련 치매, 혈관성 치매, 미만성 백질 질환 (빈스방거병), 내분비성 또는 대사성 원인의 치매, 두부 외상 및 미만성 뇌손상의 치매, 권투선수 치매 또는 전두엽 치매 (피크병을 들 수 있으나, 이것에 한정되지 않음)와 관련된 신경변성 장애를 들 수 있으나, 이것에 한정되지 않는 명백한 광범위한 기억 상실과 관련된 질환 형태를 취할 수 있다.
뉴런 손상과 관련된 다른 장애로는 망막을 포함한 신경계의 화학적, 독성, 감염성 및 방사선 손상, 태아 발육기의 손상, 출산시의 미숙, 무산소성 허혈, 간장약, 혈당, 요독, 전해질 및 내분비성 원인의 손상, 정신의학적 원인 (정신병리, 우울증 또는 불안을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음)의 손상, 말초 질환 및 신경총병증 (신경총마비 포함)에 의한 손상, 또는 신경병증 (다초점성, 감각성, 운동, 운동 감각성, 자율, 감각 자율 또는 탈수초성 신경병증 (길랑-바레 증후군 또는 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음) 중에서 선택되는 신경병증 포함), 또는 감염증, 염증, 면역 장애, 약물 남용, 약물 치료, 독소, 외상 (압박, 압궤, 열상 또는 분절 외상을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음), 대사 장애 (내분비성 또는 종양수반성 장애를 포함하나, 이들에 한정되지 않음), 샤르코-마리-투스병 (1a형, 1b형, 2형, 4a형 또는 1-X 연관형 (linked)을 포함하나, 이들에 한정되지 않음), 프리드라이히 운동실조, 이염성 백질이영양증, 레프섬 병, 부신척수 신경병증, 모세혈관 확장성 운동실조, 데제린-소타스병 (A형 또는 B형을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않음), 람베르트-이튼 증후군 또는 뇌신경 장애에 기인하는 신경병증)에 의한 손상과 관련된 장애를 들 수 있으나, 이것에 한정되지 않는다.
또 다른 징후로는 인지장애가 있다. 용어 "인지장애"는 불안장애, 섬망, 치매, 기억상실 장애, 해리장애, 섭식장애, 기분장애, 정신분열병, 정신병적 장애, 성 및 정신성적 주체성 장애, 수면장애, 신체형 장애, 급성 스트레스 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 물질 금단 섬망, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥병, 두부 외상, 헌팅턴 병, HIV 질환, 파킨슨 병, 피크병, 학습장애, 운동 능력 장애, 발달성 협응장애, 의사소통장애, 음성학적 장애, 전반적 발달장애, 아스퍼거 장애, 자폐 장애, 소아기 붕괴성 장애, 레트 장애, 전반적 발달장애, 주의력 결핍 과잉행동장애 (ADHD), 품행 장애, 반항성 도전 장애, 이식증, 반추 장애, 틱장애, 만성 운동성 또는 음성 틱장애, 뚜렛 장애, 배설 장애, 유분증, 유뇨증, 선택적 함구증, 분리불안장애, 해리성 기억상실증, 이인성 장애, 해리성 둔주, 해리성 정체성 장애, 신경성 식욕부진증, 신경성 대식증, 양극성 장애, 정신분열형 장애, 분열정동성 장애, 망상성 장애, 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 망상, 환각, 물질 유도성 정신병적 장애, 절정감 장애, 성교 통증 장애, 성교 통증, 질경련, 성기능 장애, 성도착증, 수면이상, 호흡관련 수면장애, 일주기 율동 수면장애, 과다수면증, 불면증, 기면증, 수면이상, 사건수면, 악몽 장애, 야경증, 몽유병, 사건수면, 신체추형장애, 전환 장애, 침울증, 통증 장애, 신체화 장애, 알콜 관련 장애, 암페타민 관련 장애, 카페인 관련 장애, 대마초 관련 장애, 코카인 관련 장애, 환각제 관련 장애, 흡입제 관련 장애, 니코틴 관련 장애, 아편양제제 관련 장애, 펜사이클리딘 관련 장애, 남용, 지속적 기억상실 장애, 중독, 금단을 말한다.
용어 "양극성 및 임상적 장애"는 적응 장애, 불안장애, 섬망, 치매, 기억상실 장애 및 다른 인지장애, 유아기, 예를 들면 아동기 또는 청소년기에 흔히 처음으로 진단되는 장애, 해리장애 (예를 들면, 해리성 기억상실증, 이인성 장애, 해리성 둔주 및 해리성 정체성 장애), 섭식장애, 인위성 장애, 충동조절장애, 전신 병상으로 인한 정신장애, 기분장애, 임상적 관심의 초점이 될 수 있는 기타 증상, 인격 장애, 정신분열병 및 다른 정신병적 장애, 성 및 정신성적 주체성 장애, 수면장애, 신체형 장애, 물질 관련 장애, 전신 불안장애 (예를 들면, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애), 공황 장애, 공포증, 광장공포증, 강박 장애, 스트레스, 급성 스트레스 장애, 불안신경증, 신경질, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 남용, 강박 장애 (OCD), 조울정신병, 특정 공포증, 사회 공포증, 불안 특성을 갖는 적응 장애를 말한다.
유아기, 아동기 또는 청소년기에 흔히 처음으로 진단되는 장애의 예로는 정신지체, 학습장애, 산술장애, 읽기장애, 쓰기 표현 장애, 운동 능력 장애, 발달성 협응장애, 의사소통장애, 표현성 언어장애, 음성학적 장애, 수용성/표현성 혼합언어장애, 말더듬기, 전반적 발달장애, 아스퍼거 장애, 자폐 장애, 소아기 붕괴성 장애, 레트 장애, 전반적 발달장애, 주의력 결핍 과잉행동장애 (ADHD), 품행 장애, 반항성 도전 장애, 유아기 또는 초기 소아기의 섭식 장애, 이식증, 반추 장애, 틱장애, 만성 운동성 또는 음성 틱장애, 뚜렛 증후군, 배설 장애, 유분증, 유뇨증, 선택적 함구증, 분리불안장애, 유아기 또는 초기 소아기의 반응성 애착장애, 상동증적 운동장애가 있다.
물질 관련 장애의 예로는 알콜 관련 장애, 암페타민 관련 장애, 카페인 관련 장애, 대마초 관련 장애, 코카인 관련 장애, 환각제 관련 장애, 흡입제 관련 장애, 니코틴 관련 장애, 아편양제제 관련 장애, 정신병적 장애, 정신병적 장애, 펜사이클리딘 관련 장애, 남용, 지속적 기억상실 장애, 불안장애, 지속성 치매, 의존증, 중독, 중독 섬망, 기분장애, 정신병적 장애, 금단, 금단 섬망, 성기능 장애, 수면장애가 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "신경보호작용"은 인간을 포함한 포유동물의 중추신경계 또는 말초신경계에 있어서의 신경 세포, 축삭 또는 이들의 지지 세포의 기능 장애, 변성 또는 사멸의 중증도를 억제, 예방, 개선 또는 감소시키는 것을 의미한다. 이는 이를 필요로 하는 환자에 있어서의 신경 변성 질환의 치료 또는 예방; 흥분독성의 예방 또는 화합물 (예를 들면, 흥분성 아미노산, 예컨대 글루타메이트; 독소; 또는 아폽토시스의 즉시 또는 지연 유도를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 즉시 또는 지연 세포독성 부작용을 나타내는 예방 또는 치료 화합물)의 세포독성을 개선하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "신경보호제에 의한 치료를 필요로 하는 환자"는 환자의 현 임상 증상 또는 예후가 신경계 장애 또는 정신 장애의 발병, 확대, 악화 또는 치료에 대한 저항 증가를 예방하도록 신경보호작용을 부여하는 것이 효과적인 장애, 또는 상기 증후군 또는 장애를 현재 앓고 있거나 발병할 수 있는 환자를 나타낼 것이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함한 손상, 병변 또는 증상의 예방 또는 개선에 있어서의 성공 징후, 예컨대 경감; 완화; 증후의 감소 또는 환자가 손상, 병변 또는 증상에 대하여 더욱 내성을 갖게 되는 것; 변성 또는 감퇴 속도의 둔화; 최종 변성점을 덜 쇠약화하는 것; 또는 대상의 육체적 또는 정신적 건강을 증진시키는 것을 말한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경학적 검사, 및/또는 정신 감정의 결과를 포함한 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초를 둘 수 있다.
일부의 실시형태에 있어서, 본 발명은 신경보호 방법을 제공한다. 특정한 실시형태에 있어서, 이러한 방법은 신경계 세포에 대한 명백한 손상 또는 상해의 임상 징후 또는 임상 증상을 나타내지 않으나, 신경계의 손상 또는 외상 또는 일부의 공지된 생물학적 또는 유전적 소인 또는 하나 이상의 이들 장애의 검증된 바이오마커의 발견으로 인해, 신경 손상의 발현에 대한 고 리스크 그룹에 속할 수 있는 환자에게 본 발명의 펩티드의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 일부의 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법 및 조성물은 신경 손상을 발증할 위험성이 있지만, 임상적 증거를 발현하지 않은 대상의 신경보호작용에 관한 것이다. 이러한 환자는 단순히 신경 손상을 발증할 위험성을 평균보다 높게 나타내는 대상 또는 이들의 가족의 인자, 병력, 신체검사 또는 체력검사를 확인함으로써 측정된 "위험성이 보다 높은" 상태에 있을 수 있다. 따라서, 이용가능한 수단에 의해 환자가 "위험성이 보다 높은" 상태에 있을 수 있다는 것을 확인함으로써, 환자가 본 발명의 방법으로 치료되어야 하는지의 여부를 결정할 수 있다.
따라서, 예시적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 방법 및 펩티드에 의해 치료 효과를 얻을 수 있는 대상은 신경 손상에 대한 위험 인자를 측정하기 위해 용인된 스크리닝 방법을 이용하여 확인될 수 있다. 이러한 스크리닝 방법은 예를 들면, 폐쇄성 또는 관통성 두부 외상, 중추신경계 세균 또는 바이러스 감염증, 뇌졸중, 뇌종양, 뇌부종, 낭미충증, 포르피린증, 대사성 뇌병증을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 뇌혈관질환, 진정수면제 또는 알콜 금단을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 약물 금단, 분만시의 산소 결핍 또는 임의의 종류의 분만 외상을 포함한 주산기력 이상, 뇌성 마비, 학습 장애, 과잉 행동, 소아의 열성 경련 병력, 경련중첩증 병력, 간질 가족력 또는 발작 관련 장애, 루푸스를 포함한 뇌의 염증성 질환, 코카인 중독을 포함하나, 이에 한정되지 않는 직접 또는 태반 통과에 의한 약물 중독, 부모 혈족, 및 향정신제를 포함한 신경계에 대하여 독성을 나타내는 약제에 의한 치료를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 위험 인자를 측정하는 통상적인 워크업을 포함한다.
임상 징후 또는 임상 증상을 나타내지 않는 환자에 있어서 신경보호제에 의한 치료 효과를 얻을 수 있는 환자에 대한 검사는 각종 "대리 마커" 또는 "바이오마커"를 기초로 할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "대리 마커" 및 "바이오마커"는 교호적으로 사용되며, 신경 손상의 현존 또는 차후의 발병과 확실하게 상관 관계를 나타낼 수 있는 해부학적, 생화학적, 구조적, 전기적, 유전적 또는 화학적 지표 또는 마커를 말한다. 경우에 따라서는, 뇌영상 기법, 예컨대 컴퓨터 단층촬영법 (CT), 자기공명영상법 (MRI) 또는 양전자 방출 단층촬영법 (PET)을 이용하여, 대상이 신경 손상의 위험성이 있는지의 여부를 측정할 수 있다. 본 발명의 방법에 대한 적절한 바이오마커는 해마 경화증, 해마 위축증 또는 해마 용적 감소 또는 명백한 측두엽 경화증 (MTS) 또는 유사한 관련 해부학적 병변의 MRI, CT 또는 다른 영상법에 의한 검사; 환자의 혈액, 혈청 또는 조직에서의 분자종, 예컨대 단백질 또는 다른 생화학적 바이오마커, 예를 들면, 모양체 신경영양인자 (CNTF)의 레벨 상승 또는 신경세포 분해산물의 혈청 레벨 상승의 검출; 또는 환자가 신경보호제를 사용한 치료를 필요로 한다는 대리 마커 또는 바이오마커에 의한 기타 증거를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
다양한 검출 기법을 이용하는 더욱 많은 이러한 바이오마커가 장차 개발될 것으로 예기된다. 본 명세서에 사용되는 후자 용어로서, 신경 손상의 현존 또는 가능한 차후 발현에 대한 이러한 마커 또는 지표가 본 발명의 화합물 및 방법을 이용한 치료의 필요성을 결정하기 위해 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 것으로 의도된다.
신경 손상을 보유하거나 발현할 위험성이 있을 수 있다는 검사는 또한 예를 들면, 상세한 병력, 신체 검사, 및 일련의 관련 혈액 검사를 포함하는 의학적 평가를 포함할 것이다. 또한 뇌파도 (EEG), CT, MRI 또는 PET 스캔을 포함할 수 있다. 신경 손상 또는 상해의 발병 위험성 증가에 대한 검사는 또한 유전자 발현 프로파일링 또는 프로테옴 기법을 포함한 유전자 검사에 의해 행해질 수 있다. 신경보호제로 안정화되거나 개선될 수 있는 정신 장애, 예를 들면, 양극성 장애, 분열정동성 장애, 정신분열병, 충동조절장애 등에 관해서는, 상기 테스트는 또한 환자가 장기간에 걸쳐서 받을 수 있는 다른 치료와 관련하여 장기간에 걸친 환자 증상, 예컨대 기분장애 증상 및 정신병 증상 경과의 상세한 병력, 예를 들면 라이프 챠트 및 현재 상태 검사를 포함할 수 있다. 이들 및 다른 특수화 및 통상적인 방법에 의해, 임상의는 본 발명의 방법 및 제제를 이용한 치료를 필요로 하는 환자를 선택할 수 있다. 본 발명의 일부의 실시형태에 있어서, 본 발명의 실시에서 사용하기에 적합한 펩티드는 단독으로 또는 적어도 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제, 예를 들면 다른 신경보호제 또는 항간질제, 항경련제와 동반 투여될 것이다. 이들 실시형태에 있어서, 본 발명은 환자의 뉴런 손상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에 개시된 펩티드의 하나의 유효량을, 신경보호작용을 부여하거나 발작 또는 간질 발생을 치료 또는 예방하는 능력 또는 본 발명의 화합물의 신경보호 효과를 증대시키는 능력을 갖는 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제의 유효량과 병용하여, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
화합물, 치료제 또는 공지된 약물과 본 발명의 펩티드의 본 명세서에 사용되는 용어 "병용 투여"는 공지된 약물과 펩티드가 치료 효과를 가지게 될 때의 약물과 하나 이상의 화합물의 투여를 의미한다. 경우에 따라서는, 이러한 치료 효과는 상승작용을 나타낼 것이다. 이러한 동반 투여는 본 발명의 펩티드의 투여에 대하여, 약물의 수반 (즉, 동시에), 사전, 또는 후속 투여를 포함할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 특정한 약물 및 본 발명의 펩티드의 투여에 관한 적절한 타이밍, 시퀀스 및 용량을 결정하는데 어려움이 없을 것이다.
상기 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제는 하나 이상의 하기 특성을 갖는 화합물 중에서 선택될 수 있다: 항산화 활성; NMDA 수용체 길항 활성, 내인성 GABA 저해 증대; NO 신타아제 저해 활성; 철 결합능, 예를 들면, 철 킬레이트제; 칼슘 결합능, 예를 들면, Ca (II) 킬레이트제; 아연 결합능, 예를 들면, Zn (II) 킬레이트제; 환자의 CNS에서 나트륨 또는 칼슘 이온 채널을 효과적으로 차단하거나, 칼륨 또는 염화물 이온 채널을 개방하는 능력.
본 발명의 펩티드를 신경 변성 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하여 실시예 1 내지 7, 9 내지 17에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다.
심장 혈관 질환
심장질환(heart disease)은 많은 상이한 심장 상태를 나타내는데 사용되는 일반적인 용어이다. 예를 들어, 가장 일반적인 심장질환인 관상동맥질환(coronary artery disease)은 심장에 산소가 풍부한 혈액을 공급하는 동맥의 수축 또는 협착이 특징적이며, 심근 일부가 죽는 심근경색증(myocardial infarction)을 유발할 수 있다. 심부전(heart failure)은 신체에 적절한 양의 혈액을 펌프하는 심장의 무능력에서 기인하는 상태이다. 심부전은 돌연히 또는 갑자기 심장 활동이 멈추는 것이 아니라, 오히려 전형적으로 수년에 걸쳐 천천히 진행하여 심장이 효과적으로 혈액을 펌프하는 능력을 점차 잃는 것이다. 심부전의 위험 요소에는 관상동맥질환(coronary heart disease), 고혈압(hypertension), 판막성 심질환(valvular heart disease), 심근병증(cardiomyopathy), 심근의 질환(disease of the heart muscle), 비만(obesity), 당뇨병(diabetes) 및/또는 심부전의 가족력이 포함된다.
심혈관 질환 및 장애의 예에는 다음이 있다: 동맥류(aneurysm), 안정협심증(stable angina), 불안정협심증(unstable angina), 협심증(angina pectoris), 혈관신경부종(angioneurotic edema), 대동맥판막협착증(aortic valve stenosis), 대동맥류(aortic aneurysm), 부정맥(arrhythmia), 부정맥 유발성 우심실 이형증(arrhythmogenic right ventricular dysplasia), 동맥경화증(arteriosclerosis), 뇌동정맥기형(arteriovenous malformations), 심방세동(atrial fibrillation), 베체트 증후군 (Behcet syndrome), 서맥(bradycardia), 심장 압전(cardiac tamponade), 심비대(cardiomegaly), 울혈성 심근증(congestive cardiomyopathy), 비후형 심근증(hypertrophic cardiomyopathy), 제한성 심근증(restrictive cardiomyopathy), 경동맥 협착(carotid stenosis), 뇌출혈(cerebral hemorrhage), 처크-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 당뇨병(diabetes), 에브스타인 이상(Ebstein's Anomaly), 아이젠멘거 복합(Eisenmenger complex), 콜레스테롤 색전증(cholesterol embolism), 세균성 심내막염(bacterial endocarditis), 섬유근 형성이상증(fibromuscular dysplasia), 선천성 심장 결함(congenital heart defects), 심장 질환(heart diseases), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 심장 판막 질환(heart valve diseases), 심장 발작(heart attack), 경막외 혈종 (epidural hematoma), 혈종(hematoma), 경막하(subdural), 힙펠-린도우병(Hippel-Lindau disease), 충혈(hyperemia), 고혈압(hypertension), 폐고혈압(pulmonary hypertension), 심장 비대(cardiac hypertrophy), 좌심실비대(left ventricular hypertrophy), 우심실비대(right ventricular hypertrophy), 좌심형성부전증후군(hypoplastic left heart syndrome), 저혈압(hypotension), 간헐성 파행(intermittent claudication), 허혈성 심질환(ischemic heart disease), 클리펠-트레노우네이-베버 증후군(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome), 외측연수증후군(lateral medullary syndrome), QT 간격연장증후군(long QT syndrome), 승모판탈출증(mitral valve prolapse), 모야모야병(moyamoya disease), 피부점막림프절증후군(mucocutaneous lymph node syndrome), 심근경색증(myocardial infarction), 심근 허혈(myocardial ischemia), 심근염(myocarditis), 심막염(pericarditis), 말초혈관질환(peripheral vascular disease), 정맥염(phlebitis), 결절성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 폐동맥판폐쇄증(pulmonary atresia), 레이노병(Raynaud disease), 스네돈 증후군(Sneddon syndrome), 상대정맥증후군(superior vena cava syndrome), 증후군 엑스(syndrome X), 빈맥(tachycardia), 다카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 유전성 출혈 혈관확장(hereditary hemorrhagic telangiectasia), 모세혈관확장증(telangiectasis), 측두동맥염(temporal arteritis), 팔로사징(tetralogy of Fallot), 폐쇄혈전혈관염(thromboangiitis obliterans), 혈전증(thrombosis), 혈전색전증(thromboembolism), 삼첨판폐쇄증(tricuspid atresia), 정맥류(varicose veins), 혈관 질환(vascular disease), 혈관염(vasculitis), 혈관경축(vasospasm), 심실세동(ventricular fibrillation), 윌리암스증후군(Williams syndrome), 말초혈관질환(peripheral vascular disease), 정맥류(varicose veins) 및 다리궤양(leg ulcers), 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis), 월프-파킨슨-화이트 증후군(Wolff-Parkinson-White syndrome).
혈관 질환은 종종 혈관계의 감소된 관류나 혈관의 물리적 또는 생화학적 손상의 결과이다.
말초혈관질환(peripheral vascular disease, PVD)은 종종 사지 혈관의 협착이 나타나는 혈관 질환으로 정의된다. 이러한 장애에는 두 가지 주요 형태로서, 혈관의 결함이 관련된 것이 아니라 저온, 스트레스 또는 흡연과 같은 자극소(stimuli)로부터 발생하는 기능적 질환, 및 죽상경화병변(atherosclerotic lesion), 국소적 염증 또는 외상성 손상과 같은 맥관계의 구조적 결함으로부터 발생하는 기질적 질환이 있다. 이것은 혈관의 폐색, 이상 혈류 및 궁극적으로 조직 허혈을 유도할 수 있다.
PVD의 임상적으로 더욱 중요한 형태의 하나는 말초동맥질환(peripheral artery disease, PAD)이다. PAD는 종종 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐트(stent)의 이식 또는 동맥우회로수술에 의해서 치료된다. 임상적 증상은 폐색혈관의 위치에 따라 다르다. 예를 들어, 혈액을 장(intestine)으로 공급하는 동맥의 협착은 소화 및 흡수 과정에서 발생하는 산소 수요의 증가에 대한 폐색 혈관의 무능력에서 기인하는 하복부에서의 심각한 식후통증을 유발할 수 있다. 심각한 형태에서 허혈은 장괴사를 유발할 수 있다 유사하게, 다리, 일반적으로 종아리에서 PAD는 활동과 함께 변하는 간헐적 통증을 유발할 수 있다. 이러한 장애는 간헐성 파행(intermittent claudication, IC)으로 알려져 있고, 휴식, 허혈성 궤양 및 심지어 절단 중에도 지속통으로 진행할 수 있다.
말초혈관질환(peripheral vascular disease)은 또한 신허혈(renal ischemia) 및 신부전(kidney dysfunction)을 유도할 수 있는 신동맥의 죽상경화성 협착증(atherosclerotic stenosis)에서 명백하게 나타난다.
혈관 질환 및 그의 합병증이 매우 일반적인 질환의 하나는 당뇨병(diabetes mellitus)이다. 당뇨병은 다양한 생리학적 및 해부학적 불규칙을 유발하는데, 가장 두드러지는 것은 포도당의 정상적 사용에 대한 신체의 무능력으로 인한 고혈당증이다. 만성 당뇨병은 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis), 대형 및 중형 혈관이 관련된 이상(대혈관합병증, macroangiopathy) 및 세동맥 및 모세혈관과 같은 소혈관이 관련된 이상(미세혈관합병증, microangiopathy)을 포함하는 혈관계의 합병증을 유도할 수 있다
당뇨병 환자는 손상된 신경기능(신경병증, neuropathy) 및/또는 허혈을 포함하는 질환의 만성적 장기 합병증의 결과로서 하나 이상의 족부 궤양 발생 위험이 높다. 국소 조직 허혈은 당뇨병성 족부 궤양의 핵심적인 기여 요소이다.
대혈관질환 이외에, 당뇨병 환자는 적어도 두 가지 추가적인 방식으로 그들의 피부 관류에 더욱 위협을 받는다. 첫째, 아테롬성 동맥경화증 과정에 의해 해로운 영향을 받는 비-도관동맥(non-conduit artery)의 연루 및 둘째, 아마도 더욱 중요하게, 미세순환 조절 메카니즘의 결함(소혈관질환, small vessel disease)이다. 일반적으로, 신체 부분이 어떤 형태의 외상을 겪을 때, 그 신체 부분은 신체 치유 메카니즘의 일부로써 혈류의 증가를 경험할 것이다. 많은 당뇨병의 경우에서와 같이, 소혈관질환 및 허혈이 모두 존재할 때, 이러한 자연적인 혈류 증가반응은 상당히 감소된다. 이러한 사실은 혈류의 레벨이 낮은 동안 미세순환계에서 혈전(blood clot)을 형성(혈전증, thrombosis)하는 당뇨병의 경향과 함께, 궤양 발병기전에서 중요한 요소인 것으로 여겨진다.
신경병증(neuropathy)은 신경계의 기능부전을 유도하는 질환 과정을 나타내는 일반적인 용어이고, 당뇨병의 주요 합병증의 하나이며, 그것의 대증요법 또는 신경 기능의 점차적인 저하 예방을 위한 잘 확립된 치료법이 없다.
당뇨병에 의한 모세혈관의 비후 및 누출은 우선 눈(망막병증, retinopathy) 및 신장(신장병증, nephropathy)에 영향을 미친다. 당뇨병에 의한 모세혈관의 비후 및 누출은 또한 피부 장애 및 신경계의 장애(신경병증, neuropathy)와 관련된다.
당뇨병과 관련된 안질환에는 비증식성 당뇨병성 망막병증(nonproliferative diabetic retinopathy), 증식성 당뇨병성 망막병증(proliferative diabetic retinopathy), 당뇨황반병증(diabetic maculopathy), 녹내장(glaucoma), 백내장(cataract) 등이 있다.
다른 질환들은 당뇨병과 관련이 있는 것으로 알려지지 않았다 하더라도 그것이 말초혈관계에 미치는 생리적 영향은 유사하다. 그러한 질환에는 레이노증후군(Raynaud syndrome), 크레스트증후군(CREST syndrome), 자가면역질환, 예컨대 홍반(erythematosis), 류마티스질환(rheumatoid disease) 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "말초혈관질환"은 말초 및 자율 신경병증을 포함하는 모든 말초혈관질환을 포함한다. "말초혈관질환"의 예는 하기를 포함하는 만성 동맥폐쇄와 같은 말초동맥질환을 포함한다; 동맥경화증(arteriosclerosis), 폐쇄동맥경화증(arteriosclerosis obliterans) 및 폐쇄혈전혈관염(thromboangiitis obliterans) (버거병, Buerger's disease), 대혈관합병증(macroangiopathy), 미세혈관합병증(microangiopathy), 당뇨병(diabetes meiiitus), 혈전정맥염(thrombophlebitis), 정맥혈전병(phlebemphraxis), 레이노병(Raynaud's disease), 레이노증후군(Raynaud's syndrome), 크레스트증후군(CREST syndrome), 진동에 의한 보건위험(health hazard due to vibration), 수덱증후군(Sudeck's syndrome), 간헐성 파행(intermittent claudication), 사지의 냉감각(cold sense in extremities),사지의 비정상적 감각(abnormal sensation in extremities), 저온에 대한 민감성(sensitivity to the cold), 메니에르병(Meniere's disease), 메니에르 증후군(Meniere's syndrome), 마비(numbness), 감각의 결여(lack of sensation), 무감각(anesthesia), 휴식통(resting pain), 작열통(causalgia) (작열통, burning pain), 말초순환기능의 장애(disturbance of peripheral circulation function), 신경기능의 장애(disturbance of nerve function), 운동기능의 장애(disturbance of motor function), 운동마비(motor paralysis), 당뇨병성 말초순환장애(diabetic peripheral circulation disorder), 요추 척주관 협착증(lumbar spinal canal stenosis), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 충격(shock), 홍반(erythematosis), 류마티스 질환(rheumatoid disease) 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)와 같은 자가면역질환(autoimmune disease), 자율 신경병증(autonomic neuropathy), 당뇨병성 자율 신경병증(diabetic autonomic neuropathy), 자율 불균형(autonomic imbalance), 기립성 저혈압(orthostatic hypotension), 발기부전(erectile dysfunction), 여성의 성기능 장애(female sexual dysfunction), 역행사정(retrograde ejaculation), 방광병증(cystopathy), 신경원성 방광(neurogenic bladder), 질윤활의 결함(defective vaginal lubrication), 운동불내성(exercise intolerance), 심장제신경(cardiac denervation), 열불내성(heat intolerance), 미각성 다한증(gustatory sweating), 당뇨병 합병증(diabetic complication), 고혈당증(hyperglycemia), 저혈당불감증(hypoglycemia unawareness), 저혈당 무반응(hypoglycemia unresponsiveness); 녹내장(glaucoma), 신생혈관 녹내장(neovascular glaucoma), 백내장(cataract), 망막병증(retinopathy), 당뇨병성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 황반병증(diabetic maculopathy), 망막동맥의 폐쇄(occlusion of retinal artery),망막중심동맥의 폐색(obstruction of central artery of retina), 망막정맥의 폐쇄(occlusion of retinal vein), 황반부종(macular edema), 노년기 황반변성(aged macular degeneration), 노년기 원반황반변성(aged disciform macular degeneration), 낭포황반부종(cystoid macular edema), 눈꺼풀부종(palpebral edema), 망막부종(retinal edema), 맥락망막병증(chorioretinopathy), 신생혈관황반병증(neovascular maculopathy), 포도막염(uveitis), 홍채염(iritis), 망막혈관염(retinal vasculitis), 안내염(endophthalmitis), 전체안구염(panophthalmitis), 전이성안염(metastatic ophthalmia), 맥락막염(choroiditis), 망막색소상피염(retinal pigment epithelitis), 결막염(conjunctivitis), 섬모체염(cyclitis), 공막염(scleritis), 상공막염(episcleritis), 시신경염(optic neuritis), 구후시신경염(retrobulbar optic neuritis), 각막염(keratitis), 눈꺼풀염(blepharitis), 삼출성망막박리(exudative retinal detachment), 각막궤양(corneal ulcer), 결막궤양(conjunctival ulcer), 만성각막염(chronic nummular keratitis), 타이거슨 각막염(Thygeson keratitis), 진행성 무렌 궤양(progressive Mooren's ulcer), 피부의 손상(damage of skin), 족부궤양(foot ulcer)을 포함하는 피부궤양(skin ulcer), 당뇨병성 궤양(diabetic ulcer), 화상궤양(burn ulcer), 하퇴궤양(lower leg ulcer), 수술후궤양(postoperative ulcer), 외상성궤양(traumatic ulcer), 대상포진후궤양(ulcer after herpes zoster), 방사선궤양(radiation ulcer), 약제성 궤양(drug induced ulcer), 동상(frostbite)(한랭손상, cold injury), 동창(chilblain), 괴저(gangrene) 및 급성괴저(sudden gangrene), 협심증(angina pectoris)/변종혈관염(variant angiitis), 관상동맥경화증(coronary arteriosclerosis)(만성허혈성심질환(chronic ischemic heart disease), 무증상허혈성심질환(asymptomatic ischemic heart disease), 동맥경화성 심혈관질환(arteriosclerotic cardiovascular disease)), 심근경색증(myocardial infarction), 심부전(heart failure), 울혈성 심부전(congestive heart failure) 및 무통성 허혈성 심질환(painless ischemic heart disease), 폐부종(pulmonary edema), 고혈압(hypertension), 폐고혈압(pulmonary hypertension); 문맥고혈압(portal hypertension), 당뇨병성 신장병증(diabetic nephropathy), 욕창(decubitus), 신부전(renal failure).
본 발명의 펩티드를 심장 혈관 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서의 활성 치료제로서의 이의 효과에 대하여 실시예 1 내지 7, 9 내지 17에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다.
희귀 질병(Rare or Orphan diseases)
본 발명의 다른 측면은 하나 이상의 하기 희귀질병을 겪는 환자에서 자가면역질환(autoimmune disease), 섬유성 질환(fibrotic disease), 염증성 질환(inflammatory disease), 신경 변성 질환(neurodegenerative disease), 감염성 질환(infectious disease) 또는 심장 혈관 질환(heart and vascular disease)의 예방 및/또는 치료용 치료제로서 펩티드의 사용을 제시한다:
ABCD 증후군(ABCD syndrome), AAE, ABSD, ACPS III, ACRP 증후군(ACRP syndrome), ACS, ACTH 결핍(ACTH deficiency), 단독성 ACTH 저항 (isolated ACTH resistance), ADANE, ADCA, ADCME, ADEM, ADLTE, ADULT 증후군(ADULT syndrome), AEC 증후군(AEC syndrome), AGM2, AHDS, 에이즈 소모 증후군(AIDS wasting syndrome), ALS, ALSG, AMME 증후군(AMME syndrome), ANOTHER 증후군(ANOTHER syndrome), AOA1, AOS, APC, 자가면역 다발성내분비장애(Autoimmune polyendocrinopathy) - 칸디다증(candidiasis) - 외배엽 퇴행위축 증후군(ectodermal dystrophy syndrome), 아푸도마(APUDoma), AR-CMT, ARC 증후군(ARC syndrome), ARCA, AREDYLD 증후군(AREDYLD syndrome), ASD, ASPED, ASPWSCR 복제(ASPWSCR duplication), ATLD, ATR16, ATRUS 증후군(ATRUS syndrome), ATS-MR, AVED 아게네스 증후군(AVED Aagenaes syndrome), 아라스코그 유사 증후군(Aarskog like syndrome), 아라스코그-오세-판데 증후군(Aarskog-Ose-Pande syndrome), 아라스코그-스콧 증후군(Aarskog-Scott syndrome), 아즈 증후군(Aase syndrome), 아즈-스미스 증후군(Aase-Smith syndrome), 복부대동맥류(Abdominal aortic aneurysm), 이상 좌폐동맥(Aberrant left pulmonary artery), 무베타지단백혈증(Abetalipoproteinemia), 무안검 대구증 증후군(Ablepharon macrostomia syndrome), 아브루쪼-에릭슨 증후군(Abruzzo-Erickson syndrome), 아칼바리아(Acalvaria), 아캄포멜릭 굴지형성이상(Acampomelic campomelic dysplasia), 아칸도아메바 각막염(Acanthamoeba keratitis), 유극적혈구성 장애(Acanthocytic disorder), 유극적혈구증(Acanthocytosis), 흑색극세포증(Acanthosis nigricans), 무카탈라제증(Acatalasemia), 선천성철분대사이상증(Aceruloplasminemia), 이완불능증(Achalasia), 아샤르 티르즈 증후군(Achard Thiers syndrome), 무수족증(Acheiropodia), 연골무형성증(Achondroplasia), 색맹(Achromatopsia), 아시트레틴 태아병증(Acitretin embryofetopathy), 애커먼 증후군(Ackerman syndrome), 청신경종(Acoustic neurinoma), 후천성 전신 지방이영양증(Acquired generalized lipodystrophy), 후천성 저프로트롬빈혈증(Acquired hypoprothrombinemia), 후천성 어린선(Acquired ichthyosis), 후천성 특발성 철아구성빈혈(Acquired idiopathic sideroblastic anaemia), 후천성 지방위축성 당뇨병(Acquired lipoatrophic diabetes), 후천성 프로트롬빈결핍증(Acquired prothrombin deficiency), 장성말단피부염 아연결핍형(Acrodermatitis enteropathica zinc deficiency type), 말단뼈발생이상(Acrodysostosis), 말단형성부전(Acrodysplasia), 사지안면골형성부전증(Acrofacial dysostosis), 선단각피증(Acrokeratoderma), 선단각화 유탄력섬유증(Acrokeratoelastoidosis), 선단흑피증(Acromelanosis), 전완하퇴말단 왜소증(Acromesomelic dwarfism), 말단왜소 이형성증(Acromicric dysplasia), 말단골융해증 우성형(Acroosteolysis dominant type), 신장 말단 결함(Acrorenal defect) - 외배엽 이형성증(ectodermal dysplasia) - 당뇨병(diabetes), 신장 말단 증후군(Acrorenal syndrome), 파종상 표재성 광선 한공각화증(Actinic porokeratosis disseminated superficial), 광선 한공각화증(Actinic porokeratosis), 급성 호흡곤란 증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome) , 급성 호염기구성 백혈병(Acute basophilic leukaemia), 급성 적백혈병(Acute erythroblastic leukaemia), 급성 발열성 호중구성 피부병(Acute febrile neutrophilic dermatosis), 급성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(Acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, AIDP), 급성 간질성 폐렴(Acute interstitial pneumonia), 계열모호 급성백혈병(Acute leukaemia of ambiguous lineage), 계열미정 급성백혈병(Acute leukaemia of indeterminate lineage), 급성간기능부전(Acute liver failure), 급성림프구성 백혈병(Acute lymphoblastic leukaemia), 급성수질병변(Acute medullary lesions), 급성 거핵구성 백혈병(Acute megacaryoblastic leukaemia), 급성 단핵구성 백혈병(Acute monoblastic leukaemia), 급성 운동 및 감각 축삭 신경병증(Acute motor and sensory axonal neuropathy, AMSAN), 급성 운동 축삭 신경병증 (Acute motor axonal neuropathy, AMAN), 급성 골수아세포 백혈병(Acute myeloblasts leukaemia), 골수섬유화(myelofibrosis)를 동반한 급성골수이형성증(Acute myelodysplasia), 급성 골수섬유증(Acute myelofibrosis), 다운증후군(Down syndrome)에서 급성 골수성백혈병(Acute myeloid leukaemia), 급성 골수단핵구성백혈병(Acute myelomonocytic leukaemia), 급성 골수경화증(Acute myelosclerosis), 급성 비림프성 백혈병(Acute non lymphoblastic leukaemia), 골수섬유화(myelofibrosis)를 동반한 급성범골수증식증(Acute panmyelosis), 급성말초동맥폐색증(Acute peripheral arterial occlusion), 급성 전골수구성 백혈병 (Acute promyelocytic leukaemia), 급성 세뇨관 사이질성 신염 및 포도막염 증후군 (Acute tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome), 편측성 무지증 (Adactylia unilateral), 에나멜상피종 (Adamantinoma), 아담스 낸스 증후군 (Adams nance syndrome), 아담스-올리버 증후군 (Adams-Oliver syndrome), 애디슨 병 (Addison's disease), 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제 결핍 (Adenine phosphoribosyltransferase deficiency), 아데노신 디아미나제 결핍 (Adenosine deaminase deficiency), 아데노실코바라민 결핍 (Adenosylcobalamin deficiency), 면역저하 환자에 대한 아데노바이러스 감염 (Adenovirus infection in immunocompromised patients), 아데닐로숙시나제 결핍 (Adenylosuccinase deficiency), 유착성 거미막염 (Adhesive arachnoiditis), 애디 증후군 (Adie syndrome), 부신샘종 (Adrenal adenoma), 부신 과다형성 (Adrenal hyperplasia), 부신 우연종 (Adrenal incidentaloma), 부신 부전 (Adrenal insufficiency), 부신 피질 선암종 (Adrenocortical carcinoma), 부신백색질형성장애증 (Adrenoleukodystrophy), 부신척수 신경병증 (Adrenomyeloneuropathy), 부신성 근이영양증 (Adrenomyodystrophy), 성인형 스틸병 (Adult Onset Still's disease), 성인 T-세포 백혈병/림프종 (Adult T-cell leukaemia/lymphoma), 성인형 특발성 호중구감소증 (Adult idiopathic neutropenia), 성인형 신경 세로이드 리포푸스신증 (Adult neuronal ceroid lipofuscinosis (커프스 병, Kufs disease (CLN4)), 성인형 척수근육위축 (Adult spinal muscular atrophy), 무섬유소원혈증 (Afibrinogenemia), 아프리카 진드기 티푸스 (African tick typhus), 아프리카 트리파노소마증 (African trypanosomiasis), 무감마글로불린혈증 (Agammaglobulinemia), 연령관련황반변성 (Age-related macular degeneration), 안-러만-사기에 증후군 (Ahn-Lerman-Sagie syndrome), 아우마다 텔 카스틸로 증후군 (Ahumada-Del Castillo syndrome), 에이카르디 증후군 (Aicardi syndrome), 에이카르디-고우티에레스 증후군 (Aicardi-Goutieres syndrome), 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 아카바 하야사카 증후군 (Akaba hayasaka syndrome), 액송 증후군 (Akesson syndrome), 알라질 증후군 (Alagille syndrome), 알라닌-글리옥실레이트 아미노트랜스퍼라제 결핍 (Alanine-glyoxylate aminotransferase deficiency (고옥살산뇨증 타입 1, hyperoxaluria type 1)), 알베르스-쉔베르크병 (Albers-Schonberg disease), 울브라이트 선천성 골이영양증 (Albright hereditary osteodystophy), 알콕 증후군 (Alcock syndrome), 알돌라제 A 결핍 (Aldolase A deficiency), 알도스테론 신타아제 결핍 (Aldosterone synthase deficiency), 알드레드 증후군 (Aldred syndrome), 알렉산더 병 (Alexander disease), 동통성 발육 이상 (Algodystrophy), 알캅톤뇨증 (Alkaptonuria), 알킬글리세론 포스페이트 신타아제 결핍 (Alkylglycerone phosphate synthase deficiency), 알란-헌든-더들리 증후군 (Allan-Herndon-Dudley syndrome), 알레르기성 기관지 폐 아스페르길루스증 (Allergic bronchopulmonary aspergillosis), 알그루브 증후군 (Allgrove syndrome), 탈모 (Alopecia), 알퍼스 증후군 (Alpers syndrome), 알퍼스-후텐로처 증후군 (Alpers-Huttenlocher syndrome), 알파-지중해빈혈 (Alpha-thalassemia), 알포트 증후군 (Alport syndrome), 알스트룀 증후군 (Alstrom syndrome), 교대성 편마비 (Alternating hemiplegia), 폐포성 포충증 (Alveolar echinococcosis), 알베스 도스 산토스 카스텔로 증후군 (Alves dos santos castello syndrome), 알츠하이머 병 (Alzheimer disease), 흑암시 - 다모증 (Amaurosis - hypertrichosis), 암브라스 증후군 (Ambras syndrome), 거대핵세포증가증 (Amegacaryocytosis), 무지증 (Amelia), 아미뇨산증 (Aminoaciduria), 이질 아메바에 의한 아메바증 (Amoebiasis due to Entamoeba histolytica), 암폴라 증후군 (Ampola syndrome), 아밀로이드 심근병증 (Amyloid cardiopathy), 아밀로이드 신경병증 (Amyloid nephropathy), 아밀로이드 다발신경병증 (Amyloid polyneuropathy), 아밀로이드증 (Amyloidosis), 아밀로펙틴증 (Amylopectinosis), 정외 선천성 근무형성증 (Amyoplasia congenita), 근위축성 측삭 경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis), 근위축 지방조직 이상 (Amyotrophy fat tissue anomaly), 빈혈 (Anemia), 아나우제틱 이형성 (Anauxetic dysplasia), 구충증 (Ancylostomiasis), 안더만 증후군 (Andermann syndrome), 앤더슨 병 (Andersen disease), 동맥류성 지주막하 출혈 (Aneurysmal subarachnoid haemorrhage), 앵겔만 증후군 (Angelman syndrome), 혈관-골비후성 증후군 (Angio-osteohypertrophic syndrome), 혈관미성숙 괴사 척수증 (Angiodysgenetic necrotizing myelopathy), 혈관 부종(Angioedema), 혈관여포양 신경절 비대증 (Angiofollicular ganglionic hyperplasia), 혈관각화종 (Angiokeratoma), 혈관종 및 혈관 기형 (Angioma and vascular malformation), 앤지오마토시스 시스테믹 시스틱 세이프 증후군 (Angiomatosis systemic cystic seip syndrome), 혈관신경성 부종 (Angioneurotic oedema), 주혈선충증 (Angiostrongyliasis), 분선충증 (Anguillulosis), 무홍채증 (Aniridia), 고래회충유충증 (Anisakiasis), 강직성 척추염 (Ankylosing spondylarthritis), 십이지장충증 (Ankylostomiasis), 윤상 대동맥 확장증 (Annuloaortic ectasia), 무치아증 (Anodontia), 손발톱 결여증 (Anonychia), 무안구증 - 심장 및 폐 이상 (Anophthalmia - heart and pulmonary anomalies), 무고환증 (Anorchidia), 신경성식욕부진 (Anorexia nervosa), 무이증 (Anotia), 산전 엡스테인-바 바이러스 감염 (Antenatal Epstein-Barr virus infection), 전각 세포 질환 (Anterior horn cell disease), 항-인지질 증후군 (Anti-phospholipid syndrome), 안티놀로 니에토 보레고 증후군 (Antinolo nieto borrego syndrome), 항플라스민 결핍 (Antiplasmin deficiency), 항트롬빈 결핍 (Antithrombin deficiency), 앤틀리-빅슬러 증후군 (Antley-Bixler syndrome), 안얀-예보아 증후군 (Anyane-Yeboa syndrome), 대동맥축착 (Aorta coarctation), 대동맥 형성저하증 (Aorta hypoplasia), 대동맥-폐동맥 누공 (Aorta-pulmonary artery fistula), TGF베타 수용체 이상으로 기인한 대동맥류 증후군 (Aortic aneurysm syndrome due to TGFbeta receptors anomalies), 대동맥 기형 (Aortic malformation), 대동맥판막 폐쇄증 (Aortic valve atresia), 대동맥판막 형성 장애 (Aortic valve dysplasia), 대동맥판막 협착증 (Aortic valve stenosis), APECED 증후군 (APECED syndrome), 에이퍼트 증후군 (Apert syndrome), 언어상실증 (Aphasia), 심첨 풍선확장 증후군 (Apical ballooning syndrome), 선천성 피부무형성증 (Aplasia cutis), 재생불량빈혈 (Aplastic anaemia), 영아무호흡증 (Apnea of infancy, (AOI)), 미숙아 무호흡증 (Apnea of prematurity, (AOP)), Apo A-I 결핍 (Apo A-I deficiency), 아포리포단백질 AI 아밀로이드증 (Apolipoprotein AI amyloidosis), 사과껍질 증후군 (Apple peel syndrome), 행위상실증 (Apraxia), 아르보바이러스 열병 (Arbovirus fever), 아레나 증후군 (Arena syndrome), 황반의 윤문상 위축증 (Areolar atrophy of the macula), 은중독 (Argyria), 은친화 입자병 (Argyrophilic grain disease), 무비증 후비공폐쇄 소안구증 (Arhinia choanal atresia microphthalmia), 알클리스-그래함 증후군 (Arkless-Graham syndrome), 암필드 증후군 (Armfield syndrome), 아른트-고트론 병 (Arndt-Gottron disease), 아놀드-키아리 기형 (Arnold-Chiari malformation), 아로마타아제 결핍 (Aromatase deficiency), 무비증 (Arrhinia), 부정맥야기성 우심실이형성 (Arrhythmogenic right 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syndrome), 벨러-제롤드 증후군 (Baller-Gerold syndrome), 풍선확장 심근병증 (Ballooning cardiomyopathy), 발로 병 (Balo diseases), 뱀포트 증후군 (Bamforth syndrome), 뱅스타드 증후군 (Bangstad syndrome), 반티 증후군 (Banti syndrome), 바나얀-릴리-루발카바 증후군 (Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome), 타입 A4 단지증 (Barachydactyly type A4), 바레이처 번 픽센 증후군 (Baraitser burn fixen syndrome), 바레이처-브렛-피에소빅츠 증후군 (Baraitser-Brett-Piesowicz syndrome), 바라캣 증후군 (Barakat syndrome), 바버-세이 증후군 (Barber-Say syndrome), 바르뎃-비에들 증후군 (Bardet-Biedl syndrome), 무표지 림프구 증후군 (Bare lymphocyte syndrome), 바니코트 바레이처 증후군 (Barnicoat baraitser syndrome), 발라퀘르-시몬즈 증후군 (Barraquer-Simons syndrome), 바렛 증후군 (Barrett eosophagus), 바트 증후군 (Barth syndrome), 바르토넬라증 (Bartonellosis), 바트소카스-파파스 증후군 (Bartsocas-Papas syndrome), 바터 증후군 (Bartter syndrome), 바산 (Basan syndrome), 바센-콜른자이그 병 (Bassen-Kornzweig disease) 바소에 증후군 (Bassoe syndrome), 바타글리아 네리 증후군 (Bataglia neri syndrome), 바텐 병 (Batten disease), 바우만 증후군 (Baughman syndrome), 바젝스 증후군 (Bazex syndrome), 바젝스-듀프레-클리스ㅌ롤 증후군 (Bazex-Dupre-Christol 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증후군(Upshaw-Schulman syndrome), 우어바흐-위데병(Urbach-Wiethe disease), 우어반-로저스-메이어 증후군(Urban-Rogers-Meyer syndrome), 우어반-쇼서-스폰 증후군(Urban-Schosser-Spohn syndrome), 요독 소양증(Uremic pruritus), 유렛-자발리아 증후군(Urrets-Zavalia syndrome), 아셔 증후군(Usher syndrome), 통상성 간질성 폐렴(UIP: Usual interstitial pneumonia), 포도막염(Uveitis), VIP종(VIPoma), VMCM, VODI 증후군(VODI syndrome), VSD, VWS, 바그너 트리올레 리페르트 증후군(Vagneur triolle ripert syndrome), 반 알렌-마이어 증후군(Van Allen- Myhre syndrome), 반 벤템-드리에센-한벨드 증후군(Van Benthem-Driessen-Hanveld syndrome), 반 보가르트병(Van Bogaert disease), 반 데르 와우데 증후군(Van Der Woude syndrome), 반 비에르빌레 헨드릭스 반 에르트브루겐 증후군(Van biervliet hendrickx van ertbruggen syndrome), 반 데 베르게-데퀘커 증후군(Van de berghe-Dequeker syndrome), 반 덴 보쉬 증후군(Van den Bosch syndrome), 반 덴 엔데 브루너 증후군(Van den ende brunner syndrome), 반 데르 크냅 증후군(Van der Knapp syndrome), 반 고뎀 증후군(Van goethem syndrome), 반 말데르겜 베츠부르거 베를로즈 증후군(Van maldergem wetzburger verloes syndrome), 반 레게모르터 피에르퀸 바모스 증후군(Van regemorter pierquin vamos syndrome), 바라디-파프 증후군(Varadi-Papp syndrome), 혈관성 백질뇌증(Vascular leukoencephalopathy), 혈관염(Vasculitis), 바스쿠에즈-허스트-소토스 증후군(Vasquez-Hurst-Sotos syndrome), 바스테르보텐 이영양증(Vasterbotten dystrophy), 갈렌 정맥류(Vein of Galen aneurysm), 베넨시 포웰 윈클만 증후군(Venencie powell winkelmann syndrome), 심실중격결손(Ventricular septal defect), 대동맥 판막 부족(aortic insufficiency)을 동반하는 심실중격결손, 베를로스-길레롯-프라인스 증후군(Verloes - Gillerot - Fryns syndrome), 베를로스 부르귀논 증후군(Verloes bourguignon syndrome), 베를로스 다비드 증후군(Verloes david syndrome), 베를로스 반 말데르겜 마메프 증후군(Verloes van maldergem mameffe syndrome), 베를로스-데프레즈 증후군(Verloes-Deprez syndrome), 베를루브 반호리크 브루박 증후군(Verloove vanhorick brubakk syndrome), 베르누이병(Verneuil disease), 빌조엔 윈쉽 증후군(Viljoen winship syndrome), 빌조엔-칼리스-보게 증후군(Viljoen-Kallis-Voges syndrome), 빌조엔-스마트 증후군(Viljoen-Smart syndrome), 바이러스성 출혈열(Viral hemorrhagic fever), 바이러스성 간염(Viral hepatitis), 바이러스성 혈관염(Viral vasculitis), 내장 신경병증(Visceral neuropathy), 백반증(Vitiligo), 유리체망막 변성(Vitreoretinal degeneration), 보그트-코야나기-하라다병(Vogt-Koyanagi-Harada disease), 포빙켈 증후군(Vohwinkel syndrome), 폴케-소카르만 증후군(Volcke-Soekarman syndrome), 폰 기르케병(Von Gierke disease), 폰 힙펠-린도우병(Von Hippel-Lindau disease), 폰 레클링하우젠병(Von Recklinghausen disease), 폰 보스-체르스트보이 증후군(Von Voss-Cherstvoy syndrome), 폰 빌레브란트병(Von Willebrand disease), 폰 힙펠 이상(Von hippel anomaly), Vsr 증후군(Vsr syndrome), 부오팔라병(Vuopala disease), W 증후군(W syndrome), WAGR 증후군(WAGR syndrome), WARBM1 , WHIM 증후군(WHIM syndrome), WL 증후군(WL syndrome), WT 사지-혈액 증후군(WT limb-blood syndrome), 왈러-아르스코그 증후군(Waaler-Aarskog syndrome), 바르덴부르그 증후군(Waardenburg syndrome), 바르덴부르그-샤흐 증후군(Waardenburg-Shah syndrome), 바그너병(Wagner disease), 와이즈만 증후군(Waisman syndrome), 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 발트만병(Waldmann disease), 워커-다이슨 증후군(Walker-Dyson syndrome), 워커-워버그 증후군(Walker-Warburg syndrome), 월리스 크레민 베이턴 증후군(Wallis cremin beighton syndrome), 월리스 자이프 골드블라트 증후군(Wallis zieff goldblatt syndrome), 바르부르그 마이크로 증후군(Warburg Micro syndrome), 바르부르그 톰슨 증후군(Warburg thomsen syndrome), 바르부르톤-애니안-예보 증후군(Warburton-Anyane-Yeboa syndrome), 워만-멀리켄-헤이워드 증후군(Warman-Mulliken-Hayward syndrome), 워터-웨스트 증후군(Water-West syndrome), 워터하우스-프리드릭슨 증후군(Waterhouse-Friedrickson syndrome), 왓슨 증후군(Watson syndrome), 위버 유사 증후군(Weaver like syndrome), 위버 증후군(Weaver syndrome), 위버-윌리암스 증후군(Weaver- Williams syndrome), 웨버-크리스찬병(WCD: Weber-Christian disease), 웨버-크리스찬 지방층염(Weber-Christian panniculitis), 웹스터 데밍 증후군(Webster deming syndrome), 베게너 육아종(Wegener granulomatosis), 웨일 증후군(Weil syndrome), 웨일-마르체사니 증후군(Weill-Marchesani syndrome), 와이즈만 네터 스툴 증후군(Weismann Netter Stuhl syndrome), 바이센바처-즈베이뮬러 증후군(Weissenbacher-Zweymuller syndrome), 웰레스레이-카르만-프렌치 증후군(Wellesley-Carman-French syndrome), 웰스 증후군(Wells syndrome), 웰스-얀코빅 증후군(Wells-Jankovic syndrome), 베르드니그-호프만병(Werdnig-Hoffmann disease), 베르머 증후군(Wermer syndrome), 베르너 증후군(Werner syndrome), 베르니케 뇌병증(Wernicke's encephalopathy), 베르니케-코르사코프 증후군(Wernicke-Korsakoff syndrome), 웨스트 증후군(West syndrome), 서부 나일강 뇌염(West-Nile encephalitis), 웨스터호프-비머-코르만 증후군(Westerhof-Beemer-Cormane syndrome), 서부 말 뇌척수염(Western equine encephalomyelitis), 웨스트팔병(Westphall disease), 휠란 증후군(Whelan syndrome), 휘플병(Whipple disease), 휘파람 증후군(Whistling face syndrome), 백일해(Whooping cough), 화이트-머피 증후군(Whyte-Murphy syndrome), 비아커-볼프 증후군(Wieacker-Wolff syndrome), 비데만 그로세 디베른 증후군(Wiedemann grosse dibbern syndrome), 비데만 올딕스 오페르만 증후군(Wiedemann oldigs oppermann syndrome), 비데만-베크위드 증후군(Wiedemann-Beckwith syndrome), 비데만-라우텐스트라우흐 증후군(Wiedemann-Rautenstrauch syndrome), 빌데르반크 증후군(Wildervanck syndrome), 윌크스 스티븐슨 증후군(Wilkes Stevenson syndrome), 윌키-테일러-스캠블러 증후군(Wilkie-Taylor-Scambler syndrome), 빌레브란트병(Willebrand disease), 윌리-프라더 증후군(Willi-Prader syndrome), 윌리암스 증후군(Williams syndrome), 윌리암스-뷰렌 증후군(Williams-Beuren syndrome), 윌름즈 종양(Wilms tumor), 윌슨병(Wilson disease), 윌슨-터너 증후군(Wilson-Turner syndrome), 윈체스터병(Winchester disease), 윙클만 베취 파이퍼 증후군(Winkelman bethge pfeiffer syndrome), 윙클만 식세포성 지방층염(Winkelmann's cytophagic panniculitis), 윈쉽 빌조엔 리어리 증후군(Winship viljoen leary syndrome), 윈터 하딩 하이드 증후군(Winter harding hyde syndrome), 윈터-쇼트랜드-템플 증후군(Winter-Shortland-Temple syndrome), 위스코트-알드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome), 위슬러-판코니 증후군(Wissler-Fanconi syndrome), 위트코프 증후군(Witkop syndrome), 위트워 증후군(Wittwer syndrome), 월코트-랄리슨 증후군(Wolcott-Rallison syndrome), 울프-히르시호른 증후군(Wolf-Hirschhorn syndrome), 볼프 짐머만 증후군(Wolff zimmermann syndrome), 볼프-파킨슨-화이트 증후군(Wolff-Parkinson-White syndrome), 볼프람 증후군(Wolfram syndrome), 월만 병(Wolman disease), 우드하우스 사카티 증후군(Woodhouse sakati syndrome), 우즈 블랙 노버리 증후군(Woods black norbury syndrome), 우즈 레베샤 로저스 증후군(Woods leversha rogers syndrome), 우즈-크라우치만-허슨 증후군(Woods-Crouchman-Huson syndrome), 워스터 드라우트 증후군(Worster drought syndrome), 워스 증후군(Worth syndrome), 피부주름 증후군(Wrinkly skin syndrome), 와이번-메이슨 증후군(Wyburn-Mason syndrome), XHIGM, XLAG 증후군, XMEA, XP, 잔틱 요석증(Xanthic urolithiasis), 잔틴뇨증(Xanthinuria), 황색육아종성 뇌하수체염(Xanthogranulomatous hypophysitis), 대뇌건 황색종증(Xanthomatosis cerebrotendinous), 제로사이토시스(Xerocytosis), 색소성 건피증(Xeroderma pigmentosum), 황열병(Yellow fever), 황색 손발톱 증후군(Yellow nail syndrome), 예르시니아증(Yersiniosis), 요리후지-오쿠노 증후군(Yorifuji-Okuno syndrome), 요시무라-다케시다 증후군(Yoshimura-takeshita syndrom), 영 메이더스 증후군(Young maders syndrome), 영 증후군(Young syndrome), 영-위그 증후군(Young-Hugues syndrome), 영-심슨 증후군(Young-Simpson syndrome), 유니스-바론 증후군(Yunis-Varon syndrome), ZASP-관련 근섬유 근병증(ZASP-related myofibrillar myopathy), 자딕-바락-레빈 증후군(Zadik-Barak-Levin syndrome), 젤위거 증후군(Zellweger syndrome), 젤위거-유사 증후군(Zellweger-like syndrome), 짐머 단지증(Zimmer phocomelia), 짐머만 라반트 증후군(Zimmerman laband syndrome), 진세르-콜-엥만 증후군(Zinsser-Cole-Engman syndrome), 즐로토고라-오거 증후군(Zlotogora-Ogur syndrome), 즐로토구라-마르티네즈 증후군(Zlotogura-Martinez syndrome), 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 조리 스태커 윌리암스 증후군(Zori stalker Williams syndrome), 주니히-케이 증후군(Zunich-Kaye syndrome), 접합균증(Zygomycosis), 2,8 디하이드록시-아데닌 요석증(2,8 dihydroxy-adenine urolithiasis), 2-아미노아디프산성 산뇨증(2-aminoadipic aciduria), 2-하이드록시글루타르산성 산뇨증(2-hydroxyglutaricaciduria), 2-메틸부티르산성 산뇨증(2-methylbutyric aciduria), 3 하이드록시이소부티르산성 산뇨증(3 hydroxyisobutyric aciduria), 3-하이드록시-3-메틸글루타르산성 산뇨증(3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria), 3-메틸크로토닌성 글리신뇨증(3-methylcrotonylglycinuria), 3-메틸글루타콘산성 산뇨증(3-methylglutaconic aciduria), 3C 증후군(3C syndrome), 3M 증후군(3M syndrome), 4-하이드록시부티르산성 산뇨증(4-hydroxybutyricaciduria), 내장 리슈마니아증(Visceral leishmaniasis), 춘계 각막결막염(Vernal keratoconjunctivitis), UV-A 및 가시광선-유도성 감광성 장애(UV-A and visible light-induced photosensitivity disorders)(만성 광선 피부염(chronic actinic dermatitis), 피부 포르피린증(cutaneous porphyrias), 광선 양진(actinic prurigo) 및 일광 두드러기(solar urticaria)), 요독 소양증(Uremic pruritus), 삼환계 항우울제 중독(Tricyclic antidepressants poisoning), 외상성 척수 손상(Traumatic spinal cord injury), 신세포암종(Renal cell carcinoma), 표재성 방광암(Superficial bladder cancer), 황색포도상구균 균혈증(Staphylococcus aureus bacteraemia), 척수 손상(Spinal cord injury), 이분척추(Spina bifida), 연부 조직 육종(Soft tissue sarcoma), 소세포 폐암(Small cell lung cancer), 겸상적혈구병(Sickle cell disease), 유아기의 중증 간대성근경련간질(Severe myoclonic epilepsy in infancy), 중증 복합면역결핍증(SCID: Severe combined immunodeficiency), 중증 폐쇄 외상성 뇌손상(Severe closed traumatic brain injury), 미숙아 망막병증(Retinopathy of prematurity), 색소성 망막염(Retinitis pigmentosa), 임신주수 32 주 미만 미숙아의 호흡곤란 증후군(Respiratory distress syndrome), 간 이식 수용자(liver transplant recipients)의 재발 C형 간염 유도성 간 질환(Recurrent hepatitis C virus induced liver disease), 방사선 직장염(Radiation proctitis), 낭포성 섬유증에서의 녹농균 폐 감염(Pseudomonas aeruginosa lung infection), 진행성 간대성 근경련 간질(Progressive myoclonic epilepsies), 원발성 악성 골종양(Primary malignant bone tumors), 미숙 신생아(premature newborns)의 원발성 무호흡(Primary apnoea), 이식후 림프세포증식 장애(Post-transplant lymphoproliferative disorders), 후기신생아 뇌내출혈(Post-neonatal intracerebral haemorrhage), 이식후 이식편 기능장애(Post transplantation graft dysfunction), 진성적혈구증가증(Polycythemia vera), 뇌종양으로부터 유래하는 종양주위 부종(Peritumoral oedema), 말초 T세포 림프종(Peripheral T-cell lymphoma)(결절성(nodal), 기타 림프절외(extranodal) 및 백혈병성(leukaemic)/파종성(disseminated)), 임신주수 34 주 미만 미숙아의 동맥관(Ductus arteriosus), 부분적 2도(Partial deep dermal) 및 3도 화상(full thickness burns), 발작성 야간 혈색소뇨증(Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria), 췌장암(Pancreatic cancer), 통증 HIV-연계성 신경병증(Painful HIV-associated neuropathy), 난소암(Ovarian cancer), 골육종(Osteosarcoma), 순수 자율신경계 부전(pure autonomic failure)을 가진 환자의 기립저혈압(Orthostatic hypotension), 다계통 위축증(multiple system atrophy)을 가진 환자의 기립저혈압, 오르니틴-트란스카바밀라제 결핍증(Ornithine-transcarbamylase deficiency), 방사선 요법(radiation therapy)을 받는 두경부암(head and neck cancer) 환자의 구강 점막염(Oral mucositis), 식도암(Oesophageal cancer), 비-외상성 뼈괴사(Non-traumatic osteonecrosis), 비-케톤성 고글라이신혈증(Non-ketotic hyperglycinaemia), 눈의 후안부(posterior segment)를 침범하는 비-감염성 포도막염(Non-infectious uveitis), 광각(light perception)이 없는 맹인의 비-24-시간 수면-각성 장애(Non-24-hour sleep-wake disorders), 신경모세포종(Neuroblastoma), 신생혈관 녹내장(Neovascular glaucoma), 신염 증후군(Nephritic syndrome), 골수형성이상 증후군(Myelodysplastic syndromes), 중증 근무력증(Myasthenia gravis), 중등도(Moderate) 및 중증(severe) 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 이염성 백질이영양증(Metachromatic leukodystrophy), 갑상선 수질암종(Medullary thyroid carcinoma), 비만세포증(Mastocytosis), 외투세포 림프종(Mantle cell lymphoma), 악성 흑색종(Malignant melanoma), 악성 위장관 간질 종양(Malignant gastrointestinal stromal tumors), 외분비성 췌장 효소 기능부전(exocrine pancreatic enzyme insufficiency)에 기인하는 흡수장애(Malabsorption), 저혈류성 지속발기증(Low flow priapism), 지단백 리파제 결핍증(Lipoprotein lipase deficiency), 목질 결막염(Ligneous conjunctivitis), 레버 선천성 시신경병증(Leber's hereditary optic neuropathy), 레버 선천흑암시(Leber's congenital amaurosis), 임신주수 32주 이하 미숙아의 후기발병 패혈증(Late onset sepsis), 소아 골수단핵구성 백혈병(Juvenile myelomonocytic leukaemia), 일본 뇌염(Japanese encephalitis) , 창자 이식편대숙주병(Intestinal graft-versus-host disease), 무통성 비호지킨 림프종(Indolent non-Hodgkin's lymphoma), 일차성 담즙산 합성(primary bile acid synthesis)의 선천이상(Inborn errors), 고페닐알라닌혈증(Hyperphenylalaninemia), 고호산구 증후군(Hypereosinophilic syndrome), 신경아교종(Glioma), 바렛 식도(Barrett's oesophagus)의 고도 형성이상(High-grade dysplasia), 단순포진 바이러스 간질 각막염(Herpes simplex virus stromal keratitis), 유전성 인자 XIII 결핍증(Hereditary factor XIII deficiency), 간세포 암종(Hepatocellular carcinoma), 간 이식 후에 이어지는 B형 간염 재감염(reinfection), 간 정맥폐색성 질환(Hepatic veno-occlusive disease), 낭포성 섬유증에서의 그람 음성 박테리아 폐 감염(Gram negative bacterial lung infection), 위암(Gastric cancer), 감마 사르코클리칸병증(Gamma sarcoglycanopathy), 소포 림프종(Follicular lymphoma), 가족성 대장폴립증(Familial adenomatous polyposis), 선천 알파-1 항트립신 결핍증(congenital alpha-1 antitrypsin deficiency)에 속발된 폐기종(Emphysema), 뒤시엔느 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 미만성 거대 B 세포 림프종(Diffuse large B cell lymphoma), 미만성 폐포출혈(Diffuse alveolar haemorrhage), 창자 미포자충 감염(intestinal microsporidial infection)에 연계된 설사(Diarrhoea), 피부 T 세포 림프종(Cutaneous T-cell lymphoma), 홍반성 루푸스(lupus erythematosus)의 피부 형태(Cutaneous forms), 이소성 ACTH 분비(ectopic ACTH secretion)에 속발된 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome), 각막이식편 거부(Corneal graft rejection), 선천 정맥 기형(Congenital venous malformations), 선천 림프관 기형(Congenital lymphatic malformations), 선천 알파-1 항트립신 결핍증, 선천 부신 과형성(Congenital adrenal hyperplasia), 만성 통증(chronic pain), 코카인 중독(Cocaine poisoning), 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukaemia), 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphocytic leukaemia), 킬레이트 요법(chelation therapy)을 요하는 만성 철 과부하(Chronic iron overload), 만성 특발성 골수섬유증(Chronic idiopathic myelofibrosis), 만성 호산구성 백혈병(Chronic eosinophilic leukaemia) 및 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome), 담관암종(Cholangiocarcinoma), 샤르코-마리-투스병 유형 1A(Charcot-Marie-Tooth disease type 1A), 심인성 쇼크(Cardiogenic shock), 임신주수 30 주 미만 미숙아의 기관지폐 형성이상(Bronchopulmonary dysplasia), B-세포 만성 림프구성 백혈병(B-cell chronic lymphocytic leukemia), 자가면역 포도막염(Autoimmune uveitis), 보체계(complement system)의 선천 이상에 연계된 비정형 용혈성-요독성 증후군(aHUS: Atypical Haemolytic Uraemic Syndrome), 삽관 및 기계적 환기를 요하는 흡인성 폐렴(aspiration pneumonitis), 동맥류 지주막하 출혈(Aneurysmal subarachnoid haemorrhage), 역형성 갑상선암(Anaplastic thyroid cancer), 치루(Anal fistula), 급성 감각신경성 난청(acute sensorineural hearing loss) (급성 음향성 외상(acute acoustic trauma), 돌발성 난청(sudden deafness) 및 수술 유도성 음향성 외상(surgery induced acoustic trauma)), 급성 말초혈관 폐색증(acute peripheral arterial occlusion), 급성 간헐성 포르피린증(acute intermittent porphyria), 페이로니병(Peyronie's disease)의 활성기(Active phase), 가시아메바 각막염(Acanthamoeba keratitis), A-만노스 축적증(A-mannosidosis), 5q 척수성 근위축(5q spinal muscular atrophy), 대정맥폐동맥 연결(Cavopulmonary Anastomosis), 심방중격결손(ASD: Atrial Septal Defects), 부분적 폐정맥환류이상(Partial Anomalous Pulmonary Venous Return), 존속 공동 심방심실관 심장내막융기결손(Persistent Common Atrio Ventricular Canal Endocardial Cushion Defect). 일차공개존증(Ostium Primum), 단심방(Single Atrium), 동맥관개존증(PDA: Patent Ductus Arteriosus), 총폐정맥환류이상(Total Anomalous Pulmonary Venous Return), 심실중격결손(VSD: Ventricular Septal Defect), 폐동막판 협착증(Pulmonary Valve Stenosis), 폐동맥 협착(Pulmonary Artery Stenosis) 및 폐동맥 가지의 협착(Stenosis of Pulmonary Artery Branches), 온전한 심실중격을 가진 폐동맥판폐쇄증(Pulmonary Atresia with Intact Ventricular Septum), 선천 승모판 질환(Congenital Mitral Valve Disease), 대동맥판막 협착증(Aortic Valvular Stenosis) 및 선천 대동맥판막 역류(Congenital Aortic Valvular Regurgitation), 판상부대동맥협착증(Supravalvular Aortic Stenosis), 대혈관 전위(Transposition of the Great Arteries), 양대혈관 우심실 기시증(Double Outlet Right Ventricle), 수정 대혈관 전위(Corrected Transposition of the Great Arteries), 동맥간(Truncus Arteriosus), 대동맥폐동맥창(Aorto Pulmonary Window), 삼천판 폐쇄(Tricuspid Atresia), 에브스타인 기형(Ebstein Anomaly), 대정맥의 기형(Malformations of the Vena Cava), 대동맥의 축착(Coarctation of the Aorta), 대동맥판막의 폐쇄(Atresia of Aortic Valve), 대동맥궁의 이상(Anomalies of the Aortic Arch), 대동맥 축착을 동반하는 우측쇄골하동맥(Right Subclavian Artery)의 비정상 기원(Anomalous Origin), 특발성 폐동맥 확장증(Idiopathic Dilatation of the Pulmonary Artery), 우측 폐동맥으로부터 발생하는 좌측 폐동맥(Left Pulmonary Artery Arising from Right Pulmonary Artery), 우심증(Dextrocardia) - 전내장역위증(Situs Inversus Totalis), 무비증(Asplenia)과 심장 기형(Heart Malformations)의 연계, 대정맥의 기형, 선천 관상동맥 동정맥루(Congenital Coronary Artery Arteriovenous Fistula), 관상동맥의 비정상 기원( Abnormal Origin of the Coronary Arteries), 발살바동(Sinus of Valsalva)의 동맥류(Aneurysm)(대동맥동 동맥류(Aortic Sinus Aneurysm)), 심장내막 탄력섬유증(Endocardial Fibroelastosis), 특발성 비후성 대동맥하 협착(IHSS: Idiopathic Hypertrophic Subaortic Stenosis), 승모판 탈출증(Mitral Valve Prolapse) - 발로우 증후군(Barlow's Syndrome), 좌심 발육부전(Hypoplastic Left Heart).
약제학적 조성물
본 발명의 다른 측면은 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환 또는 본 명세서에 개시된 다른 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서의 제 1 항의 펩티드의 용도에 관한 것이다.
이러한 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 결합제, 붕괴제, 글리덴트 (glident), 희석제, 윤활제, 착색제, 감미제, 향미제, 방부제 등과 함께, 활성 성분으로서의 펩티드를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 공지된 방법으로 적절한 용량 레벨로 통상적인 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 및 통상적인 약제학적으로 제조된 애주번트 중에서 제조될 수 있다.
바람직하게는, 펩티드는 정맥내 투여에 적합하거나, 경구 투여에 적합하거나, 흡입 투여에 적합하다.
투여 형태로는 예를 들면, 환약, 정제, 필름 정제, 코팅 정제, 캡슐, 리포좀 제제, 마이크로 및 나노 제제, 분말 및 침착물을 들 수 있다. 또한, 본 발명은 또한 피부, 피내, 위내, 피부내 (intracutan), 혈관내, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 질내, 구강내, 경피적 (percutan), 직장, 피하, 설하, 국소, 또는 경피 투여를 포함한 비경구 투여용 약제학적 제제를 포함하며, 제제는 전형적인 비히클 및/또는 희석제 이외에도, 본 발명의 펩티드를 함유한다.
본 발명은 또한 약제학적 제제 및/또는 영양 보조 식품으로서 신생아 (newborn), 유아 (toddler), 및 소아 (infant)에게 펩티드를 경구 투여하기 위한 제제로서 포유동물 밀크, 인공 포유동물 밀크, 및 포유동물 밀크 대용품을 포함한다.
본 발명의 펩티드는 또한 이의 약제학적으로 활성인 염의 형태로 투여될 수 있다. 적절한 약제학적으로 활성인 염은 산부가염 및 알칼리염 또는 알칼리 토금속염을 포함한다. 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘 염이 얻어질 수 있다.
본 발명의 펩티드는 유기산 및 무기산과 약제학적으로 허용가능한 염을 생성한다. 이러한 산부가염 생성에 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, p-아미노살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 술폰산, 포스폰산, 과염소산, 질산, 포름산, 프로피온산, 글루콘산, 락트산, 타르타르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-하이드록시벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아질산, 하이드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프틸술폰산, 술파닐산, 캠퍼술폰산, 차이나 애시드 (china acid), 만델산, o-메틸만델산, 하이드로젠-벤젠술폰산, 피크르산, 아디프산, D-o-톨릴타르타르산, 타르트론산, α-톨루산, (o, m, p)-톨루산, 나프틸아민 술폰산, 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다른 광물산 또는 카복실산이 있다. 염은 통상적인 방법으로 염을 생성하도록 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 전형적으로 원하는 투여 형태에 대하여, 즉, 정제, 캡슐 (고체, 반고체 또는 액체 충전), 구성용 분말, 통상적인 약무와 일치하는 에어로졸 제제 형태의 경구 투여를 위해 선택된 적절한 담체 물질과 함께 투여될 것이다. 다른 적절한 제제로는 겔, 엘릭시르, 분산성 과립, 시럽, 현탁액, 크림, 로션, 용액, 유제, 현탁액, 분산액 등이 있다. 적절한 서방성 제형으로는 활성 성분이 함침되고, 이러한 함침되거나 캡슐화된 다공성 폴리머 매트릭스를 포함하는 정제형 또는 캡슐로 성형된 방출 제어 폴리머 매트릭스 또는 붕괴 속도를 변화시키는 층을 갖는 정제를 들 수 있다. 약제학적 조성물은 펩티드 5 내지 95 중량%로 구성될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제로서, 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 제2인산칼슘, 황산칼슘, 탤크, 만니톨, 에틸 알콜 (액체 충전 캡슐)이 사용될 수 있다.
적절한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연당, 콘 스위트너, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 카복시메틸-셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 들 수 있다. 이러한 제형에 사용되는 윤활제 중에서, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 들 수 있다. 붕괴제로는 전분, 메틸셀룰로스, 구아검 등을 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 방부제도 필요에 따라, 포함될 수 있다. 상술한 용어의 일부, 즉, 붕괴제, 희석제, 윤활제, 결합제 등은 하기에서 더욱 상세히 논의된다.
게다가, 본 발명의 조성물은 치료 효과를 최적화하기 위해 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 속도 제어된 방출을 행하도록 서방 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 서방성 제형으로는 활성 성분이 함침되고, 이러한 함침되거나 캡슐화된 다공성 폴리머 매트릭스를 포함하는 정제형 또는 캡슐로 성형된 방출 제어 폴리머 매트릭스 또는 붕괴 속도를 변화시키는 층을 포함하는 층상 정제를 들 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 불활성 압축 가스, 예를 들면 질소와 병용할 수 있는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 처음에 저 융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드의 혼합물, 예컨대 코코아 버터를 용융시키고, 활성 성분을 교반 또는 유사 혼합에 의해 그 중에 균질하게 분산시킨다. 그 다음에, 용융된 균일 혼합물을 편리한 사이즈의 몰드에 부어, 냉각함으로써 고화시킨다.
사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제도 포함된다. 이러한 액상으로는 용액, 현탁액 및 유제를 들 수 있다.
본 발명의 펩티드는 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 이를 위해 당해 기술분야에 통상적인 바와 같이, 매트릭스 또는 저장기 타입의 경피 패치에 포함될 수 있다.
본 발명의 펩티드의 경피 제제는 순환 혈액으로의 상기 펩티드의 생체이용률을 증가시키는 것으로 여겨진다. 펩티드 투여에 있어서의 한가지 문제점은 수성 환경에서의 불용성 물질의 생성, 또는 분해로 인한 생물 활성의 손실이다. 따라서, 이를 필요로 하는 환자에게 투여할 시에, 이들의 유동성 및 이들의 생물학적 활성을 유지하기 위해 펩티드의 안정화가 달성되어야 한다. 의약용 활성제를 제공하는 이전의 노력은 약제를 폴리머 매트릭스에 혼입함으로써, 활성 성분을 체순환으로 방출시킨다는 것이다. 활성제의 공지된 서방성 전달 수단은 예를 들면, 약제학적으로 활성인 화학물질을 점막으로 전달하기 위한 폴리머 약제학적 비히클에 관하여, US4235988, US4188373, US4100271, US4474751, US4474752, US4474753, 또는 US4478822에 개시되어 있다. 약제학적 담체는 특정한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 응축물의 수용액이다. 이러한 폴리머 약제학적 비히클은 점막에 의한 약물 흡수 및 지속성 약물 작용을 2배 이상 증가시키기 위해 제공되는 것으로 기재되어 있다. 대체물은 약물, 예컨대 인슐린의 안정화를 위해 사용되는 폴리옥시프로필렌과 폴리옥시에틸렌의 블록 코폴리머이다. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 (폴록사머) 수용액은 펩티드의 안정화제로서 유용하다. 펩티드의 안정화제로서 작용하는 것 이외에도, 폴록사머는 펩티드의 전달을 위한 우수한 비히클을 제공하고, 생리적으로 허용가능하다. 상표명 "플루로닉스 (Pluronics; 예를 들면, 플루로닉 (Pluronic) F127, 플루로닉 P85, 플루로닉 F68)"로도 공지된 폴록사머는 공업 용도에서 이들을 유용하게 하는 계면활성제 특성을 갖고 있다. 그 중에서도 특히, 이들은 소수성 유성 물질의 수용성을 증가시키거나, 아니면 소수성이 상이한 2개의 물질의 혼화성을 증가시키도록 사용될 수 있다. 이 때문에, 이들 폴리머는 통상 공업 용도, 화장품 및 의약품에 사용된다. 이들은 또한 약물 전달 용도를 위한 모델 시스템으로서 사용되어 왔다. 생물학적으로 유도되는, 플록사머를 기제로 하는 약제학적 조성물의 인시츄 (In situ) 겔화는 당해 기술분야에 공지되어 있으며 (예를 들면, US5256396), 이 공보에는 규정 농도의 폴록사머 407 및 물을 함유하는 조성물이 기재되어 있다.
용어 "캡슐"은 활성 성분을 포함하는 조성물을 보유하거나 함유하기 위한 메틸 셀룰로스, 폴리비닐알콜, 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 된 특수 용기 또는 인클로저 (enclosure)를 말한다. 하드셸 캡슐은 통상적으로 비교적 높은 겔 강도를 갖는 골 (bone) 젤라틴과 돈피 젤라틴의 블렌드로 제조된다. 캡슐 자체는 소량의 염료, 불투명화제 (opaquing agent), 가소제 및 방부제를 함유할 수 있다.
정제는 적절한 희석제와 함께 활성 성분을 함유하는 압축되거나 성형된 고형 제형을 의미한다. 정제는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 습식 조립, 건식 조립 또는 압밀에 의해 얻어진 혼합물 또는 과립의 압축에 의해 제조될 수 있다.
경구용 겔은 친수성 반고체 매트릭스에 분산되거나 가용화된 활성 성분을 말한다.
구성용 분말은 물 또는 쥬스에 현탁될 수 있는 활성 성분 및 적절한 희석제를 함유하는 분말 블렌드를 말한다. 이러한 신생아, 유아 및/또는 소아용 경구 투여 형태의 일례로는 임의로 부분적으로 락토스로 치환되는 분유 및 유장 분말로 제조된 모유 대용품이 있다.
모유는 영양소 및 비영양학적 생물 활성 성분이 풍부한 복합 유체이다. 신생아가 필요로 하는 모든 영양소를 함유한다. 이들은 대사 성분 (지방, 단백질 및 탄수화물), 물, 및 조직 성장 및 발달을 위한 원료, 예컨대 지방산, 아미노산, 미네랄, 비타민, 및 미량 원소를 포함한다.
지방의 98% 이상이 트리글리세라이드의 형태로 존재한다. 올레산 및 팔미트산은 모유 트리글리세라이드에서 가장 풍부한 지방산이며, 비교적 고 비율의 필수 지방산 및 리놀렌산, 그 다음에 장쇄 다가 불포화 지방산, 예컨대 아라키돈산 및 도코사헥사엔산이 풍부하다. 이들 장쇄 지방산은 뇌 및 신경 조직의 성분이며, 정신 및 시각 발달을 위해 약년기에 필요하다. 모유의 지질 성분은 지용성 미량영양소, 예컨대 프로스타글란딘, 및 비타민 A, D, E 및 K의 수송 비히클이다.
단백질은 모유 중의 질소 함유 화합물의 약 75%를 차지한다. 비단백질 질소 물질은 요소, 뉴클레오티드, 펩티드, 유리 아미노산, 및 DNA를 포함한다. 모유의 단백질은 2개의 카테고리로 분류될 수 있다: 약 40:60의 비율로 존재하는 미셀라 카제인 및 수성 유장 단백질. 카제인은 비교적 작은 용적의 미셀을 형성하며, 소아의 위에 유모성 응유 (flocculent curd)를 생성한다. 주요 유장 단백질은 소량으로 존재하는 다수의 다른 단백질 및 펩티드와 함께, 락트알부민, 락토페린, 분비형 IgA, 및 혈청 알부민을 들 수 있다.
주요 탄수화물은 락트알부민을 포함하는 반응에 의해 글루코스로부터 유방 상피세포에 생성되는 이당류인 락토스이다. 영양 성분 이외에도, 모유는 유익한 비영양학적 기능을 갖는 풍부한 생물 활성 성분을 갖는다. 이들은 광범위한 특이적 및 비특이적 항미생물 인자를 포함한다; 사이토카인 및 항염증성 물질; 및 호르몬, 성장 조절 인자, 및 소화 효소 (표 1), 이들 중 다수는 다중 활성 (multiple activity)을 갖는다. 이들 성분은 약년기에 있어서의 숙주 방어 및 소화기 계통의 미숙 때문에 영유아에 특히 중요할 수 있다.
모유의 비영양학적 성분의 예
항미생물 인자 성장 인자
분비형 IgA, IgM, IgG
락토페린
리소자임
보체 C3
백혈구
비피더스 인자
지질 및 지방산
항바이러스성 무친, GAGs
올리고당		 상피세포 성장 인자 (EGF)
신경 성장 인자 (NGF)
인슐린양 성장 인자 (IGF)
형질전환 성장 인자 (TGF)
타우린
폴리아민
사이토카인 및 항염증 인자 소화효소
종양괴사인자
인터루킨
인터페론
프로스타글란딘
항키모트립신
항트립신
혈소판 활성화 인자		 아밀라아제
담즙산 자극 에스테라아제
담즙산 자극 리파아제
리포단백질 리파아제
호르몬 수송체
수유 피드백 저해인자 (FIL)
인슐린
프로락틴
갑상선 호르몬
코르티코스테로이드
ACTH
옥시토신
칼시토닌
부갑상선 호르몬
에리트로포이에틴		 락토페린 (Fe)
폴산 결합제
코발라민 결합제
IgF 결합제
티록신 결합제
코르티코스테로이드 결합제
모유 이외에도, 유아용 조제분유는 의학계에 의해 1세 미만 유아에게 영양학적으로 허용가능한 것으로 고려되는 유일한 다른 유아용 밀크이다. 우유는 유아의 미숙한 신장에 해를 가할 수 있는 고 함량의 단백질 및 전해질 (염)으로 인해 추천되지 않는다. 유아용 조제분유의 영양분은 단백질, 지방, 리놀레산, 비타민: A, C, D, E, K, 티아민 (B1), 리보플라빈 (B2), B6, B12, 니아신, 폴산, 판토텐산, 칼슘, 금속: 마그네슘, 철, 아연, 망간, 구리; 인, 요오드, 염화나트륨, 염화칼륨을 포함해야 한다. 또한, 우유를 사용하지 않는 조제분유는 비오틴, 콜린, 및 이노시톨을 포함해야 한다. 저알레르기성 조제분유는 특정한 건강 문제를 갖는 유아에 있어서의 특정한 의학적 합병증의 가능성을 감소시킨다. 유아용 분유는 원료 아미노산으로 합성될 수 있다. 이러한 분유의 종류는 종종 기본적인 유아용 조제분유 또는 이의 특수성 때문에 의료 식품으로 명명된다. 물 또는 쥬스에 현탁될 수 있는 활성 성분 및 적절한 희석제를 함유하는 분말 블렌드는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다. 분무 건조는 밀크의 유용한 특성을 유지하면서, 밀크 농축물을 분말로 전환시킬 수 있기 때문에, 물의 최후 부분을 제거하기 위한 가장 적절한 방법인 것으로 밝혀졌다. 모든 분무 건조기의 원리는 농축물을 다량의 소액적으로 변환시킨 다음에, 고속 열기류에 노출시키는 것이다. 액적의 매우 큰 표면적으로 인해, 물은 거의 동시에 증발하여, 액적이 분말 입자로 변환된다. 분유는 건조된 밀크 고형분으로 제조된 분말이다. 분유는 액체 밀크보다 유효 기간이 훨씬 더 길며, 저 수분 함량으로 인해 냉장시킬 필요가 없다. 인스턴트 분유는 건조된 분유 입자를 부분적으로 재수화시킴으로써 제조되며, 재수화는 이들을 점착시키고 응집시킨다. 그 다음에, 물은 건조에 의해 제거되며, 분말 입자 사이에 혼입된 공기량이 증가된다. 분유 제조는 대규모로 행해지는 프로세스이다. 색상, 풍미, 용해도, 영양가와 같은 모든 바람직한 자연 특성을 보유하면서, 물을 적당히 제거하는 것을 포함한다. 분유 프로세스는 분무 건조, 유동층 처리, 추출, 증발 및 동결 건조를 포함한다. 다른 프로세스로는 동결 농축, 여과, 및 균질화가 있다. 본 발명의 인공 모유 제제 또는 모유 대용품은 바람직하게는 본 발명의 펩티드를 특히 분말 형태의 시판용 모유 제제를 포함하는 모유 제제에 첨가함으로써 제조된다. 펩티드는 바람직하게는 100 ml (시판용) 모유 제제당 3 내지 100 ㎍ 펩티드의 양으로, 더욱 바람직하게는 5 내지 70 ㎍ /100 ml 모유 제제의 양으로, 가장 바람직하게는 10 내지 40 ㎍/100 ml 모유 제제의 양으로 첨가된다.
적절한 희석제는 통상 조성물 또는 제형의 대부분을 구성하는 물질이다. 적절한 희석제는 당, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨, 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유도된 전분, 및 셀룰로스, 예컨대 미결정성 셀룰로스를 포함한다. 조성물 중의 희석제의 양은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 60 중량%, 가장 바람직하게는 약 40 내지 50 중량%의 범위일 수 있다.
용어 "붕괴제"는 분해 (붕괴)를 촉진하여, 약제를 방출하도록 조성물에 첨가되는 물질을 말한다. 적절한 붕괴제로는 전분, "냉수 가용성" 변성 전분, 예컨대 카복시메틸스타치나트륨, 천연 및 합성 검, 예컨대 로커스트빈, 카라야, 구아, 트래거캔스 및 한천, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 가교 미결정성 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스나트륨, 알긴산염, 예컨대 알긴산 및 알긴산나트륨, 점토, 예컨대 벤토나이트, 및 비등성 혼합물을 들 수 있다. 조성물 중의 붕괴제의 양은 조성물의 약 1 내지 약 40 중량%, 바람직하게는 조성물의 2 내지 약 30 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 약 3 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 약 5 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다.
결합제는 분말을 함께 결합시키거나 "접착"시켜, 과립을 형성시킴으로써 응집시켜, 제제 중에 "접착제"로서 작용하는 물질을 특징으로 한다. 결합제는 희석제 또는 증량제에 이미 사용가능한 응집력을 가한다. 적절한 결합제로는 당, 예컨대 수크로스, 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유도된 전분; 천연 검, 예컨대 아카시아, 젤라틴 및 트래거캔스; 해초 유도체, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨 및 알긴산칼슘암모늄; 셀룰로스계 재료, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스나트륨 및 하이드록시프로필-메틸셀룰로스; 폴리비닐피롤리돈; 및 무기물, 예컨대 규산알루미늄마그네슘을 들 수 있다. 조성물 중의 결합제의 양은 조성물의 약 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 2 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 6 중량%의 범위일 수 있다.
윤활제는 정제, 과립 등이 압축된 후에, 마찰 또는 마모를 감소시킴으로써 몰드 또는 다이로부터 방출될 수 있도록 제형에 가해지는 물질을 말한다. 적절한 윤활제로는 스테아르산 금속염, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산칼륨; 스테아르산; 고 융점 왁스; 및 수용성 윤활제, 예컨대 염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 올레산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 및 d'l-류신을 들 수 있다. 윤활제는 이들이 과립 표면, 및 과립과 정제 프레스 부분의 사이에 존재해야 하기 때문에, 통상 압축 전에 가장 마지막 단계에 첨가된다. 조성물 중의 윤활제의 양은 조성물의 약 0.05 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 조성물의 0.2 내지 약 5 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 약 0.3 내지 약 3 중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 약 0.3 내지 약 1.5 중량%의 범위일 수 있다.
글리덴트는 케이킹을 방지하고, 과립의 유동 특성을 향상시켜, 유동을 원활하게 균일하게 하는 물질이다. 적절한 글리덴트로는 이산화규소 및 탤크를 들 수 있다. 조성물 중의 글리덴트의 양은 조성물 중의 약 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 전체 조성물 중의 0.1 내지 약 7 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.2 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 중량%의 범위일 수 있다.
착색제는 조성물 또는 제형에 착색을 부여하는 부형제이다. 이러한 부형제로는 식품 등급 염료, 및 적절한 흡착제, 예컨대 점토 또는 산화알루미늄에 흡착된 식품 등급 염료를 들 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 약 0.01 내지 10 중량%, 바람직하게는 조성물의 약 0.05 내지 6 중량%, 더욱 바람직하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 4 중량%, 가장 바람직하게는 조성물의 약 0.1 내지 약 1 중량%로 변화할 수 있다.
본 발명의 펩티드는 다중 미립자 (multiparticulate), 단독 입자, 공지된 제형을 형성하는데 사용될 수 있으며, 그의 총량은 대상으로 하는 치료상 유용한 약물의 용량을 나타낸다. 경구 투여되는 경우에는, 다중 미립자는 통상 위장관에 자유로이 분산되어, 흡수를 최대화한다. 구체예는 US 6068859에 기재되어 있으며, 이는 아지스로마이신의 방출을 제어하는 다중 미립자를 개시하고 있다. 다중 미립자의 다른 이점은 약물 안정성의 개선이다. 다중 미립자의 폴록사머 성분은 매우 불활성을 나타내므로, 약물의 분해를 최소화한다.
그러나, 제형화의 문제점은 다중 미립자를 형성하는데 종종 사용되는 용융-응고 프로세스에 기인한다. 다중 미립자는 바람직하게는 원형 비드 또는 구형으로 형성된다. 용융된 다음에 응고되는 일부의 담체는 원형 비드를 형성하지 않지만, 로드, 스트링 또는 다른 비구형상으로 응고될 수 있다. 그 결과는 제형으로 가공하기가 어려운 고도의 비정형 다중 미립자이다. 이러한 문제는 예를 들면, WO 2007104173에 의해 해결되며, 여기서는 입자가 약제 (예를 들면, 인슐린)와 함께, 미셀을 형성하는 폴록사머, 수지, 및/또는 토코페롤로 구성된다. 미셀 형성은 인체 내의 다수의 영양소의 흡수에 필수적이다. 간장에 형성되어, 담낭에 의해 분비되는 담즙 염에 의해, 지방산의 미셀을 형성할 수 있다. 이 때문에, 소장에 의해 미셀 내의 복합 지질 (complicated lipid) 및 지용성 비타민이 흡수될 수 있다. 미셀은 형상이 대략 구형상이다. 바람직하게는, 본 발명의 펩티드는 약제를 필요로 하는 환자에게 경구 투여용으로 적합한 미셀을 형성하도록 폴록사머 및 수지로 제형화된다.
액상 제제로는 용액, 현탁액 및 유제를 들 수 있다. 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁액 및 유제용 감미제 및 유백제의 첨가를 들 수 있다. 액상 제제는 또한 비강내 투여용 용액을 포함할 수 있다.
다른 바람직한 약제학적 조성물은 완충액이다. 수소 이온 농도 또는 pH에 관하여 사용되는 경우, 용어 "완충제", "완충계", "완충액" 및 "완충 용액"은 산 또는 알칼리 첨가시 또는 용매와의 희석시에 pH 변화에 저항하는 계, 특히 수용액의 능력을 말한다. 바람직한 완충계는 포메이트 (pKa=3.75), 락테이트 (pKa=3.86), 벤조산 (pKa=4.2), 옥살레이트 (pKa=4.29), 푸마레이트 (pKa=4.38), 아닐린 (pKa=4.63), 아세테이트 완충제 (pKa=4.76), 시트레이트 완충제 (pKa2=4.76, pKa3=6.4), 글루타메이트 완충제 (pKa=4.3), 포스페이트 완충제 (pKa=7.20), 숙시네이트 (pKa1=4.93; pKa2=5.62), 피리딘 (pKa=5.23), 프탈레이트 (pKa=5.41); 히스티딘 (pKa=6.04), MES (2-(N-모르폴리노)에탄술폰산; pKa=6.15); 말레산 (pKa=6.26); 카코딜레이트 (디메틸아르시네이트, pKa=6.27), 탄산 (pKa=6.35), ADA (N-(2-아세트아미도)이미노-디아세트산 (pKa=6.62); PIPES (4-피페라진비스-(에탄술폰산; BIS-TRIS-프로판 (1,3-비스[트리스(하이드록시메틸)메틸아미노]-프로판), pKa=6.80), 에틸렌디아민 (pKa=6.85), ACES 2-[(2-아미노-2-옥소에틸)아미노]에탄술폰산; pKa=6.9), 이미다졸 (pKa=6.95), MOPS (3-(N-모르핀)-프로판술폰산; pKa=7.20), 디에틸말론산 (pKa=7.2), TES (2-[트리스(하이드록시메틸)메틸]아미노 에탄술폰산; pKa=7.50) 및 HEPES (N-2-하이드록실에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산; pKa=7.55) 완충제 또는 pKa가 3.8 내지 7.7인 다른 완충제로 구성되는 그룹 중에서 선택될 수 있다.
카복실산 완충제, 예컨대 아세테이트 및 카복실이산 (carboxylic diacid) 완충제, 예컨대 푸마레이트, 타르트레이트 및 프탈레이트 및 카복실삼산 (carboxylic triacid) 완충제, 예컨대 시트레이트의 그룹이 바람직하다. 바람직한 완충제의 또하나의 그룹은 무기 완충제, 예컨대 술페이트, 보레이트, 카보네이트, 옥살레이트, 수산화칼슘 및 포스페이트 완충제로 나타낸다. 바람직한 완충제의 또 다른 그룹은 질소 함유 완충제, 예컨대 이미다졸, 디에틸렌디아민, 및 피페라진이다.
술폰산 완충제, 예컨대 TES, HEPES, ACES, PIPES, [(2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시메틸)에틸)아미노]-1-프로판술폰산 (TAPS), 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-프로판술폰산 (EPPS), 4-모르폴린프로판술폰산 (MOPS) 및 N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산 (BES)도 바람직하다.
바람직한 완충제의 다른 그룹은 글리신 완충제, 예컨대 글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, N,N-비스(2-하이드록시에틸)글리신 및 N-[2-하이드록시-1,1-비스(하이드록시-메틸)에틸]글리신 (트리신)이다.
아미노산 완충제, 예컨대 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 4-하이드록시프롤린, N,N,N-트리메틸리신, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록시리신, O-포스포세린, γ-카복시글루타메이트, ε-N-아세틸리신, ω-N-메틸아르기닌, 시트룰린, 오르니틴 및 이들의 유도체도 바람직하다.
하기의 완충제도 바람직하다:
유효 pH 범위 pKa 25℃ 완충제
2.7-4.2 3.40 말레이트 (pK1)
3.0-4.5 3.75 포르메이트
3.0-6.2 4.76 시트레이트 (pK2)
3.2-5.2 4.21 숙시네이트 (pK1)
3.6-5.6 4.76 아세테이트
3.8-5.6 4.87 프로피오네이트
4.0-6.0 5.13 말레이트 (pK2)
4.9-5.9 5.23 피리딘
5.0-6.0 5.33 피페라진 (pK1)
5.0-7.4 6.27 카코딜레이트
5.5-6.5 5.64 숙시네이트 (pK2)
5.5-6.7 6.10 MES
5.5-7.2 6.40 시트레이트 (pK3)
5.5-7.2 6.24 말레에이트 (pK2)
5.5-7.4 1.70, 6.04, 9.09 히스티딘
5.8-7.2 6.46 비스-트리스
5.8-8.0 7.20 포스페이트 (pK2)
6.0-12.0 9.50 에탄올아민
6.0-7.2 6.59 ADA
6.0-8.0 6.35 카보네이트 (pK1)
6.1-7.5 6.78 ACES
6.1-7.5 6.76 PIPES
6.2-7.6 6.87 MOPSO
6.2-7.8 6.95 이미다졸
6.3-9.5 6.80, 9.00 BIS-TRIS 프로판
6.4-7.8 7.09 BES
6.5-7.9 7.14 MOPS
6.8-8.2 7.48 HEPES
6.8-8.2 7.40 TES
6.9-8.3 7.60 MOBS
7.0-8.2 7.52 DIPSO
7.0-8.2 7.61 TAPSO
7.0-8.3 7.76 트리에탄올아민 (TEA)
7.0-9.0 0.91, 2.10, 6.70, 9.32 피로포스페이트
7.1-8.5 7.85 HEPPSO
7.2-8.5 7.78 POPSO
유효 pH 범위가 2.7 내지 8.5, 더욱 바람직하게는 3.8 내지 7.7인 완충제가 바람직하다. 각각의 완충제에 대한 유효 pH 범위는 pKa - 1 내지 pKa + 1 (여기서, Ka는 완충제 중의 약산에 대한 이온화 상수이고, pKa = - log K이다)로서 정의될 수 있다.
약제학적 용도에 적합한 완충제, 예를 들면 환자에게 투여하기에 적합한 완충제, 예컨대 아세테이트, 카보네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 락테이트, 포스페이트, 프탈레이트, 및 숙시네이트 완충제가 가장 바람직하다. 통상 사용되는 약제학적 완충제의 특히 바람직한 예로는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 글루타메이트 완충제 및 포스페이트 완충제가 있다. 카복실산 완충제의 그룹도 가장 바람직하다. 본 명세서에 사용되는 용어 "카복실산 완충제"는 카복실일산 (carboxylic mono acid) 완충제, 카복실이산 완충제 및 카복실삼산 완충제를 언급할 것이다. 물론, 완충제, 특히 본 명세서에 기재된 완충제의 배합물도 본 발명에 유용하다.
일부의 적절한 약제학적 완충제로는 시트레이트 완충제 (바람직하게는 약 20 내지 200 mM의 최종 제제 농도, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 120 mM의 최종 제제 농도) 또는 아세테이트 완충제 (바람직하게는 약 20 내지 200 mM의 최종 제제 농도) 또는 포스페이트 완충제 (바람직하게는 약 20 내지 200 mM의 최종 제제 농도)를 들 수 있다.
본 발명의 펩티드의 제형화 및 투여에 관한 기술은 문헌 [참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton PA]을 참조할 수 있다. 본 명세서에 기재된 펩티드를 포함하는 적절한 조성물은 적절한 액상 약제학적 담체 중의 펩티드의 용액 또는 다른 제제, 예컨대 정제, 환약, 필름 정제, 코팅 정제, 당의정, 캡슐, 분말 및 침착물, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액, 유제 등 일 수 있다.
특히 바람직한 약제학적 조성물은 흡입 투여 또는 정맥내 투여에 적합한 동결건조 (freeze-dried) 제제 (동결건조물)이다. 바람직한 동결건조 제제를 제조하기 위해, 본 발명의 펩티드는 4 내지 5% (w/v) 만니톨 용액에 가용화된 다음에, 용액은 동결건조된다. 만니톨 용액도 상술한 적절한 완충액 중에서 제조될 수 있다.
적절한 항동해제 (cryoprotectant) /동결건조보호제 (lyoprotectant) (아니면, 증량제 또는 안정화제로 불리운다)의 추가의 예로는 티올 비함유 알부민, 면역글로불린, 폴리알킬렌옥사이드 (예를 들면, PEG, 폴리프로필렌 글리콜), 트레할로스, 글루코스, 수크로스, 소르비톨, 덱스트란, 말토스, 라피노즈, 스타치오즈 및 다른 당류 (예를 들면, WO 97/29782 참조)를 들 수 있으며, 만니톨이 바람직하게 사용된다. 이들은 통상적인 동결건조 기술에서 통상적인 양으로 사용될 수 있다. 동결건조법은 약제학적 제제를 제조하는 기술 분야에 공지되어 있다.
흡입 투여되기 위한 동결건조 제제의 입경은 바람직하게는 2 내지 5 ㎛, 더욱 바람직하게는 3 내지 4 ㎛이다. 동결건조 제제는 흡입기, 예를 들면 옵티네브 (OPTINEB)® 또는 벤타-네브 (VENTA-NEB)® 흡입기 (NEBU-TEC, Elsenfeld, Germany)를 사용하여 투여하기에 특히 적합하다. 동결건조된 생성물은 흡입 투여를 위해 멸균 증류수 또는 다른 적절한 액체에 재수화될 수 있다.
또는 정맥내 투여를 위해, 동결건조된 생성물은 정맥내 투여를 위해 멸균 증류수 또는 다른 적절한 액체에 재수화될 수 있다.
멸균 증류수 또는 적절한 액체에서 투여를 위해 재수화한 후에, 동결건조 제제는 재수화된 펩티드 제제의 표적 조직, 즉, 정맥내 투여를 위한 혈액 또는 흡입 투여를 위한 폐 조직의 근사한 생리적 오스몰 농도를 가져야 한다. 따라서, 재수화된 제제가 실질적으로 등장성을 나타내는 것이 바람직하다.
정맥내, 경구, 또는 흡입 투여를 위한 바람직한 용량 농도는 100 내지 2000 μmole/ml, 더욱 바람직하게는 200 내지 800 μmole/ml이다. 이들은 또한 모유 대용품 또는 인공 모유 제제 또는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물 중의 바람직한 펩티드의 범위이다.
영양 보조 식품
본 발명의 또 하나의 측면은 영양 보조 식품으로서의 개시된 펩티드의 용도에 관한 것이다. 영양 보조 식품은 경구 투여용으로 바람직하고, 특히 신생아, 유아, 및/또는 소아에로의 투여에 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 영양 보조 식품은 일상의 음식물을 보충하는데 사용된다. 이들 제품의 "식이 성분"은 또한 비타민, 미네랄, 허브 또는 다른 식물 성분, 아미노산, 및 물질, 예컨대 효소, 장기 조직, 선 (glandular), 및 대사 산물을 포함할 수 있다. 영양 보조 식품은 예컨대, 정제, 캡슐, 소프트젤, 젤캡, 액체, 또는 분말 형태로 제조될 수 있다.
치료 방법
본 발명의 또 하나의 측면은 본 발명에 따른 펩티드 Thr-Lys-Pro-Arg-OH를 포함하는 약제학적 조성물을 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환 또는 본 명세서에 개시된 다른 질환을 치료하는데 효과적인 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
따라서, 용어 "예방" 또는 "치료"는 감염성 질환, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 또는 심장 혈관 질환의 증상을 예방, 억제, 또는 저지시키도록 본 발명의 펩티드를 투여하는 것을 포함한다. 경우에 따라서는, 본 발명의 펩티드를 사용한 치료는 감염성 질환, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 또는 심장 혈관 질환의 증상을 예방, 억제, 또는 저지시키기 위해 다른 보호 화합물과 병용하여 행해질 것이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "활성제" 또는 "치료제"는 감염성 질환, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 또는 심장 혈관 질환 또는 본 명세서에 개시된 다른 질환의 증상 및/또는 진행을 예방, 억제, 또는 저지할 수 있는 약제를 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료 효과"는 감염성 질환, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 또는 심장 혈관 질환의 증상 및/또는 진행을 예방, 억제, 또는 저지시키는 보호 효과가 효과적으로 제공되는 것을 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 대상 또는 환자에 있어서 상술한 치료 효과를 산출하기 위한 본 발명의 펩티드의 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "대상" 또는 "환자"는 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 인간, 예컨대 인간 환자 또는 대상을 포함하나, 이것에 한정되지 않는 포유동물을 의미한다. 용어 "포유동물"은 인간 환자 및 비인간 영장류, 및 실험 동물, 예컨대 래빗, 래트, 및 마우스, 및 다른 동물을 포함한다.
본 발명의 펩티드는 다른 치료 화합물과 병용 투여하여, 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환 또는 본 명세서에 기재된 다른 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 화합물, 치료제 또는 공지된 약물과 본 발명의 펩티드의 "병용 투여"는 공지된 약물과 펩티드가 치료 효과를 가지게 될 때 약물과 펩티드를 투여함을 의미한다. 경우에 따라서는, 이러한 치료 효과는 상승작용을 나타낼 것이다. 이러한 동반 투여는 본 발명의 펩티드의 투여에 대하여, 약물의 수반 (즉, 동시에), 사전, 또는 후속 투여를 포함할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 특정한 약물 및 본 발명의 펩티드의 투여에 관한 적절한 타이밍, 시퀀스 및 용량을 결정하는데 어려움이 없을 것이다.
펩티드 활성의 정의
펩티드는 a) 내지 g)에 열거된 하기 활성 중 어느 하나를 증명한다면, 치료 활성을 갖는 것으로 간주된다:
a) 펩티드는 과잉으로 활동하는 생물학적 경로의 활성을 억제할 수 있다.
b) 펩티드는 과잉으로 생산된 생체 분자의 생산을 억제할 수 있다.
c) 펩티드는 과잉으로 생산된 생체 분자의 활성을 억제할 수 있다.
d) 펩티드는 활성이 저하된 생물학적 경로의 활성을 증가시킬 수 있다.
e) 펩티드는 불충분하게 생산된 생체 분자의 생산을 증가시킬 수 있다.
f) 펩티드는 불충분하게 생산된 생체 분자의 활성을 모방할 수 있다.
g) 펩티드는 암, 감염성 질환, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 또는 심장 혈관 질환 또는 본 명세서에 기재된 다른 질환의 증상 및/또는 진행을 예방, 억제, 또는 저지할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "억제"는 생물학적 경로 또는 분자 활성의 활성 또는 생산을 10 내지 100% 감소시키는 것으로 정의된다. 더욱 바람직하게는, 생물학적 경로 또는 분자 활성의 활성 또는 생산의 감소는 25 내지 100%이다. 보다 바람직하게는, 생물학적 경로 또는 분자 활성의 활성 또는 생산의 감소는 50 내지 100%이다.
본 명세서에 사용되는 "증대"는 생물학적 경로 또는 분자의 활성 또는 생산을 10 내지 100% 증가시키는 것으로 정의된다. 더욱 바람직하게는, 생물학적 경로 또는 분자 활성의 활성 또는 생산의 증가는 25 내지 100%이다. 보다 바람직하게는, 생물학적 경로 또는 분자 활성의 활성 또는 생산의 증가는 50 내지 100%이다.
본 명세서에 사용되는 "모방"은 불충분하게 생산된 생체 분자에 따라 생물학적 경로의 활성을 10 내지 100% 증가시키는 것으로 정의된다. 더욱 바람직하게는, 생물학적 경로의 활성의 증가는 25 내지 100%이다. 보다 바람직하게는, 생물학적 경로의 활성의 증가는 50 내지 100%이다.
펩티드
본 발명의 하기 펩티드를 암, 감염성 질환, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 또는 심장 혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 대한 치료제로서의 활성에 대해 테스트하였으며, 펩티드는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Thr-Lys-Pro-Arg-OH (터프친).
펩티드 서열 Thr-Lys-Pro-Arg-OH 다음의 괄호안의 용어 터프친은 상기 펩티드의 약어 또는 동의어이다.
또한, 본 발명은 의약에 있어서의 약제학적 활성제, 즉, 약제로서의 상술한 펩티드의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 펩티드의 이점은 펩티드가 본 명세서에 기재된 특정한 징후에 대해 통상 사용되는 약물에 비해 독성이 낮으며, 펩티드가 부작용이 적고, 특정 질환의 장기 치료에 사용될 수 있으며, 용이하게 투여될 수 있다는 것이다. 게다가, 펩티드는 특정한 타겟에 대하여 선택적이며, 생리적 조건하에서 독성이거나 유해 분해 산물이 생성되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "펩티드(들)" 또는 "본 발명의 펩티드(들)"는 또한 펩티드의 염, 펩티드의 탈보호 형태, 펩티드의 아세틸화 형태, 탈아세틸화 형태, 상술한 펩티드의 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체, 프로드럭 및 수화물을 말한다. 펩티드의 디아스테레오머는 하나 이상의 아미노산의 입체화학적 또는 키랄 중심이 변화하는 경우에 얻어진다. 에난티오머는 모든 키랄 중심에서 반대 입체화학을 갖는다.
용어 "프로드럭"은 생리적 조건하에서 상술한 펩티드를 생성시키거나 방출시킬 수 있는 전구체 화합물을 말한다. 이러한 프로드럭, 즉, 이러한 전구체 분자는 예를 들면, 본 발명의 상술한 펩티드의 하나를 생성하도록 선택적으로 절단되는 더 큰 펩티드이다. 또한 프로드럭은 특히 카복실산기 및/또는 아미노기의 보호기를 갖는 보호된 아미노산이다.
아미노기에 대한 적절한 보호기는 벤질옥시카보닐기, t-부틸옥시카보닐 (BOC) 기, 포르밀기, 및 아세틸기 또는 아실기이다. 카복실산기에 대한 적절한 보호기는 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르 또는 t-부틸 에스테르이다.
본 발명은 또한 아미노산 치환, 결실, 첨가를 갖는 상기 펩티드를 포함하고, 치환 및 첨가는 표준 D 및 L 아미노산 및 변형 아미노산, 예를 들면 아미드화 및 아세틸화 아미노산을 포함하며, 이때 상술한 염기 펩티드 서열의 치료 활성은 유지된다.
열거된 펩티드 서열에서, "Ac"는 아세틸화 잔기를 나타내고, "NH2"는 아미드화 잔기를 나타내며, "사이클로"는 환상 펩티드를 나타내고, "D"는 D형 광학 이성질체를 나타낸다. 탈아세틸화 아미노기 또는 NH-기는 유리 아미노 (-NH2) 기를 말한다.
하기 약어는 본 명세서에 언급된 보통 아미노산에 대하여 사용된다.
약어 아미노산
Ala 알라닌
Arg 아르기닌
Asn 아스파라긴
Asp 아스파르트산 (아스파르테이트)
Cys 시스테인
Gln 글루타민
Glu 글루탐산 (글루타메이트)
Gly 글리신
His 히스티딘
Ile 이소류신
Leu 류신
Lys 리신
Met 메티오닌
Phe 페닐알라닌
Pro 프롤린
Pyl 피롤리신
Ser 세린
Sec 셀레노시스테인
Thr 트레오닌
Trp 트립토판
Tyr 티로신
Val 발린
Asx 아스파르트산 또는 아스파라긴
Glx 글루타민 또는 글루탐산
Xaa 아미노산
Xle 류신 또는 이소류신
일부의 변형 아미노산은 다음과 같이 나타낸다:
"D-2-Nal"는 2-나프틸-D-알라닌이고,
"SertBu"는 t-부틸 세린이며,
"Azagly"는 아자 글리신이고,
"Me"는 메틸이며,
Met(O)는 메티오닌 술폭사이드이고,
"Pyr" 및 "pGlu"는 피로글루탐산이며,
"Tyr(SO3H)"은 황산화 티로신이고,
"Tyr(Me)"은 메틸티로신이며,
"NHEt"는 에틸아미드이다.
상술한 펩티드의 활성을 실시예 1 내지 17에 기재된 검정법을 이용하여 테스트하였다. 테스트된 펩티드는 모두 상업적으로 구입할 수 있다.
실시예 1:
HIV-1 실험
항바이러스 검정에 사용하기 전에, CEM-SS 세포를 T-75 플라스크에서 계대시켰다. 검정 하루 전에, 감염시에 세포가 지수 증식기에 있는 것을 확보하도록 세포를 1:2로 분할하였다. 혈구계 및 트리판 블루 배제법 (trypan blue exclusion)을 이용하여, 총세포 생존율 정량화를 행하였다. 검정에 사용되는 세포의 세포 생존율은 95%를 초과하였다. 세포를 조직 배지에 5 × 104 세포/ml로 재현탁시켜, 50 ㎕의 용적으로 펩티드 함유 마이크로타이터 플레이트에 가하였다.
사용된 바이러스는 림프구 친화성 균주 (lymphocytotropic strain) HIV-1 IIIB이었다. NIH AIDS 리서치 앤드 레퍼런스 리에이전트 프로그램 (Research and Reference Reagent Program)으로부터 바이러스를 얻어, 스톡 바이러스 풀 (pool)의 생산을 위해, CEM-SS 세포에서 성장시켰다. 각 검정에서, 프리타이터된 (pre-titered) 바이러스 일정분량을 냉동 장치 (-8O℃)로부터 제거하여, 생물학적 안전 캐비닛에서 서서히 실온으로 해동시켰다. 바이러스를 재현탁시켜, 50 ㎕의 용적으로 각각의 웰에 가해진 바이러스 양이 감염 후 6일 후에 85% 내지 95%의 세포사를 나타내도록 측정된 양이 되도록 조직 배지에 희석시켰다. CEM-SS 세포에서의 종말점 적정에 의한 TCID5O 계산은 감염 다중도가 약 0.01임을 나타내었다. AZT (뉴클레오시드계 역전사 효소 저해제; NRTI) 및 인디나비르 (프로테아제 저해제; PI)를 양성 대조군 항바이러스성 화합물로서 사용하였다.
플레이트 포맷
각 플레이트는 세포 대조군 웰 (세포 단독), 바이러스 대조군 웰 (세포 + 바이러스), 약물 세포독성 웰 (세포 + 펩티드 단독), 펩티드 비색분석 대조군 웰 (펩티드 단독) 및 실험 웰 (펩티드 - 10 ㎍/ml + 세포 + 바이러스)을 포함하였다. 검출가능하다면, 세포 독성을 측정하기 위해, 삼중 측정 및 이중 측정으로 샘플의 항바이러스 효과를 평가하였다.
검정 종료시에, 플레이트를 가용성 테트라졸륨계 염료 MTS (CellTiter 96 Reagent, Promega)로 염색하여, 세포 생존율을 측정하고 펩티드 독성을 정량화하였다. 가용성 포르마잔 생성물을 얻도록 대사적으로 활성인 세포의 미토콘드리아 효소에 의해 MTS를 대사시켜, 세포 생존율 및 펩티드 세포독성의 신속한 정량 분석을 행할 수 있다. 이 시약은 사용 전에 제조되는 것을 요하지 않는 안정한 단일 용액이다. 검정 종료시에, MTS 시약을 웰 당 20 내지 25 ㎕ 가한 다음에, 마이크로타이터 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 5 시간 동안 배양하여, 세포 생존율을 평가하였다. 접착 플레이트 시일러를 리드 대신에 사용하고, 시일링된 플레이트를 수회 전도시켜, 가용성 포르마잔 생성물을 혼합하고, 몰레큘러 디바이스 (Molecular Devices) Vmax 플레이트 리더를 사용하여, 플레이트를 490/560 nm에서 분광광도법으로 리딩하였다.
항바이러스 활성의 예상 레벨을 나타내는 양성 대조군 화합물 AZT 및 인디나비르의 평가에 기초한 전체 검정 성능은 유효하였다. 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 있어서의 세포의 거시적 관찰에 의해, MTS 대사성 염료로 세포 염색을 행하여 얻어진 세포독성 결과를 확인하였다.
HIV 실험 결과:
화합물 HIV-1으로 감염된
CEM-SS 세포에서 CPE 감소율 %		 세포
생존율 %
터프친 0.0 100
AZT
(양성 대조군)		 99 97
인디나비르
(양성 대조군)		 100 93
실시예 2:
HBV 실험 검정 시스템
HepG2-2.2.15는 B형 간염 바이러스 (HBV) ayw 균주 게놈 (ATCC Cat. No. CRL-11997)을 포함하는 안정한 세포주이다. 바이러스 복제의 후기 단계, 예컨대 전사, 번역, 프리게놈 인캡시데이션 (pregenome encapsidation), 역전사, 입자 조립 및 방출을 블로킹하는 항바이러스성 화합물을 이러한 세포주를 사용하여, 동정하고 특성화할 수 있다. 본 검정에서, 활성 화합물은 세포로부터 분비된 HBV의 생성을 감소시킬 것이며, 이는 HBV DNA 카피를 직접 정확히 측정하도록 실시간 정량적 PCR (TaqMan) 검정을 이용함으로써 측정된다. 이 데이터의 분석에 의해, 다음을 계산할 수 있다:
* 항바이러스 활성
* 화합물 세포독성
HepG2-2.2.15 세포를 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 평판 배양하였다. 16 내지 24 시간 후에, 이중 실험으로, HepG2-2.2.15 세포의 융합성 단층을 세척하고, 배지를 테스트 펩티드 - 10 ㎍/ml를 함유하는 완전 배지로 교체하였다. 라미부딘 (3TC)을 양성 대조군으로서 사용하고, 배지 단독을 음성 대조군 (바이러스 대조군)으로서 세포에 첨가하였다. 3일 후에, 배지를 펩티드를 함유하는 새로운 배지로 교체하였다. 펩티드의 초기 투여 6일 후에, 세포 배양 상청액을 수집하여, 프로나아제 및 DNA 분해 효소로 처리한 다음에, 실시간 정량적 TaqMan PCR 검정에 사용하였다. 증폭된 HBV DNA에 하이브리다이즈하는 소광된 (quenched) 형광 프로브 분자의 엑소핵산 분해 (exonucleolytic degradation)로부터 발생된 형광 시그널 증가를 모니터링함으로써, PCR로 증폭된 HBV DNA를 실시간으로 검출하였다. 각각의 PCR 증폭에 관해서는, 정제된 HBV DNA의 희석물을 사용하여, 표준곡선을 동시에 형성시켰다. 항바이러스 활성을 HBV DNA 레벨 (% 바이러스 대조군) 감소량으로부터 계산하였다. 그 다음에, 신규 염료 흡수 (uptake) 검정을 이용하여 세포 생존율을 계산하였으며, 이는 독성 (% 세포 대조군)을 계산하는데 사용된다.
HBV 실험 결과:
화합물 HEP G2 세포의 HBV 복제 저해율 % 세포
생존율 %
터프친 41.2 100
3TC
(양성 대조군)		 92.0 95.8
실시예 3:
HCMV 실험 검정 시스템
MRC-5 세포 (인간 태아 폐 섬유아세포)를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (American Type Culture Collection (ATCC CCL-171; Rockville, Maryland))으로부터 입수하고, 10% 소 태아 혈청 (FBS), 0.1 mM 비필수 아미노산, 1.0 mM 피루브산나트륨, 2.0 mM L-글루타민, 100 units/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신이 보충된 이글 (Eagle) BSS를 함유하는 이글 최소 필수 배지(EMEM)에서 성장시켰다. 세포를 주당 2회 1:2로 분할하였다.
HCMV 균주 AD169를 ATCC (ATCC VR-538)로부터 입수하였다. 2% FBS를 함유하는 MRC-5 성장 배지에서 최소 감염 다중도로 80% 융합성 MRC-5 세포를 감염시킴으로써, 바이러스 스톡을 준비하였다. 90% 내지 95%의 바이러스 세포 변성 효과 (CPE)가 관찰될 때까지 (10 내지 13일), 단층을 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 그 다음에, 배지를 세포로부터 수집하여, 세포 파편을 제거하도록 저 속도로 원심분리하고, 1 ml 용적으로 등분하여, 스톡 바이러스로서 -80℃로 보관하였다.
MRC-5 세포를 MRC-5 성장 배지를 사용하여, 24 웰 플레이트에서 75,000 세포/웰로 시딩하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양하였다. 그 다음날, 배지를 제거하고, HCMV의 100개의 플라크 형성 단위 (pfu)를 웰에 추가하였다. 바이러스를 37℃, 5% CO2에서 1 시간 동안 세포에 흡착시켰다. 펩티드를 0.5% 메틸셀룰로스를 함유하는 애세이 배지에서 10 ㎍/ml로 희석하였다. 배양 시간 후에, 바이러스 접종원을 흡인하지 않고서, 각 펩티드 용액 1 ml를 웰에 가하였다. 플레이트를 플라크 형성을 위해 7 내지 10일간 배양하였다. 간시클로비르를 양성 대조군으로서 사용하였다. 배양물을 현미경으로 관찰하여, 독성을 확인하였다. 배지를 웰로부터 흡인하고, 세포를 고정시켜, 크리스탈 바이올렛을 함유하는 20% 메탄올을 사용하여 염색한 다음에, 현미경 검사에 의해 플라크 계수를 행하였다. 세포독성 시험에 관해서는, MRC-5 세포를 성장 배지를 사용하여 96 웰 플레이트에서 2,500 세포/웰로 시딩하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양하였다. 그 다음날, 펩티드를 가해, 이중으로 테스트하였다. 6일간의 배양 시간 후에, 세포 생존율을 셀타이터 (CellTiter) 96 솔루션 (Solution) (Promega)를 사용하여 측정하였다. 플레이트를 37℃에서 추가로 4 시간 동안 배양하였다. 접착 플레이트 시일러를 리드 대신에 사용하고, 시일링된 플레이트를 수회 전도시켜, 가용성 포르마잔 생성물을 혼합하고, 몰레큘러 디바이스 Vmax 플레이트 리더를 사용하여, 플레이트를 490/560 nm에서 분광광도법으로 리딩하였다.
항바이러스 활성의 예상 레벨을 나타내는 양성 대조군 화합물 간시클로비르의 평가에 기초한 전체 검정 성능은 유효하였다. 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 있어서의 세포의 거시적 관찰에 의해, MTS 대사성 염료로 세포 염색을 행하여 얻어진 세포독성 결과를 확인하였다.
HCMV 검정 결과:
화합물 플라크 감소율 % 세포
생존율 %
터프친 0.0 100
간시클로비르
(양성 대조군)		 100 100
실시예 4:
메티실린 내성 황색 포도상구균 ( Staphylococcus Aureus ) (MRSA) 검정
깨끗한 U-바텀 (bottom) 96 웰 마이크로타이터 플레이트를 사용하여, 항균성 검정을 행하였다. 양이온으로 조절된 뮬러-힌톤 배지 (Cation-adjusted Mueller-Hinton Broth (MHB))를 MRSA를 테스트하는데 사용하였다. 이중 실험으로, 본 발명의 펩티드 (각 0.1 ml - 10 ㎍/ml)를 웰에 분배하였다. 그 다음에, 웰에 5 × 105 CFU/mL MRSA를 0.1 ml 용적으로 접종시켰다. 대조군용으로, 각 플레이트는 세균 접종원을 함유하지 않는 배지를 갖는 4개의 웰 및 접종원을 함유하나, 펩티드를 함유하지 않는 배지를 갖는 4개의 웰을 포함하였다. 플레이트를 37℃에서 12 시간 동안 배양하여, 배양 후 18 내지 24 시간 동안 육안으로 리딩하였다. 처음에 MRSA의 성장 조절을 조사하여, 배지 준비물 및 성장 조건의 적합성을 결정하였다. 허용 성장은 각 샘플 웰의 저부에서 세포의 ≥ 2 mm 폭 버턴 (button) 또는 배양 상청액의 명백한 탁도로서 정의된다. 테스트 웰을 조사하여, 활성에 대하여 포지티브/네가티브 스코어를 결정하였다. 활성에 대한 포지티브 스코어는 테스트 MRSA의 거시적 성장의 완전 저해를 기초로 한다.
MRSA 검정 결과:
화합물 저해율 %
터프친 0.0
실시예 5:
녹농균 ( Pseudomonas aeruginosa ) 검정
깨끗한 U-바텀 96 웰 마이크로타이터 플레이트를 사용하여, 항균성 검정을 행하였다. 양이온으로 조절된 뮬러-힌톤 배지 (MHB)를 녹농균을 테스트하는데 사용하였다. 이중 실험으로, 본 발명의 펩티드 (각 0.1 ml - 10 ㎍/ml)를 웰에 분배하였다. 그 다음에, 웰에 5 × 105 CFU/mL 녹농균을 0.1 ml 용적으로 접종시켰다. 대조군용으로, 각 플레이트는 세균 접종원을 함유하지 않는 배지를 갖는 4개의 웰 및 접종원을 함유하나, 펩티드를 함유하지 않는 배지를 갖는 4개의 웰을 포함하였다. 플레이트를 37℃에서 12 시간 동안 배양하여, 배양 후 18 내지 24 시간 동안 육안으로 리딩하였다. 처음에 녹농균의 성장 조절을 조사하여, 배지 준비물 및 성장 조건의 적합성을 결정하였다. 허용 성장은 각 샘플 웰의 저부에서 세포의 ≥ 2 mm 폭 버턴 또는 배양 상청액의 명백한 탁도로서 정의된다. 테스트 웰을 조사하여, 활성에 대하여 포지티브/네가티브 스코어를 결정하였다. 활성에 대한 포지티브 스코어는 테스트 녹농균의 거시적 성장의 완전 저해를 기초로 한다.
녹농균 검정 결과:
화합물 저해율 %
터프친 0.0
실시예 6:
폐렴 연쇄상 구균 ( Streptococcus pneumoniae ) 검정
깨끗한 U-바텀 96 웰 마이크로타이터 플레이트를 사용하여, 항균성 검정을 행하였다. 양이온으로 조절된 뮬러-힌톤 배지 (MHB)를 폐렴 연쇄상 구균을 테스트하는데 사용하였다. 이중 실험으로, 본 발명의 펩티드 (각 0.1 ml - 10 ㎍/ml)를 웰에 분배하였다. 그 다음에, 웰에 5 × 105 CFU/mL 폐렴 연쇄상 구균을 0.1 ml 용적으로 접종시켰다. 대조군용으로, 각 플레이트는 세균 접종원을 함유하지 않는 배지를 갖는 4개의 웰 및 접종원을 함유하나, 펩티드를 함유하지 않는 배지를 갖는 4개의 웰을 포함하였다. 플레이트를 37℃에서 12 시간 동안 배양하여, 배양 후 18 내지 24 시간 동안 육안으로 리딩하였다. 처음에 폐렴 연쇄상 구균의 성장 조절을 조사하여, 배지 준비물 및 성장 조건의 적합성을 결정하였다. 허용 성장은 각 샘플 웰의 저부에서 세포의 ≥ 2 mm 폭 버턴 또는 배양 상청액의 명백한 탁도로서 정의된다. 테스트 웰을 조사하여, 활성에 대하여 포지티브/네가티브 스코어를 결정하였다. 활성에 대한 포지티브 스코어는 테스트 폐렴 연쇄상 구균의 거시적 성장의 완전 저해를 기초로 한다.
폐렴 연쇄상 구균 검정 결과:
화합물 저해율 %
터프친 0.0
실시예 7:
결핵균 ( Mycobacterium tuberculosis ) 검정
깨끗한 U-바텀 96 웰 마이크로타이터 플레이트를 사용하여, 항균성 검정을 행하였다. 미들브룩 (Middlebrook) 7H12 애세이 배지를 약제 내성 결핵균을 테스트하는데 사용하였다. 이중 실험으로, 본 발명의 펩티드 (각 0.1 ml - 10 ㎍/ml)를 웰에 분배하였다. 그 다음에, 웰에 5 × 105 CFU/mL 결핵균을 0.1 ml 용적으로 접종시켰다. 대조군용으로, 각 플레이트는 세균 접종원을 함유하지 않는 배지를 갖는 4개의 웰 및 접종원을 함유하나, 펩티드를 함유하지 않는 배지를 갖는 4개의 웰을 포함하였다. 플레이트를 37℃에서 7일간 배양하여, 그 후에 육안으로 리딩하였다. 처음에 결핵균의 성장 조절을 조사하여, 배지 준비물 및 성장 조건의 적합성을 결정하였다. 허용 성장은 각 샘플 웰의 저부에서 세포의 ≥ 2 mm 폭 버턴 또는 배양 상청액의 명백한 탁도로서 정의된다. 테스트 웰을 조사하여, 활성에 대하여 포지티브/네가티브 스코어를 결정하였다. 활성에 대한 포지티브 스코어는 테스트 결핵균의 거시적 성장의 완전 저해를 기초로 한다. 검정에 사용된 약제 내성 결핵균은 하기 약제에 대한 내성을 나타낸다: 파라-아미노살리실산 (PAS), 스트렙토마이신 및 이소니아지드 (INH).
결핵균 검정 결과:
화합물 저해율 %
터프친 0.0
실시예 8:
세포 주기 분석
인간 A549 세포 (인간 폐포암 기저 상피 세포 (carcinomic human alveolar basal epithelial cell))를 요오드화프로피듐 (Propidium iodide) 세포 주기 검정 실험에 사용하였다. 진핵 세포 주기는 세포에서 이의 복제에 이르기 위해 일어나는 일련의 이벤트이다. 세포 주기 조절은 유전자 손상 검출 및 복구, 및 제어되지 않은 세포 분열을 방지하는 각종 체크의 공급을 포함한, 세포에 매우 중요한 단계를 포함한다. 세포 주기를 제어하는 분자 이벤트는 정해져 있고 방향성을 나타내며; 즉, 각 프로세스는 순차적으로 일어난다. 세포 주기는 4개의 상이한 기: G1 기, S 기, G2 기 (일괄하여, 간기로서 알려짐) 및 M 기로 구성된다. M 기는 그 자체가 2개의 밀접하게 연관된 프로세스: 세포 염색체가 2개의 딸세포 사이에 분배되는 유사 분열, 및 세포질이 분할하여 상이한 세포를 형성하는 세포질 분열로 구성된다. 각 기의 활성화는 적절한 진행 및 이전 기의 완료에 의존한다. 분열이 일시적으로 또는 가역적으로 정지된 세포는 G0 기로 불리우는 휴지 상태에 들어간 것이라 한다. 비교적 짧은 M 기는 핵분열 및 세포질 분열로 구성된다. 이전의 M 기의 말기에서 DNA 합성 초기까지의 간기 내의 제 1 기는 G1 (G는 갭 또는 성장을 나타냄)으로 불리운다. 이러한 기 동안에, 세포의 생합성 활성이 고 비율로 재개된다. 이 기는 S 기에 요구되는 각종 효소, 주로 DNA 복제에 필요한 효소의 합성을 특징으로 한다. 그 다음의 S 기는 DNA 합성이 시작될 때에 개시되며; 완료될 때에, 모든 염색체가 복제된다. 그 다음에, 세포는 G2 기에 들어가서, 세포가 유사분열에 들어갈 때까지 지속된다. 주로 유사분열 과정시에 요구되는 미소관의 생산을 포함하여, 상당한 단백질 합성이 이 기 동안에 일어난다. G2 기 동안의 단백질 합성 저해에 의해, 세포가 유사분열을 행하는 것을 저지한다. 세포 주기 성분의 조절 이상 (disregulation)에 의해, 종양 형성을 유발할 수 있다.
요오드화프로피듐은 DNA를 염색하는데 사용될 수 있는 형광 분자 및 삽입제이다. 세포를 테스트 펩티드 - 10 ㎍/ml를 사용하여 24 시간 동안 배양하거나 미처리 상태로 두었다. 그 후에, 세포를 트립신 처리하고, 배지 + 10% FCS에 현탁시켜, 원심분리하고 (1000 rpm, 5 분), 세포 펠릿을 PBS (1 ml)에 재현탁시켰다. 세포를 2.5 ml 무수 EtOH에 피펫하여 (최종 농도 약 70%), 얼음에서 15 분간 배양하였다. 그 후에, 세포를 1500 rpm에서 5 분간 처리하여 펠릿을 만들어, PBS 중의 요오드화프로피듐 용액에 재현탁시켰다. 37℃에서 40 분간 배양한 후에, 세포를 FACS에서 검정하였다.
세포 주기 검정 결과:
화합물 세포 주기 분석
G0/G1 S G2/M
터프친 55.1 32.6 13.3
실시예 9:
T 세포 증식 검정
인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 정상 인간 공여자로부터 얻었다. T 세포 증식 반응에 대한 효과를 조사하기 위하여, 테스트 펩티드 - 10 ㎍/ml의 부재하에 (양성 증식 대조군) 또는 이의 존재하에 T 세포 미토겐 피토헤마글루티닌 (PHA)으로 세포를 자극하여, T 세포 증식을 유도하였다. 105/웰 PBMC를 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 평판 플레이트하고, 펩티드로 이중으로 검정하였다. 세포 배양물을 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 3일간 배양한 후에, 추가로 12 시간 배양하면서 1 microCi/웰 3H-티미딘으로 펄스하였다. 배양 시간 종료시에, 플레이트를 수확하고, T 세포 증식 평가 기준으로서 세포에의 3H-티미딘의 혼입을 액체 신틸레이션에 의해 카운트하였다.
T 세포 증식 검정 결과:
화합물 PHA로 유도된
대조군에 대한 %
터프친 91.9
실시예 10:
B 세포 증식 검정
인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 정상 인간 공여자로부터 얻었다. B 세포 반응에 대한 효과를 조사하기 위하여, 테스트 펩티드 - 10 ㎍/ml의 부재하에 (양성 증식 대조군) 또는 이의 존재하에 B 세포 미토겐 황색 포도상구균 Cowans I (SAC) + 인터루킨-2로 세포를 자극하여, B 세포 증식을 유도하였다. 105/웰 PBMC를 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 평판 배양하고, 펩티드로 이중으로 검정하였다. 세포 배양물을 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 3일간 배양한 후에, 추가로 12 시간 배양하면서 1 microCi/웰 3H-티미딘으로 펄스하였다. 배양 시간 종료시에, 플레이트를 수확하고, B 세포 증식 평가 기준으로서 세포에의 3H-티미딘의 혼입을 액체 신틸레이션에 의해 카운트하였다.
B 세포 증식 검정 결과:
화합물 SAC/IL2로 유도된
대조군에 대한 %
터프친 103.6
실시예 11:
식작용 검정
RAW 264.7 (마우스 백혈병 단핵세포 대식세포 세포주) 세포를 ATCC로부터 얻어, 10% FBS를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 성장시켰다. 섭취될 병원체로서 플루오레세인 표지 대장균을 첨가하기 전에, 37℃에서 30분간 테스트 펩티드 - 10 ㎍/ml로 12 × 75 mm 튜브에서 세포를 배양하였다. 세포를 37℃에서 추가로 60분간 배양하여, 플루오레세인 표지 대장균을 섭취하게 한 후에, 세포를 1% 파라포름알데히드로 고정시켰다. 그 다음에, 샘플을 플로사이토메트리로 분석하여, 휘도 함수로서 식작용의 양을 측정하였다 (식작용 활성이 높으면 높을수록, 대식세포 집단의 형광성이 높아진다). 양성 염색된 세포의 % 양성 평균 형광 강도 (MFI)로서 데이터를 나타낸다.
식작용 검정 결과:
화합물 대조군 식작용에 대한 %
터프친 102.9
실시예 12:
아폽토시스 유도 검정
인간 A549 세포 (인간 폐포암 기저 상피 세포)를 아넥신-5 아폽토시스 검정 실험에 사용하였다. 아넥신-5는 칼슘 의존적으로 산성 인지질에 결합하는 고도로 보존된 단백질 패밀리의 멤버이다. 아넥신-5는 포스파티딜세린에 대하여 고친화성을 갖는다. 포스파티딜세린은 세포가 아폽토시스 또는 세포 괴사에 의한 사멸을 겪는 경우에 원형질막의 내측에서 외층으로 전위되며, 이는 사멸될 세포가 식세포에 의해 인지되는 시그널로서 작용한다. 아폽토시스 사인 (sign)을 분석하기 전에, 테스트 펩티드 - 10 ㎍/ml를 A549 세포에 24 시간 노출시켰다.
아폽토시스 유도 검정 결과:
화합물 유도율 %
터프친 18.6
실시예 13:
아폽토시스 예방 검정
인간 A549 세포 (인간 폐포암 기저 상피 세포)를 아넥신-5 아폽토시스 검정 실험에 사용하였다. 아넥신-5는 칼슘 의존적으로 산성 인지질에 결합하는 고도로 보존된 단백질 패밀리의 멤버이다. 아넥신-5는 포스파티딜세린에 대하여 고친화성을 갖는다. 포스파티딜세린은 세포가 아폽토시스 또는 세포 괴사에 의한 사멸을 겪는 경우에 원형질막의 내측에서 외층으로 전위되며, 이는 사멸될 세포가 식세포에 의해 인지되는 시그널로서 작용한다. A549 세포를 테스트 펩티드 - 10 ㎍/ml로 30분간 전처리한 다음에, C2 세라마이드에 노출시켰다. 세라마이드는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 (MAPK) 및 스트레스 활성화 키나아제 (JNK/SAPK)의 활성화를 통해 세포 아폽토시스를 매개한다. C2 세라마이드는 세라마이드의 막 가용성 합성 유사체이다.
아폽토시스 예방 검정 결과:
화합물 세라마이드로 유도된 아폽토시스
예방률 %
터프친 0.0
실시예 14:
Th1/Th2 사이토카인 프로파일링 검정
Balb/c 마우스 (1923년에 유래된 일반적인 균주로, 다수의 상이한 리서치 분야에 사용됨. 또한 20회 이상의 상이한 연속 형매 교배 (brother-sister mating) 생산에 의한 동종 교배로서 분류됨, Balb/c 마우스는 알비노로 사이즈가 작음)를 PBS (5 ㎍/인젝션) 중의 오발부민 (오발부민은 통상 테스트 동물의 면역 반응을 자극시키는데 사용되는, 난백에서 발견되는 주요 단백질임)으로 1, 15, 및 29일째에 면역화시켰다. 50일째에, 마우스의 비장을 채취하였다 (오발부민으로 최후 부스트 (boost) 3주 후에). 세포를 배양하여 (2 × 105/웰, 삼중 실험), 배지 또는 테스트 펩티드 - 10 ㎍/ml로 30분간 배양하였다. 그 후에, 추가의 오발부민을 세포의 시험관 내에서의 재자극을 위해 10 ㎍/ml으로 세포에 가하였다. 72 시간 후에, 세포 상청액을 채취하여, 벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson) 마우스 Th1/Th2 사이토카인 CBA 키트를 이용하여 검정하였다. 이 키트는 단일 샘플 중의 인터루킨-2 (IL-2), 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-5 (IL-5), 인터페론-γ (IFN-γ), 및 종양괴사인자-α (TNF-α) 단백질 레벨을 측정하는데 사용될 수 있다. 키트 성능은 조직 배양 상청액 및 혈청 샘플 중의 특이적 사이토카인 단백질의 생리적으로 상응하는 농도 (pg/ml 레벨)의 분석에 최적화되어 있다.
Th1/Th2 사이토카인 검정 결과:
화합물 TNF-α 비장 세포;
TH1 반응
(대조군에 대한 %)		 IFNγ 비장
세포;
TH1 반응
(대조군에
대한 %)		 IL-2 비장
세포
(대조군에
대한 %)		 IL-4 비장
세포;
TH2 반응
(대조군에 대한 %)		 IL-5 비장
세포;
TH2 반응
(대조군에
대한 %)
터프친 127.5 63.1 112.1 103.5 107.6
실시예 15:
TNF 알파 생성 검정
인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 정상 인간 공여자로부터 얻었다. 플레이트의 플라스틱 웰에 PBMC을 부착시켜, 대식세포를 준비하였다. 2 ng/ml의 재조합 인간 대식세포-콜로니 자극인자의 존재하에 8일 배양한 후, 분화된 대식세포를 테스트 펩티드 - 10 ㎍/ml와 함께 30분간 전배양한 다음에, 200 ng/ml의 최종 농도로 리포폴리사카라이드를 첨가하여, 인웰 자극 (in-well stimulation)을 유도하였다. 자극되지 않은 대식세포를 음성 백그라운드 대조군으로서 사용하였다. 하룻밤 동안의 배양 후에, 대조군 및 LPS로 자극된 배양물의 상청액을 채취하여, TNF 알파 특이적 ELISA를 이용하여 TNF 알파 생성을 검정하였다.
TNF 알파 검정 결과:
화합물 LPS 유도율 %
터프친 119.8
실시예 16:
내피세포 이동 검정
내피세포 이동은 혈관 형성의 온사이트 (on-site) 동원에 불가결한 신혈관 형성 또는 혈관 신생 과정의 필요조건이다. 일차 인간 내피세포 (HUVEC)를 0.1% 소 혈청 알부민이 추가된 내피세포 기초 배지 (EBM)에서 37℃에서 6 시간 동안 멀티트랜스웰 (multi-transwell) 플레이트의 3 ㎛의 세공 직경을 갖는 인서트 챔버에 시딩하였다. 그 후에, 이중 실험으로, 지정 농도의 테스트 펩티드 - 10 ㎍/ml- 를 웰에 가하였다. 내피세포를 37℃에서 22 시간 동안 이동시킨 다음에, 이동된 세포를 고정시켜, 훽스트 (Hoechst) 33342 염료로 염색시켰다. 인서트 당 3개 필드의 이미지를 취해, 필드 당 이동된 세포수를 ImageProPlus 소프트웨어를 이용하여 정량화하였다. 각 처리 조건에 있어서, 6개의 데이터 포인트의 표준편차 및 이동된 세포의 평균수에 대하여 데이터를 분석하였다. HUVEC 이동에 대한 활성 테스트 펩티드를 대조군과 비교하여 이동된 세포의 50% 저해율에 기초하여 측정하였다. 통계적 p 값을 스튜던트 t-테스트 (Student's t-test)를 사용하여 계산하였다.
내피세포 이동 검정 결과:
화합물 이동 저해율 %
터프친 35
실시예 17:
내피세포관 형성 검정
내피세포관 형성 검정은 기저막 추출물의 겔에 배양하는 경우의 삼차원 모세혈관과 유사한 관상 구조를 형성하는 내피세포의 능력에 기초한다. 내피세포관 형성 검정은 혈관 신생의 저해 및 유도를 조사하기 위한 강력한 모델을 나타낸다. 칼세인 AM으로 사전 표지된 HUVEC를 세포외 기질 (Chemicon international Cat. ECM625)로 코팅된 96 웰 배양 플레이트에 시딩하여, 풀 (full) 성장 배지에서 테스트 펩티드 - 10 ㎍/ml로 처리하였다. 양성 대조군은 비히클 단독이었다. 내피세포를 20 시간 동안 관을 형성시킨 다음에, 도립 형광현미경하에 조사하였다. 이중 실험으로, 각 처리에 대한 웰을 촬영하여, 이미지 분석 소프트웨어 ImageProPlus를 이용하여 평균 세관 길이를 검정하였다. 원 데이터를 픽셀로 나타낸 평균 소관 길이 ±표준편차로서 나타내었다. 통계적 p 값을 스튜던트 t-테스트를 사용하여 계산하였다.
내피세포관 형성 검정 결과:
화합물 관 형성 저해율 %
터프친 18
실시예 18:
모유 제제
모유 또는 인공 모유 제제 또는 모유 대용품을 제조하는 방법은 WO03043429, US5962062, WO0030461, EP0527283, EP0832565에 기재되어 있다. 인공 모유 또는 모유 대용품 제제의 일례는 하기에 주어지며, 상술한 참고문헌에 개시된 다른 제제도 사용될 수 있고, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
밀크 대용품은 탈지 밀크 고형분 약 15 중량%, 탈염수 약 75 중량%, 대두유 약 9 중량%, 카라기네이트 (carrageenate) 약 0.02 중량%, 레시틴 0.2 중량%, 및 인산일수소이나트륨 약 0.2 중량%를 함유한다.
제 1 단계에서, 가용화 수성 배지를 제조하며, 이는 물 약 75 중량%, 카라기네이트 약 0.02 중량% 및 인산일수소이나트륨 약 0.2 중량%를 포함한다. 그 다음에, 탈지 분유를 60℃에서 10 분간 용액에 가해, 액체 중에 용해시킨다.
그 다음에, 60℃에서 대두유 및 레시틴을 밀크 대용품 조성물에 가한다. 밀크 조성물을 55℃에서 30분간 정치시킨다. 저온 살균 후에, 본 발명의 펩티드를 액체 또는 분말 형태로 가하여, 얻어진 밀크 조성물이 밀크 조성물 100 ml 당 본 발명의 펩티드 5 내지 50 ㎍, 바람직하게는 10 내지 40 ㎍의 양이 포함되도록 한다. 임의로 펩티드 2가 얻어진 조성물과 비슷하거나 더 적은 양으로 첨가될 수 있다.
실시예 19:
겔 제제
펩티드 0.5 g
이소프로판올 1.6 g
글리세롤 1.0 g
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 12500 (플루로닉 F127) 1.6 g
물 5.3 g을 10 분간 혼합한 다음에, 연속 교반하에 85℃로 15분간 가열하였다. 용액을 교반하에 실온으로 냉각시킨다. 냉각 단계시에, 용액은 약 45℃의 온도에서 겔화되기 시작하여, 투명 겔을 형성한다. 겔은 의료용 펩티드 1을 5% 함유한다. 임의로, 펩티드 2가 0.01 내지 0.5 g의 양으로 첨가될 수 있다.
실시예 20:
로션 제제
펩티드 0.5 g
이소프로판올 1.9 g
디메틸이소소르바이드 1.0 g
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머 12500 (플루로닉 F127) 1.0 g
물 5.6 g을 투명 용액이 형성될 때까지, 5O℃에서 교반, 가열시킨다. 그 다음에, 조성물을 교반하에 실온으로 냉각시킨다. 로션은 의료용 펩티드 1을 5% 함유한다. 임의로, 펩티드 2가 0.01 내지 0.5 g의 양으로 첨가될 수 있다.
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Claims (12)

  1. 약제에 사용하기 위한 식 Thr-Lys-Pro-Arg-OH를 갖는 펩티드.
  2. 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 및 대사성 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 펩티드 Thr-Lys-Pro-Arg-OH의 용도.
  3. 제 2 항에 있어서, 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환이 B형 간염 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간부전, 간경화증 및 B형 간염 바이러스 감염과 관련된 암 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드의 용도.
  4. 신생아 (newborn), 유아 (toddler), 및/또는 소아 (infant)에 대한 경구 투여용 제제를 제조하기 위한 제 1 항에 따른 펩티드의 용도.
  5. 동결건조 제제 또는 완충 액상 제제를 제조하기 위한 제 1 항에 따른 펩티드의 용도.
  6. 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 항동해제 (cryoprotectant), 동결건조보호제 (lyoprotectant), 부형제 및/또는 희석제와 함께, 펩티드 Thr-Lys-Pro-Arg-OH를 함유하는 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 동결건조물 또는 액상 완충액 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 정맥내 투여, 경구 투여, 또는 흡입 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 6 항, 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 신생아, 유아 및 소아에 대한 경구 전달에 적합한 인공 모유 제제 또는 모유 대용품 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 6 항, 제 7 항, 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환을 치료하는데 효과적인 펩티드 Thr-Lys-Pro-Arg-OH 또는 이의 염 및 수화물의 약제학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환을 치료하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 암, 자가면역질환, 섬유성 질환, 염증성 질환, 신경 변성 질환, 감염성 질환, 폐질환, 심장 혈관 질환 또는 대사성 질환이 B형 간염 바이러스 감염, B형 간염 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환, 급성 간염, 만성 간염, 전격성 간부전, 간경화증 및 B형 간염 바이러스 감염과 관련된 암 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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