KR20100017202A

KR20100017202A - 피롤리돈-5-카르복실산, 및 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물 및 아토피성 피부염의 치료에서의 그의 용도

Info

Publication number: KR20100017202A
Application number: KR1020097024242A
Authority: KR
Inventors: 조안네 보젤; 엠마뉴엘 아; 까린 로지놀리
Original assignee: 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트
Priority date: 2007-05-22
Filing date: 2008-05-22
Publication date: 2010-02-16
Also published as: EP2164482A1; ES2554776T3; US8795705B2; CA2687324A1; FR2916351B1; ES2554834T3; PL2164482T3; AU2008252925A1; WO2008142147A1; JP2010527970A; CN101686957A; PT2218452E; EP2218452B1; JP2014065742A; RU2476214C2; US20100291002A1; HUE026388T2; BRPI0810323A2; RU2009147465A; PT2164482E

Abstract

본 발명은 피롤리돈-5-카르복실산, 및 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물, 및 아토피성 피부염의 치료에서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조에서, 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 라세미체 또는 이성질체인 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴으로부터의 하나 이상의 화합물과 피롤리돈-5-카르복실산, 및 그의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

피롤리돈-5-카르복실산, 및 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴으로부터의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물 및 아토피성 피부염의 치료에서의 그의 용도 {COMBINATION COMPRISING PYRROLIDONE-5-CARBOXYLIC ACID AND AT LEAST ONE COMPOUND FROM CITRULLINE, ARGININE AND ASPARAGINE, AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS}

본 발명은 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 특히 적합한 조합물에 관한 것이다.

습진이라고도 불리는 아토피성 피부염은 어린이 및 청소년을 포함하는 수 많은 개인에 영향을 미치는 표피의 상태이다. 유럽에서는 지난 수년 간 많은 수가 증가하여, 어린이의 약 10 % 및 인구의 약 20 % 가 영향을 받고 있다.

아토피성 피부염은 개인에게 유전적 소인이 있는 아토피 및 아토피의 임상증상, 즉 천식, 알레르기성 비염 및 알레르기를 발생시킨다. 사실상 염증성인 상기 만성 피부 질환은 개인의 유전적 소인과 환경 인자 사이의 복잡한 상호작용에 의한 것이다. 많은 유전적 연구가 면역학적 메카니즘에 집중하고 있다.

아토피성 피부염은 종종 생후 3 개월인 모든 성별의 개인에게 나타나는 일반적인 증상이며, 이는 건조하고, 편평이고 매우 양성인 병변인 것을 특징으로 하는 습진이 피부에 반복적으로 발병되는 것을 특징으로 한다. 피부의 건조함이 아토피성 피부염의 발생에 있어서 주된 요인 중 하나라는 것이 주목되고 있다. 최근에는 상피벽의 결핍에 의한 영향성이 연구되고 있다. 특히, [Palmer 등의 (Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet. 2006 Apr; 38(4):441-6)] 및 [Weidinger 등의 (Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. J Allergy Clin Immunol. 2006 Jul; 118(1): 214-9.)] 는 필라그린, 상피벽 단백질을 코딩하는 유전자의 특정 변이체가 아토피성 피부염의 소인이라는 것을 보고하고 있다. 더욱이, Seguchi 등 및 Jensen 등은 아토피성 피부염에 의해 영향을 받는 개인의 피부에서 필라그린의 발현이 감소된다는 것을 증명하였다 [Jensen JM. 등의, Impaired sphingomyelinase activity and epidermal differentiation in atopic dermatitis. J Invest Dermatol. 2004 Jun; 122(6): 1423-31; Seguchi T. 등의, Decreased expression of fillagrin in atopic skin. Arch Dermatol Res. 1996 Jul; 288(8): 442-6].

그의 구조적 기능에 따라서, 필라그린은 피부의 수화작용에 중요한 역할을 하는 유리 아미노산의 풀이 방출되도록 각질층에서 파괴된다. 그러므로, Palmer 등 및 Weidinger 등에 의한 관찰은 Tagami 등에 의해 관찰된 바와 같이, 아토피성 피부염에서 각질층의 감소된 수화작용과 관련하여 조사해야만 한다 [Decreased hydration state of the stratum corneum and reduced amino acid content of the skin surface in patients with seasonal allergic rhinitis. Br J Dermatol. 1998 Oct; 139(4): 618-21)].

번역 단계에서 필라그린으로 도입되는 20 개의 아미노산 이외에, 아미노산 유도체에 해당하는 생성물인 3 개의 시트룰린, 유로카닌산 및 피롤리돈-5-카르복실산 모두가 또한 필라그린 가수분해물에 존재한다는 것을 주목해야만 한다. 필라그린이 파괴되는 경우, 이러한 3 개의 화합물은 단량체의 형태로 아미노산과 함께 방출되고, 각질층에서 발견된 "유리 아미노산" 풀의 주요 성분을 구성한다 [Scott IR, Harding CR, Barrett JG. Histidine-rich protein of the keratohyalin granules. Source of the free amino acids, urocanic aicd and pyrollidone carboxylic acid in the stratum corneum. Biochim Biophys Acta. 1982 Oct 28; 719(1): 110-7; Horii I 등의, Histidine-rich protein as a possible origin of free amino acids of stratum corneum. J Dermatol. 1983 Feb; 10(1):25-33; Scott IR, Harding CR. Fillagrin breakdown to water binding compounds during development of the rat stratum corneum is controlled by the water activity of the environment. Dev Biol. 1986 May; 115(1):84-92].

일부 출원은 아토피성 피부염의 치료용 연화제 조성물 중 보습제로서의 피롤리돈 카르복실산의 용도를 제안한다 [Takaoka, JP2004168763; Fukiya, JP2002053428; Nakamura 및 Takada, JP61215307, JP61215308 및 JP62267215]. Harano 등의 특허 출원 WO2005077349 의 일부는 기타 성분 중 아토피성 피부염의 치료용 특정 아미노산 (글리신, 메티오닌, 알라닌) 또는 시트룰린의 용도를 제안한 다. [Nenoff 등의 (Topically applied arginine hydrochloride. Effect on urea content of stratum corneum and skin hydration in atopic eczema and skin aging; Hautarzt 2004 Jan; 55(1): 58-64)] 은 상기 병리학적 상태에서 관찰된 요소 결핍의 재구성을 목적으로 하는 아토피성 피부염에서의 아르기닌 히드로클로라이드의 용도를 설명한다. 그들은 건조한 피부 증상의 개선을 주목하였다. 더욱이, 아토피성 피부염의 개선을 목적으로 하는 [Tezuka 및 Tezuka (JP08020525)] 는 보습제를 갖는 나트륨 몬모릴로나이트의 착물을 함유하는 샴푸를 제안하며, 이는 그 자체로 요소, 아미노산, 단백질, 피롤리돈 카르복실산 또는 실크 단백질 가수분해물일 수 있다.

아토피성 피부염의 새로운 치료에 대한 요구가 존재한다는 상기 배경으로부터, 발명가들은 주로 상피벽의 결핍을 보완할 수 있도록 하는 화합물의 조합물, 더욱 특히 약학적 또는 피부과용 조성물을 제안하여 신규 용액을 제공하였다.

실제로, 라세미체 또는 이성질체인 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴으로부터의 하나 이상의 화합물 및 피롤리돈-5-카르복실산, 및 또한 그의 염을 함유하는 조합물 또는 조성물의 적용은 피부의 적용 부분에 대해 보습 작용을 갖고, 따라서 아토피성 피부염의 치료에서 현저한 효과를 유발한다.

본 발명에 따른 조합물 또는 조성물은 어른 및 어린이 모두의 아토피성 피부염 또는 습진의 치료에 특히 적합하다.

그러므로, 본 발명의 요지는 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴으로부터 선택되는 화합물 중 하나 이상과 피롤리돈-5-카르복실산, 및/또는 그의 염의 조합물이다.

본 발명에 따른 조합물은 특히, 상기 배합된 화합물이 하나 및 동일한 조성물 내에 존재한다는 것을 의미한다.

본 발명의 요지는 또한 아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조에서, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴으로부터 선택되는 화합물 중 하나 이상과 피롤리돈-5-카르복실산, 및/또는 그의 염의 조합물의 용도이다. 본 발명의 요지는 더욱 특히, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인, 시트룰린과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 아르기닌과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 아스파라긴과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 시트룰린 및 아르기닌과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 시트룰린 및 아스파라긴과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 아르기닌 및 아스파라긴과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴과 피롤리돈-5-카르복실산, 및/또는 그의 염의 조합물의 용도이다.

본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 중에, 라세미체 또는 이성질체인 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 및 피롤리돈-5-카르복실산, 및/또는 그의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 약학용, 피부과용 또는 화장용일 수 있다.

본 발명의 요지는 또한 아토피성 피부염 (또는 습진) 의 예방 및/또는 치료에 사용되는 약제의 제조에서 본 발명에 따른 조성물의 용도이다.

용어 "생리학적으로 허용가능한 담체" 는 인간 피부와 친화성인 담체를 의미하는 것으로 의도된다.

하기 화학식은 L 또는 D 또는 D,L 형태의 피롤리돈-5-카르복실산에 해당한다:

하기 화학식은 L 또는 D 또는 D,L 형태의 시트룰린에 해당한다:

하기 화학식은 L 또는 D 또는 D,L 형태의 아르기닌에 해당한다:

하기 화학식은 L 또는 D 또는 D,L 형태의 아스파라긴에 해당한다:

.

용어 "이성질체" 는 피롤리돈-5-카르복실산, 시트룰린, 아르기닌 또는 아스파라긴의 특히, D 또는 L 형태를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "라세미체" 는 D,L 형태로 언급되는, 이러한 D 및 L 형태의 혼합물을 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명에 따른 화합물의 염은 유기 또는 무기 염기를 갖는 염, 예를 들어, 알칼리 금속염, 예컨대, 리튬염, 나트륨 염, 칼륨염; 알칼리-토금속염, 예컨대, 마그네슘염, 칼슘염; 아연염; 유기 아민의 염, 예컨대, 모르폴린, 피페라진을 포함한다.

시트룰린 염, 아르기닌 염 및 아스파라긴 염은 또한 말레이트, 클로라이드, 트리플루오로아세테이트, 히드로겐 설페이트, 설페이트 및 디히드로포스페이트의 형태일 수 있다.

바람직하게는, 상기 정의된 본 발명에 따른 조성물은 라세미체 또는 이성질체인, 시트룰린과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 아르기닌과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 아스파라긴과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 아르기닌 및 아스파라긴과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 시트룰린 및 아스파라긴과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 시트룰린 및 아르기닌과 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴과 피롤리돈-5-카르복실산, 및/또는 그의 염의 조합물을 모두 포함한다.

라세미체 또는 이성질체인 피롤리돈-5-카르복실산, 시트룰린, 아르기닌 또는 아스파라긴, 또는 그의 염의 본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있는 양은 물론 치료될 환자 및 투여 방법에 따라 목적한 효과 및 투여량에 의존하고, 그러므로 넓은 범위로 변할 수 있다. 통상적으로, 피롤리돈-5-카르복실산, 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴은 목적한 수화작용 및 아토피성 피부염의 피부 임상증상을 감소시키는데 있어서 현저한 효과를 수득하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.

바람직하게는, 상기 조성물은 조성물의 총 중량에 대해, 각각의 화합물을 0.001 중량% 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량% 의 양으로 포함한다.

대량으로 제공하기 위해:

- 라세미체 또는 이성질체인 피롤리돈-5-카르복실산, 또는 그의 염은 그것이 상기 조성물 중에 존재하는 경우, 조성물의 0.001 % 내지 15 % (m/m), 바람직하게는 0.01 % 내지 10 % (m/m), 더욱 바람직하게는 0.5 % 내지 5 % (m/m) 로 나타낼 수 있고,

- 라세미체 또는 이성질체인 시트룰린, 또는 그의 염은 그것이 상기 조성물중에 존재하는 경우, 조성물의 0.001 % 내지 15 % (m/m), 바람직하게는 0.01 % 내지 10 % (m/m), 더욱 바람직하게는 0.5 % 내지 5 % (m/m) 로 나타낼 수 있고,

- 라세미체 또는 이성질체인 아르기닌, 또는 그의 염은 그것이 상기 조성물중에 존재하는 경우, 조성물의 0.001 % 내지 15 % (m/m), 바람직하게는 0.01 % 내지 10 % (m/m), 더욱 바람직하게는 0.5 % 내지 5 % (m/m) 로 나타낼 수 있고,

- 라세미체 또는 이성질체인 아스파라긴, 또는 그의 염은 그것이 상기 조성물에 존재하는 경우, 조성물의 0.001 % 내지 15 % (m/m), 바람직하게는 0.01 % 내지 10 % (m/m), 더욱 바람직하게는 0.5 % 내지 5 % (m/m) 로 나타낼 수 있다.

이러한 % 는 조성물의 총 질량에 대한 질량% 이다 (m/m).

본 발명에 따른 조성물은 통상적으로 피부의 국소 적용에 적합하므로, 그것은 생리학적으로 허용가능한 매질, 즉, 피부와 친화성인 매질을 함유한다. 본 발명에 따른 조성물은 목적한 피부과적 또는 약학적 형태에 따라 선택되는, 생리학적으로 허용가능한 지지체 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 피부의 국소 적용에 적합한 형태이다. 예를 들어, 그것은 임의로 겔화된, 유성 용액, 임의로 로션형의 2-상 분산액, 수성상 중에 지방상을 분산시켜 수득된 에멀젼 (O/W) 또는 그의 반대 (W/O), 또는 삼중체 에멀젼 (W/O/W 또는 0/W/O), 또는 이온 및/또는 비이온형의 소포성 분산액의 형태일 수 있다. 그것은 또한 지질 또는 중합체성일 수 있는 소포체 또는 미소구 또는 나노구의 현탁액 또는 조절-방출용 히드로겔의 형태일 수 있다. 상기 국소 조성물은 무수물 형태, 수성 형태, 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 방법에 따라 제조된다. 본 발명에 따르면, 수성상 중에 지방상을 분산시켜 수득되는 에멀젼 형태의 조성물 (O/W) 이 바람직하게 사용된다.

상기 조성물은 대체로 유체일 수 있고, 고약, 에멀젼, 크림, 유제, 연고, 함침 패드, 신데트 (syndet), 용액, 혈청, 겔, 스프레이 또는 에어로졸, 발포체, 현탁액, 로션 또는 스틱의 형태일 수 있다. 그러나, 에멀젼 형태의 조성물이 바람직하다.

약학적, 바람직하게는 피부과적 상기 기술된 조성물은 비활성 첨가제 또는 훨씬 약동학적으로 활성인 첨가제, 또는 이러한 첨가제들의 조합물을 함유할 수 있다. 그러므로, 공지된 방법에서 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 국소 조성물 분야에서 통상적인 첨가제, 예컨대, 친수성 또는 친유성 겔화제, 파라-히드록시벤조산 에스테르와 같은 보존제, 추가 보습제, 진정제, 산화방지제, 용매, UV-A 및 UV-B 차단제, 습윤제, 안정화제; 보습 조절제, pH 조절제, 삼투압 개질제 또는 에멀젼화제를 함유할 수 있다.

이러한 다양한 보조제의 양은 고려되는 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로, 예를 들어, 조성물의 총 질량의 0.01 % 내지 20 % 이다. 그의 특성에 따라, 이러한 보조제는 지방상, 수성상 또는 소포체로 도입될 수 있다. 임의의 경우에서, 이러한 보조제, 및 또한 그의 비율은 본 발명에 따라 사용되는 보습제의 목적한 특성을 손상시키지 않도록 선택될 것이다.

본 발명에 따라 사용되는 조성물이 에멀젼인 경우, 지상방의 비율은 조성물의 총 중량에 대해, 5 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 50 중량% 의 범위일 수 있다. 에멀젼 형태로 조성물에 사용되는 에멀젼화제 및 공에멀젼화제, 오일은 고려되는 분야에서 통상적으로 사용되는 것으로부터 선택된다. 에멀젼화제 및 공에멀젼화제는 조성물의 총 중량에 대해, 0.3 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 20 중량% 의 범위의 비율로 조성물 중에 존재한다.

본 발명에 사용될 수 있는 오일로서, 미네랄 오일 (액체 석유 젤리), 식물 원료의 오일 (아보카도 오일, 대두 오일), 동물 원료의 오일 (라놀린), 합성 오일 (퍼히드로스쿠알렌), 실리콘 오일 (시클로메티콘) 및 플루오로오일 (퍼플루오로폴리에테르) 가 언급될 수 있다. 지방 알코올 (세틸 알코올), 지방산 및 왁스 (카르나우바 왁스, 오조케라이트) 가 또한 지방으로 사용될 수 있다.

본 발명에 사용될 수 있는 에멀젼화제 및 공에멀젼화제로서, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르, 예컨대, PEG-100 스테아레이트, 및 글리세롤의 지방산 에스테르, 예컨대, 글리세릴 스테아레이트가 언급될 수 있다.

친수성 겔화제로서, 카르복시비닐 중합체 (카르보머), 아크릴계 공중합체, 예컨대, 아크릴레이트/알킬 아크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리사카라이드, 천연 검 및 점토가 특히 언급될 수 있고, 친유성 겔화제로서, 개질된 점토, 예컨대, 벤톤, 지방산의 금속염, 소수성 실리카 및 폴리에틸렌이 언급될 수 있다.

산화방지제로서, α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 우비퀴놀 또는 특정 금속-킬레이트화제가 언급될 수 있다.

용어 "추가 보습제" 는 하기를 의미하는 것으로 의도된다:

각질층의 수화작용을 유지할 목적으로 장벽 기능에 대해 작용하는 화합물 또는 폐쇄성 화합물 모두. 세라마이드, 스핑고이드-기재 화합물, 레시틴, 스핑고당지질, 인지질, 콜레스테롤 및 그의 유도체, 피토스테롤 (스티그마스테롤, 베타-시토스테롤, 캄페스테롤), 길이가 탄소 12 내지 20 개인 지방산, 필수 지방산, 1,2-디아실글리세롤, 4-크로마논, 펜타시클릭 트리테르펜, 예컨대, 우르솔산, 석유 젤리 및 라놀린, 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 그의 유도체, 및 우레아가 언급될 수 있다;

또는 각질층의 물 함량을 직접 증가시키는 화합물, 예컨대, 트레알로스 및 그의 유도체, 히알루론산 및 그의 유도체, 글리세롤, 펜탄디올, 나트륨 피돌레이트, 자일리톨, 나트륨 락테이트, 글리세롤 폴리아크릴레이트, 엑토인 및 그의 유도체, 키토산, 올리고사카라이드, 폴리-사카라이드 또는 시클릭 카르보네이트가 언급될 수 있다.

진정제로서 효과적인 출발 물질 중, 비제한적으로 하기의 활성제가 언급될 수 있다: 펜타시클릭 트리테르펜, 예컨대, 베타-글리시르레틴산 및 그의 염 및/또는 그의 유도체 (글리시르레틴산 모노글루쿠로나이드, 스테아릴 글리시르레티네이트, 3-스테아로일-옥시글리시르레틴산), 우르솔산 및 그의 염, 올레아놀산 및 그의 염, 베툴린산 및 그의 염; 목단피 (Paeonia suffruticosa) 및/또는 작약 (actiflora), 로즈마리 (Rosmarinus officinalis), 분홍바늘꽃 (willow herb), 피제움 (Pygeum), 보스웰리아 세라타 (Boswellia serrata), 센티페다 쿠니그하미 (Centipeda cunnighami), 해바라기 (Helianthus annuus), 콜라 니트올라 (Cola nitiola), 클로버 및 바코파 모니에라 (Bacopa moniera) 의 추출물; 살리실산염, 및 특히 아연 살리실레이트; 조류 추출물, 특히 해조류 (Laminaria saccharina) 의 추출물; 카놀라 오일, 타마누 오일, 아름다운 잎 (beauty-leaf) 오일, 오메가-3-불포화 오일, 예컨대, 머스크 로즈 오일, 블랙커런트 오일, 에치움 오일 또는 생선 오일; 알파-비사볼올 및 카모마일 추출물; 알란토인; 비타민 E 및 C 의 인산 디에스테르; 카프릴로일글리신; 토코트리에놀; 피페로날; 알로에 베라; 피토스테롤.

스트론튬염; 온천, 특히 Vichy basin 의 온천 및 La Roche Posay 의 온천; 박테리아 추출물, 특히, 바람직하게는 벡기아토알레스강 (Beggiatoales order), 더욱 특히 비트레오실라속 (genus Vitreoscilla) 에 속하는 박테리아로부터 제조된, 특허 출원 EPO 761 204 에 기술된 비-광합성 사상 박테리아의 추출물이 또한 언급될 수 있다. 바람직하게는, 비트레오실라 필리포르미스 (Vitreoscilla filiformis) 의 균주가 본 발명에 따라 사용된다.

시험관 내 배양에 의해 수득된, 붓꽃과 (family Iridaceae) 중 하나 이상의 식물의 (바람직하게는 미분화된) 세포의 추출물이 또한 언급될 수 있다. 붓꽃 식물은 바람직하게는 아이리스속 (Iris genus) 에 속한다. 특히, 출원 EPO 765 668 에 기술된 바와 같이, 아이리스 팔리다 (Iris pallida) 의 수성 추출물을 사용하는 것이 바람직하다. 마지막으로 바람직하게는 생체 내 배양된, 장미과 (family Rosaceae) 의 하나 이상의 식물의 추출물이 언급될 수 있다. 특허 출원 EPO 909 556 에 기재된 바와 같이, 장미속 (Rosa genus) 에 속하는 식물, 유리하게는 로사 갈리카 (Rosa gallica) 종, 더욱 바람직하게는 로사 갈리카 (Rosa gallica) 꽃잎의 수성-알콜성 추출물이 본 발명에 따라 바람직하게 사용된다.

본 발명, 그의 장점 및 그의 사용에 의해 달성된 특정 목적을 더욱 잘 이해하기 위해, 본 발명의 바람직한 구현예에 예시 및 기술되어 있는 도면 및 기술적 내용을 참조해야만 한다.

도 1 은 음성 대조군인 물과 비교하여 5 % 의 용액 모두에 대해 시간의 함수로서 % 로 표현된, 50 ℃ 에서의 잔류 물 중량의 변화를 나타낸다:

도 2 는 용액 모두에 대해 45 내지 120 분에서 측정된 곡선하면적 (AUC) 으로 표현된, 50 ℃ 에서의 잔류 물의 변화를 나타낸다.

도 3 은 음성 대조군인 물과 비교하여 5 % 의 용액 모두에 대해 시간의 함수로서 % 로 표현된, 30 ℃ 에서의 잔류 물 중량의 변화를 나타낸다:

도 4 는 용액 모두에 대해 90 내지 135 분에서 측정된 곡선하면적 (AUC) 으로 표현된, 30 ℃ 에서의 잔류 물의 변화를 나타낸다.

도 5 는 시간 (분) 의 함수로서 건조 추출율의 변화를 나타낸다.

도 6 은 0 분 내지 150 분에서의 건조율/기울기 값을 나타낸다.

하기는 본 발명에 따라 사용되는 조성물의 장점을 명백히 증명하는 연구들을 상술할 것이다.

본 발명은 또한 하기의 비제한적인 조성물의 예에 의해 예증될 것이다. 조성물의 이러한 예에서, 양은 중량% 로 나타냈다.

I. 아미노산의 흡습성 평가

물질 및 방법

화합물:

2-피롤리돈-5-카르복실산 나트륨 염 (PCA Na; CAS 번호 54571-67-4) 은 Solabia Cosmetics 에서 구입하였다. L-아르기닌 [CAS 번호 74-79-3] 은 Sigma Aldrich 에서 구입하였다.

각각의 화합물을 물에 용해하여 (w/w) 5 % 의 용액으로 수득하였다. 5 % 의 2 개의 아미노산 용액을 제조하기 위해, L-아르기닌 분말을 5 % 의 PCA 나트륨 염 용액 (w/w) 에 직접 용해하였다.

방법:

아미노산의 흡습성을 평가하기 위해, 시간의 함수로서 상이한 용액의 잔류 물 중량을 조사하였다. 온도 및 습도가 열 용기 (Votsch VC0018) 에서 조절되는 대기에서, 상이한 시간 후에 각각의 용액 중 잔류 물의 중량을 측정하였다. 평가에 사용되는 온도를 초기에는 50 ℃, 후에는 30 ℃ 에서 대략적인 피부 상태와 더욱 근접한 온도가 되도록 설정하였다. 습도는 30 % 로 설정하였다.

이러한 파라미터를 사용하여, 그것을 가열하기 전 및 가열하는 동안의 상이한 시점에서 각각의 용액의 중량을 측정하였다. 가열을 50 ℃ 에서 120 분 동안 지속하고, 데이타를 45 분 내지 120 분에서 기록하였다. 30 ℃ 에서, 가열을 135 분 동안 지속하고, 데이타를 90 분 내지 135 분에서 기록하였다. 용액 중 화합물의 중량에 해당하는, 연구의 종결 시 예상되는 잔류 중량을 계산하였다 (예를 들어, 5 % 용액의 초기 총 중량이 100 mg 인 경우, 화합물의 중량은 5 mg 이었다). 상이한 시점에서의 용액의 총 중량으로부터 화합물의 예상 중량을 감산하여, 각각의 용액의 잔류 물 중량을 수득하였다. 초기 물 중량이 100 % 인 것으로 고려하였다. 각각의 실험에서, 임의의 아미노산이 없는 물을 음성 대조군으로 사용하였다.

결과

PCA 나트륨 염을 단독으로, L-아르기닌을 단독으로 또는 2 개의 아미노산을 함유하는 상이한 용액의 흡습성을 시험하였다. 각각의 화합물을 5 % 로 사용하였다.

첫 번째 실험 접근법으로서, 50 ℃ 에서 강제 증발 조건을 사용하였다.

도 1 에 나타낼 수 있었던 바와 같이, 아미노산을 함유하지 않는 물은 50 ℃ 에서 45 분 후에 모두 증발하였다. 물에 5 % 의 PCA Na 또는 L-아르기닌을 첨가하는 것은 50 ℃ 에서 120 분 후의 잔류 물 중량 % 의 증가로 나타낸 바와 같이 용액에 함유된 물의 증발을 감소시켰다. 아미노산이 조합물로 사용되는 경우, 상기 증가는 더욱 컸다.

도 2 에 나타낼 수 있었던 바와 같이, 아미노산이 조합물에서 5 % 로 사용되는 경우 관찰된 물 중량은 아미노산이 단독으로 5 % 로 사용되는 경우 관찰된 것에 비해 컸다.

50 ℃ 에서 강제 증발시킨 명확한 결과를 기준으로, 다음에는 더욱 근접하게 생리학적 상태를 반영하는 실험 조건을 연구하여, 30 ℃ 에서 증발 연구를 수행하였다 (피부 표면의 온도는 약 30-32 ℃ 임).

도 3 및 도 4 에 나타낼 수 있었던 바와 같이, 50 ℃ 에서 관찰된 것과 유사한 결과를 30 ℃ 에서도 수득하였다.

요컨대, 이러한 결과 모두는 잔류 물 중량의 연구를 통해, 2 개의 아미노산의 흡습성을 확인하였다. 두 개의 아미노산 조합물이 아미노산을 단독으로 사용할 때보다 더 우수한 흡습성을 갖는다는 것을 관찰하였다.

II. 열중량 분석

1. 연구의 목적

시험, 즉, 열중량 분석을 아미노산의 흡습성 및 피부 수화작용을 평가하기 위해 상이한 제형물에서 수행하였다. 이를 위해, 시간의 함수로서 물의 손실율을 32 ℃ 에서 연구하여, 피부에 제형물이 적용되는 상태 (피부의 온도) 를 재현하였다.

2. 물질 및 방법

Sartorius MA100 분석기를 사용하여 열중력 원리로 액체, 고체 및 반-고체 물질의 습도 함량을 측정하였다.

상기 방법은 가열에 의한 중량 손실을 측정하도록 했다. 중량 손실을 측정하기 위해 가열 전 및 후에 상기 제형물을 칭량하였다.

작동 조건

하기의 표는 시험의 작동 조건을 설명할 것이다 (표 1 참조):

표 1: 작동 조건

피부 상태와 유사하도록 상기 작동 조건을 선택하였다 (피부의 온도는 약 30-32 ℃ 임).

3. 결과 및 논의

3.1. 시험 생성물

모든 시험 생성물은 겔화제 나트로솔 250HHX (INCI 명: 히드록시에틸셀룰로스) 를 0.5 % 로 함유하는 제형물을 기초로 했다. 생성물의 pH 는 5.0 내지 5.5 사이에 포함되었다 (시트르산 및 나트륨 시트레이트에 의해 조절됨). 하기의 표 2 는 시험 생성물의 정량적 및 정성적 조성을 나타냈다:

표 2: 제형물 표시

3.2 열중량 분석: 결과

열중량 분석은 증발이 매우 빠르게 일어난다는 것을 나타내는, 0 내지 약 150 분에서 건조 추출율이 급격히 감소한다는 것을 증명하였다. 그에 따라, 안정한 증발이 150 내지 480 분에서 관찰되었다.

분석의 종결 시 증발율은 생성물에 아미노산이 존재하는 경우 덜 중요했다.

아미노산의 흡습성을 추가로 정량화하기 위해, 0 분 내지 약 150 분에서 기울기/변화율을 계산하였다 (도 6 참조). 생성물에 대한 기울기/변화율이 낮을수록 그의 흡습성은 더욱 우수했다.

최고 건조율이 생성물 A (아미노산 없음) 에서 관찰되었다. 이는 생성물 A 가 아미노산을 함유하는 생성물과는 달리 물의 증발을 유지하지 않는다는 것을 의미했다. 아미노산의 첨가는 아미노산을 함유하는 생성물 B, C 및 D 의 낮은 건조율에 의해 관찰된 바와 같이, 물의 손실율을 감소시켰다.

4. 결론

요컨대, 열중량 분석은 증발율이 아미노산을 함유하는 생성물에서 낮다는 것을 증명하였다.

아미노산은 물의 손실율을 감소시킬 수 있었다.

문서에서 섹션 I 및 II 에 기술된 결과는 아미노산이 흡습제이고, 특히 조합되는 경우, 피부 수화작용에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 주장하였다.

III. 조성물의 예

1) 수중유 (Oil-in-water) 에멀젼

2) 수중유 (Oil-in-water) 리포크림

3) 겔

4) 크림-겔

Claims

아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴으로부터 선택되는 화합물 중 하나 이상과 피롤리돈-5-카르복실산, 및/또는 그의 염의 조합물.
제 1 항에 있어서, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 피롤리돈-5-카르복실산 및 시트룰린, 및/또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
제 1 항에 있어서, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 피롤리돈-5-카르복실산 및 아르기닌, 및/또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
제 1 항에 있어서, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 피롤리돈-5-카르복실산 및 아스파라긴, 및/또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
제 1 항에 있어서, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 피롤리돈-5-카르복실산, 시트룰린 및 아르기닌, 및/또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
제 1 항에 있어서, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 피롤리돈-5-카르복 실산, 시트룰린 및 아스파라긴, 및/또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
제 1 항에 있어서, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 피롤리돈-5-카르복실산, 아르기닌 및 아스파라긴, 및/또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
제 1 항에 있어서, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 피롤리돈-5-카르복실산, 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴, 및/또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조에서, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴으로부터 선택되는 화합물 중 하나 이상과 피롤리돈-5-카르복실산, 및/또는 그의 염의 조합물의 용도.
생리학적으로 허용가능한 담체 중에, 라세미체 또는 D- 또는 L-이성질체인 시트룰린, 아르기닌 및 아스파라긴으로부터 선택되는 화합물 중 하나 이상과 피롤리돈-5-카르복실산, 및/또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10 항에 있어서, 조성물의 총 중량에 대해, 각각의 화합물을 0.001 중량% 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량% 의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 국소 적용에 적합한 형태인 것을 특징을 하는 조성물.
제 12 항에 있어서, 고약, 에멀젼, 크림, 유제, 연고, 함침 패드, 신데트 (syndet), 용액, 혈청, 겔, 스프레이 또는 에어로졸, 발포체, 현탁액, 로션 또는 스틱의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 아토피성 피부염의 치료에 사용되는 조성물.
아토피성 피부염의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조에서, 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.