RU2482187C2 - Применение расбуриказы для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией - Google Patents
Применение расбуриказы для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией Download PDFInfo
- Publication number
- RU2482187C2 RU2482187C2 RU2010112867A RU2010112867A RU2482187C2 RU 2482187 C2 RU2482187 C2 RU 2482187C2 RU 2010112867 A RU2010112867 A RU 2010112867A RU 2010112867 A RU2010112867 A RU 2010112867A RU 2482187 C2 RU2482187 C2 RU 2482187C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rasburicase
- reperfusion
- uric acid
- treatment
- ischemia
- Prior art date
Links
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 title claims abstract description 59
- 229960000424 Rasburicase Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 206010007541 Cardiac disease Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 230000003405 preventing Effects 0.000 title abstract description 3
- 206010061256 Ischaemic stroke Diseases 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 claims description 32
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 210000004351 Coronary Vessels Anatomy 0.000 claims description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Trioxopurine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 48
- 229940116269 Uric Acid Drugs 0.000 abstract description 48
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N Allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N Benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 4
- 229960002529 Benzbromarone Drugs 0.000 description 4
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000458 Allantoin Drugs 0.000 description 3
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 3
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000003534 Saccharomyces carlsbergensis Nutrition 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- 229940081969 Saccharomyces cerevisiae Drugs 0.000 description 3
- 208000010380 Tumor Lysis Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 201000005569 gout Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010093894 EC 1.17.3.2 Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAIJSZIZWZSQBC-LWRKPGOESA-N Lycopene Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/C=C/C(/C)=C\C=C\C(\C)=C/C=C/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-LWRKPGOESA-N 0.000 description 2
- 102100002634 XDH Human genes 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000876 cardiodynamic Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035569 catabolism Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl radical Chemical class [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001431 hyperuricemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxoallopurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N (+)-Ascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- LWYOAHYSGAOKDH-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3H-purin-2-one Chemical compound C1=NC(O)=NC2(O)N=CN=C21 LWYOAHYSGAOKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 Arteries Anatomy 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N Catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 229940100626 Catechin Drugs 0.000 description 1
- 229950001002 Cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 229950010033 Ebselen Drugs 0.000 description 1
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselenum Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N Glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 Glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 210000002837 Heart Atria Anatomy 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 Pulmonary Artery Anatomy 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108009000226 Purine metabolism Proteins 0.000 description 1
- 206010061476 Purine metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038436 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 210000000626 Ureter Anatomy 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 1
- 229930002877 anthocyanins Natural products 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 229930016253 catechin Natural products 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000021285 flavonoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoids Natural products 0.000 description 1
- -1 flavorings Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000004144 purine metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000008060 renal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease Xanthines Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 150000003700 vitamin C derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к применению расбуриказы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией. Изобретение обеспечивает нормализацию коронарного кровотока и улучшение сократительной способности. Значения коронарного кровотока и сократительной способности в изолированных сердцах крыс составляют в присутствии мочевой кислоты 4200±348-4657±215 и 13,3±0,81-15,7±0,7 соответственно, в отсутствие мочевой кислоты - 3917±252-4311±260 и 12,27±1,16-14,09±0,86 соответственно. 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к применению уратоксидазы, предпочтительно, рекомбинантной уратоксидазы, например, Расбуриказы (Rasburicase), для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией, например, во время и после операции на сердце типа CABG (аорто-коронарное шунтирование), PCI (чрескожное вмешательство на коронарных сосудах), трансплантации, после инфаркта миокарда, и для лечения или профилактики заболевания коронарной артерии или сердечной недостаточности, например, застойной сердечной недостаточности.
Мочевая кислота представляет собой конечный продукт метаболизма пурина у птиц, рептилий, приматов и людей и она производится в печени путем окисления ксантина и гипоксантина. У всех остальных млекопитающих мочевая кислота дополнительно окисляется с помощью фермента уратоксидазы с получением аллантоина. Однако у людей нет этого фермента. Поскольку мочевая кислота обладает относительно низкой водорастворимостью, то увеличение уровня мочевой кислоты в плазме, как известно, является причиной некоторых расстройств, таких как подагра. Резкое увеличение уровня мочевой кислоты приводит к острой почечной недостаточности, вызванной осаждением кристаллов мочевой кислоты в почечных канальцах (Ejaz A.A. et al., Clin. J. Am. Nephrol. (2007) 2:16-21).
Увеличение продуцирования мочевой кислоты происходит, в основном, у пациентов, страдающих расстройствами метаболизма пурина, такими как наследственная гиперурикемия. Однако резкое увеличение уровня мочевой кислоты в плазме также наблюдается у любого пациента, клетки которого подвергаются массовой клеточной смерти так, как во время лечения рака с помощью цитостатиков. Последнее, как известно, приводит к так называемому синдрому лизиса опухоли, где массовая клеточная смерть приводит к высвобождению нуклеиновых кислот, которые благодаря метаболизму пуринов быстро катаболизируют до конечного продукта в виде мочевой кислоты. В основном, массивная смерть клеток также наблюдается в любом патофизиологическом случае ишемии и реперфузии и, таким образом, также во время операции на сердце типа CABG (аорто-коронарное шунтирование), PCI (чрескожное вмешательство на коронарных сосудах), трансплантации, после инфаркта миокарда, заболевания коронарной артерии или сердечной недостаточности.
Кроме последних упомянутых острых факторов увеличенные концентрации мочевой кислоты в плазме, как недавно было обнаружено, являются прогнозирующими для летальности при застойной сердечной недостаточности (Anker SD et al., Circulation (2003); 107:1991-1997). Причины корреляции указанного также были раскрыты недавно (Hare JM et al., Circulation (2003) 107:1951-1953).
В настоящий момент могут использоваться три различных принципа с целью уменьшения патофизиологического повышенного уровня мочевой кислоты: (i) усиление почечного выведения мочевой кислоты, (ii) снижение генерирования мочевой кислоты или (iii) превращение мочевой кислоты в аллантоин.
i) Бензбромарон
Лечение с помощью Бензбромарона ((2-этил-3-бензофуранил)-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)кетон) усиливает почечное выведение мочевой кислоты, затрагивая почечную реабсорбцию мочевой кислоты. Совокупный эффект при лечении с помощью бензбромарона представляет собой увеличенное выведение мочевой кислоты.
Лечение следует начинать с минимальной дозировкы, так как Бензбромарон сам по себе может инициировать осаждение мочевой кислоты в почке или в мочеточнике.
ii) Аллопуринол
Другой способ затрагивает катаболизм пуринов до мочевой кислоты с ингибированием ксантиноксидазы, ключевого фермента метаболизма пуринов: Аллопуринол (4-гидроксипуринол), аналог ксантина, представляет собой ингибитор ксантиноксидазы, приводящий к уменьшенному генерированию мочевой кислоты. Лечение с помощью Аллопуринола в настоящий момент рассматривается в качестве стандартного фармакологического лечения гиперурикемия-ассоциированных заболеваний, таких как подагра. Во время лечения с помощью Аллопуринола вместо мочевой кислоты накапливаются предшественники в виде ксантинов, которые в основном выводятся через почки. Лечение с помощью Аллопуринола является превентивным, чтобы избежать высокого уровня мочевой кислоты, но оно не подходит в случаях уже повышенного уровня мочевой кислоты, и, кроме того, известно, что аллопуринол сам по себе индуцирует подагру. В случае предотвращения синдрома лизиса опухоли во время лечения рака. Аллопуринол дают перед цитотоксическим лечением. Кроме применения Аллопуринола терапия направлена на нормализацию аномалий метаболизма и на предотвращение дальнейшего поражения почек.
iii) Уратоксидаза
Механизм действия уратоксидазы отличается от механизма Аллопуринола. Уратоксидаза (оксидаза мочевой кислоты, оксидоредуктаза кислорода уратов, EC 1.7.3.3) катализирует окисление мочевой кислоты с получением аллантоина, водорастворимого продукта, который легко выводится с помощью почек (схема 1). Белковый фермент уратоксидаза может быть получен, например, из Aspergillus flavus.
кДНК, кодирующая этот белок, была клонирована и экспрессирована в Escherichia coli (Legoux R. et al., J. Biol. Chem., 1992, 267, (12), 8565-8570), в Aspergillus flavus (Chevalet L. et al., Curr. Genet., 1992, 21, 447-453) и в Saccharomyces cerevisiae (Leplatois P. et al., Gene., 1992, 122, 139-145).
Рекомбинантная уратоксидаза представляет собой уратоксидазу, полученную с помощью генетически модифицированных микроорганизмов, и может быть получена, например, из вышеупомянутых генетически модифицированных штаммов Escherichia coli и Saccharomyces cerevisiae. Расбуриказа представляет собой рекомбинантный фермент уратоксидазу, полученную из генетически модифицированного штамма Saccharomyces cerevisiae, клонированную с помощью кДНК из штамма Aspergillus flavus (Oldfield V et al., Drugs (2006) 66 (4):529-545, Leplatois P. et al., Gene., 1992, 122, 139-145). Расбуриказа представляет собой тетрамерный белок, содержащий идентичные субъединицы с молекулярной массой, составляющей примерно 34 кДа каждая (фиг.1) - подобно нативной уратоксидазе Aspergillus flavus (Bayol A. et al., Biotechnol. Appl. Biochem. 2002, 36, 21-31).
Схема 1: Эффекты действия уратоксидазы, Расбуриказы, Аллопуринола и Оксипуринола (активный метаболит Аллопуринола) на катаболизм пурина.
обозначает ингибирование ксантиноксидазы с помощью аллопуринола и оксипуринола; обозначает метаболизм мочевой кислоты с помощью Расбуриказы или Уратоксидазы.
Вместо лечения с помощью аллопуринола, применение Расбуриказы, благодаря ее способу действия, является в настоящее время предпочтительным лечением в случаях резкого и существенно увеличенного уровня мочевой кислоты в плазме применительно к предотвращению синдрома лизиса опухоли.
Очевидным недостатком лечения с помощью уратоксидазы является генерирование стехиометрически эквивалентного количества перекиси водорода (схема 2), которое, согласно настоящей информации, представляется проблемой, особенно в отношении предназначенного применения уратоксидазы по сердечно-сосудистым показаниям.
Схема 2
Хотя H2O2 не является сама по себе радикалом, может при этом легко превращаться в гидроксильные радикалы с помощью реакции Фентона. Различные формы эндогенно генерированных радикалов кислорода обозначаются как активные формы кислорода (ROS), включающие также другие типы, такие как гидроксильные радикалы или супероксид-анионы, которые легко конвертируются. Такие ROS могут генерироваться с помощью различных клеточных ферментных систем, например, с помощью NADPH-оксидазы. Ранее было показано, что ROS вовлечены во многие физиологические и патофизиологические процессы. Многочисленные исследования обнаружили пагубную роль ROS в отношении сердечно-сосудистых показаний (Lo SK et al., Am. J. Physiol (1993) 264:L406-412; PMNs; Gasic AC et al., Circulation (1991) Nov; 84(5): 2154-2166; Bradley JR et al., Am. J. Pathol. (1995); 147(3): 627-641; Kevil CG et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol. (2000) Jul; 279(1): C21-30; Zafari AM et al., Hypertension (1998) Sep; 32(3): 488-495; for an overview see Cai H, Cardiovascular Research (2005) 68:26-36).
Эксперименты проводили для тестирования уратоксидазы Расбуриказы в комбинации с мочевой кислотой на предмет ее ожидаемых побочных эффектов, вызванных генерированной перекисью водорода. Неожиданно эксперименты показали, что функционирование сердца не подвержено существенному влиянию высоких концентраций Расбуриказы индивидуально или в комбинации с высокими концентрациями мочевой кислоты. Кроме того, комбинация Расбуриказы и мочевой кислоты даже улучшали функционирование сердца и кардиодинамику в случае, когда комбинация присутствовала перед началом и во время приступа ишемии и реперфузии.
Таким образом, изобретение относится к применению уратоксидазы, предпочтительно, рекомбинантной уратоксидазы, например Расбуриказы, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией, например, во время и после операции на сердце типа CABG (аорто-коронарное шунтирование), PCI (чрескожное вмешательство на коронарных сосудах), трансплантации, после инфаркта миокарда, и для лечения или профилактики заболевания коронарной артерии или сердечной недостаточности, например, застойной сердечной недостаточности.
В другом варианте осуществления изобретения является предпочтительным лечение вместе с акцептором H2O2, таким как, например, витамины A, C или E, Тролокс, Олигомерный Проантоцианидин, Глутатион, L-N-Ацетилцистеин, Эбселен, Ликопин, Флавоноид, Катехин и Антоциан, более предпочтительно, L-аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции включают, в качестве активной составляющей, эффективную дозу Расбуриказы, кроме того, стандартные фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, а также необязательно включают другие активные фармакологические ингредиенты в количестве одного или более, например, аскорбиновую кислоту. Фармацевтические композиции содержат обычно 0,1-90% Расбуриказы по массе.
Фармацевтические композиции могут быть получены способом, который сам по себе является известным. Для этой цели активные ингредиенты и/или их физиологически совместимые соли вместе с твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или с вспомогательными веществами в количестве одного или более превращаются в подходящую форму для введения или в дозированную форму, которая затем может использоваться в качестве лекарственного средства для человека.
Лекарственные средства, которые включают Расбуриказу, могут вводиться, например, парентерально, внутривенно, ректально, назально, с помощью ингаляции или местно, причем предпочтительное введение зависит от конкретного случая.
Вспомогательные вещества, которые являются подходящими для целевой фармацевтической композиции, известны специалисту в данной области благодаря специальным знаниям. Дополнительно к растворителям, гелеобразующим веществам, основам суппозиториев, вспомогательным веществам таблеток и другим носителям активных ингредиентов возможно использование, например, антиоксидантов, диспергирующих веществ, эмульгаторов, противовспенивателей, ароматизаторов, консервантов, солюбилизаторов, агентов для достижения депо-эффекта, буферных веществ или красителей.
Для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения используемые активные компоненты, если необходимо, вместе со стандартными для таких целей веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, превращаются в раствор, суспензию или эмульсию. Примеры используемых растворителей представляют собой: воду, физиологический солевой раствор или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, и дополнительно также сахарные растворы, такие как растворы глюкозы или маннита, или еще смесь различных указанных растворителей. Примеры подходящих фармацевтических композиций для введения в форме аэрозолей или спреев представляют собой растворы, суспензии, эмульсии или везикулярные и мицелярные лекарственные формы активных ингредиентов или их физиологически совместимые соли в воде или в фармацевтически приемлемом водорастворимом или в масляном растворителе или в смеси таких растворителей. Также подходящими для введения в форме аэрозолей или спреев, например, для назального введения, являются порошки активных ингредиентов или их физиологиически совместимых солей. Если требуется, все композиции также могут включать другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как добавки для изотоничности, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизоторы, а также газ-пропеллент. Указанные композиции могут быть дополнительно представлены в форме лиофилизованных продуктов.
Дозировка Расбуриказы, вводимой согласно изобретению, зависит от индивидуального случая и для оптимального действия должна, как обычно, регулироваться соответственно индивидуальному случаю. Например, она, конечно, зависит от частоты введения и от силы и продолжительности действия соединений, используемых в каждом случае для лечения или профилактики, но также от природы и тяжести заболевания, которое следует подвергнуть лечению, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной чувствительности человека или животного, которое следует подвергнуть лечению, и от того, практикуются ли срочное или продолжительное лечение или профилактика.
Дозировка Расбуриказы обычно может варьироваться в интервале от 1 мг до 1 г в день и на одного человека (с массой тела, составляющей примерно 75 кг), предпочтительно, от 5 до 750 мг в день и на одного человека, например, от 100 до 150 мг в день и на одного человека. Однако более высокие дозировки также могут быть подходящими. Ежедневная доза активных ингредиентов может вводиться целиком за один раз или она может быть разделена на множество введений, например, 2, 3 или 4 введения.
Экспериментальная часть
Список сокращений | |
Asc.A | Аскорбиновая кислота |
кДа | Килодальтоны |
n | Количество животных |
P | Давление |
Rasb | Расбуриказа |
Reperf. | Реперфузия |
UA | Мочевая кислота |
Примеры фармацевтических препаратов
Пример A: Водный раствор для внутривенного введения
Для получения раствора объемом 10 мл, включающего 50 мкг активного компонента на 1 мл, 0,5 мг Расбуриказы растворяли в 10 мл изотонического раствора (0,9%) хлорида натрия.
Эксперименты на изолированных работающих сердцах крыс
В качестве биологического материала использовали изолированные сердца самцов крыс, которых приобретали у заявителя в отделе содержания лабораторных животных (Laboratory Animal Science and Welfare) (LASW). Функционирование сердца (коронарный кровоток и сократительную способность) исследовали на модели "Изолированного Работающего Сердца", как описано ранее (Itter G et al., Laboratory Animals (2005) 39; 178-193). Сначала сердца перфузировали согласно методу Лангендорффа с оксигенированным (95% O2, 5% CO2) нециркулирующим раствором Кребса-Хенселейта следующего состава (ммоль/л): NaCl 118; KCl 4,7; CaCl2 2,5; MgSO4 1,6; NaHCO3 24,9; KH2PO4 1,2; глюкоза 5,5; Na-пируват 2,0. Катетер, помещенный в пульмонарную артерию, дренировал вытекающий коронарный перфузат, который собирали для определения коронарного кровотока и измерения внутривенного PO2. Левое предсердие канюлировали путем рассечения левого ушка сердца. Через 15 минут периода равновесия при фиксированном давлении перфузии, составляющем 60 мм рт.ст., сердце включали в рабочий режим при фиксированном давлении наполнения, составляющем 11 мм рт.ст. Производили выборку коронарного кровотока (CF) и сигналов давления (dP/dtmax) при 500 Гц, в среднем каждые 2 секунды.
Влияния на коронарный кровоток и сократительную способность сердца
Высокие концентрации Расбуриказы тестировали с различными концентрациями мочевой кислоты на изолированных работающих сердцах на предмет их возможных побочных эффектах для сердца, вызванных генерированной перекисью водорода (H2O2).
В таблице 1 показано, что при концентрации H2O2 выше 100 мкМ существенно уменьшались коронарный кровоток и сократительная способность.
Таблица 1 Влияние увеличения концентраций H2O2 на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс; n=4, *p<0,05 против исходной величины |
||||||
Исходный уровень | H2O2 10 мкМ |
H2O2 30 мкМ |
H2O2 100 мкМ |
H2O2 200 мкМ |
Буфер | |
CF (мл/мин) | 14,07±0,33 | 13,89±0,55 | 15,21±1 | 15,7±1,3 | 10,42±0,3* | 14,43±0,96 |
dP/dtmax (мм рт.ст./с) |
4646±178 | 4774±185 | 4469±167 | 4573±268 | 1698±69* | 2493±182* |
Увеличение концентраций Расбуриказы (0,5; 1,5; 5; 15; 50 мкг/мл) индуцировало всего лишь небольшое (незначительное) уменьшение коронарного кровотока и сократительной способности, которые не подвергались влиянию в присутствии мочевой кислоты (6 мг/л) (таблица 2). Подобные эффекты наблюдались, когда Расбуриказу высокой концентрации (50 мкг/мл) перфузировали с более высокими концентрациями мочевой кислоты (6-30 мг/л) (таблица 3).
Таблица 2 Влияние увеличения концентраций Расбуриказы в присутствии или в отсутствие мочевой кислоты (UA 6 мг/л) на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс; n=6-7 на группу |
||||||
Исходный уровень | Расбуриказа 0,5 мкг/мл | Расбуриказа 1,5 мкг/мл | Расбуриказа 5 мкг/мл | Расбуриказа 15 мкг/мл | Расбуриказа 50 мкг/мл | |
CF (мл/мин) в отсутствие UA | 14,39±0,89 | 14,09±0,86 | 13,69±0,89 | 13,59±1,02 | 13,11±0,99 | 12,27±1,16 |
CF (мл/мин) в присутствии UA | 15,86±0,79 | 15,7±0,7 | 15,4±0,74 | 15,05±0,68 | 14,62±0,76 | 13,3±0,81 |
dP/dtmax (мм рт.ст./с) в отсутствие UA | 4397±259 | 4311±260 | 4271±341 | 4144±267 | 4146±316 | 3917±252 |
dP/dtmax (мм рт.ст./с) в присутствии UA | 4534±158 | 4657±215 | 4538±234 | 4491±291 | 4381±292 | 4200±348 |
Таблица 3 Влияние увеличения концентраций мочевой кислоты и высокой концентрации Расбуриказы (Расбуриказа 50 мкг/мл) на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс; n=4-5 на группу |
||||||
Исходный уровень | Мочевая кислота 6 мг/л | Мочевая кислота 6 мг/л + высокая концентрация Расбуриказы | Мочевая кислота 15 мг/л + высокая концентрация Расбуриказы | Мочевая кислота 30 мг/л + высокая концентрация Расбуриказы | Буфер | |
CF (мл/мин) Контроль | 12,86±1,56 | 12,86±1,47 | 13,23±1,61 | 12,27±1,54 | 13,34±1,56 | 13,47±1,32 |
CF (мл/мин) в присутствии UA | 13,32±0,99 | 13,51±1,02 | 12,57±1 | 12,35±1,31 | 11,06±1,22 | 10,58±1,2 |
dP/dtmax (мм рт.ст./с) Контроль | 3550±447 | 3599±524 | 3745±581 | 3845±570 | 3897±455 | 4100±390 |
dP/dtmax (мл/мин) в присутствии UA | 3780±213 | 3867±327 | 3821±347 | 3982±341 | 3610±241 | 3671±252 |
Влияния на коронарный кровоток и сократительную способность сердца с глобальной ишемией и реперфузией
Высокая концентрация Расбуриказы (Расбуриказа 50 мкг/мл) в комбинации с высокими концентрациями мочевой кислоты (UA 15 или 30 мг/л) улучшала восстановление после ишемии/реперфузии зависимым от концентрации образом (таблицы 4, 5).
Таблица 4 Влияние высоких концентраций Расбуриказы (Расбуриказа 50 мкг/мл) и мочевой кислоты (UA 15 мг/л) на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс с глобальной ишемией и реперфузией; n=5 на группу; *p<0,05 против контроля |
||||||
5 мин до ишемии | 1 мин до ишемии | Глобальная ишемия | Реперфузия 5 мин после ишемии | Реперфузия 10 мин после ишемии | Реперфузия 15 мин после ишемии | |
CF (мл/мин) Контроль в присутствии UA | 13,28±0,7 | 12,82±0,75 | 0,38±0,06 | 4,47±1,69 | 4,71±1,86 | 4,73±1,85 |
CF (мл/мин) в присутствии UA+Расбуриказа | 14,55±0,7 | 14,59±0,75 | 0,38±0,01 | 9,76±2,4* | 8,24±2,95 | 7,94±2,83 |
dP/dtmax (мм рт.ст./с) Контроль в присутствии UA | 3600±250 | 3608±318 | 61±1 | 1057±496 | 1284±667 | 1403±736 |
dP/dtmax (мм рт.ст./с) в присутствии UA+Расбуриказа | 4000±270 | 4074±277 | 61±1 | 2987±687* | 2056±672 | 2110±774 |
Таблица 5 Влияние высоких концентраций Расбуриказы (Расбуриказа 50 мкг/мл) и мочевой кислоты (UA 30 мг/л) на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс с глобальной ишемией и реперфузией; n=5 на группу; *p<0,05 против контроля |
||||||
5 мин до ишемии | 1 мин до ишемии | Глобальная ишемия | Реперфузия 5 мин после ишемии | Реперфузия 10 мин после ишемии | Реперфузия 15 мин после ишемии | |
CF (мл/мин) Контроль в присутствии UA | 13,33±0,7 | 13,11±0,88 | 0,31±0,02 | 8,34±1,88 | 9,16±1,29 | 9,25±0,63 |
CF (мл/мин) в присутствии UA+Расбуриказа | 15,14±0,8 | 15,21±1,06 | 0,39±0,02 | 12,89±2,2* | 12,9±1,35* | 12,44±1,1* |
dP/dtmax (мм рт.ст./с) Контроль в присутствии UA | 4020±350 | 4017±437 | 59±2 | 2224±418 | 2898±314 | 3192±273 |
dP/dtmax (мм рт.ст./с) в присутствии UA+Расбуриказа | 4090±339 | 4115±328 | 61±3 | 3759±587* | 3300±75 | 3373±52 |
Добавка аскорбиновой кислоты (1 мМ) приводит к нормализации коронарного кровотока и к дальнейшему улучшению сократительной способности после ишемии/реперфузии (таблица 6).
Таблица 6 Влияние высоких концентраций Расбуриказы (Расбуриказа 50 мкг/мл), мочевой кислоты (UA 30 мг/л) и аскорбиновой кислоты (аскорбиновая кислота 1 мМ) на коронарный кровоток (CF) и сократительную способность (dP/dtmax) в изолированных сердцах крыс с глобальной ишемией и реперфузией; n=6 на группу; *p<0,05 против контроля |
||||||
5 мин до ишемией | 1 мин до ишемии | Глобальная ишемия | Реперфузия 5 мин после ишемии | Реперфузия 10 мин после ишемии | Реперфузия 15 мин после ишемии | |
CF (мл/мин) Контроль в присутствии UA+Расбуриказа | 13,84±0,88 | 13,32±0,52 | 0,21±0,02 | 12,85±2,78 | 14,87±0,59 | 13,48±0,57 |
CF (мл/мин) в присутствии UA+Расбуриказа + аскорбиновая кислота | 14,34±0,98 | 14,23±1,1 | 0,35±0,02 | 15±1,66 | 13,91±1,7 | 12,64±1,6 |
dP/dtmax (мм рт.ст./с) Контроль в присутствии UA + Расбуриказа | 4813±300 | 4849±314 | 61±2 | 2624±625 | 3730±156 | 4160±255 |
dP/dtmax (мм рт.ст./с) Контроль в присутствии UA Расбуриказа + аскорбиновая кислота | 4574±312 | 4437±297 | 58±2 | 3862±379* | 3976±268 | 4002±274 |
Как показано выше, высокие концентрации Расбуриказы индивидуально или в комбинации с высокими концентрациями мочевой кислоты не оказывали существенного влияния на функционирование сердца. Неожиданно оказалось, что применение Расбуриказы в присутствии мочевой кислоты даже улучшало функционирование сердца в случае их присутствия перед и во время ишемии/реперфузии. В случае операции на сердце и сердечной недостаточности предполагается, что лечение с помощью Расбуриказы будет подходящим и безопасным. В экспериментах заявителей с индуцированием ишемии/реперфузии Расбуриказы даже улучшала кардиодинамику после ишемии.
Claims (8)
1. Применение расбуриказы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией.
2. Применение расбуриказы по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики сердечной недостаточности.
3. Применение расбуриказы по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности.
4. Применение расбуриказы по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией, во время и после операции на сердце.
5. Применение расбуриказы по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией, во время и после аорто-коронарного шунтирования, чрескожного вмешательства на коронарных сосудах или трансплантации.
6. Применение расбуриказы по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики инфаркта миокарда.
7. Применение по пп.1-6 вместе с акцептором H2O2.
8. Применение по п.7, где акцептором Н2О2 является аскорбиновая кислота.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07291072.2 | 2007-09-05 | ||
EP07291072 | 2007-09-05 | ||
US1524007P | 2007-12-20 | 2007-12-20 | |
US61/015,240 | 2007-12-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010112867A RU2010112867A (ru) | 2011-10-10 |
RU2482187C2 true RU2482187C2 (ru) | 2013-05-20 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HARAMAKI N. ET AL. Networking antioxidants in the isolated rat heart are selectively depleted by ischemia-reperfusion // Free Radic Biol Med. 1998 Aug; 25(3):329-39 Найдено в Интернете: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9680179. WATANABE S. ET AL. Reducing uric acid as a means to prevent cardiovascular and renal disease // Expert Opin. Ther. Patents (2002) 12(2): 193-199. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210238144A1 (en) | Phenyl Derivatives | |
CA2174236C (en) | Superoxide dismutase and mimetics thereof | |
RU2711913C2 (ru) | Лечение пигментной дистрофии сетчатки n-ацетилцистеинамидом | |
JP2002534384A (ja) | 反応性酸素代謝物質媒介性細胞損傷の治療および予防 | |
US20120195976A1 (en) | Methods of treating inflammation by administration of heme oxygenase-1 and products of heme degradation | |
Tabayashi et al. | A clinical trial of allopurinol (Zyloric) for myocardial protection | |
CN116234563A (zh) | 抗致病治疗方法 | |
JP2008520681A (ja) | 細胞におけるグルタチオンの送達およびatpレベルを増強することによって低酸素症を処置するためのリボース−システインの使用 | |
RU2573943C2 (ru) | Применение prdx2 и/или prdx6 для получения фармацевтической композиции для лечения или предотвращения повреждения, старения или заболевания, вызванных повышением уровня активных форм кислорода | |
KR20100075435A (ko) | 알레르기성 또는 바이러스성 호흡기 질환 치료용 오스모라이트 | |
TWI698247B (zh) | 茶樹癒傷組織萃取物於護膚之用途 | |
RU2482187C2 (ru) | Применение расбуриказы для лечения или профилактики расстройств или косвенных осложнений на сердце, вызванных приступами ишемии или реперфузией | |
US20180303910A1 (en) | Methods and compositions for treating diseases | |
JPH07188022A (ja) | 抗低酸素症薬および防御薬としてのフタロイルヒドラ ジド誘導体の使用 | |
WO1999012539A1 (en) | The use of an nadph-oxidase inhibitor in the treatment of reperfusion injury | |
AU2008295145B2 (en) | Use of urate oxidase for the treatment or prophylaxis of disorders or indirect sequelae of the heart caused by ischemic or reperfusion events | |
Toklu et al. | The effects of enalapril and losartan on mechanical ventilation–induced sympathoadrenal activation and oxidative stress in rats | |
Vejandla et al. | C‐peptide reduces mitochondrial superoxide generation by restoring complex I activity in high glucose‐exposed renal microvascular endothelial cells | |
WO2022141805A1 (zh) | 巴豆酸盐的应用、其制剂及其制剂的制备方法 | |
FR3037798A1 (fr) | Composition comprenant au moins un compose selenie pour le traitement du sepsis et/ou de toute hyper-inflammation generalisee (sirs) ou cellulaire dommageable | |
Küçükdurmaz et al. | The effects of silibinin on corporal oxidative stress and antioxidant enzymes in ischemic priapism Silibininin iskemik priapizmde korporal oksidatif stres ve antioksidan enzimler üzerine etkileri | |
Baroni et al. | Cutaneous leishmaniasis treated with itraconazole | |
JPH10139665A (ja) | トログリタゾンを含有するグルタチオン還元酵素活性増強剤 | |
RU2818733C1 (ru) | Способ лечения пациентов с ишемической болезнью сердца | |
EP1361885B1 (en) | Use of gamma-gt inhibitors for the treatment of chronic degenerative diseases |