RU2711913C2 - Лечение пигментной дистрофии сетчатки n-ацетилцистеинамидом - Google Patents
Лечение пигментной дистрофии сетчатки n-ацетилцистеинамидом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2711913C2 RU2711913C2 RU2017119230A RU2017119230A RU2711913C2 RU 2711913 C2 RU2711913 C2 RU 2711913C2 RU 2017119230 A RU2017119230 A RU 2017119230A RU 2017119230 A RU2017119230 A RU 2017119230A RU 2711913 C2 RU2711913 C2 RU 2711913C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- naca
- administered
- effective amount
- loss
- months
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- UJCHIZDEQZMODR-BYPYZUCNSA-N (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(N)=O UJCHIZDEQZMODR-BYPYZUCNSA-N 0.000 title abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 6
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000004297 night vision Effects 0.000 claims description 4
- UJCHIZDEQZMODR-SCSAIBSYSA-N acetylcysteinamide Chemical compound CC(=O)N[C@H](CS)C(N)=O UJCHIZDEQZMODR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims 15
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 50
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 14
- -1 lipid hydroperoxides Chemical class 0.000 description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 12
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 9
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 6
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 102100031560 Excitatory amino acid transporter 3 Human genes 0.000 description 5
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 5
- 102000008221 Superoxide Dismutase-1 Human genes 0.000 description 5
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 5
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010000728 Excitatory Amino Acid Transporter 3 Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 4
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 4
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 4
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 4
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004243 retinal function Effects 0.000 description 4
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 102100027186 Extracellular superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000836222 Homo sapiens Extracellular superoxide dismutase [Cu-Zn] Proteins 0.000 description 3
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100032891 Superoxide dismutase [Mn], mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 108010045815 superoxide dismutase 2 Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynonenal Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000927985 Argis Species 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004263 Glutamate-Cysteine Ligase Human genes 0.000 description 2
- 108010081687 Glutamate-cysteine ligase Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 108010046016 Peanut Agglutinin Proteins 0.000 description 2
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000964 retinal cone photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000880 retinal rod photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000000192 social effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910017518 Cu Zn Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017752 Cu-Zn Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017943 Cu—Zn Inorganic materials 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000037087 Excitatory amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- 108091006291 Excitatory amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000034575 Glutamate transporters Human genes 0.000 description 1
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 description 1
- 102100033398 Glutamate-cysteine ligase regulatory subunit Human genes 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101000866302 Homo sapiens Excitatory amino acid transporter 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000870644 Homo sapiens Glutamate-cysteine ligase regulatory subunit Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050001704 Opsin Proteins 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047531 Visual acuity reduced Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 201000006754 cone-rod dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000006334 disulfide bridging Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010062890 glutathione transporter Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004680 hydrogen peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- VFTSNLXEOAUWMW-UHFFFAOYSA-N propanedioic acid sulfuric acid Chemical compound C(CC(=O)O)(=O)O.S(=O)(=O)(O)O VFTSNLXEOAUWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к лечению пигментной дистрофии сетчатки у человека. Способ лечения пигментной дистрофии сетчатки у млекопитающего, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества дозы N-ацетилцистеинамида (NACA), составляющей 100, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 2500, 5000, 7500 или 10000 мг на дозу. Способ лечения пигментной дистрофии сетчатки, включающий идентификацию человека, нуждающегося в лечении пигментной дистрофии сетчатки, по меньшей мере одной из скотопической или фотопической электроретинограммы и введение человеку терапевтически эффективного количества твердой лекарственной формы N-ацетилцистеинамида (NACA), достаточной для лечения пигментной дистрофии сетчатки, составляющей 100, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 2500, 5000, 7500 или 10000 мг на дозу. Вышеописанные способы эффективны для лечения пигментной дистрофии сетчатки, дозы выше 100 мг NACA хорошо переносятся. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
[0001] Отсутствует.
ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Настоящее изобретение в целом относится к области пигментной дистрофии сетчатки, а конкретнее, к способу лечения пигментной дистрофии сетчатки N-ацетилцистеинамидом (NACA).
БЮЛЛЕТЕНЬ ИССЛЕДОВАНИЯ, ФИНАНСИРУЕМОГО ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА
[0003] Отсутствует.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Пигментная дистрофия сетчатки (RP) является термином, используемый для генетически гетерогенной группы наследственных дегенераций сетчатки. Полученные данные могут быть ограничены зрением, или данные по зрению могут быть частью синдрома, наиболее распространенным из которых является синдром Ашера, при котором глухота сопровождается заболеванием сетчатки. В каждом расстройстве стимулирующим событием является мутация, которая приводит к гибели фоторецепторов палочек, изначально вызывающей ночную слепоту. Палочки являются основными потребителями кислорода в сетчатке, а потеря палочек вызывает увеличение уровня кислорода в ткани сетчатки. Это активирует NADPH-оксидазу, вызывая накопление супероксидных радикалов в цитозоле, а также увеличивает их образование в митохондриях колбочек. Избыточные супероксидные радикалы подавляют супероксиддисмутазу 1 и 2 (SOD1 и SOD2) и вызывают цепную реакцию, при которой образуются другие свободные радикалы, в том числе некоторые, которые являются еще более разрушительными, чем супероксидные радикалы, такие как гидроксильные радикалы и пероксинитрит. Свободные радикалы воздействовуюти на белки, липиды и ДНК, вызывая специфические модификации, которые указывают на то, что произошло окислительное повреждение. Окислительное повреждение липидов приводит к образованию липидных гидропероксидов, которые разрушаются с образованием 4-гидроксинонененала, малонового диальдегида (MDA) и акролеина. Наиболее распространенной модификацией белков от окислительного повреждения является образование карбонильных аддуктов. Определения этих маркеров окислительного повреждения, таких как MDA или карбонильные аддукты, обеспечивают количественную оценку степени окислительного повреждения, которое произошло в ткани. Эти модификации могут наносить ущерб функции макромолекул, и, несмотря на эндогенные процессы восстановления, они подавляются сильным окислительным стрессом, что приводит к снижению клеточной функции и, в конечном счете, апоптозу. После удаления палочек из фоторецепторного слоя окислительный стресс во внешней сетчатке является сильным и приводит к постепенной смерти колбочковых клеток, обычно начинаясь в средней периферии, где плотность колбочек низкая, а затем распространяется по периферии и постериально. Постериальное распространение гибели колбочек приводит к сужению поля зрения и, в конечном счете, к центральному острову зрения, а его устранение вызывает слепоту.
[0005] Клинические признаки RP включают пигментные изменения в сетчатке, часто вокруг кровеносных сосудов и характеризуются как «пигментация, напоминающая костное тельце», сужение сосудов сетчатки и бледность оптического диска. Спектральная оптическая когерентная томография может демонстрировать истончение сетчатки в областях потери фоторецепторных клеток, и с сегментацией потери наблюдаются во внешнем ядерном слое. Проверка поля зрения показывает сужение поля зрения и электроретинограммы показывают уменьшенные амплитуд a- и b-волн.
[0006] В настоящее время отсутствует утвержденная терапия, которая останавливает развитие болезни или восстанавливает зрение. Терапевтический подход ограничивается замедлением дегенеративного процесса путем защиты от солнечных лучей и добавки витамина А, лечением осложнений (катаракты и отека макулы), а также помогает пациентам справиться с социальным и психологическим воздействием слепоты. Хотя система протезирования Argis II Retinal была одобрена FDA в 2013 году как имплантированное устройство для лечения взрослых с несколькими RP, оно производит только ощущение света, тем самым помогая пациентам определять местоположение или движение предметов и людей; устройство не является модифицированием заболевания. Основываясь на исследованиях с использованием животных моделей, описанных ниже, NACA позволяет лечить RP in vivo.
[0007] Ранее авторы настоящего изобретения обнаружили, что N-ацетилцистеин (NAC), известный тиоловый антиоксидант, уменьшает гибель колбочковых клеток и сохраняет колбочковую функцию в моделях RP. N-ацетил-L-цистеин (NAC) является хорошо известным тиолсодержащим антиоксидантом, который был одобрен FDA в качестве антидота для интоксикации ацетаминофеном и использовался в клинике более 50 лет при показаниях, включая муколитическую терапию при респираторных заболеваниях с чрезмерным и/ или обильным образованием слизи, предупреждение нефротоксичности, индуцированной радиоконтрастностью, лечение геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и уменьшение симптомов как шизофрении, так и биполярного заболевания. Эффективность NAC в первую очередь объясняется его способностью восстанавливать внеклеточный цистин до цистеина и в качестве источника сульфгидрильных групп. Однако использование NAC было ограничено несколькими недостатками, главным образом, низким проникновением через мембрану и системной биодоступностью <10% для пероральных композиций. Дисульфидная связь с белками и деацетилирование NAC в слизистой оболочке и просвете кишечника, вероятно, являются самыми существенными факторами низкой биодоступности при пероральном введении NAC.
[0008] Таким образом, по-прежнему существует потребность в новых композициях и способах лечения пигментной дистрофии сетчатки.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] В соответствии с вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пигментной дистрофии сетчатки у животного, который включает введение животному терапевтически эффективного количества N-ацетилцистеинамида (NACA). В одном аспекте NACA предоставляется в фармацевтически приемлемом носителе или с ним. В другом аспекте NACA вводят внутриглазно, субретинентально, интравитреально, перорально, внутривенно, внутримышечно, интрамедуально, интратекально, внутрижелудочно, трансдермально, подкожно, внутрибрюшинно, интраназально, энтерально, топически, сублингвально или ректально. В другом аспекте NACA вводят в суточных дозах от примерно 0,5 до 150 мг/ кг. В другом аспекте NACA вводят два или три раза в день. В другом аспекте NACA вводят со вторым активным агентом, выбранным из, по меньшей мере, одного из аскорбиновой кислоты, гидрохлорида цистеина, бисульфата натрия, метабисульфита натрия, сульфита натрия, аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола (BHA), бутилированного гидрокситуена (BHT), лецитина, пропилгаллата, α-токоферола, лимонной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК), сорбита, винной кислоты или фосфорной кислоты. В другом аспекте доза для введения составляет 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 2500, 5000, 7500 или 10000 мг на дозу. В другом аспекте доза для введения составляет 0,1-0,25, 0,1-0,4, 0,35-0,5, 0,5-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2,5, 2,5-3,5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10 г на дозу. В другом аспекте NACA доставляется перорально посредством мини-таблетки, капсулы, таблетки, шипучего напитка, двойного высвобождения, смешанного высвобождения, саше, порошка или жидкости. В другом аспекте NACA вводят профилактически для предупреждения пигментной дистрофии сетчатки. В другом аспекте животное является человеком.
[0010] В соответствии с другим вариантом осуществления настоящее изобретение включает способ лечения пигментной дистрофии сетчатки, включающий: идентификацию человека, нуждающегося в лечении пигментной дистрофии сетчатки; и введение человеку терапевтически эффективного количества N-ацетилцистеинамида (NACA), достаточного для лечения пигментной дистрофии сетчатки. В одном аспекте NACA предоставляется в или с фармацевтически приемлемым носителем. В другом аспекте NACA вводят внутриглазно, субретинентально, интравитреально, перорально, внутривенно, внутримышечно, интрамедуально, интратекально, внутрижелудочно, трансдермально, подкожно, внутрибрюшинно, интраназально, энтерально, топически, сублингвально или ректально. В другом аспекте NACA вводят в суточных дозах от примерно 0,5 до 150 мг/ кг. В другом аспекте NACA вводят два или три раза в день. В другом аспекте NACA вводят со вторым активным средством, выбранным из, по меньшей мере, одного из аскорбиновой кислоты, гидрохлорида цистеина, бисульфата натрия, метабисульфита натрия, сульфита натрия, аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола (BHA), бутилированного гидрокситуена (BHT), лецитина, пропилгаллата, α-токоферола, лимонной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК), сорбита, винной кислоты или фосфорной кислоты. В другом аспекте доза для введения составляет 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 2500, 5000, 7500 или 10000 мг на дозу. В другом аспекте, доза для введения составляет 0,1-0,25, 0,1-0,4, 0,35-0,5, 0,5-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2,5, 2,5-3,5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10 г на дозу. В другом аспекте NACA доставляется перорально посредством мини-таблетки, капсулы, таблетки, газированного напитка, двойного высвобождения, смешанного высвобождения, саше, порошка или жидкости. В другом аспекте NACA вводят профилактически для предупреждения пигментной дистрофии сетчатки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0011] Для более полного понимания особенностей и преимуществ настоящего изобретения далее предлагается подробное описание изобретения вместе с сопроводительными чертежами, в которых:
[0012] Фигуры 1A-IE представляют собой графики, которые показывают, что 7 мг/мл NACA обеспечивает лучшие эффекты, чем 7 мг/мл NAC для защиты функции сетчатки.
[0013] На фигурах 2A-2L представлены микрофотографии, которые показывают, что 7 мг/мл NACA обеспечивает лучшие эффекты, чем 7 мг/мл NAC для защиты выживаемости колбочковых клеток сетчатки. Фигура 2M представляет собой график, показывающий выживаемость колбочковых клеток сетчатки.
[0014] На фигурах 3A-3E представлены графики, которые показывают, что 7 мг/мл NACA обеспечивает лучшие эффекты для защиты функции сетчатки, чем 20 мг/мл NAC.
[0015] На фигурах 4A-4L представлены микрофотографии, которые показывают, что 7 мг/мл NACA обладает лучшим эффектом для защиты выживаемости колбочковых клеток, чем 20 мг/мл NAC. Фигура 4M представляет собой график, показывающий колбочковую выживаемость.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0016] Несмотря на то, что изготовление и применение различных вариантов осуществления настоящего изобретения подробно обсуждается ниже, следует понимать, что настоящее изобретение предоставляет множество применимых изобретательских концепций, которые могут быть воплощены в широком спектре конкретных контекстов. Конкретные варианты осуществления, обсуждаемые в настоящем описании, просто иллюстрируют специфические способы создания и применения изобретения и не ограничивают объем изобретения.
[0017] Пигментная дистрофия сетчатки («RP») содержит большую группу наследственных нарушений зрения, которые вызывают прогрессирующую потерю фоторецепторных клеток сетчатки, что приводит к серьезному ухудшению зрения и часто к неизлечимой слепоте. Наиболее распространенной формой RP является палочко-колбочковая дистрофия, при которой первым симптомом является ночная слепота, сопровождаемая прогрессирующей потерей периферического зрительного поля при дневном свете и в конечном итоге приводящая к слепоте через несколько десятилетий. В качестве общей патологии, фоторецепторы палочек погибают раньше, тогда как не чувствительные к свету, морфологически измененные фоторецепторы колбочек сохраняются дольше.
[0018] N-ацетил-L-цистеинамид (NACA), также известный как (R)-2-(ацетиламино)-3-меркаптопропанамид, N-ацетил-L-цистеинамид или ацетилцистеинамид, имеет структуру:
[0019] N-ацетилцистеин-амид (NACA), амидная форма N-ацетил-L-цистеина (NAC), действует как носитель NAC.
[0020] В настоящее время отсутствует одобренная терапия, которая останавливает развитие болезни или восстанавливает зрение. Терапевтический подход ограничивается замедлением дегенеративного процесса путем защиты от солнечных лучей и добавления витамина А, лечения осложнений (катаракты и отека макулы) и оказания помощи пациентам в борьбе с социальным и психологическим воздействием слепоты. Несмотря на то, что система протезирования Argis II Retinal была одобрена FDA в 2013 году в качестве имплантированного устройства для лечения взрослых с тяжелой RP, она лишь продуцирует ощущение света, тем самым помогая пациентам определять местоположение или движение предметов и людей; устройство не является модифицированием заболевания. На основании исследований на животных моделях, описанных ниже, NACA способен лечить RP in vivo.
[0021] Глютатион (GSH) представляет собой трипептид, c-L-глутамил-L-цистеинилглицин, обнаруженный во всех тканях млекопитающих. Он имеет несколько важных функций, включая детоксикацию электрофилов, очистку ROS, поддержание тиолового статуса белков и регенерацию восстановленных форм витаминов С и Е. GSH является доминирующим небелковым тиолом в клетках млекопитающих; поэтому он необходим для поддержания внутриклеточного редокс-баланса и существенного тиольного статуса белков. Кроме того, он необходим для функции некоторых антиоксидантных ферментов, таких как глутатионпероксидазы.
[0022] Уровни внутриклеточного GSH определяются балансом между продуцированием и потерей. Продуцирование является результатом синтеза de novo и регенерации GSH из GSSG GSSG-редуктазой. Как правило, системе GSSG-редуктазы обладает достаточной способностью для поддержания всего внутриклеточного GSH в восстановленном состоянии, поэтому за счет активизации этого пути можно получить немного. Основным источником потери внутриклеточного GSH является транспортировка из клеток. Внутриклеточные уровни GSH варьируют от 1 до 8 мМ, а внеклеточные уровни составляют всего несколько мкМ; этот большой градиент концентрации в существенной степени препятствует переносу GSH в клетки, а как только он транспортируется из клеток, он быстро разлагается γ-глутамилтранспептидазой. Ингибирование GSH-транспортеров теоретически может повысить уровень внутриклеточного GSH, однако это потенциально проблематично, поскольку транспортеры не являются специфичными для GSH, и их подавление может привести к дисбалансу других аминокислот и пептидов. Таким образом, внутриклеточные уровни GSH модулируются в основном изменениями синтеза.
[0023] GSH синтезируется в цитозоле практически всех клеток в результате двух требующих АТФ ферментативных стадий: L-глутамат+L-цистеин+АТФ → γ-глутамил-L-цистеин+AДФ+Pi и γ-глутамил-L-цистеин+L-глицин+АТФ → GSH+AДФ+Pi. Первая реакция является скорость-ограничивающей и катализируется глутаматцистеинлигазой (GCL, EC 6.3.2.2). GCL состоит из тяжелой каталитической субъединицы 73Kd (GCLC) и 30Kd модифицирующей субъединицы (GCLM), которые кодируются различными генами. GCCL регулируется неаллостерическим конкурентным ингибированием GSH (Ki=2,3 мМ) и наличием L-цистеина. Наблюдаемая Km GLC для глутамата составляет 1,8 мМ, а концентрация внутриклеточного глутамата примерно в 10 раз выше, так что глутамат не является ограничивающим, но Km для цистеина составляет 0,1-0,3 мМ, что приближается к его внутриклеточной концентрации. Вторая реакция катализируется GSH-синтазой (GS, EC 6.3.2.3), которая составляет 118 кД и состоит из двух идентичных субъединиц. Хотя GS не считается важным в регуляции синтеза GSH в нормальных условиях, он может играть роль в стрессовых условиях, поскольку в ответ на хирургическую травму уровни GSH и активность GS снижались, а активность GCL не изменялась. Кроме того, по сравнению с повышенной экспрессией только GCLC, повышенная экспрессия как GCLC, так и GS приводила к более высоким уровням GSH. Для того, чтобы максимально увеличить эффекты увеличения синтетических ферментов, необходимо обеспечить повышенный уровень цистеина. В культивируемых нейронах 90% поглощения цистеина происходит через натриево-зависимую возбуждающую систему транспорта аминокислот (EAAT). Существует пять EAAT, и поглощение цистеина нейронами происходит преимущественно с помощью EAAT3, более известного как возбуждающий аминокислотный носитель-1 (EAAC1). При нормальных условиях большая часть EAAC1 находится в ER и только транслоцируется на плазматическую мембрану при активации. Эта транслокация отрицательно регулируется связанным с глутамат-транспортером белком 3-18 (GTRAP3-18), и подавление GTRAP3-18 увеличивает уровни GSH в нейронах. Таким образом, интернализация цистеина создает препятствие для синтеза GSH, но, к счастью, его можно обойти при помощи N-ацетилцистеина (NAC), который легко проникает в клетки даже в отсутствие активированного EAAC1. Системное введение NAC получает доступ к ЦНС, повышает уровень GSH и обеспечивает преимущества при нейродегенеративных нарушениях, при которых окислительный стресс является важной частью патогенеза. Авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что перорально вводимый NAC способствует долговременной выживаемости колбочек в модели RP.
[0024] Все клеточные компартменты должны быть защищены от окислительного повреждения, включая цитоплазму, митохондрии и ядро. Авторы настоящего изобретения ранее осуществили перенос генов ферментов, которые детоксифицируют реакционноспособные виды кислорода, однако для этого подхода требуется экспрессия двух ферментов в цитоплазме и двух ферментов в митохондриях. Напротив, настоящее изобретение обеспечивает защиту всех клеточных компартментов с экспрессией только двух ферментов в цитозоле, поскольку GSH способен диффундировать повсеместно в клетках.
[0025] NAC используется для лечения передозировки ацетаминофена в дозе 140 мг/ кг в качестве нагрузочной дозы, затем 17 доз по 70 мг/ кг каждые 4 часа, начиная с 4 часов после нагрузочной дозы. В клинических исследованиях NAC вводили перорально от 400 до 1000 мг один раз в день и от 200 до 600 мг три раза в день. Однако после пероральной дозы 600 мг у людей NAC быстро абсорбируется, а затем быстро выводится. Сообщалось, что период полураспада в плазме для NAC составляет 2,5 часа, и NAC не детектировался через 10-12 часов после введения. Во время абсорбции NAC быстро метаболизируется в цистеин, который является прямым предшественником глутатиона. Исходя из этих свидетельств, в том числе, что NACA является предшественником и/ или носителем для NAC, ожидалось, что NACA будет действовать аналогично NAC in vivo. Однако авторы настоящего изобретения демонстрируют, что NACA действует совсем иначе, чем NAC для лечения RP.
[0026] В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения, улучшения состояния или лечения заболевания или состояния, связанного с окислительным стрессом у пациента, включающему введение терапевтически эффективного количества NACA, для увеличения количества глутатиона, экспрессируемого в тканях пациента.
[0027] Используемый в настоящем описании термин «активные формы кислорода» или «реакционноспособные формы кислорода» понимается как перенос одного или двух электронов продуцирует супероксид, анион в форме O2ʺ или перекисные анионы, имеющие формулу O22-ʺ или соединения, содержащие одинарную связь O-O, например пероксиды водорода и пероксиды липидов. Такие супероксиды и пероксиды являются высокореактивными и могут вызывать повреждение клеточных компонентов, включая белки, нуклеиновые кислоты и липиды.
[0028] Под «средством» в настоящем описании понимается включение терапевтически активного соединения или потенциально терапевтически активного соединения, например антиоксиданта. Агент может быть ранее известным или неизвестным соединением. Используемый в настоящем описании средство обычно представляет собой неклеточное соединение, однако средство может включать биологическое терапевтическое средство, например, терапевтический пептид или нуклеиновую кислоту, например, миРНК, shRNA, цитокин, антитело и т. д.
[0029] Используемый в настоящем описании термин «улучшение состояния» или «лечение» понимается как означающий ослабление или уменьшение, по меньшей мере, одного признака, симптома, показания или эффекта конкретного заболевания или состояния. Например, улучшение состояния или лечение пигментной дистрофии сетчатки (RP) может заключаться в уменьшении, задержке или устранении одного или нескольких признаков или симптомов RP, включая, в качестве неограничивающих примеров, снижение ночного видения, снижение общей остроты зрения, уменьшение в поле зрения, уменьшение плотности колбочек в одном или более квадрантах сетчатки, истончение сетчатки, особенно внешнего ядерного слоя, уменьшение амплитуд a- или b-волн на скотопических или фотопических электроретинограммах (ERG) или любых других клинически приемлемых показателей состояния или прогрессирования болезни. Для улучшения состояния и лечения может потребоваться введение более одной дозы средства либо отдельно, либо в сочетании с другими терапевтическими средствами и вмешательствами. При улучшении состояния или лечении не требуется, чтобы болезнь или состояние были вылечены.
[0030] Под «антиоксидантом», как используется в настоящем описании, понимается молекула, способная к замедлению или предотвращению окисления других молекул. Окисление представляет собой химическую реакцию, которая переносит электроны с вещества на оксидант. Такие реакции могут стимулироваться супероксидными анионами или пероксидами или продуцировать супероксидные анионы или пероксиды. Реакции окисления могут образовывать свободные радикалы, которые начинают цепную реакцию, которая повреждает клетки. Антиоксиданты прекращают эти цепные реакции путем удаления свободных радикалов и ингибируют другие реакции окисления, окисляясь сами. В результате антиоксиданты часто представляют собой восстанавливающие средства, такие как тиолы, аскорбиновая кислота или полифенолы. Антиоксиданты включают, в качестве неограничивающих примеров, α-токоферол, аскорбиновую кислоту, Mn(III)тетракис (4-бензойной кислоты) порфирин, α-липоевую кислоту и n-ацетилцистеин.
[0031] Под «совместным введением», как используется в настоящем описании, понимается введение одного или нескольких средств пациенту, так что средства присутствуют одновременно и активны у пациента. Совместное введение не требует подготовки смеси средств или одновременного введения средств.
[0032] Термины «эффективное количество» или «эффективные дозы» относятся к количеству средства, требуемого для получения предполагаемых фармакологических, терапевтических или профилактических результатов. Фармакологически эффективное количество приводит к ослаблению одного или нескольких признаков или симптомов заболевания или состояния или развития заболевания или состояний или приводит к регрессии заболевания или состояния. Например, терапевтически эффективное количество предпочтительно относится к количеству терапевтического средства, которое уменьшает потерю ночного видения, потерю общей остроты зрения, потерю зрительного поля, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере на 25%, по меньшей мере на 30%, по меньшей на 35%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 45%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 55%, по меньшей мере на 60%, по меньшей на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 95% или более по сравнению с непрошедшим лечение контрольным пациентом в течение определенного периода времени, например, 2 недели, один месяц, 2 месяца, 3 месяца, 6 месяцев, один год, 2 года, 5 лет или дольше. Для обеспечения эффективной дозы может потребоваться более одной дозы.
[0033] Используемые в настоящем описании термины «эффективная» и «эффективность» включают как фармакологическую эффективность, так и физиологическую безопасность. Фармакологическая эффективность относится к способности лечения приводить к желаемому биологическому эффекту у пациента. Физиологическая безопасность относится к уровню токсичности или другим неблагоприятным физиологическим эффектам на клеточном, органном и/ или организменном уровне (часто называемым побочными эффектами) в результате проведения лечения. С другой стороны, термин «неэффективный» указывает на то, что лечение не обеспечивает достаточный фармакологический эффект, чтобы быть терапевтически полезным даже при отсутствии вредных эффектов, по меньшей мере, у нестратифицированной популяции. (Например, лечение может быть неэффективным в подгруппе, которая может быть идентифицирована профилем или профилями экспрессии). «Менее эффективный» означает, что лечение приводит к терапевтически значимому более низкому уровню фармакологической эффективности и/ или терапевтически более высокому уровню неблагоприятных физиологических эффектов, например, к большей токсичности в печени.
[0034] Таким образом, в связи с введением лекарственного средства лекарство, которое является «эффективным в отношении» заболевания или состояния, указывает на то, что введение клинически приемлемым образом приводит к благоприятному эффекту, по меньшей мере, для статистически значимой части пациентов, например, к улучшению симптомов, излечению, уменьшению признаков или симптомов заболевания, продленю жизни, улучшению качества жизни или других эффектов, которые обычно признаются позитивными врачами, знакомыми с лечением определенного типа заболевания или состояния.
[0035] «Глазные нарушения, связанные с оксидативным стрессом», используемые в настоящем описании, включают, но не ограничиваются этим, пигментную дистрофию сетчатки, дегенерацию желтого пятна, включая возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), как влажную, так и сухую, диабетическую ретинопатию, оптическую невропатию Lebers и неврит зрительного нерва.
[0036] «Пероксидазы» или «фермент, метаболизирующий пероксид» представляют собой большое семейство ферментов, которые обычно катализируют реакцию вида:
[0034] ROOR1+донор электронов (2 e-)+2H+ → ROH+R1OH. Для многих из этих ферментов оптимальным субстратом является перекись водорода, где каждый R представляет собой H, а другие более активны с органическими гидропероксидами, такими как пероксиды липидов. Пероксидазы могут содержать гем-кофактор в своих активных участках или остатки редоксактивного цистеина или селеноцистеина.
[0038] Выражение «фармацевтически приемлемый носитель» признано в рассматриваемой области и включает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, подходящий для введения соединений по настоящему изобретению млекопитающим. Носители включают жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, предназначенный для переноса или транспортировки рассматриваемого средства из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не причинять вреда пациенту. Например, фармацевтически приемлемые носители для введения клеток обычно представляют собой носитель, приемлемый для доставки путем инъекции, и не включают такие средства, как детергенты или другие соединения, которые могут повредить клетки, подлежащие доставке. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и суппозиторные воски; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; не содержащая пирогенов вода; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы и другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических препаратах, в частности забуференные фосфатом солевые растворы, которые являются предпочтительными для внутриглазной доставки.
[0039] В композициях также могут присутствовать смачивающие вещества, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие вещества, средства высвобождения, покрывающие средства, подслащивающие, ароматизирующие и отдушивающие средства, консерванты и антиоксиданты.
[0040] Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и тому подобное; маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, α-токоферол и т.п.; металл-хелатообразующие средства, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобное.
[0041] Составы по настоящему изобретению включают соединения, подходящие для перорального, назального, местного, трансдермального, буккального, подъязычного, внутримышечного, внутричерепного, внутриглазного, внутривитового, субретинального и/ или других способов парентерального введения. Конкретный способ введения будет зависеть, в частности, от конкретной клетки-мишени. Составы могут быть удобно представлены в стандартной дозированной форме и могут быть получены любыми способами, известными в области фармации. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом-носителем для получения отдельной лекарственной формы, обычно является таким количеством соединения, которое дает терапевтический эффект.
[0042] Используемый в настоящем описании термин «множество» понимается как более чем один. Например, множество относится к, по меньшей мере, двум, трем, четырем, пяти или более.
[0043] Под «полипептидом» или «пептидом», как используется в настоящем описании, понимается две или более независимо выбранных природных или неприродных аминокислоты, соединенных ковалентной связью (например, пептидной связью). Пептид может включать 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или более природных или ненатуральных аминокислот, соединенных пептидными связями. Полипептиды, как описано в настоящем описании, включают полноразмерные белки (например, полностью процессированные белки), а также более короткие аминокислотные последовательности (например, фрагменты встречающихся в природе белков или синтетические полипептидные фрагменты).
[0044] Используемый в настоящем описании термин «предупреждение» понимают как ограничение, снижение скорости или степени проявления или ингибирование развития, по меньшей мере, одного признака или симптома заболевания или состояния, особенно у пациента, склонного к развитию заболевания или расстройства. Например, у пациента, имеющего мутацию в гене, таком как ген опсина, скорее всего, разовьется RP. Возраст возникновения одного или нескольких симптомов заболевания иногда может определяться конкретной мутацией. Предупреждение может включать задержку возникновения одного или нескольких признаков или симптомов RP и необязательно предотвращать появление, по меньшей мере, одного признака или симптома заболевания на протяжении всей жизни пациента. Предупреждение может потребовать введения более чем одного вещества или терапевтического средства.
[0045] Под «малой молекулой», как используется в настоящем описании, понимают соединение, обычно органическое соединение, имеющее молекулярную массу не более чем примерно 1500 Да, 1000 Да, 750 Да или 500 Да. В одном варианте осуществления малая молекула не включает полипептид или нуклеиновую кислоту, включающие только природные аминокислоты и/ или нуклеотиды.
[0046] «Пациент», используемый в настоящем описании, относится к живым организмам. В некоторых вариантах осуществления живой организм является животным, в определенных предпочтительных вариантах осуществления пациент является млекопитающим, в определенных вариантах осуществления пациент является одомашненным млекопитающим или приматом, в том числе приматом, не являющимся человеком. Примеры пациентов включают людей, обезьян, собак, кошек, мышей, крыс, коров, лошадей, коз и овец. Человеческий индивидуум может также упоминаться как пациент.
[0047] Пациент, «страдающий от или подозреваемый в страданиях от» конкретного заболевания, состояния или синдрома, имеет достаточное количество факторов риска или представляет достаточное количество или комбинацию признаков или симптомов заболевания, состояния или синдрома, так что специалист диагностирует или выскажет предположение, что субъект страдает от болезни, состояния или синдрома. Способы идентификации пациентов, страдающих или подозреваемых в том, что они страдают от таких состояний, как RP и возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), находятся в пределах возможностей специалистов в данной области. Пациенты, страдающие от и подозреваемые в страданиях от конкретного заболевания, состояния или синдрома, необязательно представляют собой две различные группы.
[0048] Используемый в настоящем описании термин «супероксиддисмутаза» понимается как фермент, который приводит к дисмутации супероксида в кислород и пероксид водорода. Неограничивающие примеры включают SOD1, SOD2 и SOD3. SOD1 и SOD3 представляют собой две изоформы Cu-Zn-содержащих ферментов супероксиддисмутазы, которые существует у млекопитающих. Cu-Zn-SOD или SOD1 обнаружен во внутриклеточном пространстве, а внеклеточный SOD (ECSOD или SOD3) преимущественно содержится во внеклеточном матриксе большинства тканей.
[0049] «Терапевтически эффективное количество», как используется в настоящем описании, относится к количеству средства, которое является эффективным при однократном или множественном введении в клетку или пациента при продлении выживаемости пациента с таким расстройством, уменьшении одного или нескольких признаков или симптомов расстройства, предотвращения или отсрочки и тому подобного, которые ожидаются в отсутствие такого лечения.
[0050] Средство или другое терапевтическое вмешательство можно вводить пациенту либо отдельно, либо в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами или вмешательствами в качестве фармацевтической композиции в смеси с обычным эксципиентом, например, с фармацевтически приемлемым носителем или терапевтическим лечением.
[0051] Фармацевтические средства можно удобно вводить в виде единичной лекарственной формы, и они могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1985). Составы для парентерального введения могут содержать как обычные эксципиенты, такие как стерильная вода или физиологический раствор, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения, гидрированные нафталины и тому подобное. В частности, биосовместимый, биоразлагаемый лактидный полимер, лактидно/ гликолидный сополимер или полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры могут быть полезными эксципиентами для контроля высвобождения определенных веществ.
[0052] Настоящее изобретение направлено на использование NACA для лечения RP. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения пигментной дистрофии сетчатки у людей, который включает введение человеку терапевтически эффективного количества NACA. В некоторых вариантах осуществления NACA предоставляется в или с фармацевтически приемлемым носителем. В других вариантах осуществления NACA вводят внутриглазно, субретинентально, интравитреально, перорально, внутривенно, внутримышечно, интрамедуально, интратекально, внутрижелудочно, трансдермально, подкожно, внутрибрюшинно, интраназально, энтерально, местно, сублингвально или ректально.
[0053] Понятно, что фактические предпочтительные количества активных соединений, используемых в данной терапии, будут варьировать в зависимости, например, от конкретного используемого соединения, конкретной составленной композиции, способа введения и характеристик пациента, например вида, пола, массы, общего состояния здоровья и возраста пациента. Оптимальные скорости введения для данного протокола введения могут быть легко определены специалистами в данной области с использованием обычных тестов определения дозы, проводимых с учетом вышеприведенных рекомендаций.
[0054] Представленные в настоящем описании диапазоны понимаются как сокращенные для каждого из значений в пределах диапазона.
[0055] Как используется в настоящем описании, варианты осуществления настоящего изобретения определены как включающие его фармацевтически приемлемые производные. «Фармацевтически приемлемое производное» означает любую фармацевтическую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединения по настоящему изобретению, которое после введения реципиенту способно обеспечивать (прямо или косвенно) соединение по настоящему изобретению. Особенно предпочтительными производными являются те, которые увеличивают биодоступность соединений по настоящему изобретению, когда такие соединения вводят млекопитающему (например, предоставляя возможность перорально вводимому соединению более легко абсорбировать в крови, повышать стабильность сыворотки или снижать скорость выведения соединения) или которые улучшают доставку исходного соединения в биологический компартмент (например, мозг или лимфатическую систему) относительно родительских видов. Производные включают производные, где группа, которая усиливает растворимость в воде или активный перенос через мембрану кишечника, добавляется к структуре формул, описанных в настоящем описании.
[0056] Варианты осуществления настоящего изобретения могут быть модифицированы путем добавления соответствующих функциональных возможностей для повышения селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают модификации, которые увеличивают биологическое проникновение в данный биологический компартмент (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают пероральную доступность, повышают растворимость для предоставления возможности введения путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соединения, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислотных солей включают ацетат, адипат, бензоат, бензолсульфонат, бутират, цитрат, диглюконат, додецилсульфат, формиат, фумарат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат и ундеконаноат. Соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и N-(алкила)4+. Данное изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, описанных в настоящем описании. Такая кватернизация может быть получена водорастворимыми или диспергируемыми продуктами.
[0057] Варианты осуществления изобретения можно, например, вводить путем инъекции, внутриглазно, интравитреально, субретинально, внутривенно, внутриартериально, подкожно, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно; или перорально, трансбуккально, назально, трансмукозально, непосредственно в больной орган при помощи катетера, топически или в офтальмологическом препарате, с дозировкой в пределах от примерно 0,001 до примерно 100 мг/ кг массы тела или в соответствии с потребностями в конкретном лекарственном средстве и, более предпочтительно, от 0,5 до 10 мг/ кг массы тела. Понятно, что когда соединение доставляется непосредственно в глаз, такие соображения, как масса тела, меньше влияют на дозу.
[0058] Частота дозирования будет зависеть от вводимого средства, прогрессирования заболевания или состояния пациента и других соображений, известных специалистам в данной области. Например, фармакокинетические и фармакодинамические соображения для композиций, доставляемых в глаз, или даже в компартменты внутри глаза, различны, например, клиренс в субретинальном пространстве очень низок. Таким образом, дозирование может быть нечастым, таким как один раз в месяц, один раз в три месяца, один раз в шесть месяцев, один раз в год, раз в пять лет или реже. Если системное введение антиоксидантов должно выполняться в сочетании с введением экспрессирующих конструкций в субретинальное пространство, ожидается, что частота дозирования антиоксиданта будет выше, чем экспрессирующая конструкция, например, один или несколько раз в день, один или несколько раз в неделю.
[0059] Дозировку можно определять в сочетании с контролем одного или нескольких признаков или симптомов заболевания, например, остроты зрения, поля зрения, сумеречного зрения и т.д. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалами-носителями для получения разовой лекарственной формы, будет варьировать в зависимости от проходящего лечение хозяина и конкретного способа введения. Типичный препарат содержит от примерно 1% до примерно 95% активного соединения (мас./мас.). Альтернативно, такие препараты содержат от примерно 20% до примерно 80% активного соединения. Может потребоваться более низкая или более высокая доза, чем указано выше. Конкретные дозировки и режимы лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выделения, комбинацию лекарств, степень тяжести и течение заболевания, состояния или симптомов, склонность пациента к заболеванию, состоянию или симптомам и мнение лечащего врача.
[0060] Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильного инъекционного препарата, например, в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Эта суспензия может быть подготовлена в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, TWEEN® 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, жирные масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, пригодны для подготовки инъекцируемых продуктов, а также натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных версиях. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор или карбоксиметилцеллюлозу или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно используются в составе фармацевтически приемлемых лекарственных форм, таких как эмульсии и/ или суспензии. Другие общеупотребительные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN® или SPAN® и/ или другие аналогичные эмульгирующие агенты или усилители биодоступности, которые обычно используются при изготовлении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут использоваться для целей рецептуры.
[0061] В одном или нескольких вариантах осуществления NACA вводят в суточных дозах от примерно 0,5 до 150 мг/ кг. В других вариантах осуществления NACA вводят два или три раза в день. В другом аспекте NACA вводят со вторым активным агентом, выбранным из аскорбиновой кислоты, цистеингидрохлорида, бисульфата натрия, метабисульфита натрия, сульфита натрия и тому подобного; маслорастворимых антиоксидантов, таких как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, α-токоферол и т.п.; и металл-хелатообразующих веществ, таких как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобное.
[0062] В некоторых вариантах осуществления доза NACA для введения составляет 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 2500, 5000, 7500 или 10000 мг на дозу. В другом аспекте доза для введения составляет 0,1-0,25, 0,1-0,4, 0,35-0,5, 0,5-1, 102, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2,5, 2,5-3,5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10 г на дозу. В другом аспекте NACA доставляется перорально посредством мини-таблетки, капсулы, таблетки, газированного напитка, двойного высвобождения, смешанного высвобождения, саше, порошка или жидкости. В другом аспекте NACA вводят профилактически для предупреждения RP.
[0063] В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения RP, включающий: идентификацию человека, нуждающегося в лечении пигментной дистрофии сетчатки; и введение человеку терапевтически эффективного количества NACA, достаточного для лечения RP. Следует понимать, что, как и в других вариантах осуществления, определенных выше, NACA вводят в суточных дозах от примерно 0,5 до 150 мг/ кг. В другом аспекте NACA вводят два или три раза в день. В другом аспекте NACA вводят со вторым активным средством, как описано выше.
[0064] В другом аспекте доза NACA для введения составляет 100, 150, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 2500, 5000, 7500 или 10000 мг на дозу. В другом аспекте доза для введения составляет 0,1-0,25, 0,1-0,4, 0,35-0,5, 0,5-1, 102, 1-3, 1-4, 1-5, 1-2,5, 2,5-3,5, 4-6, 5-8, 6-9, 7-10 г на дозу. В другом аспекте NACA доставляется перорально через мини-таблетку, капсулу, таблетку, газированный напиток, двойное высвобождение, смешанное высвобождение, саше, порошок или жидкость. В другом аспекте NACA вводят профилактически для предупреждения RP.
[0065] Используемый в настоящем описании термин «восприимчивый к» или «склонный к» или «предрасположенный к» конкретному заболеванию или состоянию или тому подобному относится к пациенту, у которого на основе генетических, экологических, медицинских и/ или других факторов риска, скорее всего, будет развиваться болезнь или состояние, чем у населения в целом. Увеличение вероятности развития заболевания может увеличиться примерно на 10%, 20%, 50%, 100%, 150%, 200% и более.
ПРИМЕРЫ
[0066] Начиная с послеродового дня (Р) 14, мыши rd10+/+ получали нормальную питьевую воду (n=6) или воду, содержащую NACA 7 мг/мл или 7 мг/мл NAC или 20 мг/мл NAC (n=8 для каждой группы). Скотопические и фотопические электроретинограммы (ERG) регистрировали при P35. Скопические, фотопические и низкомолекулярные фотоэпидемические ERG регистрировали при P50.
[0067] Плотность колбочек определяли при P50 в четырех областях размером 230 мм × 230 мм (512 × 512 пикселей), расположенных в 0,5 мм выше, к виску, ниже и к носу от центра зрительного нерва в плоских подошвах сетчатки, окрашенных флуоресцеин-меченым агглютинином арахиса (PNA).
[0068] Было обнаружено, что при Р35 как амплитуда среднего пика b-волны скотопической ERG, так и амплитуда среднего пика фотопической b-волны у мышей rd10+/+, получавших 7 мг/мл NACA, были более чем в 2 раза больше, чем у мышей rd10+/+, получавших NAC 7 мг/мл, и в 3 раза больше, чем у контрольных мышей rd10+/+. При P50 b-волны скотопической и фотопической ERG у мышей, получавших NACA, показали в 3 раза большую амплитуду, чем у мышей rd10+/+, получавших 7 мг/мл NAC, или контрольных мышей rd10+/+. На фигурах 1A-IE представлены графики, показывающие, что 7 мг/мл NACA обеспечивает лучшие эффекты, чем 7 мг/мл NAC для защиты функции сетчатки. Как показано на фигурах 1A-IE, были измерены: амплитуда скотопической b-волны (фиг. 1A, 1C), амплитуда фотопической b-волны (рис. IB, ID) и низкая фоновая фотопическая b-волна (рис. IE). Плотность колбочковых клеток была значительно выше в 3 из 4 квадрантов у мышей, получавших NACA, по сравнению с мышами, получавшими NAC, p <0,0001 при помощи ANOVA с коррекцией Даннета для множественных сравнений. На фигурах 2A-2L представлены микрофотографии, которые показывают, что 7 мг/мл NACA обеспечивает лучшие эффекты, чем 7 мг/мл NAC для защиты выживаемости колбочковых клеток. Фигура 2M представляет собой график, показывающий выживаемость колбочковых клеток, измеренную по плотности колбочек в верхней, нижней, височной и назальной областях.
[0069] По сравнению с теми, которые получали 20 мг/мл NAC, мыши rd10+/+, получавшие 7 мг/мл NACA, показывали аналогичную амплитуду среднего пика b-волны скотопической ERG при P35. Амплитуда среднего пика фотопической b-волны была на 41% выше (p=0,024) у мышей, получавших NACA, чем мышей, получавших NAC, и оба они были более чем в 3 раза выше, чем у контрольных. При Р50 амплитуда среднего пика b-волны скотопической ERG у мышей, получавших 20 мг/мл NAC или 7 мг/мл NACA, демонстрировала устойчивые более высокие амплитуды, чем у контрольных со средними амплитудами b-волны, значительно более значимыми у мышей, получавших NACA, по сравнению с мышами, получавшими NAC при 10 из 11 интенсивностей стимулов. Средняя амплитуда b-волны фотопической ERG была на 50% выше (p=0,001) при всех 3 интенсивностях стимула у получавших NACA против мышей, получавших NAC, и более чем в 4 раза превышала контроль. На фигурах 3A-3E представлены графики, которые показывают, что 7 мг/мл NACA обеспечивает лучшие эффекты, чем 20 мг/мл NAC для защиты функции сетчатки. Как показано на фиг.3А-3Е, были измерены: амплитуда скотопической b-волны (фиг. 3А, 3С), амплитуда фотопической b-волны (фиг. 3В, 3D) и низкофоновая фотопическая b-волна (фиг. 3Е). Плотность колбочковых клеток была значительно выше в 2 из 4 квадрантов у мышей, получавших NACA, по сравнению с мышами, получавшими NAC (фиг. 4A-4L). На фигурах 4A-4L представлены микрофотографии, которые показывают, что 7 мг/мл NACA имеет лучший эффект, чем 20 мг/мл NAC для защиты выживаемости колбочковых клеток. Фигура 4M представляет собой график, показывающий выживание колбочек, определенное по плотности колбочек в верхней, нижней, височной и назальной областях.
[0070] Удивительно, но при той же пероральной дозе или даже при значительно более низкой дозе NACA продемонстрировал значительно более высокую защиту функции колбочковых клеток и выживаемости колбочек по сравнению с NAC у мышей rd10+/+. Это удивительно, потому что NACA является предшественником NAC, и не ожидалось, что предшественник приведет к существенно отличному эффекту in vivo.
[0071] Предполагается, что любой вариант осуществления, обсуждаемый в этом описании, может быть реализован применительно к любому способу, набору, реагенту или композиции по изобретению и наоборот. Кроме того, композиции по изобретению могут применяться для достижения способов по изобретению.
[0072] Понятно, что конкретные варианты осуществления, описанные в настоящем описании, показаны в качестве иллюстрации, а не в качестве ограничений изобретения. Основные особенности настоящего изобретения могут быть использованы в различных вариантах осуществления без отхода от объема изобретения. Специалисты в данной области техники признают или могут установить при помощи не более чем обычных экспериментов многочисленные эквиваленты конкретных процедур, описанных в настоящем описании. Такие эквиваленты считаются входящими в объем настоящего изобретения и охватываются формулой изобретения.
[0073] Все публикации и патентные заявки, упомянутые в описании, указывают на уровень квалификации специалистов в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Все публикации и заявки на патент включены в настоящее описание посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были специально и индивидуально указаны для включения в качестве ссылки.
[0074] Использование слова «a» или «an» при использовании в сочетании с термином «содержащий» в формуле изобретения и/ или спецификации может означать «один», но оно также согласуется со значением «один или несколько», «по меньшей мере, один», «один или более чем один». Использование термина «или» в формуле изобретения используется для обозначения «и/ или», если явно не указано только на альтернативы, или альтернативы являются взаимоисключающими, хотя раскрытие поддерживает определение, которое относится только к альтернативам и «и/ или». В этом приложении термин «около» используется для указания того, что значение включает неотъемлемое изменение ошибки для устройства, способа, используемого для определения значения, или вариацию, существующую среди субъектов исследования.
[0075] Используемые в этом описании и пунктах формулы изобретения слова «содержащий» (и любая форма содержащего, например, «содержат» и «содержит»), «имеющий» (и любая форма имеющего, например «имеют» и «имеет»), «включающий» (и любая форма включающего, например «включают» и «включает») или «содержащий» (и любая форма содержащего, такая как «содержат» и «содержит»), являются охватывающими или допускающими изменения и не исключает дополнительных, неактивных элементов или стадий способа. В вариантах осуществления любой из композиций и способов, описанных в настоящем описании, термин «содержащий» может быть заменен «состоящим в основном из» или «состоящим из». Как используется в настоящем описании, выражение «состоящий в основном из» требует заданного целого числа(ел) или стадий, а также тех, что не оказывают существенного влияния на характер или функцию заявленного изобретения. Используемый в настоящем описании термин «состоящий» используется только для указания наличия повторяющегося целого числа (например, признака, элемента, характеристики, свойства, стадии способа/процесса или ограничения) или группы целых чисел (например, признака(ов), элемента(ов), характеристики(к), свойства(в), стадий способа/процесса или ограничения(ограничений)).
[0076] Используемый в настоящем описании термин «или их комбинации» относится ко всем перестановкам и комбинациям перечисленных элементов, предшествующих термину. Например, «A, B, C или их комбинации» предназначен для включения, по меньшей мере, одного из: A, B, C, AB, AC, BC или ABC, и если порядок важен в конкретном контексте, также BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC или CAB. В продолжение этого примера, специально включены комбинации, содержащие повторы одного или нескольких элементов или терминов, такие как BB, AAA, AB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB и так далее. Специалист в данной области техники поймет, что, как правило, ограничения на количество элементов или терминов в любой комбинации отсутствуют, если иное не очевидно из контекста.
[0077] Как используется в настоящем описании, слова приближения, такие как, без ограничений, «примерно», «существенный» или «по существу» относятся к условию, что когда такое измененное понимается не обязательно как абсолютное или совершенное, но считалось бы специалистами в данной области достаточно близким, чтобы гарантировать обозначение состояния как присутствующего. Степень, в которой описание может варьировать, зависит от того, насколько значительными могут быть установлены изменения, и любой специалист в данной области по-прежнему признает, что измененная функция все еще имеет требуемые характеристики и возможности немодифицированной функции. В большинстве случаев, но с учетом предыдущего обсуждения численное значение в настоящем описании, которое модифицируется словом приближения, таким как «примерно», может варьировать от указанного значения, по меньшей мере, на ± 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12 или 15%.
[0078] Кроме того, заголовки разделов в настоящем описании приведены для согласования с предложениями в 37 CFR 1.77 или иным образом для обеспечения организационных сигналов. Эти заголовки не должны ограничивать или характеризовать изобретение (изобретения), изложенное в каких-либо пунктах формулы изобретения, что может возникнуть в результате этого раскрытия. В конкретном плане и в качестве примера, хотя заголовки относятся к «области изобретения», такие требования не должны ограничиваться языком под этим заголовком для описания так называемой технической области. Кроме того, описание технологии в разделе «Предпосылки создания изобретения» не следует рассматривать как признание того, что технология является прототипом для любого изобретения (изобретений) в этом раскрытии. Кроме того, «краткое изложение» не считается характеристикой изобретения (изобретений), изложенного в заявленных пунктах формулы изобретения. Кроме того, любая ссылка в этом раскрытии на «изобретение» в единственном числе не должна использоваться, чтобы утверждать, что в этом раскрытии имеется только один элемент новизны. Несколько изобретений могут быть изложены в соответствии с ограничениями нескольких пунктов формулы изобретения, вытекающих из этого раскрытия, и такие пункты формулы изобретения соответственно определяют изобретение(я) и их эквиваленты, которые защищены таким образом. Во всех случаях сфера охвата таких пунктов формулы изобретения должна рассматриваться по собственному усмотрению в свете этого раскрытия, но она не должна ограничиваться заголовками, изложенными в настоящем документе.
[0079] Все композиции и/ или способы, раскрытые и заявленные в настоящем документе, могут быть изготовлены и выполнены без излишних экспериментов в свете настоящего раскрытия. Несмотря на то, что композиции и способы по настоящему изобретению были описаны с точки зрения предпочтительных вариантов осуществления, специалистам в данной области техники будет очевидно, что вариации могут быть применены к композициям и/ или способам, а также на стадиях или в последовательности стадий описанного в настоящем описании способа, не отступая от концепции, сущности и объема изобретения. Все подобные аналогичные замены и модификации, очевидные для специалистов в данной области, считаются находящимися в пределах сущности, объема и концепции изобретения, как определено пунктах прилагаемой формулы изобретения.
Claims (19)
1. Способ лечения пигментной дистрофии сетчатки у млекопитающего, который включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества дозы N-ацетилцистеинамида (NACA), составляющей 100, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 2500, 5000, 7500 или 10000 мг на дозу.
2. Способ по п.1, в котором NACA предоставляется в фармацевтически приемлемом носителе или с фармацевтически приемлемым носителем.
3. Способ по п.1, в котором NACA вводят внутриглазно, субретинентально, интравитреально, перорально, внутримышечно, трансдермально, подкожно, внутрибрюшинно, энтерально или сублингвально.
4. Способ по п.1, в котором NACA вводят в суточных дозах от 1,0 до 100 мг/кг.
5. Способ по п.1, в котором NACA вводят два или три раза в день.
6. Способ по п.1, в котором NACA доставляется перорально посредством мини-таблетки, капсулы, таблетки, двойного высвобождения, смешанного высвобождения, саше или порошка.
7. Способ по п.1, в котором терапевтически эффективное количество предпочтительно относится к количеству терапевтического средства, которое уменьшает по меньшей мере одно из потери ночного видения, потери общей остроты зрения, потери визуального поля, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или более по сравнению с не прошедшим лечение контрольным пациентом в течение определенного периода времени, выбранного, по меньшей мере, из двух недель, одного месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 6 месяцев, одного года, 2 лет или 5 лет.
8. Способ по п.1, в котором млекопитающее является человеком.
9. Способ лечения пигментной дистрофии сетчатки, включающий:
идентификацию человека, нуждающегося в лечении пигментной дистрофии сетчатки, по меньшей мере одной из скотопической или фотопической электроретинограммы; и
введение человеку терапевтически эффективного количества твердой лекарственной формы N-ацетилцистеинамида (NACA), достаточной для лечения пигментной дистрофии сетчатки, составляющей 100, 150, 300, 333, 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 2500, 5000, 7500 или 10000 мг на дозу.
10. Способ по п.9, в котором NACA предоставляется в фармацевтически приемлемом носителе или с фармацевтически приемлемым носителем.
11. Способ по п.9, в котором NACA вводят внутриглазно, субретинентально, интравитреально, перорально, внутримышечно, трансдермально, подкожно, внутрибрюшинно, энтерально или сублингвально.
12. Способ по п.9, в котором NACA вводят в суточных дозах от 1,0 до 100 мг/кг.
13. Способ по п.9, в котором NACA вводят два или три раза в день.
14. Способ по п.9, в котором NACA доставляется перорально посредством мини-таблетки, капсулы, таблетки, двойного высвобождения, смешанного высвобождения, саше или порошка.
15. Способ по п.9, в котором NACA вводят для задержки возникновения пигментной дистрофии сетчатки.
16. Способ по п.9, в котором терапевтически эффективное количество предпочтительно относится к количеству терапевтического средства, которое уменьшает по меньшей мере одно из потери ночного видения, потери общей остроты зрения, потери визуального поля, по меньшей мере, на 10%, по меньшей мере, на 15%, по меньшей мере, на 20%, по меньшей мере, на 25%, по меньшей мере, на 30%, по меньшей мере, на 35%, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 45%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95% или более по сравнению с не прошедшим лечение контрольным пациентом в течение определенного периода времени, выбранного, по меньшей мере, из двух недель, одного месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 6 месяцев, одного года, 2 лет или 5 лет.
17. Способ по п.9, где терапевтически эффективное количество выбрано по меньшей мере из одного для предупреждения снижения ночного видения, предупреждения снижения общей остроты зрения, предупреждения уменьшения в поле зрения, предупреждения уменьшения плотности колбочек в одном или более квадрантах сетчатки или предупреждения истончения сетчатки.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462076594P | 2014-11-07 | 2014-11-07 | |
US62/076,594 | 2014-11-07 | ||
PCT/US2015/059589 WO2016073931A1 (en) | 2014-11-07 | 2015-11-06 | Treatment of retinitis pigmentosa with n-acetylcysteine amide |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017119230A RU2017119230A (ru) | 2018-12-10 |
RU2017119230A3 RU2017119230A3 (ru) | 2018-12-10 |
RU2711913C2 true RU2711913C2 (ru) | 2020-01-24 |
Family
ID=55909913
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017119230A RU2711913C2 (ru) | 2014-11-07 | 2015-11-06 | Лечение пигментной дистрофии сетчатки n-ацетилцистеинамидом |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20170333375A1 (ru) |
EP (2) | EP4000612A1 (ru) |
JP (4) | JP2017533969A (ru) |
KR (3) | KR20230152177A (ru) |
CN (2) | CN108498495A (ru) |
AU (4) | AU2015342831B2 (ru) |
BR (1) | BR112017009584A2 (ru) |
CA (1) | CA2967327C (ru) |
HK (1) | HK1252822A1 (ru) |
RU (1) | RU2711913C2 (ru) |
WO (2) | WO2016073931A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10752593B2 (en) | 2018-12-28 | 2020-08-25 | Endogena Therapeutics, Inc. | Compounds for use as therapeutically active substances in the treatment of retinal diseases |
WO2016077467A1 (en) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | The Johns Hopkins University | Biomarkers useful in the treatment of subjects having diseases of the eye |
US11091433B2 (en) | 2017-09-20 | 2021-08-17 | Nacuity Pharmaceutials, Inc. | Method for preparation of N-acetyl cysteine amide and derivatives thereof |
US11548851B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-01-10 | Nacuity Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparation of n-acetyl cysteine amide and derivatives thereof |
EP3684756A4 (en) | 2017-09-20 | 2020-10-28 | NaCuity Pharmaceuticals, Inc. | SYNTHESIS OF N-ACETYLCYSTEIN AMIDE AND ITS DERIVATIVES |
US20190135741A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-05-09 | Nacuity Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Making Deuterium-Enriched N-acetylcysteine Amide (D-NACA) and (2R, 2R')-3,3'-Disulfanediyl BIS(2-Acetamidopropanamide) (DINACA) and Using D-NACA and DINACA to Treat Diseases Involving Oxidative Stress |
WO2019103915A1 (en) * | 2017-11-21 | 2019-05-31 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treatment of eye diseases |
WO2020011607A1 (en) * | 2018-07-09 | 2020-01-16 | Fondation Asile Des Aveugles | Inhibition of prc2 subunits to treat eye disorders |
CN109096161B (zh) * | 2018-08-24 | 2020-10-27 | 武汉远大弘元股份有限公司 | 一种n-乙酰半胱氨酸的制备方法 |
US10807973B2 (en) | 2018-12-28 | 2020-10-20 | Endogena Therapeutics, Inc. | Compounds for use as therapeutically active substances in the treatment of retinal diseases |
AU2020206139A1 (en) | 2019-01-11 | 2021-07-29 | Nacuity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of age-related macular degeneration, glaucoma, and diabetic retinopathy with N-acetylicysteine amide (NACA) or 2R,2R')-3-3'-disulfanediyl bis (2-acetamidopropanamide) (diNACA) |
CN115151251A (zh) * | 2020-01-24 | 2022-10-04 | 纳崔泰制药有限公司 | 用于治疗氧化应激的疾病和损伤的前药 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013163545A1 (en) * | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Sentient Lifesciences, Inc. | Use of n-acetylcysteine amide in the treatment of disease and injury |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007143040A (ru) * | 2005-04-21 | 2009-05-27 | Гленн А. ГОЛДШТЕЙН (US) | Амид n-ацетилцистеина (амид nac) в лечении заболеваний и состояний, связанных с окислительным стрессом |
CN101232877A (zh) * | 2005-04-21 | 2008-07-30 | 格伦·A·戈尔茨坦 | 治疗与氧化应激有关的疾病和病症的n-乙酰半胱氨酸酰胺(nac酰胺) |
-
2015
- 2015-11-06 KR KR1020237036499A patent/KR20230152177A/ko active Application Filing
- 2015-11-06 KR KR1020177015227A patent/KR20170109527A/ko active Application Filing
- 2015-11-06 AU AU2015342831A patent/AU2015342831B2/en active Active
- 2015-11-06 US US15/523,665 patent/US20170333375A1/en active Pending
- 2015-11-06 EP EP21217485.8A patent/EP4000612A1/en active Pending
- 2015-11-06 RU RU2017119230A patent/RU2711913C2/ru active
- 2015-11-06 WO PCT/US2015/059589 patent/WO2016073931A1/en active Application Filing
- 2015-11-06 CN CN201810698779.7A patent/CN108498495A/zh active Pending
- 2015-11-06 CN CN201580072224.6A patent/CN107426997A/zh active Pending
- 2015-11-06 EP EP15857309.7A patent/EP3214934A4/en not_active Ceased
- 2015-11-06 BR BR112017009584A patent/BR112017009584A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-11-06 US US15/524,636 patent/US20180296503A1/en not_active Abandoned
- 2015-11-06 WO PCT/US2015/059418 patent/WO2016073829A2/en active Application Filing
- 2015-11-06 KR KR1020227009489A patent/KR20220039853A/ko active Application Filing
- 2015-11-06 JP JP2017544552A patent/JP2017533969A/ja active Pending
- 2015-11-06 CA CA2967327A patent/CA2967327C/en active Active
-
2018
- 2018-09-20 HK HK18112150.1A patent/HK1252822A1/zh unknown
-
2019
- 2019-10-18 JP JP2019191044A patent/JP2020023549A/ja active Pending
- 2019-11-07 AU AU2019261762A patent/AU2019261762B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-06 AU AU2021225263A patent/AU2021225263B2/en active Active
- 2021-09-10 JP JP2021147283A patent/JP2021193119A/ja active Pending
-
2023
- 2023-08-04 JP JP2023127716A patent/JP2023145734A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-24 AU AU2024200436A patent/AU2024200436A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013163545A1 (en) * | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Sentient Lifesciences, Inc. | Use of n-acetylcysteine amide in the treatment of disease and injury |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
DONG et al. Compared with N-acetylcysteine (NAC), N-Acetylcysteine Amide (NACA) provides increased protection of cone function in a model of retinitis pigmentosa // Investigative ophthalmology&visual science 55(16), 1736, April 2014. * |
KOMEIMA K. et al. Antioxidants reduce cone cell death in a model of retinitis pigmentosa // Proc Natl Acad Sci USA, 2006 Jul 25, 103(30): 11300-5 * |
KOMEIMA K. et al. Antioxidants reduce cone cell death in a model of retinitis pigmentosa // Proc Natl Acad Sci USA, 2006 Jul 25, 103(30): 11300-5. SCHIMEL AM et al. N-acetylcysteine amide (NACA) prevents retinal degeneration by up-regulating reduced glutathione production and reversing lipid peroxidation // Am. J. Pathol. 2011 May, 178 (5): 2032-43. WEI WU et al. Effects of N-acetylcysteine amide (NACA), a thiol antioxidant on radiation-induced cytotoxicity in Chenese hamster ovary cells // Life Sciences 82, 2008, 1122-1130. * |
SCHIMEL AM et al. N-acetylcysteine amide (NACA) prevents retinal degeneration by up-regulating reduced glutathione production and reversing lipid peroxidation // Am. J. Pathol. 2011 May, 178 (5): 2032-43 * |
WEI WU et al. Effects of N-acetylcysteine amide (NACA), a thiol antioxidant on radiation-induced cytotoxicity in Chenese hamster ovary cells // Life Sciences 82, 2008, 1122-1130 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20230152177A (ko) | 2023-11-02 |
RU2017119230A (ru) | 2018-12-10 |
WO2016073829A2 (en) | 2016-05-12 |
KR20220039853A (ko) | 2022-03-29 |
CN107426997A (zh) | 2017-12-01 |
WO2016073931A1 (en) | 2016-05-12 |
CA2967327C (en) | 2020-04-28 |
CN108498495A (zh) | 2018-09-07 |
EP4000612A1 (en) | 2022-05-25 |
KR20170109527A (ko) | 2017-09-29 |
AU2021225263A1 (en) | 2021-09-30 |
US20170333375A1 (en) | 2017-11-23 |
CA2967327A1 (en) | 2016-05-12 |
AU2024200436A1 (en) | 2024-02-08 |
JP2017533969A (ja) | 2017-11-16 |
WO2016073829A9 (en) | 2016-06-23 |
EP3214934A4 (en) | 2018-06-20 |
EP3214934A1 (en) | 2017-09-13 |
HK1252822A1 (zh) | 2019-06-06 |
AU2021225263B2 (en) | 2023-11-02 |
BR112017009584A2 (pt) | 2017-12-26 |
AU2015342831B2 (en) | 2019-09-12 |
AU2015342831A1 (en) | 2017-05-25 |
JP2020023549A (ja) | 2020-02-13 |
JP2023145734A (ja) | 2023-10-11 |
RU2017119230A3 (ru) | 2018-12-10 |
JP2021193119A (ja) | 2021-12-23 |
US20180296503A1 (en) | 2018-10-18 |
AU2019261762A1 (en) | 2019-11-28 |
AU2019261762B2 (en) | 2021-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2711913C2 (ru) | Лечение пигментной дистрофии сетчатки n-ацетилцистеинамидом | |
US20220105056A1 (en) | N-Acetylcysteine Amide (NACA) and (2R,2R')-3,3' disulfanediyl BIS(2-Acetamidopropanamide) (DINACA) for the Prevention and Treatment of Radiation Dermatitis and Skin Lightening, Skin Whitening and Skin Improvement | |
US11766413B2 (en) | Treatment of age-related macular degeneration, glaucoma, and diabetic retinopathy with n-acetylcysteine amide (NACA) or (2R,2R′)-3,3′-disulfanediyl BIS(2-acetamidopropanamide)(DiNACA) | |
US20210228509A1 (en) | Prodrug for the treatment of disease and injury of oxidative stress | |
JP2023529190A (ja) | シスチン症の治療 | |
US20230381120A1 (en) | Treatment of Age-Related Macular Degeneration, Glaucoma, and Diabetic Retinopathy with N-Acetylcysteine Amide (NACA) or (2R,2R')-3,3'-Disulfanediyl BIS(2-Acetamidopropanamide)(DiNACA) | |
US20180353530A1 (en) | Combination Therapeutic Agent For The Treatment Of Macular Degeneration |