CN101801460A - 尿酸氧化酶用于治疗或预防由局部缺血或再灌注事件引起的心脏疾病或间接后遗症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及尿酸氧化酶，优选重组尿酸氧化酶，例如拉布立酶，用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防例如在像CABG(冠状动脉旁路搭桥术)、PCI(经皮冠脉介入)、移植、心肌梗塞后的心脏外科手术过程中和术后由局部缺血或再灌注事件引起的心脏疾病或间接后遗症，并且用于治疗或预防冠心病或心力衰竭例如充血性心力衰竭。

Description

尿酸氧化酶用于治疗或预防由局部缺血或再灌注事件引起的心脏疾病或间接后遗症的用途
本发明涉及尿酸氧化酶，优选重组尿酸氧化酶，例如拉布立酶(Rasburicase)用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防例如在像CABG(冠状动脉旁路搭桥术)、PCI(经皮冠脉介入)、移植、心肌梗塞后心脏外科手术过程中和术后由局部缺血或再灌注事件引起的心脏疾病或间接后遗症，并用于治疗或预防冠心病或心力衰竭例如充血性心力衰竭。
尿酸是鸟类、爬行类、灵长类和人类中嘌呤代谢的终产物并在肝脏中由黄嘌呤和次黄嘌呤的氧化产生。在所有其它哺乳动物中，尿酸进一步由酶尿酸氧化酶氧化为尿囊素。然而，人缺乏该酶。由于尿酸具有相对弱的水溶性，已知血浆中尿酸水平的增加是例如痛风几种疾病的成因。尿酸的急剧升高导致肾小管中由尿酸结晶沉淀造成的急性肾功能衰竭(Ejaz A.A.等，Clin.J.Am.Nephrol.(2007)2：16-21)。
通常在患有如可遗传高尿酸血症的嘌呤代谢疾病的患者中引起尿酸产物的增加。然而，还在如用细胞生长抑制剂治疗癌的过程中，在经历大量细胞死亡的任何患者中观察到高水平尿酸的急遽升高。已知后者导致所谓的肿瘤溶解综合征，其中大量细胞死亡导致核酸释放，所述核酸因嘌呤代谢而快速代谢为作为终产物的尿酸。通常也在局部缺血和再灌注的任何病理生理学情况下并因此也在像CABG(冠状动脉旁路搭桥术)、PCI(经皮冠脉介入)、移植、心肌梗塞后、冠心病或心力衰竭心脏外科手术中观察到细胞的大量死亡。
除了后面提到的急性损伤，近来发现血浆尿酸浓度增加也预示了充血性心力衰竭中死亡率(Anker SD等，Circulation(2003)；107：1991-1997)。近来也已讨论了在这一点上的成因关联(Hare JM等，Circulation(2003)107：1951-1953)。
目前，可使用三种不同原理来降低尿酸的病理生理学性升高水平。(i)增强尿酸的肾脏排泄，(ii)减少尿酸产生或(iii)尿酸向尿囊素转化。
i)苯溴马隆
用苯溴马隆处理((2-乙基-3-苯并呋喃基)-(3，5-二溴-4-羟苯基)酮)通过靶定肾尿酸重吸收来增强尿酸的肾脏排泄。苯溴马隆治疗下的净效应增加了尿酸的排泄。由于苯溴马隆自身可以引发肾脏或尿道中尿酸的沉淀，必须通过亚阈值剂量开始治疗。
ii)别嘌呤醇
由于嘌呤代谢中关键酶黄嘌呤氧化酶的抑制作用，另一手段靶向嘌呤向尿酸的代谢：黄嘌呤的类似物别嘌呤醇(4-羟基嘌呤醇)是导致尿酸产生减少的黄嘌呤氧化酶的抑制剂。目前认为用别嘌呤醇进行治疗是用于例如痛风的高尿酸血症相关疾病的标准药理学治疗。在别嘌呤醇治疗的过程中，不是尿酸而是前体黄嘌呤积累并主要经肾脏排泄。别嘌呤醇治疗用于预防避免高尿酸水平，但它并不适用于尿酸水平早已升高的情况并且已知其自身还诱导痛风。在癌治疗过程中预防肿瘤溶解综合征的情况下，在细胞毒素处理之前施用别嘌呤醇。除了施用别嘌呤醇外，治疗旨在使代谢异常正常化并防止进一步的肾损伤。
iii)尿酸氧化酶
尿酸氧化酶的作用机理与别嘌呤醇不同。尿酸氧化酶(尿酸氧化酶、尿酸氧氧化还原酶，EC 1.7.3.3)催化尿酸氧化成尿囊素，尿囊素是易于经肾脏排泄的水溶性产物(图示1)。例如，可从黄曲霉(Aspergillus flavus)中获得蛋白质酶尿酸氧化酶。
已在大肠杆菌(Escherichia coli)(Legoux R.等，J.Biol.Chem.，1992，267，(12)，8565-8570)、黄曲霉(Chevalet L.等，Curr.Genet.，1992，21，447-453)和酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中(Leplatois P.等，Gene.，1992，122，139-145)克隆并表达了编码该蛋白质的cDNA。
重组尿酸氧化酶是由遗传修饰微生物产生的尿酸氧化酶，并且能够例如从以上提及的大肠杆菌和酿酒酵母的遗传修饰菌株中获得。拉布立酶是从用来自黄曲霉的菌株中的cDNA克隆的酿酒酵母的遗传修饰菌株中产生的重组尿酸氧化酶(Oldfield V等，Drugs(2006)66(4)：529-545，Leplatois P.等，Gene.，1992，122，139-145)。拉布立酶是由每个具有约34kDa分子量的相同亚基组成的四聚体蛋白质(图1)-与天然黄曲霉尿酸氧化酶相似(Bayol A.等，Biotechnol.Appl.Biochem.2002，36，21-31)。
Figure GPA00001040071600031
图示1：尿酸氧化酶、拉布立酶、别嘌呤醇和别嘌呤二醇(别嘌呤醇的活性代谢物)在嘌呤代谢中的作用。表示黄嘌呤氧化酶受别嘌呤醇和别嘌呤二醇的抑制；
Figure GPA00001040071600033
表示尿酸经拉布立酶或尿酸氧化酶的代谢。
由于其作用模式而非用别嘌呤醇进行治疗，如今使用拉布立酶在预防肿瘤溶解综合征的背景下在急性及高度增加的血浆尿酸水平的情况下是优选治疗。
尿酸氧化酶处理的明显不利在于产生化学计量上等量的过氧化氢(图示2)，根据目前的知识，尤其在心血管适应症中尿酸氧化酶的预期用途方面，这被视为一个问题。
图示2
尽管H2O2本身不是自由基，但它可以经芬顿反应容易地转化为羟基自由基。内源产生的氧自由基的不同种类称为活性氧种类(ROS)，其也包含其它类型，如易于转化的羟基自由基或超氧负离子。可以经不同的胞内酶系统例如通过NADPH氧化酶产生这些ROS。过去，显示ROS参与许多生理学及病理生物学过程。大量研究揭示了ROS在心血管适应症方面的有害作用(Lo SK等，Am.J.Physiol(1993)264：L406-412；PMNs；Gasic AC等，Circulation(1991)Nov；84(5)：2154-2166；Bradley JR等，Am.J.Pathol.(1995)；147(3)：627-641；Kevil CG等，Am.J.Physiol.CellPhysiol.(2000)Jul；279(1)：C21-30；Zafari AM等，Hypertension(1998)Sep；32(3)：488-495；对于综述见Cai H，Cardiovascular Research(2005)68：26-36)。
已进行实验来检测结合尿酸的尿酸氧化酶拉布立酶的由产生的过氧化氢导致的预期的不利心脏效应。令人惊奇的是，实验已显示心脏功能不受单独的或组合有高浓度尿酸的高浓度拉布立酶的显著影响。此外，当拉布立酶与尿酸的组合在局部缺血和再灌注之前和过程中存在时，该组合甚至改善了心脏功能及心脏动力学。
因此，本发明涉及尿酸氧化酶，优选为重组尿酸氧化酶，例如拉布立酶用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防例如在像CABG(冠状动脉旁路搭桥术)、PCI(经皮冠脉介入)、移植、心肌梗塞后心脏外科手术过程中或术后由局部缺血或再灌注事件引起的心脏疾病或间接后遗症，并用于治疗或预防冠心病或心力衰竭，例如充血性心力衰竭。
在另一实施方案中，优选用H2O2的清除剂进行额外治疗，例如维生素A、维生素C或维生素E、Trolox、低聚前花青素、Gluthation、L-N-乙酰半胱氨酸、依布硒、菌脂色素、黄酮类化合物、儿茶酸和花色素，更优选为L-抗坏血酸。
药物制剂包含作为有效成分的有效剂量的拉布立酶，还包含常用的药学上可接受的载体和助剂以及任选地一种或更多种其它活性药物成分，例如抗坏血酸。所述药物制剂通常包含以重量计0.1％至90％的拉布立酶。
可用本身已知的方式制备药物制剂。为此，将活性成分和/或其生理学上相容的盐与一种或更多种固体或液体药物载体和/或助剂转化为合适的施用型或剂型，其随后可作人用医药中的药物。
例如，可通过肠胃外、静脉内、直肠、鼻、通过吸入或局部来施用包含拉布立酶的药物，优选的施用方式取决于具体的情况。
本领域技术人员基于其专业知识熟知适合所需药物制剂的赋形剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性成分载体，可以使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、助溶剂、用于达到贮库效果的试剂、缓冲剂物质或着色剂。
对于皮下、肌内或静脉内施用，将活性化合物，如需要，与一般用于此目的的物质如助溶剂、乳化剂或其它赋形剂一起转化为溶液、悬浮液或乳液。有用溶剂的实例有：水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、丙三醇，此外还有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者所提及的不同溶剂的混合物。
以气溶胶或喷雾剂形式施用的合适的药物制剂实例是溶液剂、混悬剂、乳剂或在水中或药物上可接受的水易混合的或油性溶剂中或此类溶剂的混合物中活性成分或其生理学上相容盐的囊状及微团状药物形式。以气溶胶或喷雾剂形式也适合于施用，例如以用于鼻内施用的形式是活性成分或其生理学上相容盐的粉末。如需要，所有制剂也可包含其它药物赋形剂如等渗添加剂、表面活性剂、乳化剂和稳定剂，还有推进剂气体。所提及的制剂还可以是冻干产物的形式。
待根据本发明施用的拉布立酶的剂量取决于个体情况，并且为获得最佳效果，应按惯例调节以适应个体病例的情况。例如，其当然取决于施用频率及用于每一病例治疗或预防的化合物的作用效能和持续时间，但也取决于待治疗的疾病的性质和严重性，还取决于待治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体应答性，且取决于是否应用急性或慢性治疗或预防。
拉布立酶的剂量一般可在每人(体重约75kg)每天1mg至1g的范围内变化，优选为每人每天5至750mg，例如每人每天100至150mg。然而，更高剂量也是合适的。活性成分的每日剂量可一次完全施用或分为几次，例如2、3、或4次施用。
实验部分
缩写列表
Asc.A    抗坏血酸
kDa      千道尔顿
n        动物数目
P        压力
Rasb     拉布立酶
Reperf.  再灌注
UA       尿酸
药物制剂的实施例
实施例A：用于静脉施用的水溶液
为了制备每ml含50μg活性成分的10ml溶液，将0.5mg拉布立酶溶于10ml等渗的(0.9％)氯化钠溶液中。
分离的工作大鼠心脏的实验
使用雄性Wistar大鼠的分离的心脏作为生物学材料，其购自我们的Laboratory Animal Science and Welfare(LASW)。在上述“分离的工作心脏”模型(Itter G等，Laboratory Animals(2005)39；178-193)上研究心脏功能(冠脉血流量及收缩性)。首先按照Langendorff′s方法用充氧的(95％O2、5％CO2)非循环Krebs-Henseleit溶液对心脏进行灌注，所述溶液含以下成分(mmol/L)：NaCl，118；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，1.6；NaHCO3，24.9；KH2PO4，1.2；葡萄糖，5.5；丙酮酸钠，2.0。置于肺动脉中的导管引流冠状流出液灌注液，收集所述灌注液用于测定冠脉血流量和静脉PO2测量。经左心耳切口将导管插入左心房。在60mmHg固定灌注压处经15分钟平衡时间后，将心脏切换至11mmHg固定充盈压下的工作模式。在500Hz下平均每2秒对冠脉血流量(CF)和压力信号(dP/dtmax)进行取样。
心脏冠脉血流量和收缩性的效应：
在分离的工作大鼠心脏上检测高拉布立酶浓度和不同尿酸浓度组合的由产生的过氧化氢(H2O2)引起的可能的不利心脏效应。
表1显示高于100μM H2O2的浓度显著降低了冠脉血流量和收缩性。
表1：在分离的大鼠心脏中增加的H2O2浓度对冠脉血流量(CF)和收缩性(dP/dtmax)的影响；n＝4，＊p＜0.05相比于基值
  基值   H2O210μM   H2O230μM   H2O2100μM  H2O2200μM  缓冲液
  CF(mL/min)   14.07±0.33   13.89±0.55   15.21±1   15.7±1.3  10.42±0.3＊  14.43±0.96
  dP/dtmax(mmHg/s)   4646±178   4774±185   4469±167   4573±268  1698±69＊  2493±182＊
增加的拉布立酶浓度(0.5、1.5、5、15、50μg/mL)仅诱导冠脉血流量和收缩性的轻度(不显著)下降，其在存在尿酸(6mg/L)的情况下不受影响(表2)。当高浓度的拉布立酶(50μg/mL)与更高浓度的尿酸(6-30mg/L)共同灌注时，观察到了相似的效果(表3)。
表2：存在或不存在尿酸的情况下(UA 6mg/L)增加的拉布立酶浓度对分离的大鼠心脏中冠脉血流量(CF)和收缩性(dP/dtmax)的影响；n＝6-7/组
基值   Rasb0.5   Rasb1.5   Rasb5   Rasb15   Rasb50
  μg/mL   μg/mL   μg/mL   μg/mL   μg/mL
  无UA的CF(mL/min) 14.39±0.89 14.09±0.86 13.69±0.89 13.59±1.02 13.11±0.99 12.27±1.16
  具有UA的CF(mL/min)   15.86±0.79   15.7±0.7   15.4±0.74   15.05±0.68   14.62±0.76   13.3±0.81
  无UA的dP/dtmax(mmHg/s) 4397±259 4311±260 4271±341 4144±267 4146±316 3917±252
  具有UA的dP/dtmax(mmHg/s) 4534±158 4657±215 4538±234 4491±291 4381±292 4200±348
表3：增加的尿酸与高拉布立酶浓度(Rasb 50μg/mL)在分离的大鼠心脏中对冠脉血流量(CF)和收缩性(dP/dtmax)的影响；n＝4-5/组
基值   尿酸6mg/L   尿酸6mg/L+高Rasb   尿酸15mg/L+高Rasb   尿酸30mg/L+高Rasb 缓冲液
  CF(mL/min)对照 12.86±1.56 12.86±1.47 13.23±1.61 12.27±1.54 13.34±1.56 13.47±1.32
  具有UA的CF(mL/min) 13.32±0.99 13.51±1.02 12.57±1 12.35±1.31 11.06±1.22 10.58±1.2
  dP/dtmax(mmHg/s)对照   3550±447   3599±524   3745±581   3845±570   3897±455   4100±390
  具有UA的   3780   3867   3821   3982   3610   3671
  dP/dtmax(mmHg/s)   ±213   ±327   ±347   ±341   ±241   ±252
全心缺血及再灌注的心脏的冠脉血流量和收缩性的影响：
高浓度的拉布立酶(50μg/mL)与高浓度的尿酸(15或30mg/L)组合在局部缺血/再灌注后浓度依赖性地改善了复原(表4、5)。
表4：在全心缺血及再灌注的分离的大鼠心脏中，高拉布立酶浓度(Rasb 50μg/mL)及尿酸浓度(UA 15mg/L)对冠脉血流量(CF)和收缩性(dP/dtmax)的影响；n＝5/组；＊相比于对照p＜0.05
局部缺血前5分钟 局部缺血前1分钟 全心缺血   局部缺血后再灌注5分钟   局部缺血后再灌注10分钟   局部缺血后再灌注15分钟
  具有UA的CF(mL/min)对照 13.28±0.7 12.82±0.75 0.38±0.06 4.47±1.69 4.71±1.86 4.73±1.85
  具有UA+Rasb的CF(mL/min) 14.55±0.7 14.59±0.75 0.38±0.01 9.762.4＊ 8.24±2.95 7.94±2.83
  具有UA的dP/dtmax(mmHg/s)对照 3600±250 3608±318 61±1 1057±496 1284±667 1403±736
  具有UA+Rasb的dP/dtmax(mmHg/s) 4000±270 4074±277 61±1 2987±687＊ 2056±672 2110±774
表5：在全心缺血及再灌注的分离的大鼠心脏中，高拉布立酶浓度(Rasb 50μg/mL)和尿酸浓度(UA 30mg/L)对冠脉血流量(CF)和收缩性(dP/dtmax)的影响；n＝5/组；＊相对于对照p＜0.05
局部缺血前5分钟 局部缺血前1分钟 全心缺血   局部缺血后再灌注5分钟   局部缺血后再灌注10分钟   局部缺血后再灌注15分钟
  具有UA的CF(mL/min)对照 13.33±0.7 13.11±0.88 0.31±0.02 8.34±1.88 9.16±1.29 9.25±0.63
  具有UA+Rasb的CF(mL/min) 15.14±0.8 15.21±1.06 0.39±0.02 12.89±2.2＊ 12.9±1.35＊ 12.44±1.1＊
  具有UA的dP/dtmax(mmHg/s)对照 4020±350 4017±437 59±2 2224±418 2898±314 3192±273
  具有UA+Rasb的dP/dtmax(mmHg/s) 4090±339 4115±328 61±3 3759±587＊ 3300±75 3373±52
添加抗坏血酸(1mM)导致局部缺血/再灌注后冠脉血流量的正常化及收缩性进一步的改善(表6)。
表6：在具有全心缺血及再灌注的分离的大鼠心脏中，高拉布立酶浓度(Rasb 50μg/mL)、尿酸浓度(UA 30mg/L)和抗坏血酸浓度(Asc.A.1mM)对冠脉血流量(CF)和收缩性(dP/dtmax)的影响；n＝6/组；＊相对于对照p＜0.05
局部缺血前5分钟 局部缺血前1分钟 全心缺血   局部缺血后再灌注5分钟   局部缺血后再灌注10分钟   局部缺血后再灌注15分钟
  具有UA+Rasb的CF(mL/min)对照 13.84±0.88 13.32±0.52 0.21±0.02 12.85±2.78 14.87±0.59 13.48±0.57
  具有UA+Rasb+Asc.A.的CF(mL/min) 14.34±0.98 14.23±1.1 0.35±0.02 15±1.66 13.91±1.7 12.64±1.6
  具有UA+Rasb的dP/dtmax(mmHg/s)对照 4813±300 4849±314 61±2 2624±625 3730±156 4160±255
  具有UARasb+Asc.A.的dP/dtmax(mmHg/s)对照 4574±312 4437±297 58±2 3862±379＊ 3976±268 4002±274
如上所示，心脏功能没有受单独的高浓度拉布立酶或高浓度拉布立酶与高浓度尿酸组合的显著影响。
令人惊奇的是，在存在尿酸的情况下使用拉布立酶甚至在局部缺血/再灌注之前和期间改善了心脏功能。
在心脏外科手术和心衰竭的情况下，认为用拉布立酶进行治疗是合适且安全的。在我们的局部缺血/再灌注实验中，拉布立酶甚至在局部缺血后改善了心脏动力学。
序列表
<110>塞诺菲-安万特股份有限公司
 
<120>尿酸氧化酶用于治疗或预防由局部缺血或再灌注事件引起的心脏疾病或间接后遗症的用途
 
<130>DE2007/040
 
<150>EP 07291072.2
<151>2007-09-05
 
<160>1
 
<170>PatentIn版本3.3
 
<210>1
<211>301
<212>PRT
<213>黄曲霉
 
<400>1
 
Ser Ala Val Lys Ala Ala Arg Tyr Gly Lys Asp Asn Val Arg Val Tyr
1               5                   10                  15
Lys Val His Lys Asp Glu Lys Thr Gly Val Gln Thr Val Tyr Glu Met
            20                  25                  30
Thr Val Cys Val Leu Leu Glu Gly Glu Ile Glu Thr Ser Tyr Thr Lys
        35                  40                  45
Ala Asp Asn Ser Val Ile Val Ala Thr Asp Ser Ile Lys Asn Thr Ile
    50                  55                  60
Tyr Ile Thr Ala Lys Gln Asn Pro Val Thr Pro Pro Glu Leu Phe Gly
65                  70                  75                  80
Ser Ile Leu Gly Thr His Phe Ile Glu Lys Tyr Asn His Ile His Ala
                85                  90                  95
Ala His Val Asn Ile Val Cys His Arg Trp Thr Arg Met Asp Ile Asp
            100                 105                 110
Gly Lys Pro His Pro His Ser Phe Ile Arg Asp Ser Glu Glu Lys Arg
        115                 120                 125
Asn Val Gln Val Asp Val Val Glu Gly Lys Gly Ile Asp Ile Lys Ser
    130                 135                 140
Ser Leu Ser Gly Leu Thr Val Leu Lys Ser Thr Asn Ser Gln Phe Trp
145                 150                 155                 160
Gly Phe Leu Arg Asp Glu Tyr Thr Thr Leu Lys Glu Thr Trp Asp Arg
                165                 170                 175
Ile Leu Ser Thr Asp Val Asp Ala Thr Trp Gln Trp Lys Asn Phe Ser
            180                 185                 190
Gly Leu Gln Glu Val Arg Ser His Val Pro Lys Phe Asp Ala Thr Trp
        195                 200                 205
Ala Thr Ala Arg Glu Val Thr Leu Lys Thr Phe Ala Glu Asp Asn Ser
    210                 215                 220
Ala Ser Val Gln Ala Thr Met Tyr Lys Met Ala Glu Gln Ile Leu Ala
225                 230                 235                 240
Arg Gln Gln Leu Ile Glu Thr Val Glu Tyr Ser Leu Pro Asn Lys His
                245                 250                 255
Tyr Phe Glu Ile Asp Leu Ser Trp His Lys Gly Leu Gln Asn Thr Gly
            260                 265                 270
Lys Asn Ala Glu Val Phe Ala Pro Gln Ser Asp Pro Asn Gly Leu Ile
        275                 280                 285
Lys Cys Thr Val Gly Arg Ser Ser Leu Lys Ser Lys Leu
    290                 295                 300

Claims (10)

1.尿酸氧化酶用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由局部缺血或再灌注事件引起的心脏疾病或间接后遗症。
2.权利要求1的尿酸氧化酶的用途，用于制备治疗或预防心力衰竭的药物。
3.权利要求1或2的尿酸氧化酶的用途，用于制备治疗或预防充血性心力衰竭的药物。
4.权利要求1的尿酸氧化酶用于制备药物的用途，所述药物用于在心脏外科手术期间和术后治疗或预防由局部缺血或再灌注事件引起的心脏疾病或间接后遗症。
5.权利要求1或4的尿酸氧化酶用于制备药物的用途，所述药物用于在冠状动脉旁路搭桥术、经皮冠脉介入或移植手术过程中和术后治疗或预防由局部缺血或再灌注事件引起的心脏疾病或间接后遗症。
6.权利要求1的尿酸氧化酶用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心肌梗塞。
7.权利要求1至6的用途，其中尿酸氧化酶为重组尿酸氧化酶。
8.权利要求1至7的用途，其中尿酸氧化酶为拉布立酶。
9.权利要求1至8与H2O2清除剂一起的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述H2O2清除剂为抗坏血酸。
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