KR20100046037A - 생체 내에서 유강장기 또는 유강장기의 일부분의 재생을 증진하기 위한 보철기구 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유강장기 또는 유강장기의 일부분의 생체 내의 재생을 증진하기 위한 보철기구에 관한 것으로, 이것은 다음의 것을 포함하는 것을 특징으로 한다:
- 적어도 하나의 생체조화성 및 생분해가능성 있는 중합체 물질을 포함하는 생분해가능한 중공 튜브형 지지 부재, 상기 지지 부재는 다공성의 외부 층과 필수적으로 비-다공성의 내부 층으로 구성됨; 및
- 외측 표면에, 및/또는 상기 지지 부재의 다공성 층의 적어도 하나의 부분 내에, 및/또는 다공성 층에 면하는 필수적으로 비-다공성인 층의 표면 상에 살아있는 생물의 유래의 물질, 상기 생물 유래의 물질은 상기 장기의 또는 상기 장기 부분의 생체 내 재생을 가능하게 하도록 선택되어 짐.
본 발명은 이러한 보철기구를 생산하는 방법 및 이들의 의료적 작용, 특히 유강장기, 특히 식도의 적어도 일 부분을 재생하기 위한 의료적 적용에 관한 것이다.

Description

생체 내에서 유강장기 또는 유강장기의 일부분의 재생을 증진하기 위한 보철기구{Prosthesis for promoting the in vivo reconstruction of a hollow organ or a portion of a hollow organ}

본 발명은 생체 내에서 유강장기 또는 이러한 유강장기의 일부분의 재생을 증진하기 위한 신규한 보철기구에 관한 것이다.

보다 자세하게는, 본 발명은 인간이나 동물의 유강장기나 또는 이러한 장기의 일부분의 생체 내 재생을 위한 생보철기구에 관한 것이다.

유강조직의 대체 및 특히 이러한 장기의 환상 결점의 대체와 그리고 더욱 자세하게는 식도의 대체는 수술에 있어, 특히 소화기관의 수술에 있어 가장 어려운 문제의 하나로 남아있다.

1950년대까지는, 위 및 내장의 자가 조직의 단편(환자에게서 취해진 것)이 식도, 총담관, 방광, 요로와 같은 유강장기의 대체를 위하여 또는 나팔관의 개건을 위해 광범위하게 사용되었다. 이들 자가 이식은 그러나 높은 백분율의 수술 후의 합병증과 연계되어 진다.

1960년대에는, 중합체의 개발에 기인하여, 중합체 보철기구들이 다양한 적용분야(식도, 위, 담도, 혈관)에 광범위하게 사용되어 졌다. 이들 보철기구는 다양한 재질로부터 제조되었다(폴리에틸렌, 실리콘, 폴리우레탄, 아크릴레이트-아미드 테르폴리머, 폴리테트라플루오로에틸렌). 이들 중합체 보철기구들은 통상적으로 아주 우수한 내성이 있지만, 그러나 이들의 일체화는 최적이 아니다. 보철기구는 단일 면을 걸쳐 살아있는 조직과 단지 접촉만 하기 때문에, 이들의 콜로니화가 달성되지 않아, 그 탈리 및 제거 부위에서 가피의 형성을 초래한다. 따라서, 이들의 조성이 어떠하든, 이들 보철기구들은 단지 일시적인 것이고 그리고 정기적으로 대체되어 져야만 한다. 따라서, 이들의 임상적인 사용은 총담관, 췌관, 호흠관 및 식도관의 관개와 같은 특정한 적용분야에 한정되어 진다.

진행된 식도암으로부터 고통을 당하는 환자의 기대 수명은 아주 짧고 그리고 이들 환자의 대부분의 치료는 아주 평범한 결과를 갖는 진통 치료, 외과 수술적 절개, 방사치료/화학치료요법에 한정되어 진다. 비록 보철기구의 사용이 식도암으로 고통을 당하는 환자의 연하곤란의 해결과 삶의 질을 개선하는데 효과적인 것으로 입증되어 졌지만, 음식에 의한 이동, 관통 및 장애와 같은 합병증은 아주 높은 치사율을 가져온다.

생보철기구(bioprostheses)가 조직 배양으로 인공 튜브의 내부 표면을 덮기 위하여 디자인되어 졌다. 이 선택은 때로는 "패치"로 알려진 드레싱 타입의 형태로, 부분적 손상의 대체에 효과적인 것으로 입증되었으나, 식도의 환형 손상을 해결하는데는 사용되어 지지 않았다.

신축가능한 금속성 스텐트의 사용은 비신축성의 플라스틱 튜브에 효과적인 대한인 것으로 고려되어 지고 있지만, 그러나 동일한 합병증상(상흔, 제거)이 부담으로 남아 있다.

패치는 조직의 전체 환형 주변부를 잘라내지(예를 들어, 게실의 절제 후) 않고 부분적인 손상의 치료에 효과적인 치료적 해결책이다. 그러나, 현재로는 암에 따라 또는 심각한 협착증으로 협착된 식도 상에 나타난 것과 같은 환상의 손상을 치료하기 위한 치료적인 선택은 매우 제한적이고 그리고 보다 양호한 다자인의 식도의 보철기구에 기초하여야만 한다.

생분해가능한 폴리머에 기재된 치료 전략은 새로운 조직을 전개하거나 또는 재생하는 목적에 대안적인 것으로 대두되었다. 스펀지, 메쉬 섬유("메쉬"로 알려진 것, 또는 어떤 경우에 있어서는 매트리스), 튜브 및 나노화이버의 형태로 되는 많은 생분해가능한 물질들이, 실험적 모델로서 랫트 또는 마우스에서, 식도의 재생을 위한 지지 부재로서 사용되어져 왔다. 이를 위하여, 폴리유산(PLA), 폴리글리콜산(PGA) 및 폴리카프로락톤(PCL) 류로부터 생분해가능한 폴리에스테르와 같은 합성적 중합체의 사용이 이루어졌다. 이들 제품의 몇몇은 상업적으로 이용가능하다(즉, 비크릴 외과수술 메쉬).

그러나, 이들 합성 중합체 단독으로는 주로 표면 변화에 의지하는 것을 요하는 생체유사화(콜라겐, 또는 피브리노넥틴의 그라프팅)의 결여에 기인하여, 조직의 재생을 이끄는 생물학적 반응을 유도할 수 없다.

성인조직(십이지장의 점막 및 점막하 혈관 재생 회장 그라프트, 냉동건조 듀라 마터)의 이식 및 자가유래의 물질(세포, 점막)의 이식이 식도의 손상을 치료하기 위해 기술되어져 있다.

그러나, 성인 조직은 허혈에 대항하지 못해, 이식 후 이들의 생존 기회를 제한한다. 성인 조직의 그라프트는 또한 어려워 불구가 될 수 있고 그리고 반복된 조정을 필요로 한다. 이것은 비-환상의 흠을 막는데 하나의 선택이지만, 그러나 환상의 손상에 대해서는 그렇지 않다.

위의 전체의 이식은 또한 기술되어 있지만, 그러나 환류와 같은 문제를 발생시키며, 그리고 장에 대한 너무 빠른 소거를 발생한다.

성인 조직보다는 자가유래의 세포와 조합된 합성적 보철기구의 사용에 기초한 조합적인 치료책이 제안되어 있다.

조직 엔지니어링으로 알려진 이 개념은 과거 10여 년 동안 아주 큰 흥미를 야기하였다.

이것은 생체 외에서 미리 배양된 인간, 바람직하기로는 자가 유래의 세포와 조합된 천연이나 합성 생분해가능한 중합체 지지 부재의 사용에 기재되어 진다. 세포/매트리스 조합은 그런 다음 손상된 장기나 조직의 재건, 재생 또는 치료를 위해 생체 내로 이식되어 진다. 이 치료전략은 이식가능한 식도의 전개를 위해 생체 외에서 유사성 식도의 비세포 매트릭스와 자가유래의 평활근 세포의 사용을 제안한 Marzaro 등 (Journal of Biomedical Materials Research, 2006, 77a(4), 795-801)에 의해 개발되었다.

시드된 콜라겐 네트워크와 근육 층으로 구성된 이층 튜브가 또한 식도의 엔지니어링을 위해 제작되었다. 이들은 세포의 침투와 신생혈관배양을 가능하게 하였다.

조직 엔지니어링을 위한 생체조화할 수 있는 지지 부재로서 탈세포화된 식도가 사용되었다. 그러나, 이 선택은 조직의 이용가능성의 문제를 야기하며, 그리고 또한 치료된 장기의 크기와 차원에 상응하도록 하기 위한 보철기구의 사용의 문제를 일으킨다. 더욱이, 식도의 재생을 위해 사용된 인공의 지지 부재와 자가유래의 조직은 이들의 내부 표면이 전체적으로 상피세포로 커버되어 질 수 없기 때문에 장기간에 있어 협착증 및 누설과 같은 합병증을 유발할 수 있다.

중국 특허출원 번호 CN 1410034 A는 식도의 조직 엔지니어링을 위한 혈관 세포를 함유하는 피하의 층과 피부 층으로 구성된 이-층 구조를 갖는 지지 부재를 기술한다. 이 지지 부재는 생체 물질이거나 또는 합성적 물질이지만, 바람직하기로는 무세포성 매트릭스와 조합되어 진다. 시드된 세포는 피브로사이트, 내피 세포, 케라티노사이트일 수 있다. 조직 재생을 위한 장치가 사용되어 질 수 있지만, 식도와 같은 완전한 장기의 대체를 위해서는 아니다.

현재로서 존재하는 다른 모든 경우의 치료법은 세포 수집, 설계 시간 및 높은 비용의 문제를 가지고 있다.

특허출원 WO 2006/047758호는 다공성 층과 비-다공성 층을 포함하는 키토산 튜브를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 이 특허 출원은 튜브형의 구조를 제조하기 위한 수단으로서 원심력이 사용과 튜브형 구조의 외측 표면 상에 비-다공성 층을 필연적으로 위치시키는 것을 기술하고 있다. 이 출원은 따라서 튜브형의 장기를 재생하는 기술적인 문제점을 해결할 수 있게 하는 튜브형의 구조를 개시하고 있지는 않다. 더욱이 조직 재생의 예는 주어지지 않았다.

본 발명의 목적은 상기한 모든 문제점을 해결하기 위한 것으로, 특히 유강장기 또는 유강장기의 일부분의 재생을 증진하기 위한 신규한 보철기구를 제공함에 의해 상기 모든 문제점을 해결하기 위한 것이다.

본 내용 내에서, 본 발명은 재생되어 지는 장기, 특히 규칙적인 움직임(트위스팅, 및 삼킴 등)이 있는 신체의 영역: 즉, 목에 부분적으로 위치한 식도 상에 부과된 이동에 대항하는 기술적 문제를 해결하는 것을 제안한다.

더욱이, 본 발명의 목적은 재생되어 지는 장기의 내부 표면과 영구한 접촉을 하거나 또는 하지 않을 수 있는 생체적으로 유동인 보철기구의 기계적인 강도 및/또는 누설방지와 같은, 장기를 재생하기 위한 적절한 특성을 갖는 보철기구를 제공하는 것을 구성하는 문제점을 해결하기 위한 것이다.

키토산은 크루스테이션의 벽, 절지동물의 큐티클, 두족류의 내골격, 규조토 또는 이외의 곰팡이의 세포벽에서와 같은 곰팡이 유래의 것에 존재하는 키틴의 탈아세틸화반응에 의해 얻어진다. 이것은 생체조화성, 생체분해성 및 세포외 매트릭스의 글리코스아미노글리칸에 유사한 구조를 포함하는 유익한 이점을 가지고 있다. 키토산은 상처 치료, 치료제의 조절된 방출을 위한 시스템, 지혈장치, 수술적 적용(재용해가능한 봉합사, 항-접합 배리어), 조직 엔지니어링에 있어서의 적용 및 안과학, 세포 캡슐화 작용, 유전자 치료 및 백신화를 포함하는 생체치료의학적 적용에 아주 흥미로운 것이다.

키토산의 잠정적인 적용의 검토는 Khor과 그의 동료 연구자들에 의해 공개되었다[Khor and Lim, Biomater 2003; 24: 2339-2349].

키토산은 유강장기가 다공성 세포 구조의 형태로 되어 있을 때 창설된 유강장기의 조직 엔지니어링에 적절하다. Freier와 그의 공동 연구자들은 "Chitin-based tubes for tissue engineering in the nervous system", Biomater 2005; 26-4624-4632에서 키틴의 알카린 가수분해로부터 얻어진 키토산 튜브를 제조하는 방법을 보고하였다. 저자들은 생체 외에서 배후 근 신경절 뉴런 및 뉴런의 성장과의 키토산 필름의 세포질조화성을 입증하였다.

WO 2007/042281 A2는 독성 용매 또는 가교제 및 다른 독성 화합물의 사용 없이 충분한 기계적 강도를 가지는 키토산의 유도체류와 키토산 튜브 및 섬유와의 조합을 위한 N-아실키토산 젤의 삼출을 위한 과정에 기초한 방법을 개시하고 있다.

다공성 구조를 갖는 유강 튜브와 같은 키토산 함유 특정 구조를 제조하는 방법이 Madihally와 그의 공동 연구자들에 의해 공개되었다[Madihally and Matthew, Biomater 1999; 20:1133-1142]. 다공성 튜브 지지 부재는 실린더형 플라스틱 튜브에 담겨진 키토산 용액을 냉동함에 의해 제조되어 진다. 비-다공성 전광 멤브레인을 갖는 튜브는 먼저 비활성 튜브를 키토산 필름으로 도포함에 의해 얻어질 수 있으며, 상기 필름은 대기 중에서 탈수 한 후 염기성 배지에 키토산의 겔화에 의해 얻어진다. 수산화나트륨이나 에탄올 처리를 사용하여 지지부재를 건조하고 다시 수화하고, 그리고 생리식염-인산 완충액으로 중화한 후, 지지 부재는 전자 현미경과 기계적 시험에 의해 특징지어 진다. 지지 부재의 몇몇 생물학적 평가가 수행되어 졌지만, 그러나 이 문헌은 조직 엔지니어링 적용에 어떠한 기술적 결과도 존재하지 않는다.

조직-설계된 식도를 개발하기 위한 키토산 기재 물질의 사용의 가능성은 근육 아래로의 방식으로 랫트 식도의 상피 세포로 콜라겐-키토산 을 이식한 Qin과 그의 공동 연구자들에 의하여 연구되었다(Qin, Xiong, Duier Junyi Daxue Xuebao 2002, 23, 1134-1137). 이들은 그라프트된 조합이 2주 후 건강하게 남아 있고 그리고 이식 4주 후 완전하게 분해되었다는 것을 보여주었다. 저자는 중합체 지지 부재의 세포와의 조화성을 보여주었지만, 그러나 지지 부재의 다른 상세한 설명을 보여주지 못하였으며, 그리고 특히 생분해가능한 인공 식도로서 지지 부재의 사용은 기술하고 있지 않다.

유강장기, 그리고 특히는 식도, 특별하게는 이들이 환상 결손에 의해 영향을 받을때의 재구성에 의해 제안된 문제점의 관점에서, 이들의 장기의 재생, 특히는 이들이 환상 결손에 의해 영향을 받을 때 재생을 가능하게 하는 신규한 용액을 개발할 실질적인 필요성이 요구되고 있다.

본 발명은 유강장기 그리고 아주 특별하게는 식도 내에 또는 그 위에, 재생을 확실하게 하는 관점으로 이식되어 질 수 있거나 또는 유강장기에 관하여 이식되어 질 수 있는 새로운 타입의 보철기구 또는 생물보철기구를 제안한다.

이 생물 보철기구는 살아있는 물질, 바람직하기로는 극히 차별화되지 않거나 또는 비차별화되고, 그리고 바람직하기로는 태아 유래 물질과 조합하거나 또는 재생되어 지는 장기의 조직 세포와 조합된 생분해가능한 다공성 지지 부재를 포함한다.

생분해가능한 다공성 지지 부재는 유익하기로는 키토산으로 구성되어 지지만, 그러나 또한 원하는 다공성을 초래하기 위하여 사용되어 질 수 있는 어떤 생분해가능하고 생체조화성 있는 폴리머 물질일 수 있다. 다양한 다공성 지지 부재의 조합도 또한 본 발명에 의해 커버되어 된다(예를 들어, 키토산/콜라겐, 키토산/히알루론산 조합과 같은 키토산/글리코스아미노글리칸, 또는 이 분야의 통상인에게 잘알려진 다른 조합과 같은 것).

생분해가능한 튜브형의 지지 부재는 다음 개시된 사항을 가지도록 하기 위해 오리지날 방식으로 디자인되어 진다:

- 세포 증식과 세포 혈관 신생을 가능하게 하는 생분해가능한 다공성 외주 표면;

- 부재가 식도의 보철기구인 경우 음식(영양소) 덩어리가 접촉하는, 더욱 일반적으로는 유강장기에서 순환하는 체액과 접촉하는, 생분해가능한 비-다공성 내부 표면;

- 재생되어 지는 장기의 것과 동일하거나 또는 동등한 직경 및 비율; 그리고

- 충분한 기계적 강도.

이 보철기구는 생체조화가능성 있고 그리고 생분해 가능한 바이오폴리머로부터 그리고 다양한 장기의 해부학적 특성에 대해 용이하게 생산되어 질 수 있는 이점이 있다. 놀랍게도, 이 보철기구는 월등한 유강장기의 표적 재생을 가능하게 하거나 또는 유강장기의 일부가 재생되어 지거나 또는 재 위치되어 질 수 있게 한다. 표현 " 표적 재생"은 보철기구 내에서 세포 증식에 의해 장기의 재생이나 장기의 일부의 재생을 의미하는 것으로 이해되어 진다. 부가된 생물학적 물질을 통해 이식되어 진 세포는 증식할 수 있고 그리고 생분해가능한 튜브형의 지지 부재의 존재에도 불구하고 세포 외 매트릭스의 재생을 가능하도록 하기 위해 기능적이고, 그리고 따라서 유강장기의 재 위치된 부분을 재생할 수 있다는 것은 특히 놀라운 것이다. 더욱이, 희망하는 기계적 및 생리적 특성이 얻어진다.

튜브형의 지지 부재는 바람직하기로는 차별화되거나 또는 극히 차별화되지 않거나 또는 비차별화된 생 물질과 조합하여 사용되어 진다. 일 변형 형태에 따르면, 수복되어 지는 장기에 특이적인 태아 물질이 사용되어 지는 것이고, 따라서 장기의 구조, 형태학 및 기능에 대해 장기의 재생을 가능하게 한다. 다른 변형 형태에 따르면, 재생되어 지는 장기의 조직 세포의 적어도 일 부분에 의해 구성된 생 물질이 사용된다는 것이다. 이들 세포는 일반적으로 본 발명의 다공성 층 내에서 양호한 증식 능력을 가지는 세포이다.

따라서, 본 발명은 a) 생체조화가능하고 생분해가능한 다공성 튜브형의 지지 부재 b) 극히 분화되지 않거나 또는 비분화된 생 물질의 것 및, 바람직하기로는, 이식 후 태아 물질의 정규장소 밖의 매트릭스의 형성을 가능하게 하는 특이적 태아 물질로 구성되어 진 복합 생물보철기구에 관한 것이다.

본 발명의 목적의 하나는 자가유래의 세포 또는 성인 조직의 사용과 관련된 종래 기술의 한계를 극복하기 위한 것으로 유강장기의 재생을 위한 복합 생물보철기구를 생산하기 위한 것이다. 이 생물 보철기구는 바이러스의 도입이나 이식 거부의 위험이 없이 완전한 장기의 재생을 가능하게 한다. (동종이계 또는 이종발생성(수용체의 것과 다른 스트레인 또는 종의 도너)의 태아 물질을 사용하는 경우에는, 면역억제 또는 내성 형성의 통상적인 측정이 반드시 나타내어 져야 함).

본 발명은, 제일 측면에 따르면, 유강장기 또는 유강장기의 일부분의 생체 내의 재생을 증진하기 위한 보철기구에 관한 것으로, 이것은 다음의 것을 포함하는 것을 특징으로 한다:

- 적어도 하나의 생체조화성 및 생분해가능성 있는 중합체 물질을 포함하는 생분해가능한 중공 튜브형 지지 부재, 상기 지지 부재는 다공성의 외부 층과 필수적으로 비-다공성의 내부 층으로 구성됨; 및

- 외측 표면에, 및/또는 상기 지지 부재의 다공성 층의 적어도 하나의 부분 내에, 및/또는 다공성 층에 면하는 필수적으로 비-다공성인 층의 표면 상에 살아있는 생물의 유래의 물질, 상기 생물 유래의 물질은 상기 장기의 또는 상기 장기 부분의 생체 내 재생을 가능하게 하도록 선택되어 짐.

본 발명은 필수적으로 비-다공성인 층과 다공성 층이 다른 물질로 구성되어 지지는 변형체를 커버하지만, 그러나 또한 이들 층들이 비록 이들의 다공성은 다르지만 동일한 물질로 구성되어 지는 변형 형태도 포함한다.

제이 측면에 따르면, 본 발명은 또한 이러한 보철기구를 제조하기 위한 공정에 관한 것이다. 이 공정은 그 내부 면에 필수적으로 비-다공성 층을 포함하는 다공성 지지 부재의 제조와 그리고 상기 다공성 지지 부재의 외측 표면 및/또는 그 내에 생물 유래의 물질의 합체를 포함한다. 이 공정은, 특히 세포 증식을 가능하게 하는 다공성의 외부 층과 (실질적으로 세포 증식을 허용하지 않는) 비-다공성의 내부 층을 포함하는 생분해가능한 튜브형 지지 부재의 제조와, 그리고 외부 표면에 및/또는 상기 지지 부재의 다공성 층의 적어도 일 부분 내에 및/또는 다공성 층과 면하는 필수적으로 비-다공성 층의 표면 상에 보철기구를 형성하기 위한 생물학적 물질의 합체를 포함한다.

상기와 같이 구성되는 본 발명은 종래의 문제점을 해결하면서 전혀 신규한 새로운 기술을 제공한다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음에의 실시예 및 상세한 설명으로부터 다음 도 1 내지 8에 의해 자세하게 설명되어 진다.
도 1은 횡단면으로 나타난 본 발명의 튜브의 다이어 그램이다. 도 1에서, 부호 1은 생분해가능한 중합체를 포함하는 튜브의 외측면 상의 층을 나타내고, 부호 2는 세포 및 살아있는 장기의 전개를 위한 공간을 나타내고, 부호 3은 필수적으로 비-다공성의 내부 층을 나타낸다. 부호 A는 생 물질이 튜브의 외측 표면상에 위치되거나 고정되어 지는 제일 실시형태에 따른 생 물질을 위치시키고, 부호 B는 생 물질이 다공성 외부 층과 비-다공성 내부 층의 사이에 위치되는 제이 실시형태에서의 생 물질을 위치시킨다.
도 2는 도 2a, 2b, 2c 및 2d로 구성되는 것으로, 실시예 1에 따라 얻어진 다공성 튜브에 상응하는 스캐닝 전자 현미경에 의해 얻어진 사진을 나타낸다.
도 3a, 3b 및 3c는 키토산의 이식 후 7 (a,b) 및 14 (c) 일에 신체 내로 키토산 물질의 합체와 그런 다음 재흡수의 단계에 관한 것이다.
도　4a 및 4b는 키토산 튜브의 존재와 이들의 소멸(재흡수)에서 2 및 3개월에 태아 장기의 다른 위치에서의 전개를 나타낸다.
도 5a, 5b, 5c 및 5d는 본 발명의 튜브형 지지 부재의 변형체를 삽입하기 위한 방법을 개략적으로 나타낸 것으로, 여기서 비-다공성 내부 층과 다공성 외부 층이 물리적으로 독립적이다.
도 6a, 6b, 6c, 도 7a, 7b 및 7c는 본 발명의 튜브형 지지 부재의 변형체를 삽입하기 위한 방법을 개략적으로 나타낸 것으로, 여기서 비-다공성 내부 층과 다공성 외부 층이 물리적으로 독립적이다.
도 8a, 8b 및 8c는 튜브형 지지 부재의 유연성을 좋게 하는 수단을 포함하는 본 발명의 변형체를 개략적으로 나타낸다.

본 발명은 유강장기의 재생, 더욱 특히는 병상을 갖는 식도의 일 부분의 재생을 위한 조합된 생물보철기구에 관한 것이다. 장, 담도, 위, 췌장관, 요로(요관 및 요도), 방광, 혈관, 팔로피안 튜브 및 자궁과 같은 다른 장기도 본 발명을 사용하여 치료되어 지거나, 재 위치되어 지거나 또는 재생되어 질 수 있다. 병상은, 예를 들어 암일 수 있다. 따라서, 본 발명은 암에 의해 영향을 받은, 특히 유강장기가 식도인 때에 적어도 하나의 부분에, 유강장기를 재 위치하기 위한 모든 그 변형체를 포함하는 본 발명에 따른 보철기구의 사용을 커버한다. 본 발명은 따라서 또한 유강장기의 적어도 일 부분의 암의 수술적 치료, 특히 유강장기의 전체 단면의 절제 또는 절개가 필요로 하는 경우에 있어서 수술적 치료 방법을 커버한다. 다른 병리적 증상, 예를 들어 심각한 협착증에 의한 화상과 같은 것을 치료하는 것이 또한 이러한 치료로부터 이점을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 유강 튜브형 장기의 단면의 적어도 일 부분을 절개 또는 도려내는 것을 필요로 하는 병상의 수술적 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 이것은 유강 튜브형 장기의 완전한 또는 부분적인 구획의 절개 또는 도려내는 것과, 그리고 절개된 또는 도려내어 진 부분을 생채 내에서 재생하기 위한 모든 변형체를 포함하는 본 발명에서 정의된 중합체 물질의 것이나 튜브형 지지 부재의 보철기구를 절개되거나 도려내어 진 부분의 영역 근처에 위치시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 따르면, 튜브형 지지 부재는 유익하기로는 생체조화성 및 생분해가능성 있는 폴리머로 구성되어 진다. 이 튜브는 다공성이지만, 그러나 그의 내부 벽은 필수적으로 비-다공성의 불활성 표면으로 조합되어 진다. 다공성 및 필수적으로 비-다공성 층은 동일한 생분해성 중합체로 구성되어 지는 것이 유익하다.

본 발명에 따르면, 조직 지지 부재는 충분한 기계적 특성을 보여, 생체 내에서 직면한 기계적인 조건과 조화할 수 있다.

본 발명의 일 변형체에 따르면, 본 발명의 튜브형의 지지 부재는 지지 부재의 유연성을 좋게 하는 수단, 특히는 재생되는 장기의 움직임에 대한 저항을 개선하기 위한 수단을 포함한다. 이들 수단은 예를 들어, 여기에 제한되는 것은 아니지만, 아코디언이나 나선 구조이다.

본 발명에 따르면, 튜브형 지지 부재는 생물학적 물질과 조화될 수 있는 것이고, 그리고 바람직하기로는 태아 물질이다.

본 발명에 따르면, 튜브형 지지 부재는 생체 내에서 생분해할 수 있고, 그리고 신생-조직의 성장과 증식을 가능하게 하는 잠정적인 지지를 하는 시간에 걸쳐 조절된 분해를 갖는다.

본 발명에 따르면, 튜브형 지지 부재는 재생되어 지는 장기의 해부와 기능에 맞는 특정한 치수와 구조를 갖는다. 필수적으로 비-다공성 층은 반드시 재생되어 지는 장기에 함유되어 지거나 또는 관통되어 지는 생물학적 배지에 대해 다공성 층 및/또는 살아있는 물질의 방지성이 확실하여야 한다(생물학적 액체, 영양 덩어리 등). 용어 "방지성"은 숙주의 기능성을 훼손할 수 있는 기질의 관통의 부재를 의미하거나, 더욱이는 시간이 지남에 따라 자연적으로 재흡수되어질 수 없는 침투의 부재를 의미한다. 필수적으로 비-다공성 층은 60μm 내지 3mm 사이의 두께이거나, 가장 바람직하기로는 2.5 또는 2mm이다. 또한 적어도 100μm의 두께일 수 있다. 필수적으로 비-다공성 층은 또한 본 발명의 일 변형체에 따른 살아있는 물질에 대해서 뿐 아니라 다른 변형체에 따른 살아있는 물질을 선택적으로 포함하는 다공성 층에 대한 지지 부재로서 작용한다. 비-다공성 층은 또한 식도와 같은 유강 튜브형의 장기의 재생에 대한 가이드로서도 작용한다.

본 발명에 따르면, 튜브형 지지 부재는 동결건조, 몰딩, 사출, 용매 증류, 구멍-형성 제제의 추출; 침윤-침강공정 또는 이들 방법의 조합과 같은 방법에 의해 제조되어 질 수 있다.

본 발명에 따르면, 화합물 생물보철기구는 위장의 관, 소화관, 담관, 췌관, 요도 및 생식기관을 포함하는 인간 유강장기와 또한 혈관 및 신경조직의 수선, 재위치화 또는 재생을 위해 사용되어 질 수 있다.

본 발명의 복합 생물보철기구는 생물 물질과 바람직하기로는 태아물질의 부분적인 성장에 최적의 특성을 갖는 지지 물질을 구성한다. 지지 부재는 소화관, 담관, 췌관, 요로 및 생식기관과 같은 유강장기(식도, 내장, 위, 담도관, 요도, 수뇨관, 방광, 팔로피안 튜브 및 요로)의 재생을 가능하게 하는 생분해가능한 튜브형의 구조이다. 개념은 생분해가능한 튜브형의 지지 부재로 결점 부분을 영구적으로 대체하기 위한 것이 아니라 바람직하기로는 극히 분화되지 않거나 또는 비분화되고, 그리고 바람직하기로는 태아 유래 물질의 것이나, 재생되어 지는 장기의 조직 세포의 적어도 일부와 조합된 살아있는 생물 물질의 이식과 조합된 생분해가능한 튜브형 지지 부재의 사용을 통해 조직 재생을 증진/자극하기 위한 것이다.

지지 부재는 유강장기의 세포/조직 이동, 혈관 신생 및 재생을 자극할 수 있는 다공성 외부 층을 갖는 튜브로 디자인되어 진다. 튜브의 내부 루멘은 투과성이 아니고 영양 덩어리 또는 장기의 유강 부분을 순환하는 다른 유동체와 접촉한다. 또한 재생되어 지는 장기에 맞는 치수와 사이즈를 갖는다.

미리 설명되어 진 바와 같이, 살아있는 생물 물질에 대한 지지체로 작용하는 튜브형의 지지 부재는 재생되어 지는 장기 또는 장기의 일 부분의 것과 유사한 차원과 충분한 기계적 특성(탄성, 강도, 그리고 형상 및 루멘의 감소 없는 유연성)과 또한 생물 물질, 바람직하기로는 태아 물질의 생체 내 성장 간에 양호한 접합을 공고하게 하는 다공성을 가지고, 그리고 유강장기에서 정상적으로 순환하는 유동체의 정상적인 순환을 공고하게 할 수 있는 튜브를 얻기 위해 사용되어 질 수 있는 다양한 중합체로 구성되어 질 수 있다.

보다 자세하게는 다공성은 세포 침투와 혈관에 의한 군집화와 그리고 또한 생물 물질, 바람직하기로는 태아 물질의 성장을 가능하게 하기에 충분한 사이즈의 것이어야 한다.

포어는 바람직하기로는 세포질 간의 상호 작용과 산소 및 대사산물의 확산을 가능하도록 하기 위해 상호 연결되어 진다.

다공성은 바람직하기로는 그의 내부 표면에 이르기까지 튜브의 두께 전체를 통해 연속적이다.

내부 직경은 반드시 재생되어 지는 관의 사이즈에 적합하도록 되어야 한다. 외부 직경은 덜 중요하다. 그러나, 반드시 유지되어 지는 튜브의 유연성은 반드시 고려되어야 한다.

소화관(예를 들어, 식도와 위)의 경우에 미즙에 대해 이 튜브의 방지성을 가능하게 하고, 호흡기관(예를 들어, 기도)의 경우에 가스의 방지성을 공고히 하고, 또는 다른 장기의 경우에 다른 유동체의 방지성을 공고히 하고, 바이러스 및 박테리아의 침입을 방지하기 위해, 튜브의 내부 층 또는 표면은 반드시 불침투성이고 그리고 비-다공성이어야 한다. 더욱이, 내부 표면은 튜브형 지지 부재의 루멘을 궁극적으로 밀봉하는 비-표적화 세포 증식을 피하기 위해 실질적으로 세포 증식을 방지하는 필수적으로 비-다공성 층으로 구성된다.

일반적으로, 튜브의 기계적 강도는, 바람직하기로는 공기 또는 음식물 덩어리 또는 재생되어 지는 장기 상에 의존하는 다른 유동체의 통과를 공고하게 하는 루멘(내부의 직경)을 유지하도록 하고 그리고 튜브의 찌그러짐을 방지하기에 충분하게 한다.

바람직하기로는 중합체 물질은 장기의 재생을 위해 필요한 시간이 지나면 분해성을 가진다. 또한 이것은 세포 독성, 염증성 반응이나 거부 반응을 유발하지 않도록 생체조화성이어야 하고 그리고 생물물질, 바람직하기로는 태아물질과 조화할 수 있어야 한다.

더욱이, 중합체 물질은 용이하게 멸균되어질 수 있어야 한다.

이미 기술한 바와 같이, 지지 부재는 유익하기로는 키토산으로 구성되어 져, 쉽게 이용가능한 물질이고 그리고 간단한 공정을 통해 위에서 설명한 모든 이점을 가져올 수 있다. 그러나, 이들의 생분해성과 생체조화성 특성에 대해 알려진 다수의 다른 중합체가 선택되어 질 수 있다.

더욱 특별하게는, 중합체 물질은 키토산, 키틴, 키틴-글루칸 공중합체로 구성된 군 및 이들의 유도체 또는 공중합체로부터 선택되어 질 수 있고, 이들 공중합체는 선택적으로 적어도 하나의 다른 생체조화성과 생분해성 폴리머와 조합되어 진다.

다양한 다른 생체조화 가능하고 생분해할 수 있는 중합체들은 상기 정의된 키토산, 키틴 또는 이들의 공중합체와, 특별하게는 이들의 세포 증식 능력, 이들의 기계적 강도, 이들의 보철기구와 경계하는 숙주의 생물 배지와 접촉하여 삼키는 정도, 이들의 변형가능성, 이들의 분해율, 이들의 압착성, 탄력성, 순응성, 유연성 등과 같은 이들의 하나 또는 그 이상의 특성을 다양하게 하기 위해 조합하여 사용되어 질 수 있다.

특히 생중합체가 사용될 수 있으며, 특히 생중합체는 글리코스아미노글리칸(GAGs), 특히는 히알루로난, 콘드로이친 설페이트 또는 헤파린, 콜라겐, 알기네이트, 덱스트란 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되어 진다.

또한 생분해 가능하고 생체 조화할 수 있는 합성 폴리머, 특히 유산, 글리콜 산, 엡실론-카프로락톤 및 p-디옥사논 기재의 호모폴리머 및 코폴리머와 같은 합성 생분해가능한 폴리에스테르, 또는 하이드록시부틸레이트, 하이드록시발러레이트, 폴리오르토에스테르 및 폴리우레탄과 같은 폴리-하이드록시알카노에이트 과로부터 의 것과 같은 다른 천연의 폴리에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 것을 선택하는 것이 가능하다.

바람직하기로는 키토산이나 또는 키토산을 포함하는 중합체 물질을 사용하는 것이다.

키토산은 잘알려진 다양한 가능한 원료로, 키틴의 탈아세틸화 반응에 의해 제조되어 진다. 이들은 갑각류(주로, 크랩, 프로운 및 랍스터)의 껍질, 두족류의 외골격, 절지동물의 큐티클 규조토 및 곰팡이의 세포벽이다. 바람직하기로는, 곰팡이 유래의 중합체가 이들의 하이포알러지 특성, 이들의 일정하고 용이하게 추적할 수 있는 품질 그리고 이들의 거의 비제한되고 갱신할 수 있는 원료, 더욱이 농식품 및 생명공학 산업의 부산물의 재사용을 가능하게 하는 특성 때문에 선택되어 질 수 있다. 키토산은 유익하기로는 Kitozyme에 의한 특허출원 WO　03068824에 기술된 공정으로부터 생산되어 질 수 있다.

바람직하기로는 키토산은 최적의 분해율을 확실하게 하기 위해 선택되어 진 탈아세틸화 장도와 분자량을 가진다. 예를 들어, 키토산의 분해율은 분자량과 아세틸화 정도가 낮으면 낮을수록 분해는 빠르다는 점에서 그 분자량과 그 아세틸화 정도에 강력하게 의존한다는 것이 나타났다. 결론적으로, 다공성의 제어는 중요하고, 보다 큰 구멍 사이즈와 보다 높은 다공성을 갖는 지지 부재가 보다 빠르게 분해한다.

키토산은 이것이 지지 부재로서 사용되는 튜브를 제조하기 위해 선택되어 질 때, 예를 들어 키틴 또는 키틴-글루칸과 같은 다른 글리코폴리머인 다른 생분해 가능한 중합체와 조합되어질 수 있다. 중합체 또는 공중합체는 Kitozyme에 의한 특허출원에 기술되어 있다(WO　03068824, FR　05　07066 및 FR　06　51415).

이미 기술한 바와 같이, 튜브형 지지 부재의 다공성은 생체 내에 보철기구의 합체 후 생물 물질, 바람직하기로는 태아물딜 의 부착과 성장을 가능하게 하는 것이 필수적이다.

이 다공성은 혈액 세포, 적어도 그리고 선택적으로 얼마간의 그라프트 세포가 통과되어 지도록 하기에 충분하여야 한다. 다공성 부분의 포어의 직경은 따라서 10μm 이상, 바람직하기로는 10 내지 200μm 사이이다.

지지 부재를 구성하는 튜브의 내부 직경 및 두께는 이것이 재생하고자 하는 유강장기의 것에 적합되도록 한다.

중합체의 차원, 특히 두께는 표적화된 물리적 특성에 의존하고, 이들 특성은 재생되어 지는 장기의 특성과 연관된 탄성과 강도를 보증하여야 한다. 이 두께는 또한 튜브의 직경과 재생되어 지는 장기의 특성에 의존한다. 어떤 경우에는 튜브의 내부 직경은 재생되어 지는 장기의 직경에 의해 주어진다는 것으로 이해되어 진다.

살아있는 물질은 튜브의 표면에, 또는 외부 및 다공성 층에 위치될 수 있고, 그리고 선택적으로 상처 부위에 직포에 의해 제 위치에 고정되어 질 수 있다. 다른 가능성은 튜브의 불침투성 내부 표면(필수적으로 비-다공성 층)과 그의 다공성 표면 사이에 살아있는 물질을 위치시키는 것이다. 이 경우에 있어서, 다공성 층과 필수적으로 비-다공성 층은 견고하게 부착되고 그리고 독립적으로 디자인되어 질 수 있다. 따라서 이들은 물리적으로 독립적이다. 비다공성 층은 필름이거나 또는 제이의 비-다공성 튜브일 수 있다. 표현 "필수적으로 비-다공성"은 생분해할 수 있는 중합체와 연계된 세포 또는 생물 물질이 완전하게 또는 거의 콜로니화되지 않고 그리고 바람직하기로는 비-다공성 층을 콜로니화 하지 않는 사실을 의미하는 것으로 이해되어 진다.

생분해할 수 있는 튜브형 지지 부재에 또는 그 내부에 생물 물질의 부가는 바람직하기로는 생체 내에서 또는 절개 바로 전에 수행되어 진다.

일 실시형태에 따르면, 생분해할 수 있는 유강 튜브형 지지 부재는 유강 장기의 적어도 일 부분에 대체되도록 이식되어 지고, 그런 다음 살아있는 생물 유래의 물질이 다공성 층의 표면 또는 그 안에, 또는 다공성 층에 면하는 필수적으로 비-다공성 층의 표면에 도입되어 진다. 따라서, 살아있는 생물 유래의 물질의 증식은 생체 내에서 일어난다. 이는 재생되거나 또는 대체되어 지는 유강장기 또는 유강장기의 일부분의 극히 유익한 재생을 가능하게 한다.

제이 실시형태에 따르면, 생물 물질은 생물 물질의 배양 단계를 피하기 위해 절개 바로 전에 지지 부재에 부가되어 진다.

제삼 실시형태에 따르면, 생분해할 수 있는튜브형 지지 부재는 생물 물질 없이 이식되어 진다. 이 지지 부재는 그런 다음 숙주 세포에 의하여 군집화되어 진다.

제사 실시형태에 따르면, 튜브형 지지 부재는 두 개의 물리적으로 독립되고 분리된(즉 독립적으로 제작되어 질 수 있는 것을 말함) 부분으로 생산되어 지고, 제일 부분은 다공성 층을 포함하고, 그리고 제이 부분은 필수적으로 비-다공성 층을 포함한다. 이런 내용 내에서, 비-다공성 층은 재생되어 지는 유강 튜브형 장기의 내면 상에 위치되어 지고, 그런 다음 다공성 층은 이 장기의 외부측면 상에 위치되어 진다.

이들 실시형태는 특히 생체 외에서 시딩과 세포 배양 조건을 피하는 것을 가능하게 하지만, 또한 생산 비용과 시간을 절감하는 것을 가능하게 한다. 한편, 세포 은행을 구성하는 것이 필수적이지 않다. 이들의 바람직한 실시형태에서, 보철기구는 생체 내에서 살아있는 생물 유래의 물질의 합체를 위한 것이다. 생체 내에서 수행된 세포의 콜로니화는 아주 양호하고 그리고 대체된 장기의 부분 또는 전체의 재생이 허용되어 진다.

인간 유래의 생물 물질은 세포 유래(배아 줄기 세포 배제)의 것일 수 있고 그리고 바람직하기로는 8주 이상의 태아로부터, 특히는 8 내지 10개월 사이의 태아로부터 취해진 것, 또는 출산 후 탯줄로부터 취해진 것을 포함하는 배종 줄기 세포일 수 있다. 바람직하기로는, 사용된 살아있는 물질은 극히 분화되지 않거나 또는 비분화되지 않은 것이고, 그리고 바람직하기로는 태아 유래의 것이다. 또한 재생되어 지는 조직의 증식적 세포에 의해 구성되어 진다.

(8-10주의 태아로부터 취해진) 태아 줄기 세포가 보다 영양이 풍부하기 때문에 성인 줄기 세포에 비하여 바람직하게 사용될 것이다. 성인 줄기 세포는 바람직하기로는 재생되어 지는 장기(위, 내장, 요도, 방광, 혈관)로부터 취해질 것이다.

세포는 적어도 하나의 동물, 특히는 척추동물로부터, 또는 적어도 인간으로부터의 세포일 수 있다.

태아 물질은 장기, 또는 장기 분획, 또는 세포의 에멀젼일 수 있다. 이 태아 물질은 이것이 점착하거나 또는 이것이 부착되도록 하는 튜브에 표면으로 분산되어 일종의 네트워크 드레싱을 형성할 수 있도록 하기 위해 유익하기로는 적은 점액성 형태이다. 또 다른 대안은 조절되어 질 수 있는 분화를 갖는 줄기 세포의 사용을 구성한다.

증착된 층의 두께는 유익하기로는 0.1 내지 1mm이지만, 또한 더 클 수도 있다. 이 기술 분야의 통상인은 이 층의 두께가 주로 장기의 특성과 그 수용자(인간 또는 동물)의 특성에 의존한다는 것을 이해할 것이다.

중합체와 생물 물질, 바람직하기로는 태아 물질의 비율은 또한 재생되어 지는 장기의 특성의 작용에 따라 큰 비율로 변할 수 있다.

태아 물질의 사용의 이점은 다음과 같다:

ㆍ 혈관 신생의 부재에서조차도 이식의 높은 생존율(숙주의 혈관에 의해 군집화를 기다리는 동안 영양분의 확산에 기인함).

ㆍ 태아 장기는 충분하게 비분화되어 이들의 전개와 성장에 있어서 일어날 수 있는 어떤 에러를 회피하도록(원래 태아인 물질에 대해 관찰된 이상 전개가 없음) 충분하게 분화되는 동안 장기 물질의 성장 및 재생에 대한 높은 능력을 가능하게 한다. 태아 물질의 분화는 보다 용이하고, 그리고 예를 들어 줄기세포의 사용 동안 보다 분화의 보다 우수한 제어를 가능하게 한다.

ㆍ 태아 물질은 감염성 제제를 포함하지 않으며, 따라서 바이러스 전이의 위험을 감소시킨다.

이미 기술한 바와 같이, 본 발명은 또한 본 발명의 보철기구를 제조하는 공정을 포함한다.

이 공정은 그의 내부 면에 필수적으로 비-다공성 층과 이 튜브형 지지 부재의 표면 상에 및/또는 그 내에 태아 유래의 물질의 합체를 포함하는 다공성 튜브형 지지 부재의 제조를 포함한다.

이미 기술되어 진 바와 같이, 다공성 튜브형 지지 부재, 특히는 키토산-기재지지 부재는 이미 공지되어 있다. 이들 지지 부재들은 본 발명의 보철기구의 제조에 사용되어 질 수 있다.

일반적으로, 다공성 구조와 비-다공성(비침투성) 내부 층을 갖는 중합체-기재 튜브를 제조하는 기술이 알려져 있다.

동결건조는 다공성 물질의 제조에 잘 알려져 있는 하나의 방법이다. 그 원리는 용매의 결정화를 유도하기 위해 용액을 동결하는 것에 기초한다.

용매 결정의 위치에 포어를 형성하기 위해, 용매는 그런 다음 진공 승화에 의해 제거되어 진다. 이 기술은 다음의 이점을 조합한다:

ㆍ 사용의 단순성;

ㆍ 가공 변수와 제형 변수(냉각 비율, 폴리머 용액의 농도 등)를 조절함에 의해 다공성과 포어의 직경의 조절 가능성;

ㆍ 다양한 타입의 기하학적 구조가 얻어질 수 있음: 다공성 멤브레인, 3D 지지 부재, 비즈 또는 튜브; 및

ㆍ 산업적 추정이 용이하게 예측되어 짐.

공보: "Porous chitosan scaffolds for tissue engineering"(S.V. Madihally, H.W.T. Matthew, Biomaterials 20 (1999),　1133-1142)에 기술되어 짐 바와 같이, 다공성 키토산 튜브는 두 가지 농도의 튜브(실리콘이나 폴리테트라플루오로에틸렌으로 제작된 것) 사이의 환상의 공간에, 키토산 용액은 이 공간에 주입되어 지고 그리고 전체 어셈블리는 직접 접촉, 즉 -78℃에서 드라이 아이스와 접촉에 의해 동결되는, 키토산의 용액을 냉동함에 의한 동결건조(항목에서 기술되어 진 것과 같이)에 의해 제조된다. 그런 다음 외부 튜브는 제거되어 지고 그리고 어셈블리는 동결건조되어 진다. 이 방법에 따라 수행되어, 튜브는 그 내부 표면(또는 루멘의 표면)과 그 외부 표면을 포함하여 그의 두께를 통해 완전하게 다공성으로 된다.

비-다공성 루멘의 벽으로 특징되어 지는 튜브를 얻기 위하여, 다양한 용액이 사용되어 질 수 있고, 상기 동일한 저자는 키토산의 필름으로 내부 실리콘 튜브의 우선 덮기에 기초한 방법을 기술하고 있다. 이 키토산 필름은 키토산의 용액 안에 튜브를 침지하고, 그리고 30% 수성 암모니아 용액에 빠르게 함침함에 의해 이것을 겔화하고, 그리고 나서 이것을 건조하기 위해 꺼냄에 의해 수득되어 질 수 있다. 필름은 또한 보다 유익하기로는, 실시예 1에서 수행되어 진 바와 같이, 용매의 단순한 증류에 의해 직접적으로 제조되어 질 수 있다.

일단 수성 배지에서 다시 수화되면, 상기에서 기술한 지지 부재는 빠르게 팽윤되고 그리고 동결건조된 구조 내에서 가용성 키토산 아세테이트의 존재에 기인하여 다시 용해됨에 의해 종결될 것이다. 더욱이, 지지 부재의 용해는 NaOH의 용액 뿐 아니라 일련의 감소 농도의 알코올에 침지함을 통한 샘플을 중화함에 의해 회피되어 질 수 있다 (S.V.　Madihally, H.W.T. Matthew, Biomaterials 20 (1999),　1133-1142).

동결건조에 의한 다공성 튜브의 제조를 위해 아세트 산 내에 1 내지 10% 사이의 키토산 농도의 사용이 유익할 것이다.

게다가 포어를 형성하기 위한 다른 기술인, 열적으로 유도된 상 분리 또는 동결건조 기술이 다공성 지지체를 제조하기 위해 잘 알려져 있다.

다음의 것이 언급될 수 있다: 포어-형성 염의 추출, 임계 용액(임계 CO₂) 형성, 및 또한 가장 최근의 방법으로 삼-차원 대상물의 윤곽을 구성하는 것으로 구성되는 일명 "고체 유리-형성(solid free-forming)"에 의해 알려진 기술이 있으나, 그러나 이들 방법의 대부분은 다공성의 양호한 조절을 가능하게 하지 않고 그리고 약하게 연결된 포어 구조를 발생한다.

튜브 비-다공성의 루멘을 만들기 위해, 비-다공성 튜브가 다공성 튜브의 내면으로 삽입되어 질 수 있고 또는 그렇지 않으면 유강 비-다공성 튜브가 튜브형 지지 부재의 외부 측 다공성 부분을 구성하는 다공성 멤브레인으로 둘러싸여 질 수 있다. 이들의 경우에 있어서, 다공성 및 비-다공성 층은 그런 다음 물리적으로 독립적으로 될 수 있다. 이 변형체에 있어서, 비-다공성 튜브의 각 말단에 위치된 릿지가 비-다공성 튜브/식도 연결부의 실링을 개선하기 위해 제공되어 질 수 있다. 이 릿지는 비-다공성 튜브와 다른 물질의 것이나 또는 튜브의 물질의 과 두께에 의해 비-다공성 튜브 상에 미리 위치된 사의 수단에 의해 생성되어 질 수 있다. 이 릿지는 또한 식도에 튜브의 부착을 용이하게 할 수 있다.

충분한 기계적 강도를 갖는 다공성 키토산 튜브는 키토산 용액의 동결건조에 의해 얻어진다. 키토산을 용해하기 위해 사용된 용매는 포름산, 유산, 석신산, 염산, 글루콘산 및 바람직하기로는 초산과 같은 유기산 및 무기산이다. 이들은 키토산 튜브를 제조하기 위해 사용되어 질 수 있다.

이상적으로는, 키토산 용액은 아세트산의 수성 용액에 1-10%의 농도로 키토산을 용해함에 의해 제조되어 진다.

이상적으로는, 생물 보철기구의 디자인을 위해 출발물질로 사용된 키토산은 곰팡이 특성의 것이고, 그리고, 예를 들어 상기에서 기술한 Kitozyme에 의한 특허출원에 기술된 공정에 따라, 곰팡이로부터 추출된 키틴의 탈아세틸화반응에 의해 얻어진다.

유익하기로는 키토산은 재생되어 지는 장기의 재생 비율을 유지하는 최적의 분해율을 얻기 위하여 선택된 아세틸화 정도와 분자 질량을 가진다.

키토산 지지 부재의 중화는 유익하기로는 생리학적 조건과 조화할 수 있는 지지 부재를 얻기 위하여 수산화나트륨 처리에 의하여 얻어진다. 1% NaOH 용액으로 처리하는 것이 바람직하다.

키토산 지지 부재는 γ-방사 또는 에틸렌 산화물 방법에 의하거나 오토크레이빙에 의해 멸균되어 질 수 있다.

본 발명은 이미 기술한 바와 같이 유강장기의 적어도 일 부분의 재생을 위한 생분해가능한 튜브형 지지 부재를 커버한다.

본 발명은 또한 튜브 형상의 유강장기의 수선을 위한 수술을 위해 다공성 생체조화 가능하고 생분해할 수 있는 중합체 물질을 포함하고, 상기 중합체 물질은 다공성 외부 층과 필수적으로 비-다공성 내부 층을 포함하거나 또는 이들로 구성된 생분해 가능한 유강 튜브형 지지 부재의 다공성 층을 형성하기 위한 것이다.

유익하기로는, 생분해할 수 있는 유강 튜브형 지지 부재는 종국적으로 위치되어져 다공성 외부 층이 유강장기의 외부 층 상에 위치되고, 그리고 필수적으로 비-다공성 내부 층은 유강장기의 내부 표면 상에 위치되어 진다.

일 실시형태에 따르면, 튜브 형상의 중합체 물질은 기저 말단과 기부 말단을 포함하는데, 상기 기부 말단은 완전하게 또는 부분적으로 손상된 유강장기의 일 말단에 위치되도록 의도되고, 그리고 상기 기저 말단은 완전하게 또는 부분적으로 손상된 유강장기의 다른 말단에 위치되도록 의도된다.

이 배열은 유강장기의 완전한 또는 부분적인 절개를 대체하거나 또는 재생하는 것을 가능하게 한다.

표현 "유강장기의 말단"은 넓은 의미로 이해되어 지고, 그리고 유강장기의 부분적 절개의 경우에 관한 것이고, 가능하기로는 조직의 장기 직면하는 다른 부분의 조직 부분은 조직의 손상된 부분을 통과하는 직선에 의해 기하학적으로 연결되어 지고, 상기 직선은 유강장기의 루멘을 관통하지 않는 것으로 용이하게 이해되어 진다.

본 발명은 세포 증식의 방법, 특히는 유강장기의 적어도 일부분을 재생하는 방법을 커버하고, 이것은 다공성 외부 층과 필수적으로 비-다공성 내부 층을 포함하는 생분해가능한 튜브형 지지 부재의 생산을 포함하는 단계, 그리고 외부 표면에 및/또는 상기 지지체의 다공성 층의 적어도 일 부분 내에, 및/또는 다공성 층이 면하는 필수적으로 비-다공성 층의 표면 상에 세포 또는 조직 임플란트를 시딩하여 이들의 다공성 층 내에서 증식을 가능하게 하는 조건 하에서 시딩하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 단지 발명을 상세하게 설명하기 위해서 주어지고 그리고 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아닌 다음의 실시예를 참고로 하는 상세한 설명으로 이 분야의 통상인에세 보다 명백하게 이해되어 질 것이다.

실시예는 본 발명의 일체적 부분이고 그대로 취해진 상세한 설명에 기초된 어떠한 종래 기술에 관해 신규성을 나타내는 특징은 실시예를 포함하여 기능적으로 그리고 일반적으로 발명의 전체 부분이다.

따라서, 각 실시예는 일반적인 범주를 가진다.

실시예

실시예 1: 키토산 다공성 튜브의 제조

42K의 그 점도-평균 분자량과 11%의 아세틸화도를 가지는 것으로 특징되는 KitoZyme에 의해 생산된 식물 유래의 키토산이 5%(중량/부피)의 양으로 아세트산(1%)에 용액 안으로 투입되어 진다.

튜브 형상의 다공성 지지 부재는 다른 직경의 두 개의 동심 튜브에 의해 형성된 환상의 공간 내로 주사기를 사용하여 미리 주입된 키토산 용액의 동결건조에 의해 제조되어 진다. 이 조합은 15분 동안 액체 질소와 직접 접촉에 의해 동결되어 진다. 그런 다음 외측 튜브는 제거되어 지고 그리고 조합의 동결건조는 24시간 동안 지속되어 진다. 건조 후, 내부 튜브는 차례로 제거되어 지고 그리고 얻어진 튜브는 스캐닝 전자 현미경에 의해 분석되어 진다.

도 2A, 2B, 2C 및 2D는 스캐닝 전자 현미경에 의해 얻어진 사진을 나타내는 것으로 튜브의 구조를 도시한다. 도　2A는 다공성이 튜브의 전체 두께를 걸쳐 얻어진 것을 명백하게 보여주는 횡단면이다. 도 2B는 이 다공성 구조가 특별하게 잘 나타내진다. 튜브의 내부 표면은 포어가 튜브의 루멘 내로는 개구되어 있지 않는 것을 나타내는 도 2C에 의하여 도시되어 진다. 튜브의 외부 층의 외양을 나타내는 도 2D는, 반대로, 포어가 튜브의 외측 면상으로 아주 명확하게 개도되어 있는 것을 나타낸다.

실시예 2: 랫트와 마우스에 다공성 튜브와 멤브레인의 피하로 이식 후 조직학

아세트산에 키토산 용액의 동결건조에 의해 제조된 튜브 형상의 키토산 다공성 지지 부재가 먼저 NaOH의 용액으로 처리에 의하여 중화되고(산 잔기를 제거하기 위해), 그런 다음 20분 동안 96°알코올에 노출하고 다음으로 5분 동안 식염 완충액으로 수세함에 의해 또는 오토클레이빙에 의해 멸균되어 진다. 10　BALBc 마우스와 5 피셔 랫트가 각 귀의 하나에 피하적으로 키토산 임플란트(멤브레인 또는 튜브)가 수용되어 진다.

파라핀과 폴리에틸렌으로 만들어진 튜브가 대조군으로 사용되었다.

다양한 시간 간격 (7, 14 및 62일), 외부 생체기준 분석 및 조직학적 분석이 수행되었다.

결과는 모든 동물에서 키토산 임플란트가 양호한 내성이 있고(도 3A) 그리고 7일 후에 이미 주변 세포 및 조직에 의해 침투되어 졌다는 것을 보여준다(도 3B). 완만한 염증성 반응이 관찰되어 지고 그리고 임플란트는 이식 거부 반응을 유도하지 않았다. 키토산 임플란트는 1 내지 4주 사이에 분해하기 시작하였고(도 3C) 그리고 62일 후에 완전하게 용해되었다.

이 실시예의 결론으로는, 키토산 보철기구는 생체조화할 수 있고, 인접하는 세포와 조직의 침투를 가능하게 하고, 그리고 이들의 분해 간에 아주 한정된 염증성 반응만을 이끌어 낸다는 것이다.

실시예 3: 마우스에 태아물질과 조합한 다공성 튜브 및 멤브레인의 피하로이 이식

태아 장기가 태아기의 전개 15 내지 20일 후 마우스 태아로부터 취해지고 그리고 호스트 마우스(10 마우스)의 눈의 파빌리온에 만들어진 피하 파우치 안으로 이식되어 졌다; 이 태아 물질은 키토산 튜브형 지지 부재의 외부 표면을 태아 물질로 덮음에 의해 이식 직전에 튜브의 형상으로 키토산 임플란트와 조합됨. 면역학적 거부 반응을 피하기 위해 공여자와 수용자의 스트레인은 동일하다(동계의 이식).

이 실시예에서, 키토산 튜브는 남은 알코올을 제거하기 위해 멸균 식염 용액으로 5분 동안 그런 다음 25분 동안 수세되기 전 30 내지 40분 동안 알코올로 처리함에 의해 멸균되어 진다.

2개월(도 4A) 및 3개월(도 4B) 후, 내장 임플란트는 월등한 전개를 나타냈고, 키토산 지지 부재는 이 기간의 종료부분에서 완전하게 분해되었다. 2개월 후(도 4A), 태아 임플란트를 통한 횡단면은 성인 내장에 유사한 정상적인 내장의 전개가 나타났으며 그 자체로 완전하게 용해되어 진 키토산 튜브의 존재에서 모든 그의 형상(빌리 구조)을 나타낸다. 따라서, 이 실험은 키토산 임플란트가 이 경우에 있어 내장이 소화장기의 동계의 태아 이식의 전개와 조화할 수 있다는 것을 보여준다. 내장의 루멘은 도 4B에서 볼 수 있다.

3개월의 기간에 숙주의 폐, 간 및 신장에서 취해진 조직학적 단면은 이들 장기에 대해 염증성 반응 및 유해한 효과가 없다는 것을 입증한다.

실시예 4: 식도의 생물 보철기구의 시뮬레이션

키토산 다공성 튜브와 태아 내장 물질로 구성된 조합된 보철기구(태아물질은 튜브의 외부면 상에 또는 튜브의 다공성 층과 내부 비-다공성 표면 사이에 위치됨)는 식도를 간섭함이 없이 랫트의 목 근육 사이에 세로로 이식되어 진다. 이 실험은 태아 내장 물질에 의해 콜로니화되어 지고 목의 운동에 대항하는 키토산 튜브의 능력을 보여준다.

실시예 5: 동계의 태아 식도나 내장에 의해 덮혀진 키토산 다공성 튜브의 사용에 의한 식도 단면의 대체

랫트에서 배아 전개 14 내지 18일 사이의 태아 내장의 분획이 수집되어 지고 그리고 키토산 다공성 튜브의 주변에 위치되어 진다. 랫트의 목에 길이 0.5 내지 1cm의 식도 분획의 절제 후, 태아 물질을 갖는 키토산 튜브가 보철기구와 장기와의 사이에서 결합이 기밀하게 또는 누설 방지하는 방식으로 랫트의 식도의 두 절단 부 사이에 고정된다.

실시예 6: 키토산 유강 튜브형 지지 부재의 랫트의 목에 이식 후 내성

실시예 6으로부터의 유강 튜브형 지지 부재는 실시예 1로부터의 키토산 샘플로부터 WO　2007042281호에 기술된 방법에 따라 제조된 제일의 비-다공성 튜브로 구성되고, 1.5mm의 내부 직경과 2.5mm의 외부 직경으로 특징되어 진다. 비-다공성 튜브는 실시예 1로부터의 키토산으로부터 통상적인 동결건조 공정에 따라 제조된 다공성 멤브레인에 의해 둘러싸여 지고, 따라서 튜브형 지지 부재의 외부 다공성 층을 구성한다. 비-다공성 튜브 및 멤브레인은 양자가 멸균되어 지고(오토클레이빙이나 15 내지 20분 동안 비감염 알코올-함유 용액에 침지) 그런 다음 적어도 20분 동안 생리식염수(0.9% NaCl)에서 수세되어 진다.

마취된 랫트는 목의 전면이 존재하도록 그의 등을 적당한 지지체 위에 위치시키고 신장시킨다. 티로이드 카틸리지의 준위로부터 경절흔의 것에까지 피부의 중간 절개가 이루어 지고, 피하의 근육이 절개되고, 기관전부 근육이 세로방향으로 갈라지고 그리고 절개부에 키토산 다공성 멤브레인에 의해 둘러싸인 키토산 튜브가 세로로 위치되어 진다. 근육 및 피하의 판은 봉합에 의해 닫힌다.

90일(3개월)에 희생한 후, 동물은 내부장기의 외부적 관찰에서 어떠한 육안적 손상을 보이지 않았다. 해부병리학적 연구는 멤브레인의 거의 완전한 소멸, 튜브의 보전, 섬유성 조직의 양호한 둘러싸임, 튜브 및 멤브레인을 둘러싸는 내부장기 및 조직의 육안적 및 현미경적 손상 없음을 보였다.

실시예 7: 부분적으로 절개된 식도에 유강 튜브형 지지 부재의 이식

도 5 및 6은 이 실시예를 개략적으로 지지하기 위한 것이다. 이들은 결코 실질적인 상세와 비율의 대표를 구성하지 않으며, 중시되지 않는다.

마취된 랫트는 목의 피부가 세로로 절개되도록 되어 기관 및 식도(501), 잘려진 부분(502; 원주 주위로 2/3) 확연하게 나타난다 (도　5A). 실시예 6으로부터의 비-다공성 튜브(510)가 그런 다음 잘려진 장기의 부분(502)을 통해 식도(501) 내부로 도입되어 지고(도 5B), 그런 다음 식도(501) 주변에 미리 위치된 실(503)을 사용하여 부착되고, 튜브의 말단(511, 512)에 튜브+식도 어셈블리를 단단하게 고정한다(도 5C). 실시예 6으로부터 다공성 멤브레인(520)이 그런 다음 튜브+식도 주위에 감싸지고, 그런 다음 봉합사(535)의 수단에 의해 인접하는 근육조직(530, 531)에 부착되어 진다(도 5D). 살아있는 물질(540)은 따라서 그 자체로 다공성의 외부 면(520)과 튜브형 지지체(550)의 비-다공성 내부 면(510)과의 사이에 위치된다.

수술 후의 경향은 국부적인 합병증(봉합부의 열개, 농양, 상피적 감염)이 없었다. 동물은 10일 동안 물과 음식물의 섭취에서 약간의 어려움을 경험하고 체중 감소가 있었으며, 그런 다음 상황은 빠르게 개선되었다. 랫트는 35일 후에 희생되었다. 해부병리학적인 관찰은 35일 후 랫트가 그의 초기 몸무게를 회복하였다는 것을 나타냈다. 내부 장기는 정상적인 외양을 나타냈다.

식도는 방지성 , 비- 협착성으로 되고 그리고 재생되었다. 국부적인 농양이나 누수(영양분 덩어리, 체액 등)가 관찰되지 않았다. 따라서 보철기구는 식도를 누수없이 연결을 재구성하는 것을 가능하게 한다.

조직학적 절개 단면의 분석은 보철기구가 그 위치로부터 긍극적으로 소멸되어 지고(이것은 소호관의 어느 부위에서도 발견되지 않았으며, 따라서 용해되거나 또는 소화되어 짐), 식도와 이웃하는 조직은 정상적인 외양을 가진다는 것을 나타낸다. 살아있는 물질에 의해 완만하게 침투된 영역에 멤브레인의 잔사는 경부 식도의 근처에서 발견되었다.

물질의 이식을 위한 하나의 가능한 과정의 예:

1. 오토클레이브를 사용하거나 또는 15 내지 20분 동안 비감염 알코올-함유 용액에 침지에 의해 이들의 멸균 후 비-다공성 키토산 튜브(610) 및 다공성 멤브레인(620)의 제조:

▶ 적어도 20분 동안 멸균한 생리학의 용액을 사용하여 튜브(610)를 린스함;

▶ 동일한 시간 동안 동일한 생리학의 용액(0.9% NaCl)으로 다공성 멤브레인(620)을 린스함;

▶ 튜브(610)의 두 말단(611, 612) 주위에 일종의 릿지를 형성하는 2 마커와 연결 봉합사(613, 614)를 위치시킴(도　6A). 이 릿지는 튜브(610)의 말단에 과 두께를 형성하며 또한 식도에 튜브의 부착을 용이하게 할 수 있다.

2. 식도의 절개로, 호흡기관 및 식도(601)를 확연하게 나타냄,

3. 캐비티를 나타내는 절제를 하거나 또는 하지 않는 식도(601)의 부분적 절개(원주의 주변에 2/3에 걸친 절개);

4. 튜브의 일단(610)의 삽입, 그리고 실(613, 614)에 의해 형성된 릿지가 장기의 내측면 상이 되도록 절개된 식도(601)의 각 자유단을 둘러싸는 실(615, 616)의 수단에 의한 식도(601)에 고정, 다른 단의 삽입 및 고정은 유사한 방식으로 행함(도 6B 및 6C);

5. 식도(601)의 외측면 상과 튜브(610)의 외측면 상에 다공성 부재(620)(튜브와 같이 동일한 방식으로 멸균되고 그리고 수세됨)로 감음. 멤브레인(620)을 고정하기 위해 봉합사가 멤브레인(620)의 일단과 인접 튜브(630, 631) 사이에 위치된다 (도 6D). 실 615 및 616은 또한 다공성 부재(620)를 고정하기 위해 사용될 수 있다;

6. 상처난 수술부위를 봉합.

실시예 8: 완전하게 절개된 식도에 유강 튜브형 지지 부재의 이식

희생된 랫트의 기관 및 식도를 현저하게 들어내도록 목 피부의 세로방향의 절개가 수행되어 진다. 경추 식도는 중간 높이에서 완전하게 절개된다. 실시예 6으로부터의 비-다공성 튜브가 그런 다음 식도 내면으로 도입되어 지고, 그런 다음 튜브의 말단 위치에 튜브+식도 어셈블리를 조이고 식도에 의하여 형성된 튜브가 재건되도록 튜브를 위치시키기 위하여 절개된 식도의 각 자유단 주위에 미리 위치된 실을 사용하여 고정한다. 실시예 6으로부터의 다공성 멤브레인은 그런 다음 튜브와 식도 주위에 감싸지고 나서 봉합사를 사용하여 인접한 근육조직에 고정한다. 살아있는 세포는 그런 다음 튜브형 지지 부재의 비-다공성 내부 면과 다공성 외부 면 사이에 위치되어 진다.

수술 후의 경향은 국부적인 합병증(봉합부의 열개, 농양, 상피적 감염)이 없었다. 동물은 물과 음식물의 섭취에서 약간의 어려움을 경험하였다.

관찰은 수술 후 1, 3, 및 6일 후에 수행되었다. 튜브-식도 연결은 누설방지성이 있었다. 국부적인 감염 또는 농양이 관찰되지 않았다. 조직학적 단면은 작은 국소적 염증 반응을 부였으며, 그리고 튜브의 존재와 멤브레인의 분획이 확인되었다.

물질의 이식을 위한 하나의 가능한 과정의 예:

실시예 8에서 수행된 제일 조작 단계는 실시예 7로부터의 단계 1 및 2에 동일하다. 단계 3 및 4는 식도가 더 이상 부분적인 것이 아니고 실질적으로 전체 절개이다 라는 사실이 다르다. 이것은 다음과 같이 기술되어 진다:

3. 중간 높이에 절제를 하거나 또는 하지 않는 경추 식도(701)의 완전한 절개로 전체 절개(702)를 만든;

4. 비-다공성 튜브(710)의 일단(711)의 삽입, 그리고 튜브 상의 실(713, 714)에 의해 형성된 릿지가 장기(701)의 내측면 상이 되도록 절개된 식도(701)의 각 자유단(703, 704)을 둘러싸는 실(715, 716)을 사용하여 식도(701)의 기저부(703)에 고정, 유사한 방식으로 기단 분획(704)에 다른 단(712)의 삽입 및 고정을 행함(도 7A);

5. 식도(701)의 외측면 상과 튜브(710)의 외측면 상에 다공성 부재(720)로 감음(도 7B);

6. 멤브레인(720)을 고정하기 위해 하나 또는 그 이상의 봉합사 또는 점착제의 점(735)이 멤브레인의 일단과 인접 튜브(730) 사이에 위치됨(도 7C); 및

7. 두 개의 면-근육 면과 피부의 면에 상처부위를 봉합.

실시예 9: 본 발명의 유강 튜브형 지지 부재의 변형 실시형태

선행하는 실시예에 따라 제조된 본 발명에 따른 튜브형 지지 부재는 튜브의 유연성을 개선하는 것을 가능하게 하고 따라서 숙주의 움직임에 대한 저항성 및 연하작용 역시 개선하는 것이 가능한 아코디언-타입 구조를 형성하도록 하기 위해 단면에서 연속적인 변형을 갖는 부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 다른 직경의 두 동심 튜브에 의해 형성된 환상의 공간 대신에 연속적 변형의 단면을 포함하는 부분을 갖는 각각이 두 동심의 환상 공간을 사용함에 의해 실시예 1로부터의 프로토콜을 실행하는 것이 가능하다. 또한, 특히 튜브의 유연성을 개선하는 것을 가능하게 하는 아코디언 타입의 구조를 갖는 비-다공성 튜브를 제조하기 위해 실시예 6으로부터의 비-다공성 튜브를 제조하기 위한 프로토콜을 실행하는 것이 가능하다.

도 8A 및 8B는 튜브의 이 부분의 두 변형체를 개략적으로 나타낸다.

마찬가지로, 동심의 환상 공간은, 예를 들어 나선형으로 두께에 있어서 다양한 변형을 가지도록 하는 것과 같이 다양한 형상을 가질 수 있다. 도　8C는 나선형의 변형체를 개략적으로 나타낸다.

실시예 10: 태아 내장 또는 식도 단독의 그라프트

단계 1: (4 랫트) 실시예 6에서와 같이 동물이 준비되었지만, 튜브는 17일령의 동일한 스트레인의 랫트 태반으로부터 취해진 내장의 분획에 의해 대체되었다.

단계 2 (1-2 개월 후): 목이 다시 열려지고, 성장한 태아 식도 또는 내장에 의해 형성된 시스트가 열리고 그리고 수세되고, 신체와의 혈관 연결을 손상함이 없이 식도의 것에 동일한 치수의 세로형 튜브를 형성하도록 되고, 수용체의 식도는 확연하게 들어나도록 되고, 분획은 각 면의 단면 엣지 상에 마커 사를 위치한 후 절개되고, 그런 다음 "태아" 튜브는 연속적인 봉합 6.0을 통해 식도의 각 말단에 봉합되어 진다. 가능하다면, 생물학적 접합제가 이들의 밀봉을 공고하게 하기 위해 봉합 부 상에 위치된다. 수술부의 봉합은 두 면에서 된다.

이 실시예는 튜브형 장기의 재생을 위한 태아 유래의 살아있는 물질의 그라프트 가능성을 보여준다.

실시예 11: 튜브+ 그라프트 조합으로 식도 분획의 플라스틱 수술

방법: 실시예 10이 재생되지만, 키토산(WO　2007/042281에 따라 제조된 것)으로 만들어진 비-다공성 튜브가 강하게 되어 지는 봉합에 대해 그리고 식도의 환상 흠결을 "수선"하기 위해 필요한 시간 때문에, 튜브가 보다 더 단단하고 그리고 강해지도록 하기 위해 "태아" 튜브의 내면에 고정되어 진다. 튜브는 그런 다음 제거되어 질 수 있다.

Claims (27)

1. 유강장기 또는 유강장기의 일부분의 생체 내의 재생을 증진하기 위한 보철기구로, 상기 보철기구는 다음의 것을 포함하는 것을 특징으로 함:
   - 적어도 하나의 생체조화성 및 생분해가능성 있는 중합체 물질을 포함하는 생분해가능한 중공 튜브형 지지 부재, 상기 지지 부재는 다공성의 외부 층과 필수적으로 비-다공성의 내부 층으로 구성됨; 및
   - 외측 표면에, 및/또는 상기 지지 부재의 다공성 층의 적어도 하나의 부분 내에, 및/또는 다공성 층에 면하는 필수적으로 비-다공성인 층의 표면 상에 살아있는 생물의 유래의 물질, 상기 생물 유래의 물질은 상기 장기의 또는 상기 장기 부분의 생체 내 재생을 가능하게 하도록 선택되어 지고, 상기 생물 유래의 물질은 인간 배아로부터 유래한 것이 아님.
   
2. 제 1항에 있어서, 상기 중합체 물질은 키토산, 키틴으로 구성된 군으로부터 그리고 이들의 유도체 또는 공중합체, 특히 키틴-글루칸으로부터 선택되어 지고, 이들 중합체는 선택적으로 적어도 하나의 다른 생체조화성과 생분해성 폴리머와 조합되어 진 것임을 특징으로 하는 보철기구.
   
3. 제 2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 다른 생체조화성과 생분해성 폴리머는 글리코스아미노글리칸(GAGs), 특히는 히알루로난, 콘드로이친 설페이트 또는 헤파린, 콜라겐, 알기네이트, 덱스트란 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되어 진 생중합체임을 특징으로 하는 보철기구.
   
4. 제 2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 다른 생체조화성과 생분해성 폴리머는 유산, 글리콜 산, 엡실론-카프로락톤 및 p-디옥사논 기재의 호모폴리머 및 코폴리머와 같은 합성 생분해가능한 폴리에스테르, 또는 하이드록시부틸레이트, 하이드록시발러레이트, 폴리오르토에스테르 및 폴리우레탄과 같은 폴리-하이드록시알카노에이트 과로부터의 것과 같은 다른 천연의 폴리에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 것을 선택된 생체조화성과 생분해성 있는 합성 폴리머임을 특징으로 하는 보철기구.
   
5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머는 키토산을 포함하거나 또는 키토산으로 구성됨을 특징으로 하는 보철기구.
   
6. 제 5항에 있어서, 상기 키토산은 키틴의 탈아세틸화 반응에 의해 수득된 것으로, 키틴의 원료는 유익하기로는 갑각류의 껍질, 두족류의 외골격, 절지동물의 큐티클, 또는 규조토 또는 곰팡이의 세포벽과 같이 곰팡이 유래의 것이고, 바람직하기로는 곰팡이 유래의 것임을 특징으로 하는 보철기구.
   
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 부분의 포어의 직경은 10μm 이상, 바람직하기로는 10 내지 200μm임을 특징으로 하는 보철기구.
   
8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 튜브형 지지 부재의 내부 직경 및 두께는 상기 유강 장기의 것에 접합하도록 된 것임을 특징으로 하는 보철기구.
   
9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유강장기는 소화관, 담관, 췌장관, 요로, 방광, 혈관, 특히, 식도, 내장, 위, 담도, 췌장관, 요관, 요도, 방광, 팔로피안 튜브, 자궁 및 혈관임을 특징으로 하는 보철기구.
   
10. 제 9항에 있어서, 상기 유강장기는 식도임을 특징으로 하는 보철기구.
    
11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물 유래의 물질은 재생되어 지는 장기의 조직 세포 또는 극히 분화되지 않거나 또는 비분화된 세포를 포함하고, 바람직하기로는 인간 유래의 것임을 특징으로 하는 보철기구.
    
12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물 유래의 물질은 태아 유래의 물질임을 특징으로 하는 보철기구.
    
13. 제 12항에 있어서, 상기 태아 유래의 물질은 장기, 장기 분획 또는 태아 유래의 세포의 에멀젼임을 특징으로 하는 보철기구.
    
14. 제 13항에 있어서, 상기 태아 유래의 물질은 상기 지지체의 표면 및/또는 그 내에 그 점착성을 개선하기 위해 습윤이거나 또는 점액성의 형태임을 특징으로 하는 보철기구.
    
15. 세포 증식을 가능하게 하는 다공성 외부 층과 필수적으로 비-다공성 층을 포함하는 생분해할 수 있는 튜브형 지지 부재의 제조와, 그리고 상기 지지 부재의 다공성 층의 외측 표면, 및/또는 적어도 그 일부, 및/또는 필수적으로 비-다공성 층을 면하는 다공성 층의 표면에 보철기구를 형성하도록 하는 생물 물질의 합체를 포함하고, 상기 생물 유래의 물질은 인간 배아로부터 유래한 것이 아닌 것을 특징으로 하는 청구항 1 내지 14의 어느 한 항에 따른 보철기구를 제조하는 공정.
    
16. 제 15항에 있어서, 상기 외부 다공층의 제조는 동결건조에 의해 수행되어 짐을 특징으로 하는 공정.
    
17. 유강장기의 적어도 일 부분의 재생을 위한 청구항 1 내지 14의 어느 한 항에 정의된 것과 같은 생분해할 수 있는 튜브형 지지 부재.
    
18. 튜브 형상의 유강장기의 수술을 위한 다공성의 생체조화할 수 있고 생분해할 수 있는 중합체 물질로, 상기 중합체 물질은 다공성의 외부 층과 필수적으로 비-다공성의 내부 층을 포함하거나 또는 이로 구성된 생분해할 수 있는 유강 튜브형 지지 부재의 다공성 층을 형성하기 위한 것인 중합체 물질.
    
19. 제 18항에 있어서, 생분해할 수 있는 유강 튜브형 지지 부재는 다공성 외부 층이 유강 장기의 외부 층상에 위치되고, 필수적으로 비-다공성 내부 층이 유강 장기의 내부 표면 상에 위치되도록 그대로 위치됨을 특징으로 하는 중합체 물질.
    
20. 제 18항 또는 제 19항에 있어서, 중합체 물질은 튜브 형상으로 위치되고, 기저 말단과 기부 말단을 포함하는데, 상기 기부 말단은 완전하게 또는 부분적으로 손상된 유강장기의 일 말단에 위치되도록 의도되고, 그리고 상기 기저 말단은 완전하게 또는 부분적으로 손상된 유강장기의 다른 말단에 위치되도록 의도됨을 특징으로 하는 중합체 물질.
    
21. 튜브 형상의 유강장기의 수술을 위한 비-다공성의 생체조화할 수 있고 생분해할 수 있는 중합체 물질로, 상기 중합체 물질은 다공성의 외부 층과 필수적으로 비-다공성의 내부 층을 포함하거나 또는 이로 구성된 생분해할 수 있는 유강 튜브형 지지 부재의 비-다공성 층을 형성하기 위한 것인 중합체 물질.
    
22. 유강장기의 재생을 위한 보철기구의 제조를 위해 청구항 17에 청구된 튜브형 지지 부재의 사용 또는 청구항 18 내지 21의 어느 한 항에 청구된 중합체 물질의 사용.
    
23. 제 22항에 있어서, 상기 사용은 병리증상을 나타내는 식도의 부분을 재생하기 위한 사용.
    
24. 제 22항에 있어서, 상기 장기는 내장, 담도, 위, 췌장관, 요관(요도 및 요로), 방광, 혈관, 팔로피안 튜브 및 자궁으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 용도.
    
25. 제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유강장기는 병리증상 또는 암에 의해 감염된 부위를 포함함을 특징으로 하는 용도.
    
26. 유강 튜브형 장기의 전체 또는 부분 절개의 절제나 삭마, 삭마된 부분을 생체 내에서 재생하기 위해 절제되거나 또는 삭마된 영역의 근처에 청구항 1 내지 14중의 어느 하나에 따른 보철기구, 청구항 17항에 따른 튜브형 지지 부재 또는 청구항 18 내지 21의 어느 한 항에 따른 중합체 물질의 위치화를 포함하는 것을 특징으로 하는 유강 튜브형 장기의 적어도 일 단면 부분의 절제 또는 삭마를 요하는 병리증상의 수술적 치료방법.
    
27. 제 26항에 있어서, 상기 방법은 암의 수술적 치료 또는 심각한 협착을 갖는 화강의 치료의 내용 내에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
    

Images