CN116234563A - 抗致病治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防、治疗冠状病毒感染和/或降低其严重性的方法。方法包括施用有效量的药学上可接受的化合物，药学上可接受的化合物是抗氧化剂或能够增加体内谷胱甘肽水平的物质。药学上可接受的化合物是谷胱甘肽前体，选自半胱氨酸或其衍生物，胱氨酸或其衍生物、甲基磺酰甲烷(MSM)和二甲基亚砜(DMSO)，特别地，谷胱甘肽前体是N‑乙酰半胱氨酸(NAC)。在一些实施方案中，化合物选自选自硫辛酸、甘氨酸、谷氨酸或其衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

Description

抗致病治疗方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年5月27日提交的澳大利亚临时专利申请No.2020901738的优先权，其全部内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及抗致病治疗领域，特别是涉及抗病毒治疗的新方法。本发明涉及药学上可接受的化合物和包括所述药学上可接受的化合物的组合物用于预防、治疗与病毒感染相关的病症或疾病和/或降低其严重性的方法和用途。
背景技术
SARS-CoV-2感染在2020年夺去了人口，仍然是主要的健康问题。2020年3月11日被世界卫生组织(WHO)宣布相关的2019冠状病毒病(COVID-19)为大流行，其可能出现严重症状，与ICU医疗资源有限的需求有关。该疾病对于老年患者尤其成问题，并且到目前为止还没有有效的治疗。
冠状病毒感染的共同特征之一是与肺损伤、肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相关的显著发病率和死亡率。除了这些直接后果之外，冠状病毒感染还导致一系列危险的副作用。例如，COVID-19可使患者易患静脉和动脉血栓栓塞疾病、缺氧、固定、弥漫性血管内凝血和血栓并发症。冠状病毒感染是许多其他疾病的危险因素，如细胞因子风暴、静脉或动脉血栓栓塞、缺氧、固定、弥漫性血管内凝血、症状性急性肺栓塞(PE)、深静脉血栓形成、缺血性中风、心肌梗死、全身动脉栓塞、肺网状浸润、肺泡损伤、冠心病、哮喘、阻塞性肺病、败血症和脓毒性休克。
世界各地的卫生当局一直在努力制定有效的治疗方案。迄今为止，当局的建议主要集中在呼吸支持方面，而疾病改善治疗或化学预防在很大程度上是基于药物的再利用，收效甚微。潜在的化疗药物包括：抗类风湿性关节炎药物巴里西替尼(baricitinib)、皮质类固醇、广谱抗病毒药物瑞德西韦(remdesivir)和托珠单抗(tocilizumab)；此外，还包括阿奇霉素、恢复期血浆、羟氯喹、羟氯奎加阿奇霉素、干扰素β-1a和干扰素β-1a加洛匹那韦(lopinavir)-利托那韦(ritonavir)，后一列表中没有一项是推荐的。
没有有效的治疗方案，大多数努力集中在生产预防冠状病毒传播的疫苗上。事实上，预防SARS-CoV-2感染的疫苗目前被认为是阻止目前的COVID-19大流行的最有效的方法。然而，有效的疫苗开发、生产和施用一直是一个具有挑战性的、昂贵的和冗长的过程，并且现有的患有该疾病的患者的数量在世界范围内持续高涨。
尽管在理解病毒及其致病属性方面取得了进展，并且为防治COVID-19作出了大量努力，但目前的治疗策略仍然未能取得成功，不能有效地降低死亡率，特别是对于老年患者而言。
因此，迫切需要预防、减轻或治疗与冠状病毒感染有关的病症、疾病或症状的新的或改进的方法。
应当理解，在本申请中对任何文献的引用不是承认这样的文献可作为本发明的现有技术。本文引用或参考的任何文献，以及本文提及的任何产品的任何产品规格和产品表，在此引入作为参考，并可用于实施本发明。
发明内容
本发明人已经发现施用有效剂量的抗氧化剂和/或导致体内谷胱甘肽水平增加的任何化合物减少或治疗由冠状病毒感染引起或相关联的疾病或病症的症状。
因此，在一个方面，本发明提供了预防、治疗受试者中与冠状病毒感染相关的病症或疾病和/或降低其严重性的方法，包括向所述受试者施用有效量的药学上可接受的化合物；其中所述药学上可接受的化合物是抗氧化剂或能够增加受试者中谷胱甘肽水平的物质。
在一些实施方案中，冠状病毒是Beta冠状病毒。在一些实施方案中，冠状病毒选自包括以下的组：严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒2(SARS-CoV-2)、严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征相关的冠状病毒(MERS-CoV)、人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、人冠状病毒229E(HCoV-229E)和人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)，及其亚型或变体。在优选的实施方案中，冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)或其亚型或变体。
在一些实施方案中，病症或疾病选自冠状病毒病2019(COVID-19)、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、细胞因子风暴、静脉或动脉血栓栓塞、缺氧、固定、弥漫性血管内凝血、症状性急性肺栓塞(PE)、深静脉血栓形成、缺血性中风、心肌梗塞、全身性动脉栓塞、肺网状浸润、肺泡损伤、冠心病、哮喘、阻塞性肺病、脓毒症和脓毒性休克。
在一些实施方案中，所述药学上可接受的化合物配制成包括药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，药学上可接受的化合物经口、静脉内、皮下、肌内、腹膜内、舌下、含服、气管内或通过吸入施用。在优选的实施方案中，静脉内施用药学上可接受的化合物。
在优选的实施方案中，药学上可接受的化合物是半胱氨酸或其衍生物、胱氨酸或其衍生物、谷胱甘肽或其衍生物、谷胱甘肽前体或可增强体内谷胱甘肽产生的试剂中的一种或多种。优选地，药学上可接受的化合物是谷胱甘肽前体。
在一些实施方案中，谷胱甘肽前体是硫化合物，优选可在体内加工成谷胱甘肽的有机硫化合物。
在一些实施方案中，所述谷胱甘肽前体选自由以下组成的组：半胱氨酸或其衍生物，胱氨酸或其衍生物、甲基磺酰甲烷(MSM)和二甲基亚砜(DMSO)。
在优选的实施方案中，药学上可接受的化合物是半胱氨酸或其衍生物。优选地，药学上可接受的化合物是选自L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、和谷氨酰半胱氨酸，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。优选地，药学上可接受的化合物是N-乙酰半胱氨酸(NAC)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。最优选地，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是N-乙酰-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中，药学上可接受的化合物作为推注静脉内注射或连续静脉内输注施用。优选地，药学上可接受的化合物作为连续静脉内输注施用。
在一些实施方案中，N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以1mg或更多/kg体重/24时施用。优选地，N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以20mg更多每kg体重每24小时施用；优选40mg或更多kg/体重/24小时；优选40mg至100mg/kg体重/24小时；最优选40mg/kg体重/24小时。
在一些实施方案中，N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂化物以60mg/kg体重/24小时施用。在一些实施方案中，N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂化物以80mg/kg体重/24小时施用。优选地，N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以100mg/kg体重/24小时施用。在一些实例中，N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂化物以150mg/kg体重/24小时施用。
在一些实施方案中，施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂化物持续6小时至6天或更长；优选持续2天至8天；优选持续2天至6天；优选持续2天至4天。
在一些实施方案中，药学上可接受的化合物是可增强体内谷胱甘肽产生的试剂。
在一些实施方案中，试剂选自硫辛酸、甘氨酸、谷氨酸或其衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述试剂是在体内上调参与谷胱甘肽产生的酶的物质。优选地，所述酶选自谷氨酸半胱氨酸连接酶，谷胱甘肽合成酶和谷胱甘肽还原酶中的一种或多种。
在一些实施方案中，药学上可接受的化合物与另外的活性剂组合施用。
在一些实施方案中，另外的活性剂包括适用于抗冠状病毒感染的治疗剂。优选地，治疗剂选自萘莫司他(Nafamostat)、瑞德西韦(Remdesivir)、抑肽酶、奈菲那韦成(Nelfinavir)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，另外的活性剂包括甘氨酸或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，甘氨酸或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物以50mg至每天15g/天的量施用；优选200mg/天至8g/天。优选地，甘氨酸或其衍生物，药学上可接受的盐或溶剂化物以至少500mg/天的量施用。
在一些实施方案中，另外的活性剂包括硒、亚硒酸钠、硒酵母或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种。在一些实施方案中，硒、亚硒酸钠、硒酵母或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种以50μg/天至400μg/天的元素硒的量施用；优选150μg/天至250μg/天。
在一些实施方案中，另外的活性剂包括锌、葡萄糖酸锌或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种。在一些实施方案中，锌、葡萄糖酸锌或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种以20mg/天至300mg/天的元素锌的量施用；优选100mg/天至200mg/天。
在一些实施方案中，另外的活性剂还包括维生素C、维生素D、镁和硫胺素(维生素B1)或其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种。
在一些实施方案中，受试者是患有肺炎的老年人，或其他易感人群。优选地，受试者是老年人。
在另一方面，本发明提供了有效量的药学上可接受的化合物在制备用于预防、治疗与冠状病毒感染相关的病症或疾病和/或降低与其相关的病症或疾病的严重性的药物中的用途，其中药学上可接受的化合物是抗氧化剂或能够增加受试者中谷胱甘肽水平的物质。
在另一方面，本发明提供有效量的药学上可接受的化合物，在用于预防、治疗与冠状病毒感染相关的病况或疾病和/或降低其严重性的方法中，其中所述药学上可接受的化合物是抗氧化剂或能够增加受试者中谷胱甘肽水平的物质。
附图说明
图1取自Ibrahim等人，(2020)，并描述了静脉内N-乙酰半胱氨酸(IV NAC)对COVID-19患者的总胆红素水平和直接胆红素水平的影响。阴影区域表示静脉内N-乙酰半胱氨酸给药的间隔。CC-ECMO的起始和终止沿水平轴表示。
图2取自Ibrahim等人，(2020)，并描述了静脉内N-乙酰半胱氨酸对COVID-19患者的C-反应蛋白(CRP)和铁蛋白水平的影响。阴影区域表示静脉内N-乙酰半胱氨酸给药的间隔。CC-ECMO的起始和终止沿水平轴表示。
图3取自Ibrahim等人，(2020)，并描述了静脉内N-乙酰半胱氨酸对COVID-19患者中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)的影响。阴影区域表示静脉内N-乙酰半胱氨酸给药的间隔。CC-ECMO的起始和终止沿水平轴表示。
具体实施方式
一般技术和定义
除非另外具体定义，否则本文使用的所有技术和科学术语应具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义(例如药物、抗致病治疗、药学上可接受的化合物、抗病毒治疗方法)。
本领域技术人员将理解，本发明除了具体描述的之外，还可以进行变化和修改。应当理解，本发明包括所有这样的变化和修改。本发明还单独或共同包括本说明书中提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征中的任何和所有组合或任何两个或更多个。
本发明的范围不受这里描述的特定实施方案的限制，这里描述的特定实施例仅用于示例的目的。如本文所述，功能上等同的产品、组合物和方法显然在本发明的范围内。
本发明的任何特定方面或实施方案的每个特征可以比照适用于本发明的任何其他方面或实施方案。
在整个说明书中，除非另有特别说明或上下文另有要求，提及单个步骤、物质组合物、一组步骤或一组物质组合物应理解为包括一个和多个(即一个或多个)那些步骤、物质组合物、一组步骤或一组物质组合物。
如本文所用，单数形式的“一”、“一个”和“该”包括这些词语的复数形式，除非上下文另外明确指出。
术语“和/或”，例如“X和/或Y”应被理解为表示“X和Y”或“X或Y”，并且应被理解为对这两种含义或无论哪种含义提供明确的支持。
在整个说明书中，单词“包括(comprise)”或诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”的变体将被理解为暗示包括陈述的元素、整数或步骤，或元素、整数或步骤的组，但不排除任何其他元素、整数或步骤，或元素、整数或步骤的组。
本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的广泛一般范围的情况下，可以对上述实施例进行许多变化和/或修改。因此，本实施例在所有方面都被认为是说明性的而不是限制性的。
本文所用的术语“受试者”是指人或动物生物体。因此，本文所述的方法适用于人类和兽医疾病。在某些实施方案中，受试者是“患者”，即接受疾病或病症的医疗护理的活人。这包括正被研究病理征兆的无明确疾病的人，以及具有被本发明的组合物和方法靶向的特定病毒疾病的现有诊断的受试者。用本文所述的方法和用途治疗的优选病毒性疾病是与冠状病毒感染相关的疾病或病症。本文所述的方法适用于任何年龄的受试者，但对患有肺炎的老年人、或其他易感人群的受试者，如免疫受损的受试者，特别有利。“老年”受试者是指年龄为至少50岁、更优选至少55岁、60岁、65岁、70岁或更大的患者。
本文所用的术语“冠状病毒”包括冠状病毒科的任何成员，包括但不限于冠状病毒属的任何成员。术语“冠状病毒”还包括天然存在的(例如野生型)冠状病毒；天然存在的冠状病毒变体；和在实验室中产生的冠状病毒变体，包括通过选择产生的变体，通过化学修饰产生的变体和遗传修饰的变体(例如通过重组DNA方法在实验室中修饰的冠状病毒)。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”等是指获得所需的药理学和/或生理学效果。就完全或部分预防疾病或其症状而言，效果可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或可归因于疾病的不利影响而言，效果可以是治疗性的。本文所用的“治疗”涵盖对哺乳动物，特别是人的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防疾病在可能易患疾病或处于获得疾病的风险但尚未诊断为患有疾病的受试者中发生；(b)抑制疾病，即阻止其发展；和(c)缓解疾病，即引起疾病消退。
“有效量”定义为试剂或药物组合物的治疗有效量，其足以显示患者益处，即引起所治疗病症的症状的减少、预防或改善。药物制剂的有效量将根据诸如个体的易感性程度、个体的年龄、性别和体重以及个体的特异反应等因素而变化。“有效量”涵盖但不限于可改善、逆转、减轻、预防或诊断医学病状或病症或其致病过程的症状或体征的量。除非另有说明，明确地或通过上下文，“有效量”不限于足以改善病症的最小量。
如本文所用，“衍生物”是已被改变的分子，例如通过与其它化学部分的化学缀合或复合(例如酰化等)、修饰(例如添加、去除或改变糖基化)、脂化和/或本领域中已知的其它氨基酸序列。本文所用的“衍生物”包括前药。如本文所用，术语“前药”是指在化学或酶促修饰其结构后可转化为药学或治疗活性化合物的分子。通常，前药化合物被设计成在体内(例如，在靶细胞或靶器官中)转化为药物，例如在施用给受试者时。因此，在一些实施方案中，药学上可接受的化合物作为前药提供。合适的前药包括化合物的药学上可接受的衍生物，其可以是例如化合物的酯、醚、酰胺、氨基甲酸酯、磷酸酯、酸酐或磺酰胺。前药可以改变药物的物理化学、生物药学和药代动力学性质。传统的前药被分类为通过在体内进行转化而活化形成活性药物的药物。前药开发的原因通常是水溶性差、化学不稳定性、口服生物利用度低、血脑屏障渗透不足和与母体药物相关的高首过代谢。合适的前药部分描述于例如“Prodrugs and Targeted Delivery,”J.Rautico,Ed.,John Wiley&Sons,2011。
通过控制氧化还原和谷胱甘肽水平的治疗方法
不受理论或作用模式的束缚，本发明人已经确定冠状病毒可以导致循环天然杀伤(NK)细胞水平的降低，并且循环NK细胞水平的降低可以直接导致COVID-19的进展和严重性。本发明人还确定在SARS-CoV-2/COVID-19患者中，T辅助细胞2型(Th2)免疫应答比Th1应答占优势。高Th2应答在对抗致病体感染方面总体较差，并且与致死结果相关。
NK细胞的活化受氧化还原水平和谷胱甘肽调节；而Th1细胞因子产生的减少与谷胱甘肽的消耗相关。因此，本发明人惊奇地确定，通过施用抗氧化剂或能够增加体内谷胱甘肽水平的物质可以预防或抵消冠状病毒感染的有害作用。
本发明人已经发现，通过施用增加体内谷胱甘肽水平的化合物，和/或施用抗氧化剂，可以预防、减轻或消除冠状病毒感染的有害病理症状或后果。在一些情况下，冠状病毒的病毒载量可以降低。在一些情况下，患有冠状病毒感染的患者可以完全清除病毒。
因此，在一个方面，本发明提供了在受试者中预防、治疗与冠状病毒感染相关的病症或疾病和/或降低其严重性的方法，其包括向所述受试者施用有效量的药学上可接受的化合物；其中药学上可接受的化合物是抗氧化剂或能够增加受试者中谷胱甘肽水平的物质。
在本文提供的描述中，举例说明了β新冠病毒SARS-CoV-2或其变体。然而，所公开的方法可用于治疗、包括预防任何冠状病毒感染，例如严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERS-CoV)、人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、人冠状病毒229E(HCoV-229E)和人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)及其亚型或变体的感染。
本发明提供了治疗与冠状病毒感染相关的病症或疾病，例如冠状病毒疾病2019(COVID-19)的方法。然而，冠状病毒感染，包括SARS-CoV-2感染，与许多症状、病症和疾病有关。在一些实施方案中，病症或疾病是普通感冒、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、冠状病毒病2019(COVID-19)，优选冠状病毒病2019(COVID-19)。在一些实施方案中，所述病症或疾病是肺炎，例如COVID-19肺炎。在一些实施方案中，病症或疾病是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。所述病症或疾病还可以是例如细胞因子风暴、静脉或动脉血栓栓塞、缺氧、固定、弥漫性血管内凝血、症状性急性肺栓塞(PE)、深静脉血栓形成、缺血性中风、心肌梗死、全身动脉栓塞、肺网状浸润、肺泡损伤、冠心病、哮喘、阻塞性肺病、败血症和脓毒性休克。
本发明提供了预防、治疗与冠状病毒感染相关的病症或疾病和/或降低其严重性的方法中。方法通常涉及施用有效量的药学上可接受的化合物。在一些实施方案中，化合物治疗预防性地施用于受试者，例如在症状出现之前开始治疗。对以下情况下的个体施用此类预防性治疗：无症状且可能或可能尚未被感染，但已与已被诊断患有例如COVID-19的个体密切接触的个体；无症状但尚未感染但预期与已诊断为COVID-19的个体接触的个体(例如，在正在照顾已诊断为COVID-19的个体的设施中工作的卫生保健工作者)；无症状但尚未感染的个体，前往已知COVID-19病例发生率较高的地点的个体；等等。优选地，将化合物治疗施用于患有肺炎的老年人、或诸如免疫受损的其他易感人群的受试者。最优选地，本文所述的方法用于老年人受试者，优选表现出至少50岁、更优选至少55岁、60岁、65岁、70岁或更大年龄的受试者。
在其它实施方案中，化合物治疗在冠状病毒感染的临床症状出现后开始，例如在COVID-19的临床症状出现后开始。COVID-19的常见体征和症状包括发烧、咳嗽、疲劳、味觉或嗅觉丧失、呼吸短促或呼吸困难、胸痛、发烧、喉咙痛、咳嗽、呼吸困难或呼吸急促、呼吸功能不全、支气管炎、肌肉疼痛、胸痛或压力、呼吸困难、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。所公开的方法的优点是症状的严重性降低，例如病毒载量降低、和/或病毒清除时间减少、和/或发病率或死亡率降低、和/或相关的有害作用或病症得到预防或减轻。
抗氧化剂或能够增加谷胱甘肽水平的物质
在任何上述方法中，施用药学上可接受的化合物，其为抗氧化剂或能够增加体内谷胱甘肽水平的物质。
在本发明中可以使用任何已知的抗氧化剂。如本文所用的术语“抗氧化剂”是指药学上可接受的化合物，其具有抗氧化性质并且适于减轻哺乳动物中的氧化应激和/或炎症。抗氧化剂化合物包括用于防止氧化应激作用的膳食补充剂，例如抗坏血酸(维生素C)。合适的抗氧化剂可直接与自由基反应而自氧化；或充当还原剂，例如半胱氨酸。在一些实施方案中，抗氧化剂是酶，例如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)。优选的抗氧化剂包括半胱氨酸和谷胱甘肽，或其药学上可接受的衍生物、盐、络合物或溶剂化物。
如本文所用，短语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的有机或无机盐。示例性的酸加成盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸酯、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1′-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。示例性碱加成盐包括但不限于铵盐，碱金属盐，例如钾和钠的那些，碱土金属盐，例如钙和镁的那些，以及与有机碱的盐，例如二环己胺，N-甲基-D-葡糖胺，吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，单-、二-或三-低级烷基胺，例如乙基-、叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基-丙胺，或单-、二-或三羟基低级烷基胺，例如单-、二-或三乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐。药学上可接受的盐可涉及包括另一种分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。还将理解，非-药学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为这些可用作制备药学上可接受的盐的中间体或可在储存或运输期间使用。
有机和/或药物化学领域的技术人员将理解，许多有机化合物可以与它们在其中反应或它们从其中沉淀或结晶的溶剂形成络合物。这些络合物称为“溶剂化物”。例如，与水的络合物称为“水合物”。如本文所用，短语“药学上可接受的溶剂化物”或“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物的缔合。形成药学上可接受的溶剂合物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。应理解，本发明涵盖本发明的化合物及其盐的溶剂化形式，包括水合物。
在本发明的方法中使用的药学上可接受的化合物可以作为异构体、互变异构体、外消旋体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体存在。不对称中心可以存在于本文公开的化合物和化合物中。这些中心可由符号“R”或“S”表示，这取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应理解，本发明涵盖所有立体化学异构形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，以及D-异构体和L-异构体及其混合物。此外，本文公开的化合物可以作为互变异构体或两性离子存在，并且所有这样的异构体在本发明的范围内。
可以增加体内谷胱甘肽水平的任何物质可以用于本发明，包括谷胱甘肽本身或其衍生物。例如，该物质可以是合适的谷胱甘肽前体，如半胱氨酸、谷氨酸或甘氨酸、或其药学上可接受的衍生物、盐、络合物或溶剂化物。谷胱甘肽前体的优选实例包括N-乙酰半胱氨酸(NAC)、谷氨酰半胱氨酸和硫辛酸(又名a.k.a.-硫辛酸、α-硫辛酸(ALA)和硫辛酸)、或其药学上可接受的衍生物、盐、络合物或溶剂化物。例如，还可以用硫化合物，优选可在体内加工成谷胱甘肽的有机硫化合物，例如半胱氨酸或其衍生物，胱氨酸或其衍生物、甲基磺酰基甲烷(MSM)、蛋氨酸和二甲基亚砜(DMSO)，优选半胱氨酸或其衍生品，来提高谷胱甘肽的水平。
在一些实施方案中，谷胱甘肽的水平可以通过作为能够增强体内谷胱甘肽产生的试剂的物质来增加。此类试剂可包括例如用于在体内形成谷胱甘肽的原料构建块，例如硫辛酸、甘氨酸、谷氨酸或其衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或其他合适的有机硫化合物，如MSM、二甲亚砜和硫化氢。其它实例包括还原剂，例如NADPH。或者，在一些实施方案中，试剂可以是在体内上调谷胱甘肽产生中涉及的酶的化合物。参与体内谷胱甘肽形成的酶包括例如谷氨酸半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽合成酶和谷胱甘肽还原酶。
在一些实施方案中，药学上可接受的化合物是半胱氨酸或其衍生物、胱氨酸或其衍生物、谷胱甘肽或其衍生物、谷胱甘肽前体或可增强体内谷胱甘肽产生的试剂中的一种或多种。在优选的实施方案中，药学上可接受的化合物包括半胱氨酸或其药学上可接受的衍生物、盐、络合物或溶剂化物；优选N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐、络合物或溶剂合物；最优选N-乙酰基-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐、络合物或溶剂化物。
N-乙酰半胱氨酸是一种非常安全的药物，可以在化学家或保健食品店购买，例如商品名为
Figure BDA0004113674510000111
在含有20％w/v(200mg/mL)N-乙酰基-L-半胱氨酸的小瓶中提供无菌溶液形式的ACETADOTE。溶液的pH为6.0-7.5。ACETADOTE含有以下非活性成分：0.5mg/mL依地酸二钠，氢氧化钠(用于pH调节)和注射用无菌水，USP。
N-乙酰半胱氨酸目前用于治疗非常高剂量的对乙酰氨基酚过量。为了基于FDA批准的三袋法治疗成人中的对乙酰氨基酚过量，静脉内施用N-乙酰半胱氨酸，最初150mg/kg在200mL5％葡萄糖中持续60分钟(负荷剂量)，随后50mg/kg在500mL5％葡萄糖中持续4小时(第二剂量)，随后100mg/kg在1000mL5％葡萄糖中持续16小时(第三剂量)(
Figure BDA0004113674510000112
(乙酰半胱氨酸))。NDA 21-539/S-004.FDA.2006)。
当口服施用时，N-乙酰半胱氨酸的生物利用度仅为约6-10％。因此，在优选的实施方案中，静脉内施用N-乙酰半胱氨酸。或者，在其它实施方案中，口服施用的N-乙酰半胱氨酸的生物利用度可通过利用脂质体N-乙酰半胱氨酸而几乎加倍，如Mitsopoulos和Suntres(2011)的出版物所描述，其内容以引用的方式并入本文中。
静脉内施用的N-乙酰半胱氨酸迅速转化成谷胱甘肽。例如，Solton-Sharifi等人(2007)向患者施用稀释于5％右旋糖中的150mg/kg的N-乙酰半胱氨酸，并且在第一天在20分钟的时间段内输注，并且用稀释于5％右旋糖中的50mg/kg/天持续三天。
N-乙酰半胱氨酸在体内的半衰期相对较短，从还原N-乙酰半胱氨酸的约2小时到总N-乙酰半胱氨酸的约6小时(Olsson等人。(1988))。因此，在优选的实施方案中，N-乙酰半胱氨酸作为连续静脉内输注给药。或者，N-乙酰半胱氨酸可以定期口服施用。
药物组合物
在任何上述方法中，一种或多种上述药学上可接受的化合物可单独施用或作为包括一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂(本文统称为“赋形剂”材料)的药物组合物或制剂的一部分施用。
药物组合物或制剂可以例如适合于人类医疗用途。赋形剂必须在与制剂的其它成分相容的意义上是药学上可接受的，并且不会对其接受者过度有害。
药物组合物或制剂的示例包括适于口服、肠胃外(包括静脉内、玻璃体内、皮下、舌下、口腔、皮内、气管内和肌内)、吸入、直肠，腹膜内和局部施用的那些。
对于口服制剂，一种或多种药学上可接受的化合物可单独使用或与适当的添加剂组合使用，以制备片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，例如常规添加剂，如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、或羧甲基纤维素钠；与润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；并且如果需要，与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂一起使用。
可通过将一种或多种药学上可接受的化合物溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(诸如植物油或其它类似油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸的酯或丙二醇)中来将其配制成用于注射的制剂；并且如果需要，具有常规添加剂，如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
在一些实施方案中，将包括一种或多种药学上可接受的化合物的组合物配制用于通过肠胃外递送施用。例如，在一个实施方案中，所述组合物可以是适于在注射或输注前在水性溶媒中重构的无菌冻干组合物。例如，组合物可以是通过将上述固体组合物与诸如盐水或WFI(注射用水)的稀释剂混合而制备的重构组合物。用于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。
示例性组合物或肠胃外施用包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1,3-丁二醇、水、右旋糖、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯和脂肪酸，包括油酸。
在一些实施方案中，组合物包括脂质体、胶束或小滴。在一些实施方案中，组合物是乳液。合适的乳液组分是本领域技术人员已知的，并且通常包括水溶液和脂质增溶剂的混合物。在一些实施方案中，乳液制剂用一种或多种选自包括以下的组的脂质增溶剂形成：脂肪酸的甘油单酯(包括1-单酰基甘油和2-单酰基甘油)或脂肪酸的甘油二酯，其中脂肪酸部分可以是饱和的或不饱和的。脂质增溶剂可以是一种或多种脂肪酸的丙-1,2-二醇酯，如丙二醇庚酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯或其它。在一些实施方案中，谷胱甘肽或其前体被配制成脂质体制剂。
施用和剂量
在本文所述的方法中，一种或多种上述药学上可接受的化合物可以使用能够产生期望的治疗效果的任何方便的手段施用至受试者。因此，可将化合物掺入用于治疗性施用的各种制剂中。更具体地，本发明的试剂可通过与合适的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成药物组合物，并且可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。
因此，一种或多种药学上可接受的化合物的施用可以以各种方式实现，包括口服、含服、舌下、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、皮下、肌内、透皮、鼻内、肺部、气管内等施用。在一些实施方案中，一种或多种化合物口服施用，优选以规则的间隔口服施用。在一些实施方案中，使用两种不同的施用途径。在一些实施方案中，胃肠外施用一种或多种化合物。在优选的实施方案中，一种或多种化合物通过静脉内或吸入，优选静脉内施用。在优选的实施方案中，一种或多种化合物作为推注静脉内注射或连续静脉内注射施用，最优选作为连续静脉内注射施用。
一种或多种药学上可接受的化合物的静脉内施用使用标准方法和装置完成。在一些实施方案中，一种或多种化合物通过连续递送系统施用。机械或机电输液泵也可适用于本发明。特别优选通过连续静脉内输注施用。
一种或多种化合物可以每天、每天两次、每隔一天、每周两次、每周三次或基本上连续或连续地施用。在一些实施方案中，一种或多种化合物以规则的间隔口服施用。在一些实施方案中，施用是通过连续静脉内输注。一种或多种药学上可接受的化合物的有效剂量可以为约1mg至约300mg/kg体重/24小时，优选约10mg至约250mg/kg体重/24小时；优选约20mg至约200mg/kg体重/24小时；优选约30mg至约180mg/kg体重/24小时；优选约40mg至约160mg/kg体重/24小时；优选约50mg至约150mg/kg体重/24小时；优选约60mg至约140mg/kg体重/24小时；优选约70mg至约130mg/kg体重/24小时；优选约80mg至约120mg/kg体重/24小时；优选约90mg至约120mg/kg体重/24小时；优选约100mg至约110mg/kg体重/24小时。
在一些实施方案中，药学上可接受的化合物是N-乙酰基半胱氨酸，最优选N-乙酰基-L-半胱氨酸，或其药学上可接受的盐、络合物或溶剂化物。N-乙酰半胱氨酸的有效剂量范围为至少约1mg/kg体重/24小时；至少约5mg/kg体重/24小时；至少约10mg/kg体重/24小时；至少约20mg/kg体重/24小时；至少约30mg/kg体重/24小时；优选至少约40mg/kg体重/24小时；优选至少约50mg/kg体重/24小时；优选至少约60mg/kg体重/24小时；优选至少约70mg/kg体重/24小时；优选至少约80mg/kg体重/24小时；优选至少约90mg/kg体重/24小时；优选至少约100mg/kg体重/24小时；优选至少约110mg/kg体重/24小时；优选至少约120mg/kg体重/24小时；优选至少约130mg/kg体重/24小时；优选至少约140mg/kg体重/24小时；优选至少约150mg/kg体重/24小时。N-乙酰半胱氨酸可以每天几次、每天一次、每隔一天一次、每周三次、或基本上连续或连续地施用；优选基本上连续或连续。
在优选的实施方案中，N-乙酰半胱氨酸以以下剂量静脉内施用于受试者：约10mg至约150mg/kg体重；约10mg至约150mg/kg体重；约10mg至约150mg/kg体重；约10mg至约150mg/kg体重；约10mg至约150mg/kg体重；约10mg至约150mg/kg体重；约10mg至约150mg/kg体重；约10mg至约150mg/kg体重。在特别优选的实施方案中，剂量为约20mg/kg体重/24小时；30mg/kg体重/24小时；40mg/kg体重/24小时；50mg/kg体重/24小时；60mg/kg体重/24小时；70mg/kg体重/24小时；80mg/kg体重/24小时；90mg/kg体重/24小时；100mg/kg体重/24小时；110mg/kg体重/24小时；120mg/kg体重/24小时；130mg/kg体重/24小时；140mg/kg体重/24小时；150mg/kg体重/24小时。
在一些实施方案中，例如为了预防或防止目的，N-乙酰半胱氨酸可以以约600mg的剂量口服施用。口服N-乙酰半胱氨酸的预防剂量包括每剂约1000mg；约900mg；约800mg；约700mg；约600mg；约500mg，约400mg；约300mg药物。在一些实施方案中，例如对于具有症状的患者，可施用至少约1200mg口服N-乙酰半胱氨酸以减轻症状并加速从病毒感染中恢复；优选每剂至少约1300mg，至少约1400mg；至少约1500mg；至少约1600mg；至少约1700mg；至少约1800mg；至少约1900mg；至少约2000mg药物。
在一些实施方案中，N-乙酰半胱氨酸可以施用6小时至8天或更长；持续12小时至8天或更长；持续24小时至8天或更长；持续2天至8天或更长；持续3天至8天或更长。在一些实施方案中，N-乙酰半胱氨酸可以施用2天至8天；优选为2天至7天；优选为2天至6天；优选为2天至5天；最优选2天至4天。
在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的化合物以第一给药方案(也称为“诱导方案”)施用，然后以第二给药方案施用。一种或多种药学上可接受的化合物的第一给药方案通常涉及施用较高剂量的一种或多种药学上可接受的化合物。例如，在静脉内施用N-乙酰半胱氨酸的情况下，第一给药方案包括以以下施用N-乙酰半胱氨酸：约150mg/kg体重；140mg/kg体重；130mg/kg体重；120mg/kg体重；110mg/kg体重；100mg/kg体重。在一些实施方案中，第一给药方案实现血液中N-乙酰半胱氨酸浓度为约1mM。第一给药方案可涵盖单一给药事件，或至少两个或更多个给药事件。一种或多种药学上可接受的化合物的第一给药方案可以每天、每隔一天、每周三次、每隔一周、每月三次、每月一次、基本上连续或连续地施用。例如，在N-乙酰半胱氨酸的情况下，第一给药方案可以通过连续静脉内输注施用。
一种或多种药学上可接受的化合物的第二给药方案(也称为“维持剂量”)通常涉及施用较低量的一种或多种药学上可接受的化合物。例如，在静脉内施用N-乙酰半胱氨酸的情况下，第二给药方案包括以以下剂量施用N-乙酰半胱氨酸：至少约10mg/kg体重；至少约20mg/kg体重；至少约30mg/kg体重；优选至少约40mg/kg体重；优选至少约50mg/kg体重；优选至少约60mg/kg体重；优选至少约70mg/kg体重；优选至少约80mg/kg体重；优选至少约90mg/kg体重；优选至少约100mg/kg体重。第二给药方案可涵盖单一给药事件，或至少两个或更多个给药事件。一种或多种药学上可接受的化合物的第二给药方案可以每天、每隔一天、每周三次、每隔一周、基本上连续或连续地施用。
例如，N-乙酰半胱氨酸可以100mg/kg体重的剂量输注持续至少3天。在其它实施方案中，例如在冠状病毒感染的严重症状的情况下，例如当受试者发展为ARDS时，N-乙酰半胱氨酸可以在第一天以150mg/kg施用，随后以100mg/kg体重/天的剂量施用，持续至少1天、至少2天、优选至少3天、至少4天、至少5天、优选至少6天、至少7天或至少8天。
本领域技术人员将容易理解，剂量水平可以作为特定化合物、症状的严重性和受试者对副作用的易感性的函数而变化。给定化合物的优选剂量可由本领域技术人员通过多种方式容易地确定。
另外的治疗剂
上述一种或多种药学上可接受的化合物可以与另外的活性剂组合施用。
在一些实施方案中，上述治疗中的任一种与一种或多种治疗剂的施用结合使用，治疗剂适合于或方便于治疗病理性冠状病毒感染，或假定或怀疑为冠状病毒感染的潜在治疗。适用于组合疗法的其它抗病毒剂包括(但不限于)核苷酸和核苷类似物。非限制性实例包括AZT(齐多夫定(zidovudine))、DDI(去羟肌苷)、DDC(双脱氧胞苷)、D4T(司他夫定(stavudine))、可比韦(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦酯(adefovirdipoxil)、西多福韦(cidofovir)、利巴韦林(ribavirin)、羟氯喹、萘莫司他(Nafamostat)、瑞德西韦(Remdesivir)、奈非那韦(Nelfinavir)、抑肽酶或其药学上可接受的盐或溶剂合物等。在一些实施方案中，抗病毒剂剂是羟化氯喹。优选的抗病毒剂包括但不限于萘莫司他、瑞德西韦、奈非那韦，或其药学上可接受的衍生物、盐、络合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，方法还包括施用萘莫司他。本发明还考虑使用萘莫司他的药学上可接受的衍生物或盐，诸如甲磺酸萘莫司他。萘莫司他可以以胶囊或片剂形式，或以与一种或多种药学上可接受的化合物相同或不同的施用形式和相同或不同的途径口服施用。当然，考虑了两种药物的其它施用类型，如通过鼻喷雾、经皮、静脉内、通过栓剂、通过持续释放剂型等。任何施用形式将起作用，只要递送适当的剂量而不破坏活性成分。
在一些实施方案中，萘莫司他以下量施用：约0.01至约5mg/kg体重/小时，或约0.05至约2.5mg/kg体重/小时，或约0.1至约1mg/kg体重/小时，或约0.1至约0.5mg/kg体重/小时，优选约0.1至约0.2mg/kg体重/小时，或约1至约10mg/kg体重/天，或约2至约8mg/kg体重/天，优选约2至约5mg/kg体重/天。
在一些实施方案中，方法还包括施用瑞德西韦或其衍生物、药学上可接受的盐、络合物或溶剂化物。在一些实施方案中，瑞德西韦通过连续静脉内输注施用。在一些实施方案中，瑞德西韦可以例如以约200mg持续第一个24h，然后例如以约100mg每24h或至多10mg/kg体重每天作为单次输注或以恒定输注施用。例如，瑞德西韦可以单独给药或与奥美拉唑联合施用，例如以最高约1至约10μM、优选约8μM的血浆浓度与奥美拉唑联合施用。瑞德西韦可以与一种或多种药学上可接受的化合物相同或不同的施用形式和相同或不同的途径施用。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用一种或多种千金藤素(Cepharanthine)、氯硝柳胺和抑肽酶，或其衍生物、药学上可接受的盐、络合物或溶剂化物，其可以例如通过滴注施用。在一些实施方案中，这些试剂中的一种或多种单独施用或与环索奈德(Ciclesonide)和/或硝唑尼特(Nitazoxanide)联合施用。
在一些实施方案中，在用上述一种或多种药学上可接受的化合物治疗的整个过程中施用另外的抗病毒剂。在其他实施方案中，施用另外的抗病毒剂持续与用一种或多种化合物治疗的时间段重叠的时间段，例如，另外的抗病毒剂治疗可以在化合物治疗开始之前开始并且在化合物治疗结束之前结束；另外的抗病毒剂治疗可在化合物治疗开始后开始且在化合物治疗结束后结束；另外的抗病毒剂治疗可在化合物治疗开始之后开始且在化合物治疗结束之前结束；或者，另外的抗病毒剂治疗可在化合物治疗开始之前开始且在化合物治疗结束之后结束。
在一些实施方案中，上述治疗中的任一种与一种或多种治疗剂的施用结合使用，所述治疗剂选自包括但不限于以下的组：甘氨酸、硒、亚硒酸钠、硒酵母、锌、葡萄糖酸锌、锌离子载体、锌饱和的乳铁蛋白、乳铁蛋白、铁、维生素C、维生素D、镁、硫胺素(维生素B1)、乳清蛋白、槲皮素、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、鼻和口服药物、碳酸氢钠、或其衍生物、药学上可接受的盐、络合物或溶剂化物的组。在优选的实施方案中，一种或多种试剂选自甘氨酸、硒、亚硒酸钠、硒酵母、锌、葡萄糖酸锌、锌离子载体、锌饱和的乳铁蛋白、乳铁蛋白、维生素C、维生素D、镁和硫胺素(维生素B1)、或其衍生物、药学上可接受的盐、络合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，方法进一步包括施用甘氨酸或其药学上可接受的衍生物、盐、络合物或溶剂化物。在一些实施方案中，甘氨酸以以下量施用：约5mg至约50g/天；优选每天约10mg至约40g；优选每天约20mg至约30g；优选每天约30mg至约20g；优选每天约50mg至约15g；优选每天约100mg至约10g；优选每天约200mg至约8g。在一些实施方案中，甘氨酸以以下的量施用：至少50mg/天；至少100mg/天；至少200mg/天；至少300mg/天；至少400mg/天；至少500mg/天。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用硒、亚硒酸钠、硒酵母或其药学上可接受的衍生物、盐、络合物或溶剂化物中的一种或多种。在一些实施方案中，硒、亚硒酸钠或硒酵母中的一种或多种以以下的元素硒的量施用：约5μg至约1000μg/天；优选约10μg至约900μg/天；优选约20μg至约700μg/天；优选约30μg至约600g/天；优选约40μg至约500μg/天；优选约50μg至约400μg/天；优选约60μg至约350μg/天；优选约80μg至约325μg/天；优选约100μg至约300μg/天；优选约150μg至约250μg/天。
在一些实施方案中，方法还包括施用锌、葡萄糖酸锌或其药学上可接受的衍生物、盐、络合物或溶剂化物中的一种或多种。在一些实施方案中，锌、葡萄糖酸锌中的一种或多种以以下的量施用：约4mg至约1000mg的元素锌/天；优选每天约6mg至约850mg/天；优选每天约8mg至约600mg/天；优选每天约10mg至约500mg/天；优选每天约15mg至约400mg/天；优选每天约20mg至约300mg/天；优选每天约40mg至约250g/天；优选每天约60mg至约230mg/天；优选每天约80mg至约220mg/天；优选每天约100mg至约200mg/天。
在一些实施方案中，所述方法还包括施用维生素C、维生素D、镁和硫胺素(维生素B1)或其药学上可接受的衍生物、盐、络合物或溶剂化物中的一种或多种。这些另外的活性剂可以以胶囊或片剂形式，或以与一种或多种药学上可接受的化合物相同或不同的施用形式和相同或不同的途径口服施用。考虑了其它类型的试剂的给药，如通过鼻喷雾、经皮、静脉内、通过栓剂、通过持续释放剂型等。任何施用形式将起作用，只要递送适当的剂量而不破坏活性成分。
本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的广泛一般范围的情况下，可以对上述实施例进行许多变化和/或修改。因此，本实施例在所有方面都被认为是说明性的而不是限制性的。
实施例
实施例1：重症COVID-19患者用N-乙酰半胱氨酸治疗后显示改善
使用N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗COVID-19患者的临床研究由Ibrahim等人，(2020)进行，公布于2020年7月22日的题为“Therapeutic blockade of inflammation in severeCOVID-19infection with intravenous N-acetylcysteine(静脉注射N-乙酰半胱氨酸对重症COVID-19感染炎症的治疗性阻断)”的报告中，其通过引用并入本文。
Ibrahim和同事证明，在总共十名年龄为38至71岁的依赖呼吸机的COVID-19患者中，包括一名葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者，静脉注射NAC显著改善了COVID-19疾病状况。患者1和2每天接受30g静脉内NAC，而患者3至10每天两次施用600mg静脉内NAC。静脉内施用NAC显著降低了炎症标记物如C-反应蛋白(CRP)和铁蛋白，并且还改善了肺功能。八例患者最终出院，剩余两例患者病情改善。
在研究的第一部分，一名44岁的男性表现出5天的发热、咳嗽和呼吸短促史。患者早期诊断为磺胺类药物溶血反应后G6PD缺乏症。患者通过PCR检测为SARS-CoV-2阳性。入院后，患者的炎症标志物，如C-反应蛋白(CRP)、铁蛋白和D-二聚体、中性粒细胞与淋巴细胞比例(NLR)升高。患者的肝功能检查、血红蛋白(Hb)和白细胞计数正常。患者第二天开始服用羟氯喹、仅接受一次400mg剂量。患者呼吸状态持续恶化，入院第4天需要插管。尽管采用了插管和最大通气设置，但患者呼吸状态继续恶化，需要在第6天开始使用静脉-静脉体外膜式氧合器(VVECMO)。
表1.施用羟化氯喹之前，COVID-19感染入院时G6PD缺乏患者的实验室检测值(Ibrahim等人，(2020))。
Figure BDA0004113674510000191
在第9天，患者的Hb水平下降(7.9g/dL)，他的直接(6.0mg/dL)和总胆红素显著升高(9.0mg/dL)。丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)峰值分别为263U/L和338U/L。进一步测试显示低G6PD水平(0.5U/gHb)和触珠蛋白(2mg/dL)。血涂片显示钟形细胞，提示G6PD-缺陷型溶血。患者在第10天开始静脉注射(IV)N-乙酰半胱氨酸(30,000mg，在24小时内分成三剂，持续仅两天)。这之后是溶血指数的立即改善(图1)。ALT和AST分别改善至100U/L和62U/L。IV后一周，提示G6PD-缺陷型溶血。患者开始停用静脉(IV)N-乙酰半胱氨酸，总胆红素和直接胆红素再次升高，并以600mg/12h重新开始静脉N-乙酰半胱氨酸，持续六天。同样，IV N-乙酰半胱氨酸施用与溶血的消退有关，这通过持续还原胆红素(总的和直接的)(图1)和增加触珠蛋白所证实的。患者氧合继续改善，停止VV ECMO。在停止第二轮IVN-乙酰半胱氨酸十天后，注意到总胆红素和直接胆红素轻微增加，4月25日以每12小时600mg再次开始IV N-乙酰半胱氨酸，这再次与总胆红素和直接胆红素的减少有关(图1)。患者临床继续改善，4月27日出院康复，4月30日出院回家。值得注意的是，患者于3月30日开始接受类固醇治疗。值得注意的是，观察到与IV N-乙酰半胱氨酸给药一致的炎症标记物(CRP和铁蛋白)的减少(图2)。此外，IV N-乙酰半胱氨酸与第一次给药后持续的NLR降低有关(图3)。
由于这种成功的结果，向另外的COVID-19患者IV给予9名没有G6PD缺陷的N-乙酰半胱氨酸。九例患者中有八例需要VV ECMO。在IV N-乙酰半胱氨酸施用期间观察到炎性标记物(CRP和铁蛋白)的显著总体降低。在停止N-乙酰半胱氨酸后的六名患者中观察到炎症反弹。在其他三名患者中，IV N-乙酰半胱氨酸与CRP和铁蛋白降低相关，停药后没有反弹增加。IV N-乙酰半胱氨酸施用55mg/dL期间的中值CRP水平显著低于没有IV N-乙酰半胱氨酸期间(施用前143mg/dL(46-235)或IV NAC中止后69mg/dL(27-114))。
本研究的结果提供了静脉内NAC治疗重症COVID-19患者的有效性的直接证据。
实施例2COVID-19呼吸困难患者采用谷胱甘肽、NAC和硫辛酸有效治疗
Nasi A等人在2020年6月18日公布的题为“Reactive oxygen species as aninitiator of toxic innate immune responses in retort to SARS-CoV-2in anageing population，consider N-acetylcysteine as early therapeutic intervention(活性氧物质作为老龄人群中对抗SARS-CoV-2的毒性先天免疫反应的引发剂，考虑N-乙酰半胱氨酸作为早期治疗干预)”的报告中，描述了用口服和静脉注射谷胱甘肽、NAC和-硫辛酸(NafiA。(2020)).
实施例3NAC联合低剂量羟氯喹对老年COVID-19患者有积极影响
Puyo等人在标题为“Case Report:use of hydroxychloroquine and N-acetylcysteine for treatment of a COVID-19positive patient(病例报告：使用羟氯喹和N-乙酰半胱氨酸治疗COVID-19阳性患者)”于2020年6月2日公开，使用低剂量羟氯喹和静脉注射NAC对患有多系统器官损伤的54岁男性COVID-19患者显示出改善。给予患者低剂量口服羟氯喹(总计600mg)联合静脉注射NAC，负荷剂量为75mg/kg，持续4小时，然后35mg/kg，持续16小时，接着17mg/kg，持续24小时。尽管出现肺栓塞和短期机械通气，患者逐渐恢复(NLR从16.7恢复到2.4)。然后患者在第7天解除重症监护，并最终在入院后第12天出院。
实施例4：高剂量维生素C、锌和乳铁蛋白治疗COVID-19患者
例如，Serrano等人，(2020)的研究已经表明，当脂质体牛乳铁蛋白(剂量为介于128与192mg/天)与锌(20-30mg/天)和维生素C(剂量为48-72mg/天)一起施用时，所有12名患者在研究的前4-5天恢复。除了锌和维生素C治疗的有效性之外，该结果显示高剂量的这些活性剂可以安全地耐受以获得显著优异的结果。
实施例5：甘氨酸和NAC增加体内还原型谷胱甘肽的水平
McCarty等人(2018)的临床研究发现，青年受试者的平均甘氨酸红细胞浓度为487μmol/L，老年受试者的平均甘氨酸红细胞浓度为218μmol/L；但在老年受试者中，在每天施用100mg/kg甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸，持续14天后，该水平上升至529μmol/L。其红细胞总谷胱甘肽水平(GSH+GSSG)从基线时的1.26mmol/L上升至2.23mmol/L，其浓度略高于未服用补充剂的年轻受试者的测量值。此外，GSH与GSSG的比率从7.4:1升至16.1:1，表明氧化还原状态的显著改善。
实施例6：在老年患者中通过施用甘氨酸和NAC升高谷胱甘肽水平
Sekhar等人(2011)的临床研究，用100mg/kg甘氨酸和N-乙酰半胱氨酸持续14天调查年轻对照受试者(未补充)和老年受试者(补充前和补充后)的红细胞浓度，产生以下结果。
表2(Sekhar等人(2011))
Figure BDA0004113674510000221
老年受试者基线时谷胱甘肽部分合成率(FSR)降低44.9％(83.14±6.43对比局45.80±5.69％/天；P<0.01)，绝对合成率(ASR)降低68.2％(1.73±0.16对比0.55±0.12mmol谷胱甘肽/L RBC/d；P<0.01)。
在用半胱氨酸和甘氨酸治疗14天后，与补充前的值相比，补充后状态的老年受试者的红细胞谷胱甘肽浓度高出94.6％(从1.12±0.18到2.18±0.35mmol谷胱甘肽/L RBC；P<0.05)，FSR高出78.8％(从45.80±5.69到81.91±7.70％/d；P<0.01)，导致ASR升高230.9％(每天0.55±0.12至1.82±0.39mmol谷胱甘肽/L RBC；P<0.01)。
实施例7：硒对ARDS的治疗有有益作用
Mahmoodpoor等人(2019)的临床研究，向ARDS患者发现静脉内施用硒导致IL-1β值下降(R：-0.624；P<0.001)和IL-6(R值：0.642；p<0.001)。
实施例8：维生素D亚型能够降低COVID-19的严重程度
在Castillo等人(2020年)进行的一项平行试点随机开放标签双盲临床试验研究中，施用高剂量的钙化二醇或25-羟基维生素D(维生素D内分泌系统的主要代谢产物)，显著降低了因COVID-19需要住院的患者对ICU治疗的需求。作者表明骨化二醇似乎能够减轻疾病的严重程度。
在试验中，合格的患者被分配服用口服骨化二醇0.532mg(效力大致等于68,000IU维生素D的剂量)，或不服用。骨化二醇治疗组患者在第3天和第7天继续口服骨化二醇(0.266mg)，然后每周一次直至出院或ICU入院。有效性结局包括ICU入院率和死亡率。
在用骨化二醇治疗的50名患者中，一名需要入住ICU(2％)，而在26名未治疗的患者中，13名需要入住ICU(50％)。在接受骨化二醇治疗的患者中，无一例死亡，全部出院，无并发症。13例未接受骨化二醇治疗的患者出院。入住ICU的13例患者中，两例死亡，其余11例出院。
实施例9：施用锌对COVID-19患者具有治疗效果
Derwand等人(2020)的临床研究，证明锌的施用对COVID-19门诊病人中具有治疗效果。
在门诊环境中，根据风险分层，对患者使用锌(50mg硫酸锌元素锌)、低剂量羟氯喹(200mg，每日两次)和阿奇霉素(500mg，每日一次)(称为三联疗法)。治疗限于五天。
将患者分为三组，即A组，年龄>60岁，有或无临床症状；B组，年龄≤60岁，呼吸短促(SOB)；或C组，年龄≤60岁，有临床症状，且至少有以下一种并发症：高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖症[体重指数(BMI)≥30kg/m2]、心血管疾病、心力衰竭、中风史、深静脉血栓形成或肺栓塞史、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、其他肺部疾病、肾病、肝病、自身免疫性疾病或癌症史。如果有的话，该组还包括孕妇。如果患者具有已知的禁忌症，包括QT延长、视网膜病或葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏，则不使用HCQ治疗。
使用这种分层，62％的COVID-19患者仅用标准护理治疗并在家中恢复，仅38％需要用三联疗法治疗。
该分析中所有患者的COVID-19诊断通过PCR或IgG测试证实。在症状发作后尽可能早地开始三联疗法对于治疗成功是至关重要的，因为SARS-CoV-2病毒载量似乎在症状发作后5-6天达到峰值，并且严重病例仅在8-9天后发展为ARDS。
症状发作4天后中位数141例，(中位年龄58岁，IQR40-67岁；73.0％男性)接受三联疗法持续5天。来自同一社区的377名确认的COVID-19患者的独立公共参考数据用作未治疗的对照。在141例接受治疗的患者中，有4例(2.8％)住院，与377例未接受治疗的患者中的58例(15.4％)相比，住院率显著更低(P<0.001)[比值比(OR)＝0.16，95％置信区间(CI)0.06-0.5]。治疗组死亡一例(0.7％)，未治疗组死亡13例(3.4％)(OR＝0.2，95％CI 0.03-1.5；P＝0.12)。这一名患者有癌症病史，在入院前仅服用一日剂量的三联疗法。没有观察到心脏副作用，并且没有患者报告心悸或任何心脏副作用。
实施例10：维生素D、镁和维生素B的组合改善了老年COVID-19患者的状况
Tan等人(2020)的临床研究证明，维生素D、镁和维生素B的组合改善了老年COVID-19患者的状况。
如果他们不需要氧疗的话，患者入院时口服维生素D3 1000IU Od、镁150mg OD和维生素B12 500mcg OD(DMB)。主要结局是DMB施用后恶化，导致任何形式的氧气治疗和/或重症监护支持。
结果：识别出43例连续年龄为≥50岁的COVID-19患者。17例患者接受DMB，26例患者未接受DMB。两组之间的基线人口统计学特征在年龄上显著不同。在治疗组中，大多数患者在住院的第一天内接受DMB，治疗的中位持续时间为5天(四分位范围为4至7天)。在单变量分析中，年龄和高血压对结局有显著影响，而在多变量分析中，单独调整年龄或高血压后，DMB保留了保护意义。住院期间，DMB患者需要开始氧气治疗的比例比对照组少(17.6％vs 61.5％，P＝0.006)。DMB暴露与0.13的比值比(95％CI:0.03-0.59)和0.20(95％CI:0.04-0.93)分别用于单变量和多变量分析的氧气治疗和/或重症监护支持。
***
在不受理论束缚的情况下，还可以参考以下段落中的一个或多个来描述本发明。
除了小的脂相，人体是由热力学定律控制的水基系统。最重要的参数是身体的抗氧化剂对，特别是谷胱甘肽对，GSH×GSH/GSSG。这种治疗围绕着这种理论。
有许多显著降低谷胱甘肽水平的实例。一个例子是老年人中显著降低的水平。推测这是COVID病毒在这一组中病态和死亡率增加的原因。这种缺陷可以通过适当的补充物来克服。
调节细胞内氧化还原的谷胱甘肽调节抗原呈递细胞(APC)中的谷胱甘肽水平，继而确定T辅助细胞因子、Th1或Th2应答模式是否占优势。更可能的实际对照是谷胱甘肽对。
增加谷胱甘肽含量导致以白介素12(IL-12)和γ干扰素产生和细胞介导的应答的上调为特征的Th1细胞形成占优势。Th2应答模式的特征在于IL-4和IL-10以及当谷胱甘肽缺乏时多种抗体应答的上调。谷胱甘肽水平可通过施用N-乙酰半胱氨酸(谷胱甘肽的前体)来提高。
在极端情况下，免疫应答可能仅在Th1或Th2应答模式中发展。考虑到所提出的NAC的大的和连续的输注，可以预期所有或几乎所有的T辅助细胞将是Th1细胞。
对衰老小鼠的测试显示它们具有向Th2应答的转变。这可能至少部分地说明老年人的死亡率较高。我们建议的治疗将消除该效应。
在Th1应答中，IL-12在生理上由单核细胞、Mp和树突细胞响应细菌和细菌产物而分泌。
Th1/Th2平衡由具有高细胞内谷胱甘肽含量的还原性巨噬细胞(RMp)和具有降低的谷胱甘肽含量的氧化性巨噬细胞(OMp)之间的平衡调节。CD4+CD44-幼稚Th0细胞也优先分化为Th1或Th2，这取决于最初24小时培养期间RMp或OMp的存在。
除了上述白介素组之外，RMp增加NO(一氧化氮)产生、IL-6产生减少，而OMp增加IL-6产生。因此，由于改变的细胞内谷胱甘肽导致的Mp功能的改变可能在炎症的病理学进展中起相关作用。
增加的IL-6是炎症的已知途径。体外Th2极化加剧了过敏性哮喘的鼠模型中的气道炎症。而GSH水平的增加通过IL-12产生改变Th1/Th2失衡来改善支气管哮喘。(即转移至Th1细胞)
具有升高的细胞内谷胱甘肽的Mps使其RMp提高了产生IL-12和一氧化氮(NO)的能力并降低了IL-6、IL-10和前列腺素E2(PGE2)的释放。
考虑到上述情况，每天8gm/NAC的大剂量连续剂量应该会导致几乎所有的T细胞都是Th1细胞，释放大量的γ-IFN，γ-IFN是杀死病毒的有效杀手，随着IL-6的减少，炎症应该会减少，γ-INF加上一氧化氮应该是对抗任何细菌和其他病原体的有效杀手
IFNγ已在临床上用于治疗多种疾病。IFNγ的原始功能是其天然的抗病毒活性，并且该分子可能在病毒感染和产生的播散性多器官侵袭中可能是有效的。尽管其作为炎性细胞因子起作用，IFNγ诱导调节性T细胞和抗原特异性调节性B细胞，其在免疫反应中起反调节作用，可能预防或控制过度免疫反应，例如可导致死亡的细胞因子风暴。
IFNγ的优点如下：IFNγ是非病毒特异性抗病毒治疗剂，可用于新的病毒感染和流行病；强烈预测IFNγ在病毒感染中是有效的。
这些评论是针对外源施用的治疗剂，而由于Th1效应释放的IFNγ可能释放到病毒上或病毒中，并且肯定必须比外源施用强得多。
COVID-19病例的严重程度和结局与循环淋巴细胞百分比(LYM％)、白细胞介素6(IL-6)水平、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、乳酸(LA)和病毒载量(ORF1ab Ct)有关。
LYM％、CRP和IL-6是区分存活者和非存活者的最敏感和可靠的因素。LYM％在区分危重症、重症和中症类型以及存活者和非存活者中是最敏感和最可靠的。
有许多炎症途径可论证地最显著的是IL-6，一种Th2/OMg细胞因子的上调。
IL-6的最重要来源是单核细胞和巨噬细胞。这表明在COVID感染中T辅助细胞强烈偏向Th2和OMg巨噬细胞。
毫无疑问，产生了显著的活性氧物质来对抗病毒和相关的肺炎以及其他相关的感染，其将消耗谷胱甘肽并降低谷胱甘肽对的值，进而导致Th2/OMg偏移。而且，老年患者中谷胱甘肽水平的降低，如老年患者部分所概述的，也将强调Th2/OMg的这种偏移。
与该假说一致，已经观察到Th2细胞因子IL-4和IL-10的分泌增加。
在N-乙酰半胱氨酸输注的情况下，应该主要有Th1T细胞和RMg巨噬细胞以及非常少的IL-6细胞因子，从而减少炎症。
如果需要，可以通过施用托珠单抗阻断炎症。
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是导致死亡的主要原因。他们还注意到，继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH)是一种公认的过度炎症综合征，其中IL-6甚至更显著，因为其p值是p<0.0001。
偶然地，用所提出的治疗高输注NAC将使T辅助细胞曲线急剧偏向Th1，而Th2很少，导致产生显著较少的IL-6。
COVID-19可能因过度炎症、缺氧、固定和弥漫性血管内凝血而易于发生静脉和动脉血栓栓塞。
已确定症状性急性肺栓塞(PE)、深静脉血栓形成、缺血性卒中、心肌梗死或全身动脉栓塞的复合结局的发生率。
ICU的所有患者接受标准剂量的血栓预防。这些患者中有27％发生了静脉血栓栓塞(VTE)，另外3.7％发生了动脉血栓形成事件。肺栓塞(PE)是最常见的血栓性并发症，虽然31％极高，但尚不清楚有多小百分比的感染人群被送入ICU。
轻症和重症组之间血液学参数的比较显示白细胞介素-6(IL-6)、d-二聚体、葡萄糖、凝血酶时间、纤维蛋白原和C-反应蛋白的显著差异。确定IL-6和d-二聚体水平可以预测COVID的严重性高达93％。这种快速测试有助于早期检测上述并发症。
另一项研究确定了12名患者的死亡原因。冠心病和哮喘或慢性阻塞性肺疾病是最常见的合并症(分别为50％和25％)。尸检显示死亡前未怀疑静脉血栓栓塞的12例患者中有7例出现深静脉血栓形成；肺栓塞是4例患者死亡的直接原因。尸检计算机断层扫描显示肺部网状浸润伴严重双侧致密实变，而8例患者可见组织形态学弥漫性肺泡损伤。在所有患者中，在肺中检测到高浓度的COVID-19RNA；10名患者中的6名和12名患者中的5名的病毒血症在肝、肾或心脏中显示出高病毒RNA滴度。
肝素已用于对抗这些并发症，并在最严重的病例中将死亡率从64％降低到40％。对于较不严重的病例没有益处。特别地，该治疗似乎在患有凝血病的严重COVID患者中提供更好的预后。
还应注意的是，由于Th1/RMg偏移导致的预期低水平的IL-6和预期的快速杀死病毒，抗病毒药物的抗血栓形成性质，如果需要加入肝素的萘莫司他，这些并发症不应发生。
COVID-19的严重程度在60岁以上呈指数上升。这至少部分是由于向Th2/OMP的转移和IL-6的增加。Th2细胞的优势可能是由于随着衰老谷胱甘肽水平显著降低。
已发现谷胱甘肽水平仅超过年轻受试者的50％。更显著的是甘氨酸水平，形成谷胱甘肽的三个氨基酸中的一个，与年轻受试者中的486微摩尔/升相比，发现它仅为210微摩尔/升。与26.2微摩尔/L相比，19.8微摩尔/L的半胱氨酸水平更接近年轻受试者。半胱氨酸通常被认为是限制性氨基酸，但将有来自NAC输注的充分补充。
锌摄入降低了老年受试者中的血浆超敏C反应蛋白(hsCRP)、白介素(IL)-6、巨噬细胞化学引诱物蛋白1(MCP-1)、血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、分泌型磷脂酶A2、以及丙二醛和羟烯醛(MDA+HAE)的浓度。虽然这些发现是在六个月的45mg锌/天之后作为葡萄糖酸盐，我们推测该效果应该基本上在数天内获得。这种补充应该是治疗的一部分。
补充硒对全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)的自身能力和上调谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)具有深远影响。SIRS&MODS患者GPx-3和Se显著降低。(分别为P＝0.0001和P＝0.002)。另一个例子是，当向阿尔茨海默病患者给予200μg/天时，血清高敏感性C-反应蛋白减少(P<0.001)、总谷胱甘肽显著增加(P＝0.001)。在这些结果中，老年患者应给予高达200微克/天的硒。
2型糖尿病(T2D)是COVID-19的主要共病。然而，血糖(BG)控制对COVID-19和T2D患者所需医疗干预程度和死亡率的影响仍不确定。
患有T2D的受试者需要更多的医疗干预，并且比非糖尿病个体具有显著更高的死亡率(7.8％对2.7％；经调整的危害比[HR]1.49)和多器官损伤。此外，在住院期间，血糖控制良好(血糖变异性在3.9至10.0mmol/L之间)与血糖控制不佳(血糖变异上限超过10.0mmol/L)(调整后HR，0.14)的患者相比，死亡率显著降低。这些发现提供了临床证据，将改善血糖控制与COVID-19和既存T2D患者的更好结局相关联。
注意事项。这种治疗，特别是大的N-乙酰半胱氨酸输注可能降低糖尿病效果，并且可能需要减少任何处方药物的量以防止患者变成低血糖。
到2020年1月31日，中国COVID-19例病例的癌症分析显示18例(1590例病例的1.1％)具有癌症病史，似乎高于全国平均0.29％。
肺癌是最常见的类型，占18名患者的28％。25％在过去一个月内接受过化疗或手术，另外75％是初次切除术后常规随访的癌症存活者。癌症患者年龄较大(平均年龄63.1岁对比48.7岁，吸烟史较高，占22％，非吸烟者占7％，呼吸急促较多，占47％，其他患者占23％，基线CT表现较严重，占94％，其他患者占71％。
更重要的是，与没有癌症的患者相比，观察到患有癌症的患者具有更高的严重事件风险(复合终点定义为需要有创通气或死亡的重症监护病房患者的百分比)，39％对8％的其他患者，Fisher精确p＝0.0003。
合适抗病毒药物
基于实验室试验，萘莫司他是迄今为止最有希望的药物。
诸如COVID-19的冠状病毒的基因组RNA被由脂质双层和包膜蛋白组成的包膜包围。存在于包膜上的刺突蛋白(S蛋白)与细胞膜受体ACE2(*2)结合后，COVID-19启动人细胞进入。S蛋白被假定为弗林蛋白酶的人细胞来源的蛋白酶(蛋白水解酶)裂解成S1和S2。然后S1与其受体ACE2结合。另一个片段S2被人细胞表面丝氨酸蛋白酶TMPRSS2(*3)切割，导致膜融合。
(*2)ACE2:血管紧张素转化酶2，其催化血管紧张素II向血管紧张素I-7的转化。
(*3)TMPRSS2:跨膜蛋白酶，丝氨酸2。存在于细胞表面膜中的丝氨酸蛋白酶。据说COVID-19冠状病毒S蛋白在与宿主受体结合后被TMPRSS2蛋白水解。没有蛋白质降解，膜融合不能进行。认为萘莫司他通过抑制TMPRSS2活性来抑制S蛋白引发的膜融合。
萘莫司他的早期研究表明其在血浆中的浓度不足以导致病毒的死亡。这是基于在猴肾细胞中测试药物。已确定在人肺细胞中试验药物将更现实。结果是显著的，因为产生了非常不同的效果。特别是萘莫司他50％杀死率IC50降低6000倍至仅0.0022微M，异常低的数字表明它比瑞德西韦效力高600倍。
此外，尽管萘莫司他抑制COVID诱导的致细胞病变作用(CPE)，所述致细胞病变作用是由病毒侵入引起的宿主细胞中的结构变化，但它对病毒复制周期表现出有限的作用，如在萘莫司他处理的COVID感染的细胞中高水平的双链RNA所表明的。萘莫司他对病毒的杀伤作用的缺乏是无关紧要的，因为由Th1/RMg偏移诱导的IFNγ应该能够进行这种杀伤作用。
萘莫司他具有额外的益处，因为它是增加血液凝块去除的抗凝剂。
预期剂量为01-02mg/kg/h(2.4-4.8mg/kg/天)。
萘莫司他已经在日本和韩国被批准用于人类十多年，因此它可以重新用于COVID治疗。
已显示萘莫司他具有一些有益效果。通过加入治疗浓度的质子泵抑制剂奥美拉唑可将功效提高10倍。
抑肽酶是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，其在俄罗斯用于治疗流感并作为气雾剂施用，当奥美拉唑增加抑肽酶的效力2.7倍时，可增加其它益处。
奈非那韦(Nelfinavir)，一种HIV-1蛋白抑制剂，有效抑制SARS-cov-2的复制。奈非那韦的50％和90％抑制(EC50和EC90)的有效浓度分别为1.13微M和1.76微M，九种HIV-1蛋白抑制剂中最低的包括洛匹那韦。奈非那韦的波谷和峰值血清浓度比该药物(洛匹那韦)的EC50高三至六倍。
本发明还可以参考以下编号段落中的一个或多个来定义。
1.为了杀死致病体，使用抗氧化剂。
2.抗氧化剂是具有还原态和氧化态的物质，其以其还原态以足够的量将T辅助细胞(Th)细胞因子转变为Th1态而不是Th2态，并提供还原性巨噬细胞(RMp)而不是氧化性巨噬细胞(OMp)。
3.抗氧化剂的量可以减少，这取决于是想单独用Th1和RMp杀死致病体，还是想利用Th2和OMp形成抗体。
4.无论致病体是病毒、细菌、真菌、原生动物或其它致病体，它们都被Th1细胞因子和减少的巨噬细胞释放的干扰素γ杀死，以及被这些细胞因子和巨噬细胞执行的其它作用杀死。
5.抗氧化剂是硫化合物，优选有机硫化合物。
6.优选的化合物是半胱氨酸/胱氨酸的衍生物，例如N-乙酰半胱氨酸(NAC)或L-半胱氨酸、甲磺酰基甲烷(MSM)或二甲亚砜(DMSO)。
7.优选的施用抗氧化剂的方法是以恒定流速静脉内施用，尽管它可以以规则的间隔口服施用。
8.优选的抗氧化剂是施用一毫克或更多的N-乙酰半胱氨酸(NAC)//kg体重/24小时。优选的速率是100毫克/kg体重/24时。
9.这种治疗也可用于对抗脓毒症和脓毒性休克。
10.为了帮助杀死致病体，将使用特异性杀死致病体的另一种药物。
11.为了帮助消除COVID-19病毒，将使用一种或多种减少病毒毒力的物质。
12.甲磺酸萘莫司他是一种这样的物质。优选的使用方法是以至少1.0微克甲磺酸萘莫司他/千克体重/小时的恒定速率静脉内滴注，目前优选的速率是约0.15毫克/千克体重/小时。
13.备选地或另外地，瑞德西韦以200毫克的优选连续静脉内输注持续前24小时，然后以100毫克/24小时或至多10毫克/千克体重/天作为单一输注或以恒定输注单独或与奥美拉唑组合以至多约8微摩尔的血浆浓度口服给予。
14.可替代地或另外地，将施用奈非那韦以及单独通过滴注施用的千金藤素或氯硝柳胺(niclosamide)，或联合环索奈德或硝唑尼特或抑肽酶。
15.如果患者的谷胱甘肽水平较低，尤其是老年人，或由于肺炎或其他原因，则NAC输注加甘氨酸补充剂可提高谷胱甘肽水平。
16.老年患者或肺炎患者或其他易感患者每天施用葡萄糖酸锌40毫克。
17.老年患者或肺炎患者或其他易感患者每天最多施用200微克硒。
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Claims (52)

1.一种预防、治疗受试者中与冠状病毒感染相关联的病症或疾病和/或降低其严重性的方法，包括向所述受试者施用有效量的药学上可接受的化合物；
其中所述药学上可接受的化合物是抗氧化剂或能够增加受试者中谷胱甘肽水平的物质。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述冠状病毒是Beta冠状病毒。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述冠状病毒选自包括以下的组：严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒2(SARS-CoV-2)、严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征相关的冠状病毒(MERS-CoV)、人冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、人冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、人冠状病毒229E(HCoV-229E)和人冠状病毒NL63(HCoV-NL63)，及其亚型或变体。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)或其亚型或变体。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述病症或疾病选自2019冠状病毒病(COVID-19)、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、细胞因子风暴、静脉或动脉血栓栓塞、缺氧、固定、弥漫性血管内凝血、症状性急性肺栓塞(PE)、深静脉血栓形成、缺血性中风、心肌梗塞、全身性动脉栓塞、肺网状浸润、肺泡损伤、冠心病、哮喘、阻塞性肺病、脓毒症和脓毒性休克。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物被配制为包括药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物经口服、静脉内、皮下、肌内、腹膜内、舌下、含服、气管内或通过吸入施用。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物经静脉施用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物是半胱氨酸或其衍生物、胱氨酸或其衍生物、谷胱甘肽或其衍生物、谷胱甘肽前体或可增强体内谷胱甘肽产生的试剂中的一种或多种。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物是谷胱甘肽前体。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述谷胱甘肽前体是硫化合物，优选能够在体内加工成谷胱甘肽的有机硫化合物。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中所述谷胱甘肽前体选自由以下组成的组：半胱氨酸或其衍生物，胱氨酸或其衍生物、甲基磺酰甲烷(MSM)和二甲基亚砜(DMSO)。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物是半胱氨酸或其衍生物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物选自L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、和谷氨酰半胱氨酸，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物为N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述N-乙酰半胱氨酸(NAC)是N-乙酰-L-半胱氨酸或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物作为推注静脉内注射或连续静脉内输注施用。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物作为连续静脉内输注施用。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以1mg或更多/kg体重/24时施用。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的方法，其中N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以20mg/kg体重/24小时或更高施用。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以40mg或更多/kg体重/24时施用。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，其中N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以40mg至100mg/kg体重/24时施用。
23.根据权利要求15至22中任一项所述的方法，其中N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以60mg/kg体重/24时施用。
24.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以80mg/kg体重/24时施用。
25.根据权利要求15至24中任一项所述的方法，其中N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以100mg/kg体重/24小时施用。
26.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，其中N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物以150mg/kg体重/24时施用。
27.根据权利要求15至26中任一项所述的方法，其中施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物持续6小时至6天或更长。
28.根据权利要求15至27中任一项所述的方法，其中施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物持续2天至8天。
29.根据权利要求15至28中任一项所述的方法，其中施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物持续2天至6天。
30.根据权利要求15至29中任一项所述的方法，其中施用N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其药学上可接受的盐或溶剂合物持续2天至4天。
31.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物是能够增强体内谷胱甘肽产生的试剂。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述试剂选自硫辛酸、甘氨酸、谷氨酸或其衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述试剂是在体内上调参与谷胱甘肽产生的酶的物质。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述酶选自谷氨酸半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽合成酶和谷胱甘肽还原酶中的一种或多种。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的化合物与另外的活性剂组合施用。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述另外的活性剂包括适用于抗冠状病毒感染的治疗剂。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述治疗剂选自萘莫司他(Nafamostat)、瑞德西韦(Remdesivir)、抑肽酶、奈菲那韦(Nelfinavir)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述另外的活性剂包括甘氨酸或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述甘氨酸或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物以50mg/天至15g/天的量施用。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述甘氨酸或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物以200mg/天至8g/天的量施用。
41.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其中所述甘氨酸或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物以至少500mg/天的量施用。
42.根据权利要求35所述的方法，其中所述另外的活性剂包括硒、亚硒酸钠、硒酵母或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种。
43.根据权利要求42所述的方法，其中硒、亚硒酸钠、硒酵母或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种以50μg/天至400μg/天的元素硒的量施用。
44.根据权利要求42或43所述的方法，其中硒、亚硒酸钠、硒酵母或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种以150μg/天至250μg/天的元素硒的量施用。
45.根据权利要求35所述的方法，其中所述另外的活性剂包括锌、葡萄糖酸锌或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种。
46.根据权利要求45的方法，其中锌、葡萄糖酸锌或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种以20mg/天至300mg/天的元素锌的量施用。
47.根据权利要求45或权利要求46所述的方法，其中所述锌、葡萄糖酸锌或其衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物以100mg/天至200mg/天的元素锌的量施用。
48.根据权利要求35至47中任一项所述的方法，其中所述另外的活性剂进一步包括维生素C、维生素D、镁和硫胺素(维生素B1)、或其药学上可接受的盐或溶剂化物中的一种或多种。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述所述受试者是患有肺炎的老年人、或其他易感人群。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述受试者是老年人。
51.有效量的药学上可接受的化合物在制备用于预防、治疗与冠状病毒感染相关的病症或疾病和/或降低与其相关的病症或疾病的严重性的药物中的用途，
其中所述药学上可接受的化合物是抗氧化剂或能够增加受试者中谷胱甘肽水平的物质。
52.一种有效量的药学上可接受的化合物，在其用于预防、治疗与冠状病毒感染相关的病症或疾病和/或降低其严重性的方法中，
其中所述药学上可接受的化合物是抗氧化剂或能够增加受试者中谷胱甘肽水平的物质。
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