KR20220015428A - 단백질 클로토(Klotho)의 생산을 활성화할 수 있는 시트레이트 및 카르니틴을 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
시트레이트 및 카르니틴을 포함하는 조성물이 기재되며, 이는 이를 보호하는 세뇨관 세포에 의해 단백질 클로토(Klotho)의 생산을 활성화하여, 이의 산화 스트레스 조건을 감소시키고, 이는 장기 이식을 위한 장기의 보존, 관류 및 재관류에 사용될 수 있다. 또한, 액체 및 식이/기능식품 제형의 조성물은 요오드화 조영제, 항생제, NSAID 또는 산화 스트레스 유도 제제에 의해 유도된 신독성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 제약 부문, 구체적으로 신장 세포에 의한 단백질 클로토의 생산을 활성화할 수 있고, 따라서 신장에 영향을 줄 수 있는 외인성 및 내인성으로 인한 산화 스트레스로 인한 손상을 감소시킬 수 있는, 시트레이트 및 카르니틴을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 제형은 요오드화 조영제, 항생제 또는 NSAID 및 산화 스트레스 유도 제제에 의해 유도되는 신독성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 장기 이식 부문의 맥락에서, 조성물은 이식을 위한 장기의 보존(preservation), 관류 및 재관류 및 조기 신장 노화 방지에 효과적으로 사용될 수 있다.
클로토 단백질은 3가지 상이한 아이소폼(isoforms)으로 존재한다: α, β e γ. 인간에서, 클로토 α는 유전자 KL에 의해 코딩되고, 신장의 원위세뇨관에서, 또한 뇌의 맥락막망 수준에서, 부갑상선에서, 방광에서, 골격근에서, 태반에서, 갑상선에서, 및 내동맥 및 신동맥의 내피 세포에서, 주로 발현되는, 베타-글루코시다아제 계열에 속하는 효소를 코딩한다(Donate-Correa J, Expression of FGF23/KLOTHO system in human vascular tissue. Int J Cardiol. 2013; Lim K, Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. Circulation. 2012, Lim K, α-Klotho Expression in Human Tissues. J Clin Endocrinol Metab. 2015).
간단히 클로토로 알려진, 클로토 α는 노화 및 염증을 조영(contrast)하는 단백질이다; 신장에 의해 주로 방출되는 이의 가용성 형태는 혈액으로 분비되고 전체 유기체에 걸쳐, 특히 심혈관 및 중추 신경계 수준에서 보호 기능을 수행한다. 특히, α 클로토의 가용성 형태는 동맥의 석회화를 감소시켜 평활근 세포에 대한 내피 기능 장애 및 산화 스트레스의 억제를 통해 비대로부터 심장을 보호한다(Xie J, Cardioprotection by Klotho through downregulation of TRPC6 channels in the mouse heart. Nat Commun.2012)(Mencke R, Hillebrands JL; The role of the anti-ageing protein Klotho in vascular physiology and pathophysiology. Ageing Res Rev. 2017)(Donate-Correa J, Klotho in cardiovascular disease: Current and future perspectives. World J Biol Chem. 2015).
중추 신경계 수준에서, α 클로토는 인지 능력을 촉진하고 신경 및 정신 장애를 조영하는데 필수적인 역할을 한다(Vo HT,. Klotho, the Key to Healthy Brain Aging? Brain Plast. 2018). 동물 모델에서, 상기 단백질의 증가된 발현은 인지 개선 및 알츠하이머-관련 신경 퇴행에 대한 더 큰 저항을 나타냈다. 또한, 시험관 내 세포 배양에서, 단백질 클로토가 산화 스트레스에 대한 더 큰 저항성 및 알츠하이머병과 관련된 글루타메이트 및 단백질 A13에 의해 유도된 세포독성으로부터 상당한 보호를 유도하는 것으로 관찰되었다(Cararo-Lopes MM, The relevance of α-KLOTHO to the central nervous system: Some key questions. Ageing Res Rev. 2017).
FGF23(Fibroblast Growth Factor-23)의 공동-수용체 역할을 하는 막-관통(trans-membrane) 형태의 α 클로토는 130 kDa로 구성되어 있는 반면, 혈청, 소변 및 뇌척수액에서 검출될 수 있는 분비된 형태는 막관통 단백질의 절단 및 대체 접합 둘 다로 인해 형성될 수 있다(70 kDa의 아이소폼 형성). 세뇨관에서 막 단백질 Klotho는 인산염의 재흡수를 조절하고 비타민 D의 대사를 제어하여, 칼슘의 항상성에 관여한다. 대신, 분비된 형태는 FGF23 수용체와 독립적으로 작용하고 혈류를 따라 호르몬 작용으로 확산되어 인슐린 신호의 전달(Schmid C,. Growth Hormone and Klotho. J Endocrinol. 2013) 및 항산화 및 노화 방지 효과가 있는 Wnt의 형질도입 경로를 조절한다.
클로토가 없는 형질전환 쥐는 조기 사망, 골다공증, 실명, 동맥경화 및 혈관 석회화와 함께 가속화된 노화와 유사한 증후군을 앓으며, 특히 이들은 내피 의존성 혈관 확장 및 혈관신생에 결함을 나타낸다. 심장 혈관계의 단백질 클로토에 의한 보호는 혈관 수축 및 내피 기능 장애를 조영하는 알려진 항산화 분자인 산화질소의 방출을 제어함으로써 발생한다. 녹-아웃 마우스와 달리 클로토를 과발현하는 쥐는 정상 쥐보다 더 오래 산다.
β 클로토와 관련하여, 이는 지질의 대사, 포도당의 항상성 및 담즙의 방출을 제어하는 것으로 알려져 있다(Xu Y. Molecular basis of Klotho: from gene to function in aging. Endocr Rev. 2015; Yamamoto M, et al. Regulation of oxidative stress by the anti-aging hormone klotho. J Biol Chem 2005; Ito S,. Impaired negative feedback suppression of bile acid synthesis in mice lacking beta Klotho. J Clin Invest 2005;. Razzaque MS. The role of Klotho in energy metabolism. Nat Rev Endocrinol 2012). β의 탈조절은 비만과 같은 지방 조직의 변경과 관련이 있다(Nies VJ, Fibroblast Growth Factor Signaling in Metabolic Regulation. Front Endocrinol (Lausanne). 2016). β 클로토에 의해 조절되는 갈색 지방 조직, 간 및 장내 미생물 간의 상호 작용(누화)의 존재가 주목되었다(E.Somm et al., β-Klotho deficiency protects against obesity through a crosstalk between liver, microbiota, and brown adipose tissue, JCI Insight. 2017). γ 클로토의 기능은 잘 알려져 있지 않고 매우 논쟁의 여지가 있다(Kim JH,. Biological role of anti-aging protein Klotho. J Lifestyle Med 2015). 건강한 사람의 경우, 클로토의 평균 혈청 값은 약 472 pg/ml인 것으로 알려져 있는(Pedersen L,Soluble serum Klotho levels in healthy subjects. Clin Biochem. 2013) 반면, 상기 값은 만성 신장 질환 환자, 심혈관 질환 또는 당뇨병에 영향을 받는 대상의 경우, 연령이 증가함에 따라 크게 감소한다. 특히, 가용성 클로토의 수준은 혈청 크레아티닌과 반비례 관계가 있는 것으로 관찰된다. 혈장 클로토의 정상 수준에 대한 여성/남성 성별의 영향에 대해서는 여전히 많은 논쟁이 있다(Yamazaki Y, Establishment of sandwich ELISA for soluble alpha-Klotho measurement: Age-dependent change of soluble alpha-Klotho levels in healthy subjects. Biochem Biophys Res Commun. 2010).
다양한 연구는 클로토의 방출을 증가시킬 수 있는 요인들을 테스트했으며, 이는 약, 천연 화합물 또는 채택될 생활 방식의 식별로 이어졌다. 예를 들어, 이들은 당뇨병 또는 당뇨병성 신장증 동물 모델(Eltablawy N, Vitamin D protection from rat diabetic nephropathy is partly mediated through Klotho expression and renin-angiotensin inhibition. Arch Physiol Biochem. 2018)에서 정맥내 투여된 ACE 억제제(라미프릴)(Zanchi C, Renal expression of FGF23 in progressive renal disease of diabetes and the effect of ACE inhibitor. PLoS One. 2013), 노화 쥐 모델에서 식이요법 보충제로 평가되는 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus) 또는 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum)과 같은 프로바이오틱 요인(Kaushal D, Probiotic Dahi containing Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium bifidum alleviates age-inflicted oxidative stress and improves expression of biomarkers of ageing in mice. Mol Biol Rep. 2012), 시험관 내 원숭이 신장 세포에 대한 효과가 분석된 인슐린(Chen CD, Insulin stimulates the cleavage and release of the extracellular domain of Klotho by ADAM10 and ADAM17. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007)을 포함한다.
예를 들어 클로토의 방출을 감소시키는 인독실 설페이트와 같은 요독(uremic toxins)을 격리함으로써 작용할 수 있는 활성탄과 같은 일부 화합물은 다른 연구에서 효과를 입증했다(Lekawanvijit S, Chronic kidney disease-induced cardiac fibrosis is ameliorated by reducing circulating levels of a non-dialysable uremic toxin, indoxyl sulphate. PLoS One. 2012).
마지막으로 조영 결과는 특히 투석 환자에게서, 비타민 D의 식이 보충제로부터 얻어졌다(Prie D, Reciprocal control of 1,25-dihydroxyvitamin D and FGF23 formation involving the FGF23/Klotho system. Clin J Am Soc Nephrol. 2010; Seibert E, Influence of cholecalciferol supplementation in hemodialysis patients on monocyte subsets: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Nephron Clin Pract. 2013).
신체 운동은 순환하는 클로토 수준을 안정적으로 증가시킬 수 있는 주요 요인 중 하나인 것으로 나타났다(Avin KG, Skeletal muscle as a regulator of the longevity protein, Klotho. Front Physiol. 2014 ).
국제 특허 출원 번호 WO2018098375는 클로토 재조합 단백질을 기술한다.
한국 특허 출원 번호 KR20170111384는 약물 타크로리무스(tacrolimus)에 의해 유도된 신장 수준에서 독성을 감소시키기 위한 클로토를 포함하는 조성물을 기술한다.
중국 특허 출원 번호 CN107438423은 장수 유전자를 활성화하기 위한 클로토를 함유하는 조성물을 기술한다.
캐나다 특허 출원 번호 CA3025461은 단백질 클로토의 다양한 치료적 적용을 기술한다.
미국 특허 출원 번호 US2018289306은 신장 손상에 대한 바이오마커로서 클로토의 사용을 기술한다.
미국 특허 출원 번호 US2018037868은 클로토를 발현하는 유전적 변형된 간엽 줄기 세포를 기술한다.
중국 특허 출원 번호 CN105838661는 신장의 이종 이식을 위한 유전자의 유전적 변형의 사용을 기술한다.
이스라엘 특허 출원 번호 IL201880 및 미국 특허 출원 번호 US2012172314 및 US2012232024는 암을 치료하기 위한 클로토를 함유하는 약제학적 제제를 기술한다.
일본 특허 출원 번호 JP2001072607는 고혈압 및 동맥 경화증(atherosclerosis)으로부터 내피를 보호할 수 있는 단백질 α 클로토를 코딩하는 유전자 KL을 함유하는 벡터를 포함하는 약제학적 조성물을 기술한다.
중국 특허 번호 CN104826164는 단백질 클로토 또는 GDNF를 함유하는 인공 혈관을 기술한다.
중국 특허 출원 번호 CN102961739, CN107148215, CN107148215, CN106342787, CN106035316, 및 미국 특허 출원 번호 US2018070582, US2017265456, US2017265456, US2016302406, US2017265456; 싱가포르 특허 출원 번호 SG10201709595 및 SG10201709595, 및 일본 특허 출원 JP2017186295, JP2017061531, JP2017057184; JP2017186295, 국제 특허 출원 번호 WO2015152429는 이식을 위한 장기의 보존을 위한 용액을 기술한다.
국제 특허 출원 공개 번호 WO 02/102149는 다음을 포함하는 이식을 기다리는 장기의 보존, 유지, 및 관류를 위한 용액을 기술한다: 칼륨, 일산 포스페이트, 이산 포스페이트, 이온, 클로라이드, 나트륨 및 바이카르보네이트의 균형잡힌 등장액; 50-250 mM의 포도당; 0.2-20 mM의 알카노일 L-카르니틴 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염; 1-100 mM의 L-카르니틴 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염; 및 (e) 물, 여기서 카트리닌은 바람직하게는 시트레이트 염으로 존재한다. 용액은 만니톨과 같은 항산화제를 더욱 함유할 수 있다.
미국 특허 출원 공개 번호 US2018070582는 다음을 포함하는 장기의 보존을 위한 용액을 기술한다: 덱스트란 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 콜로이드; 나트륨 시트레이트와 같은 pH 완충 특성을 갖는 완충 화합물, 만니톨과 같은 방수 특성을 갖는 성분, 적어도 하나의 비타민, 적어도 하나의 전해질, 에너지 공급 시스템의 적어도 하나의 성분, 항산화제의 형성을 위한 적어도 하나의 기질, 카르니틴과 같은 하나 이상의 아미노산. 특히, 이는 2개의 표준 HTK 보존 조성물을 기술하며, 이는 만니톨 및 ES2를 포함하고, 나트륨 시트레이트, 카르니틴 및 라피노스, 트레할로스, 및 락토비온산으로부터 선택되는 방수제를 포함한다.
과학 간행물 Mark D Kay et al., "NormothermicHypothermicFlush Using a Novel Phosphate-Free Preservation Solution (AQIX) in Porcine Kidneys", Journal of Surgical Research, 171(1) 275-282은 AQIX, Hyperosmolar Citrate (HOC) 및 University of Wisconsin (UW) 라고 하는 장기 용액을 기술한다.
과학 간행물 Ren Hany Tolba, "Improved Preservation of Warm Ischemia-Damaged Porcine Kidneys after Cold Storage in Ecosol, a Novel Preservation Solution", Annals Of Transplantation, 20, 233-242는 두 가지 보존 용액을 비교한다: Ecosol은 카르니틴 시트레이트를 포함하고, HTK는 만니톨을 포함한다.
중국 특허 번호 CN 109 549 032는 말라카이트 차 16-20%, L-카르니틴 8-20%, 저항성 덱스트린 1-3%, 감미료 8-10%, 농축 스위트 오렌지 주스 3-5%, 시트르산 0.02-0.04%, 말산 0.02-0.04%, 종합 비타민을 포함하는 기능성 체중 감량 음료를 기술하고, 여기서 B1은 0.002-0.004% 0, B6는 0.0008% 0-0.0016% 0 및 B12는 0.00008% 0 - 0.0002%0이며, 여기서 감미료는 자일리톨, 말리톨, 소르비톨, 만니톨, 및 락티톨과 같은 폴리올이다.
신장 세뇨관 세포는 다양한 신체 부위에서 수많은 유익한 항-노화, 항-섬유화, 및 항-염증 작용을 하는 클로토의 방출을 위한 주요 공급원을 구성한다.
손상 또는 세포 노화 조건에서, 신장 세뇨관은 더 이상 필수적인 노화 방지 기능을 수행할 수 없는 클로토의 생산을 현저히 감소시킨다.
혈액 필터로서의 기능 때문에, 신장은 유기체의 정제를 위한 지정된 장기를 구성하므로 신장은 이를 통과하는 물질로 인해 잠재적인 손상에 노출된다. 신장 생리학에 가장 해로운 외인성 물질 중에는 일부 약물 및/또는 이의 대사 산물, 방사선학에 사용되는 조영제 및 항생제가 있다.
본 발명의 발명자들은 단백질 클로토의 신장의 상피 세포에서의 생산을 보호하고 이의 합성 및 방출의 억제를 방지할 수 있는 물질을 확인하고 시험하였으며; 상기 보호는 신독성 물질, 산화 스트레스를 유도하는 제제 및 요오드화 조영제와 같은 다양한 독성 세뇨관 물질에 대해 발휘된다.
패혈증 또는 신장 이식과 같은 외과 수술과 같은 기타 상태는 신장 기능을 급격하고 갑자스럽게 감소시켜 급성 신장 손상으로 정의되는 높은 사망률과 관련된 심각한 병리학적 상태를 초래할 수 있다.
패혈증은 급성 신장 손상으로 발전할 수 있는 유기체의 비정상적인 면역 반응으로 인한 전신 염증을 특징으로 하는 임상 증후군을 나타낸다. 패혈증이 진행되는 동안 클로토의 급격한 탈조절(deregulation)이 다-기관 기능 장애의 발병률 및 사망률의 증가를 결정한다는 것이 입증되었다(Jorge LB, Klotho deficiency aggravates sepsis-related multiple organ dysfunction. Am J Physiol Renal Physiol. 2019; Jou-Valencia D, Renal Klotho is Reduced in Septic Patients and Pretreatment With Recombinant Klotho Attenuates Organ Injury in Lipopolysaccharide-Challenged Mice. Crit Care Med. 2018).
현재까지, 신장 이식은 투석과 관련하여 더 나은 삶의 질을 제공하는 말기 신장 질환의 영향을 받는 환자를 위한 선택된 치료 전략을 나타낸다. 그러나 주로 기증 및 이식 과정에서 허혈성 손상/재관류와 같은 불가피한 상황으로 인한 그리고 사용되는 장기의 열악한 품질로 인한 여진히 수많은 늦은 이식 실패 사례가 있다.
사실, 생체 기증의 부족은 이식 커뮤니티가 뇌사 또는 심장사 후를 이식 기증자의 잠재적인 후보로 고려하도록 하고 더 최근에는, 한계 기증자도 고려하여 등록 기준을 확장하도록 강요한다(확장된 기준 기증자: 고령자, 고혈압, 심혈관 합병증, 또는 1.5 mg/ml 초과의 혈청 크레아티닌을 갖는 사람).
혈역학적 변화, 전-염증성 반응, 및 산화적 스트레스를 포함하는 복잡한 생리병리학을 특징으로 하는 이러한 상태에 직면하여, 본 발명은 신장 기능 파라미터 또는 이식될 장기의 품질의 개선을 유도하는 클로토의 신장 생산을 증가시킬 수 있는 화합물을 제공한다.
상기 기술적인 문제는 유기체에 의해 내인적으로 생성되는 천연 물질로 구성되고 정상 세포 대사에 관여하는 조성물을 제공함으로써 해결된다.
본 발명의 발명자들은 또한 조합된 구성요소의 예상치 못한 놀라운 상승 효과를 확인하고 획득하기 위해 최신 기술의 상태에서 이용 가능한 모든 것을 포함하는 개별 구성요소의 농도 간격의 목적적 선택을 수행했으며, 여기서 조합된 구성 요소는 개별 구성 요소에 의해 실행되는 추가 효과와 관련하여 더 크고 상승적인 효과를 나타낸다.
전술한 기술적 문제는 활성 성분으로서 시트레이트 및 카르니틴 및 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 제공함으로써 해결된다.
본 발명의 추가 주제는 활성 성분으로서 시트레이트, 카르니틴 및 선택적으로 그리고 추가로 적어도 하나의 폴리올 및 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 포함하는 약제학적 조성물로 구성된다.
본 발명의 추가 주제는 활성 성분으로서 시트레이트 및 카르니틴, 및 선택적으로 그리고 추가로 이식을 위한 장기용 보존 및/또는 보전 용액 또는 이식을 위한 장기용 관류 및/또는 재관류 용액에 첨가된 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 액체 형태의 약제학적 조성물이다.
본 발명의 주제는 신독성 물질에 의해 유도된 신장 손상을 감소시키기 위한 사용을 위한 상술한 조성물로 구성된다.
본 발명의 주제는 신독성 물질에 의해 유도되는 신장 손상을 예방 및/또는 감소시키기 위한 주입 용액으로 사용하기 위한 액체 형태의 상술한 조성물로 구성된다.
본 발명의 주제는 이식을 위한 장기용 보존 및/또는 보전 용액으로 사용하고 이식을 위한 장기용 관류 및/또는 재관류 용액으로 사용하기 위한 액체 형태의 상술한 조성물로 구성된다.
본 발명의 주제는 또한 신독성 물질에 의해 유도되는 신장 손상을 예방 및/또는 감소시키기 위한 식이/기능식품 제품을 구성하는 상술한 조성물의 고체로 구성된다.
본 발명의 추가적인 특징은 첨부된 도면 및 제공된 실험 데이터를 참조하여 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 시험관 내 배양 모델 및 생리적 기초 조건 및 다음의 신독성 손상 모두에서 RPTEC(신장 세뇨관 세포)의 상청액에서 클로토의 수준을 증가시킬 수 있는 시트레이트 및 카르니틴의 농도 및 화합물을 테스트하는데 사용되는 조건의 다이어그램을 나타낸다.
도 2는 시트레이트 및/또는 카르니틴으로 12 시간 전처리한 후에 H2O2 자극을 통해 산화 스트레스에 6 시간 노출시킨 후의 일차 세뇨관 세포의 상등액에서 α 클로토의 방출과 관련된 결과를 나타낸다.
도 3은 시트르산 및/또는 카르니틴으로 12시간 전처리한 후, 아이오디사놀(상품명 Visipaque, 요오드화 조영제)에 6시간 노출 후 일차 세뇨관 세포의 상등액에서 α 클로토의 방출과 관련된 결과를 나타낸다.
도 4는 시트레이트 및/또는 카르니틴으로 12시간 전처리한 후 겐타마이신 설페이트(항생제)에 의해 유도된 세뇨관 손상에 6시간 노출 후 1차 세뇨관 세포 배양물의 상등액에서 α 클로토의 방출과 관련된 결과를 나타낸다.
도 5는 KL 유전자(α 클로토 단백질)의 전사체에 대한 탯줄(HUVEC)로부터 유래하는 1차 내피 세포의 배양물에 대해 수행된 실시간 PCR과 관련된 결과를 나타낸다.
도 6은 MTT 테스트 결과인, 5mM 농도의 시트르산 및/또는 카르니틴으로 12시간 전처리한 후 일차 신장 세뇨관 세포 배양에서 관찰된 세포 증식의 증가를 나타낸다.
도 2는 시트레이트 및/또는 카르니틴으로 12 시간 전처리한 후에 H2O2 자극을 통해 산화 스트레스에 6 시간 노출시킨 후의 일차 세뇨관 세포의 상등액에서 α 클로토의 방출과 관련된 결과를 나타낸다.
도 3은 시트르산 및/또는 카르니틴으로 12시간 전처리한 후, 아이오디사놀(상품명 Visipaque, 요오드화 조영제)에 6시간 노출 후 일차 세뇨관 세포의 상등액에서 α 클로토의 방출과 관련된 결과를 나타낸다.
도 4는 시트레이트 및/또는 카르니틴으로 12시간 전처리한 후 겐타마이신 설페이트(항생제)에 의해 유도된 세뇨관 손상에 6시간 노출 후 1차 세뇨관 세포 배양물의 상등액에서 α 클로토의 방출과 관련된 결과를 나타낸다.
도 5는 KL 유전자(α 클로토 단백질)의 전사체에 대한 탯줄(HUVEC)로부터 유래하는 1차 내피 세포의 배양물에 대해 수행된 실시간 PCR과 관련된 결과를 나타낸다.
도 6은 MTT 테스트 결과인, 5mM 농도의 시트르산 및/또는 카르니틴으로 12시간 전처리한 후 일차 신장 세뇨관 세포 배양에서 관찰된 세포 증식의 증가를 나타낸다.
본 발명은 활성 성분으로서 시트레이트 및 카르니틴 및 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
대안적으로, 활성 성분으로서 카르니틴 및 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 하나의 폴리올을 더욱 포함할 수 있다.
바람직하게는 상기 폴리올은 에리스리톨, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 이소말트, 락티톨, 폴리글리시톨, 자일리톨로 이루어진 군에서 선택된다.
약제학적 조성물은 적용에 따라 액체 또는 고체 형태로 제형화될 수 있다.
고체 형태는 정제, 환제, 경질(rigid) 캡슐, 분말, 과립, 좌제일 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 신장 세뇨관 및 내피 세포에 의한 단백질 클로토의 생성을 자극할 수 있는 시트레이트 및 카르니틴, 및 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 신장 세포는 세관 세포 및/또는 내피 세포이다.
본 발명은 신독성 물질에 의해 유도되는 신장 손상을 감소시키기 위한, 활성 성분으로서 시트레이트 및 카르니틴 및 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가 주제는 이식을 위한 장기의 보존 및/또는 보전 용액으로 사용하기 위한 활성 성분으로서 시트레이트 및 카르니틴 및 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 포함하는 액체 형태의 조성물로 구성된다.
본 발명의 추가 주제는 이식을 위한 장기의 관류 및/또는 재관류 용액으로 사용하기 위한 활성 성분으로서 시트레이트 및 카르니틴 및 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 포함하는 액체 형태의 조성물로 구성된다.
본 발명의 추가 주제는 신독성 물질에 의해 유도된 신장 손상을 예방 및/또는 감소시키기 위한 활성 성분으로서 시트레이트 및 카르니틴 및 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 포함하는 액체 형태의 조성물로 구성된다.
본 발명의 추가 주제는 신독성 물질에 의해 유도된 신장 손상을 예방 및/또는 감소시키기 위한 식이/기능식품 제품을 구성하기 위한 활성 성분으로서 시트레이트 및 카르니틴 및 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 포함하는 조성물의 고체 형태로 구성된다.
신독성 물질은 요오드화 조영제, 신독성 항생제, 항염증성 NSAID 및 산화 스트레스를 유도하는 제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
고체 형태는 바람직하게는 정제, 환제, 경질 캡슐, 분말, 과립, 좌제일 수 있다.
산화 스트레스를 유도하는 제제는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다: 산소 자유 라디칼, 과산화산소(H2O2), 질소 반응성 종.
산소 자유 라디칼(반응성 산소 종, ROS)은 후속 단일 전자 환원으로 분자 산소를 물로의 변환을 야기하는 모든 중간 분자를 의미한다. 예를 들어, 초산화물 음이온(O2·-)의 형성은 H2O2의 방출을 이끈다; 예를 들어 하이드록실 라디칼(HO-)은 반응성이 높은 분자이고, 강한 산화 능력을 가진 H2O2에서 시작하여 형성되며, 조직에서 과산화 과정의 초기 단계를 주로 담당하는 제제를 구성한다.
바람직하게는 반응성 산소 종은 초산화물 음이온, 하이드록실 라디칼로 이루어진 군에서 선택된다.
반응성 질소종(RNS)은 높은 세포내 수준의 초산화물 음이온 및 H2O가 산화질소와 반응할 때 형성된다.
바람직하게는, 반응성 질소 종은 산화질소, 퍼옥시나이트라이트, 이산화질소, 삼산화질소로 이루어진 군에서 선택된다.
예를 들어, 식이/기능식품 제품은, 신장 독성 효과를 감소시키기 위해, 신독성으로 악명 높은 요오드화된 조영제의 사용을 예상하는 예컨대 CT 스캔과 같은, 방사선 조사 전에 투여될 수 있다.
예를 들어, 식이/기능식품 제품은 신독성 효과를 감소시키기 위해 신독성 항생제 또는 항-염증성 NSAID와 조합하여 투여될 수 있다.
조성물의 액체 형태는 신장 독성 효과를 감소시키기 위해, 신독성으로 악명 높은 요오드화된 조영제의 사용을 예상하는 예컨대 CT 스캔과 같은 방사선 조사 전에 투여될 수 있다.
조성물의 액체 형태는 신독성 효과를 감소시키기 위해 신독성 항생제 또는 항염증성 NSAID와 조합하여 투여될 수 있다. 조성물의 액체 형태는 이식을 위한 장기용 보존 및/또는 보전 용액으로 사용될 수 있다.
조성물의 액체 형태는 이식을 위한 장기용 관류 및/또는 재관류 용액으로 사용될 수 있다.
조성물의 액체 형태는 또한 정맥 또는 동맥 주입으로 장기 사전-수집 단계에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액체 형태의 조성물은 관류 기계 내 이식을 위한 장기의 관류용 용액으로 사용될 수 있다.
나트륨 시트레이트는 바람직하게는 나트륨 시트레이트는 나트륨 디나트륨 시트레이트, 모노나트륨 시트레이트, 및 트리나트륨 시트레이트의 염의 형태로 사용된다.
시트레이트는 바람직하게는 0.25 내지 10 mM의 농도로 존재한다.
시트레이트는 바람직하게는 2.5 mM 내지 5 mM의 농도로 존재한다.
보다 바람직하게는 시트레이트는 2.5 mM과 동일한 농도이다.
보다 바람직하게는 시트레이트는 5 mM과 동일한 농도이다.
L-카르니틴은 바람직하게는 2.5 mM 내지 5 mM의 농도로 존재한다.
보다 바람직하게는 L-카르니틴은 2.5 mM의 농도로 존재한다. 더욱 바람직하게는 카르니틴은 5 mM과 동일한 농도로 존재한다.
훨씬 더 바람직하게는, 약제학적 조성물은 5 mM과 동일한 농도의 시트레이트 및 5 mM과 동일한 농도의 카르니틴을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은, 활성 성분과 함께 적어도 적절한 담체 또는 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하고, 이는 수득될 제형 및 형상에 기초한 보조제(adjuvants)일 수 있고, 이는 당업자에 의해, 그들의 평균 지식에 기초하여 선택될 수 있다.
조성물의 액체 형태는 당업계에 공지된 이식을 위한 장기용 보존 및/또는 보전 및/또는 관류 및/또는 재관류 용액에 첨가될 수 있으며, 이는 보존, 보전, 관류 또는 재관류될 장기에 기초하여 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
상기 용액들의 예는 Guibert EE et al., 2011, Organ Preservation: Current Concepts and New Strategies for the Next Decade, Transfus Med Hemother, 38(2): 125-142 및 O'Callaghan J, Leuvenink H, Friend P, Ploeg R. Kidney Preservation, Chapter 9 in: Kidney Transplantation, Principles and Practice 7th Edition. Saunders. Eds Peter J Morris and Stuart J Knechtle. p130-141에 기술된다.
예를 들어, 인간 혈액으로부터의 알부민을 함유하는 생리식염수 및 상품명 STEEN SOLUTION®(XVIVO Perfusion AB, Sweden)으로 알려진 Dextran 40은 일반적으로 폐에 사용된다.
또는, 예를 들어, 유로콜린스 용액으로 알려진, 중탄산나트륨, 일염기성 인산칼륨, 이염기성 인산칼륨 삼수화물, 염화칼륨을 함유하는 용액.
또는, 예를 들어, University of Wisconsin 용액, 또는 UW 솔루션, Viaspan ®으로 알려진, 일반적으로 신장, 간, 췌장 및 소장에 사용되는, 락토비오네이트 칼륨, KH2PO4, MgSO4, 라피노스, 아데노신, 글루타티온, 알로퓨리놀, 하이드록시에틸 전분을 함유하는 용액.
또는 예를 들어, 히스티딘-트립토판-케토글루타레이트 HTK 용액으로 알려진, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 케토글루타레이트/글루탐산, 히스티딘, 만니톨 및 트립토판을 함유하는 용액.
또는 예를 들어, Marshall 용액 또는 HOC 용액으로 알려진, 칼륨, 나트륨 마그네슘, 시트레이트 또는 HEPES를 함유하는 용액.
또는 예를 들어, Celsior 용액으로 알려진, 글루타티온, 만니톨, 락토비온산, 글루탐산, 수산화나트륨, 염화칼슘 이수화물, 염화칼륨, 염화마그네슘 육수화물, 히스티딘을 함유하는 용액.
또는 예를 들어, Institute Georges Lopez Solution, 즉 IGL 용액으로 알려진, 칼륨 이온, 나트륨 이온, 마그네슘 이온, 황산 이온, 이인산염, 라피노스, 락토비온산, 폴리에틸렌글리콜, 글루타티온, 알로퓨리놀, 아데노신을 함유하는 용액.
실시 예
시험관내 모델에서, 신장 일차 세뇨관 상피 세포(RPTEC)는 배양물에 배치되고, 나트륨 시트레이트 염(트리나트륨 시트레이트) 및 L-카르니틴을 함유하는 다른 용액에 노출되었다. 테스트된 농도 간격은 나트륨 시트레이트에 대해 0.1-50 mM이고, L-카르니틴에 대해 0.1-20 mM이다.
생리학적 기초 조건 및 신독성 손상 모두에서 RPTEC의 상등액의 클로토의 수준을 증가시킬 수 있는 화합물 및 시트레이트 및 카르니틴의 농도의 테스트를 가능하게 하는 시험관 내 모델은 도 1에 개략적으로 도시된다.
결과는 도 2에 나타난 바와 같이, 5 mM의 시트레이트 및 L-카르니틴 농도에서 12시간 노출 후 1차 세뇨관 세포 배양의 상등액에서 α 클로토의 방출 증가를 입증한다.
그런 다음 상기 증가가 도 2에 도시된 바와 같은 H2O2에 의해 유도된 산화 스트레스, 도 3에 도시된 바와 같은 요오드화 조영제에 노출, 도 4에 도시된 바와 같은, 겐타마이신 설페이트와 같은, 신독성 항생제에 노출과 같은, 다른 신독성 손상 후에도 보존되었는지 여부를 확인했다.
도 2는 시트레이트 및/또는 카리니틴으로 12 시간 전-처리 후, 0.1 mM의 농도, 즉 클로토의 통계적으로 유의미한 감소를 유도할 수 있는 최저 농도에서 H2O2 자극을 통한 산화 스트레스에 6 시간 노출 후의 1차 세뇨관 세포 배양물의 상등액에서 α 클로토의 방출의 증가 그래프를 나타낸다. 0.1, 0.2, 0.5에서 최대 1 mM에 해당하는 H2O2의 농도도 테스트 되었다.
5개의 독립적인 실험의 P-값은 t-테스트(페어링되지 않음)를 통해 계산되었으며, P 값 <0.05 및 **P 값 < 0.01은 점선으로 도면에 나타난 바와 같이, H2O2 조건에 관하여 계산되었다. 가용성 a 클로토 분석은 제조사의 지시에 따라 상업적 테스트 ELISA Ibl 코드 277789를 사용하여 수행되었다.
표시된 관련 조건에 대한 클로토 값(pg/ml)은 아래 도 1에 나타난다:
| 조건 | 평균 클로토 값(pg/ml) |
| H2O2 6시간 | 55.42 |
| 전처리 12시간 시트레이트 5 mM + 6시간 H2O2 | 333.584 |
| 전처리 12시간 카르니틴 5 mM + 6시간 H2O2 | 140.25 |
| 전처리 12시간 시트레이트 5 mM + 카르니틴 5 mM + 6시간 H2O2 | 739.594 |
시트레이트 및 카르니틴에의 동시 노출은 상승 효과를 제공한다. 즉, 표 1에 수치로 강조 표시된 바와 같이, 두 물질의 결합 효과는 개별적으로 고려되는 시트레이트 또는 카르니틴 증가의 합보다 크다.
도 3은 시트레이트 및/또는 카르니틴으로 12 시간 전-처리 후, 요오드화 조영제, 아이오디사놀(상품명 Visipaque)에서 6 시간 노출 후 일차 세뇨관 세포의 상등액에서 α 클로토의 방출과 관련된 결과를 나타낸다.
사용된 조영제의 농도는 50 및 100 mg/ml였다; 도면은 100 mg/ml보다 더 높은 농도와 관련된 데이터를 나타낸다. *P 값<0.05; **P 값<0.01은 점선으로 표시된 아이오디사놀 조영제만 사용한 조건과 비교되었다. 아이오디사놀은 기초 조건에 비해 클로토의 급격한 감소를 유도한다.
관련 조건에 대한 클로토 값(pg/ml)은 아래 표 2에 나타난다:
| 조건 | 평균 클로토 값(pg/ml) |
| 아이오디사놀 100 mg/ml 6 시간 | 0 |
| 전처리 12시간 시트레이트 5 mM + 6시간 아이오디사놀 | 67.79 |
| 전처리 12시간 카르니틴 5 mM + 6시간 아이오디사놀 | 77.06 |
| 전처리 12시간 시트레이트 5 mM + 카르니틴 5mM + 6시간 아이오디사놀 | 294.12 |
시트레이트 및 카르니틴에의 동시 노출은 시너지 효과를 제공한다, 즉 표 2의 수치로 나타난 바와 같이, 아이오디사놀의 존재 하에서 두 물질의 결합된 효과는 개별적으로 고려되는 시트르산 또는 카르니틴 증가의 합보다 크다.
도 4는 시트레이트 및/또는 카르니틴으로 12 시간 전처리 후, 신독성 항생제 겐타마이신 설페이트에 6 시간 노출된 후 1차 세뇨관 세포의 상등액에서 α 클로토의 방출과 관련된 결과를 나타낸다.
0.1-1-10 mM의 테스트 농도에서, 그래프 상에는 10 mM의 농도가 표시된다. *P 값<0.05; **P 값<0.01은 점선으로 표시된 바와 같이 겐타마이신 설페이트만을 사용한 조건과 비교되었다. 시트레이트 및 카르니틴의 동시 배양에 의해 얻어진 클로토 수준의 증가는 아래 표 3의 수치에 의해 강조된 바와 같이 상승적이다.
| 조건 | 평균 클로토 값(pg/ml) |
| 겐타마이신 설페이트 10mM 6시간 | 0 |
| 전처리 12시간 시트레이트 5mM + 6시간 겐타마이신 설페이트 | 60.24 |
| 전처리 12시간 카르니틴 5mM + 6시간 겐타마이신 설페이트 | 6.68 |
| 전처리 12시간 시트레이트 5mM + 카르니틴 5mM + 6시간 겐타마이신 설페이트 |
180.87 |
가용성 a 클로토 분석은 ELISA Ibl 테스트를 이용하여 수행되었다.
신장은 인체에서 가장 혈관이 많은 장기 중 하나이다; 따라서 인간 내피 세포에 대한 화합물의 효과가 테스트되었다. 도 5는 시트레이트 및/또는 카르니틴을 함유하는 제형에 24시간 노출 후 1차 내피 세포 배양(HUVEC, 인간 탯줄 정맥 내피 세포)에 의한 KL(단백질 α 클로토를 코딩하는)의 유전자 발현 수준 증가의 그래프를 나타낸다. 따라서 상기 화합물은 내피 세포에 독성 효과가 없으며 세뇨관 세포에서 발생하는 바와 같이 클로토 유전자의 전사를 유도하는 동일한 능력을 나타낸다.
3개의 독립적인 실험의 P-값은 t-테스트(페어링되지 않음)에 의해 계산되었고 P 값(*p<0.05)은 기본 조건에 대해 계산되었다. α 클로토의 전사체의 유전자 발현 분석은 실시간 PCR, 구체적으로 SYBR 그린 어세이(SsoAdvanced™ Universal SYBR® Green Supermix)에 의해 수행되었고, 양자화는 기본 조건에 값 1을 할당하는 방법 2-DDCT로 소프트웨어 Light Cycler 96(Roche)에 의해 수행되었다.
도 6은 5 mM 농도의 시트레이트 및/또는 카르니틴으로 12시간 전처리한 후 1차 세뇨관 세포 배양물에서 관찰된 세포 증식의 증가를 나타낸다(흰색 배경의 막대). 그래프는 또한 0.5 mM의 H2O2의 세포독성 농도에 세뇨관 세포를 노출시킨 후 관찰된 세포 생존율의 현저한 감소를 나타낸다(회색 배경의 막대). 시트레이트 및 카르니틴에의 동시 노출만이 H2O2에 의해 유도된 산화 손상으로부터 세포 생존력 회복의 상승 효과를 제공한다, 즉 두 물질의 조합된 효과가 개별적으로 고려되는 시트레이트 또는 카르니틴의 증가의 합보다 더 크다. 따라서 5mM의 농도에서 단독이 아닌 동시에 존재하는 두 물질이 기본 조건 및 산화 스트레스 후 모두에서 세포 생존율(MTT 테스트)의 상당한 증가를 결정하는 것으로 나타났다.
Claims (17)
- 활성 성분으로서 시트레이트 및 카르니틴을 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 시트레이트는 0.25 내지 10 mM의 농도로 존재하고, 카르니틴은 2.5 mM 내지 5 mM의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 시트레이트는 2.5 mM 또는 5 mM의 농도인, 약제학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 카르니틴은 2.5 mM 또는 5 mM의 농도인, 약제학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 시트레이트는 5 mM의 농도이고, 상기 카르니틴은 5 mM의 농도인, 약제학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 적어도 하나의 폴리올을 더욱 포함하는, 약제학적 조성물. - 청구항 5에 있어서,
상기 폴리올은 에리스리톨, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨, 말티톨, 이소말트, 락티톨, 폴리글리시톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
나트륨 시트레이트는 나트륨 디나트륨 시트레이트, 모노나트륨 시트레이트, 및 트리나트륨 시트레이트의 염의 형태인, 약제학적 조성물. - 청구항 1-7 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 액체 또는 고체 형태로 제형화되는, 약제학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
고체 형태는 정제, 환제, 경질(rigid) 캡슐, 분말, 과립, 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 청구항 8에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 액체 형태이고, 이식을 위한 장기용 보존(preservation) 및/또는 보전(conservation) 및/또는 관류(perfusion) 및/또는 재관류(reperfusion) 용액에 첨가되는, 약제학적 조성물. - 청구항 10에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 액체 형태이고, 이식을 위한 장기용 보전 및/또는 보존 및/또는 관류 및/또는 재관류 용액은 Steen 용액, Eurocollins 용액, University of Wisconsin 용액, histidine-tryptophan-ketoglutarate 용액, Marshall 용액, Celsior 용액, Institute Georges Lopez 용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 청구항 8, 10-11 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 액체 형태이고, 이식을 위한 장기용 보전 및/또는 보존 용액으로 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물. - 청구항 8, 10-11 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 액체 형태이고, 이식을 위한 장기용 관류 및/또는 재관류 용액으로 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물. - 청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서,
신독성(nephrotoxic) 물질에 의해 유도되는 신장 손상을 예방 및/또는 감소시키기 위한 것인, 약제학적 조성물. - 청구항 14에 있어서,
상기 신독성 물질은 요오드화 조영제(iodinated contrast media), 신독성 항생제, 항-염증성 NSAID 및 산화 스트레스 유도 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 청구항 15에 있어서,
상기 산화 스트레스 유도 제제는 반응성 산소종, 과산화산소, 반응성 질소종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 청구항 10 또는 11에 있어서,
상기 약제학적 조성물은 관류 기계 내 이식을 위한 장기의 관류용 용액으로서 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
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