KR20100053609A - 허혈성 또는 재관류 사건에 의해 유발된 심장의 장애 또는 간접적 후유증을 치료 또는 예방하기 위한 요산 산화효소의 용도 - Google Patents

허혈성 또는 재관류 사건에 의해 유발된 심장의 장애 또는 간접적 후유증을 치료 또는 예방하기 위한 요산 산화효소의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 CABG(관상 동맥 우회술), PCI(경피 관상동맥 중재술), 이식과 같은 심장 수술 중 및 심장 수술 후, 심근경색 후와 같이 허혈성 또는 재관류 사건에 의해 유발된 심장의 장애 또는 간접적 후유증을 치료 또는 예방하고, 관상 동맥 질환 또는 심부전, 예컨대 울혈성 심부전을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 생산을 위한 요산 산화효소, 바람직하게는 재조합 요산 산화효소, 예컨대 라스부리카제(Rasburicase)의 용도에 관한 것이다.

Description

허혈성 또는 재관류 사건에 의해 유발된 심장의 장애 또는 간접적 후유증을 치료 또는 예방하기 위한 요산 산화효소의 용도{Use of urate oxidase for the treatment or prophylaxis of disorders or indirect sequelae of the heart caused by ischemic or reperfusion events}
본 발명은 CABG(관상 동맥 우회술), PCI(경피 관상동맥 중재술), 이식과 같은 심장 수술 중 및 심장 수술 후, 심근경색 후와 같이 허혈성 또는 재관류 사건에 의해 유발된 심장의 장애 또는 간접적 후유증을 치료 또는 예방하고, 관상 동맥 질환 또는 심부전, 예컨대 울혈성 심부전을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 생산에 사용되는 요산 산화효소, 바람직하게는 재조합 요산 산화효소, 예컨대 라스부리카제(Rasburicase)의 용도에 관한 것이다.
요산은 새, 파충류, 영장류 및 사람에 존재하는 퓨린 대사의 최종 산물이고, 크산틴 및 하이포크산틴의 산화에 의해 간에서 생산된다. 다른 모든 포유동물에서는 요산이 효소 요산 산화효소에 의해 알란토인으로 추가 산화된다. 하지만, 사람에게는 이 효소가 없다. 요산은 수용해도가 비교적 불량한 바, 요산의 혈장 수준의 증가는 통풍과 같은 여러 질병의 원인인 것으로 알려져 있다. 요산의 급상승은 세뇨관에 요산 결정의 침전으로 인한 급성 신부전을 야기한다(Ejaz A.A. et al., Clin. J. Am. Nephrol. (2007) 2: 16-21).
요산 생산의 증가는 유전성 고요산혈증과 같은 퓨린 대사 장애를 앓고 있는 환자에서 일반적으로 일어난다. 하지만, 높은 요산 수준의 급상승은 세포증식억제제로의 암 치료 중과 같은 광범위한 세포사멸을 겪고 있는 모든 환자에서도 관찰된다. 이러한 경우에는 소위 종양 용해 증후군을 야기하는 것으로 알려져 있고, 여기서 광범위한 세포사멸은 퓨린 대사로 인해 최종 산물로서 요산으로 빠르게 이화되는 핵산의 유리를 야기한다. 일반적으로, 광범위한 세포사멸은 허혈과 재관류의 임의의 병태생리적 상황에서도 관찰되고, 또한 CABG(관상 동맥 우회술), PCI(경피 관상동맥 중재술), 이식과 같은 심장 수술 중, 심근경색 후, 관상 동맥 질환 또는 심부전 후에도 관찰된다. 후자에 언급된 급성 손상 이외에, 울혈성 심부전의 사망에도 혈장 요산 농도의 증가가 예상되는 것으로 최근에 밝혀졌다(Anker SD et al., Circulation(2003); 107: 1991-1997). 이의 원인성 상관관계도 최근에 논의되었다(Hare JM et al., Circulation (2003) 107:1951-1953).
현재, 병태생리학적으로 상승된 수준의 요산을 감소시키기 위해 사용할 수 있는 원리는 3가지가 있다. (i) 신장의 요산 배출 증강, (ii) 요산 생성의 장애, 또는 (iii) 요산의 알란토인으로의 전환.
i) 벤즈브로마론(Benzbromaron)
벤즈브로마론((2-에틸-3-벤조푸라닐)-(3,5-디브롬-4-하이드록시페닐)케톤) 치료는 신장의 요산 재흡수를 표적으로 하여 신장의 요산 배출을 증강시킨다. 벤즈브로메론 치료에 의한 순효과는 요산 배출의 증가이다. 벤즈브로마론은 그 자체가 신장이나 요관에서 요산의 침전을 유인할 수 있기 때문에 역치이하의 용량투여로 치료를 시작해야 한다.
ii) 알로퓨리놀(Allopurinol)
다른 시도는 퓨린 대사의 주요 효소인 크산틴산화효소의 저해로 인한 퓨린의 요산으로의 이화를 표적으로 한다. 크산틴의 유사체인 알로퓨리놀(4-하이드록시퓨리놀)은 크산틴산화효소의 저해제로, 요산 생성을 감소시킨다. 알로퓨리놀 치료는 현재 통풍과 같은 고요산혈증 관련 질환의 표준 약리학적 치료로 고려되고 있다. 알로퓨리놀 치료 중에는 요산 대신 크산틴 전구체가 축적하고 주로 신장을 통해 배출된다. 알로퓨리놀 치료는 높은 요산 수준을 피하기 위한 예방적 치료이지만, 요산 수준이 이미 상승된 경우에는 적합하지 않고 오히려 알로퓨리놀이 통풍을 유도하는 것으로 알려져 있다. 암 치료 중에 종양 용해 증후군을 예방하고자 하는 경우, 알로퓨리놀은 세포독성 치료 전에 제공한다. 알로퓨리놀의 적용 외에도 대사 이상을 정상화하고 다른 신장 손상을 예방하기 위해 처치한다.
iii) 요산 산화효소
요산 산화효소의 작용 기전은 알로퓨리놀과 다르다. 요산 산화효소(요산 산화효소, 요산 산소 산화환원효소, EC 1.7.3.3)는 신장에 의해 쉽게 배출되는 수용성 산물인 알란토인으로 요산의 산화를 촉진한다(반응식 1). 단백질 효소 요산 산화효소는 예컨대 아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus)에서 입수할 수 있다.
이 단백질을 암호화하는 cDNA는 클로닝되어 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)에서 (Legoux R. et al., J. Biol. Chem., 1992, 267, (12), 8565-8570), 아스퍼질러스 플라버스(Aspergillus flavus)에서 (Chevalet L. et al., Curr. Genet., 1992, 21, 447-453) 및 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae)에서 (Leplatois P. et al., Gene., 1992, 122, 139-145) 발현되었다.
재조합 요산 산화효소는 유전자 변형 미생물에 의해 생산되는 요산 산화효소로, 예컨대 전술한 에스케리키아 콜라이 및 사카로마이세스 세레비지에의 유전자 변형 균주로부터 수득할 수 있다. 라스부리카제는 아스퍼질러스 플라버스 유래 균주 유래의 cDNA로 클로닝된 사카로마이세스 세레비지에의 유전자 변형 균주로부터 생산된 재조합 요산 산화효소이다(Oldfield V et al., Drugs(2006) 66(4): 529-545, Leplatois P. et al., Gene., 1992, 122, 139-145). 라스부리카제는 분자량이 각각 약 34kDa의 동일한 서브유닛을 보유하는 4량체 단백질(도 1)이고, 이는 천연 아스퍼질러스 플라버스 요산 산화효소와 유사하다(Bayol A. et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 2002, 36, 21-31).
Figure pct00001
반응식 1 : 퓨린 이화작용에 미치는 요산 산화효소, 라스부리카제, 알로퓨리놀 및 옥시퓨리놀(알로퓨리놀의 활성 대사산물)의 효과.
Figure pct00002
는 알로퓨리놀과 옥시퓨리놀에 의한 크산틴 산화효소의 저해를 나타낸다;
Figure pct00003
는 라스부리카제 또는 요산 산화효소에 의한 요산의 대사를 나타낸다.
알로퓨리놀 치료 대신 라스부리카제의 사용은 현재 그 작용 방식으로 인해 종양 용해 증후군의 예방의 정황에서 광범하게 급증된 혈장 요산 수준의 상태를 치료하는 바람직한 치료법이다.
요산 산화효소 치료의 분명한 단점은 현재 알려진 지식에 따르면, 특히 심혈관 징후에서 요산 산화효소의 의도된 사용과 관련하여 문제점으로 밝혀진, 화학량론적으로 동등한 양의 과산화수소의 생성이다(반응식 2).
[반응식 2]
Figure pct00004
라디칼 자체는 아니지만, H2O2는 펜톤(Fenton) 반응에 의해 하이드록시 라디칼로 쉽게 전환될 수 있다. 내인적으로 발생된 산소 라디칼의 다른 종은 또한 쉽게 전환되는 수퍼옥사이드 음이온 또는 하이드록시라디칼과 같은 다른 종을 추가로 포함하는 반응성 산소 종(ROS)으로 명명된다. 이러한 ROS는 다른 세포 효소계, 예컨대 NADPH 옥시다제에 의해 생성될 수 있다. 과거 ROS는 많은 생리학적 과정 및 병태생리학적 과정에 관여하는 것으로 밝혀졌었다. 수많은 연구들은 심혈관 징후들에 관하여 ROS의 유해 역할을 밝혀냈다(Lo SK et al., Am. J. Physiol (1993) 264:L406-412; PMNs; Gasic AC et al., Circulation (1991) Nov; 84(5): 2154-2166; Bradley JR et al., Am. J. Pathol. (1995); 147(3): 627-641 ; Kevil CG et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. (2000) Jul; 279(1): C21-30; Zafari AM et al., Hypertension (1998) Sep; 32(3): 488-495; 개괄을 위한 참조문헌 Cai H, Cardiovascular Research (2005) 68:26-36).
발생된 과산화수소에 의해 유발되는 예상된 심장 부작용에 대해 요산과 함께 요산 산화효소 라스부리카제를 시험하는 실험을 수행했다. 놀랍게도, 실험은 심장 기능이 고농도의 라스부리카제 단독 또는 이와 함께 고농도의 요산에 의해 크게 영향을 받지 않는다는 것을 보여주었다. 더욱이, 라스부리카제와 요산의 배합물이 허혈 및 재관류 전과 허혈 및 재관류 중에 존재할 때에는 심지어 심장 기능 및 심장역학을 향상시켰다.
따라서, 본 발명은 CABG(관상 동맥 우회술), PCI(경피 관상동맥 중재술), 이식과 같은 심장 수술 중 및 심장 수술 후, 심근경색 후와 같이 허혈성 또는 재관류 사건에 의해 유발된 심장의 장애 또는 간접적 후유증을 치료 또는 예방하고, 관상 동맥 질환 또는 심부전, 예컨대 울혈성 심부전을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 생산에 사용되는 요산 산화효소, 바람직하게는 재조합 요산 산화효소, 예컨대 라스부리카제(Rasburicase)의 용도에 관한 것이다.
다른 양태에서, H2O2 스캐빈저(scavenger)로의 추가 치료가 바람직하고, 그 예로는 비타민 A, C 또는 E, 트롤록스(Trolox), 올리고미어 프로안토시아니딘 (Oligomere Proanthocyanidine), 글루테이션(Gluthation), L-N-아세틸시스테인, 엡셀렌, 라이코핀, 플라보노이드, 카테친 및 안토시안, 더욱 바람직하게는 L-아스코르브산이 있다.
약제학적 제형은 활성 성분으로써 유효량의 라스부리카제와 함께 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조제, 경우에 따라 하나 이상의 다른 활성 약리학적 성분, 예컨대 아스코르브산을 포함한다. 약제학적 제형은 보통 0.1 내지 90중량%의 라스부리카제를 함유한다.
약제학적 제형은 공지된 방법대로 생산할 수 있다. 이를 위해, 활성 성분 및/또는 이의 생리학적으로 적합한 염을 하나 이상의 고체 또는 액체 약제학적 담체 및/또는 보조제와 함께, 사람 의약의 약제로 사용할 수 있는 적당한 투여형 또는 투약형으로 전환시킨다.
라스부리카제를 함유하는 약제는 예컨대 비경구, 정맥내, 직장, 비측, 흡입 또는 국소로 투여될 수 있고, 바람직한 투여 경로는 특정 증례에 따라 달라진다.
원하는 약제학적 제형에 적합한 부형제는 당업자의 전문적 지식을 기초로 하여 당업자라면 익히 알고 있는 것이다. 용매, 겔 형성제, 좌약 기제, 정제 부형제 및 기타 활성 성분 담체 외에, 예컨대 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미제, 보존제, 가용화제, 축적 효과 달성제, 완충 물질 또는 착색제 등을 사용하는 것이 가능하다.
피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위해, 사용된 활성 화합물은, 필요한 경우 이 목적에 통상적인 물질, 예컨대 가용화제, 유화제 또는 추가 부형제와 함께 용액, 현탁액, 유탁액으로 전환시킨다. 유용한 용매의 예로는 물, 생리학적 식염수 또는 알콜, 예컨대 에탄올, 프로판올, 글리세롤 및 또한 글루코스 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액, 또는 그 외 언급한 여러 용매들의 혼합물이 있다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형의 예는 물 또는 약제학적으로 허용되는 수혼화성 또는 유성 용매, 또는 이러한 용매 혼합물 중에 포함된 활성 성분 또는 이의 생리학적으로 적합한 염의 용액, 현탁액, 유탁액 또는 소포성 및 미셀형 약제 형태이다. 또한, 활성 성분 또는 이의 생리학적으로 적합한 염의 분말도 비측 투여 등을 위해 에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적합하다. 필요하다면, 모든 제형은 다른 약제학적 부형제, 예컨대 등장성화 첨가제, 계면활성제, 유화제 및 안정화제, 또한 분사제 가스를 추가로 포함할 수 있다. 언급한 제형들은 또한 동결건조 산물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따라 투여되는 라스부리카제의 투약량은 개체의 증례에 따라 다르며, 최적의 작용을 위해 지금까지 해온 것과 같이 각 증례의 상황에 맞게 조정되어야 한다. 예를 들어, 치료 또는 예방을 위해 각 증례에 사용된 화합물의 투여 빈도 및 작용 효력과 기간에 따라서 달라질 뿐만 아니라, 치료할 질환의 성질과 중증도, 또한 치료받는 사람 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개체의 반응성, 및 급성 또는 만성 치료 또는 예방이 실시되고 있는지의 여부에 따라서도 달라진다.
라스부리카제의 투약량은 일반적으로 1일 및 1인(체중 약 75kg)당 1mg 내지 1g 범위, 바람직하게는 1일 및 1인당 5 내지 750mg 범위, 예컨대 1일 및 1인당 100 내지 150mg 범위 내에서 다양할 수 있다. 하지만, 더 높은 용량이 적당한 경우도 있다. 활성 성분의 1일 용량은 한꺼번에 투여되기도 하고, 또는 2, 3 또는 4회와 같이 여러 투여 횟수로 분할 투여되기도 한다.
실험 부분
약어의 목록
Asc.A 아스코르브산
kDa 킬로 달톤
n 동물 수
P 압력
Rasb 라스부리카제
Reperf. 재관류
UA 요산
약제학적 제제의 실시예
실시예 A: 정맥내 투여용 수용액
1ml 당 활성 화합물 50㎍를 함유하는 용액 10ml를 제조하기 위해, 0.5mg 라스부리카제를 등장성(0.9%) 염화나트륨 용액 10ml에 용해시켰다.
래트의 분리된 작동 심장에 대한 실험
생물학적 재료로, 수컷 위스타 래트의 분리된 심장을 본 출원인의 레보레이토리 애니멀 사이언스 앤드 웰페어(Laboratory Animal Science and Welfare(LASW))에서 구입하여 사용했다. 심장 기능(관상 혈류 및 수축력)은 종래 기술된 바와 같은 "분리된 작동 심장" 모델(Itter G et al., Laboratory Animals(2005) 39: 178-193)에 대해 조사했다. 심장은 먼저 랑겐도르프(Langendorff) 방법에 따라 다음과 같은 조성의 산소첨가된(95% O2, 5% CO2) 비순환성 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액을 관류시켰다(mmol/L): NaCl, 118; KCl, 4.7; CaCl2, 2.5; MgSO4, 1.6; NaHCO3, 24.9; KH2PO4, 1.2; 글루코스, 5.5; Na-피루베이트, 2.0. 폐동맥에 설치한 카테터에서 관상동맥 유출 관류액을 배출시켜 이를 모아 관상 혈류 측정 및 정맥 PO2 측정을 수행했다. 좌심이를 절제하여 좌심방에 캐뉼라를 삽입했다. 60mmHg의 고정된 관류압에서 15분간 평형시킨 후, 심장은 11mmHg의 고정된 충전압 하에 작동 모드로 전환시켰다. 관상 혈류(CF) 및 압력 시그널(dP/dtmax)을 500Hz에서 샘플링하고, 2초마다 평균을 구했다.
심장의 수축력 및 관상 혈류에 미치는 효과:
분리된 래트 작동 심장에 대하여 고농도 라스부리카제와 함께 여러 요산 농도를 시험하여 발생된 과산화수소(H2O2)로 인한 이들의 가능한 심장 부작용을 조사했다.
표 1은 100μM 보다 높은 농도의 H2O2가 관상 혈류 및 수축력을 강하게 감소시킨다는 것을 보여준다.
Figure pct00005
라스부리카제 농도의 증가(0.5, 1.5, 5, 15, 50㎍/ml)는 관상 혈류 및 수축력에 약간의(유의적이지 않은) 감소만을 유도했고, 이는 요산의 존재(6mg/L)에서 영향을 받지 않았다(표 2). 고농도의 라스부리카제(50㎍/ml)를 더욱 고농도의 요산(6 내지 30mg/L)과 함께 관류시켰을 때에도 유사한 효과가 관찰되었다(표 3).
Figure pct00006
Figure pct00007
전뇌 허혈 및 재관류 심장의 관상 혈류 및 수축력에 미치는 효과:
고농도의 요산(15 또는 30mg/L)과 함께 고농도의 라스부리카제(50㎍/ml)는 농도 의존적으로 허혈/재관류 후 회복률을 향상시켰다(표 4, 5).
Figure pct00008
Figure pct00009
아스코르브산(1mM)의 첨가는 허혈/재관류 후 관상 혈류의 정상화 및 수축력의 추가 향상을 유도했다(표 6).
Figure pct00010
앞에서 나타낸 바와 같이, 심장 기능은 고농도의 라스부리카제 단독 또는 이와 배합된 고농도의 요산에 의해 크게 영향을 받지 않았다. 심지어 놀랍게도, 요산의 존재 하에 라스부리카제의 사용은 허혈/재관류 전 및 중에 존재할 때 심장 기능을 향상시켰다.
심장 수술 및 심부전인 상황에서, 라스부리카제 치료는 적합하고 안전한 것으로 생각된다. 본 발명의 허혈/재관류 실험에서 라스부리카제는 심지어 허혈 후 심장역학도 향상시켰다.
<110> Sanofi-Aventis <120> Use of urate oxidase for the treatment or prophylaxis of disorders or indirect sequelae of the heart caused by ischemic or reperfusion events <130> DE2007/040 <150> EP 07291072.2 <151> 2007-09-05 <150> US 61/015,240 <151> 2007-12-20 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 301 <212> PRT <213> Aspergillus flavus <400> 1 Ser Ala Val Lys Ala Ala Arg Tyr Gly Lys Asp Asn Val Arg Val Tyr 1 5 10 15 Lys Val His Lys Asp Glu Lys Thr Gly Val Gln Thr Val Tyr Glu Met 20 25 30 Thr Val Cys Val Leu Leu Glu Gly Glu Ile Glu Thr Ser Tyr Thr Lys 35 40 45 Ala Asp Asn Ser Val Ile Val Ala Thr Asp Ser Ile Lys Asn Thr Ile 50 55 60 Tyr Ile Thr Ala Lys Gln Asn Pro Val Thr Pro Pro Glu Leu Phe Gly 65 70 75 80 Ser Ile Leu Gly Thr His Phe Ile Glu Lys Tyr Asn His Ile His Ala 85 90 95 Ala His Val Asn Ile Val Cys His Arg Trp Thr Arg Met Asp Ile Asp 100 105 110 Gly Lys Pro His Pro His Ser Phe Ile Arg Asp Ser Glu Glu Lys Arg 115 120 125 Asn Val Gln Val Asp Val Val Glu Gly Lys Gly Ile Asp Ile Lys Ser 130 135 140 Ser Leu Ser Gly Leu Thr Val Leu Lys Ser Thr Asn Ser Gln Phe Trp 145 150 155 160 Gly Phe Leu Arg Asp Glu Tyr Thr Thr Leu Lys Glu Thr Trp Asp Arg 165 170 175 Ile Leu Ser Thr Asp Val Asp Ala Thr Trp Gln Trp Lys Asn Phe Ser 180 185 190 Gly Leu Gln Glu Val Arg Ser His Val Pro Lys Phe Asp Ala Thr Trp 195 200 205 Ala Thr Ala Arg Glu Val Thr Leu Lys Thr Phe Ala Glu Asp Asn Ser 210 215 220 Ala Ser Val Gln Ala Thr Met Tyr Lys Met Ala Glu Gln Ile Leu Ala 225 230 235 240 Arg Gln Gln Leu Ile Glu Thr Val Glu Tyr Ser Leu Pro Asn Lys His 245 250 255 Tyr Phe Glu Ile Asp Leu Ser Trp His Lys Gly Leu Gln Asn Thr Gly 260 265 270 Lys Asn Ala Glu Val Phe Ala Pro Gln Ser Asp Pro Asn Gly Leu Ile 275 280 285 Lys Cys Thr Val Gly Arg Ser Ser Leu Lys Ser Lys Leu 290 295 300

Claims (10)

  1. 허혈성 또는 재관류 사건에 의해 유발된 심장의 장애 또는 간접적 후유증의 치료 또는 예방용 약제의 생산을 위한 요산 산화효소(urate oxidase)의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 심부전의 치료 또는 예방용 약제의 생산을 위한 요산 산화효소의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 약제의 생산을 위한 요산 산화효소의 용도.
  4. 제1항에 있어서, 심장 수술 중 및 후의 허혈성 또는 재관류 사건에 의해 유발된 심장의 장애 또는 간접적 후유증의 치료 또는 예방용 약제의 생산을 위한 요산 산화효소의 용도.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 관상 동맥 우회술, 경피 관상동맥 중재술 또는 이식 동안 및 후에 허혈성 또는 재관류 사건에 의해 유발된 심장의 장애 또는 간접적 후유증의 치료 또는 예방용 약제의 생산을 위한 요산 산화효소의 용도.
  6. 제1항에 있어서, 심근경색의 치료 또는 예방용 약제의 생산을 위한 요산 산화효소의 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 요산 산화효소가 재조합 요산 산화효소인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 요산 산화효소가 라스부리카제(Rasburicase)인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, H2O2 스캐빈저와 함께 사용되는 용도.
  10. 제9항에 있어서, H2O2 스캐빈저가 아스코르브산인 용도.
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