ES2554834T3 - Combinación consistente en ácido pirrolidono-5-carboxílico y al menos un compuesto de citrulina, arginina y asparraguina y su uso en el tratamiento de la dermatitis atópica - Google Patents
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Abstract
Composición caracterizada por incluir, en un soporte fisiológicamente aceptable, ácido pirrolidono-5-carboxílico con al menos uno de los compuestos seleccionados entre citrulina, arginina y asparraguina, en forma racémica o en forma de isómero D o L, y/o sus sales, en una forma seleccionada entre una solución oleosa eventualmente gelificada, una dispersión eventualmente bifásica de tipo loción, una emulsión obtenida por dispersión de una fase grasa en una fase acuosa (Ac/Ag) o viceversa (Ag/Ac), o una triple emulsión (Ag/Ac/Ag o Ac/Ag/Ac) o una dispersión vesicular de tipo iónico y/o no iónico, o en forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas, que pueden ser lipídicas o poliméricas o de hidrogeles, para liberación controlada, o en forma anhidra, en forma acuosa o en forma de bálsamos, emulsiones, cremas, leches, ungüentos, compresas impregnadas, syndets, soluciones, sueros, geles, sprays o aerosoles, espumas, suspensiones, lociones o barras, para su uso como medicamento en el tratamiento y/o la prevención de la dermatitis atópica.
Description
Métodos:
Para valorar las propiedades higroscópicas de los aminoácidos, estudiamos el peso de agua residual de diferentes soluciones en función del tiempo. Determinamos el peso de agua residual en cada solución después de diferentes
5 tiempos en una atmósfera en la que la temperatura y la humedad estaban controladas en un recipiente térmico (Vötsch VC0018). La temperatura usada para nuestros ensayos fue inicialmente establecida a 50°C y luego a 30°C para aproximarse a las condiciones de la piel más estrechamente. Se estableció la humedad al 30%. Usando estos parámetros, determinamos el peso de cada solución antes de calentarla y a diferentes tiempos durante el calentamiento. El calentamiento duró 120 minutos a 50°C y se registraron los datos desde los 45 hasta los
10 120 minutos. A 30°C, el calentamiento duró 135 minutos y se registraron los datos desde los 90 hasta los 135 minutos. Se calculó el peso residual esperado al final del estudio que se corresponde con el peso del compuesto en la solución (por ejemplo, si el peso total inicial para una solución al 5% era de 100 mg, el peso del compuesto era de 5 mg). Se obtuvo el peso de agua residual de cada solución restando el peso esperado del compuesto del peso total de la solución a diferentes tiempos. Consideramos que el peso de agua inicial era del 100%. En cada experimento,
15 se usó agua sin ningún aminoácido como control negativo.
Resultados
Estudiamos las propiedades higroscópicas de diferentes soluciones que contenían sal sódica de PCA sola, L20 arginina sola o los 2 aminoácidos. Se usó cada compuesto al 5%.
Como primer enfoque experimental, empleamos condiciones de evaporación forzada a 50°C.
Como puede verse en la figura 1, el agua, que no contenía aminoácido, se evaporó por completo tras 45 minutos a
25 50°C. La adición de PCA Na o L-arginina en agua al 5% disminuyó la evaporación del agua contenida en las soluciones vista como un aumento del porcentaje de peso de agua residual tras 120 minutos a 50°C. Este aumento era mayor cuando se usaron los aminoácidos en combinación.
Como puede verse en la figura 2, el peso de agua residual observado cuando se usaron los aminoácidos en 30 combinación al 5% era mayor que el observado cuando se usaron los aminoácidos solos al 5%.
En base a los resultados positivos con evaporación forzada a 50°C, dirigimos después nuestra atención a las condiciones experimentales que reflejan más estrechamente las condiciones fisiológicas y realizamos los estudios de evaporación a 30°C (la temperatura de la superficie de la piel es de alrededor de 30-32°C).
35 Como puede verse por las figuras 3 y 4, se obtuvieron resultados similares a los observados a 50°C a 30°C.
Para resumir, todos estos resultados confirmaron las propiedades higroscópicas de los dos aminoácidos a través del estudio del peso de agua residual. Observamos que la combinación de los dos aminoácidos tiene mejores 40 propiedades higroscópicas que cualquiera de los aminoácidos cuando se usa solo.
II. Análisis termogravimétrico
1. Objetivo del estudio
45 Se realiza una prueba, a saber, un análisis termogravimétrico, sobre diferentes formulaciones para valorar las propiedades higroscópicas de los aminoácidos y la hidratación cutánea. Para ello, se estudia la velocidad de pérdida de agua en función del tiempo a 32°C para reproducir las condiciones de aplicación de la formulación sobre la piel (temperatura de la piel).
50
2. Materiales y métodos
Se usa un analizador Sartorius MA100 para determinar el contenido en humedad de substancias líquidas, sólidas y semisólidas con un principio termogravimétrico. 55 Este procedimiento permite determinar la pérdida de peso debida al calentamiento. Se pesa la fórmula antes y después del calentamiento para medir la pérdida de peso.
Condiciones operativas
60 La tabla siguiente describe las condiciones operativas de la prueba (cf. tabla 1):
Tabla 1: Condiciones operativas
- Prueba
- Parámetros
- Valor del parámetro
- Programa de calor
- Desecación estándar
- Temperatura final
- 32°C
- Comienzo del análisis
- Con estabilidad
- Final del análisis
- 480 min.
- Resultados
- Extractos secos (%)
Estas condiciones operativas han sido seleccionadas con objeto de simular las condiciones de la piel (la temperatura 5 de la piel es de alrededor de 30-32°C).
3. Resultados y discusiones
10 Todos los productos estudiados se basan en una formulación que contiene el agente gelificante Natrosol 250HHX (nombre INCI Hidroxietilcelulosa) al 0,5%. El pH de los productos está comprendido entre 5,0 y 5,5 (ajustado mediante ácido cítrico y citrato de sodio). La siguiente Tabla 2 presenta la composición cualitativa y cuantitativa de los productos estudiados:
15 Tabla 2: Presentación de las formulaciones
- Excipientes (%)
- A B C D
- Denominación comercial
- Nombre INCI
- Natrosol 250HHX
- Hidroxietilcelulosa 0,5 0,5 0,5 0,5
- Ácido cítrico/citrato de sodio USP 2H20
- Ácido cítrico/citrato de sodio pH 5,5 +/-0,5
- Nalidona
- PCA Na (ácido pirrolidonocarboxílico sodio) - 4,0 4,0 4,0
- L-Citrulina
- Citrulina - - 12,0 -
- L-Arginina
- Arginina - 12,0 - -
- L-Asparraguina
- Asparraguina - - - 12,0
- Agua purificada
- Agua 97,1 81,1 81,1 81,1
20 El análisis termogravimétrico demuestra una caída abrupta del índice de extractos secos entre los 0 y alrededor de los 150 minutos, lo que indica que la evaporación se produce muy rápidamente. A continuación, se observa una evaporación estable entre los 150 y los 480 min. La velocidad de evaporación al final del análisis es menos importante cuando hay aminoácidos en el producto.
25 Para seguir cuantificando las propiedades higroscópicas de los aminoácidos, se calculó la pendiente/el gradiente entre los 0 y los 150 min. (cf. figura 6). Cuanto menor es la pendiente/el gradiente para un producto, mejores son sus propiedades higroscópicas.
30 Se observa la velocidad de desecación más alta para el producto A (sin aminoácidos). Esto significa que el producto A no retiene evaporación de agua, a diferencia de los productos que contienen aminoácidos. La adición de aminoácidos reduce la velocidad de pérdida de agua, como se observa por la menor velocidad de desecación de los productos B, C, y D, que contienen aminoácidos.
35 4. Conclusión
Para resumir, el análisis termogravimétrico demostró que la velocidad de evaporación es menor para productos que contienen aminoácidos. Los aminoácidos son capaces de reducir la velocidad de pérdida de agua.
40 Los resultados descritos en las secciones I y II nos permitieron documentar que los aminoácidos son agentes higroscópicos y, particularmente si se combinan, pueden desempeñar un papel significativo en la hidratación cutánea.
III. Ejemplos de composiciones 1) Emulsión de aceite en agua
- Ingredientes
- Concentración %
- Agua
- Cs 100
- Glicerol
- 5
- Carbómero
- 0,1
- Alcohol cetílico
- 1
- Alcohol estearílico
- 1
- Estearato de glicerilo/estearato de glicerilo PEG 100
- 3
- Palmitato de isopropilo
- 10
- Citrulina
- 3
- Pirrolidono-5-carboxilato de sodio
- 1
- EDTA
- 0,1
- Ciclometicona 5
- 1
- Ajustador del pH
- Cs pH 6
- Agente conservante
- 0,3
- Agua
- Cs 100
- Glicerol
- 5
- Carbómero
- 0,1
- Alcohol cetílico
- 1
- Alcohol estearílico
- 1
- Estearato de glicerilo/estearato de glicerilo PEG 100
- 3
- Palmitato de isopropilo
- 10
- Arginina
- 3
- Pirrolidono-5-carboxilato de sodio
- 1
- EDTA
- 0,1
- Ciclometicona 5
- 1
- Ajustador del pH
- Cs pH 6
- Agente conservante
- 0,3
2) Lipocrema de aceite en agua
- Ingredientes
- Concentración %
- Agua
- Cs 100
- Goma xantana
- 0,2
- Silicato de aluminio y magnesio
- 0,8
- Monoestearato de glicerilo
- 6,25
- Ceteareth 20
- 3,75
- Aceite mineral
- 15
- Jalea líquida de petróleo
- 11
- Palmitato de isopropilo
- 13
- Alcohol estearílico
- 1
- EDTA
- 0,1
- Pirrolidono-5-carboxilato de sodio
- 1,5
- Citrulina
- 3
- Arginina
- 1,5
- Ajustador del pH
- Cs pH 6
- Agua
- Cs 100
- Goma xantana
- 0,2
- Silicato de aluminio y magnesio
- 0,8
- Monoestearato de glicerilo
- 6,25
- Ceteareth 20
- 3,75
- Aceite mineral
- 15
- Jalea líquida de petróleo
- 11
- Palmitato de isopropilo
- 13
- Alcohol estearílico
- 1
- EDTA
- 0,1
- Pirrolidono-5-carboxilato de sodio
- 3
- Asparraguina
- 3
- Ajustador del pH
- Cs pH 6
3) Gel
- Ingredientes
- Concentración %
- Agua
- Cs 100
- Carboximetilcelulosa
- 1,25
- Glicerol
- 5
- Agente conservante
- 0,3
- EDTA
- 0,1
- Pirrolidono-5-carboxilato de sodio
- 2
- Arginina
- 3
- Citrulina
- 2
- Asparraguina
- 2
4) Crema-gel
- Ingredientes
- Concentración %
- Agua
- Cs 100
- Glicerol
- 5
- Carbómero
- 0,15
- Crospolímero de acrilatos/alquil(C10-30)acrilato (Pemulen TR1)
- 0,3
- Polisorbato 80
- 1
- EDTA
- 0,1
- Propilenglicol
- 3
- Agente conservante
- 0,3
- Pirrolidono-5-carboxilato de sodio
- 1
- Asparraguina
- 2
- Citrulina
- 2
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