JP2013514366A - 可溶性α−KLOTHOの治療的使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は可溶性α−Klothoの治療的使用に関する。
Description
本発明は可溶性α−Klothoの治療的使用に関する。
α−Klotho(aka Klotho)は腎臓で主に発現するが、副甲状腺および脳の脈絡叢を含む他の組織においても低レベルで発現する114kDaのタンパク質である。膜貫通型、血清中で循環する細胞外ドメインからなる可溶性型、および少なくとも1つの可溶性スプライス変異を含む、Klothoの種々の内因的形態が存在する。Klothoは、結合およびその同種FGF受容体を介するシグナル伝達の両方の点でFGF23の必須のパートナーであるが、FGF23独立性活性が報告されている。FGF23はリン酸塩恒常性の重要な調節因子である。
Klothoノックアウトマウスは、組織石灰化、血管石灰化、および骨減少症を含む、様々な腎臓および年齢に関連した疾患を発生する。Klothoノックアウトマウスにおける完全長Klothoタンパク質の異所性発現はこれらの表現型の多くを反転できる。腎疾患の種々のマウスモデルにおける膜貫通Klothoのアデノウイルス過剰発現は有益な効果を生じる。腎臓Klotho発現は慢性腎疾患を有する患者で低下する。
高レベルの血清Klothoを生じる男性におけるKlotho転座は、低リン血症、増加した血清FGF23およびPTHレベル、ならびにくる病に関連している。男性における低形質のKlotho変異は、高リン血症、増加した血清FGF23レベル、および腫瘍性石灰沈着症に関連した。これは、慢性腎疾患および恐らく他の年齢に関連する疾患がKlotho欠乏の状態を表し得るという仮説を導く。インビトロにおいてKlothoの細胞外ドメインの抗アポトーシス/増殖活性が報告されているが、これまで、カリウム排泄について最近報告されている作用を除いて、インビボにおいて可溶性形態のKlothoの活性を証明したという報告はされていない。
ヒトおよびマウスα−Klothoポリペプチドは特許文献1に開示されている。特許文献2は、Klothoタンパク質および線維芽細胞増殖因子(FGF)を含むKlotho融合ポリペプチドを用いて年齢に関連した病態または代謝異常を予防または治療するための組成物を開示している。
本発明の目的は、柔軟性を有する簡単な治療パラダイムを提供し、投薬に関して管理し、外因性薬物間相互作用の機会を減少させることである。慢性腎疾患などの高リン血症の多くの状態は増加したFGF23レベルと関連する。従って、外因性FGF23(単独または融合形態で)の投与は特定の状況において有害であり得る可能性がある。可溶性α−Klothoの送達は利点があり得る。本発明は、インビボにおいて発現した可溶性α−Klothoが低リン酸血症性であり、さらにインビボでのその低リン酸血症性活性に関して外因性FGF23(そのまままたはKlothoと融合した)を必要とせず、内因性FGF23レベル(可溶性Klothoと比較して何倍もの過剰なモル濃度)の上方調節を生じるという驚くべき観察に由来し、インビボにおいて正確に均衡のとれたFGF23−Klothoレベルを維持することが重要であり得ることを示唆する。
従って、本発明は、患者における高リン血症または石灰沈着症、高リン血症および石灰沈着症、慢性腎疾患または慢性腎不全、慢性腎疾患および慢性腎不全、組織または血管石灰化、組織および血管石灰化、アルブミン尿またはタンパク尿、あるいはアルブミン尿およびタンパク尿を治療または予防する方法であって、患者に有効量の可溶性α−Klothoを投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、内因性Klothoが不十分であり、および/またはFGF23レベルが正常から不安定になる場合の治療アプローチとして有用である。これらの病態には、腎疾患、組織および血管石灰化、高リン血症、骨減少症(特に皮質骨のBMDの喪失)、および動脈硬化、不妊症、短い寿命、肺気腫、皮膚萎縮、貧血、胸腺萎縮、腎臓および血管系のものを含む異所性石灰化、腎間質マトリクスの蓄積、糸球体硬化、および神経変性を含む、Klothoノックアウトマウスによって示される疾患または病態が含まれる。
可能性のあるKlotho欠乏のさらなる例としては、癌、糖尿病、心疾患、血管疾患、肺疾患、骨疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、悪液質、筋ジストロフィーが挙げられる。
本発明はまた、患者における血圧または石灰性アテローム動脈硬化プラーク断面積(calcific atherosclerotic plaque burden)を低下させる方法、あるいは血圧および石灰性アテローム動脈硬化プラーク断面積を低下させる方法であって、有効量の可溶性α−Klothoを患者に投与することを含む、方法;患者における血清リン酸塩レベルを低下させる方法であって、有効量の可溶性α−Klothoを患者に投与することを含む、方法;患者におけるFGF23を増加させる方法であって、有効量の可溶性α−Klothoを患者に投与することを含む、方法;高リン血症または石灰沈着症、高リン血症および石灰沈着症、慢性腎疾患または慢性腎不全、慢性腎疾患および慢性腎不全、組織または血管石灰化、組織および血管石灰化、アルブミン尿またはタンパク尿、あるいはアルブミン尿およびタンパク尿を治療または予防するための医薬の製造における可溶性α−Klothoの使用;血圧または石灰性アテローム動脈硬化プラーク断面積を低下させるための医薬、あるいは血圧および石灰性アテローム動脈硬化プラーク断面積を低下させるための医薬の製造における可溶性α−Klothoの使用;血清リン酸塩レベルを低下させるための医薬の製造における可溶性α−Klothoの使用;FGF23を増加させるための医薬の製造における可溶性α−Klothoの使用;高リン血症または石灰沈着症、高リン血症および石灰沈着症、慢性腎疾患または慢性腎不全、慢性腎疾患および慢性腎不全、組織または血管石灰化、組織および血管石灰化、アルブミン尿またはタンパク尿、あるいはアルブミン尿およびタンパク尿の治療または予防における可溶性α−Klothoの使用;血圧または石灰性アテローム動脈硬化プラーク断面積を低下させる、あるいは血圧および石灰性アテローム動脈硬化プラーク断面積を低下させる可溶性α−Klothoの使用;血清リン酸塩レベルを低下させる可溶性α−Klothoの使用;ならびにFGF23を増加させる可溶性α−Klothoの使用を提供する。
可溶性α−Klothoは、配列番号11、配列番号5、配列番号7、および配列番号9、最も好ましくは配列番号5からなる群より選択される。
本明細書で使用する場合、用語「可溶性α−Klotho」は、可溶性ヒトKlotho(配列番号4)、可溶性ラットKlotho(配列番号6)、可溶性マウスKlotho(配列番号1)、可溶性サルKlotho(配列番号8)、ヒトKlotho細胞外ドメイン(ECD)(配列番号5)、ラットKlothoECD(配列番号7)、マウスKlothoECD(配列番号11)、およびサルKlothoECD(配列番号9)を含む、Klothoの可溶性の活性フラグメントまたはKlothoの細胞外ドメイン(ECD)を指す。
用語「治療している」(または「治療する」または「治療」)は、症状、障害、病態、または疾患の進行または重症度を遅延、停止、低減、または反転することを意味する。
用語「予防している」(または「予防する」または「予防」)は、被験体における症状、障害、病態、もしくは疾患の発生の減少、あるいは症状、障害、病態、もしくは疾患またはそれらに伴う症状を獲得する危険性の減少を指す。
「患者」は哺乳動物、好ましくはヒトである。
用語「有効量」は、患者に対する単回または複数回用量の投与時に所望の治療を提供する可溶性α−Klothoの量または用量を指す。
正常マウスにおけるAAV8により媒介される可溶性Klotho過剰発現の効果
血清中の増加した可溶性Klothoレベルのインビボでの効果を以下の研究において評価する。Klothoの過剰発現を、酵素結合免疫吸着法(ELISA)によってマウス血清Klothoレベルを直接測定することによって確認する。血清リン酸塩、カルシウム、FGF23およびPTHに対するKlotho過剰発現の効果を試験する。
血清中の増加した可溶性Klothoレベルのインビボでの効果を以下の研究において評価する。Klothoの過剰発現を、酵素結合免疫吸着法(ELISA)によってマウス血清Klothoレベルを直接測定することによって確認する。血清リン酸塩、カルシウム、FGF23およびPTHに対するKlotho過剰発現の効果を試験する。
血清Klothoレベルの増加を誘発するために、アデノウイルス系を利用する。CD33 N末端シグナル配列(配列番号2)を有するマウスKlothoタンパク質の細胞外ドメイン(ECD)を、組換えハイブリッドアデノ随伴ウイルスベクター2/8(AAV8)内にパッケージ化する。Klothoの発現を、肝臓特異的チロキシン結合グロブリン(TBG)プロモーターにより駆動する。
正常なオスのC57Bl6マウスを8〜9週齢でこの研究に使用する。ビヒクル、またはウイルス(CD33 N末端シグナル配列(配列番号2)またはLacZコントロール(配列番号3)を有するマウスKlotho ECD)の単回の眼窩後注射をマウスに与える。Klotho ECDについてのウイルス用量範囲は、1匹のマウスにつき1×1010〜1×1011ゲノムコピーである。2、4および8週に血清をマウスから得る。マウスの小集団を2週で屠殺する。残っているマウスを4週および屠殺時(8週)に出血させる。
マウスKlotho ELISA
マウス血清中のマウスKlothoタンパク質を、サンドイッチELISAアッセイにおいて測定する。そのアッセイにおいて、マウスKlothoをプレート上でコーティングした抗体で捕捉し、次いで捕捉したKlothoを、標識した二次抗体を用いて測定する。
マウス血清中のマウスKlothoタンパク質を、サンドイッチELISAアッセイにおいて測定する。そのアッセイにおいて、マウスKlothoをプレート上でコーティングした抗体で捕捉し、次いで捕捉したKlothoを、標識した二次抗体を用いて測定する。
96ウェルプレートの各ウェルを、70μLのヤギ抗マウスKlothoポリクローナル捕捉抗体(炭酸塩バッファー中のR&D Systems AF1819、2μg/mL、pH9.6)でコーティングする。標準曲線を3連で実施し、一方、サンプルを2連で実施する。プレートを密封し、4℃で一晩インキュベートする。ウェルを吸引し、自動プレート洗浄器を用いて、洗浄バッファー(20mM トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、pH7.4、0.15M NaCl、0.1% Tween−20)で2回洗浄する。プレートを、室温にて1〜4時間、200μLのブロッキングバッファー/ウェル(上記の洗浄バッファー中の5%Carnation Instantミルク)でブロックする。
マウス血清サンプルを、1:2希釈にてSeraSub(登録商標)(CST Technologies)中で希釈する。標準物を、50%のSeraSub(登録商標)、50%のプールしたマウス血清(Bioreclamation、カタログ番号MSESRM)に希釈した、マウスKlotho ECD(配列番号10)を用いて調製し、それにより、標準曲線希釈物は、サンプルとしてSeraSub(登録商標)と同じ割合のマウス血清を含有する。次に、50μLの各サンプルを、2連(または標準物の場合、3連)にて抗体でコーティングしたウェルに加える。プレートを室温にて1.5時間インキュベートする。次いでウェルを洗浄バッファーで3回洗浄する。
ビオチン化抗Klotho抗体(ブロッキングバッファー中で2μg/mLに希釈した、50μLのビオチン化ヤギ抗マウスKlothoポリクローナル)を各ウェルに加え、室温にて45分間インキュベートする。次いでウェルを洗浄バッファーで3回洗浄する。次いで、50μLのペルオキシダーゼ抱合ストレプトアビジンをウェルに加え、プレートを室温にて30分間インキュベートする。次に、50μLの発色基質(すなわち、OPD基質、Sigma、カタログ番号P−6912)を各ウェルに加え、室温にて2〜4分間発現させる。各ウェルに100μLの1N HClを加えることによって反応を停止する。ウェルの吸光度を、Molecular Devices SpectraMax250プレートリーダーで490nmにて読み取る。2連のウェルからの平均吸光度を測定し、希釈物についての逆算を作成し、得られた値を以下の表1に記載する。
インタクトなFGF23 ELISA
市販のヒトのインタクトなFGF23 ELISAキット(Kainos Laboratories、カタログ番号CY−4000)を用いてインタクトなFGF23レベルを測定する。製造業社の指示書に従う。値が定量化のための標準曲線の範囲内であるように、血清を種々の濃度で希釈する。標準曲線は3〜800pg/mLの範囲である。ELISAがマウスKlothoに対して100%交差反応を有するという仮定が生じる。二連のウェルからの平均吸光度を測定し、希釈物についての逆算を作成し、得られた値を以下の表1に記載する。
市販のヒトのインタクトなFGF23 ELISAキット(Kainos Laboratories、カタログ番号CY−4000)を用いてインタクトなFGF23レベルを測定する。製造業社の指示書に従う。値が定量化のための標準曲線の範囲内であるように、血清を種々の濃度で希釈する。標準曲線は3〜800pg/mLの範囲である。ELISAがマウスKlothoに対して100%交差反応を有するという仮定が生じる。二連のウェルからの平均吸光度を測定し、希釈物についての逆算を作成し、得られた値を以下の表1に記載する。
インタクトなPTH ELISA
市販のマウスのインタクトなPTH ELISAキット(Immutopics、カタログ番号60−2300)を用いてインタクトなPTHレベルを測定する。1回のみの反復を測定することを除いて、製造業社の指示書に従う。標準曲線は36〜3500pg/mLの範囲である。結果を以下の表1に示す。
市販のマウスのインタクトなPTH ELISAキット(Immutopics、カタログ番号60−2300)を用いてインタクトなPTHレベルを測定する。1回のみの反復を測定することを除いて、製造業社の指示書に従う。標準曲線は36〜3500pg/mLの範囲である。結果を以下の表1に示す。
血清リン酸塩およびカルシウム測定
血清を収集し、カルシウムおよび無機リンについて分析する。カルシウムレベルを、o−クレゾールフタレインコンプレクソンを、アルカリ性pHにてサンプル中のカルシウムと反応させて、カルシウム−o−クレゾールフタレイン錯体を形成させる、比色分析法によって測定する。カルシウム濃度はこの錯体の色の強度に直接比例し、自動化学分析器を用いて測光法で測定する。無機リンを、酸性条件下でモリブデン酸アンモニウムと合わせて、モリブデン酸アンモニウム錯体を形成する。この錯体の濃度もまた、測光法で測定する。この分析のために、Roche Calcium and Inorganic Phosphorous試薬キット、およびHitachi912またはHitachi Modular Analytics Chemistry分析器(Roche Diagnostics)のいずれかを利用する。結果を以下の表1に示す。
血清を収集し、カルシウムおよび無機リンについて分析する。カルシウムレベルを、o−クレゾールフタレインコンプレクソンを、アルカリ性pHにてサンプル中のカルシウムと反応させて、カルシウム−o−クレゾールフタレイン錯体を形成させる、比色分析法によって測定する。カルシウム濃度はこの錯体の色の強度に直接比例し、自動化学分析器を用いて測光法で測定する。無機リンを、酸性条件下でモリブデン酸アンモニウムと合わせて、モリブデン酸アンモニウム錯体を形成する。この錯体の濃度もまた、測光法で測定する。この分析のために、Roche Calcium and Inorganic Phosphorous試薬キット、およびHitachi912またはHitachi Modular Analytics Chemistry分析器(Roche Diagnostics)のいずれかを利用する。結果を以下の表1に示す。
この研究においてビヒクルで処置したマウスのKlothoの血清レベル(ELISAにより測定した)は文献[Kurosuら,Science,2005]に報告されているものの範囲である。ビヒクルで処置したマウスにおける血清Klothoレベルと比べて、AAV2/8系の使用により、可溶性Klothoの過剰発現が達成される。Klothoの血清レベルの増加の振幅は時間とともに減少するように見えるが、この研究全体にわたってビヒクルと比べてレベルは高いままである。この研究において測定したKlotho血清レベルの最大増加はビヒクルより約24倍高かった。FGF23の血清レベルは、増加した血清Klothoレベルを有し、マウスにおいて統計的に有意に増加する(約807倍の最大増加)。この研究全体にわたって血清FGF23の増加が持続する。PTHレベルは、可溶性Klothoを過剰発現するマウスにおいて2週および8週の両方の時点(4週は試験していない)で高い。血清リン酸塩レベルは、ビヒクルから約56%の最大減少を有し、全ての時点で統計的に有意であり、用量反応的に減少する。これらのデータは、増加した可溶性Klotho血清レベルが血清リン酸塩レベルの低下を導くことを実証する。血清カルシウムはわずかではあるが、ビヒクルと比べて初期に最も低い用量(2週)で統計的に有意に増加し、次いで血清可溶性Klothoを過剰発現するマウスにおいて4週および8週で減少する(約8%の最大減少)。
同様の設計の反復研究により、AAV2/8(1匹のマウスにつき1×109〜3×1011ゲノムコピーの範囲のウイルス用量)による可溶性Klothoの投与が、血清Klothoレベルの増加(800ng/mL程度の高さのレベル)、血清FGF23レベルの増加、ならびに血清リン酸塩およびカルシウムの低下を生じることを確認した。PTHは10週および12週でのみ測定し、その時点で有意な変化は観察されなかった。
マウスKlotho(配列番号1)
MLARAPPRRPPRLVLLRLLLLHLLLLALRARCLSAEPGQGAQTWARFARAPAPEAAGLLHDTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWRQHGKGASIWDTFTHHSGAAPSDSPIVVAPSGAPSPPLSSTGDVASDSYNNVYRDTEGLRELGVTHYRFSISWARVLPNGTAGTPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDTYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGVRGSSRLGYLVAHNLLLAHAKVWHLYNTSFRPTQGGRVSIALSSHWINPRRMTDYNIRECQKSLDFVLGWFAKPIFIDGDYPESMKNNLSSLLPDFTESEKRLIRGTADFFALSFGPTLSFQLLDPNMKFRQLESPNLRQLLSWIDLEYNHPPIFIVENGWFVSGTTKRDDAKYMYYLKKFIMETLKAIRLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKELLPKSSALFYQKLIEDNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYVQVDTTLSQFTDPNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVAKKRKPYCVDFSAIRPQITLLREMRVTHFRFSLDWALILPLGNQTQVNHTVLHFYRCMISELVHANITPVVALWQPAAPHQGLPHALAKHGAWENPHTALAFADYANLCFKELGHWVNLWITMNEPNTRNMTYRAGHHLLRAHALAWHLYDDKFRAAQKGKISIALQADWIEPACPFSQNDKEVAERVLEFDIGWLAEPIFGSGDYPRVMRDWLNQKNNFLLPYFTEDEKKLVRGSFDFLAVSHYTTILVDWEKEDPMKYNDYLEVQEMTDITWLNSPSQVAVVPWGLRKVLNWLRFKYGDLPMYVTANGIDDDPHAEQDSLRIYYIKNYVNEALKAYVLDDINLCGYFAYSLSDRSAPKSGFYRYAANQFEPKPSMKHYRRIIDSNGFLGSGTLGRFCPEEYTVCTECGFFQTRKSLLVFISF LVFTFIISLA LIFHYSKKGQRSYK
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マウスKlotho細胞外ドメイン(ECD)−CD33 N末端シグナル配列(配列番号2)
MPLLLLLPLLWAGALAMAEPGQGAQTWARFARAPAPEAAGLLHDTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWRQHGKGASIWDTFTHHSGAAPSDSPIVVAPSGAPSPPLSSTGDVASDSYNNVYRDTEGLRELGVTHYRFSISWARVLPNGTAGTPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDTYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGVRGSSRLGYLVAHNLLLAHAKVWHLYNTSFRPTQGGRVSIALSSHWINPRRMTDYNIRECQKSLDFVLGWFAKPIFIDGDYPESMKNNLSSLLPDFTESEKRLIRGTADFFALSFGPTLSFQLLDPNMKFRQLESPNLRQLLSWIDLEYNHPPIFIVENGWFVSGTTKRDDAKYMYYLKKFIMETLKAIRLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKELLPKSSALFYQKLIEDNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYVQVDTTLSQFTDPNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVAKKRKPYCVDFSAIRPQITLLREMRVTHFRFSLDWALILPLGNQTQVNHTVLHFYRCMISELVHANITPVVALWQPAAPHQGLPHALAKHGAWENPHTALAFADYANLCFKELGHWVNLWITMNEPNTRNMTYRAGHHLLRAHALAWHLYDDKFRAAQKGKISIALQADWIEPACPFSQNDKEVAERVLEFDIGWLAEPIFGSGDYPRVMRDWLNQKNNFLLPYFTEDEKKLVRGSFDFLAVSHYTTILVDWEKEDPMKYNDYLEVQEMTDITWLNSPSQVAVVPWGLRKVLNWLRFKYGDLPMYVTANGIDDDPHAEQDSLRIYYIKNYVNEALKAYVLDDINLCGYFAYSLSDRSAPKSGFYRYAANQFEPKPSMKHYRKIIDSNGFLGSGTLGRFCPEEYTVCTECGFFQTRKS
MPLLLLLPLLWAGALAMAEPGQGAQTWARFARAPAPEAAGLLHDTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWRQHGKGASIWDTFTHHSGAAPSDSPIVVAPSGAPSPPLSSTGDVASDSYNNVYRDTEGLRELGVTHYRFSISWARVLPNGTAGTPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDTYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGVRGSSRLGYLVAHNLLLAHAKVWHLYNTSFRPTQGGRVSIALSSHWINPRRMTDYNIRECQKSLDFVLGWFAKPIFIDGDYPESMKNNLSSLLPDFTESEKRLIRGTADFFALSFGPTLSFQLLDPNMKFRQLESPNLRQLLSWIDLEYNHPPIFIVENGWFVSGTTKRDDAKYMYYLKKFIMETLKAIRLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKELLPKSSALFYQKLIEDNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYVQVDTTLSQFTDPNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVAKKRKPYCVDFSAIRPQITLLREMRVTHFRFSLDWALILPLGNQTQVNHTVLHFYRCMISELVHANITPVVALWQPAAPHQGLPHALAKHGAWENPHTALAFADYANLCFKELGHWVNLWITMNEPNTRNMTYRAGHHLLRAHALAWHLYDDKFRAAQKGKISIALQADWIEPACPFSQNDKEVAERVLEFDIGWLAEPIFGSGDYPRVMRDWLNQKNNFLLPYFTEDEKKLVRGSFDFLAVSHYTTILVDWEKEDPMKYNDYLEVQEMTDITWLNSPSQVAVVPWGLRKVLNWLRFKYGDLPMYVTANGIDDDPHAEQDSLRIYYIKNYVNEALKAYVLDDINLCGYFAYSLSDRSAPKSGFYRYAANQFEPKPSMKHYRKIIDSNGFLGSGTLGRFCPEEYTVCTECGFFQTRKS
LacZコントロール(配列番号3)
MTMITDSLAVVLQRRDWENPGVTQLNRLAAHPPFASWRNSEEARTDRPSQQLRSLNGEWRFAWFPAPEAVPESWLECDLPEADTVVVPSNWQMHGYDAPIYTNVTYPITVNPPFVPTENPTGCYSLTFNVDESWLQEGQTRIIFDGVNSAFHLWCNGRWVGYGQDSRLPSEFDLSAFLRAGENRLAVMVLWSDGSYLEDQDMWRMSGIFRDVSLLHKPTTQISDFHVATRFNDDFSRAVLEAEVQMCGELRDYLRVTVSLWQGETQVASGTAPFGGEIIDERGGYADRVTLRLNVENPKLWSAEIPNLYRAVVELHTADGTLIEAEACDVGFREVRIENGLLLLNGKPLLIRGVNRHEHHPLHGQVMDEQTMVQDILLMKQNNFNAVRCSHYPNHPLWYTLCDRYGLYVVDEANIETHGMVPMNRLTDDPRWLPAMSERVTRMVQRDRNHPSVIIWSLGNESGHGANHDALYRWIKSVDPSRPVQYEGGGADTTATDIICPMYARVDEDQPFPAVPKWSIKKWLSLPGETRPLILCEYAHAMGNSLGGFAKYWQAFRQYPRLQGGFVWDWVDQSLIKYDENGNPWSAYGGDFGDTPNDRQFCMNGLVFADRTPHPALTEAKHQQQFFQFRLSGQTIEVTSEYLFRHSDNELLHWMVALDGKPLASGEVPLDVAPQGKQLIELPELPQPESAGQLWLTVRVVQPNATAWSEAGHISAWQQWRLAENLSVTLPAASHAIPHLTTSEMDFCIELGNKRWQFNRQSGFLSQMWIGDKKQLLTPLRDQFTRAPLDNDIGVSEATRIDPNAWVERWKAAGHYQAEAALLQCTADTLADAVLITTAHAWQHQGKTLFISRKTYRIDGSGQMAITVDVEVASDTPHPARIGLNCQLAQVAERVNWLGLGPQENYPDRLTAACFDRWDLPLSDMYTPYVFPSENGLRCGTRELNYGPHQWRGDFQFNISRYSQQQLMETSHRHLLHAEEGTWLNIDGFHMGIGGDDSWSPSVSAEFQLSAGRYHYQLVWCQK
MTMITDSLAVVLQRRDWENPGVTQLNRLAAHPPFASWRNSEEARTDRPSQQLRSLNGEWRFAWFPAPEAVPESWLECDLPEADTVVVPSNWQMHGYDAPIYTNVTYPITVNPPFVPTENPTGCYSLTFNVDESWLQEGQTRIIFDGVNSAFHLWCNGRWVGYGQDSRLPSEFDLSAFLRAGENRLAVMVLWSDGSYLEDQDMWRMSGIFRDVSLLHKPTTQISDFHVATRFNDDFSRAVLEAEVQMCGELRDYLRVTVSLWQGETQVASGTAPFGGEIIDERGGYADRVTLRLNVENPKLWSAEIPNLYRAVVELHTADGTLIEAEACDVGFREVRIENGLLLLNGKPLLIRGVNRHEHHPLHGQVMDEQTMVQDILLMKQNNFNAVRCSHYPNHPLWYTLCDRYGLYVVDEANIETHGMVPMNRLTDDPRWLPAMSERVTRMVQRDRNHPSVIIWSLGNESGHGANHDALYRWIKSVDPSRPVQYEGGGADTTATDIICPMYARVDEDQPFPAVPKWSIKKWLSLPGETRPLILCEYAHAMGNSLGGFAKYWQAFRQYPRLQGGFVWDWVDQSLIKYDENGNPWSAYGGDFGDTPNDRQFCMNGLVFADRTPHPALTEAKHQQQFFQFRLSGQTIEVTSEYLFRHSDNELLHWMVALDGKPLASGEVPLDVAPQGKQLIELPELPQPESAGQLWLTVRVVQPNATAWSEAGHISAWQQWRLAENLSVTLPAASHAIPHLTTSEMDFCIELGNKRWQFNRQSGFLSQMWIGDKKQLLTPLRDQFTRAPLDNDIGVSEATRIDPNAWVERWKAAGHYQAEAALLQCTADTLADAVLITTAHAWQHQGKTLFISRKTYRIDGSGQMAITVDVEVASDTPHPARIGLNCQLAQVAERVNWLGLGPQENYPDRLTAACFDRWDLPLSDMYTPYVFPSENGLRCGTRELNYGPHQWRGDFQFNISRYSQQQLMETSHRHLLHAEEGTWLNIDGFHMGIGGDDSWSPSVSAEFQLSAGRYHYQLVWCQK
ヒトKlotho(配列番号4)
MPASAPPRRPRPPPPSLSLLLVLLGLGGRRLRAEPGDGAQTWARVSRPPAPEAAGLFQGTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWQQHGKGASIWDTFTHPLAPPGDSRNASLPLGAPSPLQPATGDVASDSYNNVFRDTEALRELGVTHYRFSISWARVLPNGSAGVPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWLPQRLQDAYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGIRGSPRLGYLVAHNLLLAHAKVWHLYNTSFRPTQGGQVSIALSSHWINPRRMTDHSIKECQKSLDFVLGWFAKPVFIDGDYPESMKNNLSSILPDFTESEKKFIKGTADFFALCFGPTLSFQLLDPHMKFRQLESPNLRQLLSWIDLEFNHPQIFIVENGWFVSGTTKRDDAKYMYYLKKFIMETLKAIKLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKMLLPKSSALFYQKLIEKNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYIQVDTTLSQFTDLNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVTKKRKSYCVDFAAIQPQIALLQEMHVTHFRFSLDWALILPLGNQSQVNHTILQYYRCMASELVRVNITPVVALWQPMAPNQGLPRLLARQGAWENPYTALAFAEYARLCFQELGHHVKLWITMNEPYTRNMTYSAGHNLLKAHALAWHVYNEKFRHAQNGKISIALQADWIEPACPFSQKDKEVAERVLEFDIGWLAEPIFGSGDYPWVMRDWLNQRNNFLLPYFTEDEKKLIQGTFDFLALSHYTTILVDSEKEDPIKYNDYLEVQEMTDITWLNSPSQVAVVPWGLRKVLNWLKFKYGDLPMYIISNGIDDGLHAEDDQLRVYYMQNYINEALKAHILDGINLCGYFAYSFNDRTAPRFGLYRYAADQFEPKASMKHYRKIIDSNGFPGPETLERFCPEEFTVCTECSFFHTRKSLLAFIAFLFFASIISLSLIFYYSKKGRRSYK
MPASAPPRRPRPPPPSLSLLLVLLGLGGRRLRAEPGDGAQTWARVSRPPAPEAAGLFQGTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWQQHGKGASIWDTFTHPLAPPGDSRNASLPLGAPSPLQPATGDVASDSYNNVFRDTEALRELGVTHYRFSISWARVLPNGSAGVPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWLPQRLQDAYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGIRGSPRLGYLVAHNLLLAHAKVWHLYNTSFRPTQGGQVSIALSSHWINPRRMTDHSIKECQKSLDFVLGWFAKPVFIDGDYPESMKNNLSSILPDFTESEKKFIKGTADFFALCFGPTLSFQLLDPHMKFRQLESPNLRQLLSWIDLEFNHPQIFIVENGWFVSGTTKRDDAKYMYYLKKFIMETLKAIKLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKMLLPKSSALFYQKLIEKNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYIQVDTTLSQFTDLNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVTKKRKSYCVDFAAIQPQIALLQEMHVTHFRFSLDWALILPLGNQSQVNHTILQYYRCMASELVRVNITPVVALWQPMAPNQGLPRLLARQGAWENPYTALAFAEYARLCFQELGHHVKLWITMNEPYTRNMTYSAGHNLLKAHALAWHVYNEKFRHAQNGKISIALQADWIEPACPFSQKDKEVAERVLEFDIGWLAEPIFGSGDYPWVMRDWLNQRNNFLLPYFTEDEKKLIQGTFDFLALSHYTTILVDSEKEDPIKYNDYLEVQEMTDITWLNSPSQVAVVPWGLRKVLNWLKFKYGDLPMYIISNGIDDGLHAEDDQLRVYYMQNYINEALKAHILDGINLCGYFAYSFNDRTAPRFGLYRYAADQFEPKASMKHYRKIIDSNGFPGPETLERFCPEEFTVCTECSFFHTRKSLLAFIAFLFFASIISLSLIFYYSKKGRRSYK
ヒトKlotho ECD(配列番号5)
MPASAPPRRPRPPPPSLSLLLVLLGLGGRRLRAEPGDGAQTWARVSRPPAPEAAGLFQGTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWQQHGKGASIWDTFTHHPLAPPGDSRNASLPLGAPSPLQPATGDVASDSYNNVFRDTEALRELGVTHYRFSISWARVLPNGSAGVPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDAYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGIRGSPRLGYLVAHNLLLAHAKVWHLYNTSFRPTQGGQVSIALSSHWINPRRMTDHSIKECQKSLDFVLGWFAKPVFIDGDYPESMKNNLSSILPDFTESEKKFIKGTADFFALCFGPTLSFQLLDPHMKFRQLESPNLRQLLSWIDLEFNHPQIFIVENGWFVSGTTKRDDAKYMYYLKKFIMETLKAIKLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKMLLPKSSALFYQKLIEKNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYIQVDTTLSQFTDLNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVTKKRKSYCVDFAAIQPQIALLQEMHVTHFRFSLDWALILPLGNQSQVNHTILQYYRCMASELVRVNITPVVALWQPMAPNQGLPRLLARQGAWENPYTALAFAEYARLCFQELGHHVKLWITMNEPYTRNMTYSAGHNLLKAHALAWHVYNEKFRHAQNGKISIALQADWIEPACPFSQKDKEVAERVLEFDIGWLAEPIFGSGDYPWVMRDWLNQRNNFLLPYFTEDEKKLIQGTFDFLALSHYTTILVDSEKEDPIKYNDYLEVQEMTDITWLNSPSQVAVVPWGLRKVLNWLKFKYGDLPMYIISNGIDDGLHAEDDQLRVYYMQNYINEALKAHILDGINLCGYFAYSFNDRTAPRFGLYRYAADQFEPKASMKHYRKIIDSNGFPGPETLERFCPEEFTVCTECSFFHTRKS
MPASAPPRRPRPPPPSLSLLLVLLGLGGRRLRAEPGDGAQTWARVSRPPAPEAAGLFQGTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWQQHGKGASIWDTFTHHPLAPPGDSRNASLPLGAPSPLQPATGDVASDSYNNVFRDTEALRELGVTHYRFSISWARVLPNGSAGVPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDAYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGIRGSPRLGYLVAHNLLLAHAKVWHLYNTSFRPTQGGQVSIALSSHWINPRRMTDHSIKECQKSLDFVLGWFAKPVFIDGDYPESMKNNLSSILPDFTESEKKFIKGTADFFALCFGPTLSFQLLDPHMKFRQLESPNLRQLLSWIDLEFNHPQIFIVENGWFVSGTTKRDDAKYMYYLKKFIMETLKAIKLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKMLLPKSSALFYQKLIEKNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYIQVDTTLSQFTDLNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVTKKRKSYCVDFAAIQPQIALLQEMHVTHFRFSLDWALILPLGNQSQVNHTILQYYRCMASELVRVNITPVVALWQPMAPNQGLPRLLARQGAWENPYTALAFAEYARLCFQELGHHVKLWITMNEPYTRNMTYSAGHNLLKAHALAWHVYNEKFRHAQNGKISIALQADWIEPACPFSQKDKEVAERVLEFDIGWLAEPIFGSGDYPWVMRDWLNQRNNFLLPYFTEDEKKLIQGTFDFLALSHYTTILVDSEKEDPIKYNDYLEVQEMTDITWLNSPSQVAVVPWGLRKVLNWLKFKYGDLPMYIISNGIDDGLHAEDDQLRVYYMQNYINEALKAHILDGINLCGYFAYSFNDRTAPRFGLYRYAADQFEPKASMKHYRKIIDSNGFPGPETLERFCPEEFTVCTECSFFHTRKS
ラットKlotho(配列番号6)
MPARAPPRRLPRLLLLRLLSLHLLLLTLRARCLSAEPGQGAQTWARFARPPVPEASGLLHDTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWRQHGKGASIWDTFTHHPRAIPEDSPIVMAPSGAPLPPLPSTGDVASDSYNNVYRDTEGLRELGVTHYRFSISWARVLPNGTAGTPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDTYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGVRGSSRLGYLVAHNLLLAHAKVWRLYNTSFRPTQGGRVSIALGSHWITPRRMTDYHIRECQKSLDFVLGWFAKPIFIDGDYPKSMKNNLSSLLPDFTESEKRFIRGTADFFALSFGPTLSFQLLDPSMKFRQLESPSLRQLLSWIDLEYNHPQIFIVENGWFVSGTTRRDDAKYMYYLKKFIMESLKAIRLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKELLPKSSALFYQKLIENNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYIQVDPTLSQFTDPNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVAKKRKPYCVDFSAIRPQITLLREMRVTHFRFSLDWALILPLGNQTQVNRTVLHFYRCMVSELVHANITPVVALWQPATPHQGLPHALAKHGAWENPHTALAFADYANLCFEELGHWVKFWITINEPNSRNMTYRAGHHLLKAHALAWHLYDDKFRAAQKGKISIALQVDWIEPACPFSQKDKEVAERVLEFDVGWLAEPIFGSGDYPHVMREWLNQKNNFLLPYFTEDEKKLIRGSFDFLALSHYTTILVDWEKEDPIKYNDYLEVQEMTDITWLNSPNQVAVVPWGLRKALNWLRFKYGDLPMFVTANGIDDDPHAEQDSLRMYYIKNYVNEALKAYVLDGINLCGYFAYSLSDRSVPKSGFYRYAANQFEPKPSIKHYRKIIDNNGFLGSGTLGRFCPEEYTVCTGCGFFQTRKSLLAFISFLVFAFVTSLALIYYYSKKGRRRYK
MPARAPPRRLPRLLLLRLLSLHLLLLTLRARCLSAEPGQGAQTWARFARPPVPEASGLLHDTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWRQHGKGASIWDTFTHHPRAIPEDSPIVMAPSGAPLPPLPSTGDVASDSYNNVYRDTEGLRELGVTHYRFSISWARVLPNGTAGTPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDTYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGVRGSSRLGYLVAHNLLLAHAKVWRLYNTSFRPTQGGRVSIALGSHWITPRRMTDYHIRECQKSLDFVLGWFAKPIFIDGDYPKSMKNNLSSLLPDFTESEKRFIRGTADFFALSFGPTLSFQLLDPSMKFRQLESPSLRQLLSWIDLEYNHPQIFIVENGWFVSGTTRRDDAKYMYYLKKFIMESLKAIRLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKELLPKSSALFYQKLIENNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYIQVDPTLSQFTDPNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVAKKRKPYCVDFSAIRPQITLLREMRVTHFRFSLDWALILPLGNQTQVNRTVLHFYRCMVSELVHANITPVVALWQPATPHQGLPHALAKHGAWENPHTALAFADYANLCFEELGHWVKFWITINEPNSRNMTYRAGHHLLKAHALAWHLYDDKFRAAQKGKISIALQVDWIEPACPFSQKDKEVAERVLEFDVGWLAEPIFGSGDYPHVMREWLNQKNNFLLPYFTEDEKKLIRGSFDFLALSHYTTILVDWEKEDPIKYNDYLEVQEMTDITWLNSPNQVAVVPWGLRKALNWLRFKYGDLPMFVTANGIDDDPHAEQDSLRMYYIKNYVNEALKAYVLDGINLCGYFAYSLSDRSVPKSGFYRYAANQFEPKPSIKHYRKIIDNNGFLGSGTLGRFCPEEYTVCTGCGFFQTRKSLLAFISFLVFAFVTSLALIYYYSKKGRRRYK
ラットKlotho ECD(配列番号7)
MPARAPPRRLPRLLLLRLLSLHLLLLTLRARCLSAEPGQGAQTWARFARPPVPEASGLLHDTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWRQHGKGASIWDTFTHHPRAIPEDSPIVMAPSGAPLPPLPSTGDVASDSYNNVYRDTEGLRELGVTHYRFSISWARVLPNGTAGTPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDTYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGVRGSSRLGYLVAHNLLLAHAKVWRLYNTSFRPTQGGRVSIALGSHWITPRRMTDYHIRECQKSLDFVLGWFAKPIFIDGDYPKSMKNNLSSLLPDFTESEKRFIRGTADFFALSFGPTLSFQLLDPSMKFRQLESPSLRQLLSWIDLEYNHPQIFIVENGWFVSGTTRRDDAKYMYYLKKFIMESLKAIRLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKELLPKSSALFYQKLIENNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYIQVDPTLSQFTDPNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVAKKRKPYCVDFSAIRPQITLLREMRVTHFRFSLDWALILPLGNQTQVNRTVLHFYRCMVSELVHANITPVVALWQPATPHQGLPHALAKHGAWENPHTALAFADYANLCFEELGHWVKFWITINEPNSRNMTYRAGHHLLKAHALAWHLYDDKFRAAQKGKISIALQVDWIEPACPFSQKDKEVAERVLEFDVGWLAEPIFGSGDYPHVMREWLNQKNNFLLPYFTEDEKKLIRGSFDFLALSHYTTILVDWEKEDPIKYNDYLEVQEMTDITWLNSPNQVAVVPWGLRKALNWLRFKYGDLPMFVTANGIDDDPHAEQDSLRMYYIKNYVNEALKAYVLDGINLCGYFAYSLSDRSVPKSGFYRYAANQFEPKPSIKHYRKIIDNNGFLGSGTLGRFCPEEYTVCTGCGFFQTRKS
MPARAPPRRLPRLLLLRLLSLHLLLLTLRARCLSAEPGQGAQTWARFARPPVPEASGLLHDTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWRQHGKGASIWDTFTHHPRAIPEDSPIVMAPSGAPLPPLPSTGDVASDSYNNVYRDTEGLRELGVTHYRFSISWARVLPNGTAGTPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDTYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGVRGSSRLGYLVAHNLLLAHAKVWRLYNTSFRPTQGGRVSIALGSHWITPRRMTDYHIRECQKSLDFVLGWFAKPIFIDGDYPKSMKNNLSSLLPDFTESEKRFIRGTADFFALSFGPTLSFQLLDPSMKFRQLESPSLRQLLSWIDLEYNHPQIFIVENGWFVSGTTRRDDAKYMYYLKKFIMESLKAIRLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKELLPKSSALFYQKLIENNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYIQVDPTLSQFTDPNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVAKKRKPYCVDFSAIRPQITLLREMRVTHFRFSLDWALILPLGNQTQVNRTVLHFYRCMVSELVHANITPVVALWQPATPHQGLPHALAKHGAWENPHTALAFADYANLCFEELGHWVKFWITINEPNSRNMTYRAGHHLLKAHALAWHLYDDKFRAAQKGKISIALQVDWIEPACPFSQKDKEVAERVLEFDVGWLAEPIFGSGDYPHVMREWLNQKNNFLLPYFTEDEKKLIRGSFDFLALSHYTTILVDWEKEDPIKYNDYLEVQEMTDITWLNSPNQVAVVPWGLRKALNWLRFKYGDLPMFVTANGIDDDPHAEQDSLRMYYIKNYVNEALKAYVLDGINLCGYFAYSLSDRSVPKSGFYRYAANQFEPKPSIKHYRKIIDNNGFLGSGTLGRFCPEEYTVCTGCGFFQTRKS
サルKlotho(配列番号8)
MPASAPPRRPRPPPPSLSLSLLLVLLGLAGRRLRAEPGDGAQTWARFARPPAPEAAGLFQGTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWQQHGKGASIWDTFTHHPLAPPGDSRIANVPSGAPSPLQPATGDVASDSYNNVFRDTEALRELGVTHYRFSISWARVLPNGSAGVPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDAYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGIRGSPRLGYLVAHNLLLAHAKVWHLYNTSFRPTQGGQVSIALSSHWINPRRMDHSIKECQKSLDFVLGWFAKPIFIDGDYPESMKNNLSSLLPDFTESEKKFIKGTADFFALSFGPTLSFQLLDPHMKFRQLESPSLRQLLSWIDLEYNHPQIFIVENGWFVSGTTKRDDAKYMYYLKKFIMETLKAIKLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQEKTLLPKSSALFYQKLIEKNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGIVDNYIQVDTTLSQFTDLNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVTKKRKSYCVDFAAIQPQITLLQEMHVTHFRFSLDWALILPLGNQSQVNHTILQYYRCMVSELVRVNITPVVALWQPVAPNQGLPRLLARQGAWENPYTALAFAEYARLCFQELGHHVKLWITMNEPYTRNMTYSAGHNLLKAHALAWHVYNEKFRHAQNGKISIALQADWIEPACPFSQKDKEVAERVLEFDIGWLAEPIFGSGDYPWVMRDWLNQRNNFLLPYFTEDEKKLIQGTFDFLALSHYTTILVDSEKEDPIKYNDYLEVQEMTDITWLNSPSQVAVVPWGLRKVLNWLKFKYGDLPMYIISNGIDDGLHAEDDQLRVYYMQNYINEALKAHILDGINLCGYFAYSFNDRTAPRFGLYRFAADQFEPKPSMKHYRKIIDSNGFPGPETLEKFCPEEFTVCTECSFFHTRKPLVAFIAFLFFAFIVSLSLIFYYSKKGRRRYQ
MPASAPPRRPRPPPPSLSLSLLLVLLGLAGRRLRAEPGDGAQTWARFARPPAPEAAGLFQGTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWQQHGKGASIWDTFTHHPLAPPGDSRIANVPSGAPSPLQPATGDVASDSYNNVFRDTEALRELGVTHYRFSISWARVLPNGSAGVPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDAYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGIRGSPRLGYLVAHNLLLAHAKVWHLYNTSFRPTQGGQVSIALSSHWINPRRMDHSIKECQKSLDFVLGWFAKPIFIDGDYPESMKNNLSSLLPDFTESEKKFIKGTADFFALSFGPTLSFQLLDPHMKFRQLESPSLRQLLSWIDLEYNHPQIFIVENGWFVSGTTKRDDAKYMYYLKKFIMETLKAIKLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQEKTLLPKSSALFYQKLIEKNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGIVDNYIQVDTTLSQFTDLNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVTKKRKSYCVDFAAIQPQITLLQEMHVTHFRFSLDWALILPLGNQSQVNHTILQYYRCMVSELVRVNITPVVALWQPVAPNQGLPRLLARQGAWENPYTALAFAEYARLCFQELGHHVKLWITMNEPYTRNMTYSAGHNLLKAHALAWHVYNEKFRHAQNGKISIALQADWIEPACPFSQKDKEVAERVLEFDIGWLAEPIFGSGDYPWVMRDWLNQRNNFLLPYFTEDEKKLIQGTFDFLALSHYTTILVDSEKEDPIKYNDYLEVQEMTDITWLNSPSQVAVVPWGLRKVLNWLKFKYGDLPMYIISNGIDDGLHAEDDQLRVYYMQNYINEALKAHILDGINLCGYFAYSFNDRTAPRFGLYRFAADQFEPKPSMKHYRKIIDSNGFPGPETLEKFCPEEFTVCTECSFFHTRKPLVAFIAFLFFAFIVSLSLIFYYSKKGRRRYQ
サルKlotho ECD(配列番号9)
MPASAPPRRPRPPPPSLSLSLLLVLLGLAGRRLRAEPGDGAQTWARFARPPAPEAAGLFQGTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWQQHGKGASIWDTFTHHPLAPPGDSRIANVPSGAPSPLQPATGDVASDSYNNVFRDTEALRELGVTHYRFSISWARVLPNGSAGVPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDAYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGIRGSPRLGYLVAHNLLLAHAKVWHLYNTSFRPTQGGQVSIALSSHWINPRRMTDHSIKECQKSLDFVLGWFAKPIFIDGDYPESMKNNLSSLLPDFTESEKKFIKGTADFFALSFGPTLSFQLLDPHMKFRQLESPSLRQLLSWIDLEYNHPQIFIVENGWFVSGTTKRDDAKYMYYLKKFIMETLKAIKLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQEKTLLPKSSALFYQKLIEKNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGIVDNYIQVDTTLSQFTDLNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVTKKRKSYCVDFAAIQPQITLLQEMHVTHFRFSLDWALILPLGNQSQVNHTILQYYRCMVSELVRVNITPVVALWQPVAPNQGLPRLLARQGAWENPYTALAFAEYARLCFQELGHHVKLWITMNEPYTRNMTYSAGHNLLKAHALAWHVYNEKFRHAQNGKISIALQADWIEPACPFSQKDKEVAERVLEFDIGWLAEPIFGSGDYPWVMRDWLNQRNNFLLPYFTEDEKKLIQGTFDFLALSHYTTILVDSEKEDPIKYNDYLEVQEMTDITWLNSPSQVAVVPWGLRKVLNWLKFKYGDLPMYIISNGIDDGLHAEDDQLRVYYMQNYINEALKAHILDGINLCGYFAYSFNDRTAPRFGLYRFAADQFEPKPSMKHYRKIIDSNGFPGPETLEKFCPEEFTVCTECSFFHTRKP
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マウスKlotho ECD−His標識化:36〜983(配列番号10)
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マウスKlotho ECD(配列番号11)
EPGQGAQTWARFARAPAPEAAGLLHDTFPDGFLWAVGSAAYQTEGGWRQHGKGASIWDTFTHHSGAAPSDSPIVVAPSGAPSPPLSSTGDVASDSYNNVYRDTEGLRELGVTHYRFSISWARVLPNGTAGTPNREGLRYYRRLLERLRELGVQPVVTLYHWDLPQRLQDTYGGWANRALADHFRDYAELCFRHFGGQVKYWITIDNPYVVAWHGYATGRLAPGVRGSSRLGYLVAHNLLLAHAKVWHLYNTSFRPTQGGRVSIALSSHWINPRRMTDYNIRECQKSLDFVLGWFAKPIFIDGDYPESMKNNLSSLLPDFTESEKRLIRGTADFFALSFGPTLSFQLLDPNMKFRQLESPNLRQLLSWIDLEYNHPPIFIVENGWFVSGTTKRDDAKYMYYLKKFIMETLKAIRLDGVDVIGYTAWSLMDGFEWHRGYSIRRGLFYVDFLSQDKELLPKSSALFYQKLIEDNGFPPLPENQPLEGTFPCDFAWGVVDNYVQVDTTLSQFTDPNVYLWDVHHSKRLIKVDGVVAKKRKPYCVDFSAIRPQITLLREMRVTHFRFSLDWALILPLGNQTQVNHTVLHFYRCMISELVHANITPVVALWQPAAPHQGLPHALAKHGAWENPHTALAFADYANLCFKELGHWVNLWITMNEPNTRNMTYRAGHHLLRAHALAWHLYDDKFRAAQKGKISIALQADWIEPACPFSQNDKEVAERVLEFDIGWLAEPIFGSGDYPRVMRDWLNQKNNFLLPYFTEDEKKLVRGSFDFLAVSHYTTILVDWEKEDPMKYNDYLEVQEMTDITWLNSPSQVAVVPWGLRKVLNWLRFKYGDLPMYVTANGIDDDPHAEQDSLRIYYIKNYVNEALKAYVLDDINLCGYFAYSLSDRSAPKSGFYRYAANQFEPKPSMKHYRKIIDSNGFLGSGTLGRFCPEEYTVCTECGFFQTRKS
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Claims (9)
- 高リン血症または石灰沈着症を治療または予防する可溶性α−Klothoの使用。
- 慢性腎疾患または慢性腎不全を治療または予防する可溶性α−Klothoの使用。
- 組織および血管石灰化を治療または予防する可溶性α−Klothoの使用。
- アルブミン尿およびタンパク尿を治療または予防する可溶性α−Klothoの使用。
- 血圧および石灰性アテローム動脈硬化プラーク断面積を低減させる可溶性α−Klothoの使用。
- 血清リン酸塩レベルを低下させる可溶性α−Klothoの使用。
- FGF23を増加させる可溶性α−Klothoの使用。
- 前記可溶性α−Klothoが、配列番号11、配列番号5、配列番号7、および配列番号9からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記可溶性α−Klothoが、配列番号5である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
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