KR20100032342A - 아데포비어 디피복실의 안정화된 고체 분산체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

아데포비어 디피복실의 안정화된 고체 분산체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 뉴클레오티드 유사체인 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌을 포함하는 안정성이 개선된 무정형 고체 분산체, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 당해 고체 분산체의 제조방법에 관한 것이다.
아데포비어 디피복실, 고체 분산체, 무정형, 당알콜, 수용성 고분자 물질, ADE

Description

아데포비어 디피복실의 안정화된 고체 분산체 및 이의 제조 방법{Stabilized solid dispersion of adefovir dipivoxil and a method for preparation thereof}
본 발명은 뉴클레오티드 유사체인 화학식 I의 9-[2-[[비스[(피발로일옥시)메틸]포스포노]메톡시]에틸]아데닌(아데포비어 디피복실 또는 이하 ADE라 부름)을 포함하는 안정성이 개선된 무정형 고체 분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112009057003424-PAT00001
또한, 본 발명은 ADE 및 수용성 고분자 물질을 유기용매에 용해시키고 유동 층 과립기 또는 분무건조기를 이용하여 당해 용액을 당알콜 담체에 흡착 또는 분산시킴으로써 안정성이 개선된 무정형 고체 분산체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
항바이러스 약물인 ADE는 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제로서, HIV 및 B형 간염(HBV)에 대해 뛰어난 생체 내 항바이러스 활성을 나타내며, 상기 물질의 항 바이러스 활성에 대하여는 Starret 등의 J. Med. Chem., 37:1857, 1994 및 Samira 등의 J. Med. Chem., 39:4958, 1996에 명시되어 있다.
자연상태에서 ADE는 무정형과 결정형의 2가지 형태를 가지는 것으로 알려져 있고, 미국 특허 제6451340호 및 대한민국 특허 제0618663호에는 무수결정형 ADE를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 대해 기재하고 있으며, 미국 특허 제6635278호 및 대한민국 특허 제0624214호에는 안정성을 개선하기 위해 알칼리성 부형제를 첨가하는 ADE 조성물 및 이의 제조 방법에 대해 기술하고 있다.
그러나, ADE는 특히 주위에 수분이 존재할 때 가수분해가 빠르게 진행되고 그로 인해 생성되는 분해산물이 ADE의 분해를 더욱 가속시킨다고 알려져 있다[참조 문헌: Yuan 등의 Pharm. Res. 17:1098 2000].
결정형 아데포비어 디피복실의 약제학적 조성물은 헵세라(Hepsera, GSK)란 상품명으로 시판 중이나 제조 공정상 물을 사용하여 과립을 제조하기 때문에 따로 습윤과립을 LOD 1.5%이하로 건조시키는 부가적인 공정이 필요하고, 장시간 고온에서 수분과 접촉시키기 때문에 안정성을 목적하는 바와 같이 충분히 개선시키지 못 하고 있다.
또한 유기용매를 사용하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 고분자 물질로 고체 분산체를 제조하는 방법도 공지되어 있으나, 고분자 물질이 오히려 주위의 수분을 흡착하여 ADE의 분해를 촉진하고, 장기간 고온에 노출 시에 결정형의 변화 등 안정성이 목적하는 바와 같이 충분히 개선되지 못하고 있다.
이에 본 발명은 종래 아데포비어 디피복실 제제에 비해 열과 수분에 대한 안정성이 개선된 고체 분산체 형태의 아데포비어 디피복실을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 I의 ADE, 수용성 고분자 물질 및 당알콜을 포함하는, 안정성이 개선된 무정형 고체 분산체 및 이를 포함하는 HIV 감염 또는 B형 간염 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 ADE 및 수용성 고분자 물질을, 유기 용매, 예를 들어 아세톤에 용해시키거나 아세톤과 약제학적으로 허용되는 유기용매의 혼합 용매에 용해시키고, 당해 용액을 당알콜 담체에 흡착 또는 분산시킴을 포함하는, 용해도 및 안정 성이 개선된 무정형 고체분산체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리비닐알콜(PVA), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상 선택된다. 더욱 바람직한 수용성 고분자는 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체(Kollidone VA64)이다. 일부 의약품의 경우 고분자 물질만으로 고체분산체를 제조함으로써 약물 분자 주위에 물 분자의 접근을 막아 안정성이 개선되기도 하나[참조: 미국 특허 제4301146호], 이러한 고분자 물질들이 수분을 흡수하는 성질을 가지므로 대다수의 약물에서 안정성에 문제를 일으킨다.
본 발명에 따른 고체분산체는 ADE 및 수용성 고분자의 중량비가 1:0.1 내지 1:10인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 그 중량비가 1:0.5 내지 1:5 이다. ADE 1 중량부에 대한 수용성 고분자의 중량비가 0.1 미만인 경우는 무정형 고체 분산체의 제조가 어려우며, 10을 초과하는 경우 제형을 정제화하는데 바람직하지 못하다.
또한 본 발명에서 ADE 및 당알콜의 중량비는 1:0.5 내지 1:10 인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 그 중량비가 1:3 내지 1:6 이다. 당알콜의 중량비가 0.5 미만인 경우 안정성이 떨어지며 10을 초과하는 경우에는 제형화가 어렵다.
본 발명에 따른 당알콜은 유당, 포도당, 만니톨, 솔비톨 및 이소말트로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상 선택되며, 바람직하게는 유당 또는 이소말트이다.
일부 의약품에서는 결합성 있는 당알콜과 함께 압착하면, 수득된 압착물의 약제학적 용도가 개선할 수 있음이 알려져 있다. 당알콜은 대부분 흡습성 물질이기 때문에 분쇄하여 표면적을 증가시킬수록 주변의 수분을 흡착하여 안정성 문제를 야기시킨다고 알려져 있으나 당알콜을 분쇄시켜 개별 입자들 사이에 충분히 분포시키면 압착된 정제는 분쇄 강도 측면과 수분 흡착 면에서도 안정성을 유지할 수 있다. 이러한 재료로는 솔비톨과 이소말트를 예로 들 수 있다.
본 발명은 아데포비어 디피복실의 무정형 고체 분산체 외에 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체는 희석제, 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 그룹으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 이와 같은 담체를 사용함으로써, 고체 분산체의 용출율 및 속도를 조절함으로써 생체 이용율을 조절할 수 있을 뿐 아니라 고체분산체의 안정성을 개선시킬 수 있다. 바람직한 부형제로는 전분, 수크로스, 미결정셀룰로오스, 인산수소나트륨, 인산일수소칼륨, 말토덱스트린, 덱스트린, 사이클로덱스트린 또는 갈락토오스를 포함한다.
본 발명에 따른 고체 분산체는 선행 기술의 무정형 고체분산체와 비교하여 열과 수분 등의 영향을 적게 받아 열역학적으로 더 안정한 고체 분산체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하 하기 실시예에서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단 하기 예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
아세톤 100g에 아데포비어 디피복실 10g과 Kollidone VA64 30g을 완전히 용해시켰다. 이를 유당 60g을 담체로 하여 유동층과립기(Glatt GPCG-1, 독일)를 사용하여 분무 건조하여 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제조하였다. 이때 유동층 건조의 흡입온도는 65℃, 배기온도는 35 내지 45℃였다.
[실시예 2]
유당을 30g을 사용한 것을 제외하고 실시예 1와 동일한 방법으로 무정형 아데포비어 고체분산체를 제조하였다.
[실시예 3]
유당을 90g을 사용한 것을 제외하고 실시예 1와 동일한 방법으로 무정형 아데포비어 고체분산체를 제조하였다.
[실시예 4]
Kollidone VA64 15g을 사용한 것을 제외하고 실시예 1와 동일한 방법으로 무정형 아데포비어 고체 분산체를 제조하였다.
[실시예 5]
Kollidone VA64 20g을 사용한 것을 제외하고 실시예 1와 동일한 방법으로 무정형 아데포비어 고체 분산체를 제조하였다.
[실시예 6]
유당 대신 이소말트 60g을 담체로 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제조하였다.
[실시예 7]
유당 대신 이소말트 30g을 담체로 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제조하였다.
[실시예 8]
아세톤 100ml 대신 에탄올 200ml를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제조하였다
[실시예 9]
아세톤 100ml 대신 메탄올 200ml를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제조하였다
[실시예 8]
아세톤 100ml 대신 메틸렌클로라이드/메탄올(50ml/50ml)를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제조하였다
[비교예 1] 아데포비어 디피복실 + Kollidone VA64 조성의 고체분산체 제조
아세톤 100g에 아데포비어 디피복실 10g과 Kollidone VA64 30g을 완전히 용해시켰다. 이를 분무 건조기(Buchi Mini Spray Dryer, B-191, 스위스)를 사용하여 분무 건조하여 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 제조하였다. 이때 분무 건조의 조건은 실시예 1과 동일하다.
[비교예 2]
Kollidone VA64을 10g 사용한 것을 제외하고 비교예 1와 동일한 방법으로 무정형 아데포비어 고체분산체를 제조하였다.
[비교예 3]
Kollidone VA64을 50g 사용한 것을 제외하고 비교예 1와 동일한 방법으로 무정형 아데포비어 고체분산체를 제조하였다.
[시험예 1] 무정형 아데포비어 디피복실의 X-선 분말 회절 분석
결정형 아데포비어 디피복실, 비교예 1, 당알콜인 이소말트 및 실시예 6을 온도 60℃, 상대습도 75%에서 유도 밀봉식의 고밀도 폴리에틸렌 용기에 넣어 포장하여 4주 후 X-선 분말 회절 분석기기(모델: X'pert-pro)를 사용하여 측정하였고 그 결과를 도 1에서 4에 도시하였다.
[시험예 2] 무정형 아데포비어 디피복실의 열역학적 안정성 실험
무정형 고체분산체를 40℃, 상대습도 75% 조건에서 실리카겔 3g과 함께 유도 밀봉식의 고밀도 폴리에틸렌 용기에 넣어 포장하고 상이한 시점에서 면적 표준화법에 의하여 잔류 ADE의 함량을 측정하였다. 표 1은 당알콜의 첨가 여부에 따른 ADE의 분해 정도를 나타낸다.
잔류 ADE 함량
0주 1주 2주 4주
실시예1 99.64 99.25 98.9 98.14
실시예6 99.57 - 99.23 98.47
비교예1 99.01 98.01 97.29 94.14
[제제예 1] 정제의 제조
실시예 1의 무정형 아데포비어 디피복실 고체 분산체 100g (아데포비어 디피복실로서 10g), 락토스 23g, 전겔화전분 7.5g, 크로스카멜로오스 나트륨 12g, 탈크 9g 및 스테아린산 마그네슘 1.5g을 균질하게 혼합한 후 단위 제제당 아데포비어 디피복실 10mg 해당량으로 타정하였다.
[제제예 2] 정제의 제조
실시예 6의 무정형 아데포비어 디피복실 고체분산체를 사용한 것을 제외하고 제제예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
도 1은 결정형 ADE의 XRD 패턴으로 약 7.9, 7.9, 10.2, 12.4, 15.1, 16.4, 17.3, 18.0, 20.2, 21.4, 및 22.3에서 2θ로 표현되는 특징적인 피크를 나타낸다.
도 2는 비교예 1의 무정형 고체 분산체의 XRD 패턴이다.
도 3은 당알콜인 이소말트 XRD 패턴이다.
도 4는 실시예 6의 XRD 패턴으로 ADE의 특정적인 피크가 관찰되지 않고 이소말트의 XRD 패턴만이 관찰되어 ADE가 무정형으로 존재함을 확인할 수 있다.

Claims (8)

  1. 아데포비어 디피복실, 수용성 고분자 물질 및 당알콜을 포함함을 특징으로 하는, 무정형 아데포비어 디피복실 고체 분산체.
  2. 제1항에 있어서, 아데포비어 디피복실과 수용성 고분자 물질의 중량비가 1:0.1 내지 1:10인, 무정형 아데포비어 디피복실 고체 분산체.
  3. 제1항에 있어서, 아데포비어 디피복실과 당알콜의 중량비가 1:0.5 내지 1:10인, 무정형 아데포비어 디피복실 고체 분산체.
  4. 제1항에 있어서, 수용성 고분자 물질이 하이드록시메틸세룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필세룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜 및 비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상 선택된, 무정형 아데포비어 디피복실 고체 분산체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 당알콜이 유당, 포도당, 만니톨, 솔비톨 및 이소말트로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상 선택됨을 특징으로 하는, 무정형 아데포비어 디피복실 고체 분산체.
  6. 제5항에 따른 고체분산체와 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, HIV 감염 또는 B형 간염 치료용 약제학적 조성물.
  7. 수용성 고분자 물질과 아데포비어 디피복실을 유기용매에 용해시키는 단계 및 생성된 용액을 당알콜에 흡착 또는 분산시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 따른 무정형 아데포비어 고체 분산체의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 당알콜이 유당, 포도당, 만니톨, 솔비톨 및 이소말트로 이루어진 그룹으로부터 하나 이상 선택되는, 무정형 아데포비어 디피복실 고체 분산체의 제조 방법.
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