CZ20182A3 - Farmaceutická kompozice obsahující sofosbuvir a velpatasvir - Google Patents
Farmaceutická kompozice obsahující sofosbuvir a velpatasvir Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20182A3 CZ20182A3 CZ2018-2A CZ20182A CZ20182A3 CZ 20182 A3 CZ20182 A3 CZ 20182A3 CZ 20182 A CZ20182 A CZ 20182A CZ 20182 A3 CZ20182 A3 CZ 20182A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- velpatasvir
- sofosbuvir
- composition
- align
- polymer
- Prior art date
Links
- FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N velpatasvir Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)OC)C(=O)N2[C@@H](C[C@@H](C2)COC)C=2NC(=CN=2)C=2C=C3C(C4=CC5=CC=C6NC(=NC6=C5C=C4OC3)[C@H]3N([C@@H](C)CC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)=CC=CC=C1 FHCUMDQMBHQXKK-CDIODLITSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 229960000863 velpatasvir Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N sofosbuvir Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@]2(F)C)O)CO[P@@](=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)OC=2C=CC=CC=2)C=CC(=O)NC1=O TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960002063 sofosbuvir Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- -1 aluminosilicate silicates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims 3
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 claims 2
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 19
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 14
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 14
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 4
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká farmaceutické kompozice obsahující aktivní přísady sofosbuvir a velpatasvir, alespoň jeden povrchový stabilizátor, kde jsou všechny aktivní přísady v amorfních formách. Pevná farmaceutická dávková forma obsahující 1-methylethyl-[(S)-{[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl]methoxy}fenoxyfosforyl]-l-alaninát známý též jako sofosbuvir a methyl {(1R)-2-[(2S,4S)-2- (5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-5-methylpyrrolidin-2- yl]-1,11-dihydro[2]benzopyrano[4',3':6,7]nafto[1,2-]imidazol-9-yl}-1-imidazol-2-yl)-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-1-fenylethyl}karbamát známý též jako velpatasvir a způsob přípravy této farmaceutické kompozice.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká pevné farmaceutické dávkové formy obsahující 1-methylethyl N[(SH{[2R,3R,4R,5R)-5-(24-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-l(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4methyltetrahydrofuran-2-yl]methoxy}fenoxyfosforyl]-l-alaninát rovněž známý jako sofosbuvir, jehož chemický vzorec je
a methyl {(lR)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methyl· butanoyl}-5-methylpyrrolidin-2-yl]-l,ll-dihydro[2]benzopyrano[4',3':6,7]nafto[l,2-d]imidazol9-yl}-lH-imidazol-2-yl)-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-l-yl]-2-oxo-l-fenylethyl}karbamát rovněž známý jako velpatasvir, jehož chemický vzorec je
O
a způsobu přípravy farmaceutické dávkové formy podle tohoto vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Velpatasvir vykazuje špatnou rozpustnost ve vodě a vysokou lipofditu. Rozpustnost krystalické formy velpatasviru ve vodě je příliš nízká na to, aby zajistila dostatečnou biologickou dostupnost, a proto je nutné najít způsob, jak zlepšit jeho biologickou dostupnost.
Oproti tomu je známo, že sofosbuvir je rozplývavá látka. To je důvod, proč jsou potřebná vysoká množství plniv, aby se zabránilo ulpívání materiálu na výrobním zařízení, zejména na válcích během postupu zhutňování válci a tableto vacích nástrojích během tabletovacího procesu. Proto existuje značná potřeba poskytnout výhodný výrobní postup pro kompozici obsahující jak sofosbuvir, tak i velpatasvir, která by byla robustní, stabilní, nerozplývavá, vykazovala by dobré tabletovací vlastnosti, rychle by se rozpouštěla a současně by byla výhodná pro podávání pacientům.
Podstata vynálezu
-1CZ 2018 - 2 A3
Tento vynález se týká kombinované farmaceutické kompozice sofosbuviru a velpatasviru.
V jednom provedení je aktivní složka sofosbuvir krystalická, zatímco velpatasvir je v amorfní formě s alespoň jedním povrchovým stabilizátorem.
Tato kompozice by mohla být připravena komplexací amorfního velpatasviru a povrchového stabilizátoru, načež se smísí s krystalickým sofosbuvirem a volitelně dalšími farmaceuticky přijatelnými přísadami.
V odlišném provedení jsou obě aktivní přísady amorfní s alespoň jedním povrchovým stabilizátorem.
Tato kompozice se připraví komplexací obou aktivních přísad s povrchovým stabilizátorem.
Obecně vede způsob komplexace ke stabilnějším komplexům. V praxi může být aktivní přísada dispergována v polymeru nebo může být adsorbována na povrchu stabilizátoru.
Podrobný popis vynálezu
Po rozsáhlém výzkumu bylo zjištěno, že je možné připravit stabilní, nerozplývavou, robustní a rychle se rozpouštějící kompozici tablety obsahující jak sofosbuvir, tak i velpatasvir s dobrými tabletovacími vlastnostmi a výhodnou pro podávání pacientům.
V jednom aspektu předkládaného vynálezu sestává kompozice obsahující sofosbuvir i velpatasvir z velpatasviru v amorfní formě a sofosbuviru buď v amorfní, nebo v krystalické formě.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu je amorfní velpatasvir ve formě amorfní pevné disperze a sofosbuvir může být přítomný buď v amorfní pevné disperzi, nebo v krystalické formě.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu se amorfní pevná disperze velpatasviru připraví buď smísením velpatasviru s polymerem, nebo smísením velpatasviru s anorganickým nosičem na bázi křemíku a sofosbuvir může být přítomný buď v amorfní, nebo v krystalické formě.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu může být sofosbuvir buď přidaný k velpatasviru, aby se připravila amorfní pevná ko-disperze sofosbuviru a velpatasviru, nebo se může připravit samotná pevná disperze velpatasviru a krystalický sofosbuvir se jednoduše přimísí do této kompozice.
Tato disperze nebo ko-disperze se stabilizuje povrchovým stabilizátorem. Povrchový stabilizátor též může vykazovat další funkce ve farmaceutické kompozici, např. tablety. Obvykle jde též o plnivo, které zaujímá podstatnou část objemu tablety. Může též mít funkci pojivá, nebo někdy i látky napomáhající rozpadu. Povrchový stabilizátor se může vytvořit smísením více přísad tak, aby se optimalizovaly jeho vlastnosti.
Amorfní pevná disperze obsahující buď samotný velpatasvir, nebo ko-disperzi obsahující sofosbuvir a velpatasvir může být připravena jednoduchým a pohotově dostupným výrobním postupem používajícím vakuovou sušárnu. Obvykle tento druh sušárny odstraní organické rozpouštědlo použitím vakua, přičemž lze použit stripování plynem nebo též mikrovlnnou technologií nebo jejich kombinací. Použitím vakuové sušárny je možné vyrobit stabilní, nerozplývavou, rychle se rozpouštějící kompozici tablety, která obsahuje velpatasvir a sofosbuvir, s dobrými tabletovacími vlastnostmi a vhodnou pro podávání pacientům.
-2CZ 2018 - 2 A3
Vakuovou sušárnu lze použít následujícím způsobem, aby se vyrobila kompozice obsahující sofosbuvir a velpatasvir, a to následujícím způsobem:
a) rozpuštění velpatasviru a volitelně sofosbuviru ve vhodném rozpouštědle
b) přidání povrchového stabilizátoru (např. polymeru nebo anorganického nosiče na bázi křemíku)
c) vysušení získaného vlhkého materiálu buď použitím vakua, volitelně s použitím stripování plynem, nebo mikrovlnami, nebo jejich kombinací, aby se získal granulát
d) volitelně mohou být použity jakékoli další standardní kroky zpracování, aby se dokončila příprava konečné kompozice.
Podle předkládaného vynálezu může být použit jakýkoli druh vhodného rozpouštědla pro rozpuštění velpatasviru a/nebo sofosbuviru. Vhodné rozpouštědlo může být zvoleno z ethanolu, methanolu, acetonu, vody, ethyl-acetátu, isopropanolu a jejich směsí, ale bez omezení na tato rozpouštědla.
Kompozice obsahující sofosbuvir a velpatasvir obvykle obsahuje buď polymer, nebo anorganický nosič na bázi křemíku. Vhodný polymer může být zvolen z polymerů rozpustných ve vodě, jako je například povidon, kopovidon, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a jejich směsi. Výhodné jsou povidon a kopovidon. Vhodný anorganický nosič na bázi křemíku může být zvolen z mezoporézních silikagelů s vnitřní trojrozměrnou sítí primárních částic, koloidního oxidu křemičitého bez rozsáhlé vnitřní trojrozměrné síťové struktury, stejně tak jako směsných hlinitO-hořečnatých křemičitanů. Obzvláště výhodné jsou koloidní oxid křemičitý typu Aeroperl® a mezoporézní silikagely typu Syloid®.
Kompozice obsahující sofosbuvir a velpatasvir též obvykle obsahuje volitelné další pomocné látky. Vhodné další volitelné pomocné látky mohou být zvoleny z plniva, pojivá, látky napomáhající rozpadu, maziva a potahových látek. Vhodné volitelné plnivo může být zvoleno z plniv rozpustných ve vodě jako oligosacharidy, monosacharidy a cukerné alkoholy jako fruktóza, glukóza, sacharóza, bezvodá laktóza, rafínóza, isomalt, dextráty, mannitol, trehalóza, erythritol, sorbitol, maltitol, monohydrát laktózy, bezvodá laktóza, xylitol a laktitol, a plniv nerozpustných ve vodě jako bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, mikrokrystalická celulóza, a jejich směsí, ale bez omezení na tato plniva. Vhodné volitelné pojivo může být zvoleno z maltózy, škrobu, předželatinovaného škrobu, polymethakrylátů, kopovidonu, povidonu, práškové celulózy, krystalické celulózy, mikrokrystalické celulózy, silikonizované mikrokrystalické celulózy, derivátů celulózy jako hydroxymethylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy, a jejich směsí, ale bez omezení na tato pojivá. Vhodná volitelná látka napomáhající rozpadu může být zvolena z krospovidonu, sodné soli kroskarmelózy, hydroxypropyl-škrobu, nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy, sodné soli glykolátu škrobu a jejich směsí, ale bez omezení na tyto látky. Vhodné volitelné mazivo může být zvoleno ze stearátu hořečnatého, hydrogenováného ricinového oleje, talku, stearylfumarátu sodného, hydrogenovaného rostlinného oleje, trikřemičitanu hořečnatého a jejich směsí, ale bez omezení na tato maziva. Vhodné volitelné potahové látky mohou být zvoleny z hypromelózy, hydroxypropylcelulózy, polyvinylalkoholu, polyethylenglykolu a jejich směsí, ale bez omezení na tyto látky.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu sestává kompozice obsahující sofosbuvir a velpatasvir ze sofosbuviru v množství 25 až 50 % hmotn., velpatasviru v množství 5 až 20 % hmotn., polymeru rozpustného ve vodě nebo anorganického plniva na bázi křemíku v množství 25 až 60 % hmotn. a volitelných dalších pomocných látek v takovém množství, že se celkový souhrn dalších pomocných látek rovná 100 % hmotn. v konečné dávkové formě. Výhodné jsou kompozice, v nichž je poměr sofosbuvir: polymer rozpustný ve vodě nebo anorganický nosič na bázi křemíku mezi hmotnostním poměrem asi 45:55 až 55:45, množství velpatasviru je 1/4 množství sofosbuviru a souhrn dalších pomocných látek se rovná 100 % hmotn. v konečné
-3CZ 2018 - 2 A3 dávkové formě. Obzvláště výhodné jsou kompozice, v nichž jsou sofosbuvir: velpatasvir: polymer rozpustný ve vodě nebo anorganické plnivo na bázi křemíku v hmotnostním poměru 4:1:4, vysušená směs sofosbuvir : velpatasvir : polymer rozpustný ve vodě nebo anorganické plnivo na bázi křemíku představuje od 70 hmotn./hmotn. do 90 hmotn./hmotn. z konečné kompozice dávkové formy a souhrn volitelných dalších pomocných látek se rovná 100 % hmotn.. V ještě výhodnější kompozici sestává kompozice obsahující sofosbuvir a velpatasvir ze sofosbuviru v množství asi 400 mg, velpatasviru v množství 100 mg, polymeru rozpustného ve vodě nebo anorganického plniva na bázi křemíku v množství 400 mg a volitelných dalších pomocných látek v celkovém množství mezi 20 a 400 mg.
Příklady uskutečnění vynálezu
Poznámka: Jednotlivé hodnoty použitých složek jsou uváděny v mg, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Kompozice krystalického sofosbuviru a amorfní pevné disperze velpatasviru v polymeru rozpustném ve vodě
Velpatasvir se rozpustí v ethanolu. Přidá se polymer rozpustný ve vodě a mísí se, dokud se nezíská průhledný roztok. Ethanol se následně vysuší ve vakuové sušárně, a tak se získají granule obsahující amorfní pevnou disperzi zahrnující velpatasvir a polymer rozpustný ve vodě. K získanému granulátu se přimísí krystalický sofosbuvir, plnivo, látka napomáhající rozpadu a mazivo, aby se získala směs připravená k tabletování. Směs připravená k tabletování se tabletuje na vysokorychlostním tabletovacím stroji, aby se získaly tablety obsahující sofosbuvir a velpatasvir.
| 1A | 1B | 1C | ID | 1E | 1F | ||
| Velpatasvir | aktivní | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Povidon | polymer rozpustný ve vodě | 400 | 400 | 400 | |||
| Kopovidon | polymer rozpustný ve vodě | 400 | 400 | 400 | |||
| Sofosbuvir (krystalický) | aktivní | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 |
| Mannitol | plnivo | 100 | 100 | 100 | |||
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo | 100 | 100 | 100 | |||
| Krospovidon | látka napomáhající rozpadu | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Stearát hořečnatý | mazivo | 10 | 10 | 10 | |||
| Stearylfumarát sodný | mazivo | 10 | 10 | 10 | |||
| Celkem | 920 | 920 | 1020 | 1020 | 1120 | 1120 |
Příklad 2
Kompozice amorfní pevné ko-disperze velpatasviru a sofosbuviru v polymeru rozpustném ve vodě
Sofosbuvir a velpatasvir se rozpustí v ethanolu. Přidá se polymer rozpustný ve vodě a mísí se, dokud se nezíská průhledný roztok. Ethanol se následně vysuší ve vakuové sušárně, a tak se získají granule obsahující amorfní pevnou disperzi zahrnující sofosbuvir, velpatasvir a polymer
-4CZ 2018 - 2 A3 rozpustný ve vodě. K získanému granulátu se přimísí plnivo, látka napomáhající rozpadu a mazivo, aby se získala směs připravená k tabletování. Směs připravená k tabletování se tabletuje na vysokorychlostním tabletovacím stroji, aby se získaly tablety obsahující sofosbuvir a velpatasvir.
| 2A | 2B | 2C | 2D | 2E | 2F | ||
| Sofosbuvir | aktivní | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 |
| Velpatasvir | aktivní | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Povidon | polymer rozpustný ve vodě | 400 | 400 | 400 | |||
| Kopovidon | polymer rozpustný ve vodě | 400 | 400 | 400 | |||
| Mannitol | plnivo | 100 | 100 | 100 | |||
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo | 100 | 100 | 100 | |||
| Krospovidon | látka napomáhající rozpadu | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Stearát hořečnatý | mazivo | 10 | 10 | 10 | |||
| Stearylfumarát sodný | mazivo | 10 | 10 | 10 | |||
| Celkem | 920 | 920 | 1020 | 1020 | 1120 | 1120 |
Příklad 3
Kompozice krystalického sofosbuviru a amorfní pevné disperze velpatasviru v anorganickém 10 nosiči na bázi křemíku
Velpatasvir se rozpustí v ethanolu. Přidá se anorganický nosič na bázi křemíku a mísí se, dokud se nezíská jemná suspenze. Ethanol se následně vysuší ve vakuové sušárně, a tak se získají granule obsahující amorfní pevnou disperzi zahrnující velpatasvir a anorganický nosič na bázi 15 křemíku. K získanému granulátu se přimísí krystalický sofosbuvir, plnivo, látka napomáhající rozpadu a mazivo, aby se získala směs připravená k tabletování. Směs připravená k tabletování se tabletuje na vysokorychlostním tabletovacím stroji, aby se získaly tablety obsahující sofosbuvir a velpatasvir.
| 3A | 3B | 3C | 3D | 3E | 3F | ||
| Velpatasvir | aktivní | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Koloidní oxid křemičitý | anorganický nosič na bázi křemíku | 400 | 400 | 400 | |||
| Mezoporézní silikagel | anorganický nosič na bázi křemíku | 400 | 400 | 400 | |||
| Sofosbuvir (krystalický) | aktivní | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 |
| Mannitol | plnivo | 100 | 100 | 100 | |||
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo | 100 | 100 | 100 | |||
| Krospovidon | látka napomáhající rozpadu | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Stearát hořečnatý | mazivo | 10 | 10 | 10 | |||
| Stearylfumarát sodný | mazivo | 10 | 10 | 10 |
-5CZ 2018 - 2 A3
| Celkem | 920 | 920 | 1020 | 1020 | 1120 | 1120 |
Příklad 4
Kompozice amorfní pevné ko-disperze velpatasviru a sofosbuviru v anorganickém nosiči na bázi 5 křemíku
Sofosbuvir a velpatasvir se rozpustí v ethanolu. Přidá se anorganický nosič na bázi křemíku a mísí se, dokud se nezíská jemná suspenze. Ethanol se následně vysuší ve vakuové sušárně, a tak se získají granule obsahující amorfní pevnou disperzi zahrnující sofosbuvir, velpatasvir a to anorganický nosič na bázi křemíku. K získanému granulátu se přimísí plnivo, látka napomáhající rozpadu a mazivo, aby se získala směs připravená k tabletování. Směs připravená k tabletování se tabletuje na vysokorychlostním tabletovacím stroji, aby se získaly tablety obsahující sofosbuvir a velpatasvir.
| 4A | 4B | 4C | 4D | 4E | 4F | ||
| Sofosbuvir | aktivní | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 | 400 |
| Velpatasvir | aktivní | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Koloidní oxid křemičitý | anorganický nosič na bázi křemíku | 400 | 400 | 400 | |||
| Mezoporézní silikagel | anorganický nosič na bázi křemíku | 400 | 400 | 400 | |||
| Mannitol | plnivo | 100 | 100 | 100 | |||
| Mikrokrystalická celulóza | plnivo | 100 | 100 | 100 | |||
| Krospovidon | látka napomáhající rozpadu | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Stearát hořečnatý | mazivo | 10 | 10 | 10 | |||
| Stearylfumarát sodný | mazivo | 10 | 10 | 10 | |||
| Celkem | 920 | 920 | 1020 | 1020 | 1120 | 1120 |
Claims (9)
1. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje aktivní přísady sofosbuvir a velpatasvir, alespoň jeden povrchový stabilizátor, kde jsou všechny aktivní přísady v amorfních formách.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 25 až 50 % hmotn. sofosbuviru, 5 až 20 % hmotn. velpatasviru a 25 až 60 % hmotn. alespoň jednoho povrchového stabilizátoru, volitelně další farmaceutické přísady.
3. Kompozice podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že alespoň jedním stabilizátorem je organický polymer nebo anorganický adsorbát.
4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že alespoň jedním stabilizátorem je organický polymer zvolený z povidonu, kopovidonu, hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy a jejich směsí.
5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že organickým polymerem je povidon nebo kopovidon.
6. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že anorganickým adsorbátem je křemičitý polymer.
7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že křemičitý polymer je zvolený z mezoporézních silikagelů s vnitřní trojrozměrnou sítí primárních částic, koloidního oxidu křemičitého bez rozsáhlé vnitřní trojrozměrné síťové struktury, stejně tak jako směsných hlinito-hořečnatých křemičitanů.
8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že anorganickým křemičitým polymerem je koloidní oxid křemičitý.
9. Způsob výroby kompozice definované v kterémkoli z předcházejících nároků vyznačující se následujícími kroky:
a) rozpuštění velpatasviru, sofosbuviru ve vhodném rozpouštědle
b) přidání buď polymeru, nebo anorganického povrchového stabilizátoru na bázi křemíku
c) vysušení získaného vlhkého materiálu buď použitím vakua, volitelně s použitím stripování plynem, nebo mikrovlnami, nebo jejich kombinací, aby se získal granulát
d) volitelně mohou být použity jakékoli další standardní kroky zpracování, aby se dokončila příprava konečné kompozice.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-2A CZ20182A3 (cs) | 2018-01-03 | 2018-01-03 | Farmaceutická kompozice obsahující sofosbuvir a velpatasvir |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2018-2A CZ20182A3 (cs) | 2018-01-03 | 2018-01-03 | Farmaceutická kompozice obsahující sofosbuvir a velpatasvir |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20182A3 true CZ20182A3 (cs) | 2019-07-10 |
Family
ID=67141283
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2018-2A CZ20182A3 (cs) | 2018-01-03 | 2018-01-03 | Farmaceutická kompozice obsahující sofosbuvir a velpatasvir |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20182A3 (cs) |
-
2018
- 2018-01-03 CZ CZ2018-2A patent/CZ20182A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1753406A1 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| US20110136883A1 (en) | Granulation of active pharmaceutical ingredients | |
| EP2068835A2 (en) | Imatinib compositions | |
| WO2017182455A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of amorphous ticagrelor | |
| KR100522239B1 (ko) | 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 | |
| KR101853347B1 (ko) | 콜린 알포세레이트-함유 정제 및 이의 제조방법 | |
| US20180271890A1 (en) | Solid Pharmaceutical Composition Comprising Amorphous Sofosbuvir | |
| WO2010071320A2 (ko) | 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물 | |
| US20080008751A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| JP2004505917A (ja) | 安定なペルゴリドメシラート及びその作成の方法 | |
| KR20010032129A (ko) | 고용량 약물 로딩 속효성 및 변형 방출형 경구 투여용제형 및 그의 제조 방법 | |
| WO2014058047A1 (ja) | カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法 | |
| WO2008122994A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel bisulfate and process of preparation thereof | |
| KR102206104B1 (ko) | 실로도신을 포함하는 과립물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물 및 제형 | |
| KR101446129B1 (ko) | 프란루카스트-함유 고형 제제의 제조방법 | |
| EP3292863A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage form comprising sofosbuvir | |
| WO2011080706A1 (en) | Enhanced solubility of ziprasidone | |
| KR101823071B1 (ko) | 텔미사르탄-함유 정제의 제조방법 | |
| CZ20182A3 (cs) | Farmaceutická kompozice obsahující sofosbuvir a velpatasvir | |
| EP1698349A1 (en) | Method of improving suitability for granulation | |
| KR101910707B1 (ko) | 복용순응도가 향상된 메트포르민 서방성 정제 및 이의 제조방법 | |
| KR101956586B1 (ko) | 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| EP1889629B1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| WO2022029798A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ribociclib | |
| WO2021209940A1 (en) | Pharmaceutical composition containing n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate |